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BRPI0923384B1 - Piperidinas substituídas, composição farmacêutica, e, uso das referidas piperidinas substituídas - Google Patents

Piperidinas substituídas, composição farmacêutica, e, uso das referidas piperidinas substituídas Download PDF

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BRPI0923384B1
BRPI0923384B1 BRPI0923384-9A BRPI0923384A BRPI0923384B1 BR PI0923384 B1 BRPI0923384 B1 BR PI0923384B1 BR PI0923384 A BRPI0923384 A BR PI0923384A BR PI0923384 B1 BRPI0923384 B1 BR PI0923384B1
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BR
Brazil
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group
compound according
alkyl
independently selected
disease
Prior art date
Application number
BRPI0923384-9A
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Inventor
Pingchen Fan
Kevin Lloyd Greenman
Manmohan Reddy Leleti
Yandong Li
Jay Powers
Hiroko Tanaka
Ju Yang
Yibin Zeng
Original Assignee
Chemocentryx, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx, Inc filed Critical Chemocentryx, Inc
Publication of BRPI0923384A2 publication Critical patent/BRPI0923384A2/pt
Publication of BRPI0923384B1 publication Critical patent/BRPI0923384B1/pt

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Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto proporciona-se compostos que são moduladores do receptor de c5a. os compostos são piperidinas substituídas e são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças e desordens envolvendo a ativação patológica de receptores de c5a.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício relativamente ao U.S. Serial No. 61/139.919 depositado em 22 de dezembro de 2008; cujo teor integral é incorporado aqui por referência.
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O sistema complemento desempenha um papel central na eliminação de complexos imunes e em respostas imunes a agentes infecciosos, antígenos estranhos, células infectadas com vírus e células de tumor. Ativação inapropriada ou excessiva do sistema complemento pode levar a consequências prejudiciais, e até mesmo potencialmente do tipo que impõe risco à vida devido a inflamação grave e destruição resultante de tecidos. Estas consequências são manifestadas clinicamente em várias desordens incluindo choque séptico; lesão miocárdica, e também lesão por reperfusão/isquemia intestinal; rejeição de enxerto; falha de órgão; nefrite; inflamação patológica; e doenças autoimunes.
O sistema complemento é constituído de um grupo de proteínas que estão normalmente presentes no soro em um estado inativo. A ativação do sistema complemento compreende principalmente três vias distintas, i.e., a via clássica, a alternativa, e a via da lecitina (V. M. Holers, In
Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) A via clássica é uma cascata dependente de cálcio/magnésio, que é normalmente ativada pela formação de complexos de antígeno-anticorpo. Ela pode ser ativada de uma maneira independente de anticorpos por meio da ligação de proteína C-reativa, complexada com ligante, e por meio de muitos patógenos incluindo bactérias gram-negativas. 2) A via alternativa é uma cascata dependente de magnésio que é ativada por meio da deposição de C3 sobre determinadas superfícies suscetíveis (p. ex., polissacarídeos da parede celular de levedura e bactérias, e determinados materiais de biopolímeros). 3) A via da lecitina envolve a ligação inicial de lectina ligadora de manose e a subsequente ativação de C2 e C4, que são comuns à via clássica (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
A ativação da via de complemento gera fragmentos biologicamente ativos de proteínas de complemento, p. ex., anafilatoxinas C3a, C4a e C5a e complexos de ataque de membrana C5b-9 (MAC, membrane attack complexes), sendo que todas estas mediam respostas inflamatórias por afetarem a quimiotaxia de leucócitos; ativarem macrófagos, , neutrófilos, plaquetas, mastócitos e células endoteliais; e incrementarem a permeabilidade vascular, citólise e lesão tissular.
O complemento C5a é um dos mediadores proinflamatórios mais potentes do sistema complemento. (O peptídio anafilático C5a é 100 vezes mais potente, numa base molar, em elicitar respostas inflamatórias do que C3a.) C5a é a forma ativada de C5 (190 kD, peso molecular). C5a está presente no soro humano a aproximadamente 80 g/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). Constitui-se de duas cadeias de polipeptídeos, α e β, com pesos moleculares aproximados de 115 kD e 75 kD, respectivamente (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biossintetizado como uma promolécula de cadeia simples, C5 é clivado enzimaticamente numa estrutura de duas cadeias durante o processamento e a secreção. Após a clivagem, as duas cadeias são mantidas coesas por meio de pelo menos uma ligação dissulfeto e também como interações não-covalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
C5 é clivado nos fragmentos C5a e C5b durante a ativação da via de complementos. As enzimas convertase responsáveis pela ativação de C5 ativação são complexos de multi-subunidades de C4b, C2a, e C3b para a via clássica e de (C3b)2, Bb, e P para a via alternativa (Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5 é ativado por meio de clivagem na posição 74-75 (Arg-Leu) na cadeia α. Após a ativação, o peptídio C5a com 74 aminoácidos, 11,2 kD, da porção da ponta amino da cadeia α é liberado. Ambos C5a e C3a são estimuladores potentes de neutrófilos e monócitos (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).
Adicionalmente a suas propriedades anafilatóxicas, C5a induz migração quimiotáctica de neutrófilos (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), eosinsófilos (Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), basófilos (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)), e monócitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)). Ambos C5a e C5b-9 ativam células endoteliais para expressar moléculas de adesão essenciais para o sequestro de leucócitos ativados, que mediam lesão e inflamação de tecidos (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a também media reações inflamatórias ao causar contração de músculos lisos, aumentar a permeabilidade vascular, induzindo desgranulação de mastócitos e basófilos e induzir liberam de proteases lisosômicas e radicais livres oxidativos (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)). Adicionalmente, C5a modula a expressão gênica de fase hepática aguda e aumenta a resposta imune global ao incrementar a produção de TNF-D, IL-Í-D, IL-6, IL-8, prostaglandinas e leucotrienos (Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-ÍÍ8).
Acredita-se que os efeitos anafiláticos e quimiotácticos de C5a sejam mediados por meio de sua interação com o receptor de C5a. O receptor de C5a humano (C5aR, human C5a receptor) é um receptor acoplado a proteína G ligado a membrana com 52 kD, e é expresso em neutrófilos, monócitos, basófilos, eosinsófilos, hepatócitos, músculo liso pulmonar e células endoteliais, e tecidos glomerulares renais (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. Í32: 2862-2867 (Í984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. Í54:Í86Í-Í869 (Í995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: Í83-Í87 (Í995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. Í55: 308-3Í5 (Í995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (Í978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (Í999)). O sitio de ligação de ligante do C5aR é complexo e consiste de pelo menos dois dominios de ligação fisicamente separáveis. Um liga-se à ponta amino de C5a (aminoácidos Í-20) e núcleo ligado a dissulfeto (aminoácidos 2Í-6Í), enquanto que o segundo liga-se à ponta carbóxi-terminal de C5a (aminoácidos 62-74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (Í995)).
C5a desempenha papéis importantes na inflamação e lesão tissular. No biopass cardiopulmonar e hemodiálise, C5a é formado como um resultado da ativação da via de complemento alternativa quando sangue humano é contactado com a superfície artificial da máquina coração-pulmão ou da máquina de diálise renal (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. Í23: Í496- Í50Í (Í988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (Í983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (Í977)). C5a causa edema e permeabilidade capilar incrementada, broncoconstrição, vasoconstrição pulmonar, ativação de plaquetas e leucócitos e infiltração em tecidos, em particular o pulmão (Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 4048 (1998)). Mostrou-se que a administração de um anticorpo monoclonal anti- C5a reduz a disfunção erndotelial coronária induzida por cardioplegia e desvio pulmonar (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).
C5a também está envolvido na síndrome do sofrimento respiratório agudo (ARDS, acute respiratory distress syndrome), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD: chronic obstructive pulmonary disease) e falência de múltiplos órgãos (MOF, multiple organ failure) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell e Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a aumenta a produção de monócitosde duas citocinas proinflamatórias importantes, TNF-α e IL-1. Mostrou-se que C5a também desempenha um papel importante no desenvolvimento de lesão tissular, e particularmente de lesão pulmonar, em modelos animais de choque séptico (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). Em modelos de sepse usando ratos, porcos, e primatas não-humanos, anticorpos anti-C5a administrados aos animais antes do tratamento com endotoxina ou E. coli resultaram em lesão tissular diminuída, e também em produção diminuída de IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). O mais importante é que bloqueio ou C5a com anticorpos policlonais anti-C5a mostrou melhorar significativamente taxas de sobrevida em um modelo de punção/ligação cecal de sepse em ratos (Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Este modelo compartilha muitos aspectos da manifestação clínica da sepse em humanos. (Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)). No mesmo modelo de sepse, mostrou-se que anticorpos anti-C5a inibem a apoptose de timócitos (Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)) e previnem MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)). Anticorpos anti-C5a também se mostraram protetores em um modelo de fator de veneno de cobre de lesão pulmonar em ratos, e em lesão pulmonar induzida por complexo imune (Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). A importância de C5a na lesão pulmonar mediada por complexo imune foi confirmada posteriormente em camundongos (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
Verificou-se que C5a é um mediador importante na lesão por reperfusão-isquemia miocárdica. A depleção de complemento reduziu o tamanho do infarto em camundongos (Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), e tratamento com anticorpos anti-C5a reduziu a lesão em um modelo de rato de reperfusão-isquemia de membro traseiro (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). A lesão por reperfusão durante o infarto miocárdico também foi marcantemente reduzida em porcos que foram retratados com uma IgG anti-C5a monoclonal (Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). Um antagonista de C5aR humano recombinante reduz o tamanho do infarto em um modelo porcino de revascularização cirúrgica (Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).
Neutrófilos impelidos com C5a também contribuem para muitas doenças bolhosas (p. ex., penfigóide bolhoso, pênfigo vulgar e pênfigo folhoso). Estas são desordens inflamatórias crônicas e recorrentes caracterizadas clinicamente por bolhas estéreis que aparecem no espaço sub- epidérmico da pele e da mucosa. Embora se acredite que auto-anticorpos para queratinócitos localizados nas membranas basais cutâneas estejam subjacentes ao desprendimento de queratinócitos basais epidérmicos da membrana basal subjacente, bolhas também são caracterizadas pelo acúmulo de neutrófilos em ambas as camadas dérmicas superiores e no interior das cavidades de bolhas. Em modelos experimentais, uma redução de neutrófilos ou ausência de complemento (total ou seletiva para C5) pode inibir a formação de bolhas sub-epidérmicas, mesmo na presença de altas titulações de auto-anticorpos.
Níveis de complemento são elevados em pacientes com artrite reumatóide (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), nefrite lúpica (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) e lúpus eritematoso sistêmico (SLE, systemic lupus erythematosus) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)). Níveis de C5a correlcionam-se com a gravidade do estado de doença. A artrite induzida com colágeno em camundongos e ratos assemelha-se com a doença artrítica reumatóide em humanos. Camundongos apresentando deficiência do receptor de C5a demonstraram uma proteção completa contra artrite induzida por injeção de anti-colágeno monoclonal Abs (Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). Portanto, a inibição de C5a e/ou receptor de C5a (C5aR) poderia ser util no tratamento destas doenças crônicas doenças.
Acredita-se que o sistema complemento é ativado em pacientes com doença inflamatória do intestino (IBD, inflammatory bowel disease) e é considera-se que desempenha um papel na patogênese da doença. Produtos de complemento ativados foram encontrados na face luminal de células epiteliais superficiais, e também na mucosa muscular e em vasos sanguíneos submucosais em pacientes com IBD (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520).
A expressão de C5aR é regulada-para-cima em astrócitos reativos, microglia, e células endoteliais em um sistema nervoso central humano inflamado (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). C5a poderia estar envolvido em doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), doença de Parkinson, doença de Pick e encefalopatias espongiformes transmissíveis. A ativação do C5aR neuronial pode induzir apoptose (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Portanto, a inibição de C5a e/ou C5aR também poderia ser util no tratamento de doenças neurodegenerativas.
Há alguma evidência de que a produção de C5a piora a inflamação associada com dermatite atópica (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)), e urticária crônica (Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004).
A psoríase é conhecida agora como sendo uma doença mediada com células T (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). No entanto, neutrófilos e mastócitos também podem estar envolvidos na patogênese da doença (Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). O acúmulo de neutrófilos sob o stratum corneum é observado nas áreas altamente inflamadas de placas psoriáticas, e extratos de lesão psoriática (descamação) contêm níveis altamente elevados de C5a e apresentam potente atividade quimiotáctica no sentido de neutrófilos, um efeito que pode ser inibido pela adição de um anticorpo de C5a. Células T e neutrófilos são quimio-atraídos por C5a (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). A expressão adicional de C5aR tem sido demonstrada em células dendríticas plasmocitóides (pDC, plasmacytoid dendritic células) isoladas de lesões de lúpus eritematoso cutâneo e mostrou-se que estes células apresentam comportamento quimiotáctico no sentido de C5a, sugerindo que o bloqueio de C5aR em pDC poderia ser eficaz na redução da infiltração de pDC na pele inflamada tanto de SLE [lúpus eritematoso sistêmico] e psoríase. Portanto, C5a poderia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento da psoríase.
