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MX2007014129A - Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico. - Google Patents

Resolucion optica del acido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.

Info

Publication number
MX2007014129A
MX2007014129A MX2007014129A MX2007014129A MX2007014129A MX 2007014129 A MX2007014129 A MX 2007014129A MX 2007014129 A MX2007014129 A MX 2007014129A MX 2007014129 A MX2007014129 A MX 2007014129A MX 2007014129 A MX2007014129 A MX 2007014129A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cmh
process according
salt
ephedrine
precipitate
Prior art date
Application number
MX2007014129A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Singer
Lilach Hedvati
Ziv Dee Noor
Gideon Pilarski
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2007014129A publication Critical patent/MX2007014129A/es

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Abstract

La invencion se relaciona con (R)-CMH puro y con la resolucion optica del CMH-racemato, un intermedio clave en la sintesis de (S)-Pregabalina. La invencion tambien se relaciona con el proceso para la purificacion optica de (R)-CMH y con el proceso para el aislamiento de (S)-CMH del liquido madre.

Description

RESOLUCIÓN ÓPTICA DEL ACIDO 3-CARBAMOILMETIL-5-M?TIL HEX&E30ICO Campo de ía invención La presente invención se refiere al (R)-CMH, la resolución óptica del raeemato del ácido 3-carboximetil-5-metil hexanoico (CMH-racemato) al proceso para purificar en forma óptica el (R)-CMH y al proces para aislar el (S)-CMH del líquido madre.
Antecedentes de la invención (S) -Pregafalina, ácido (S) -(+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoicom, un compuesto que tiene la estructura química también sf denomina ácido ?-amino butírico o (S) -3-isobutil GABA.
Se ha descubierto que (S) -Pregabalina activa GAD (descarboxilasa del ácido L-glutámico). (S) -Pregabalina tiene un efecto que depende de la dosis sobre el ataque epiléptico, y es un compuesto activo del sistema nervioso central. (S) -Pregabalina es útil en la terapia anticonvulsiva, debido a su activación de GAD, que promueve la producción de GABA, uno de los principales neurotransmisores del cerebro, que se libera en el 30 por ciento En la síntesis revelada en DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 1 (1999), si CMH-racemato también se resuelve con (R)-l- feniletilamina, y da la sal de (R) -feniletilamina del (R)-CMH. La combinación de la sal con un ácido libera el enantiómero R.
Finalment , la degradación de Hoffmann con Br2/NaOH proporciona (S)-•Pregabalina. Sin embargo, la resolución óptica se hace usando una mezcla de EtOH y cloroformo, y en consecuencia es problemática.
La resolución óptica de una mezcla racémica, particularmente de ácidos cajrboxílicos y aminas, se realiza a través de una sal diastereomérica. Un ejemplo de este método se describe en el siguiente esquema . 50% R +50% S mezcla racémica ución quiral R, S + S, S Sales diastereoméricas Cristalización selectiva Cristalización de R,S + solución de S,S La sal se forma haciendo reaccionar la mezcla racémica con un reactivo de resolución quiral. Luego, se hace una cristalización selectiva de solamente uno de los diastereómeros para aislar la sal diastereomérica deseada, mientras que la indeseada permanece en la soluci'on. La sal cristalina luego se aisla y el reactivo de resolucioh quiral se remueve y da el enantiómero deseado. Por consiguientee, el CMH que tiene una función de ácido carboxílico puede reaccionar con una amina quiral apropiada para obtener la sal del enantiómero deseable (enantiómero R) , que luego se aisla y luego s remueve la amina quiral y da el (R)-CMH.
CMH-Racemáto + amina (R) -quiral ^(R)-CMH, sal de (R) amina (R)-CMH Por lo tanto, se necesita un proceso de resolución óptica que resuelva ¡ las limitaciones de los procedimientos de resolución precedentes Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona (R) -CMH que contiene I menos del 0,2% de área mediante HPLC de (S)-CMH. i Preferentemente, la presente invención proporciona (R) -CMH que contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de (S)-CMH.
En otra realización, 1a presente invención proporciona un proceso para la resolución óptica del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico (denominado CMH-racemato) CMH-racemato, que comprende combinar CMH-racemato, un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?_ , agua, o mezclas de ellos, un reactivo de resolución quiral de amino alcohol y sales de ellos; recuperar; y agregar un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?- , agua o mezclas ce ellos, y un ácido mineral fuerte, en donde se puede usar cucilquier estereoisómero individual del reactivo de resolución quiral .
