CA1175437A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine et de leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine et de leurs selsInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé pour préparer des dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine de formule (I'): <IMG> (I') dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical acyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, Y est un atome d'hydrogène ou un groupement -OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' est soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, soit un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés de formule (I') ainsi obtenus sont notamment agonistes et/ou antagonistes dopaminergiques et antiémétiques.
Description
~ 175437 La presente invention a pour objet un procéde pour preparer de nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydro-pyridine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques, répondant à la formule générale I . :
~ (I'~
y ~
OX
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 ~ 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - oX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente sbit un atome d'hydro-gène, soit un radical alcoyle renfermant de l à 5 atomes de carbone non substitué ou substitue par un radical hydroxy, solt un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radlcal alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène.
Dans la formule générale (I') et dans ce qul suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acétyl, propionyl, n-butyryl, lsobutyryl, n-valéryl, pivaloyl ou benzoyl; le terme radical alcoyle renfermant de l a 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone designe, par exemple, ~17543~ ~
un radical cyclopropylmethyl; le terme radical alcényle ren-fermant de 3 ~ 5 atomes de carbone designe, par exemple un radical allyl ou buten-2-yl; le terme radical alcynyle ren-fermant de 3 à 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical propargyl; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical benzyl, phénéthyl ou phényl-2-propyl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcalne sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl-carboxyliques.
Parmi les produits de formule (I'), on peut citer notamment les produits répondant à la formule (I):
R
~
~ (I) Y
OX
dans laquelle X et Y sont définls comme pr~cédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoyalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un 117543~ !
atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène.
Parm~ les produits, objet de l'inventlon, on peut citer notamment les derivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques, caracterisés en ce que, dans ladite i;
formule (I) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de l à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquee.
10Parml ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de l à 5 atomes de carbone et X represente un atome d'hydrogene, et tout particulierement: .
- le 3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldin-3-yl) phenol;
- le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol;
ainsi que lerus sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
L'inventlon a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que déflnis par la formule (I') ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé de formule (II):
R' (II) ~ J' Y'' .
dans laquelle Y' represente un atome d'hydrogène ou un radical m~thoxy et R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formuIe (IA):
. .
~ (I~) , Y~ ' , ':
A I .
OH
dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et que: :
- soit l~on isole et salifie si desire ledit derive de formule (IA), - soit l'on soumet ledit derive de formule (IA) dans le cas o~ R' est different d'un radical alcoyle substitue par un hydroxy ou d'un aralcoyle substitue par un hydroxy, sous forme salifiee, à un acylation, pour obtenir un produit de foxmule (IB):
~ (IB) YB ¦ .
OX' dans laquelle X' represente un radical acyle renfermant de
~ (I'~
y ~
OX
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 ~ 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - oX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente sbit un atome d'hydro-gène, soit un radical alcoyle renfermant de l à 5 atomes de carbone non substitué ou substitue par un radical hydroxy, solt un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radlcal alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène.
Dans la formule générale (I') et dans ce qul suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acétyl, propionyl, n-butyryl, lsobutyryl, n-valéryl, pivaloyl ou benzoyl; le terme radical alcoyle renfermant de l a 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone designe, par exemple, ~17543~ ~
un radical cyclopropylmethyl; le terme radical alcényle ren-fermant de 3 ~ 5 atomes de carbone designe, par exemple un radical allyl ou buten-2-yl; le terme radical alcynyle ren-fermant de 3 à 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical propargyl; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical benzyl, phénéthyl ou phényl-2-propyl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcalne sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl-carboxyliques.
Parmi les produits de formule (I'), on peut citer notamment les produits répondant à la formule (I):
R
~
~ (I) Y
OX
dans laquelle X et Y sont définls comme pr~cédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoyalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un 117543~ !
atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène.
Parm~ les produits, objet de l'inventlon, on peut citer notamment les derivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques, caracterisés en ce que, dans ladite i;
formule (I) R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de l à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquee.
10Parml ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de l à 5 atomes de carbone et X represente un atome d'hydrogene, et tout particulierement: .
- le 3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldin-3-yl) phenol;
- le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol;
ainsi que lerus sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
L'inventlon a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que déflnis par la formule (I') ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé de formule (II):
R' (II) ~ J' Y'' .
dans laquelle Y' represente un atome d'hydrogène ou un radical m~thoxy et R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formuIe (IA):
. .
~ (I~) , Y~ ' , ':
A I .
OH
dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et que: :
- soit l~on isole et salifie si desire ledit derive de formule (IA), - soit l'on soumet ledit derive de formule (IA) dans le cas o~ R' est different d'un radical alcoyle substitue par un hydroxy ou d'un aralcoyle substitue par un hydroxy, sous forme salifiee, à un acylation, pour obtenir un produit de foxmule (IB):
~ (IB) YB ¦ .
OX' dans laquelle X' represente un radical acyle renfermant de
2 ~ 7 atomes de carbone, YB represente un atome d'hydrogène ou un radical OX' dans lequel X' est déflni comme ci-dessus et R' a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désire.
Dans des conditions preferentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procede de preparation ci-dessus decrit est caracterise en ce que la demethylation du derive de formule (II) est realisee à l'aide d'acide bromhydrique, de chlorhydrate de pyridinium, de thiomethylate de lithium ou -` ` 111543~ , de tribromure de bore, on utilise de préférence ce dernier reactif, dans le chlorure de methylene, lorsque Y' représente un radical methoxy. Le dérive de formuIe (II) peut être utilise sous forme de base, ou salifie.
Lorsque l'on utilise l'acide bromhydrique ou le tribromure de bore, on obtient le derivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate, on peut alors l'alcaliniser pour obtenir la base, puis si désiré salifier cette derniere.
L'acylation du dérivé de formule (IA) est réalisée par exemple en traitant le dérivé de formule (IA) à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un halogénure d'acide (par exemple un chlorure ou un bromure d'acide) ou un anhydride d'acide, lorsque R' ne représente;pas un atome d'hydrogene. On opere dans l'acide trifluoroacétique en présence d'un halogénure d'acide lorsque R' représente un atome d'hydrogène.
L'acylatlon peut s'effectuer en présence ou non de solvants tels que les c6tones aliphatiques inférieures, le dloxanne, le diméthylformamide. Le benzene ou le toluene, a une température comprise entre 0 et 200C. Le cas échéant, on opere en présence d'un agent fixateur d'acides, en parti-culier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin, un acétate alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (~thylate de sodium).
Une autre maniere de procédé, lorsque R' ne repré-sente pas l'hydrogène, consiste à activer tout d'abord les groupes hydroxy, en faisant reagir le composé dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzene ou le toluene, avec un metal alcalin, un hydrure alcalin ou un amidure alcalin (en partiuclier de sodium~, a une tempera-,, - ,, -.
1 17543~ 1 ture comprise entre 0 et 150C, puis à ajouter l'agent acylant.
Les derives de formule (I') representent un carac-tère basique. On peut avantageusement preparer les sels d'addition des derives de formule (I'), en faisant reagir, en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I').
Les sels peuvent etre prepares sans isoler les bases corres-pondantes.
Les derives objet de ~a presente invention possèdent de très interessantes proprietes pharmacologiques qui peuvent differer selon la nature des substituants; ils sont doues notamment de proprietes agonlstes et/ou antagonistes dopami-nergiques, ainsi que de proprietes antiemetiques. Par exemple, le produit de l'exemple 2 ci-après possède des proprietés à prédominance agoniste, le produit de l'exemple 4 ci-après possède des propriétés ~ prédominance antagoniste dopami-nergique et le produit de l'exemple 6 ci-après possède des propriétés à la fois agonistes et antagonistes dopaminergiques.