Complexos imunes (IC, immune complexes) contendo imunoglobulina G contribuem para a patofisiologia em uma quantidade de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença de Sjogren, síndrome de Goodpasture, e pneumonite de hipersensitividade (Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391399 (1997)). Estas doenças são altamente heterogêneas e afetam geralmente um ou mais dos seguintes órgãos: pele, vasos sanguíneos, juntas, rins, coração, pulmões, sistema nervoso e fígado (incluindo cirrose e fibrose do fígado). O modelo animal clássico para a resposta inflamatória nestas doenças de IC [n.t.: complexo imune] é a reação de Arthus, que proporciona a infiltração de células polimorfonucleares, hemorragia, e exudação de plasma (Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)). Estudos recentes mostram que camundongos com deficiência de C5aR são protegidos contra a lesão tissular induzida por IC (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). Os resultados são consistentes com a observação de que um pequeno antagonista anti-C5aR peptídico inibe a resposta inflamatória causada pela deposição de IC (Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). Em conjunto com seu receptor, o C5a desempenha um papel importante na patogênese de doenças de IC. Inibidores de C5a e C5aR poderiam ser úteis para tratar estas doenças.
Descrição da técnica relacionada:
Apenas recentemente antagonistas de receptor de C5a não- baseados em peptídios foram descritos na literatura (p. ex., Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407). Antagonista[s] de receptor de C5a não-baseado em peptídio foram reportados como sendo efetivos para tratar choque endotóxico em ratos (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); e para tratar IBD em um modelo de rato (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Moduladores de receptor de C5a não baseados em peptídio também foram descritos na literatura de pacientes pela Neurogen Corporation, (p. ex., WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A. (WO02/029187); e The University of Queenland (WO2004/100975).
Há considerável evidência experimental na literatura que implica em níveis incrementados de C5a com uma quantidade de doenças e desordens, em particular em doenças e desordens autoimunes e inflamatórias. Assim, persiste uma necessidade na técnica por moduladores de pequenas moléculas orgânicas, p. ex., agonistas, de preferência, antagonistas, agonistas parciais, do receptor de C5a (C5aR) que são úteis para inibir eventos patogênicos, p. ex., quimiotaxia, associados com níveis incrementados de atividade de anafilatoxina. A presente invenção preenche esta e outras necessidades.
Breve resumo da invenção
Em um aspecto, a presente invenção proporcionam compostos apresentando a fórmula:
Figure img0001
e seus sais, hidratos e rotômeros farmaceuticamente aceitáveis; sendo que
C1 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S; e sendo que referidos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes R1;
C2 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S; e sendo que referidos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 R2 substituents;
C3 é selecionado do grupo que consiste de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalkil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4 alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4 alquila, sendo que o grupo ou porção heterocicloalquila possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S, e each C3 é opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes R3; cada R1 é selecionado independentemente do grupo que c a ab a ab consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , b a b c a ab a ab ab -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORa, e -S(O)2NRaRb; sendo que cada Ra e Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 se encontram em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido com cinco ou seis membros; cada R2 é selecionado independentemente do grupo que f d de d de consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , e d e f d de d de de -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORd, e -S(O)2NRdRe; sendo que cada Rd e Re é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rf são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, - OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - , , , , ,, gh 4 j 4 gh 4 gh 4 h g j S(O)2NR R , -X -R, -X -NR R , -X -CONR R , -X -NR C(O)R , -NHR e - NHCH2Rj, sendo que X4 é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rh é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi,amino, alquilamino e dialquilamino; e X é hidrogênio ou CH3.
Adicionalmente aos compostos aqui proporcionados, a presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, e também métodos para o uso destes compostos em métodos terapêuticos, primariamente para tratar doenças associadas com a atividade de sinalização de C5a.
Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporciona métodos de diagnosticar doença em um indivíduo. Nestes métodos, os compostos aqui proporcionados são administrados em forma marcada a um sujeito, seguido de diagnóstico por imagem para determinar a presença ou ausência de C5aR7.
Em um aspecto relacionado, um método de diagnosticar doença é realizado contactando-se uma amostra de sangue ou de tecido com um composto marcado conforme proporcionado aqui, e determinando-se a presença, ausência, ou quantidade de C5aR na amostra.
Breve descrição dos desenhos
A Figura 1 proporciona estruturas e atividade para compostos representativos da presente invenção. Os compostos foram preparados usualmente [por meio de] métodos como descrito de uma maneira geral abaixo, e também [por meio de métodos] proporcionados nos Exemplos.
Descrição detalhada da invenção I. Abreviaturas e definições
O termo “alquila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, exceto se indicado de outra forma, um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, apresentando o número de átomos de carbono designado (i.e. C1-8 significa de um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, t-butila, isobutila, s-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e análogos. O termo “alquenila” refere-se a um grupo alquila insaturado apresentando uma ou mais duplas ligações. De maneira análoga, o termo “alquinila” refere-se a um grupo alquila insaturado apresentando uma ou mais triplas ligações. Exemplos de referidos grupos alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3- (1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os isômeros e homólogos superiores. O termo “cicloalquila” refere-se a anéis hidrocarboneto apresentando o número indicado de átomos do anel (p. ex., C3- 6cicloalquila) e sendo totalmente saturado ou apresentando não mais do que uma dupla ligação entre vértices do anel. “Cicloalquila” também se refere a anéis hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos, como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. O termo “heterocicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, sendo que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. O heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policílico. Exemplos não-limitantes de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, quinuclidina, e análogos. Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um carbono do anel ou um heteroátomo.
O termo “alquileno” por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo que aqueles grupos apresentando 10 ou menos átomos de carbono são preferidos na presente invenção. Um “alquila inferior” ou “alquileno inferior” é um grupo alquileno ou alquila de cadeia mais curta, geralmente apresentando quatro ou menos átomos de carbono. De maneira análoga, “alquenileno” e “alquinileno” referem-se às formas insaturadas de “alquileno” apresentando duplas ou triplas ligações, respectivamente.
O termo “heteroalquila”, por si só ou em combinação com outro termo, significa, exceto se indicado de outra forma, uma cadeia estável reta ou ramificada, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo do número indicado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N, Si e S, e sendo que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição em que o grupo alquila é ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2- NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, - CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e - CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. De maneira análoga, os termos “heteroalquenila” e “heteroalquinila” por si só ou em combinação com outro termo, significam, exceto se indicado de outra forma, um grupo alquenila ou grupo alquinila, respectivamente, que contém o número indicado de carbonos e apresentando de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N, Si e S, e sendo que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila.
O termo “heteroalquileno” por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poliinsaturado, derivado de heteroalquila, como exemplificado por -CH2-CH2- S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2- CH=C(H)CH2-O-CH2- e -S-CH2-C=C-. Para grupos heteroalquileno, heteroátomos também podem ocupar uma ou ambas as pontas da cadeia (p. ex., alquilenoóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e análogos).
Os termos “alcóxi”, “alquilamino” e “alquiltio” (ou tioalcóxi) são usados em seu sentido convencional, e referem-se àqueles grupos alquila ligados ao restante da molécula via um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, no caso de grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel com de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio com que cada um é ligado. Assim, um grupo representado como -NRaRb deve indicar que inclui piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e análogos.
Os termos “halo” ou “halogênio”, por si só ou como parte de outro substituinte, significam, exceto se indicado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. Adicionalmente, termos, como “haloalquila”, devem significar incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “C1-4 haloalquila” deve significar incluir trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e análogos.
O termo “arila” significa, exceto se indicado de outra forma, um grupo hidrocarboneto poliinsaturado, tipicamente aromático, que pode ser um anel simples ou anéis múltiplos (até três anéis) que são fundidos entre si ou ligados covalentemente. O termo “heteroarila” refere-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, sendo que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um heteroátomo. Exemplos não-limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto que exemplos não-limitantes de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e análogos. Substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila indicados são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
Resumidamente, o termo “arila” quando usado em combinação com outros termos (p. ex., arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui tanto anéis arila e também heteroarila como definido acima. Assim, o termo “arilalquila” deve significar que inclui aqueles radicais em que um grupo arila é ligado a um grupo alquila (p. ex., benzila, fenotila, piridilmetila e análogos).
Os termos acima (p. ex., “alquila”, “arila” e “heteroarila”), em algumas modalidades, incluirão formas substituídas e também não substituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo. Em resumo, os termos arila e heteroarila se referirão a versões substituídas ou não substituídas como proporcionado abaixo, enquanto que o termo “alquila” e radicais alifáticos relacionados deve significar referência à versão não substituída, exceto se indicado como sendo substituída.
Substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados dentre: -halogênio, -OR’, -
NR’R”, -SR’, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, - OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR”C(O)2R’, -NH- C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, - S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN e -NO2 em uma quantidade compreendendo de zero a (2 m’+1), sendo que m’ é o número total de átomos de carbono em um radical do tipo referido. R’, R” e R”’ cada um, independentemente, referem-se a hidrogênio, C1-8 alquila não substituído, heteroalquila não substituído, arila não substituído, arila substituído por 1-3 halogênios, C1-8 alquila não substituído, grupos C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1- 4 alquila não substituídos. Quando R’ e R” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com 3, 4, 5, 6, ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” significa que inclui 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. O termo “acila” como usado por si só ou como parte de outro grupo refere-se a um radical alquila, sendo que dois substituintes no carbono que se encontra mais próximo do ponto de ligação para o radical são substituídos pelo substituinte =O (p. ex., -C(O)CH3, - C(O)CH2CH2OR’ e análogos).
De maneira análoga, substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados dentre: -halogênio, - OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, - C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, ,-NR’-C(O)NR”R”’, - NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, - S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -N3, perfluoro(C1-C4)alcóxi, e perfluoro(C1- C4)alquila, numa quantidade compreendendo de zero até o número de valências abertas no sistema de anel aromático; e sendo que R’, R” e R”’ são selecionados independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, heteroarila e arila não substituído, (arila não substituído)-C1-4 alquila, e arilóxi-C1-4 alquila não substituído. Outros substituintes vantajosos incluem cada um dos substituintes de arila ligados a um átomo do anel por uma ligação alquileno de 1-4 átomos de carbono.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteorarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, sendo que T e U são independentemente -NH-, - O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, sendo que A e B são independentemente -CH2-, -O-, - NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado podem ser opcionalmente substituídas por uma dupla ligação. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, sendo que s e t são, independentemente, números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado dentre hidrogênio ou C16 alquila não substituído.
Como usado aqui, o termo “heteroátomo” significa que inclui oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
O termo “líquido iônico” refere-se a qualquer líquido que contém íons em sua maior parte. De preferência, na presente invenção, “líquido iônico” refere-se aos sais cujo ponto de fusão é relativamente baixo (p. ex., abaixo de 250 °C). Exemplos de líquidos iônicos incluem, embora sem limitação, tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-hexil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-octil-3- metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-nonil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-decil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de 1-hexil- 3-metilimidazólio e brometo de 1-hexil-3-metilimidazólio, e análogos.
O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” deve significar que inclui sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos contactando-se a forma neutra de referidos compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte vantajoso. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e análogos. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas naturalmente ocorrentes e análogos, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e análogos. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contactando-se a forma neutra de referidos compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte vantajoso. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carboxílico, mono- hidrogeniocarbônico, fosfórico, mono-hidrogeniofosfórico, diidrogeniofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogeniosulfúrico, iodídrico, ou fosforoso e análogos, e também os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos, como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e análogos. Inclui-se também sais de aminoácidos, como arginato e análogos, e sais de ácidos orgânicos, como ácido glucurônico ou galacturônico e análogos (ver, por exemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos a seus sais de adição de base ou de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contactando-se o sal com uma base ou ácido, e isolando-se o composto parental da maneira convencional. A forma parental do composto difere das diversas formas de sal quanto a determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas, de outra forma, os sais são equivalente à forma parental do composto para os fins da presente invenção.
Adicionalmente a formas salinas, a presente invenção proporciona compostos que se encontram numa forma de prodroga. Prodrogas dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que sofrem rapidamente alterações químicas em condições fisiológicas para proporcionar os compostos compostos da presente invenção. Adicionalmente, prodrogas podem ser convertidas aos compostos da presente invenção por meio de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, prodrogas podem ser convertidas lentamente aos compostos da presente invenção quando colocadas em um reservatório adesivo transdérmico com uma enzima vantajosa ou reagente químico.
Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas e também como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. De uma maneira geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não-solvatadas, e devem ser compreendidas pelo escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. De uma maneira geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e devem ser compreendidas pelo escopo da presente invenção.
Determinados compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou duplas ligações; os racemizados, diaesterômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (p. ex., enantiômeros separados) são, todos, compreendidos pelo escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não-naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem referidos compostos. Por exemplo, os compostos podem ser rádio-marcados com isótopos radioativos, 3 125 14 como por exemplo, trítio ( H), iodo-125 ( I) ou carbono-14 ( C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer radioativas ou não, devem ser compreendidos pelo escopo da presente invenção.
II. Compostos
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos apresentando a fórmula I:
Figure img0002
e seus sais, hidratos e rotômeros farmaceuticamente aceitáveis; sendo que
C1 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S; e sendo que referidos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes R1;
C2 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S; e sendo que referidos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes R2;
C3 é selecionado do grupo que consiste de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4 alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4 alquila, sendo que o grupo ou porção heterocicloalquila possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e sendo que o grupo heteroarila possui de 1-3 heteroátomos como membros de anel selecionados dentre N, O e S, e cada C3 é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R3 cada R1 é selecionado independentemente do grupo que c a ab a ab consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , b a b c a ab a ab ab -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORa, e -S(O)2NRaRb; sendo que cada Ra e Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 se encontram em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido com cinco ou seis membros; cada R2 é selecionado independentemente do grupo que f d de d de consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , e d e f d de d de de -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORd, e -S(O)2NRdRe; sendo que cada Rd e Re é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rf são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, - OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - , , , , ,, gh 4 j 4 gh 4 gh 4 h g j S(O)2NR R , -X -R, -X -NR R , -X -CONR R , -X -NR C(O)R , -NHR e - NHCH2Rj, sendo que X4 é a C1-4 alquileno; cada Rg e Rh é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi,amino, alquilamino e dialquilamino; e X é hidrogênio ou CH3.
