BR112016013281B1 - Mistura farmacêutica e cápsula para administração oral - Google Patents

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICAS A presente invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas sólidas que compreendem a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi- fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ela refere-se ainda a processos para fabricar as ditas formas de dosagem farmacêuticas sólidas.

Description

Descrição

[001] A presente invenção se refere a formas de dosage farmacêuticas sólidas que compreendem a substância de fármaco 3- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ela se refere ainda a processos para fabricar as ditas formas de dosagem farmacêuticas sólidas.

Antecedentes das Invenção

[002] 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-ureia (descrito em USSN 11/570983, depositado a 23 de junho de 2005, e incorporado por referência na sua totalidade no presente documento) tem a estrutura de Fórmula I:

[003] O composto de Fórmula I (chamado em seguida de o Composto) é um inibidor de proteína quinase e é útil no tratamento de doenças proliferativas mediadas por proteínas quinases. Em particular, o Composto inibe FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4.

[004] Várias formas cristalinas e amorfas do Composto e métodos para preparar as ditas formas foram descritos em WO 2011/071821 e são incorporados por referência na sua totalidade neste documento.

Sumário da Invenção

[005] Como cada API tem suas próprias características físicas, químicas e farmacológicas, uma composição farmacêutica adequada e forma de dosagem têm de ser concebidas individualmente para cada nova API.

[006] A concepção de uma composição farmacêutica, de uma forma de dosagem farmacêutica, bem como um processo de fabricação farmacêutica comercialmente viável para o Composto é especialmente difícil pelas seguintes razões (entre outras):

[007] Os cristais do Composto em sua forma livre, bem como em algumas de suas formas de sal têm uma forma tipo agulha e formam um pó muito volumosa e fofo que é pouco fluxível e difícil de processar em máquinas de fabricação farmacêutica.

[008] Ademais, a ligação de ureia do Composto é propensa à hidrólise, levando à clivagem do Composto em um "degradante de anilina" e em um "degradante de aminopirimidina". Por conseguinte, qualquer água residual presente no próprio fármaco ou nos excipientes que constituem a composição farmacêutica ou quaisquer meios aquosos utilizados na fabricação do produto de fármaco podem causar a degradação química do Composto.

[009] É então difícil conceber uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem para o Composto que seja estável e seja de um tamanho aceitável para ser facilmente engolida. É mais difícil ainda conceber um processo de fabricação que possa ser produzido de forma confiável em escala comercial.

[0010] Tendo em vista as dificuldades mencionadas acima, os inventores tentaram compactar o Composto volumoso em conjunto com excipientes, sem a utilização de meios aquosos. No entanto, o material de fármaco resultante revelou alto nível de produto de degradação. Poderia haver várias causas para o problema de degradação. O inventor executou numerosos ensaios experimentais para identificar a causa. Verificou-se, surpreendentemente, que a aplicação de tensão mecânica durante as etapas de processo de compactação a seco (por exemplo, compactação por rolos) resultou na geração de produtos de degradação de hidrólise, assim, resultou em problemas de estabilidade. Em contraste, ensaios contraintuitivos do inventor para densificar o composto em conjunto com ligantes e desintegrantes por granulação a úmido para evitar a tensão mecânica concentraram-se para melhorar significativamente o perfil de estabilidade, apesar do fato de que os meios aquosos foram usados como fluidos de granulação.

[0011] Levando em conta esses resultados surpreendentes, isto é, a compactação/compressão envolvendo tensão mecânica deveria ser evitada, a granulação a úmido com meios aquosos, ligantes e desintegrantes permite a densificação sem causar problemas de estabilidade, os inventores fornecem a presente invenção em seus seguintes aspectos.

[0012] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma cápsula para administração oral que compreende: (a) a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi- fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil- ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, (b) um ou mais ligantes, e (c) um ou mais desintegrantes.

[0013] De acordo com um segundo aspecto da invenção, é fornecida uma mistura farmacêutica compreendendo: (a) a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi- fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil- ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, (b) um ou mais ligantes, e (c) um ou mais desintegrantes,

[0014] onde a dita mistura tem uma densidade aparente de pelo menos 0,4 g/mL. De preferência, a dita mistura é fabricada por um processo isento de compressão e compactação.