Ces propriétes sont illustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justlflent l'utlllsatlon des dérlvés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine de formule (I'), ainsi que de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables, ~ titre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétra-hydropyridine répondant à la formule (I) et notamment parmi ceux-ci,-les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de ~ 175437 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification dej~ indiquee, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci on retient notamment ceux répondant à la formule ~I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutlquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent:
- le 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)phénol;
- le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)phénol;
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emplol, selon leur activité pharmacologique, par exemple, dans le traitement des syndromes d'origine extrapyramidale, comme dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post-encephalltiques, dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels ainsi que dans le traltement des vomissements et nausées de toutes origines.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme, du dérive de l'exemple 4.
Les produits de formule (I'), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilises pour préparer des compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,-à titre de principe actif.
1 17543~
A titre de médicaments, les derives repondant la formule (I') et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinees a la voie dlge~tive ou parenterale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent ~tre, par exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes - pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations lnjectables; elles sont preparées selon Les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives parafffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (II):
R' (II) Y
dans laquelle Y' et R' ont la signification deja indiquee ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques sont des composes nouveaux.
Les produits de formule (II), peuvent être prepares, par exemple, par reaction d'un produit de formule generale ( I I I ) :
H
J "n~l (IIl) dans laquelle Y' a la signification déjà indiqu~e avec un halogénure de formule (IV):
Hal R" (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, ou, de préférence, d'iode, et R" a la signification de R' déjà
indiquée, à l'exception de l'hydrogène.
On opère avantageusement en présence d'agents fixa-teurs d'acides tels que les carbonates alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium, les hydroxydes alcalins, ou les amines tertiaires, dans un solvant inerte tel que l'éther, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthylformamide.
Des exemples de telles préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Pour la préparation de certains produits de formule (II?, il peut être intéressant d'opérer de facon particulière:
- Pour obtenir un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un radical méthyl, on peut préparer un carbamate d'alcoyle, de préférence d'éthyle, sur l'atome d'azote, puis réduire ledit carbamate; le carbamate peut être préparé par action sur un produit de formule (III), d'un haloformiate d'alcoyle en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin; la réduction est par exemple effectuée à
l'aide d'hydrure d'aluminium lithium au reflux du tétrahydro-117~37 furanne. On peut également ~pérer la méthylation sur le produit de formule (III) par action du formol et du méthanol, suivie d'un réduction par le borohydrure de sodium.
- Pour preparer un produit de formule (II) dans laquelle R'-represente un radical isopropyl, on peut faire réagir un produit de formule (III!, avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.
Les produits de formule (III) peuvent être préparés par déshydration des produits de formule (V):
Hl ~P ~vi ~ OH
Y' I
dans laquelle Y' a la signification déjà indiquée, par exemple au reflux d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, ou par actlon de l'anhydride phosphorique.
Des exemples de telles préparatlons figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Pour preparer un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un radical aralcoyle substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, on peut préparer dans un premier temps, au depart d'un produit de formule (III) et d'un halogenure approprie, un produit dans lequel R' repre-sente un radical aralcoyle substitue sur l'alcoyle par une fonction cétone, puis dans un second temps, réduire la fcnction cétone du produit obtenu, par exemple par action d'hydroborure de sodium. Un exemple d'une telle préparation figure ci-apres dans la partie expérimentale.
Les produits de formule (V) ci-dessus peuvent être ~ 1754i3~
prepares par debenzylation des produits de formule (VI):
CH ~
(VI)
Dans des conditions preferentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procede de preparation ci-dessus decrit est caracterise en ce que la demethylation du derive de formule (II) est realisee à l'aide d'acide bromhydrique, de chlorhydrate de pyridinium, de thiomethylate de lithium ou -` ` 111543~ , de tribromure de bore, on utilise de préférence ce dernier reactif, dans le chlorure de methylene, lorsque Y' représente un radical methoxy. Le dérive de formuIe (II) peut être utilise sous forme de base, ou salifie.
Lorsque l'on utilise l'acide bromhydrique ou le tribromure de bore, on obtient le derivé de formule (IA) sous forme de bromhydrate, on peut alors l'alcaliniser pour obtenir la base, puis si désiré salifier cette derniere.
L'acylation du dérivé de formule (IA) est réalisée par exemple en traitant le dérivé de formule (IA) à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'un acide tel qu'un halogénure d'acide (par exemple un chlorure ou un bromure d'acide) ou un anhydride d'acide, lorsque R' ne représente;pas un atome d'hydrogene. On opere dans l'acide trifluoroacétique en présence d'un halogénure d'acide lorsque R' représente un atome d'hydrogène.
L'acylatlon peut s'effectuer en présence ou non de solvants tels que les c6tones aliphatiques inférieures, le dloxanne, le diméthylformamide. Le benzene ou le toluene, a une température comprise entre 0 et 200C. Le cas échéant, on opere en présence d'un agent fixateur d'acides, en parti-culier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (carbonate de potassium), un bicarbonate alcalin, un acétate alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (~thylate de sodium).
Une autre maniere de procédé, lorsque R' ne repré-sente pas l'hydrogène, consiste à activer tout d'abord les groupes hydroxy, en faisant reagir le composé dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzene ou le toluene, avec un metal alcalin, un hydrure alcalin ou un amidure alcalin (en partiuclier de sodium~, a une tempera-,, - ,, -.
1 17543~ 1 ture comprise entre 0 et 150C, puis à ajouter l'agent acylant.
Les derives de formule (I') representent un carac-tère basique. On peut avantageusement preparer les sels d'addition des derives de formule (I'), en faisant reagir, en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I').
Les sels peuvent etre prepares sans isoler les bases corres-pondantes.
Les derives objet de ~a presente invention possèdent de très interessantes proprietes pharmacologiques qui peuvent differer selon la nature des substituants; ils sont doues notamment de proprietes agonlstes et/ou antagonistes dopami-nergiques, ainsi que de proprietes antiemetiques. Par exemple, le produit de l'exemple 2 ci-après possède des proprietés à prédominance agoniste, le produit de l'exemple 4 ci-après possède des propriétés ~ prédominance antagoniste dopami-nergique et le produit de l'exemple 6 ci-après possède des propriétés à la fois agonistes et antagonistes dopaminergiques.
Ces propriétes sont illustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justlflent l'utlllsatlon des dérlvés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine de formule (I'), ainsi que de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables, ~ titre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétra-hydropyridine répondant à la formule (I) et notamment parmi ceux-ci,-les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de ~ 175437 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification dej~ indiquee, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci on retient notamment ceux répondant à la formule ~I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutlquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent:
- le 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)phénol;
- le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)phénol;
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emplol, selon leur activité pharmacologique, par exemple, dans le traitement des syndromes d'origine extrapyramidale, comme dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post-encephalltiques, dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels ainsi que dans le traltement des vomissements et nausées de toutes origines.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme, du dérive de l'exemple 4.
Les produits de formule (I'), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilises pour préparer des compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,-à titre de principe actif.
1 17543~
A titre de médicaments, les derives repondant la formule (I') et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinees a la voie dlge~tive ou parenterale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent ~tre, par exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes - pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations lnjectables; elles sont preparées selon Les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives parafffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (II):
R' (II) Y
dans laquelle Y' et R' ont la signification deja indiquee ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques sont des composes nouveaux.
Les produits de formule (II), peuvent être prepares, par exemple, par reaction d'un produit de formule generale ( I I I ) :
H
J "n~l (IIl) dans laquelle Y' a la signification déjà indiqu~e avec un halogénure de formule (IV):
Hal R" (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, ou, de préférence, d'iode, et R" a la signification de R' déjà
indiquée, à l'exception de l'hydrogène.
On opère avantageusement en présence d'agents fixa-teurs d'acides tels que les carbonates alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium, les hydroxydes alcalins, ou les amines tertiaires, dans un solvant inerte tel que l'éther, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthylformamide.