Na fórmula I, o substituinte C1 é, em uma modalidade, selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, indolila e tiazolila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por de 1 a substituintes 3 R1. De preferência, cada R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rc, -NRaRb e -ORa, e sendo que cada Ra e Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel pirrolidina; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C18 haloalquila e C3-6 cicloalquila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois R1 substituintes se encontram em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido com cinco ou seis membros. Em modalidades selecionadas da invenção, C1 é selecionado dentre:
Figure img0003
Figure img0004
Voltando à fórmula I, o substituintes[] C2 é, em uma modalidade, selecionado do grupo que consiste de fenila, naftila, piridila e indolila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R2. De preferência, cada R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -Rf e -ORd; sendo que cada Rd é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila; cada Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rd e Rf são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino. Em modalidades selecionadas da invenção, C2 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0005
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Os substituintes[] C3 é, em algumas modalidades, selecionado do grupo que consiste de C3-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquilc1- 2alquila, fenila, piridinila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, piperidinilmetila e pirrolidinilmetila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R3. De preferência, cada R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgRh, -ORg, -X4-Rj, -X4, , , , ,, , NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, sendo que X4 é a C1-3 alquileno; cada Rg e Rh é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 1 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi,amino, alquilamino e dialquilamino. Em modalidades selecionadas da invenção, C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0007
Em outras modalidades, C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0008
Figure img0009
Voltando à fórmula I, X é, de preferência, H.
Subfórmulas da Fórmula I:
Em uma modalidade da invenção, compostos de fórmula I apresentam a subfórmula Ia:
Figure img0010
Em uma segunda modalidade da invenção, compostos de fórmula I apresentam a subfórmula Ib:
Figure img0011
Em uma terceira modalidade da invenção, compostos de fórmula I apresentam a subfórmula Ic:
Figure img0012
sendo que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
Em uma quarta modalidade da invenção, compostos de fórmula I apresentam a subfórmula Id:
Figure img0013
(Id) sendo que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
Em uma quinta modalidade da invenção, compostos de fórmula I apresentam a subfórmula Ie:
Figure img0014
sendo que o subscrito p é um número inteiro de 0 a 3; X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
Em outras modalidades selecionadas, os compostos da invenção são representados por:
Figure img0015
sendo que os substituintes R1, R2 e R3, e o subscrito p todos têm os significados fornecidos com referência à fórmula I.
Em outras modalidades selecionadas adicionais, os compostos da invenção são representados por:
Figure img0016
sendo que os substituintes R1 e R3, e o subscrito p todos têm os significados indicados com referência à fórmula I.
Em um grupo particularmente preferido de modalidades, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ie5) em que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -NRgRh, -NHRj e -NHCH2Rj, e cada Rg, Rh e Rj têm os significados indicados com referência à fórmula I.
Em outro grupo particularmente preferido de modalidades, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ie5) em que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -X4-NRgRh, -X4-Rj e -X4- NRhCORg, e cada um de X4, Rg, Rh e Rj têm os significados indicados com referência à fórmula I.
Compostos da invenção apresentando fórmula I podem existir em diferentes formas diastereoméricas, p. ex., os substituintes C1 e C2 nas subfórmulas Ia e Ic podem ser cis entre si, ou trans entre si. Como usado aqui, os termos cis ou trans são usados em seu sentido convencional nas artes químicas, i.e., com reação à posição dos substituintes entre si com relação a um plano de referência, p. ex., uma dupla ligação, ou um sistema de anel, como um sistema de anel de tipo decalina ou um sistema de anel de hidroquinolona: no isômero cis, os substituintes encontram-se do mesmo lado do plano de referência, no isômero trans dos substituintes encontram-se em lados opostos. Adicionalmente, diferentes confôrmeros são considerados pela presente invenção, bem como rotâmeros distintos. Confôrmeros são isômeros conformacionais que podem diferir quanto às rotações em torno de uma ou mais ligações o. Rotâmeros são confôrmeros que diferem quanto à rotação em torno de uma única ligação o.
Preparação de Compostos
Aqueles versados na técnica perceberão que há uma variedade de métodos obteníveis para sintetizar moléculas representadas nas reivindicações. De uma maneira geral, métodos úteis para sintetizar compostos representados nas reivindicações consistem de quatro partes, que podem ser realizadas em qualquer ordem: Formação do anel piperidina, instalação de duas ligações amida, e instalação e/ou modificação de grupos funcionais em C1, C2, e C3.
Vários métodos para a preparação de compostos reivindicados são ilustrados abaixo (eq. 1-6).
Figure img0017
Equações de 1 a 4 demonstram alguns métodos de formar o anel piperidina. O acoplamento na posição 2 do anel piridina pode ser realizado via acoplamentos mediados por metal de transição como mostrado na eq. 1-2, ou adição catalisada-com-metal de uma espécie organometálica, como o zincato ou sal de magnésio (eq. 3). Subsequentemente ao acoplamento na posição 2, a hidrogenação mediada com metal de transição do anel piridina dá o sistema de anel piperidina (eq. 1-3). Outro método resulta em elaboração de um aminoácido β a um anel piperidina como descrito na eq. 4. Aqueles versados na técnica perceberão que muitas metodologias sintéticas podem proporcionar piperidinas substituídas, incluindo ciclização C-C ou C- N de precursores acíclicos via alquilação ou metátese de fechamento de anel.
A estereoquímica relativa pode ser ajustada por meio de vários métodos, incluindo seletividade facial durante a etapa de hidrogenação. A estereoquímica absoluta também pode ser ajustada por meio de vários métodos, via o uso de ligantes quirais ou de um auxiliar quiral, separação de diastereoisômeros quirais, uso de materias de partida quirais, ou resolução clássica. Compostos com estereoquímica 2,3-trans pode apresentar a estereoquímica relativa ajustada durante a formação da piperidina, ou podem ser derivados via epimerização de uma piperidina 2,3-cis como ilustrado na eq. 5.
Figure img0018
A acilação do anel piperidina é descrita na equação 6. No caso da eq. 6, X pode ser selecionado de um grupo apropriado, como OH, Cl e F, ou de qualquer grupo capaz de ativar um grupo carbonila para adição de uma amina (p. ex., OSu, imidazol, etc.). Referidos acoplamentos podem ser assistidos por meio do uso de bases inorgânicas ou orgânicas, agentes ativadores, como HBTU, e também por meio de catalisadores, em particular por meio daqueles ativadores conhecidos na técnica que assistem na formação de ligações amida, como DMAP, HOBT, etc. Parceiros de acoplamento vantajosos incluem um ácido carboxílico e uma piperidina, um fluoreto de acila e uma amina e assim por diante. Aqueles versados na técnica perceberão que há outras combinações possíveis que também resultarão no produto desejado.
Figure img0019
Uma variedade de métodos descritos acima tem sido usada para preparar compostos da invenção, alguns dos quais são descritos nos exemplos.
Uma família de compostos específicos de interesse particular apresentando fórmula I consiste de compostos, sais, hidratos, e rotômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como apresentado na Figura 1.
III. Composições farmacêuticas
Adicionalmente aos compostos proporcionados acima, composições para modular a atividade de C5a em humanos e animais conterá tipicamente um diluente ou carreador farmacêutico.
O termo “composição” como usado aqui deve compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Com “farmaceuticamente aceitável” compreende-se que o carreador, diluente ou excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério ao seu recipiente.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser apresentadas vantajosamente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia e do fornecimento de drogas. Todos os métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De uma maneira geral, as composições farmacêuticas são preparadas por meio associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido, ou ambos, e, então, se necessário, modelar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição de doenças.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em uma forma vantajosa para uso oral, por exemplo, como tabletes, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsões e auto-emulsificações como descrito no Pedido de Patente dos E.U.A. 2002-0012680, cápsulas duras ou moles, xaropes, elixires, soluções, emplastro bucal, gel oral, goma de mascar, tabletes mastigáveis, pó efervescente e tabletes efervescentes. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica da fabricação de composições farmacêuticas e referidas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes antioxidantes e conservantes de forma a proporcionar preparações palatáveis e farmaceuticamente elegantes. Tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são vantajosos para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e agentes desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos, entericamente ou, de outra forma, por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, com isto, proporcionar uma ação sustentada ao longo de um período prolongado. Por exemplo, é possível usar um material de retardo no tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos por meio das técnicas descritas nas Patentes dos Estados Unidos nums. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar tabletes terapêuticos osmóticos para liberação de controle.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva. Adicionalmente, emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não-miscível em água, como óleos, e estabilizadas com tensoativos, como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e análogos.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes vantajosos para a fabricação de suspensões aquosas. Referidos excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou agentes molhantes podem ser fosfatídeo naturalmente ocorrente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polióxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e a hexitol, como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sortibol. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool de cetila. Agentes adoçantes, como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas por meio da adição de um antioxidante, como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersáveis vantajosos para a preparação de uma suspensão aquosa por meio da adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou agentes molhantes e agentes de suspensão vantajosos são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e agentes corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem ser em forma de emulsões óleo-em-água. A fase óleo pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de araquis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificantes vantajosos podem ser gomas naturalmente ocorrentes, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitol, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e agentes aromatizanes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Referidas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e agentes corantes. Soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
As composições farmacêuticas podem ser em forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes dispersantes ou agentes molhantes e agentes de suspensão vantajosos que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os solventes e carreadores aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, usa-se convencionalmente óleos fixos estéreis como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, é possível usar qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, é possível usar ácidos graxos, como ácido oléico na preparação de injetáveis.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando-se a droga com um excipiente não-irritante vantajoso que é sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido na temperatura retal e, portanto, se fundirão no reto para liberar a droga. Referidos materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados via fornecimento ocular por meio de soluções ou unguentos. Ainda adicionalmente, o fornecimento transdérmico dos compostos-objeto pode ser realizado por meio de adesivos iontoforéticos e análogos. Para uso tópico é possível usar cremes, unguentos, geléias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção. Como usado aqui, por aplicação tópica também se compreende incluir o uso de enxágues bucais e gargarejos.
Os compostos desta invenção também podem ser acoplados com um carreador que é um polímeros[] vantajoso como carreadores vantajosos para drogas. Referidos polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidróxi-propil-metacrilamida- fenol, poliidroxietil-aspartamida-fenol, ou polietilenoóxido-polilisina substituído por radicais palmitoíla. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser acoplados a um carreador que é uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se obter a liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidriidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou de bloco anfifático de hidrogéis. Polímeros e matrizes de polímeros semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, como válvulas, stents, tubos, próteses e análogos. Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção é acoplado a um polímero ou matriz de polímero semipermeável que é formada como um stent ou dispositivo de stent-enxerto.
IV. Métodos de Tratar Doenças e Desordens Moduladas com C5a
Os compostos da invenção podem ser usados como agonistas, (de preferência) antagonistas, agonistas parciais, agonistas invertidos, de receptores de C5a em uma variedade de contextos, tanto in vitro e in vivo. Em uma modalidade, os compostos da invenção são antagonista de C5aR que pode ser usado para inibir a ligação de um ligante de receptor de C5a (p. ex., C5a) a receptor de C5a in vitro ou in vivo. De uma maneira geral, referidos métodos compreendem a etapa de contactar um receptor de C5a com uma quantidade suficiente de um ou mais moduladores de receptor de C5a como proporcionado aqui, na presença de ligante de receptor de C5a em solução aquosa e em condições, de outra forma vantajosas para ligação do ligante ao receptor de C5a. O receptor de C5a pode estar presente em suspensão (p. ex., em uma membrana isolada ou preparação de células), em uma célula cultivada ou isolada, ou em um tecido ou órgão.
De preferência, a quantidade de modulador de receptor de C5a contactada com o receptor deveria ser suficiente para inibir a ligação de C5a ao receptor de C5a in vitro conforme medido, por exemplo, usando um ensaio de ligação de rádio-ligante, ensaio de mobilização de cálcio, ou ensaio de quimiotaxia como descrito aqui.
Em uma modalidade da invenção, os moduladores de C5a da invenção são usados para modular, de preferência, inibem, a atividade de transdutora de sinal de um receptor de C5a, por exemplo, contactando-se um ou mais composto(s) da invenção com um receptor de C5a (seja in vitro ou in vivo) em condições vantajosas para a ligação do(s) modulador(es) ao receptor. O receptor pode estar presente em solução ou suspensão, em uma preparação de células cultivadas ou isoladas ou em um paciente. Qualquer modulação da atividade de transdução de sinal pode ser avaliada detectando-se um efeito sobre a mobilização do íon cálcio ou detectando-se um efeito sobre a quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a. De uma maneira geral, uma quantidade efetiva de modulador(es) de C5a é uma quantidade suficiente para modular a atividade de transdução de sinal do receptor de C5a in vitro em um ensaio de mobilização de cálcio ou uma quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a em um ensaio de migração.