En aún otjra realización la presente invención también proporciona un proceso para la resolución óptica de CMH-racemato que comprende dos pasos : el primero es la preparación de la sal de de amina de (R)-CMH y la recuperación de (R)-CMH desde la sal. El proceso i comprende combinar el CMH-racemato, un solvente seleccion do del grupo formado por cetona, éster, nitrilo, alcohol le C?_4, agua, o mezclas de ellos, un reactivo de resolucióoh quiral seleccionado de efedrina, sal de efedrina, norefedríña, y sal de norefedrina para obtener un precipitado, en donde el precipitado es de la sal de (R)-CMH de la siguiente estructur : Sal de efedrina de R-CMH o una sal I de norefedrina de (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de Norefedrina de R-CMH El precipitado se aisla nuevamente y luego se combina con un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?-8, agua o mezclas de ellos y con un ácido mineral fuerte y se obtiene un precipitado de (R)-CMH de la siguiente estructura: (R)-CMH En una realización la presente invención proporciona un proceso para la ¡resolución óptica del ácido (±) -3- (carbamoilmetil) -5- i metilhexanoico (denominado CMH-racemato) que comprende combinar el CMH-racemato, un solvente seleccionado de cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?- , agua o mezclas de ellos, y lR,2S-(-)-efedrina y obtener una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción obtenida luego se calienta a una temperatura de 509C a 140 eC. La mezcla de la reacción luego se enfría a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 2aC y se obtiene un precipitadlo, en donde el precipitado es de la sal de efedrina de (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de efedrina de R-CMH de una sal de norefedrina de (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal Norefedrina de R-CMH El precipitado también se aisla y luego se combina con un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?- , agua, o mezclas de ellos, y con un ácido mineral fuerte y se obtiene una suspensión y la suspensión luego se enfría a una temperatura de 10 SC a 2SC y se obtiene un precipitado del (R)-CMH de la siguiente estructura: (R)-CMH En otra realización, la presente invención proporciona la sal de Efedrina del (R)-CMH.
En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para mejorar la pureza óptica del (R)-CMH que comprende combinar (R) -CMH con agua.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para aislar el (S)-CMH desde el líquido madre remanente que comprende combinar el líquido madre obtenido después de la filtración del (R)-CMH con agua, y calentar para la disolución. La solución luego se enfría y se combina con un ácido y se obtiene un precipitado de CMH que contiene una cantidad específica de (S)-CMH. El precipitado luego se filtra y se resuelve nuevamente con acetona, y efedrina como un reactivo de resolución quiral y se obtiene un segundo precipitado de la sal de efedrina de R-CMH que luego se remueve. El líquido madre remanente,! que contiene la sal de efedrina de (S)-CMH, luego se evapora h^sta secarse, y el residuo se trata con un ácido y se obtiene el (S)-CMH, que se recupera.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S) -Pregabalina que comprende preparar (R)-CMH mediante el proceso de la presente invención, y convertirla en (S) -Pregabalina.
Descripción Detallada de la invención Como se usa en la presente, el término "reactivo de resolución quiral" se refiere a una estructura acida o básica que puede derivar e|n la precipitación del diastereómero que contiene el enanti .o"mero deseado con altos rendimientos químicos y ópticos.
Como se usa en la presente, el término "racemato" se refiere a una mezcla que contiene una cantidad igual de enantiómeros .
La presen ie invención proporciona el (R)-CMH que contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (S)-CMH. Preferentemente, la presente Invención proporciona el (R)-CMH que contiene menos del 0,1% de al¬ea mediante HPLC de (S)-CMH.
El proceso de la presente invención realiza la resolución en la etapa del |racemato de CMH, de la siguiente estructura: CMH sm usar solventes cancerígenos como cloroformo, mientras también se reciclla el enantiómero no deseado. Sin embargo, algunos procesos del arte previo realizan la resolución óptica sobre la propia Prégabalina mientras que reciclar (R) -Pregabalina es muy difícil, derivando así en un proceso ineficiente y no económico.
La presente invención proporciona un proceso para la resolución óptica del ácido (±) -3- (carbamoilmetil ) -5-mtilhexanoico (denominado racemato de CMH) .
Racemato de CMH que comp'rende combinar el racemato de CMH, un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?-4, agua o mezclas de ellos, un reactivo de resolución quiral de amino alcohol y sales de él y obtener un precipitado; aislar el precipitado; y agregar un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?_ , agua o mezclas de ellos, y un ácido mineral fuerte, en donde se puede usar cucLlquier estereoisómero individual del reactivo de resolución quiral .
La presente invención también proporciona también un proceso para la resolución óptica del racemato de CMH que comprende dos pasos : el primero es la precipitación de la sal de amina del (R)-CMH y el segundo, la recuperación del (R)-CMH desde la sal. El proceso comprende combinar el racemato de CMH, un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?-4, agua o mezclas de ellos, un reactivo de resolución quiral seleccionado de efedrina, sal de efedrina, norefedrina y sal de norefedrina y obtener un precipitado, en donde el precipitado es de la sal de efedrina del (R)-CMH de la siguiente estructura: 1 Sal de efedrina de R-CMH o de lá sal de norefedrina del (R)-CMH de la siguiente i estructura: Sal de norefedrina del R-CMH El precipitado también se aisla y luego se combina con un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?-8, agua o una mezcla de ellos, y con un ácido mineral fuerte para obtener un precipitado del (R)-CMH de la siguiente estructura (R)-CMH La préseme invención proporciona un proceso para la resolución óptica ?e'.. racemato de CMH que comprende combinar el racemato de CCMMHH,, uunn solvente seleccionado del grupo formado por cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?_ , agua, o mezclas de ellos, y lR,2S-(-)- efedrina para obtener una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción obtenida luego se calienta a una temperatura de 50 SC a 140 aC. La mezcla de la reacción luego se enfría a j una temperatura de 20aC a -20aC y se obtiene un ! precipitado, en donde el precipitado es de la sal de efedrina de i (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de efedrina del R-CMH o de la sal de norefedrina de (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de norefedrina de R-CMH El precipitado se aisla y luego se combina con un solvente seleccionado del grupo formado por cetona, alcohol de C?-4, agua o mezclas de ellos, y con un ácido mineral fuerte y se obtiene una suspensión y la suspensión luego se enfría a una temperatura de 102C a 2 e( y se obtiene un precipitado de (R) -CMH de la siguiente i estructura: (R) -CMH Preferent mente, el reactivo de resolución quiral del amino alcohol y las sales de él se seleccionan del grupo formado por efedrina, sal de efedrina, norefedrina, y sal de norefedrina. Más preferentémente, el reactivo de resolución quiral es efedrina o sal de efedrina. Más preferentemente, el reactivo de resolución quiral se IR, 2S- (-) -efedrina.