[0015] De acordo com um terceiro aspecto, é fornecido um processo isento de compressão e compactação para fabricar as cápsulas como definido pelo primeiro aspecto compreendendo uma etapa do processo de granulação a úmido.

[0016] De acordo com um quarto aspecto, é fornecida uma cápsula que pode ser obtida pelo processo isento de compressão e compactação de acordo com o terceiro aspecto.

[0017] De acordo com um quinto aspecto, é fornecido um processo isento de compressão e compactação para fabricar a mistura farmacêutica como definido pelo segundo aspecto e para fabricar uma cápsula por encapsulação por máquina da dita mistura farmacêutica compreendendo uma etapa do processo de granulação a úmido.

[0018] De acordo com um sexto aspecto, é fornecida uma mistura farmacêutica que pode ser obtida pelo processo isento de compressão e compactação de acordo com o quinto aspecto e uma cápsula que pode ser obtida pelo dito processo isento de compressão e compactação que compreende ainda uma etapa de encapsulação adicional.

[0019] Os aspectos mencionados acima oferecem as seguintes vantagens:

[0020] Através da densificação da substância de fármaco volumosa e excipientes por granulação a úmida (1) a mistura em uma quantidade correspondente a uma dose de até 125 mg do Composto pode ser preenchida em uma cápsula de tamanho 0 ou menor; e (2) torna-se viável preencher a mistura em cápsulas de máquina; e (3) o fármaco torna-se mais facilmente engolido pelos pacientes.

[0021] Ao evitar a tensão mecânica, a formação de produtos de degradação da substância de fármaco é minimizada.

Descrição Detalhada da Invenção

[0022] Em seguida, a presente invenção é descrita em mais detalhes e é exemplificada.

[0023] Nos aspectos da presente invenção, a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-ureia, aqui também chamada de o Composto, está presente em sua forma livre ou na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitável, complexo, co-cristal, hidrato ou solvato desse.

[0024] Em uma modalidade, o Composto está presente na sua forma de base livre.

[0025] Em outra modalidade, o Composto está presente como sal fosfato; em ainda outra modalidade, como sal monofosfato; em ainda outra modalidade, como sal monofosfato anidro.

[0026] Em uma modalidade, o composto está presente como sal monofosfato anidro em uma forma polimórfica caracterizada por um padrão XRPD (difração de raios X em pó) compreendendo um pico característico (2-teta) de aproximadamente 15° ou 15,0° ± 0,2°;compreendendo ainda um ou mais picos característicos (2-teta) selecionados a partir de picos em aproximadamente 13,7°, aproximadamente 16,8°, aproximadamente 21,3° e aproximadamente 22,4°; compreendendo ainda um ou mais picos característicos (2-teta) selecionados a partir de picos em aproximadamente 9,2°, aproximadamente 9,6°, aproximadamente 18,7°, aproximadamente 20,0°, aproximadamente 22,9° e aproximadamente 27,2, como descrito em WO 2011/071821 A1 como "Forma A". A última descrição fornece o processo para preparar essa forma (Exemplo 3) e mais detalhes sobre a caracterização dessa forma (Exemplo 5 B) e é aqui incorporada como referência.

[0027] Nos aspectos da presente invenção, a substância de fármaco, ou seja, o Composto, está presente na mistura farmacêutica ou no conteúdo da cápsula em uma quantidade de pelo menos 3%, de preferência 3 a 80%, 3 a 70%, 3 a 60%, 3 a 50%, ou 3 a 40%, de preferência 3,0 a 40%, 3,5 a 40%, ou 3,8 a 40%, preferencialmente 6 a 70%, 8 a 70%, 10 a 70%, 15 a 70 %, 20 a 70%, de preferência 6 a 60%, 8 a 60%, 10 a 60%, 15 a 60%, 20 a 60%, de preferência 3,9 ± 1%, 9,7 ± 2% ou 31,6 ± 5%, em peso da substância de fármaco em sua forma de base livre com base no peso total da mistura ou no conteúdo da cápsula, respectivamente. Os valores de quantidade acima referem-se à substância de fármaco como base livre, ou seja, quaisquer possíveis contraíons formadores de sal não são incluídos.