Des exemples de telles préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Pour la préparation de certains produits de formule (II?, il peut être intéressant d'opérer de facon particulière:
- Pour obtenir un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un radical méthyl, on peut préparer un carbamate d'alcoyle, de préférence d'éthyle, sur l'atome d'azote, puis réduire ledit carbamate; le carbamate peut être préparé par action sur un produit de formule (III), d'un haloformiate d'alcoyle en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin; la réduction est par exemple effectuée à
l'aide d'hydrure d'aluminium lithium au reflux du tétrahydro-117~37 furanne. On peut également ~pérer la méthylation sur le produit de formule (III) par action du formol et du méthanol, suivie d'un réduction par le borohydrure de sodium.
- Pour preparer un produit de formule (II) dans laquelle R'-represente un radical isopropyl, on peut faire réagir un produit de formule (III!, avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.
Les produits de formule (III) peuvent être préparés par déshydration des produits de formule (V):
Hl ~P ~vi ~ OH
Y' I
dans laquelle Y' a la signification déjà indiquée, par exemple au reflux d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, ou par actlon de l'anhydride phosphorique.
Des exemples de telles préparatlons figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Pour preparer un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un radical aralcoyle substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, on peut préparer dans un premier temps, au depart d'un produit de formule (III) et d'un halogenure approprie, un produit dans lequel R' repre-sente un radical aralcoyle substitue sur l'alcoyle par une fonction cétone, puis dans un second temps, réduire la fcnction cétone du produit obtenu, par exemple par action d'hydroborure de sodium. Un exemple d'une telle préparation figure ci-apres dans la partie expérimentale.
Les produits de formule (V) ci-dessus peuvent être ~ 1754i3~
prepares par debenzylation des produits de formule (VI):
CH ~
(VI)
3 dans laquelle Y' a la signification dej~ indiquee, par exemple par hydrogenation catalytique. Les produits de formule (VI) sont decrits et peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet fran~ais 2.310.761.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 1: Bromh~drate de 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) l,2-benzane diol.
On dissout 860 mg de 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, re~roidlt a 0C/+5C, fait barboter de l'acide bromhydrique jusqu'a pH acide, élimine l'exces d'acide bromhydrique par barbotage d'argon, ajoute, goutte ~ goutte, en 15 minutes, a 0/+5C, 0,75 cm3 de tribromure de bore en solutlon dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, aglte a 0C pendant deux heures, ajoute goutte ~ goutte 10 cm3 d'éthanol a 95, distille a sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 6 cm3 d'éthanol au reflux, laisse refroidir, amorce la cristallisa-tion, glace pendant 16 heures, essore, lave a l'éthanol, seche sous pression réduite et obtient 472 mg du produit attendu.
PF ~ 196C
Analyse: Cll H14 Br NO2 Calcule: C% 48,55 H~ 5,18 Br~ 29,36 N~ 5,15 ~ 17543~
Trouve: C% 48,6 H~ 5,4 Br% 2~,1 N% 5,1 La 3-(3,4-dimethoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine de depart peut être prepare comme suit:
Stade A: 3-(3 4-dimethoxy~hényl) 3-hydroxy~i~éridine.
___ ___ ____L__________ ___ ______ ____ _ _______ Dans un autoclave on dissout 9,8 g de N-benzyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl) 3-hydroxypipéridine (decrite dans le brevet francais 2 310 761?, dans 100 cm3 d'ethanol, ajoute 5 g de palladium à 10~ sur charbon, introduit de l'hydrogène jusqu'à une pression de 50 kg/cm2, ferme l'autoclave, chauffe alors à 100C (la pression se stabilise alors ~ 65 kg/cm2) agite pendant 32 heures, refroidit, filtre, distille à sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme - méthanol - triethylamine 75 - 20 -5) et obtient 5,3 g de produit attendu.
Stade B: 3-t3L4-dimethoxy~henylL lL2L516-tetrahydro~yridine.
On chauffe au reflux pendant deux heures sous atmosphère inerte 8,~ g de produit tel qu'obtenu ci-dessus, avec 85 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, distille à sec sous presslon réduite, dissout le rési~u dans 200 cm3 d'isopropanol, concentre à envlron 100 cm3, glace, essore, lave à l'isopropanol, s8che à 50C sous pression réduite, recristallise dans l'étha-nol et obtient 5, 7 g de chlorhydrate du produit attendu.
PF ~ 228C.
On dissout 1 g de chlorhydrate dans 20 cm3 d'eau, refroidit à 0, +5C, ajoute 0,5 cm3 de lessive de soude, extrait à l'éther, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 860 g de produit attendu.
Exemple 2: Bromhydrate de 4-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) 1,2-benzène diol.
On agite sous atmosphère inerte 6,68 g de chlorhy-drate de l-propyl 3-t3,4-diméthoxyphenyl) 1,2,5,6-tétra-hydropyridine avec 67 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 0C, + 5C, ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 2,4 cm3 de tribromure de bore dans 33 cm3 de chlorure de methylène, agite pendant 7 heures à 0C, ajoute alors goutte à goutte 1,35 cm3 d'eau, distille à sec sous pression reduite, reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol à chaud, filtre, amorce I ..
la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave a l'éthanol sèche sous vide et obtiént 3,33 g du produit attendu.
F = 175C après recristalllsation dans l'éthanol.
Analyses: C14 H20 Br NO2 , Calculé: C% 53,51 H% 6,42 Br% 25,42 N% 4,46 Trouve: 53,6 6,4 25,3 4,5 Le chlorhydrate de l-propyl 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine de départ peut être préparé comme suit:
On agite sous atmosphère inerte 10 g du chlorhydrate tel qu'obtenu au stade B de la préparation pour l'exemple 1, dans 100 cm3 de dimethylformamide, ajoute 12,4 g de carbonate de sodium, 4 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant 16 heures, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave ~ l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie .
sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme-trléthylamine 8-1-1?, reprend au chlorure de méthylene, flltre, distille a sec sous vide et obtient 9,32 g de prodult.
On dissout ce dernier dans 93 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute, jusqu'à pH acide, de l'acetate d'éthyle chlorhydrique,.
glace pendant 3 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous presslon réduite et obtlent 9,8 g du produit attendu. F ~ 160C.
Exemple 3: Bromhydrate de:3-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) phenol.
~ 17543~
I
On agite sous atmosphère inerte 11,25 g de chlorhy-drate de 1,2,5,6-tetrahydro 3-(3-methoxyphenyl)pyridine avec 112 cm3 d'acide bromhydrique (66%), chauffe pendant 2 heures à 70C, distille à sec sous pression réduite, dissout le residu dans 150 cm3 d'isopropanol, distille 50 cm3 d'isopro-panol, laisse refroidir, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'isopropanol, sèche à 50C
sous pression reduite et obtient 5,4 g de produit que l'on redissout dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux. On concentre à 100 cm3, laisse cristalliser, filtre et obtient 4,97 g de bromhydrate attendu. F ~ 212C.
Analyse: Cll H14 Br NO = 256,144 Calcule: C% 51,58 H% 5,51 Br% 31,19 N% 5,47 Trouvé: 51,6 5,4 31,0 5,4 Le chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyrldine de départ peut être préparé comme suit:
Stade A: Chlorhydrate de 3-(3-méthoxy~hényl) l-~hénylmethyl ~i~éridin-3-ol.
___________ On active 9 g de magnésium par sublimation d'iode, refroidit, ajoute 20 cm3 d'éther éthylique et 2 cm3 de tétra-hydrofuranne, puis 2 cm3 de m-bromoanisole sous atmosphère inerte, amorce la réaction, ajoute goutte à goutte en 2 heures 50 cm3 de m-bromoanisole en solution dans 200 cm3 d'ether éthylique et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe encore une heure au reflux, laisse reposer pendant 16 heures, refroidit 120 cm2 de la solution obtenue, ajoute goutte a goutte a +5, +10C sous atmosphère inerte, 20 g de N-benzyl 3-piperi-done en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 3 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte, à +5, +20C, 200 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, essore, decante, extrait la phase aqueuse à l'acetate d'ethyle, extrait la phase organique à
l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'eau, sèche, distille a sec sous pression reduite et obtient 30 g du produit.