Preferentemente, la sal de efedrina o norefedrina es un clorhdirato, nitrato o sulfato. Más preferentemente, la sal es un clorhidrato.
Optativamente, también se agrega una base con el reactivo de resolución. Cuando el reactivo de resolución quiral es la sal de efedrina ¡o de norefedrina, también se debe usar una base. carbonato1 alcalino. Preferentemente, el hidróxido alcalino es NaOH o KQH Preferentemente, el carbonato es K2C0 o Na2C03. La base imorganíica más preferida es NaOH.
Preferentemente, la cetona es una cetona de C2 a C? , más preferentemente, una cetona de C2 a C5, más preferentemente, acetona o metilisobutil cetona, más preferentemente, acetona. Preferentemente, el alcohol de C?_ se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, isopropanol, o isobutanol. Más preferentemente, el alcohol de C?- es metanol. Preferentemente, el éster se selecciona de un éster de C3 a Ce, más preferentemente, de C a Ce, tal como un acetato de alquilo de C2 I a C . Más preferentemente, el éster se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetato de butilo y acetato de isopropilo. Más preferentemente, el éster es acetato de etilo. Preferentemente, el nitrilo es acetonitrilo. El solvente más preferido les acetona o una mezcla de acetona y agua.
Preferentemente, la mezcla se calienta a una temperatura de 50 aC a 1009C póLra obtener una mezcla de la reacción, que se mantiene a esta temperatura durante 0,5 hora a 5 horas, más preferentemente, de 0,5 hora a 2 horas. Preferentemente, la mezcla de la reacción es una solución.
La mezcla de la reacción obtenida se enfría a una temperatura de 20aC a -20SC, y preferentemente se mantiene durante una hora a 24 horas , mas preferentemente, durante una hora a 12 horas.
Preferentemente, el aislamiento es mediante recuperación.
Preferentemente, el ácido mineral fuerte es HCl, HBr, HS04 o H2P03. El ácido mineral fuerte más preferido es HCl .
Preferentement :e, después de agregar el ácido, se obtiene un pH de 0 a 4, más preferentemente se obtiene un pH de 1 a 3.
Preferentemente, la suspensión se enfría a una temperatura de 2aC.
Preferentemente, la suspensión se mantiene a una temperatura i desde 2SG hasta la temperatura ambiente, más preferentemente, de i 2eC a l?|sC, durante 0,5 hora a 24 horas, más preferentemente, durante 0¡,5 a 2 horas.
Preferentemente, el (R) -CMH también se recupera, El (R)-CiyJH, la sal de efedrina de (R)-CMH y la sal de norefedrina de (R) -CMH se pueden recuperar mediante métodos conocidos en el arte, ta].es como filtración, lavado y secado en un horno de vacío. Después del paso de la filtración, se obtiene el líquido madre remanente .
El (R)-CMri obtenido mediante el proceso de la invención contiene menos del 7% de área mediante HPLC, más preferentemente, menos del 4% de área mediante HPLC, más preferentemente menos del 0,2% de área mediante HPLC y aún más preferentemente, menos del 0,1% de área mediante HPLC del (S)-CMH.
La presente invención proporciona una sal de efedrina de (R) -CMH.
La presente invención proporciona un proceso para purificar en forma óptica (R) -CMH que comprende combinar (R)-CMH con agua. Preferentemente, el agua está en una cantidad de 8-15 volúmenes Preferent mente, el (R)-CMH tiene una pureza óptica específica medida mediante HPLC. La combinación de (R)-CMH y el agua deriva en una suspensión. Preferentemente, la suspensión obtenida se agita paró, obtener un precipitado de (R)-CMH. Preferentemente, la suspensiór. obtenida es agita a una temperatura de 2aC a 30aC durante una hora a 24 horas, más preferentemente, a una i temperatura de 159C a 20SC durante 0,5 hora a 24 horas, más preferentemente a una temperatura de 20aC durante una hora a 2 horas .
El (R)-C?iH de partida se puede obtener mediante los procesos descritos anteriormente, que tienen una pureza del 90% al 99% de área medi nte HPLC, más preferentemente del 96,5% al 99% de área mediante HPLC El (R)-CMH obtenido mediante el proceso precedente contiene menos del 1% de área mediante HPLC, más preferentemente, menos del 0,2% de área mediante HPLC, más preferentemente, menos del 0,1% de área mediante HPLC de (S)-CMH.