[0028] Nos aspectos da presente invenção, os ligantes incluem açúcares (por exemplo, glicose, sacarose), gelatina, gomas naturais (por exemplo, acácia, tragacanto), sorbitol, maltodextrina, derivados de alginato de sódio ou alginato, polivinilpirrolidona (PVP, por exemplo, conhecidos sob o nome comercial PVP K 30 F por ISP Corp. e celulose em várias formas (por exemplo, celulose microcristalina) e os derivados (por exemplo, metilcelulose, etilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose). Preferencialmente, o ligante é um derivado de celulose (por exemplo, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), mais preferencialmente uma hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ainda mais preferencialmente Celulose HP-M 603 (por exemplo, por Dow Chemical Corp.).

[0029] O termo "ligante" é usado aqui em seu significado estabelecido no campo de produtos farmacêuticos, por exemplo, como um promotor de compactos coesivos que permite formar grânulos e que garante que os grânulos podem ser formados com a resistência mecânica necessária.

[0030] Os inventores observaram um aumento inicial na liberação do fármaco in vitro, quando a composição contém HPMC como ligante em comparação com composições que não contêm um ligante. Isso indica que HPMC, especialmente Celulose HP-M 603, é um ligante preferencial para a presente invenção.

[0031] Nos aspectos da presente invenção, o ligante(s) está presente na mistura farmacêutica ou no conteúdo da cápsula em uma quantidade de 0,1 a 70%, 0,5 a 70%, 0,5 a 60%, 0,5 a 50 %, 0,5 a 40%, 0,5 a 30%, ou 0,5 a 20% de preferência 0,5 a 20% ou 0,5 a 10%, mais preferencialmente de 0,5 a 5% em peso com base no peso total da mistura ou o conteúdo da cápsula, respectivamente. As faixas mencionadas acima se aplicam a todos os ligantes, conforme listado acima. Preferencialmente, o ligante é HPMC e está presente em uma quantidade de 0,5 a 10, ou 0,5 a 5%, de preferência em uma quantidade de 1 ± 0,5%, 2 ± 1% ou 3 ± 1%.

[0032] Nos aspectos da presente invenção os desintegrantes incluem amido e seus derivados (por exemplo, carboximetil amidos de baixa substituição tais como Primogel® por Generichem Corp., Explotab® por Edward Mendell Co., ou Tablo® por Blanver), amidos pré-gelatinizados, batata, milho, e amidos de milho), argilas (por exemplo, Veegum HV e bentonita), celulose reticulada e seus derivados (por exemplo, forma reticulada de carboximetil celulose de sódio (CMC), por exemplo, tal como é conhecida sob os nomes comerciais AcDiSol® por FMC Corp., Nimcel ZSX por Nima, Primellose® por Avebe, Solutab® por Blanver), polivinilpirrolidona reticulada (PVP XL), por exemplo, como é conhecido sob os nomes comerciais Crospovidone® por BASF Corp., Kollidon CL® por BASF Corp., Poliplasdone XL® por ISP Chemicals LLC. Preferencialmente, o desintegrante é uma polivinilpirrolidona reticulada. De preferência, o tamanho da partícula do dito PVP reticulado é caracterizado por 40 - 90% (m/m) de resíduo de peneira de tamanho de partícula 63 μm, por exemplo, 68%, 5 a 80% (m/m) de resíduo de peneira de tamanho de partícula 125 μm, por exemplo, 42%, 0 a 30% (m/m) de resíduo de peneira de tamanho de partícula 250 μm, por exemplo, 15%.

[0033] O termo "desintegrante" é usado aqui em seu significado estabelecido no campo de produtos farmacêuticos, por exemplo, como um facilitador para quebrar grânulos ou comprimidos em fragmentos menores ao entrar em contato com líquidos para promover a rápida dissolução do fármaco.