On dissout ce produit dans l'acetate d'ethyle, ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acetate d'ethyle jusqu'à pH acide, fait cristalliser le chlorhydrate et l'essore. F = 210C.
Stade B~ henylmethyl) 3-(3-methoxyehenyl) 1L2~5~6-_______ ___ ___ _____ ______________ ___ ____ _ _ _ tetrahydro~yridine. -~
______ ___ ______ On chauffe à 140C sous agitation, 3,25 g de chlorhy-drate de l-(phenylmethyl) 3-(3-methoxyphenyl) piperidin-3-ol dans 65 cm3 de xylène, ajoute 2 g d'anhydride phosphorique, agite 2 heures a 140C, refroidit, ajoute avec precaution de la glace, dilue à l'eau, à l'acetate d'ethyle, alcalinise par addition de triethylamine, agite jusqu'à dissolution totale, filtre, decante, extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'eau saturee en chlorure de sodium, sèche, distille a sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur sillce en eluant avec un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1), et obtient 1,97 g du prodult attendu.
Stade C: 3-(3-methoxy~henyl) lL2L5L6-tetrahydro l-~yridine carboxylate d'ethyle ______ __________ __ On chauffe au reflux pendant 3 heures, sous agitation, 11,4 g du produit obtenu au stade B en solution dans 25 cm3 de benzène, avec 5,9 cm3 de chloroformiate d'ethyle, distille a sec sous pression reduite, élimine l'exces de chloroformiate d'éthyle par entrainement au benzène et obtient 11 g du produit attendu.
Stade D: chlorhydrate de 3-(3-methoxy~henyl) lL2L5L6-tetra-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -hydro~yridine.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ On chauffe a 120C pendant 6 heures 11 g du produit obtenu au stade precedent en solution dans 110 cm3 de n-butanol - 1175437`
avec 11 g de potasse, refroidit, dilue à l'eau, extrait à
l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturee en chlorure de sodium, sache, distille à sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur sillce /Eluant, chloroforme-acetone-triethylamine (6-3~ , reprend le résidu des fractions dis-tillées au chlorure de méthylène, filtre, distille a sec sous pression réduite et obtient 8 g de produit.
On dissout 7,7 g de ce dernier dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute jusqu'à pH acide de l'acétate d'éthyle chlorhydrique, amorce la cristallisation, glace pendant deux heures, essore, lave à l'acétate d'ethyle, seche sous pression reduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 6,5 g du produit attendu. F = 202C.
Exemple 4- chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydro-.
pyridin-3-yl)phénol.
On agite pendant deux heures à 200C, 3,9 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine avec 7,8 g de chlorhydrate de pyridinium, sous atmosphère inerte, refroidlt, reprend le résidu a l'eau et aglte jusqu'à dlsso-lutlon, alcallnlse à l'ammoniaque, extralt au chlorure deméthylane, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromato-graphle sur sllice ~Eluant: chloroforme-méthanol (95-5)!
dlstllle, reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre, distllle à sec SOU8 pression réduite et obtient 3,13 g de produit.
On dissout 6,5 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 32,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute de l'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu!à pH = 4, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 5 g du produit attendu. F ~ 205C.
1 175437.
Analyse: C14 H20 Cl NO = 253~775 Calculé: C% 66,26 H% 7,94 Cl~ 13,97 N% 5,52 Trouvé: 66,2 ?,9 14,1 5,5 La 3-(3-méthoxyphényl) l-propyl 1,2,5,6-t~trahydropyridine de départ peut être préparée comme suit:
On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 5 g du chlorhydrate obtenu au stade D de la préparation pour I ;~
l'exemple 3, en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, avec 7 g de carbonate de sodium et 2,3 cm3 d'iodure de n-propyl, verse dans 250 cm3 d'eau glacée, extrait a l'acétate d'éthyle, lave ~ l'eau saturée en chlorure de sodium, seche, distille ~ sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1~, distille a sec sous pression réduite, et obtient
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 1: Bromh~drate de 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) l,2-benzane diol.
On dissout 860 mg de 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, re~roidlt a 0C/+5C, fait barboter de l'acide bromhydrique jusqu'a pH acide, élimine l'exces d'acide bromhydrique par barbotage d'argon, ajoute, goutte ~ goutte, en 15 minutes, a 0/+5C, 0,75 cm3 de tribromure de bore en solutlon dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, aglte a 0C pendant deux heures, ajoute goutte ~ goutte 10 cm3 d'éthanol a 95, distille a sec sous pression réduite, dissout le résidu dans 6 cm3 d'éthanol au reflux, laisse refroidir, amorce la cristallisa-tion, glace pendant 16 heures, essore, lave a l'éthanol, seche sous pression réduite et obtient 472 mg du produit attendu.
PF ~ 196C
Analyse: Cll H14 Br NO2 Calcule: C% 48,55 H~ 5,18 Br~ 29,36 N~ 5,15 ~ 17543~
Trouve: C% 48,6 H~ 5,4 Br% 2~,1 N% 5,1 La 3-(3,4-dimethoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine de depart peut être prepare comme suit:
Stade A: 3-(3 4-dimethoxy~hényl) 3-hydroxy~i~éridine.
___ ___ ____L__________ ___ ______ ____ _ _______ Dans un autoclave on dissout 9,8 g de N-benzyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl) 3-hydroxypipéridine (decrite dans le brevet francais 2 310 761?, dans 100 cm3 d'ethanol, ajoute 5 g de palladium à 10~ sur charbon, introduit de l'hydrogène jusqu'à une pression de 50 kg/cm2, ferme l'autoclave, chauffe alors à 100C (la pression se stabilise alors ~ 65 kg/cm2) agite pendant 32 heures, refroidit, filtre, distille à sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme - méthanol - triethylamine 75 - 20 -5) et obtient 5,3 g de produit attendu.
Stade B: 3-t3L4-dimethoxy~henylL lL2L516-tetrahydro~yridine.
On chauffe au reflux pendant deux heures sous atmosphère inerte 8,~ g de produit tel qu'obtenu ci-dessus, avec 85 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, distille à sec sous presslon réduite, dissout le rési~u dans 200 cm3 d'isopropanol, concentre à envlron 100 cm3, glace, essore, lave à l'isopropanol, s8che à 50C sous pression réduite, recristallise dans l'étha-nol et obtient 5, 7 g de chlorhydrate du produit attendu.
PF ~ 228C.
On dissout 1 g de chlorhydrate dans 20 cm3 d'eau, refroidit à 0, +5C, ajoute 0,5 cm3 de lessive de soude, extrait à l'éther, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite et obtient 860 g de produit attendu.
Exemple 2: Bromhydrate de 4-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) 1,2-benzène diol.
On agite sous atmosphère inerte 6,68 g de chlorhy-drate de l-propyl 3-t3,4-diméthoxyphenyl) 1,2,5,6-tétra-hydropyridine avec 67 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 0C, + 5C, ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 2,4 cm3 de tribromure de bore dans 33 cm3 de chlorure de methylène, agite pendant 7 heures à 0C, ajoute alors goutte à goutte 1,35 cm3 d'eau, distille à sec sous pression reduite, reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol à chaud, filtre, amorce I ..
la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave a l'éthanol sèche sous vide et obtiént 3,33 g du produit attendu.
F = 175C après recristalllsation dans l'éthanol.