Preferentemente, el precipitado se recupera. El precipitado se puede recuperar mediante cualquier método conocido en el arte, I tal como filtración, lavado y secado.
La presente invención proporciona un proceso para aislar el (S)- CMH desde el líquido madre remanente que comprende combinar el líquido madre obtenido después de la filtración de (R)-CMH con agua, y calentar la disolución. La solución luego se enfría y se combina con un ácido y se obtiene un precipitado de CMH que contiene una cantidad específica de (S)-CMH. El precipitado luego se filtral y se resuelve nuevamente con acetona, y lR,2S-(-)-efedrina y se obtiene un segundo precipitado de la sal de efedrina de R-CMH que luego se remueve. El líquido madre remanente, que contiene la sal de efedrina de (S)-CMH luego se evapora hasta secarse, y el residuo se trata con un ácido y se obtiene el (S)-CMH, que se recupera.
Preferentemente, cuando el precipitado se resuelve nuevamente con acetona y efedrina también se agrega una base.
El precipitado de (S)-CMH se puede recuperar mediante métodos conocidos en el arte, tales como filtración, lavado y secado en un horno de vacío.
La préseme invención proporciona un proceso para preparar (S)-Pregabalina que comprende preparar (R) -CMH mediante el proceso de la prese|nte invención, y convertirlo en (S) -Pregabalina. i Preferentemente, la conversión de (R)-CMH en (S) -Pregabalina comprende hacer reaccionar (R)-CMH con bromo en una reacción de Hoffmann en condiciones básicas a una temperatura de 60 SC a 85 aC, y obtener una mezcla básica, luego agregar un ácido mineral i fuerte, obtener una mezcla acida que contiene un complejo de (S) -Pregabalina con el ácido mineral fuerte, como se revela en la solicitud de patente conjunta N9 60/689.699, o mediante cualquier otro proceso conocido para un experto en el arte.
Pre ?ferentemente, la (S) -Pregabalina contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (R) -Pregabalina. Más preferentemente, la ( S ) --Prega alina contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (R) -Pregabalina La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (S) -Pregabalina fabricada mediante el proceso de la presente invención y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptables La presente invención proporciona un proceso para preparar una formuladfn farmacéutica que comprende combinar (S) -Pregabalina fabricada mediante el proceso de la presente invención, con por lo menos n excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona el uso de (S) -Pregabalina fabricada mediante el proceso de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica. Los métodos de administración de una composición farmacéutica de la presente invención se pueden administrar en diferentes preparaciones que dependen de la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar, por ejemplo, como tabletas, pastillas, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios, preparaciones de inyección (soluciones y suspensiones) , y similares .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden optativamente mezclarse con (S) -Pregabalina obtenida en la presente invención y otros ingredientes activos. Además, las composicipnes farmacéuticas de la presente invención pueden i contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes de voluminización, ligantes, desintegradores, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes de humedecimiento, lubricantes, deslizantes , agentes activos superficiales, agentes saborizantes y similares .
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéuti.ca que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa i microcristalina (por ejemplo, AV CEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de: calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato I de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, i polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®), almidón pijegelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , i dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (po:: ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio I tribásico J Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que I el producto tenga picaduras y otras irregularidades de i la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para redu ir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto c.esde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, i estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestéarato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ác do esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosifi nación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes aborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presetnte invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico, Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para i mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención,! la (S) -Pregabalina y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.i Las compoeiiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingred ente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador íquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las co:tvposi:ciones líquidas de la presente invención incluyen, por eji empío, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol c toestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximet.ilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextiíina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, yf azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a ingestión para mejorar la estabilidad en De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, I I lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de los excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos normales y de obras de referencia del campo.
Cuando sé preparan composiciones farmacéuticas inyectables (parentera.les) , las soluciones y suspensiones se esterilizan y i preferent mente se hacen isotónicas a la sangre. Las preparaciones para inyección pueden usar portadores comúnmente conocidos ¡ en el arte. Por ejemplo, los portadores para preparaciones inyectables incluyen, en forma no taxativa, agua, alcohol ' etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado,¡ alcohol isoestearílico polioxilado, y esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan. Un experto en el arte podrá determinar fácilmente con escasa o ninguna experimentación la cantidad de cloruro de sodio, glucosa o glicerina necesaria para hace,r a la preparación inyectable isotónica. Se pueden agregar ingredientes adicionales, tales como agentes de disolucióá, agentes tampones, y agentes analgésicos Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica, Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria j y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos len el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación i sólidas c<?mo tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos Iy cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composicifn sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una capsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina ; optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en I composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos I conocidos I en el arte.
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsul s se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan I adicionalp¡?ente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/¿ se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de ¡partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composícifn mezclada de los activos y excipientes puede compactarfe en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posterioríllente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada j puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa eb conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia! a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.
