CH617923A5

CH617923A5 -

Info

Publication number: CH617923A5
Application number: CH608876A
Authority: CH
Inventors: Lucien Nedelec; Jacques Guillaume; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-05-16
Filing date: 1976-05-14
Publication date: 1980-06-30
Also published as: FR2310762B1; AU499668B2; DE2621536A1; ZA762889B; DD125203A5; IE43847B1; BE841794A; US4072685A; SE7605361L; LU74940A1; DK209176A; IL49569A0; JPS51141878A; AU1396076A; CA1087191A; NL7605272A; ES447922A1; GB1490048A; FR2310762A1; IE43847L

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés N-substitués de la phénylpipéridine de for mule générale I:

X-0

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, n-valéryle ou pivaloyle; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle; le terme alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, le radical vinyle ou allyle; le terme radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical benzyle, phénéthyle ou phényl-2 propyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique ou méthanesulfonique.

Parmi les produits obtenus par le procédé, objet de la présente invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée et R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, benzyle ou phénéthyle.

Parmi ces derniers produits, on retient plus particulièrement les dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou pivaloyle et R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, iso-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

617 923

propyle, allyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

On peut citer notamment les produits décrits dans les exemples.

Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule I, ainsi que de leurs sels, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur un produit de formule II :

R

r dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule flO

HO

sous forme de bromhydrate, formule dans laquelle R a la signification déjà indiquée et que:

- soit on isole ledit dérivé de formule Ia sous forme de bromhydrate ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière:

- soit on fait réagir ledit dérivé de formule Ia sous forme de bromhydrate avec un anhydride d'acide de formule III:

(x')2o (m)

dans laquelle X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ou avec un halogénure d'acyle de formule IV :

Hai—X' (IV)

dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et X' a la signification déjà indiquée, en présence d'un acide fort, pour obtenir un dérivé de formule Ib:

R

sous forme de sel, formule dans laquelle X' et R ont la signification déjà indiquée et que l'on isole ledit dérivé de formule Ib sous forme de sel ou alcalinise pour obtenir la base correspondante et, si désiré, salifie cette dernière.

Dans les conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante:

a) La réaction de l'acide bromhydrique sur le produit de formule II est effectuée au reflux pendant 1-5 h, au moyen d'une solution concentrée d'acide bromhydrique;

b) La réaction du produit de formule IA sous forme de bromhydrate avec un anhydride d'acide de formule III est effectuée à

température ambiante, en présence d'un acétate alcalin, tel que l'acétate de sodium;

c) La réaction du produit de formule Ia sous forme de bromhydrate avec un bromure d'acyle de formule IV est effectuée en présence d'un acide fort, tel que l'acide trifluoracétique;

d) Les bromhydrates des produits de formule Ia et les sels des produits de formule Ib peuvent être transformés en bases libres par action d'une base faible, telle qu'un bicarbonate alcalin.

Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir en proportions sensiblement stœchio-métriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les bromhydrates des produits de formule Ia et les sels des produits de formule IB peuvent avantageusement être préparés sans isoler les bases correspondantes.

Les produits, obtenus par le procédé, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmaco-logiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés dopaminergiques susceptibles d'être mises à profit dans le traitement des syndromes neurologiques d'origines extrapyramidales.

Certains produits et notamment la N-benzyl 3-(3',4'-di-acétoxyphényl)pipéridine et la N-(P-phényl)éthyl 3-(3',4'-di-hydroxyphényl)pipéridine et leurs sels possèdent, en outre, d'intéressantes propriétés hypotensives.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de formule I et de leurs sels, à titre de médicaments.

Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments, les dérivés N-substitués de la phénylpipéridine, tels que définis par la formule I, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables desdits dérivés.

