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FR2846654A1 - Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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FR2846654A1
FR2846654A1 FR0213803A FR0213803A FR2846654A1 FR 2846654 A1 FR2846654 A1 FR 2846654A1 FR 0213803 A FR0213803 A FR 0213803A FR 0213803 A FR0213803 A FR 0213803A FR 2846654 A1 FR2846654 A1 FR 2846654A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
branched
linear
compounds
compound
Prior art date
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Pending
Application number
FR0213803A
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvain Rault
Nicolas Leflemme
Patrick Dallemagne
Pierre Lestage
Brian Lockhart
Laurence Danober
Bruno Pfeiffer
Pierre Renard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
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Priority to ARP030104025A priority patent/AR041758A1/es
Priority to PCT/FR2003/003276 priority patent/WO2004043952A1/fr
Priority to AU2003292322A priority patent/AU2003292322A1/en
Priority to EP03767888A priority patent/EP1560825A1/fr
Priority to KR1020057007992A priority patent/KR20050084942A/ko
Priority to CA002503993A priority patent/CA2503993A1/fr
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Priority to BR0315996-5A priority patent/BR0315996A/pt
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Abstract

Composés de formule (I) :dans laquelle :> R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle,> R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,> X représente un atome d'oxygène, ou NOR3,R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,> Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle,Leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,Médicaments.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.
Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie a entraîné parallèlement un large accroissement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral normal ou au vieillissement cérébral pathologique survenant au décours de maladies neurodégénératives telles que, par exemple, la maladie d'Alzheimer.
La plupart des substances utilisées aujourd'hui pour le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement agissent en facilitant les systèmes cholinergiques centraux, soit directement comme c'est le cas des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (tacrine, donepezil) ou des agonistes cholinergiques (nefiracétam), soit indirectement comme dans le cas des nootropes (piracétam, pramiracétam) ou des vasodilatateurs cérébraux (vinpocétine).
Outre leurs propriétés cognitives, les substances agissant directement sur les systèmes cholinergiques centraux ont souvent des propriétés antalgiques, mais également des propriétés hypothermisantes qui peuvent être gênantes.
Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés capables de s'opposer aux troubles cognitifs liés au vieillissement et/ou d'améliorer les processus cognitifs et pouvant posséder des propriétés antalgiques, mais dépourvus d'activité hypothermisante.
Des 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes et 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcènes 4-hydroxy ou 4-oxo- substitués ont déjà été décrits dans la littérature (J. Org. Chem. 1988,53, 2426 ; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823 ; Synlett 1993, 9, 657 ; Tet. Lett. 1998,39(3/4), 217), sans qu'aucune activité pharmacologique n'ait été décrite pour ces molécules. La demande de brevet EP 0119087 décrit des dérivés de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes utiles en tant qu' antalgiques.
<Desc/Clms Page number 2>
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00020001

dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle, # R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel : * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou
<Desc/Clms Page number 3>
plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, etc...
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels le groupement X représente un atome d'oxygène.
Le groupement Ri préféré de l'invention est l'atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué.
<Desc/Clms Page number 4>
Le terme hétéroaryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement thiényle éventuellement substitué ou le groupement pyridyle éventuellement substitué.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
Figure img00040001

#2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3 ,4-dihydro- 1 (2//)-pyridinecarboxylate de tert-butyle #2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(lI-pyridinone # 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro- 1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle
Figure img00040002

#2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(lH)-pyridinone #6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2I-pyridinecarboxylate de tertbutyle #6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(l#)-pyridinone #6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2lpyridinecarboxylate de tert-butyle #6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (II) :
R2MgBr (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III) :
<Desc/Clms Page number 5>
Figure img00050001

dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV) :
Figure img00050002

dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) avec un acide boronique de formule (V) :
ArB(OH)2 (V) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure img00050003
<Desc/Clms Page number 6>
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (Va) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (I/b), cas particuliers des composés de formules (I) :
Figure img00060001

dans laquelle R2 et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé de formule R'1Y dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure img00060002

dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
Figure img00060003
<Desc/Clms Page number 7>
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé de formule H2N-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure img00070001

dans laquelle Ar, R1, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (1/a) à (I/e), constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés facilitatrices des processus cognitifs et antalgiques qui les rendent utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et dans le traitement de la douleur.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les
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comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse).
PREPARATION 1 : 4-méthoxy-2-méthyl-1(2H)-pyridine carboxylate de tert butyle 37,81 mmoles de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés à une solution refroidie à -25 C de 37,43 mmoles de 4-méthoxy pyridine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. Après 1 heure d'agitation à -25 C on ajoute goutte à goutte 39,30 mmoles de bromure de méthylmagnésium 3M. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à -25 C puis 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 100 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, la solution est alors refroidie à -40 C puis 0,15 mmoles de tert-butylate de potassium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -40 C, 1 heure à température ambiante puis 100 ml d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique puis la phase organique est
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séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le produit attendu.
Figure img00090001

PREPARATION 2 : 6-iodo-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1 (21-pyridine carboxylate de tert butyle 40,48 mmoles de n-butyllithium sont ajoutés à une solution à -60 C de 33,73 mmoles du composé de la préparation 1 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à -60 C puis 37,11 mmoles d'iode sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à -60 C puis 1 heure à température, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole : 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
IR (KBr) : vC=O = 1668, 1722 cm-1.
Figure img00090002
EXEMPLE 1 : 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-l(2fl)-pyridine carboxylate de tert butyle Dans un ballon de 100 ml sont introduits 4,45 mmoles du composé de la préparation 2, 0,22 mmoles de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 20 ml de diméthoxyéthane, puis 5,34 mmoles d'acide thiophène-2-boronique et 11,12 mmoles d'hydrogénocarbonate de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux et sous agitation vigoureuse pendant environ 5 heures. Après refroidissement la phase aqueuse est extraite 2 fois au chloroforme et la phase organique séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole : 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 90 C.
<Desc/Clms Page number 10>
IR (KBr) : vC=O = 1659, 1718 cm-1. Microanalyse élémentaire :
Figure img00100001
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 61,41 <SEP> 6,53 <SEP> 4,77
<tb> trouvé <SEP> 61,34 <SEP> 6,71 <SEP> 4,86
<tb>
Figure img00100002

EXEMPLE 2 : 2-Méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(lfl)-pyridinone 2,73 mmoles du composé de l'exemple 1,10 ml de dichlorométhane et 27,27 mmoles, d'acide trifluoroacétique sont mélangés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 heures, puis alcalinisé par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite 2 fois au dichlorométhane, les phases organiques sont réunies puis séchées sur chlorure de calcium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle) permet d'obtenir le produit attendu.
Point defusion : 155 C.
IR (KBr) : vC=O = 1605 cm-1; vNH = 3288 cm-1.
Microanalyse élémentaire :
Figure img00100003
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 62,15 <SEP> 5,74 <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP>
<tb> trouvé <SEP> 62,34 <SEP> 5,62 <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 3 : 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2H)-pyridine carboxylate de tert butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide phényle boronique.
Point de fusion : 99 C.
IR (KBr) : vc=o = 1655, 1709 cm-1.
<Desc/Clms Page number 11>
Microanalyse élémentaire :
Figure img00110001
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 71, <SEP> 06 <SEP> 7,37 <SEP> 4,87
<tb> trouvé <SEP> 70,92 <SEP> 7,51 <SEP> 4,71
<tb>
EXEMPLE 4 : 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 3.
Point defusion : 161 C.
IR (KBr) : vc=o = 1605 cm-1; vNH = 3268 cm-1.
Microanalyse élémentaire :
Figure img00110002
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 76,98 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> 7,48
<tb> trouvé <SEP> 77,21 <SEP> 7,06 <SEP> 7,22
<tb>
Figure img00110003