Analyses: C14 H20 Br NO2 , Calculé: C% 53,51 H% 6,42 Br% 25,42 N% 4,46 Trouve: 53,6 6,4 25,3 4,5 Le chlorhydrate de l-propyl 3-(3,4-diméthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine de départ peut être préparé comme suit:
On agite sous atmosphère inerte 10 g du chlorhydrate tel qu'obtenu au stade B de la préparation pour l'exemple 1, dans 100 cm3 de dimethylformamide, ajoute 12,4 g de carbonate de sodium, 4 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant 16 heures, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave ~ l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie .
sur silice (éluant: cyclohexane-chloroforme-trléthylamine 8-1-1?, reprend au chlorure de méthylene, flltre, distille a sec sous vide et obtient 9,32 g de prodult.
On dissout ce dernier dans 93 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute, jusqu'à pH acide, de l'acetate d'éthyle chlorhydrique,.
glace pendant 3 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous presslon réduite et obtlent 9,8 g du produit attendu. F ~ 160C.
Exemple 3: Bromhydrate de:3-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) phenol.
~ 17543~
I
On agite sous atmosphère inerte 11,25 g de chlorhy-drate de 1,2,5,6-tetrahydro 3-(3-methoxyphenyl)pyridine avec 112 cm3 d'acide bromhydrique (66%), chauffe pendant 2 heures à 70C, distille à sec sous pression réduite, dissout le residu dans 150 cm3 d'isopropanol, distille 50 cm3 d'isopro-panol, laisse refroidir, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'isopropanol, sèche à 50C
sous pression reduite et obtient 5,4 g de produit que l'on redissout dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux. On concentre à 100 cm3, laisse cristalliser, filtre et obtient 4,97 g de bromhydrate attendu. F ~ 212C.
Analyse: Cll H14 Br NO = 256,144 Calcule: C% 51,58 H% 5,51 Br% 31,19 N% 5,47 Trouvé: 51,6 5,4 31,0 5,4 Le chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyrldine de départ peut être préparé comme suit:
Stade A: Chlorhydrate de 3-(3-méthoxy~hényl) l-~hénylmethyl ~i~éridin-3-ol.
___________ On active 9 g de magnésium par sublimation d'iode, refroidit, ajoute 20 cm3 d'éther éthylique et 2 cm3 de tétra-hydrofuranne, puis 2 cm3 de m-bromoanisole sous atmosphère inerte, amorce la réaction, ajoute goutte à goutte en 2 heures 50 cm3 de m-bromoanisole en solution dans 200 cm3 d'ether éthylique et 20 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe encore une heure au reflux, laisse reposer pendant 16 heures, refroidit 120 cm2 de la solution obtenue, ajoute goutte a goutte a +5, +10C sous atmosphère inerte, 20 g de N-benzyl 3-piperi-done en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 3 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte, à +5, +20C, 200 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium, essore, decante, extrait la phase aqueuse à l'acetate d'ethyle, extrait la phase organique à
l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'eau, sèche, distille a sec sous pression reduite et obtient 30 g du produit.
On dissout ce produit dans l'acetate d'ethyle, ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acetate d'ethyle jusqu'à pH acide, fait cristalliser le chlorhydrate et l'essore. F = 210C.
Stade B~ henylmethyl) 3-(3-methoxyehenyl) 1L2~5~6-_______ ___ ___ _____ ______________ ___ ____ _ _ _ tetrahydro~yridine. -~
______ ___ ______ On chauffe à 140C sous agitation, 3,25 g de chlorhy-drate de l-(phenylmethyl) 3-(3-methoxyphenyl) piperidin-3-ol dans 65 cm3 de xylène, ajoute 2 g d'anhydride phosphorique, agite 2 heures a 140C, refroidit, ajoute avec precaution de la glace, dilue à l'eau, à l'acetate d'ethyle, alcalinise par addition de triethylamine, agite jusqu'à dissolution totale, filtre, decante, extrait à l'acetate d'ethyle, lave à l'eau saturee en chlorure de sodium, sèche, distille a sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur sillce en eluant avec un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1), et obtient 1,97 g du prodult attendu.
Stade C: 3-(3-methoxy~henyl) lL2L5L6-tetrahydro l-~yridine carboxylate d'ethyle ______ __________ __ On chauffe au reflux pendant 3 heures, sous agitation, 11,4 g du produit obtenu au stade B en solution dans 25 cm3 de benzène, avec 5,9 cm3 de chloroformiate d'ethyle, distille a sec sous pression reduite, élimine l'exces de chloroformiate d'éthyle par entrainement au benzène et obtient 11 g du produit attendu.
Stade D: chlorhydrate de 3-(3-methoxy~henyl) lL2L5L6-tetra-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -hydro~yridine.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ On chauffe a 120C pendant 6 heures 11 g du produit obtenu au stade precedent en solution dans 110 cm3 de n-butanol - 1175437`
avec 11 g de potasse, refroidit, dilue à l'eau, extrait à
l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturee en chlorure de sodium, sache, distille à sec sous pression reduite, purifie par chromatographie sur sillce /Eluant, chloroforme-acetone-triethylamine (6-3~ , reprend le résidu des fractions dis-tillées au chlorure de méthylène, filtre, distille a sec sous pression réduite et obtient 8 g de produit.
On dissout 7,7 g de ce dernier dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute jusqu'à pH acide de l'acétate d'éthyle chlorhydrique, amorce la cristallisation, glace pendant deux heures, essore, lave à l'acétate d'ethyle, seche sous pression reduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 6,5 g du produit attendu. F = 202C.
Exemple 4- chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydro-.
pyridin-3-yl)phénol.
On agite pendant deux heures à 200C, 3,9 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine avec 7,8 g de chlorhydrate de pyridinium, sous atmosphère inerte, refroidlt, reprend le résidu a l'eau et aglte jusqu'à dlsso-lutlon, alcallnlse à l'ammoniaque, extralt au chlorure deméthylane, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromato-graphle sur sllice ~Eluant: chloroforme-méthanol (95-5)!
dlstllle, reprend le résidu au chlorure de méthylène, filtre, distllle à sec SOU8 pression réduite et obtient 3,13 g de produit.
On dissout 6,5 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 32,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute de l'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu!à pH = 4, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 5 g du produit attendu. F ~ 205C.
1 175437.
Analyse: C14 H20 Cl NO = 253~775 Calculé: C% 66,26 H% 7,94 Cl~ 13,97 N% 5,52 Trouvé: 66,2 ?,9 14,1 5,5 La 3-(3-méthoxyphényl) l-propyl 1,2,5,6-t~trahydropyridine de départ peut être préparée comme suit:
On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 5 g du chlorhydrate obtenu au stade D de la préparation pour I ;~
l'exemple 3, en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, avec 7 g de carbonate de sodium et 2,3 cm3 d'iodure de n-propyl, verse dans 250 cm3 d'eau glacée, extrait a l'acétate d'éthyle, lave ~ l'eau saturée en chlorure de sodium, seche, distille ~ sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1~, distille a sec sous pression réduite, et obtient
4,84 g de produit attendu.
Exemple 5: Fumarate de 3-(1-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol On chauffe a 200C sous agitation pendant 2 heures 30 un mélange de 6 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 12 g de chlorhydrate de pyri-dlnium. On refroidit, dilue a l'eau, ajoute de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylene. On lave la phase organique ;
a l'eau, seche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétone (8-2) et obtient 4,9 g de produit attendu. F = 155C.
On dissout a chaud 3,5 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'isopropanol puis ajoute 1,5 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'isopropanol. On refroidit, essore, lave ~
l'isopropanol, sèche et obtient 3,4 g de sel attendu. F = 210C.
Analyse C23H25N5 = 395~458 Calculé: C% 69,86 H~ 6,37 N~ 3,54 Trouvé: 69,9 6,5 3,5 1 17543~
La 3-(3-methoxyphenyl) l-phenethyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine de depart a ete preparee comme suit.