Parmi ces médicaments, on retient, de préférence, les médicaments constitués par les nouveaux dérivés N-substitués de la phénylpipéridine répondant à la formule I, dans laquelle X a la signification déjà indiquée et R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou pivaloyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent:

Le bromhydrate de la N-méthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine;

L'oxalate de la N-méthyl 3-(3',4'-diacétoxyphényl)pipéridine; Le bromhydrate de la N-éthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine; Le bromhydrate de la N-propyl 3-{3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine;

L'oxalate de la N-benzyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine; L'oxalate de la N-benzyl 3-(3',4'-diacétoxyphényl)pipéridine; Le fumarate de la N-(P-phényl)éthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine;

L'oxalate de la N-propyl 3-(3',4'-diacétoxyphényl)pipéridine; Le bromhydrate de la N-isopropyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine;

Le bromhydrate de la N-allyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine.

Les médicaments constitués par les dérivés N-substitués de la phénylpipéridine, tels que définis par la formule I et les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de la maladie de Parkinson, dans le traitement des syndromes parkin-soniens postencéphalitiques, des syndromes parkinsoniens d'origine artérioscléreuse ou d'étiologie toxique.

Ceux doués de propriétés hypotensives peuvent, en outre, être utilisés dans le traitement de l'hypertension.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617 923

4

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg-1 g/j, par voie orale chez l'homme.

Les nouveaux dérivés N-substitués de la phénylpipéridine de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.

Ainsi, à titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmateutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-fiants, les conservateurs.

On connaissait déjà [N. Sugimoto et H. Kugita, «J. Pharm. Soc.» Japan 75,183-187 (1955); «Chem. Abstr.» 50,1815b] le composé de formi'1 U

I

'N

dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, puis en réduisant ce dernier au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium au sein du tétrahydrofuranne.

Les produits de formule II, dans laquelle R représente un radical benzyle, peuvent également être préparés selon le procédé indiqué dans le brevet suisse N° 612181.

Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bromobenzène de formule:

avec du magnésium au sein d'un éther anhydre pour obtenir le dérivé magnésien de formule:

20

25

Mg-Br fait réagir ce dernier avec la N-benzylpipéridone de formule:

(V) 30

35

sans toutefois que soit indiquée aucune propriété, pharmacologique ou autre, de ce composé.

Les produits de formule II, dans laquelle R a la signification déjà indiquée, peuvent être préparés en faisant réagir ledit produit 40 pour obtenir le dérivé de formule: de formule V avec un halogénure de formule:

Hai—R

(VI)

dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R a la signification déjà indiquée.

Les produits de formule II, dans laquelle R représente un radical méthyle, peuvent également être préparés par condensation d'aldéhyde formique sur un produit de formule V, suivie immédiatement d'une réduction par le cyanoborohydrure de sodium dans l'acétonitrile en milieu acide.

Les produits de formule II, dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, peuvent également être préparés en faisant réagir un produit de formule V avec un chlorure d'acyle de formule:

45

50

Cl—CO—R'

(VII)

55 déshydrate ce dernier au moyen d'un acide fort pour obtenir le produit de formule:

dans laquelle R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule VIII:

(VIII) CH3~°

65

5

617 923

dans laquelle le trait pointillé représente une double liaison en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridine et réduit ce dernier au moyen de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou I'hydroxyde de palladium, au sein d'un acétate d'alcoyle, tel que l'acétate d'éthyle, pour obtenir un produit de formule II, dans laquelle R représente un radical benzyle.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I :

La N-propional 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine;

La N-éthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine;

La N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine; La N-(P-phényl)éthyl-3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine ; La N-allyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, et La N-isopropyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine.

Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1 :

Bromhydrate de N-méthyl 3-{3',4'-dihydroxyphénylpipéridine

On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 8 g de chlorhydrate de N-méthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 40 cm3 d'acide bromhydrique à 66%, distille à sec sous pression réduite, redissout le résidu dans l'éthanol à chaud, refroidit et essore les cristaux formés. On obtient 2,49 g de produit attendu. F=190°C.

Analyse pour Ci2Hi8BrN02:

Calculé: C 50,01 H 6,30 Br 27,73 N4,86%

Trouvé: C49.9 H 6,3 Br27,4 N4,7 %.