Quando compostos da invenção são usados para inibir a quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a, de preferência, quimiotaxia de leucócitos (p. ex., neutrófilos), em um ensaio de quimiotaxia in vitro, referidos métodos compreendem contactar células sanguíneas brancas (particularmente células sanguíneas brancas de primata, particularmente células sanguíneas brancas humanas) com um ou mais compostos da invenção. De preferência, a concentração é suficiente para inibir a quimiotaxia de células sanguíneas brancas em um ensaio de quimiotaxia in vitro, de forma que os níveis de quimiotaxia observados em um ensaio de controle são significativamente maiores, como descrito acima, do que os níveis observados em um ensaio em que se adicionou um composto da invenção.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados adicionalmente para tratar pacientes que sofrem de condições que são responsivas à modulação do receptor de C5a. Como usado aqui, o termo “tratar” ou “tratamento” compreende tanto tratamento modificador da doença, como também tratamento sintomáticao, sendo que qualquer um destes pode ser profiláctico (i.e., antes do início dos sintomas, de forma a prevenir, retardar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêutico (i.e., após o início dos sintomas, de forma a reduzir a gravidade e/ou a duração dos sintomas). Como usado aqui, uma condição é considerada “responsiva à modulação do receptor de C5a” se a modulação da atividade do receptor de C5a resultar na redução de atividade inapropriada de um receptor de C5a. Como usado aqui, o termo “pacientes” incluem primatas (particularmente humanos), animais de companhia domesticados (como cães, gatos, cavalos, e análogos) e rebanhos (como gado, porcos, ovelhas e análogos), com dosagens conforme descritas aqui.
Condições que podem ser tratadas com a modulação de C5a:
Desordens autoimunes-- p. ex., Artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite do lúpus, psoríase, doença de Crohn, vasculite, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma bronquial, pênfigo, penfigóide, escleroderma, miastenia grave, estados trombocitopênicos e hemolíticos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e hemorragia pulmonar e glomerulonefrite associada), imunovasculite, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados; e análogos.
Desordens inflamatórias e condições relacionadas-- p. ex., Neutropenia, sepse, choque séptico, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular, doença inflamatória do intestino (IBD, inflammatory bowel disease), inflamação associada com queimaduras graves, lesão pulmonar, e lesão por isquemia-reperfusão, osteoartrite, e também síndrome do sofrimento respiratório (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome) aguda (no adulto), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome), dermatite atópica, psoríase, urticária crônica e síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (MODS, multiple organ dysfunction syndrome). Inclui-se também sequelas patológicas associadas com diabetes melito dependente de insulina (incluindo retinopatia diabética), nefropatia do lúpus, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras forma de glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contato, e inflamação resultante do contato do sangue com superfícies artificiais que podem causar ativação de complemento, como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorpórea do sangue (p. ex., durante a hemodiálise ou via uma máquina de coração-pulmão, por exemplo, em associação com cirurgia vascular, como enxerto de desvio da artéria coronária ou substituição de válvula do coração), ou em associação com o contato com outras superfícies de recipiente ou vaso artificial (p. ex., dispositivos de assistência ventricular, máquinas de coração artificial, mangueiras para transfusão, bolsas de armazenamento de sangue, plasmaferese, plaquetaferese, e análogos). Inclui-se também doenças relacionadas com lesão por isquemia/reperfusão, como aquelas resultantes de transplantes, incluindo transplante de órgãos sólidos, e síndromes, como lesão por reperfusão isquêmica, colite isquêmica e isquemia cardíaca. Compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
Desordens cardiovasculares e cerebrovasculares--p. ex., infarto miocárdico, trombose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós- cirúrgica, aterosclerose, lesão traumática do sistema nervoso central, e doença do coração isquêmico. Em uma modalidade, uma quantidade efetiva de um composto da invenção pode ser administrada a um paciente em risco de infarto miocárdico ou trombose (i.e., um paciente que possui um ou mais fatores de risco reconhecidos para infarto miocárdico ou trombose, como, embora sem limitação, obesidade, hábito de fumar, pressão sanguínea elevada, hipercolesterolemia, história prévia ou genética de infarto miocárdico ou trombose) para reduzir o risco de infarto miocárdico ou trombose.
Doenças de Vasculite - Doenças de vasculite são caracterizadas por inflamação dos vasos. Infliltração de leucócitos leva à destruição das paredes dos vasos, e acredita-se que a via de complemento desempenha um papel importante no início da migração dos leucócitos e também um dano resultante manifestado no sítio da inflamação (Vasculitis, segunda edição, editado por Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Os compostos proporcionados na presente invenção podem ser usados para tratar vasculite leucoclástica, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch- Schonlein, poliaterite nodosa, glomerulonefrite de progressão rápida (RPGN, Rapidly Progressive Glomerulonephitis), crioglobulinemia, arterite de células gigantes (GCA, giant cell arteritis), doença de Behcet e arterite de Takayasu (TAK, Takayasu’s arteritis).
Infecção por HIV e AIDS -- Moduladores de receptor de C5a aqui proporcionados podem ser usados para inibir infecção por HIV, retardar a progressão da AIDS ou diminuir a gravidade de sintomas ou a infecção por HIV e AIDS.
Desordens neurodegenerativas e doenças relacionadas-- Em aspectos adicionais, antagonistas de C5a aqui proporcionados podem ser usados para tratar doença de Alzheimer, esclerose múltipla, e declínio da função cognitiva associado com cirurgia de desvio cardiopulmonar e procedimentos relacionados.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste de sepse (e desordens associadas), COPD, artrite reumatóide, nefrite lúpica e esclerose múltipla.
Métodos de tratamento aqui proporcionados incluem, em geral, a administração a um paciente de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos aqui proporcionados. Pacientes vantajosos incluem aqueles pacientes que sofrem de ou que são suscetíveis a (i.e., tratamento profilático) de um distúrbio ou doença identificada aqui. Pacientes típicos para tratamento como descrito aqui incluem mamíferos, particularmente primatas, particularmente humanos. Outros pacientes vantajosos incluem animais de companhia domesticados, como um cão, gato, cavalo, e análogos, ou um animal de rebanho, como gado, porcos, ovelhas e análogos.
De uma maneira geral, métodos de tratamento aqui proporcionados compreendem administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto [] um ou mais compostos aqui proporcionados. Em uma modalidade preferida, o(s) composto(s) da invenção são administrados, de preferência, a um paciente (p. ex., um humano) oralmente ou topicamente. A quantidade efetiva pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do receptor de C5a e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo paciente. De preferência, a quantidade administrada é suficiente para proporcionar uma concentração plasmática do composto (ou seu metabólito ativo, se o composto for uma prodroga) suficientemente elevada para inibir de forma detectável a quimiotaxia de células sanguíneas brancas (p. ex., neutrófilos) in vitro. Regimes de tratamento podem variar dependendo do composto usado e da condição particular a ser tratada; para tratamento da maior parte das desordens prefere- se uma freqüência de administração de 4 vezes ao dia ou menos. De uma maneira geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia é mais preferida, sendo que uma dosagem de uma vez ao dia é particularmente preferida. Deve- se compreender, contudo, que o nível de dosagem específico e o regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas (i.e., outras drogas que estão sendo administradas ao paciente) e da gravidade da doença particular que está sendo submetida a terapia, e também da avaliação do praticante médico prescribente. De uma maneira geral, prefere-se o uso de uma dose mínima suficiente para proporcionar terapia efetiva. Pacientes podem ser monitorados geralmente quanto à efetividade terapêutica usando-se critérios médicos ou veterinários vantajosos para a condição que está sendo tratada ou prevenida.
Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento ou em prevenções de condições envolvendo a atividade patogênica de C5a (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente humano por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de carreador para produzir uma forma de dosagem individual variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Formas unitárias de dosagem contêm geralmente entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para compostos administrados oralmente, transdermicamente, intravaneosamente, ou subcutaneamente, prefere-se que a quantidade suficiente do composto a ser administrada para se obter uma concentração sérica de 5 ng (nanogramas)/ml-10 μg (microgramas)/ml de soro, mais preferivelmente composto suficiente para se obter uma concentração sérica de 20 ng-1 μg/ml de soro deveria ser administrado, da forma mais preferível deveria-se administrar composto suficiente para se obter uma concentração sérica de 50 ng/ml-200 ng/ml de soro. Para injeção direta no sinóvio (para o tratamento de artrite) compostos suficientes deveriam ser administrados para se obter uma concentração local aproximadamente 1 micromolar.
A freqüência de dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença particular que está sendo tratada. No entanto, para o tratamento da maior parte das desordens, prefere-se um regime de dosagem de 4 vezes ao dia, três vezes ao dia, ou menos, sendo que um regime de dosagem de uma vez ao dia ou 2 vezes ao dia é particularmente preferido. Deve-se compreender, contudo, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de drogas (i.e., outras drogas sendo administradas ao paciente), a gravidade da doença particular que está sendo submetida a terapia, e outros fatores, incluindo a avaliação do praticante médico prescribente.
Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem ser usados em uma variedade de aplicações não-farmacêuticas in vitro e in vivo. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser marcados e usados como sondas para a detecção e localização de receptor de C5a (preparações de células ou amostras de seções de tecido). Os compostos da invenção também podem ser usados como controles positivos em ensaios para a determinação da atividade de receptor de C5a, i.e., como padrões para determinar a capacidade de um agente candidato em ligar-se a um receptor de C5a, ou como rádio-traçadores para diagnóstico por imagem com tomografia de emissão de pósitron (PET, positron emission tomography) ou para tomografia computacional de emissão de fóton simples (SPECT, single photon emission computed tomography). Referidos métodos podem ser usados para caracterizar receptores de C5a em sujeitos vivos. Por exemplo, um modulador de receptor de C5a pode ser marcado usando-se uma variedade de técnicas bem conhecidas (p. ex., rádio-marcado com um radionuclídeo, como o trítio), e incubado com uma amostra durante um tempo de incubação vantajoso (p. ex., determinado ensaiando-se primeiro um decurso temporal da ligação). Após a incubação, o composto não-ligado é removido (p. ex., por meio de lavagem), e o composto ligado detectado usando-se qualquer método vantajoso para o marcador usado (p. ex., autoradiografia ou contagem de cintilação para compostos rádio-marcados; é possível usar métodos espectroscópicos para detectar grupos luminescentes e grupos fluorescentes). Como um controle, uma amostra equiparada contendo composto marcado e uma quantidade maior (p. ex., 10 vezes maior) de composto não-marcado podem ser processadas da mesma maneira. Uma quantidade maior de marcador detectável remanescente na amostra de teste do que no controle indica a presença de receptor de C5a na amostra. Ensaios de detecção, incluindo auto-radiografia de receptor (mapeamento de receptor) do receptor de C5a em células cultivadas ou amostras de tecido podem ser realizados como descrito por Kuhar nas seções de 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York.
Os compostos aqui proporcionados também podem ser usados numa variedade de métodos de separação bem conhecidos. Por exemplo, moduladores podem ser ligados à superfície interior de uma placa de cultura de tecidos ou outro suporte, para uso como ligantes de afinidasde para imobilizar e, com isto, isolar receptores de C5a (p. ex., isolar células expressando receptor) in vitro. Em uma aplicação preferida, um modulador ligado a um marcador fluorescente, como fluoresceína, é contactado com as células, que são então analisadas (ou isoladas) por meio de separação de células ativado com fluorescência (FACS: fluorescence activated cell sorting).
Na Figura 1, estruturas e atividade são fornecidas para compostos representativos aqui descritos. A atividade é fornecida como a seguir para o ensaio de ligação conforme descrito aqui: +, 500 nM < IC50 < 2000 nM; ++, 50 nM < IC50 < 500 nM; +++, 5 nM < IC50 < 50 nM; e ++++, IC50 < 5 nM.
V. Exemplos
Os exemplos a seguir são oferecidos como ilustração, mas não para limitar a invenção reivindicada.
Reagentes e solventes usados [como indicado] abaixo podem ser obtidos de fontes comerciais, como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, E.U.A.). Espectros de RMN 1H foram registrados em um espectrômetro de RMN Varian Mercury de 400 MHz. Picos significativos são fornecidos relativamente a TMS e são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de prótons. Resultados de espectrometria de massa são reportados como a relação da massa versus a carga, seguido da abundância relativa de cada íon (em parentêses). Nos exemplos, um valor de m/e simples é reportado para o íon M+H (ou, como indicado, M-H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Padrões de isótopos correspondem à fórmula esperada, em todos os casos. Análise de espectrometria de massa por ionização de eletrospray (ESI , Electrospray ionization) foi realizada em um espectrômetro de massa por eletrospray Hewlett-Packard MSD usando o HP1100 HPLC para fornecimento de amostra. Normalmente o composto a ser analisado foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi infundido com o solvente de fornecimento no espectrômetro de massa, que varreu de 100 a 1500 daltons. Todos os compostos deveriam ser analisados no modo de ESI positivo, usando acetonitrilo / água com ácido fórmico a 1 % como o solvente de fornecimento. Os compostos proporcionados abaixo também poderiam ser analisados no modo de ESI negativo, usando 2 mM de NH4OAc em acetonitrilo / água como sistema de fornecimento.
As abreviaturas a seguir são usadas nos Exemplos e em toda a descrição da invenção: EtOH: Etanol EtONa: Etóxido de sódio THF: Tetraidrofurano TLC: Cromatografia de camada fina [Thin Layer Chromatography] MeOH: Metanol
Compostos compreendidos no escopo desta invenção podem ser sintetizados como descrito abaixo, usando-se uma variedade de reações conhecidas pela pessoa versada na arte. Alguém com prática na técnica também perceberá que é possível usar métodos alternativos para sintetizar os compostos-alvos desta invenção, e que as abordagens descritas no corpo deste documento não são exaustivas, mas proporcionam vias práticas e amplamente aplicáveis nos compostos de interesse.