Si bien leí presente invención se describe con respecto a ejemplos particulares y realizaciones preferidas, se entiende que la presente invención no se limita a estos ejemplos y realizaciones. La presente invención reivindicada en consecuencia incluye variacione Is de los ejemplos particulares y de las realizaciones i preferidas^ descritas en la presente, como será evidente para un experto erj el arte.
Instrumentos HPLC Pureza Enatiomérica del ácido R-3- (carbamoilmetil) -5- metil exanoico (CMH) mediante HPLC quiral HPLC Columna DAICEL Chiralpak AD-H 250*4,6 mm 5 µm P.N. 19325 paquete Eluyente : n-Heptano : Etanol : TFA 850 : 150 : 1 TFA de J.T. Baker 9470-01 recomendado Tiempo de 25 minutos parada Flujo 0, 5 ml/minuto Detector 208 nm Volumen de la 50 µl inyección Diluyente 85:15 n-Heptano : Etanol Temperatura de 109C columna Temperatura de 15aC automuest eador Los tiempos de retención relativos típicos son: Ácido R-OIH-R- (+) -3- (Carbamoilmetil) -5-metilhexanoico : RRT=1,00 Ácido S-CI^H-S- (-) -3- (Carbamoilmetil) -5-metilhexanoico : RRT=1,14 I EJEMPLOS Ejemplo ls Resolución óptica de la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 250 ml se cargó con 100 ml de acetona, 10 ml de metanol, JL0 g de CMH-racemato, y 4,4 g de IR, 2S- (-) -efedrina. La solución transparente resultante se evaporó hasta secarse, y se agregaron 100 ml al residuo. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con 40 ml de ace ;tona , y se secó a 45 aC a una presión de 10 mm Hg. Se observó que la sal de efedrina de (R) -CMH tenía una pureza óptica del 99,3% de área mediante HPLC .
Ejemplo 2 Resolución óptica de la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz i de 100 ml se cargó con 40 ml de acetona, 5 g de CMH-racemato, :y 4,4 g de IR, 2S- (-) -efedrina. La mezcla se calentó í hasta disolverse y luego se enfrió a 109C. Después de agitar durante 1 ¡ hora a 10aC, el precipitado se filtró, se lavó con 10 ml de acejtona, y se secó a 452C a una presión de 10 mm Hg. Se observó que la sal de efedrina de (R)-CMH tenía una pureza óptica del 97% de área mediante HPLC.
Ejemplo 3s Resolución óptica de la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 100 ml se cargó con acetona (100 ml) , CMH-racemato (10 g) , trietilamina (5,4 g) y clorhidrato de IR, 2S- (-) -efedrina (10,79 g) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se calentó a 109C y después de agitar durante 1 hora a 10aC el precipitado se filtró, se lavó con acetona (10 ml) y se secó a 45SC bajo 10 mm Hg. Se obtuvo la sal de efedrina de (R) -CMH (9,95 g), 90,2% de pureza óptica.
Ejemplo 4 Preparación de (R)-CMH desde la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 100 ml se cargó con agua (22 ml), HCl 32% (2 ml) y sal de eEedrina de CMH (GP-4328, 6 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió a 2aC y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 mjl) y se secó a 452C bajo 10 mm Hg. Se obtuvo (R)-CMH (1 g) con unj 93,6% de pureza óptica.
Ejemplo 5s Resolución óptica de la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 100 ml se cargó con acetona (80 ml) , CMH-racemato (10 g) , NaOH (2,14 g) y clorhidrato de IR, 2S- (-) -Efedrina (10,78 g) . La melzcla se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante 2 horas . La mezcla se enfrió a 10aC, y después de agitar (1 hora) a 10aC el recipiitado se filtró, se lavó con acetona (10 ml) y se secó a 45aC bajo 10 mm Hg. Se obtuvo la sal de efedrina de (R) CMH (9,65 g) , con un 94,6% de pureza óptica) .
Ejemplo 6; Preparación de (R)-CMH desde la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 100 ml se cargó con agua (22 ml ) , HCl 32% (2 ml) y sal de efedrina de (R)-CMH (6 g, pureza óptica del 94,6%). La ! mezcla sel agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfriói a 2aC, y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 ml) y se secó a 45aC bajo 10 mm Hg.
Se obtuvo (R) -CMH (2,1 g) , con un 98,5% de pureza óptica.
Ejemplo 7s Resolución óptica de la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz ! de 1 L se cargó con acetona (480 ml) , CMH-racemato (60 g) , NaOH í 12 , 84 g) y clorhidrato de IR, 2S- (-) -Efedrina (67,74 g) .
La mezcla se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 10aC y después de agitar (1 hora) a i 10eC el precipitado se filtró, se lavó con acetona (60 ml) y se i secó a 45?C bajo 10 mm Hg. Se obtuvo la sal de efedrina de (R)- CMH (56 g)?, con un 98,8% de pureza óptica.
Ejemplo 8s Preparación de (R)-CMH desde la sal de efedrina de (R)-CMH Un matraz de 0,5 L se cargó con agua (216 ml) y la sal de efedrina ¿le (R)-CMH (54 g, pureza óptica del 99,7%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta su disolución, y se agregó HCl 32% (15 mL) para obtener el pH 1. La solución se enfrió a 2aC, se agitó durante 1 hora, después de lo cual el precipitado se filtró, se lavó con agua (54 ml) y se secó a 45aC bajo 10 mm Hg. Se obtuvo! (R)-CMH (20 g) , con un 99,7% de pureza óptica.