On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de
Exemple 5: Fumarate de 3-(1-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol On chauffe a 200C sous agitation pendant 2 heures 30 un mélange de 6 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-phénéthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 12 g de chlorhydrate de pyri-dlnium. On refroidit, dilue a l'eau, ajoute de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylene. On lave la phase organique ;
a l'eau, seche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétone (8-2) et obtient 4,9 g de produit attendu. F = 155C.
On dissout a chaud 3,5 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'isopropanol puis ajoute 1,5 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'isopropanol. On refroidit, essore, lave ~
l'isopropanol, sèche et obtient 3,4 g de sel attendu. F = 210C.
Analyse C23H25N5 = 395~458 Calculé: C% 69,86 H~ 6,37 N~ 3,54 Trouvé: 69,9 6,5 3,5 1 17543~
La 3-(3-methoxyphenyl) l-phenethyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine de depart a ete preparee comme suit.
On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de
5 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphenyl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, 100 cm3 d'acetone, 7 g de carbonate de sodium et 3,5 cm3 de bomure de phenethyle. On filtre et evapore à sec.
On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange cyclohexane-acetate d'ethyle ~7-3). On obtient 6,2 g de produit attendu.
10Exemple 6: Oxalate de 3-(1-ethyl 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) phenol On chauffe à 200C pendant 2 heures 30 un melange de 5,2 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-éthyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine et 10,4 g de chlorhydrate de pyridinium, refroidit, dllué a l'eau, ajoute de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthyl~ne. On lave l'extralt a l'eau, seche, évapore à
sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamlne (6-3-l). On obtient 3,95 g de prodult attendu. On dlssout a chaud 3,85 g de prodult obtenu cl-dessus dans 40 cm3 d'lsopropanol puis ajoute 2,4 g d'aclde oxallque. On refroidit, filtre, lave à
l'lsopropnaol, sèche et obtient 3,57 g de prodult attendu.
F = 240C.
Analyse: C14H18NO3 = 217,31 Calculé: C% 67,72 H% 7,31 N~ 5,64 Trouvé : 67,4 7,3 5,6 La 3-(3-méthoxyphényl) l-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de depart a eté préparé comme suit.
On met en suspension 7 g de chlorhydrate de 3-30(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine dans 70 cm3 de dimethylformamide, puis ajoute 9,8 g de carbonate de sodium et 2,6 cm3 d'iodure d'ethyle. On maintient sous agitation i pendant 16 heures puis dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'ethyle, lave a l'eau, seche et evapore à sec. On chromato-graphie le residu sur silice en eluant au melange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1). On obtient 5,3 g de produit attendu.
Exemple 7: Fumarate de 3-(1-cyclopropylméthyl 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-yl) phénol.
On opère de manière analogue à celle décrite a l'exemple 5, au départ de 13,35 g de l-(cyclopropylméthyl) 3-~3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 27 g de chlorhydrate de pyridinium. On obtient 10,2 g de produit attendu puis, au départ de 4,5 g de ce produit, 5,04 g de fumarate attendu. F = 210C.
Analyse: C H N O = 574,732 34 42 2 ~
Calculé: C% 71,06 H% 7,37 N% 4,87 Trouvé: 71,3 7,4 4,9 La l-(cyclopropylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyrldine de départ a été préparé comme suit.
On chauffe à 75C pendant 24 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, 100 cm3 de diméthylformamide, 14 g de carbonate de sodium et 4,4 cm3 de chlorométhyl cyclopropane. On refroidit, dilue à l'eau, extrait a l'aéctate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, seche, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine ~8-1-1). On obtient 9,25 g de produit attendu.
Exemple 8: Fumarate d'a-~3-(3-hydroxyphényl) 1,2,5,6-tétra-hydropyridin-l-yl~ méthyl~ benzène méthanol.
On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g d'a-phenyl 3-(3-methoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine éthanol, 200 cm3 de diméthylformamide et 4,3 g de thiométhylate de lithium. On refroidit, verse dans l'eau glacée, extrait - 1~7543~.
a l'acetate d'ethyle, lave l'extrait à l'eau, seche et concentre à sec. On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chloroforme-methanol (95-5). On obtient 5 g de produit attendu.
On dissout à chaud 5,4 g de produit obtenu comme ci-dessus dansl00 cm3 d'isopropanol et ajoute 2,12 g d'acide fumarique. On refroidit, essore les cristaux, les lave à
l'isopropanol et les sèche. On obtient après recristallisation dans l'ethanol 4,33 g de produit attendu. F = 173C.
Analyse: C H NO = 706,844 Calcule: C~ 71,37 H~ 6,56 N% 3,96 Trouve: 71,7 6,8 4,0 L'~-phenyl 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine ethanol de depart a ete prepare comme suit.
Stade A: l-phenyl_2- ~-(_-methoxy~henyl) lL2L5L6-tétrahydro-~yridin-l-y~ éthanone.
On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine, 200 cm3 d'acetone, 14 g de carbonate de sodium et 9,3 g de bromurede phénacyle. On filtre et evapore le solvant.
On obtient 14 g de produit attendu.
Stade B- ~-~henyl 3-(3-méthoxy~henyl) 1L2L5 6-tetrahydro-_______' __ ___ _____________ ___ ____ _ _L________ ___ ~yridine ethanol.
______________ On dissout les 14 g de produit obtenus au stade A, dans 135 cm3 de methanol, puis refroidit ~ 0C et ajoute 2,72 g d'hydroborure de sodium. On agite a 0C pendant 2 heures puis verse dans 500 cm3 d'eau glacee. On extrait a l'acetate d'ethyle, lave a l'eau, seche et evapore à sec. On chromato-graphie le residu sur silice en éluant au melange benzene-acetate d'ethyle (7-3) et obtient 13,44 g de produit attendu.
Exemple 9: Fumarate de 3-(1-allyl 1,2,5,6-tetr~hydropyridin-3-ylj phenol.
On opère de manière analogue à celle decrite a l'exemple 8, au depart de 4,9 g de l-allyl 3-~3-m8thoxyphenyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine et de 4 g de thiométhylate de lithium. On obtient, après chromatographie du produit brut sur silice en éluant au melange cyclohexane-chloroforme-triethylamine (6-3-1), et après traitement par l'acide fumarique dans l'isopropanol, 5,73 g de produit attendu. F = 168C.
La l-allyl 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de départ a éte prepare comme suit.
On maintient SONS agitation pendant 6 heures un mélange de 7 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 100 cm3 de dimethylformamide, 9,8 g de carbonate de sodium et 3,75 g de bromure d'allyle. On filtre, évapore à sec et chromatographie le residu sur silice en éluant au mélange benzene-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 5,9 g de produit attendu.
Exemple 10:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- bromhydrate de 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol ............................................. 100 mg - exclpient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 150 mg.
(Détall de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 11 On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydropyridln-3-yl) phénol ....................................... ...100 mg - exclplent q.s. pour un comprimé terminé a .......... ...150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PEIARMACOLOGIQUE
1. - Anta~onisme a l'e~ard des stereoty~ies à l'a~omor~hine.
`- ~17543~
Les essais sont effectués sur des lots de 5 rats selon un protocole inspire de JANSSEN et col. (Arzneim.
Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967, 17, 841-854). Chaque animal est placé individuellement dans une bo~te en plexiglas~
- (20 x 10 x 10 cm, NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisure de bois.
Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est injectee par voie intraveineuse, une demi heure après l'administration intraperitoneale du compose etudie.
Les animaux sont observes pendant une minute, 15 minutes apres l'injection de l'apomorphine. Les mouvements stéreotypes de la sphere buccale sont evalues selon BOISSIER
et SIMON (Thérapie, 1970, 25, 933-949): pas de reaction caractéristlque (0), quelques reniflements, léchages et ma^chonnements (1!, reniflements intenses et lechages continus (2), m~chonnements continus (3).