Determinadas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diaestereoméricas e todas estas variantes destes compostos são reivindicadas.
A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar compostos-chave neste texto levou a moléculas que são descritas pelos dados físicos que as identificam, e também pelas representações estruturais associadas com as mesmas.
Aqueles versados na técnica também perceberão que durante procedimentos convencionais de tratamento na química orgânica, usa-se frequentemente ácidos e bases. Por vezes são produzidos sais dos compostos parentais, caso possuam a basicidade ou acidez intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente.
Exemplo 1
Síntese de (3-trifluorometilfenil)amida do ácido cis-1-(2- fluoro-6-metilbenzoil)-2-fenilpiperidina-3-carboxílico
Figure img0020
a) Pd(PPh3)4 (3,0 g, 2,6 mmol) foi adicionado a uma soluçãode 2-cloro-3-carboxietilpiridina (25 g, 134,7 mmol), ácido fenilborônico (21,04 g, 172,6 mmol) e K2CO3 (55,1 g, 399 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) e água (200 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A solução foi então resfriada à temperatura ambiente e o dioxano foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas através de celite, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, 10-100 % de EtOAc/hexanos) dando o derivado de 2-fenilpiridina com 91 % de rendimento (27,98 g). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,45 min, MS: (ES) m/z 228 (M+H+). b) PtO2 (800 mg, 3,52 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster do ácido 2-fenil-nicotínico (20 g, 88 mmol, preparado na etapa a acima) em EtOH (60 ml) e HCl concentrado (15 ml). A mistura de reação foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 psi-45 psi [276 kPa-310,5 kPa], durante 1 h. A mistura de reação foi então filtrada através de celite, lavada com EtOH, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 saturado. Purificação por meio de cromatografia de flash (SiO2, 0-20 % de MeOH/CH2Cl2) deu o produto desejado com 85 % de rendimento (17,4 g). LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,73 min, MS: (ES) m/z 234 (M+H+). c) Cloreto de oxalila (3,2 ml, 30,75 mmol) foi adicionado à solução de ácido 2-fluoro-6-metilbenzóico (3,79 g, 24,6 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) em um frasco de reação à temperatura ambiente, seguido de adição de uma quantidade catalítica de DMF. A reação foi mantida agitando durante 2 h à temperatura ambiente. Solvente e excesso de cloreto de oxalila foram removidos in vacuo e o resíduo foi secado sob alto vácuo durante 20 min. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em CH2Cl2 seco (20 ml) e resfriado a 0 °C seguido da adição da piperidina preparada na etapa b (5,56 g, 20,5 mmol) e Et3N (8,6 ml, 61,5 mmol). A mistura foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e adicionou-se água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, 10-35 % de EtOAc/hexanos) dando 7,47 g do composto desejado 99 % de rendimento). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,50 min e 2,58 min (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 370 (M+H+). d) Solução de hidreto de lítio alumínio (2,0 M em THF, 8,2 ml, 16,4 mmol) foi adicionada a uma solução do éster da etapa c (2,98 g, 8,06 mmol) em THF (100 ml) a 0 °C. A solução resultante foi mantida agitando a 0 °C durante 2 h, momento em que a reação foi completada. Adicionou-se por gotejamento NaOH aquoso a 15 % (625 μl) para extinguir a reação seguido de H2O (625 μl). À mistura coloidal turva adicionou-se mais água (1,85 ml), e a mistura foi mantida agitando durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada através de um plugue de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia de flash (SiO2, 33-67 % de EtOAc/hexanos) deu 2,46 g do produto desejado (93 % de rendimento). LC-MS: Rt (tempo de retenção):1,90 min e 2,09 min (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 328 (M+H+). e) Uma solução do álcool da etapa d (1,42 g, 4,33 mmol,) em ácido acético (65 ml) foi adicionada a uma calda de CrO3 (2,61 g, 26,1 mmol) em H2O (16 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi mantida agitando à temperatura ambiente até que a reação se completasse (90 min). A mistura foi filtrada através de um plugue de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia de flash (SiO2, 3-10 % de CH2Cl2:MeOH seguido de 50-67 % de EtOAc/hexanos) deu 1,03 g do produto desejado (70 % de rendimento). LC-MS: Rt (tempo de retenção): 1,88 min e 2,12 min (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 342 (M+H+). f) 3-Trifluorometilanilina (16,2 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) foi adicionada a uma solução do ácido preparado acima (34,2 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (6 eq) em CH2Cl2 (1 ml). Adicionou-se então lentamente T3P (95,5 mg, 0,15 mmol) e a solução foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (1 ml), lavada com HCl aquoso 1 N seguido de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida Purificação por meio de cromatografia de flash (SiO2, 5-40 % de EtOAc/hexanos) deu 35 mg (73 % de rendimento) do produto como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,22-2,45 (m, 8 H), 2,933,32 (m, 3 H), 6,77-7,82 (m, 12 H), 9,10 (s, 0,38 H), 9,30 (s, 0,62 H). LC-MS: Rt (tempo de retenção) = 2,88 min, MS: (ES) m/z 485 (M+H+).
Exemplo 2
Síntese de N-(3-t-butilfenil)-1-(5-cloro-3-metilpicolinoil)-2- fenilpiperidina-3-carboxamida
Figure img0021
a) Cloreto de 2-cloronicotinoila (1,05 eq) dissolvido em diclorometano anidro (0,5 M) foi adicionado a uma solução de 3-t-butilanilina (1 eq) e 2 M de K2CO3 aq. (2,2 eq) em diclorometano anidro (0,5 M) a 0 °C ao longo de um período de 30 min, e a mistura de reação foi deixada agitando à temperatura ambiente durante mais 1,5 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foram extraídas com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada dando a amida desejada como um sólido semelhante a espuma que foi usado tal qual na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: (ES) m/z 289,1 (M+ H+). b) Pd(PPh3)4 (2-5 % em mol) foi adicionado a uma solução da piperidinamida acima (1 eq), ácido fenilborônico (1,4 eq) e 2 M de K2CO3 aq. (2,4 eq) em tolueno (0,7 M) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro (~12 h). Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o plugue de celite foi lavado com EtOAc. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc, secado (MgSO4), filtrado e concentrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash automatizada (SiO2, de 10 % a 100 % de gradiente de EtOAc-hexanos) e secado in vacuo dando a 2-fenil-3-carboxiamidapiridina com 60-75 % de rendimento, MS: (ES) m/z 331,2 (M+ H+). c) PtO2 (10 % em mol) foi adicionado a uma solução do derivado de 2-fenilpiridina preparado acima (1 eq) em EtOH e HCl concentrado (excesso, relação de 4:1) e a mistura de reação foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 psi-45 psi [276 kPa-310,5 kPa], durante 1,5 h. Isto foi filtrado através de celite, lavado com EtOH, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 aq. saturado. O resíduo foi então purificado por meio de cromatografia de flash automatizada (SiO2, gradiente de 1 % a 30 % de CH2Cl2-MeOH) e secado in vacuo dando o composto titular com rendimento de ~85 % como um sólido semelhante a espuma. MS: (ES) m/z 337,2 (M+ H+). d) Ácido 5-cloro-3-metilpicolínico (30 mg, 0,16 mmol) e N-(3- t-butilfenil)- 2-fenilpiperidina-3-carboxamida (50 mg, 0,15mmol, preparada na etapa c acima) foram dissolvidos em DMF anidro (1 ml). Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml) à temperatura ambiente seguido de HCTU (67 mg, 0,16 mmol). Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, LC- MS e TLC indicaram o completamento da reação. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com HCl 1 N (20 ml), NaHCO3 saturado (30 ml), e salmoura (30 ml) e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de 20 ^ 95 % de MeCN-H2O com 0,1 % de TFA) e as frações puras foram liofilizadas dando o composto titular (50 mg, 67 % de rendimento). HPLC tempo de retenção = 2,88 minutos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,97 (br, 1 H), 7,59 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,34 (m, 3 H), 7,20 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,61 (dois conjuntos de br, 1 H), 3,12 (dois conjuntos de m, 2 H), 2,94 (três conjuntos de m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,20 (dois conjuntos de br, 2 H), 1,74 (complexo de br, 2 H), 1,29 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 490,2 (M+ H+).
Exemplo 3
Síntese de (3-t-butilfenil)amida do ácido cis-1-(2- metilbenzoil)-2-(3-fluorofenil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0022
a) A uma mistura de N-(3-t-butilfenil)-2-cloronicotinamida (570,2 mg, 2 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (401,2 mg, 2,8 mmol), 3 ml de tolueno, e 1 ml de carbonato de potássio 2 N em água adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (234,5 mg, 0,2 mmol). A mistura foi então aquecida a 90 °C durante 3 horas sob nitrogênio, antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 30 ml de água e 150 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada (Na2SO4). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de coluna de sílica-gel (40 % de EtOAc em hexano) dando N-(3-t-butilfenil)-2-(3-fluorofenil)nicotinamida (691, 4 mg, 99 %). MS: (ES) m/z 394,5 (M+H+). b) Uma mistura de N-(3-t-butilfenil)-2-(3-fluorofenil) nicotinamida (501,2 mg, 1,4 mmol), óxido de platina (51,9 mg, 0,21 mmol), e HCl concentrado (400 μl, 5,2 mmol) em 5 ml de etanol foi agitada vigorosamente sob um balão de hidrogênio de um dia para o outro de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, e os sólidos foram lavados com 25 ml de metanol por três vezes. A solução combinada foi secada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se 30 ml de bicarbonato de sódio saturado e 150 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada, e secada sobre sódio sulfato. Evaporação do solvente deu o (3-t-butilfenil)amida do ácido 2-(3- fluorofenil)piperidina-3-carboxílico bruto como um sólido castanho, que foi levado diretamente à etapa seguinte. MS: (ES) m/z 355,7 (M+H+). c) A uma solução de (3-t-butilfenil)amida do ácido 2-(3- fluorofenil)piperidina-3-carboxílico (preparado acima, 177, 3 mg, 0,5 mmol) em 2 ml de diclorometano adicionou-se Et3N (100 μl, excesso), e cloreto de 2-metilbenzoíla (92,3 mg, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada a esta temperatura até o completamento da reação (10 min.). A mistura de reação foi então carregada diretamente em uma coluna de sílica-gel, e foi purificada usando-se ISCO (30 % de EtOAc em hexano) dando o produto final (3-t-butilfenil)amida do ácido 2-(3- fluorofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (151,2mg, 64 % de rendimento). RMN 1H (400 MHZ, CDCl3, mistura de rotômeros): δ 7,91 (s, 0,6 H), 7,85 (s, 0,4 H), 7,18-7,46 (m, 9 H), 7,11 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 1,6 Hz, 0,4 H), 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,02-2,40 (m, 4 H), 1,70-1,84 (m, 3 H), 1,44-1,64 (s, 1 H), 1,32 (s, 6 H), 1,25 (s, 1 H). MS: (ES) m/z 473,2 (M+H+).
Exemplo 4
Síntese de (3-t-butilfenil)amida do ácido cis-1-(2- metilbenzoil)-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0023
a) A uma solução agitada de ácido 2-bromonicotínico (1,01g, 5 mmol) dissolvido em diclorometano anidro (8 ml) adicionou-se EDCI (1,34 g, 7 mmol) e 3-t-butilanilina (0,74 g, 5 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 12 horas. A mistura foi então diluída com diclorometano, seguido de bicarbonato de sódio saturado e lavagem com água. A camada de diclorometano foi secada sobre magnésio sulfato anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash para se obter 2-bromo-N-(3-t- butilfenil)nicotinamida com 59 % de rendimento (950 mg). Rt: 2,44 min (20-100-5 método). MS: (ES) m/z 333, 335 (M+H+). b) Cloreto de 2, 2-dimetilpropilmagnésio (1 M de dietiléter, 4,8 ml, 4,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cianeto de cobre (215 mg, 2,40 mmol) em THF (6 ml) a -78°C. Após agitação à mesma temperatura durante 1 hora, adicionou-se 2-bromo-N-(3-t-butilfenil)nicotinamida (200 mg, 0,601 mmol) de uma só vez como um sólido. A mistura de reação foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e a reação foi deixada agitano de um dia para o outro. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila, e a mistura de reação foi filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. As camadas foram separadas e o produto foi extraído mais uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após remover o solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado usando-se cromatografia de coluna em sílica-gel usando-se um gradiente de 20 % - 50 % de acetato de etila em hexanos dando N-(3-t-butilfenil)-2-(2, 2- dimetilpropil)nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol, 86 %). Rf = 0,45 (tolueno: acetato de etila = 2:1). c) N-(3-t-Butilfenil)-2-(2, 2-dimetilpropil)nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml). Adicionou-se óxido de platina (11,6 mg, 0,0511 mmol) seguido de ácido clorídrico concentrado (250 μl). A mistura de reação foi hidrogenada usando um aparelho de Parr durante 1,5 hora a 45 psi [310,5 kPa]. Análise da mistura de reação mostrou conversão incompleta, e a sequência foi repetida mais uma vez. Óxido de platina foi removido por filtração e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi neutralizado usando-se solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi então lavada com salmoura e secada sobre magnésio sulfato anidro. Remoção do solvente sob pressão reduzida deu a (3-t-butilfenil)amida do ácido 2,3-cis- 2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxílico bruto (153 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. d) A uma solução de (3-t-butilfenil)amida do ácido 2,3-cis-2- (2,2-dimetilpropil)piperidina-3-carboxílico (84,8 mg, 0,257 mmol) em piridina (415 μL, 5,13 mmol) à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de 2-metilbenzoíla (81,6 mg, 0,528 mmol) em clorofórmio (415 μl). Adicionou- se uma quantidade catalítica (não pesada) de dimetilaminopiridina para acentuar a reação, e a mistura foi agitada durante três dias. Adicionou-se então acetato de etila e água à mistura de reação, e o produto foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre magnésio sulfato anidro. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica- gel usando-se 10 % - 20 % de acetato de etila em hexanos dando (3-t- butilfenil)amida do ácido 2,3-cis-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(2- metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (47,0 mg, 0,105 mmol, 41 %). Rf = 0,6 (hexanos: acetato de etila = 2:1). Rt = 3,16 min., 3,26 min. (composto existe como misturas de vários confôrmeros. 20-100-5 método.). RMN 1H (CDCl3) 9,68 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)), 6,97-7,79 (m, 8 H), 5,48 (br, 1 H), 5,39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 6, 6 Hz, 1 H), 3,38 (ddd, J = 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3,25 (dd, J = 13, 13 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 4, 8,4 Hz, 1 H), 2,63 (ddd, J = 2,8, 2,8, 8 Hz, 1 H), 2,50 (s, 9 H), 2,40 (s, 9 H), 2,25 (s, 9 H), 2,13 (s, 9 H), 1,79-1,99 (m, 2 H), 1,23-1,56 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,07 (s, 9 H), 1,06 (s, 9 H), 0,97 (s, 9 H), 0,95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 449 (M+H+).