Ejemplo í? s Suspensión de (R)-CMH en agua (mejora la pureza óptica) Una mezcla de (R)-CMH (40 g, 96,5% de pureza óptica) en agua (400 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido se filtró, sé lavó con agua (80 ml) y se secó a 45aC bajo 10 mm Hg. Se obtuvo ¡ (R) -CMH (34,5 g) , con un 99,7% de pureza óptica.
Ejemplo 10 s Preparación de (R)-CMH (todos los pasos) Un matraz de 1 L se cargó con acetona (320 ml) , CMH-racemato (40 g) , NaOH 8,56 g) y clorhidrato de IR, 2S- (-) -Efedrina (43,16 g) . I La mezcla! se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 2aC, y después de agitar (1 hora) a 2SC el precipitado se filtró. Se agregó agua (320 ml) al sólido húmedo y la mezcla se calentó hasta que se disolvió. Después de enfriar á temperatura ambiente, se agregó HCl 32% (10 ml). La solución se enfrió a 2SC, se agitó durante 1 hora, después de lo cual el precipitado se filtró. Se agregó agua (320 ml) a la torta y la mez la se agitó a 209C durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 ml) y se secó a 459C bajo 10 mm Hg. Se obtuvo (R)-CMH (12,5 g) , con un 98,4% de pureza.
Ejemplo 11 s Preparación de (R)-CMH (todos los pasos) Un matraz de 1 L se cargó con acetona (1600 ml) , agua (40 ml), CMH-racemato (200 g) , y IR, 2S- (-) -Efedrina (186,1 g) . La mezcla se calento 5 a reflujo y se agitó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a 2aC (durante un período de 6 horas), y después dé agitar (10 horas) a 2aC el precipitado se filtró y se lavó con acetona (400 ml) .
Se agregó! agua (400 ml) al sólido húmedo y luego se agregó HCl 32% (50 mil) gota a gota a pH 2. La mezcla se enfrió a 2aC, se agitó durante 2 horas, después de lo cual el precipitado se filtró y se lavó con agua (100 ml) .
Se agregó ! agua (1000 ml) a la torta y la mezcla se agitó a 25 aC durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó a 459C bajo 10 mm Hg. Se obtuvo R-CMH (72 g) , con un 99,94% de pureza óptica.
Ejemplo 12 s Preparación de (S)-CMH El residuo de líquido madre del ejemplo 10, que contiene (S)-CMH y un residuo de (R)-CMH, se disolvió en agua y se calentó hasta disolverse. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó HCl 32% (12 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado, de (R)-CMH se filtró y se lavó con agua (20 ml) , mientras el (S)-CMH se mantenía en el filtrado.
Un matraz' de 0,5 L se cargó con esta última torta del (R)-CMH filtrado, acetona (150 ml), NaOH (4,3 g) y clorhidrato de 1R,2S- (-) -efedrina (21,5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el precipitado, de sal de efedrina de (R)-CMH, se filtró El filtrado que contenía la sal de efedrina de (S)-CMH remanente! se evaporó hasta secarse. El residuo (44 g) se i disolvió én agua (100 ml) y se agregó HCl 32% hasta que alcanzó el pH=l. I La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, | luego el precipitado se filtró, se lavó con agua (20 i i ml) y se secó a 45 SC bajo 10 mm Hg. Se obtuvo (S)-CMH (11,4 g) , i con un 99,10% de pureza óptica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES (R) -CMH que contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 2. El (Ri -CMH de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 3. Un proceso para la resolución óptica del ácido (±) - (carbamoitLmetil) -5-metilhexanoico (CMH-racemato, CMH-racemato, i que comprende : i a) co 3mmbbijnar el CMH-racemato, un solvente seleccionado del grubo formado por: cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?-4, agua, o mezclas de ellos, un reactivo de resolución quiral de amino alcohol y sales de ellos para obtener un precipitado; i b) aislar el precipitado; y y 4, en donde área mediante 6. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 5, en donde el precipitado de (R)-CMH contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde el precipitado de (R)-CMH contiene menos del 0,1% i de área mediante HPLC de (S)-CMH. 8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde el reactivo de resolución quiral de amino alcohol y sales de él se selecciona del grupo formado por efedrina, sal de i I efedrina, Inorefedrina y sal de norefedrina . 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la sal es un clorhidrato, nitrato o sulfato. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal es clorhidrato. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el reactivo de resolución quiral de amino alcohol y sales de él es efedrina o sal de de efedrina. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el reactivo quiral del amino alcohol y sales de él es lR,2S-(-)-efedrina, 13. El prjoceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el reactivo resolución quiral de amino alcohol y sales de él es una sal de efedrina o de norefedpna. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde se agrega una' base. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la base es un!a base orgánica o una base inorgánica. 16. El p oceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la base orgájnica es una amina. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la amina es una amina terciaria o secundaria. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la amina terciaria es trietilamina o tributilamina. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la amina terciaria es trietilamina. 20. El p oceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la amina secundaria es diisopropilamina o n-diisopropilamina. 21. El ptoceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la I base orgánica es carbonato de hidrógeno de metal alcalino, hidróxido! de metal alcalino o carbonato de metal alcalino. 22. El roceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el hidróxido de metal alcalino es NaOH o KOH. 23. El p oceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el hidróxido de metal alcalino es NaOH. 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el carbonato alcalino es K2C03 o Na2C03. 25. El ptoceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, eh donde la cetona es una cetona de C2 a Ce . 