L'intenslte des steréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre 0 et 15 correspondant a la ~omme de~ valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot, 15 minutes apres l'injection de l'apomorphine.
On constate que le produit de l'exemple 4 antagonise les stereotypies a l'apomorphine a partir de la dose de 10 mg/kg.
2. - Com~ortement de rotation a~res lesion unilaterale du ___ ______________________ _________________________ -als-ce--au--n-l~-o---tr-la-t-al-}2---la----h-y-dxo-x-y-doE~-am-ne- .
Technique:
La lesion est effectuée chez des rats males de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrie, de 8 ~g de 6-hydroxydopamine en solution à 2 ~g/~l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82 suppl. 367, 69-93).
Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques ~, , ~ 17543~
directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie generale, entrainent un comportement de rotation dans la direction contralaterale au côte lese.
Les produits à tester sont administres, par voie intraperitoneale, au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont places dans un rotomètre automatise qui permet de compter le nombre de rotations effectuees par chaque animal dans les deux sens.
Pour evaluer l'activite agoniste dopaminergique, les produits à tester sont administres, et l'on observe les rotations contralaterales ainsi provoquees.
Pour evaluer l'activite antagoniste dopaminergique, l'on administre les produits à tester, puis de l'apomorphine, et on observe la diminution du nombre de rotations qui sont provoquees par l'apomorphine.
On constate que:
- le produit de l'exemple 2 provoque des rotations à la dose de 10 mg/kg;
- les produits des exemples 4 et 7 antagonlsent les rotations induites par l'apomorphlne respectivement à la dose de 10 mg/kg et de 20 mg/kg.
- le produit de l'exemple 6 possède, à la fois, des proprietes agonistes et antagonistes dopaminergiques à la dose de 20 mg/kg.
3. - Activité antiémetique:
__________________ __ L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoques par l'apomorphine est etudié chez le chien (CHEN et ENSOR J.
Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre de vomissements provoques par une injection sous cutanée de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est administré par voie sous cutanée a des doses variables, une demi heure avant le chlorhydrate d'apomorphine.
Les composés des exemples 2 et 4 antagonisent les vomissements provoqués par l'apomorphine.
4. - Etude de la toxlcite aiq~e.
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours.
Les résultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple DLo en mg/kg 2 ~1000 3 400 . .
On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange cyclohexane-acetate d'ethyle ~7-3). On obtient 6,2 g de produit attendu.
10Exemple 6: Oxalate de 3-(1-ethyl 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) phenol On chauffe à 200C pendant 2 heures 30 un melange de 5,2 g de 3-(3-méthoxyphényl) l-éthyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine et 10,4 g de chlorhydrate de pyridinium, refroidit, dllué a l'eau, ajoute de l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthyl~ne. On lave l'extralt a l'eau, seche, évapore à
sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamlne (6-3-l). On obtient 3,95 g de prodult attendu. On dlssout a chaud 3,85 g de prodult obtenu cl-dessus dans 40 cm3 d'lsopropanol puis ajoute 2,4 g d'aclde oxallque. On refroidit, filtre, lave à
l'lsopropnaol, sèche et obtient 3,57 g de prodult attendu.
F = 240C.
Analyse: C14H18NO3 = 217,31 Calculé: C% 67,72 H% 7,31 N~ 5,64 Trouvé : 67,4 7,3 5,6 La 3-(3-méthoxyphényl) l-éthyl 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de depart a eté préparé comme suit.
On met en suspension 7 g de chlorhydrate de 3-30(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine dans 70 cm3 de dimethylformamide, puis ajoute 9,8 g de carbonate de sodium et 2,6 cm3 d'iodure d'ethyle. On maintient sous agitation i pendant 16 heures puis dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'ethyle, lave a l'eau, seche et evapore à sec. On chromato-graphie le residu sur silice en eluant au melange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (8-1-1). On obtient 5,3 g de produit attendu.
Exemple 7: Fumarate de 3-(1-cyclopropylméthyl 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-yl) phénol.
On opère de manière analogue à celle décrite a l'exemple 5, au départ de 13,35 g de l-(cyclopropylméthyl) 3-~3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine et 27 g de chlorhydrate de pyridinium. On obtient 10,2 g de produit attendu puis, au départ de 4,5 g de ce produit, 5,04 g de fumarate attendu. F = 210C.
Analyse: C H N O = 574,732 34 42 2 ~
Calculé: C% 71,06 H% 7,37 N% 4,87 Trouvé: 71,3 7,4 4,9 La l-(cyclopropylméthyl) 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyrldine de départ a été préparé comme suit.
On chauffe à 75C pendant 24 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, 100 cm3 de diméthylformamide, 14 g de carbonate de sodium et 4,4 cm3 de chlorométhyl cyclopropane. On refroidit, dilue à l'eau, extrait a l'aéctate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, seche, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine ~8-1-1). On obtient 9,25 g de produit attendu.
Exemple 8: Fumarate d'a-~3-(3-hydroxyphényl) 1,2,5,6-tétra-hydropyridin-l-yl~ méthyl~ benzène méthanol.
On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g d'a-phenyl 3-(3-methoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine éthanol, 200 cm3 de diméthylformamide et 4,3 g de thiométhylate de lithium. On refroidit, verse dans l'eau glacée, extrait - 1~7543~.
a l'acetate d'ethyle, lave l'extrait à l'eau, seche et concentre à sec. On chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chloroforme-methanol (95-5). On obtient 5 g de produit attendu.
On dissout à chaud 5,4 g de produit obtenu comme ci-dessus dansl00 cm3 d'isopropanol et ajoute 2,12 g d'acide fumarique. On refroidit, essore les cristaux, les lave à
l'isopropanol et les sèche. On obtient après recristallisation dans l'ethanol 4,33 g de produit attendu. F = 173C.
Analyse: C H NO = 706,844 Calcule: C~ 71,37 H~ 6,56 N% 3,96 Trouve: 71,7 6,8 4,0 L'~-phenyl 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine ethanol de depart a ete prepare comme suit.
Stade A: l-phenyl_2- ~-(_-methoxy~henyl) lL2L5L6-tétrahydro-~yridin-l-y~ éthanone.
On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine, 200 cm3 d'acetone, 14 g de carbonate de sodium et 9,3 g de bromurede phénacyle. On filtre et evapore le solvant.
On obtient 14 g de produit attendu.
Stade B- ~-~henyl 3-(3-méthoxy~henyl) 1L2L5 6-tetrahydro-_______' __ ___ _____________ ___ ____ _ _L________ ___ ~yridine ethanol.
______________ On dissout les 14 g de produit obtenus au stade A, dans 135 cm3 de methanol, puis refroidit ~ 0C et ajoute 2,72 g d'hydroborure de sodium. On agite a 0C pendant 2 heures puis verse dans 500 cm3 d'eau glacee. On extrait a l'acetate d'ethyle, lave a l'eau, seche et evapore à sec. On chromato-graphie le residu sur silice en éluant au melange benzene-acetate d'ethyle (7-3) et obtient 13,44 g de produit attendu.
Exemple 9: Fumarate de 3-(1-allyl 1,2,5,6-tetr~hydropyridin-3-ylj phenol.
On opère de manière analogue à celle decrite a l'exemple 8, au depart de 4,9 g de l-allyl 3-~3-m8thoxyphenyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine et de 4 g de thiométhylate de lithium. On obtient, après chromatographie du produit brut sur silice en éluant au melange cyclohexane-chloroforme-triethylamine (6-3-1), et après traitement par l'acide fumarique dans l'isopropanol, 5,73 g de produit attendu. F = 168C.
La l-allyl 3-(3-methoxyphenyl) 1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de départ a éte prepare comme suit.