Exemplo 5
Síntese de (3-t-butilfenil)amida do ácido cis-2-ciclopentil-1-(2- metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0024
a) Adicionou-se brometo de ciclopentilzinco 0,5 M, 6,5 ml, 3,26 mmol) a uma solução agitada, à temperatura ambiente, do metil éster do ácido 2-cloronicotínico (400 mg, 2,33 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,06 mmol) em dimetilacetamida anidra (1,7 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 3,5 horas, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite, e a torta foi enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob [pressão] reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, 10-100 % de EtOAc/hexanos) dando o composto desejado com 83 % de rendimento (400 mg). LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,87 min; MS: (ES) m/z 206 (M+H+). b) Adicionou-se n-BuLi (1,47 ml, 3,68 mmol) à 3-t- butilanilina (580 mg, 3,89 mmol) a -78 °C em THF seco (2 ml) sob nitrogênio e a solução foi deixada agitando a 0 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi re-esfriada a -78 °C e adicionou-se a isto metil éster do ácido 2- ciclopentil-nicotínico (400 mg, 1,94 mmol) dissolvido em THF seco (2 ml). A mistura de reação foi deixada atingir 0 °C ao longo de um período de 2 horas, extinta com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (SiO2, 10-100 % de EtOAc/hexanos) dando o composto puro com 91 % de rendimento (572 mg). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,61 min; MS: (ES) m/z 323 (M+H+). c) A uma solução da N-(3-t-butilfenil)-2- ciclopentilnicotinamida (570 mg, 1,77 mmol) em etanol (10 ml) contendo HCl concentrado (1 ml) adicionou-se óxido de platina (40 mg, 0,17 mmol) e a solução foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 psi [276 kPa] durante 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e a torta foi enxaguada com etanol. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi secado sob alto vácuo durante 2 horas para se obter rendimento quantitativo da piperidina desejada como um sal de HCl. LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,97 min; MS: (ES) m/z 329 (M+H+). d) A uma solução da (3-t-butil-fenil)amida do ácido cis-2- ciclopentilpiperidina-3-carboxílico preparada acima (123 mg, 0,34 mmol) em CH2C12 seco (1 ml) contendo Et3N (142 μL, 1,02 mmol) adicionou-se cloreto de 2-metilbenzoíla (53 mg, 0,34 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com HCl aquoso 1 N, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (gradiente de 20-95 % de CH3CN-H2O) e secado (liofilizador) dando o composto titular com 65 % de rendimento (109 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,22-1,48 (Dm, 11 H), 1,56-1,80 (m, 5 H), 1,84-2,06 (m, 4 H), 2,10-2,23 (m, 1 H), 2,30 (s, 1,6 H), 2,39 (s, 1,4 H), 2,41-2,50 (m, 1 H),D 2,71-2,76 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 1 H), 3,25-3,39 (m, 1 H), 5,11 (bs, 1 H), 7,05-7,30 (m, 6 H), 7,47-7,55 (m, 2 H), 8,32 (bs, 1 H). LC-MS Rt (tempo de retenção): 3,16 min; MS: (ES) m/z 447 (M+H)+. Método de LC-MS: Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x 50 mm, 5μ, 35 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20 % a 100 % de B com uma lavagem durante 1,0 min a 100 % de B; A= 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de acetonitrilo / 94,9 [] água, B = 0,1 % de ácido fórmico / 5 % água/ 94,9 [] acetonitrilo.
Exemplo 6
Síntese de (3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0025
b) etil éster do ácido cis-2-(4-t-Butoxicarbonilaminofenil) piperidina-3-carboxílico foi sintetizado de maneira análoga ao ilustrado no exemplo 1. c:1) Etil éster do ácido cis-2-(4-t-Butoxicarbonilaminofenil) piperidina-3-carboxílico (61 g, 174,8 mmol) e ácido di-p-toluoil-L-tartárico (62 g, 174,8 mmol) foi dissolvido em EtOH (500 ml). A solução transparente foi concentrada e bombeada até secar. O sal branco obtido foi então dissolvido em 250 ml de acetato de etila para formar uma solução transparente. A esta solução adicionou-se lentamente 500 ml de TBME. A solução obtida foi deixada sem perturbar, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Neste momento formou-se uma quantidade de cristais brancos. Em seguida, eles foram filtrados e lavados com 100 ml de TBME para se obter um sólido branco (60 g). O sal acima foi redissolvido em etanol, concentrado e bombeado para secar. O sal obtido foi dissolvido em 500 ml de THF, seguido da adição de TBME (500 ml). A solução transparente obtida foi deixada à temperatura ambiente não perturbada durante mais 2,5 dias. Os cristais brancos obtidos foram filtrados para se obter 20,5 g (enriquecimento de 64:1) do sal. c:2) A uma suspensão agitada, a 0 °C, do sal (16,7 g) em CH2Cl2 (150 ml) adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml) e a mistura de reação foi deixada agitando à temperatura ambiente ao longo de um período de 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 X100 ml), secada e concentrada dando etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)piperidina- 3-carboxílico com 90 % de rendimento e ~ com 97 % ee.
d) A uma solução, a 0 °C, do etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-t- butoxicarbonilaminofenil)-piperidina-3-carboxílico preparado acima (600 mg, 1,72 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) contendo Et3N (480 Dl, 3,44 mmol) adicionou-se cloreto de 2-metilbenzoíla (266 mg,1,72 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante de um dia para o outro. A mistura de reação foi então diluída com CH2Cl2 (20 ml), lavada com HCl aquoso 1 N, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-t- Butoxicarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico com rendimento quantitativo e o produto bruto foi usado tal qual na etapa seguinte. e) HCl 4N em 1,4-dioxano (5 ml, 20 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução a 0 °C do produto bruto acima etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-t-Butoxicarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3- carboxílico (840 mg, 1,72 mmol) em CH2Cl2 seco (4 ml). Após a adição do HCl, a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Isto foi diluído com CH2Cl2 (30 ml), resfriado a 0 °C e neutralizado com NaHCO3 aquoso saturado para se obter o etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (612 mg) com 97 % de rendimento em duas etapas. f) Na(OAC)3BH (495 mg, 2,33 mmol) foi adicionado a uma solução do etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2- metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (612 mg, 1,67 mmol), ciclopentanona (140 mg, 1,67 mmol) e ácido acético (100 mg, 1,67 mmol) em dicloroetano seco à temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h, resfriada à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. Isto foi então diluído com CH2Cl2 (30 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, secada e concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado por meio de coluna de flash ISCO usando acetato de etila e hexanos como fase móvel (coluna de 40 g, gradiente de 0-40 %) dando etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (450 mg). g) Me3Al (290 l, 0,57 mmol, 2M em tolueno) foi adicionado a uma solução da 3-Cloro-4-metilfenilamina (65 mg, 0,46 mmol) em dicloroetano seco (1 ml) à temperatura ambiente. Isto foi agitado durante 20 minutos, depois adicionou-se etil éster do ácido (2R,3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico (100 mg, 0,23mmol) dissolvido em dicloroetano seco (1 ml). A mistura de reação foi então aquecida a 85 °C durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (20 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 ml) e a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (gradiente de 20-95 % de CH3CN-H2O com TFA a 0,1 % como aditivo), as frações contendo produto foram combinadas entre si e concentradas. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (30 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada de CH2Cl2 foi secada (MgSO4) e concentrada obtendo-se (3-cloro-4- metilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4-Ciclopentilaminofenil)-1-(2- metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico pura com 50 % de rendimento.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8,4(bs, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37-7,05 (m, 9H), 6,55-6,52 (m, 2H), 3,77-3,70(m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,43-1,94 (m, 8H), 1,71-1,46 (m, 11H).
Exemplo 7
A seguir apresenta-se compostos representativos preparados e avaliados usando-se métodos similares aos dos exemplos aqui. Dados de caracterização são fornecidos para os compostos abaixo. A avaliação biológica é mostrada na Figura 1 para estes compostos e outros preparados como descrito aqui. (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0026
RMN 1H (400 MHz, TFA-d) 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58-6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 7H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,82-.169 (m, 7H) (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R,3S)-1-(2- clorobenzoil)-2-(4-ciclopentilaminofenil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0027
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 9,41 (bs, 0,5H), 9,03 (bs, 0,5H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 2H), 6,83-6,74 (m, 3 H), 3,76-3,64 (m, 1H), 3,22-2,90 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,322,20 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 1H), 2,0-1,86 (m, 2H) 1,80-1,72 (m, 3H), 1,56 (bs, 5H).
(3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0028
RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 7,04-7,33 (m, 9H), 6,30 (dd, J = 5,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 5,52 (br, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,00-3,17 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,23(2,24) (s, 3H), 1,97(2,33) (s, 3H), 1,32-2,22 (m, 12H) (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R,3S)- 1-(4- Clorobenzoil)-2-(4-ciclopentilaminofenil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0029
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,52-6,50 (m, 3H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,44 (bs, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,372,30 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 7H), 1,481,42 (m, 2H) (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- cicloexilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0030
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8,24 (m, 1H), 7,40-6,85 (m, 8H), 6,65-6,40 (m, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,30- 2,90 (m, 4H), 2,50-1,85 (m, 9H), 1,80-1,50 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 13H) (4-metil-3-pirrolidin-1-il-fenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0031
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (m, 1H), 7,40- 7,18 (m, 3H), 7,10- 6,80 (m, 4H), 6,64- 6,40 (m, 3H), 3,80-3,50 (m, 2H), 3,30-2,90 (m, 6H), 2,50-2,10 (m, 7H), 2,10-1,80 (m, 8H), 1,80-1,20 (m, 9H) (3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilóxi)fenil]-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0032
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (bs, 0,6H), 8,58 (bs, 0,4H), 7,59-7,40 (m, 3H), 7,29-6,90 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,30-2,92 (m, 3H), 2,44 (s, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 7H) 1,60 (m, 2H). (4-cloro-3-metilfenil)amida do ácido (±)-(2R,3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0033
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8,25 (bs, 0,4H), 8,16 (bs, 0,6H), 7,44-7,20 (m, 6H), 7,06-6,84 (m, 2H), 6,59-6,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,26-2,92 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 7H) 1,45 (m, 2H). (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R,3S)-2-(4- ciclobutilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0034
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 0,6 H), 8,39 (s, 0,4 H), 7,44-6,88 (m, 10 H), 6,25 (dd, J = 12 Hz, J =6 Hz, 1 H), 6,45 (t, J =8,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,26-2,95 (m, 3H), 2,46-2,05 (m, 8H), 1,86-1,61 (m, 5H), 1,34-1,11 (m, 9H) (3-morfolin-4-il-fenil)amida do ácido (2R,3S)-1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)- 2-[4-(tetraidropiran-4-ilamino)fenil]piperidina-3-carboxílico
Figure img0035
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,34-6,92 (m, 10 H), 6,78-6,65 (m, 1 H), 6,62-6,53 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 4H), 3,83-3,70 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 3H), 3,27-2,98 (M, 4H), 2,42-1,92 (m, 8H), 1,81-1,45 (m, 7H) (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R,3S)- 1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)-2-[4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil)fenil]piperidina-3- carboxílico
Figure img0036
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8,01 (bs, 0,5H), 7,96 (bs, 0,5H), 7,55-7,37 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 6H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 1H), 6,85-6,64 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,17-2,80 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 4H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,86-1,60 (m, 8H), 1,31-1,26 (m, 7H)
Exemplo 8 Materiais e Métodos A. Células 1. Células expressando receptor de C5a Células U937
Células U937 são uma linha e células monocíticas que expressam C5aR, e estão disponíveis junto à ATCC (VA). Estas células foram cultivadas como uma suspensão em meio RPMI-1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina, 1,5 g/l de bicarbonato de sódio, 4,5 g/l de glicose, 10 mM de HEPES, 1 mM de piruvato de sódio, e 10 % de FBS. Células foram desenvolvidas sob 5 % de CO2/95 % de ar, 100 % de umidade a 37°C e subcultivadas duas vezes por semana a 1:6 (células foram cultivadas numa faixa de densidade de 1 x 105 a 2 x 106 células/ml) e colhidas a 1 x 106 células/ml. Antes do ensaio, células são tratadas de um dia para o outro com 0,5 mM de AMP cíclico (Sigma, OH) e lavadas uma vez antes do uso. É possível usar células U937 tratadas com cAMP em ensaios funcionais e de ligação de ligante de C5aR. b) Neutrófilos humanos isolados Opcionalmente, é possível usar neutrófilos humanos ou murinos para avaliar a atividade do composto. Neutrófilos podem ser isolados de sangue humano fresco usando-se centrifugação e separação por densidade. Em resumo, sangue integral é incubado com partes iguais de dextrano a 3 % e deixado separar durante 45 minutos. Após a separação, a camada de topo é estratificada sobre os 15 ml de Ficoll (15 ml de Ficoll para cada 30 ml de suspensão de sangue) e centrifugada durante 30 minutos a 400 x g sem frenagem. O pellet no fundo do tubo é então isolado e ressuspenso em tamponador de lise PharmLyse RBC Lysis Buffer (BD Biosciences, San Jose, CA) após o que a amostra é novamente centrifugada durante 10 minutos a 400 x g com frenagem. O pellet de células remanescente é ressuspenso conforme apropriado e consiste de neutrófilos isolados.