EXEMPLE 5 : 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2I-pyridine carboxylate de tert butyle.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 3chlorobenzène boronique.
Point de fusion :101 C.
IR (KBr) : vC=O 1674, 1714 cm-1.
Microanalyse élémentaire :
Figure img00110004
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 63,45 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 4,35
<tb> trouvé <SEP> 63,39 <SEP> 6,36 <SEP> 4,21
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Figure img00120001

EXEMPLE 6 : 6(3-chlorophényl)-2-méthyl2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 5.
Point de fusion : 133 C.
IR (KBr) : vC=O = 1605 cm-1; NH = 3255 cm-1.
Microanalyse élémentaire :
Figure img00120002
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 65, <SEP> 02 <SEP> 5,46 <SEP> 6,32
<tb> trouvé <SEP> 65,15 <SEP> 5,59 <SEP> 6,13
<tb>
Figure img00120003

EXEMPLE 7 : 2-méthyl-4-oxo-6-(6-ehloro-3-pyridyl)-3,4-dihydro-1(2II)- pyridine carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 6chloropyridine-3-boronique.
Point defusion : 115 C.
IR (KBr) : vc=o = 1660, 1711 cm-1.
Microanalyse élémentaire :
Figure img00120004
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 59,54 <SEP> 5,93 <SEP> 8, <SEP> 68 <SEP>
<tb> trouvé <SEP> 59,75 <SEP> 5,88 <SEP> 8,42
<tb>
Figure img00120005

EXEMPLE 8 : 6-(6-ehloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(IH)-pyridinone. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 7.
Point de fusion : 216 C.
<Desc/Clms Page number 13>
IR (KBr): vc=o = 1613 cm-1; VNH = 3256 cm-1. Microanalyse élémentaire :
Figure img00130001
<tb>
<tb> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> calculé <SEP> 59,33 <SEP> 4,98 <SEP> 12,58
<tb> trouvé <SEP> 59,19 <SEP> 5, <SEP> 08 <SEP> 12,39
<tb>
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 9 : Température corporelle chez la souris NMRI Les effets sur la température corporelle des composés de la présente intervention ont été évalués chez la souris NMRI adulte mâle. La température rectale des souris (18-20 g) a été mesurée juste avant traitement pharmacologique (voie intrapéritonéale) par les produits sous étude ou leurs véhicules (20 mg/kg). Les souris étaient ensuite placées dans des cages individuelles (10x10x10 cm) et leur température rectale a été mesurée toutes les 30 minutes pendant les 2 heures qui ont suivi le traitement. Les valeurs étaient les moyennes ( C) plus ou moins les erreurs standards sur les moyennes, et les comparaisons inter-lots ont été réalisées par un test d'analyse de variance à un facteur suivi le cas échéant par un test de Dunnett.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont dépourvus d'activité hypothermisante pour des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
EXEMPLE 10 : Torsions abdominales induites à la phényl-p-benzoquinone (PBQ) chez la souris NMRI L'administration intrapéritonéale d'une solution alcoolique de PBQ provoque des crampes abdominales chez la Souris (SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957,95, 729-731). Ces crampes sont caractérisées par des contractions répétées de la musculature abdominale, accompagnées d'une extension des membres postérieurs. La plupart des
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analgésiques antagonisent ces crampes abdominales (COLLIER et coll., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968,32, 295-310). A t=0 min., les animaux sont pesés et le produit étudié est administré par voie IP. Un groupe d'animaux témoins reçoit le solvant du produit. A t=30 min., une solution alcoolique de PBQ (0,2 %) est administrée par voie IP sous un volume de 0,25 ml/souris. Immédiatement après l'administration de la PBQ, les animaux sont placés dans des cylindres en plexiglass (L=19,5 cm ; D.I.=5 cm). De t=35 min. à t=45 min., la réaction des animaux est observée et l'expérimentateur note le nombre total de crampes abdominales par animal. Le tableau ci-dessous donne le pourcentage d'inhibition du nombre de crampes abdominales mesuré chez les animaux témoins, à la dose active du composé étudié.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont pourvus de propriétés antalgiques.
Figure img00140001
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> Inhibition <SEP> (%)
<tb> 2 <SEP> 20 <SEP> 48% <SEP>
<tb> 3 <SEP> 20 <SEP> 59% <SEP>
<tb> 6 <SEP> 20 <SEP> 48% <SEP>
<tb>
EXEMPLE 11 : Reconnaissance sociale chez le rat Wistar Initialement décrit en 1982 par THOR et HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982,96, 1000-1006), le test de la reconnaissance sociale a été ensuite proposé par différents auteurs (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 1987,91, 363-368 ; PERIO et coll., Psychopharmacology, 1989,97, 262-268) pour l'étude des effets mnémocognitifs de nouveaux composés. Fondé sur l'expression naturelle de la mémoire olfactive du rat et sur son oubli naturel, ce test permet d'apprécier la mémorisation, par la reconnaissance d'un jeune congénère, par un rat adulte. Un jeune rat (21 jours), pris au hasard, est placé dans la cage de stabulation d'un rat adulte pendant 5 minutes. Par l'intermédiaire d'un dispositif vidéo, l'expérimentateur observe le comportement de reconnaissance sociale du rat adulte et en mesure la durée globale. Puis le jeune rat est ôté de la cage du rat adulte et est placé
<Desc/Clms Page number 15>
dans une cage individuelle, jusqu'à la seconde présentation. Le rat adulte reçoit alors le produit à tester (voie intrapéritonéale) et, 2 heures plus tard, est remis en présence (5 minutes) du jeune rat. Le comportement de reconnaissance sociale est alors à nouveau observé et la durée en est mesurée. Le tableau ci-après donne la différence (T2-T1), exprimée en secondes, du temps de "reconnaissance" des deux rencontres.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention augmentent la mémorisation de façon très importante, et à faible dose.
Figure img00150001
<tb>
<tb>
Exemple <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> Tz <SEP> - <SEP> Ti <SEP> (s) <SEP> sem
<tb> 6 <SEP> 3 <SEP> -21,4 <SEP> 5,1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3-25,3 <SEP> 7,1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> -17,4 <SEP> 2,5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 3 <SEP> -17,2 <SEP> 4,6 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 12 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Figure img00150002