26. El prloceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cetona es una cetona de C2 a C5. 27. El proc ;eso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, en donde la cetona es acetona o metil isobutil cetona. 28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la cetona es ¡acetona. 29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 28, en donde el alcohol de C?_ se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, isopropanol o isobutanol. 30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, endonde el alcohol de C?-4 es metanol . 31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 30, en donde el éster es de C3 a C8. 32. El p oceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el ester es tan éster de C4 a Ce 33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el ester es acetato de etilo, acetato de butilo o acetato de isopropilo. 34. El p oceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el ester es acetato de etilo. 35. El p oceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 34, en donde el nitrilo es acetonitrilo. 36. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 35, en donde el solvente es acetona o una mezcla de acetona y agua. 37. El p oceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 36, en donde el ácido mineral fuerte es HCl, HBr, H2S04 o H3P04. 38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el t ácido minbral fuerte es HCl . 39. El pij-oceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 38, <$n donde después de agregar el ácido se obtiene un pH de 0 a 4. 40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde después de agregar el ácido, se obtiene un pH de 1 a 3. acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones la cetona, que se agrega con el ácido mineral . 42. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 41, en donde el alcohol de C?-8, que se agrega con un ácido mineral fuerte, es metanol. 43. El prtoceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 42, en donde el solvente, que se agrega con un ácido mineral fuerte, es una mezcla de agua y cetona o agua y alcohol de C?- . 4 para la resolución óptica del ácido (±)-3- ( - 5-met?lhexano?co (CMH-racemato ) , CMH-racemato que comprende: a) combinar CMH-racemato, un solvente seleccionado del grupo formado por: cetona, éster, nitrilo, alcohol de C?_ / agua, o mezclas de ellos, un reactivo de resolución quiral seleccionado de efedrina, sal de efedrina, norefedrina y sal de norefedrina para obtener un precipitado, en donde el precipitado es de la sal de efedrina de (R) -CMH de la siguiente estructura: Sal de efedrina de R-CMH o de sal Ide (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de norefedrina de R-CMH b) aislar el precipitado; y c) combin|ar el precipitado con un solvente seleccionado del grupo formado por: cetona, alcohol de C?-8, agua o mezclas de ellos, y con un áctido mineral fuerte para obtener un precipitado de (R)-CMH de la siguiente estructura: [R) -CMH 45. Un proceso para la resolución óptica del ácido (±)-3- (carbamoü-metil) -5-metilhexanoico (CMH-racemato), CMH-racemato, que comprende : b) combinar CMH-racemato, un solvente seleccionado de cetona, i éster, nijtrilo, alcohol de C?_4, agua, o mezclas de ellos, y ¡ IR, 2S- ( - ) -¡efedrina para obtener una mezcla de la reacción; c) calendar la mezcla de la reacción a una temperatura de 50aC a 140SC; d) enfriar la mezcla de la reacción a una temperatura de 209C 20aC para obtener un precipitado, en donde el precipitado es de la sal de efedrina de (R)-CMH de la siguiente estructura: Sal de efedrina de R-CMH de la sal de norefedrina de (R) -CMH de la siguiente estructura Sal de norefedrina de R-CMH (R) -CMH 46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el reactivo ¡de resolución quiral es la sal de efedrina o la sal de norefedrina. 47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el reactivo de resolución quiral se combina con una base. 48. El prpceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44, 46 y 147, en donde la mezcla de la reacción del paso b) se calienta a una temperatura de 50 aC a 100 aC. 49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la mezcla de lia reacción se mantiene durante 0,5 hora a 5 horas. 50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44, 46, 47J y 48, en donde la mezcla de la reacción obtenida en el paso b) esl una solución. 2aC. 53. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45, 51 y 52, en donde la suspensión se mantiene a una temperatura de 22C a la temperatura ambiente. 54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la suspensión se mantiene a una temperatura de 2aC a 10aC. 55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la I suspensió se mantiene durante 0,5 horas a 24 horas. 56. El prbceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 y 46 a 150, en donde el precipitado de (R)-CMH se recupera. 57. Sal de efedrina de (R)-CMH. 58. Un prpceso para purificar ópticamente (R) -CMH que comprende combinar ¿R) -CMH con agua. 59. El ptOceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el agua esté en una cantidad de 8-15 volúmenes. 60. El p oceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 y 59, en donde el (R)-CMH tiene una pureza óptica específica medida me'diante HPLC 61. El prjoceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, jen donde el (R) -CMH tiene una pureza del 90% al 99% de área mediante HPLC. 62. El p?oceso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el (R)-CMH t ene una pureza del 96,5% al 99% de área mediante HPLC. 63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la combinación de (R)-CMH y el agua deriva una suspensión. 64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la suspensión se agita para obtener un precipitado de (R)-CMH. i 65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la suspensión obtenida se agita a una temperatura de 2aC a 30 aC durante urja hora a 24 horas. 