B. Ensaios Inibição da ligação de ligante de C5aR Células U937 tratadas com cAMP expressando C5aR foram centrifugadas e ressuspensas em tamponador de ensaio (20 mM de HEPES pH 7,1, 140 mM de NaCl, 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2, e com albumina de soro bovino a 0,1 %) a uma concentração de 3 x 106 células/ml. Ensaios de ligação foram montados como a seguir. Adicionou-se 0,1 ml de células nas placas de ensaio contendo 5 μl do composto, dando uma concentração final de ~2-10 μM de cada composto para seleção (ou parte de uma dose-resposta para determinações de IC50 do composto). Então adicionou-se 0,1 ml de C5a marcado com 125I (obtido da Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluído em tamponador de ensaio a uma concentração final de ~50 pM, dando ~30.000 cpm por poço, as placas foram seladas e incubadas durante aproximadamente 3 horas a 4°C em uma plataforma agitada. Reações foram aspirada sobre filtros de vidro GF/B pré-encharcados em solução de polietilenoimina (PEI) a 0,3 %, em um colheitador de células a vácuo (Packard Instruments; Meriden, CT). Adicionou-se fluido de cintilação (40 μl; Microscint 20, Packard Instruments) em cada poço, as placas foram seladas e a radioatividade medida em um contador de cintilação Topcount (Packard Instruments). Poços de controle contendo, ou apenas diluente (para contagens totais) ou excesso de C5a (1 μg/ml, para ligação não-específica) foram usados para calcular o percentual de inibição total para composto. Usou-se o programa de computador Prism da GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) para calcular valores de IC50. Valores de IC50 são aquelas concentrações requeridas para reduzir a ligação de C5a rádio-marcado com o receptor em 50 %. (Para descrições adicionais de ligação de ligante e outros ensaios funcionais, ver Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), e Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).
2. Mobilização de cálcio Opcionalmente, compostos podem ser ensaiados adicionalmente quanto a sua capacidade de inibir o fluxo em células. Para detectar a liberação de estoques intracelulares de cálcio, células (p. ex., neutrófilos ou U937 estimuladas com cAMP) são incubadas com 3 μM de corante INDO-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) em meio de células durante 45 minutos à temperatura ambiente e lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS, phosphate buffered saline). Após carregamento de INDO-1AM, as células são ressuspensas em tamponador de fluxo (solução salina balanceada de Hank (HBSS, Hank’s balanced salt solution) e 1 % de FBS). A mobilização de cálcio é medida usando um espectrofotômetro Photon Technology International (Photon Technology International; New Jersey) com excitação a 350 nm e registro duplo simultâneo de emissão de fluorescência a 400 nm e 490 nm. Níveis intracelulares relativos de cálcio são expressos como a relação de emissão de 400 nm/490 nm. Experimentos são realizados a 37°C com misturação constante em cubetas contendo, cada uma, 106 células em 2 ml de tamponador de fluxo. Os ligantes de quimiocina podem ser usados numa faixa de 1 a 100 nM. A taxa de emissão é plotada contra o tempo (tipicamente de 2 a 3 minutos). Compostos bloqueadores de ligante candidatos (até 10 μM) são adicionados a 10 segundos, seguido de quimiocinas a 60 segundos (i.e., C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN) e quimiocina de controle (i.e., SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) aos 150 segundos.
3. Ensaios de quimiotaxia Opcionalmente, compostos podem ser ensaiados adicionalmente quanto a sua capacidade de inibir a quimiotaxia em células. Ensaios de quimiotaxia são realizados usando policarbonato com poros de 5 m, filtros revestidos com polivinilpirrolidona em câmaras de quimiotaxia de 96 poços (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) usando tamponador de quimiotaxia (solução salina balanceada de Hank (HBSS) e 1 % de FBS). Usa- se ligantes de C5aR (i.e., C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) para avaliar a inibição mediada-por-composto da migração mediada com C5aR. Usa-se outras quimiocinas (i.e., SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) como controles de especificidade. A câmara inferior é carregada com 29 μl de quimiocina (i.e., 0,03 nM de C5a) e quantidades variáveis de composto; a câmara de topo contém 100.000 células U937 ou neutrófilos em 20 μl. As câmaras são incubadas durante 1,5 hora a 37oC, e o número de células na câmara inferior foi quantificado, seja por meio de contagens diretas de células em cinco campos de alta potência por poço ou seja por meio do ensaio CyQuant (Molecular Probes), um método de corante fluorescente que mede o teor de ácido nucleico, e observação microscópica.
C. Identificação de inibidores de C5aR 1. Ensaio Para avaliar pequenas moléculas orgânicas que impedem o receptor de C5a de ligação com ligante, usou-se um ensaio que detectou ligação de ligante radioativo (i.e, C5a) a células expressando C5aR sobre a superfície da célula (por exemplo, células U937 estimuladas com cAMP ou neutrófilos humanos isolados). Para compostos que inibiram a ligação, quer competitiva ou não, observa-se menos contagens radioativas em comparação com controles não-inibidos. Adicionou-se números iguais de células em cada poço na placa. As células foram então incubadas com C5a rádio-marcado. O ligante não-ligado foi removido por meio de lavagem das células, e determinou-se o ligante ligado por meio de quantificação das contagens radioativas. Células que foram incubadas sem qualquer composto orgânico proporcionaram contagens totais; a ligação não-específica foi determinada incubando-se as células com ligante não-marcado e ligante ligado. O percentual de inibição foi determinado por meio da equação: % de inibição = (1 - [(cpm amostra) - (cpm não-específico)]/[( cpm total) - (cpm não-específico)]) x 100. 2. Curvas Dose Resposta Para determinar a afinidade de um composto candidato por C5aR e também para confirmar sua capacidade de inibir a ligação de ligante, titulou-se a atividade inibidora numa faixa de 1 x 10-10 a 1 x 10-4 M de concentrações de composto. No ensaio variou-se a quantidade de composto; enquanto que o número de células e a concentração de ligante foram mantidos constantes.
D. Modelos de eficácia in vivo Os compostos de interesse podem ser avaliados quanto à eficácia potencial no tratamento de condições mediadas com C5a por meio de determinação da eficácia do composto em um modelo animal. Adicionalmente aos modelos descritos abaixo, outros modelos animais vantajosos para estudo do composto de interesse podem ser encontrados em Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821, que é incorporado aqui integralmente por referência. 1. Modelos de leucopenia induzida com C5a a) Leucopenia induzida com C5a em um modelo de camundongo knock-in de C5aR humano Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção em um modelo animal, um camundongo recombinante pode ser criado usando-se técnicas convencionais, sendo que a sequência genética que codifica para o C5aR de camundongo é substituída por sequência que codifica para o C5aR humano, para criar um camundongo hC5aR-KI. Neste camundongo, a administração de hC5a leva à regulação-para-cima de moléculas de adesão em paredes de vasos sanguíneos que ligam leucócitos do sangue, sequestrando os mesmos do fluxo sanguíneo. Animais recebem administração de 20 ug/kg de hC5a e, 1 minuto mais tarde, leucócitos são quantificados em sangue periférico por meio die técnicas convencionais. O pretratamento de camundongos com doses variáveis dos presentes compostos podem bloquear quase completamente a leucopenia induzida com hC5a. b) Leucopenia induzida com C5a em um modelo de Cynomolgus Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção em um modelo primata não-humano, a leucopenia induzida com C5a é estudada em um modelo de Cynomolgus. Neste modelo a administração de hC5a leva à regulação-para-cima de moléculas de adesão em paredes de vasos sanguíneos as quais se ligam a leucócitos do sangue, portanto sequestrando os mesmos do fluxo sanguíneo. Animais recebem administração de 10 ug/kg de hC5a e, 1 minuto mais tarde, leucócitos são quantificados no sangue periférico. Modelo de camundongo de vasculite induzida com ANCA No dia 0 camundongos hC5aR-KI são injetados intravenosamente com 50 mg/kg de anticorpo purificado a mieloperoxidase (Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Camundongos recebem doses adicionais com doses diárias orais de compostos da invenção ou carreador durante sete dias, depois camundongos são sacrificados e rins coletados para exame histológico. Análise de seções de rim podem mostrar gravidade e número significativamente reduzido de lesões crescênticas e necróticas nos glomérulos, em comparação com animais tratados com carreador. 2. Modelo de camundongo para neovascularização coroidal Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção no tratamento da degeneração macular relacionada à idade (AMD, age related macular degeneration), a membrana de bruch nos olhos de camundongos hC5aR-KI são[] rompidas por meio de fotocoagulação a laser (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). Camundongos são tratados com carreador ou uma dose oral ou dose intra-vítrea apropriada de um composto da invenção durante uma a duas semanas. Reparo de dano induzido com laser e neovascularização são avaliados por meio de histologia e angiografia. 3. Modelos de artrite reumatóide
Modelo de coelho para inflamação destrutiva da junta Para estudar os efeitos de compostos candidatos sobre a inibição da resposta inflamatória de coelhos à injeção intra-articular do componente lipopolissacarídeo (LPS) da membrana bacteriana, usa-se um modelo de coelho para inflamação de junta. Este projeto de estudo emula a inflamação destrutiva da junta observada na artrite. Injeção intra-articular de LPS causa uma resposta inflamatória aguda caracterizada pela liberação de citocinas e quimiocinas, muitas das quais foram identificadas em juntas artríticas reumatóides. Aumentos marcados de leucócitos ocorrem no fluido sinovial e no sinóvio em resposta à elevação destes mediadores quimiotácticos. Antagonistas seletivos de receptores de quimiocina mostraram eficácia neste modelo (ver Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).
Um estudo de LPS de coelho é conduzido substancialmente como descrito por Podolin, et al. ibid., coelhos New Zealand fêmeas (aproximadamente 2 quilogramas) são tratados intra-articularmente em um joelho com LPS (10 ng) juntamente com, ou carreador apenas (solução salina tamponada com fosfato com DMSO a 1 %) ou com adição de composto candidato (dose 1 = 50 μM ou dose 2 = 100 μM) em um volume total de 1,0 ml. Dezesseis horas após a injeção de LPS, joelhos são lavados e realizou-se as contagens de células. Efeitos benéficos de tratamento foram determinados por meio de avaliação histopatológica de inflamação sinovial. Usa-se escores de inflamação para a avaliação histopatológica: 1 - mínima, 2 - branda, 3 - moderada, 4 - moderada-marcada. b) Avaliação de um composto em um modelo de rato para artrite induzida com colágeno
Realiza-se um estudo de 17 dias de desenvolvimento de artrite de colágeno tipo II para avaliar os efeitos de um composto candidato sobre o inchaço do tornozelo induzido clinicamente por artrite. A artrite de colágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi amplamente usado para testes pré-clínicos de numerosos agentes anti-artríticos (ver Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). As características deste modelo são início e progressão confiável de inflamação poliarticular facilmente mensurável, destruição marcada de cartilagem em associação com formação de pannus e ressorção óssea de branda a moderada, e proliferação óssea periosteal. Ratos Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 quilograma) são anestesiados com isoflurano e injetados com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colágeno bovino de tipo II na base da cauda e dois sítios do dorso nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Um composto candidato é dosado diariamente de uma maneira subcutânea do dia 0 atehh o dia 17 em uma dose eficaz. Realizou-se medições com paquímetro do diâmetro da junta do tornozelo, e a redução do inchaço da junta é considerada como uma medida de eficácia.