Le chlorhydrate de N-méthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéri-dine, utilisé au départ de l'exemple 1, est obtenu de la manière suivante:

Stade A: N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxyphényT) 3-hydroxypipéridine a) Préparation du magnésien du 1-bromo 3,4-diméthoxybenzéne

On introduit 8,25 g de magnésium dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute quelques gouttes d'une solution de 75 g de 1-bromo 3,4-diméthoxybenzène dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne et un cristal d'iode, puis réchauffe légèrement le mélange et introduit le reste de la solution du dérivé bromé en maintenant au reflux. On poursuit le reflux pendant 1 h, puis laisse au repos à 20°C;

b) Condensation

On ajoute lentement en refroidissant, 20 g de N-benzyl 3-pipéridone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à 150 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On agite pendant 1 h à 20° C, puis pendant 2 h à 50° C, refroidit et ajoute lentement 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, extrait à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise cet extrait à la soude, puis extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore le solvant. On Chromatographie le produit brut sur silice en éluant au mélange cyclo-hexane/chloroforme, triéthylamine (85-10-5) et obtient 27,8 g de produit attetidu.

Stade B: N-benzyl 3-(3'A'-diméthoxyphényî) (1,2,5,6)- et (1,4,5,6)-tétrahydropyridine

On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 2 g de N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl) 3-hydroxypipéridine et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, verse sur de la glace, alcalinise à la soude, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,76 g de produit attendu sous forme d'un mélange d'isomères A2,3 et A3,4, que l'on peut séparer par Chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane/chloroforme/triéthylamine (85-10-5). On obtient 0,66 g d'isomère A3,4 et 0,92 g d'isomère A2'3.

Stade C: 3-(3',4'-diméthoxyphényî)pipéridine

On introduit 900 mg de charbon actif palladié à 10% dans 36 cm3 d'éthanol et on place sous atmosphère d'hydrogène. On introduit ensuite 1,8 g de mélange d'isomères A2,3 et A3,4 obtenu au stade B et poursuit l'hydrogénation jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On obtient 1,1 g de produit attendu.

Stade D: Chlorhydrate de N-méthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)-pipéridine

On agite pendant 10 mn à 20°C, un mélange de 2,85 g de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, 50 cm3 d'acétonitrile et 7,15 cm3 d'aldéhyde formique à 30%, ajoute 1,33 g de cyano-borohydrure de sodium, puis 0,72 cm3 d'acide acétique. On maintient sous agitation à 20° C pendant 1 h, puis dilue par 100 cm3 de soude IN. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec.

On dissout le résidu dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute lentement une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à la cristallisation, puis refroidit, essore et sèche le produit obtenu. On obtient 3,02 g de produit attendu. F=211°C.

Exemple 2 :

Oxalate de N-méthyl 3-(3',4-diacétoxyphényl)pipéridine

On mélange 7,55 g de bromhydrate de N-méthyl 3-(3',4'-di-hydroxyphényl)pipéridine et 95 cm3 d'anhydride acétique, refroidit à 15° C, ajoute 8,6 g d'acétate de sodium, agite pendant 2 h, puis filtre et évapore à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 3,2 g d'acide oxalique dans 30 cm3 d'éthanol et après la cristallisation, on essore le produit formé. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,2 g de produit attendu. F = 171° C.

Analyse pour CigH^NOs:

Calculé: C 56,7 H 6,08 N3,67%

Trouvé: C 56,4 H 6,3 N 3,5 %.

Exemple 3 :

Bromhydrate de N-éthyl 3-{3',4'-dihydroxyphényt)pipéridine

On porte au reflux pendant 1 h un mélange de 5,9 g de N-éthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine et 30 cm3 d'acide bromhydrique à 66%, puis évapore à sec sous pression réduite, recristallise le résidu dans l'éthanol et obtient 5,9 g de produit attendu. F=207°C.

Analyse pour Ci3H2oBrN02:

Calculé: C 51,67 H 6,67 Br 26,44 N4,63%

Trouvé: C51,4 H 6,9 Br 26,7 N4,7 %.