Composé de l'exemple 1...............................................................................................10 g Hydroxypropylcellulose .................................................................................................2 g Amidon de blé ..............................................................................................................10 g Lactose........................................................................................................................ 100 g Stéarate de magnésium ................................................................................................... 3 g Talc.................................................................................................................................3 3 g

Claims (10)

  1. X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel : * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle,
    dans laquelle : # R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle, # R2 représente ou groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
    Figure img00160001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) :
    <Desc/Clms Page number 17>
    leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié).
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  3. 3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle (Ci-
    C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  4. 4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    <Desc/Clms Page number 18>
  5. 5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente un groupement thiényle éventuellement substitué ou un groupement pyridyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  6. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont la : # 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle # 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(IH)-pyridinone
    Figure img00180001
    #2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(21-pyridinecarboxylate de tert-butyle #2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone #6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2lpyridinecarboxylate de tertbutyle #6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone #6-(6-chloro-3 -pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3 ,4-dihydro- 1 (2i7)pyridinecarboxylate de tert-butyle #6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  7. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (II) :
    R2MgBr (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III) :
    <Desc/Clms Page number 19>
    Figure img00190003
    ArB(OH)2 (V) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
    dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) avec un acide boronique de formule (V) :
    Figure img00190002
    dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV) :
    Figure img00190001
    <Desc/Clms Page number 20>
    Figure img00200003
    dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
    Figure img00200002
    dans laquelle R2 et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé de formule R'1Y dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
    Figure img00200001
    dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (I/b), cas particuliers des composés de formules (I) :
    <Desc/Clms Page number 21>
    dans laquelle Ar, RI, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va) à (I/e), constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00210001
    dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé de formule H2N-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
  8. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
  9. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, utiles en tant que facilitateur mnémocognitif.
  10. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, utiles en tant qu'antalgique.
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