On maintient SONS agitation pendant 6 heures un mélange de 7 g de chlorhydrate de 3-(3-méthoxyphényl) 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 100 cm3 de dimethylformamide, 9,8 g de carbonate de sodium et 3,75 g de bromure d'allyle. On filtre, évapore à sec et chromatographie le residu sur silice en éluant au mélange benzene-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 5,9 g de produit attendu.
Exemple 10:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- bromhydrate de 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol ............................................. 100 mg - exclpient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 150 mg.
(Détall de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 11 On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydropyridln-3-yl) phénol ....................................... ...100 mg - exclplent q.s. pour un comprimé terminé a .......... ...150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PEIARMACOLOGIQUE
1. - Anta~onisme a l'e~ard des stereoty~ies à l'a~omor~hine.
`- ~17543~
Les essais sont effectués sur des lots de 5 rats selon un protocole inspire de JANSSEN et col. (Arzneim.
Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967, 17, 841-854). Chaque animal est placé individuellement dans une bo~te en plexiglas~
- (20 x 10 x 10 cm, NICOLET) dont le fond est recouvert d'une mince couche de frisure de bois.
Une dose de 1,5 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est injectee par voie intraveineuse, une demi heure après l'administration intraperitoneale du compose etudie.
Les animaux sont observes pendant une minute, 15 minutes apres l'injection de l'apomorphine. Les mouvements stéreotypes de la sphere buccale sont evalues selon BOISSIER
et SIMON (Thérapie, 1970, 25, 933-949): pas de reaction caractéristlque (0), quelques reniflements, léchages et ma^chonnements (1!, reniflements intenses et lechages continus (2), m~chonnements continus (3).
L'intenslte des steréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre 0 et 15 correspondant a la ~omme de~ valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot, 15 minutes apres l'injection de l'apomorphine.
On constate que le produit de l'exemple 4 antagonise les stereotypies a l'apomorphine a partir de la dose de 10 mg/kg.
2. - Com~ortement de rotation a~res lesion unilaterale du ___ ______________________ _________________________ -als-ce--au--n-l~-o---tr-la-t-al-}2---la----h-y-dxo-x-y-doE~-am-ne- .
Technique:
La lesion est effectuée chez des rats males de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrie, de 8 ~g de 6-hydroxydopamine en solution à 2 ~g/~l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82 suppl. 367, 69-93).
Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques ~, , ~ 17543~
directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie generale, entrainent un comportement de rotation dans la direction contralaterale au côte lese.
Les produits à tester sont administres, par voie intraperitoneale, au moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont places dans un rotomètre automatise qui permet de compter le nombre de rotations effectuees par chaque animal dans les deux sens.
Pour evaluer l'activite agoniste dopaminergique, les produits à tester sont administres, et l'on observe les rotations contralaterales ainsi provoquees.
Pour evaluer l'activite antagoniste dopaminergique, l'on administre les produits à tester, puis de l'apomorphine, et on observe la diminution du nombre de rotations qui sont provoquees par l'apomorphine.
On constate que:
- le produit de l'exemple 2 provoque des rotations à la dose de 10 mg/kg;
- les produits des exemples 4 et 7 antagonlsent les rotations induites par l'apomorphlne respectivement à la dose de 10 mg/kg et de 20 mg/kg.
- le produit de l'exemple 6 possède, à la fois, des proprietes agonistes et antagonistes dopaminergiques à la dose de 20 mg/kg.
3. - Activité antiémetique:
__________________ __ L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoques par l'apomorphine est etudié chez le chien (CHEN et ENSOR J.
Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre de vomissements provoques par une injection sous cutanée de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est administré par voie sous cutanée a des doses variables, une demi heure avant le chlorhydrate d'apomorphine.
Les composés des exemples 2 et 4 antagonisent les vomissements provoqués par l'apomorphine.
4. - Etude de la toxlcite aiq~e.
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours.
Les résultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple DLo en mg/kg 2 ~1000 3 400 . .
6 ~ 400
7 200
Claims (12)
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, répondant à la formule générale (I'):
(I') dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente soit un atome d'hy-drogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, soit un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfer-mant de 7 à 12 atomes de carbone, non substitué ou substitué
sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé
de formule (II):
(II) dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R' a la signification déjà indiquée pour obtenir un dérivé de formule (I?):
(I?) dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et R' a la signification précitée, et que:
- soit l'on isole et salifie si désiré ledit dérivé de formule (I?), - soit l'on soumet ledit dérivé de formule (I?) dans le cas où
R' est différent d'un radical alcoyle substitué par un hydroxy ou un aralcoyl substitué par un hydroxy, sous forme salifiée, à une acylation, pour obtenir un produit de formule (I?):
(I?) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, YB représente un atome d'hydrogène ou un radical OX' dans lequel X' est défini comme ci-dessus, et R' a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
(I') dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente soit un atome d'hy-drogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, soit un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfer-mant de 7 à 12 atomes de carbone, non substitué ou substitué
sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on déméthyle un dérivé
de formule (II):
(II) dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R' a la signification déjà indiquée pour obtenir un dérivé de formule (I?):
(I?) dans laquelle YA représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, et R' a la signification précitée, et que:
- soit l'on isole et salifie si désiré ledit dérivé de formule (I?), - soit l'on soumet ledit dérivé de formule (I?) dans le cas où
R' est différent d'un radical alcoyle substitué par un hydroxy ou un aralcoyl substitué par un hydroxy, sous forme salifiée, à une acylation, pour obtenir un produit de formule (I?):
(I?) dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, YB représente un atome d'hydrogène ou un radical OX' dans lequel X' est défini comme ci-dessus, et R' a la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration des dérivés de formule (I'), telle que définie à
la revendication 1, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, carac-térisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle R' a la définition de R ci-dessus.
la revendication 1, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, carac-térisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle R' a la définition de R ci-dessus.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquée.
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II), dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et X et Y ont la signification déjà indiquée.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène.
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène.
5. Procédé de préparation du 3-(1,2,5,6-tétrahydro-pyridin-3-yl) phénol ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on déméthyle le chlorhydrate de 1,2,5,6-tétrahydro 3-(3-méthoxyphényl) pyridine à l'aide d'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de 3-(1,2,5,6-tétra-hydropyridin-3-yl) phénol que l'on alcalinise ensuite pour obtenir la base puis salifie si désiré.
6. Procédé de préparation du 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on déméthyle la 3-(3-méthoxyphényl) 1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridine à l'aide .
du chlorhydrate de pyridinium pour obtenir le chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol que l'on alcalinise ensuite pour obtenir la base puis salifie si désiré.
du chlorhydrate de pyridinium pour obtenir le chlorhydrate de 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol que l'on alcalinise ensuite pour obtenir la base puis salifie si désiré.
7. Nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydro-pyridine répondant à la formule générale (I'):
(I') dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente soit un atome d'hydro-gène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone non substitué ou substitue par un radical hydroxy, soit un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, non substitué ou substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I') dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement - OX dans lequel X est défini comme ci-dessus et R' représente soit un atome d'hydro-gène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone non substitué ou substitue par un radical hydroxy, soit un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, non substitué ou substitué sur l'alcoyle par un radical hydroxy, étant entendu que lorsque R' représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine de formule (I'), telle que définie à la revendication 7, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimique manifestes.
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical cyclo-alcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, soit un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimique manifestes.
9. Les nouveaux dérivés de l'hdyroxyphényl tétra-hydropyridine de formule (I'), telle que définie à la revendication 7, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à
12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou aralcoyle renfermant de 7 à
12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Les nouveaux dérivés de l'hydroxyphényl tétrahydropyridine de formule (I'), telle que définie, à
la revendication 7, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle Y est défini comme précédemment, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4, ou ses équivalents chimique manifestes.
la revendication 7, répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle Y est défini comme précédemment, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4, ou ses équivalents chimique manifestes.
11. Le 3-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimique manifestes.
12. Le 3-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) phénol ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEC | Expiry (correction) | ||
| MKEX | Expiry |