La N-éthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 3, est obtenue de la manière suivante:

Stade A: N-acétyl 3-(3',4'-diméthoxyphénylpipéridine

On agite pendant 1 h à 20° C un mélange de 8 g de 3-(3',4'-di-méthoxyphényl)pipéridine, 80 cm3 de benzène et 3,6 cm3 d'anhydride acétique. On dilue ensuite par 100 cm3 d'eau et ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite pendant 1 h, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche et évapore les solvants. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclo-hexane/chloroforme/triéthylamine (6-3-1) et obtient 6,75 g de produit attendu.

Stade B: N-éthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine

On introduit 200 mg d'hydrure d'aluminium/lithium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute lentement sous agitation à 20° C, 680 mg du produit obtenu au stade A, en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 h, puis refroidit à 5° C environ et ajoute lentement 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On verse

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617 923

6

dans l'eau, filtre, décante et réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore les solvants. On obtient 600 mg de produit attendu. F ^ 50° C.

Exemple 4:

Bromhydrate de N-propyl 3-{3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine

On porte au reflux pendant 1 h un mélange de 4 g de N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine et de 40 cm3 d'acide bromhydrique à 66%, évapore à sec, puis recristallise le résidu dans l'isopropanol. On obtient 4,4 g de produit attendu. F =211°C.

Analyse pour CwHzzBrNOï:

Calculé: C 53,17 H 7,01 Br 25,27 N4,43%

Trouvé: C 53,2 H 7,0 Br25,l N4,3%.

La N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 4, est préparée comme suit:

On dissout 4 g de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 20 cm3 de chloroforme, ajoute 2 g d'oxyde d'argent, puis 2 cm3 d'iodure de propyle. On agite pendant 8 h à 20° C sous gaz inerte, ajoute de nouveau 1 g d'oxyde d'argent et 1 cm3 d'iodure de propyle, puis agite pendant 15 h, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/chloroforme/triéthylamine (6-3-1) et obtient 3,2 g de produit attendu.

La N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 4, peut également être préparée comme suit:

Stade A : N-propionyl 3-(3',4'-diméthoxyphényt)pipéridine

On introduit sous azote 500 mg de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)-pipêridine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 260 mg de carbonate de sodium, refroidit par un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, en 5 mn, 0,21 cm3 de chlorure de propionyle. On laisse réchauffer à température ambiante et maintient sous agitation pendant 1 !4 h environ.

On verse le mélange sur 10 volumes d'eau et de glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 460 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane/chloroforme/triéthylamine (6-3-1). On recueille après cristallisation 270 mg de N-propionyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine sous laforme d'un produit amorphe.

Stade B: N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényt)pipéridine

On mélange 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 170 mg d'hydrure d'aluminium/lithium, puis ajoute, goutte à goutte, en 15 mn environ, une solution de 622 mg de N-propionyl 3-{3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.

On agite 1 h à température ambiante, glace, puis ajoute, goutte à goutte, un mélange tétrahydrofuranne/eau (50-50). On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 543 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange cyclohexane/ chloroforme/triéthylamine (6-3-1). On recueille 423 mg de N-propyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 5:

Oxalate de N-benzyl 3-{3',4'-dihydroxyphénylpipéridine

On porte au reflux pendant 1 h, un mélange de 5,25 g de N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 53 cm3 d'acide bromhydrique à 66%, puis on distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, alcalinise par addition de bicarbonate de sodium, décante, sèche l'extrait et évapore le solvant.

On dissout le résidu dans 50 cm3 d'isopropanol, ajoute 1 g d'acide oxalique en solution dans 30 cm3 d'isopropanol, chauffe au reflux, puis, après cristallisation, refroidit, essore et sèche les cristaux. On obtient 4,9 g de produit attendu. F=208°C.

Analyse pour C19H22NO4:

Calculé: C 69,49 H 6,75 N4,27%

Trouvé: C69,4 H 6,6 N4,l %.

La N-benzyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 5, est obtenue de la manière suivante:

On dissout 5 g de mélange d'isomères A2,3 et A3,4 obtenus au stade B de la préparation du produit de départ de l'exemple 1, dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2,5 g de charbon actif palladié à 10% et hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On Chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/chloroforme/triéthyl-amine (85-10-5) et obtient 2,7 g de produit attendu.