66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 65, en donde la suspensión obtenida se agita a una temperatura de 159C a 20eC durante 0 ,5 hora a 24 horas. 67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 66, en donde la suspensión obtenida se agita durante una hora a 2 horas. 68. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i 58 a 67] en donde el (R)-CMH obtenido mediante el proceso I precedente contiene menos del 1% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 69. El proceso de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el (R) -CMH obtenido mediante el proceso precedente contiene menos del 0,2% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 69, en donde el I 1 (R)-CMH obtenido mediante el proceso precedente contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de (S)-CMH. 71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el precipitado se recupera. 73. El prpceso de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el i paso f) también comprende agregar una base. 74. Un proceso para preparar (S) -Pregabalina que comprende preparar (R) -CMH mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 43, y convertirlo en (S) -Pregabalina. 75. El proceso de acuerdo con la reivindicación 74, en donde la 1 conversión comprende hacer reaccionar (R)-CMH con bromo en un reactivo de Hoffmann en condiciones básicas a una temperatura de 602C a 6 9C, para obtener una mezcla básica, y luego agregar un ácido mir.eral fuerte, para obtener una mezcla acida que contiene una sal de (S) -Pregabalina. 76. El p oceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 y 75, en donde la (S) -Pregabalina contiene menos del 0,2% mediante tiPLC de (R) -Pregabalina. 77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde la (S) -Pregabalina contiene menos del 0,1% de área mediante HPLC de i (R) -Pregabalina , 78. Una composición farmacéutica que comprende (S) -Pregabalina fabricada i mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 79. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar (S) -Pregabalina elaborada mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, con por lo merios un excipiente farmacéuticamente aceptable. 80. El USo de (S) -Pregabalina elaborada mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, para la fabricaci ón de una composición farmacéutica.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
BRPI0913094A2 (pt) 2008-05-21 2015-08-11 Sandoz Ag Processo para a hidrólise enzimática estereosseletiva de éster de ácido 5-metil-3-nitrometil hexanoico
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN113801031B (zh) * 2021-10-26 2023-12-26 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林的纯化方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE86971T1 (de) * 1986-08-13 1993-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 5-amino-4hydroxyvalerians|ure-derivaten.
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DE19530637A1 (de) * 1995-08-21 1997-02-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorbenzo[1.3]dioxolcarbaldehyden
NZ332762A (en) * 1996-07-24 2000-09-29 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
ES2130079B1 (es) * 1997-07-10 2000-01-16 Esteve Labor Dr Resolucion de aminas
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
US6642398B2 (en) * 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
AP1438A (en) * 2000-01-27 2005-05-23 Warner Lambert Co Asymmetric synthesis of pregabalin.
US6580003B2 (en) * 2000-04-04 2003-06-17 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of meso compounds
US6833458B2 (en) * 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
AU2002333374B2 (en) * 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
DE10203122A1 (de) * 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US6942377B1 (en) * 2003-02-19 2005-09-13 Robert B Goldstein Thermoreactive beverage stirrer
PT1727620E (pt) * 2004-03-12 2007-11-05 Warner Lambert Co Ligandos de biofosfina c1-simétricos e a sua utilização na síntese assimétrica da pregabalina
ATE405572T1 (de) * 2004-04-01 2008-09-15 Warner Lambert Co Herstellung von p-chirogenen phospholanen und deren verwendung in der asymmetrischen synthese
UA82292C2 (uk) 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
ME01067B (me) * 2004-06-21 2012-10-20 Warner Lambert Co Dobijanje pregabalina i srodnih jedinjenja
WO2006008640A1 (en) 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
CN1634869A (zh) 2004-12-06 2005-07-06 北京阜康仁生物制药科技有限公司 普瑞巴林新晶型及其制备方法
US20070066846A1 (en) 2005-04-11 2007-03-22 Asher Maymon Process for making (S)-Pregabalin
EP1879852A1 (en) 2005-05-10 2008-01-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
DE602006017995D1 (de) * 2005-05-10 2010-12-16 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
WO2006122255A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof
US20060270871A1 (en) * 2005-05-30 2006-11-30 Khanduri Chandra H Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation
CN100410242C (zh) 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
CZ297970B6 (cs) 2005-08-10 2007-05-09 Zentiva, A. S Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)
EP1802568A1 (en) * 2005-09-19 2007-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin
ITMI20061297A1 (it) 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
US20090286880A1 (en) 2006-07-12 2009-11-19 Generics [Uk] Limited Novel process
GB0614133D0 (en) 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
US20080014280A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous pregabalin and process for the preparation thereof
WO2008062460A2 (en) 2006-10-06 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline forms of pregabalin
GB0619888D0 (en) 2006-10-07 2006-11-15 Pliva Istrazivanje I Razvoj D New polymorphic forms of pregabalin
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP2017273A1 (en) 2007-07-18 2009-01-21 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the enantioselective preparation of pregabalin
ITMI20072262A1 (it) 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico

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