4. Modelo de rato para sepse Para estudar o efeito de compostos de interesse sobre a inibição da resposta inflamatória generalizada que está associada com uma doença semelhante a sepse, usa-se o modelo de rato de punção e ligação cecal (CLP, Cecal Ligation and Puncture) para sepse. Um estudo de CLP de rato é conduzido substancialmente como descrito por Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Como descrito aqui resumidamente, ratos albinos Wistar de ambos os sexos pesando entre 200-250 g são submetidos a jejum durante doze horas antes dos experimentos. Animais são mantidos em ciclos normais de 12 horas de luz e escuridão, e alimentados com ração padrão de rato até 12 horas antes do experimento. Em seguida, animais são divididos em quatro grupos; (i) dois grupos de operação fictícia e (ii) dois grupos de CLP. Cada um destes grupos (i.e., (i) e (ii)) é dividido em grupo de controle de carreador e grupo de composto de teste. A sepse é induzida por meio do método de CLP. Sob breve anestesia realiza-se uma laparotomia de linha mediana usando dissecção mínima, e o ceco é ligado imediatamente abaixo da válvula ileocecal com seda 3-0, de modo a se manter a continuidade intestinal. A superfície antimesentérica do ceco é perfurada com uma agulha de calibre 18 em dois locais afastados de 1 cm, e o ceco é cuidadosamente espremido até matéria fecal se extrudada. Em seguida, o intestino é devolvido no abdome e a incisão é fechada. Ao término da operação, todos os ratos são ressuscitados com solução salina, 3 ml/100 g de peso corporal, dados subcutaneamente. Pós- operativamente, os ratos são privados de alimento, mas apresentam livre acesso à água durante as próximas 16 horas até que todos sejam sacrificados. Os grupos operados ficticiamente são submetidos a laparotomia e o ceco é manipulado, mas não ligado ou perfurado. Efeitos benéficos do tratamento são medidos por meio de classificação histopatológica de tecidos e órgãos, e também [por meio de] medição de vários indicadores-chave da função hepática, função renal, e peroxidação de lipídeos. Para testar a função hepática mede-se a aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT). Para avaliar a função renal estuda-se as concentrações sanguíneas de creatinina e nitrogênio uréia. Citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e IL-1beta, também são avaliadas por meio de ELISA quanto aos níveis séricos.
5. Modelo de SLE de camundongo para nefrite lúpica experimental Para estudar o efeito de compostos de interesse em um lúpus eritematoso sistêmico (SLE), usa-se o modelo de SLE MRL/lpr murino. A cepa MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr (MRL/lpr) é um modelo de camundongo camundongo usado de SLE humano. Para testar a eficácia de compostos neste modelo, camundongos MRL/lpr machos são divididos igualmente entre grupos de controle e de antagonistas de C5aR com 13 semanas de vida. Em seguida, ao longo das próximas 6 semanas, composto ou carreador é administrado aos animais via bombas osmóticas para manter a cobertura e minimzar os efeitos do estresse sobre os animais. Amostras do soro e da urina são coletadas bi-semanalmente durante as seis semanas desde o início da doença e a progressão. Em uma menor parte destes camundongos desenvolve- se glomerulosclerose, levando à morte do animal por falência renal. Após a mortalidade como um indicador da falência renal, um dos critérios medidos e tratamento bem sucedido resultará usualmente em um retardo do início da morte súbita entre os grupos de teste. Adicionalmente, a presença e magnitude da doença renal também podem ser monitoradas continuamente com medições da nitrogênio uréia no sangue (BUN, blood urea nitrogen) e albuminuria. Tecidos e órgãos também são coletados após 19 semanas, e submetidos à histopatologia e imuno-histoquímica e classificados com base em dano tissular e infiltração celular.
6. Modelo de rato para COPD Inflamação das vias aéreas induzidas por fumaça em modelos roedores podes er usada para avaliar a eficácia de compostos na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD: chronic obstructive pulmonary disease). Antagonistas seletivos de quimiocinas mostraram eficácia neste modelo (ver, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)). Um modelo de rato para COPD aguda é conduzido conforme descrito por Stevenson et al. Um composto de interesse é administrado, seja sistemicamente via dosagem oral ou I.V.; ou localmente com composto nebulizado. Ratos Sprague-Dawley machos (350-400 g) are coolocados em câmaras Perspex e expostos a fumaça de cigarro sugada por meio de uma bomba (50 ml a cada 30 segundos com ar fresco entre eles). Ratos são expostos durante um período total de 32 minutos. Ratos são sacrificados até 7 dias após a exposição inicial. Quaisquer efeitos benéficos do tratamento são avaliados por meio de uma diminuição [do] infiltrado de células inflamatórias, diminuições dos níveis de quimiocinas e citocinas. Em um modelo crônico, camundongos ou ratos são expostos a exposições diárias de fumaça de tabaco durante até 12 meses. Composto é administrado sistemicamente por meio de dosagem oral diária, ou potencialmente em modo local via composto nebulizado. Adicionalmente à inflamação observada com o modelo agudo (Stevensen et al.), animais também podem apresentar outras patologias similares àquelas observadas em COPD humana, como enfisema (conforme indicado por meio do incremento da interceptação linear média) e também química pulmonar alterada (ver Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53. 7. Modelo de EAE de camundongo para esclerose mútipla
A encefalomielite autoimune experimental (EAE, experimental autoimmune encephalomyelitis) é um modelo de esclerose múltipla humana. Variações do modelo foram publicadas, e são bem conhecidas no campo. Em um protocolo típico, camundongos C57BL/6 (Charles River Laboratories) são usados para o modelo de EAE. Camundongos são imunizados com 200 ug de glicoproteína de oligodendrócitos de mielina (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) 3555 (Peptide International) emulsificado em Adjuvante de Freund Completo (CFA, Complete Freund's Adjuvant) contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich) s.c. no dia 0. Adicionalmente, no dia 0 e no dia 2 animais recebem 200 ng de toxina pertussis (Calbiochem) i.v. A classificação clínica baseia-se numa escala de 0-5: 0, sem sinais de doença; 1, cauda flácida; 2, fraqueza de membro posterior; 3, paralisia de membro posterior; 4, fraqueza ou paralisia de membro anterior; 5, moribundo. A dosagem dos compostos de interesse a ser avaliada pode ser iniciada no dia 0 (profiláctico) ou no dia 7 (terapêutico, quando está presente evidência histológica da doença, mas algunas poucos animais apresentam sinais clínicos) e dosados uma vez ou mais por dia a concentrações apropriadas para sua atividade e propriedades farmacocinéticas, p. ex., 100 mg/kg s.c. A eficácia de compostos pode ser avaliada por meio de comparações da gravidade (escore clínico médio máximo na presença de composto em comparação com carreador), ou por meio de medição de uma diminuição do número de macrófagos (positivos para F4/80) isolados da medula espinhal. Células mononucleares da medula espinhal podem ser isoladas via gradiente de Percoll descontínuo. Células podem ser manchadas usando F4/80-PE anti- camundongo de rato ou IgG2b-PE de rato (Caltag Laboratories) e quantificadas por meio de análise FACS usando 10 ul de Polybeads por amostra (Polysciences).
8. Modelo de camundongo para transplante de rim Modelos de transplante podem ser realizados em camundongos, por exemplo, um modelo de transplante de rim alogênico de camundongos C57BL/6 para BALB/c é descrito por Faikah Gueler et al, JASN Express, 27 de agosto de 2008. Em resumo, camundongos são anestesiados, e o rim esquerdo do doador ligado a um medidor de pressão arterial da aorta e a veia renal com um pequeno medidor de pressão caval, e os ureteres removidos em bloco. Após nefrectomia esquerda do paciente, os medidores de pressão vasculares são anastomosados à aorta abdominal e vena cava do recipiente, respectivamente, abaixo do nível dos vasos renais nativos. O ureter é anastomosado diretamente na bexiga. O tempo de isquemia fria é de 60 min, e o tempo de isquemia quente é de 30 min. O rim nativo direito pode ser removido no momento do transplante do enxerto exógeno ou no dia 4 após o transplante durante estudos de sobrevida de longo prazo. A condição física geral dos camundongos é monitorada quanto à evidência de rejeição. O tratamento dos animais com composto pode ser iniciado antes da cirurgia ou imediatamente após o transplante, p. ex. por meio de injeção subcutânea uma vez ao dia. Camundongos são estudados quanto à função renal e sobrevida. Níveis séricos de creatinina são medidos por meio de um método automatizado (Beckman Analyzer, Krefeld, Alemanha). 9. Modelo de camundongo para isquemia/reperfusão Um modelo de camundongo para lesão por isquemia/reperfusão pode ser realizado como descrito por Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Outubro de 2008. Em resumo, camundongos CD1 com de 6 a 8 semanas de vida são anestesiados e colocados em uma almofada de aquecimento para manter o calor durante a cirurgia. Após incisões abdominais, pedículos renais são dissecados de forma rombuda e uma pinça microvascular é colocada no pedículo renal esquerdo durnate 25-30 minutos. Após a isquemia as pinças são removidas junto com o rim direito, as incisões suturadas, e os animais deixados recuperar. Sangue é coletado para análise BUN e creatinina no soro como um indicador da saúde do rim. Alternativamente, a sobrevida dos animais é monitorada ao longo do tempo. O composto pode ser administrado a animais antes e/ou após a cirurgia e os efeitos sobre a creatinina no soro, BUN ou sobrevida animal usados como indicadores da eficácia do composto. 10. Modelo de camundongo para crescimento de tumor Camundongos C57BL/6 com 6-16 semanas de vida recebem injeções subcutâneas com 1x105 células TC-1 (ATCC, VA) no flanco posterior direito ou esquerdo. Começando cerca de 2 semanas após a injeção de células, tumores são medidos com paquímetros a cada 2 a 4 dias até o tamanho do tumor exigisse que os camundongos fossem mortos. No momento do sacrifício, animais são submetidos a uma necrópsia plena, e os baços e tumores removidos. Tumores excisados são medidos e pesados. Compostos podem ser administrados antes e/ou após injeções de tumor, e um retardo ou inibição do crescimento do tumor usados para se avaliar a eficácia do composto.

Claims (32)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
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ou um sal, hidrato ou rotômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que C1 é selecionado do grupo que consiste em fenil, piridil, indolil e tiazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R1; C2 é selecionado do grupo que consiste fenil, naftil, piridil e indolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R2; C3 é selecionado do grupo que consiste em C3-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquilC1-2alquil, fenil, piridinil, pirazolil, piperidinil, pirrolidinil, piperidinilmetil e pirrolidinilmetil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 é selecionado independentemente do grupo que c a ab a ab consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , b a b c a ab a ab ab -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORa, e -S(O)2NRaRb; sendo que cada Ra e Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 se encontram em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido com cinco ou seis membros; cada R2 é selecionado independentemente do grupo que f d de d de consiste de halogênio, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , e d e f d de d de de -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORd, e -S(O)2NRdRe; sendo que cada Rd e Re é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S; cada Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rf são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; cada R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, - OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - , , , , ,, gh 4 j 4 gh 4 gh 4 h g j S(O)2NR R , -X -R, -X -NR R , -X -CONR R , -X -NR C(O)R , -NHR e - NHCH2Rj, sendo que X4 é a C1-4 alquileno; cada Rg e Rh é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi,amino, alquilamino e dialquilamino; e X é hidrogênio ou CH3,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0038
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0039
(Ib).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0040
sendo que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0041
sendo que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0042
sendo que o subscrito p é um número inteiro de 0 a 3; X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0043
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0044
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0045
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0046
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0047
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0048
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0049
sendo que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -NRgRh, -NHRj e -NHCH2Rj.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0050
sendo que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -X4-NRgRh, -X4-Rj e -X4-NRhCORg.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CN, -Rc, -NRaRb e -ORa, e sendo que cada Ra e Rb é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel pirrolidina; cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C18 haloalquila e C3-6 cicloalquila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 se encontram em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido com cinco ou seis membros.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halogênio, -Rf e -ORd; sendo que cada Rd é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila; cada Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rd e Rf são opcionalmente ainda mais substituídas por de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste de halo ênio -Ri -CO Rg -CONRgRh -NRhC(O)Rg -NRhC(O) Ri - g ,- ,- 2 ,- ,- ,- 2 ,- gh g 4 j 4 gh 4 gh 4 h g j NR R , -OR , -X -R, -X -NR R , -X -CONR R , -X -NR C(O)R , -NHR e - NHCH2Rj, sendo que X4 é a C1-3 alquileno; cada Rg e Rh é selecionado independentemente dentre hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros apresentando de 0 a 1 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados dentre N, O ou S e é opcionalmente substituído por um ou dois oxo; cada Ri é selecionado independentemente do grupo que consiste de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, e tetraidropiranila, e sendo que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente ainda mais substituídos por de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi,amino, alquilamino e dialquilamino,
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que C2 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0051
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que C1 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0052
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0053
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0054
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido composto é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
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Figure img0059
Figure img0060
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Figure img0066
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Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0071
Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0072
Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0073
Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação 1.
28. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar um mamífero que sofre de ou que é suscetível a uma doença ou distúrbio envolvendo ativação patológica de receptores de C5a, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em doença ou distúrbio inflamatório, distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular e doença ou distúrbio é um distúrbio autoimune.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionada do grupo que consiste de neutropenia, sepse, choque séptico, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular, doença do intestino inflamatório, distúrbio pulmonar obstrutiva crônica, inflamação associada com queimaduras, lesão pulmonar, osteoartrite, dermatite atópica, urticária crônica, lesão por isquemia- reperfusão, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de infarto miocárdico, trombose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, arterosclerose, lesão traumática do sistema nervoso central e doença do coração isquêmico.
31. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite do lúpus, psoríase, doença de Crohn, vasculite, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma bronquial, pênfigo, penfigóide, escleroderma, miastenia grave, estados trombocitopênicos e hemolíticos autoimunes, síndrome de Goodpasture, imunovasculite, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados.
32. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma sequela patológica associada com o grupo que consiste de diabetes dependente de insulina, melito, nefropatia do lúpus, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contato, e inflamação resultante do contato do sangue com superfícies artificiais.
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