Exemple 6:

Oxalate de N-benzyl 3-{3',4'-diacétoxyphényl)pipéridine On mélange 9,8 g du produit obtenu à l'exemple 5 et 120 cm3 d'anhydride acétique, ajoute 9,8 g d'acétate de sodium anhydre et agite pendant 3 h à 20° C. On filtre, lave le filtre à l'éthanol et distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau et à l'acétate d'éthyle, alcalinise par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décante, sèche l'extrait et évapore à sec.

On dissout le produit dans 50 cm3 d'isopropanol, ajoute une solution de 4 g d'acide oxalique dans 50 cm3 d'isopropanol et porte au reflux. Après dissolution, on laisse revenir à 20° C et essore le précipité formé. On obtient 13,5 g de produit attendu. F = 145°C.

Analyse pour C24.H27NO8 :

Calculé: C 63,01 H 5,95 N3,06%

Trouvé: C 63,0 H 6,0 N 3,0 %.

Exemple 7 :

Fumarate de la N-$-phényl)éthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)-pipéridine

On introduit 3,3 g de N-(ß-phenyl)ethyl 3-(3',4'-diméthoxy-phényl)pipéridine dans 33 cm3 d'acide bromhydrique à 66%. On chauffe au reflux pendant 1 h, puis distille à sec sous -vide.

On reprend le résidu par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène, alcalinise par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.

On décante la phase organique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On obtient 2,67 g de N-(P-phényl)éthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine.

Préparation dufumarate

On dissout 1,67 g de N-{P-phényl)éthyl 3-(3',4'-dihydroxy-phényl)pipéridine dans environ 20 cm3 de méthanol, puis ajoute une solution de 320 mg d'acide fumarique dans le méthanol.

On amorce la cristallisation, glace, essore, lave au méthanol et sèche sous vide. On recueille 1,58 g de fumarate de la N-(ß-phényl)éthyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine sous forme de cristaux beiges fondant à 178° C.

Analyse pour C21H25NO4.:

Calculé: C 70,96 H 7,09 N3,91%

Trouvé: C71,l H 7,1 N3,9 %.

La N-(P-phényl)éthyl 3-{3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 7, est obtenue de la manière suivante : On introduit 1 g de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 5 cm3 de chloroforme, ajoute 500 mg d'oxyde d'argent, puis,

goutte à goutte, 0,7 cm3 de bromure de phénéthyle.

On agite 6 h à température ambiante, puis ajoute 250 mg d'oxyde d'argent et de nouveau 0,35 cm3 de bromure de phénéthyle.

On agite encore 16 h à température ambiante, puis filtre l'insoluble et distille à sec sous vide. On Chromatographie le produit brut

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617 923

obtenu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/chloro-forme/triéthylamine (6-3-1). On recueille 1,045 g de N-(ß-phenyl)-éthyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine sous la forme d'un produit amorphe.

Exemple 8:

Oxalate de N-propyl 3-{3',4'-diacétoxyphényl)pipéridine Stade A : N-propyl 3-(3',4'-diacétoxyphénylpipéridine

On met en suspension 3,5 g du produit obtenu dans l'exemple 4, dans 40 cm3 d'anhydride acétique, ajoute 3,5 g d'acétate de sodium et agite à 20° C pendant 3 h. On filtre et évapore à sec, reprend le résidu dans un mélange eau/acétate d'éthyle, alcalinise par addition de bicarbonate de sodium, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 3,3 g de produit attendu.

Stade B: Oxalate de N-propyl 3-(3',4'-diacétoxyphénylpipéridine

On dissout 3,5 g de produit obtenu au stade A dans 20 cm3 d'isopropanol, ajoute une solution de 1,4 g d'acide oxalique dans 20 cm3 d'isopropanol, maintient à 0° C pendant quelques heures, essore, lave les cristaux à l'isopropanol et les recristallise dans l'isopropanol. On obtient 4,2 g de produit attendu. F = 150°C.

Analyse pour C20H27NO8 :

Calculé: C 58,67 H 6,65 N3,42%

Trouvé: C58,8 H 6,8 N3,3 %.

Exemple 9:

Bromhydrate de N-isopropyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine On dissout 4,8 g de N-isopropyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)-pipéridine dans 48 cm3 d'acide bromhydrique à 66% et porte au reflux pendant 1 h. On évapore à sec, recristallise le résidu dans l'isopropanol, puis dans l'acétone et obtient 4,2 g de produit attendu. F=182° C.

Analyse pour Ci4H22BrN02 :

Calculé: C 53,17 H 7,01 Br 25,27 N4,43%

Trouvé: C53,0 H 7,1 Br24,9 N4,3 %.

La N-isopropyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 9, est obtenue comme suit:

On dissout 5 g de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 25 cm3 d'acétone, ajoute 2,5 g d'oxyde d'argent, puis, goutte à goutte, 2,5 cm3 d'iodure d'isopropyle. On agite 24 h à 20° C, filtre et 10 évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/chloroforme/triéthylamine (6-3-1) et obtient 4,8 g de produit attendu.

Exemple 10:

15 Bromhydrate de N-allyl 3-(3',4'-dihydroxyphényl)pipéridine

On dissout 5,55 g de N-allyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 55 cm3 d'acide bromhydrique à 66% et porte au reflux pendant 1 h. On évapore à sec, recristallise le résidu dans l'isopropanol,

puis dans l'acétonitrile et obtient 3,27 g de produit attendu. 20 F=235°C.

Analyse pour Ci4.H20BrNO2 :

Calculé: C 53,51 H 6,42 Br 25,43 N4,46%

Trouvé: C53.1 H 6,4 Br25,3 N4,3 %.

La N-allyl 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine, utilisée au départ de l'exemple 10, est obtenue comme suit:

On dissout 5,6 g de 3-(3',4'-diméthoxyphényl)pipéridine dans 28 cm3 d'acétone, ajoute 2,8 g d'oxyde d'argent, puis, goutte à 30 goutte en refroidissant légèrement, 2,3 cm3 de bromure d'allyle. On agite 30 mn à 20° C, filtre et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/ chloroforme/triéthylamine (6-3-1) et obtient 5,55 g de produit attendu.

Claims

617 923

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés N-substitués de la phénylpipéridine de formule générale:

HO,

HO

dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont le radical alcoyle renferme de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur un produit de formule: R

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir dérivé de formule Ia sous forme de bromhydrate.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule IA dans laquelle R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que les sels desdits dérivés.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule Ia dans laquelle R représente un radical allyle, ainsi que les sels desdits dérivés.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on alcalinise le composé formé pour obtenir la base correspondante.

5. Utilisation du composé de formule Ia selon la revendication 1 pour la préparation de sels autres que le bromhydrate, caractérisée en ce que l'on salifie la base correspondante.

6. Procédé de préparation des nouveaux dérivés N-substitués de la phénylpipéridine de formule générale:

R

X'-O

dans laquelle R a la signification déjà indiquée et X' représente un radical acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des dérivés de formule Ia ci-dessus sous forme de bromhydrate et que l'on fait réagir lesdits dérivés avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle de formules

(X')20 (III) Hai—X' (IV)

formules dans lesquelles X' a la signification déjà indiquée et Hai représente un atome de chlore ou de brome, la réaction avec l'halo-génure d'acyle étant effectuée en présence d'un acide fort, pour obtenir le dérivé de formule Ib sous forme de sel.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule IB dans laquelle X' représente un radical acétyle ou pivaloyle et R représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phénéthyle, ainsi que les sels desdits dérivés.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule Ib dans laquelle X' représente un radical acétyle ou pivaloyle et R représente un radical allyle, ainsi que les sels desdits dérivés.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on alcalinise le composé formé pour obtenir la base correspondante.

10. Utilisation du composé de formule Ib selon la revendication 6 pour la préparation de sels autres que celui obtenu, caractérisée en ce que l'on salifie la base correspondante.