[0034] Em uma modalidade preferencial da invenção, o desintegrante é PVP reticulado (PVP XL). Foi surpreendentemente observado que, em experimentos quando o fármaco foi extraído para fins de análise, o Composto A foi extraído para a conclusão da formulação na qual o desintegrante é PVP (PVP XL).

[0035] Nos aspectos da presente invenção, o desintegrante(s) está presente na mistura farmacêutica ou no conteúdo da cápsula em uma quantidade de 0,5 a 50%, 1 a 30%, 1 a 25%, 1 a 20 %, 1 a 15%, ou 1 a 12%, preferencialmente 1 a 12%, mais preferencialmente 1 a 4% em peso com base no peso total da mistura ou do conteúdo da cápsula, respectivamente. As faixas mencionadas acima se aplicam a todos os desintegrantes como listado acima. Preferencialmente, o desintegrante é PVP reticulado (PVP XL) e está presente em uma quantidade de 1 a 30%, 1 a 25%, 1 a 20%, 1 a 15%, 1 a 12%, 1 a 10%, 1 a 5%, 1 a 4% ou 1 a 3,5%, de preferência 1a 4%, mais preferencialmente de 2 ± 1%, 2,5 ± 1% ou 3 ± 1%, ainda mais preferencialmente aproximadamente 2,3%, aproximadamente 2,5% ou aproximadamente 3,3%.

[0036] Todos esses valores de porcentagem são valores de porcentagem em peso e baseados no peso total da mistura ou no conteúdo da cápsula.

[0037] De acordo com o primeiro aspecto, a invenção fornece uma cápsula para administração oral que compreende: (a) a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi- fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil- ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, (b) um ou mais ligantes, e (c) um ou mais desintegrantes.

[0038] Opcionalmente, a dita cápsula pode ainda compreender: (d) uma ou mais recheios, preferencialmente selecionadas a partir do grupo que consiste de celulose microcristalina, lactose e/ou manitol, preferencialmente em uma quantidade de 10 a 95% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula, (e) um ou mais lubrificantes, preferencialmente estearato de magnésio em uma quantidade de 0,1 a 3%, de preferência 0,2 a 2% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula, e/ou (f) um ou mais glidantes, preferencialmente dióxido de silício coloidal (sílica coloidal), de preferência em uma quantidade de 0,1 a 2%, de preferência 0,1 a 0,5% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0039] A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole, de preferência feita de gelatina e, opcionalmente, compreendendo corantes, auxiliares de processamento (por exemplo, lauril sulfato de sódio), e/ou conservantes. De preferência, a cápsula é uma cápsula de gelatina dura.

[0040] O tamanho da cápsula pode variar de 0 (volume de corpo 0,69 mL), 1, 2, 3 ou 4 (volume de corpo 0,20 mL). Preferencialmente, para a presente invenção, uma cápsula de tamanho 0 é usada para uma força de dosagem de 125 mg, uma cápsula de tamanho 1 é usada para uma força de dosagem de 100 mg, uma cápsula de tamanho 3 ou 4 é usada para uma força de dosagem de 25 mg. Os tamanhos da cápsula citada aqui referem-se aos tamanhos padronizados para cápsulas duras de duas partes na prática da indústria farmacêutica, por exemplo, tamanho da cápsula "1" tem um volume de aproximadamente 0,5 mL, por exemplo, 0,48 a 0,50 mL, um comprimento bloqueado de aproximadamente 19 a 20 mm, por exemplo, 19,4 milímetros e um diâmetro externo de aproximadamente 7 mm, por exemplo, 6,6 ou 6,9 mm.

[0041] É uma das vantagens da presente invenção que tamanhos de cápsula relativamente pequenos podem ser utilizados, o que é baseado na mistura farmacêutica densificada como descrito em mais detalhes abaixo, que permite entregar as altas doses necessárias (por exemplo, até 125 mg por unidade) da substância de fármaco por meio de formas de dosagem facilmente engolidas.

[0042] De acordo com o segundo aspecto, a invenção fornece uma mistura farmacêutica compreendendo: (a) A substância de fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi- fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil- ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, (b) um ou mais ligantes, e (c) um ou mais desintegrantes.

[0043] onde a dita mistura tem uma densidade aparente de pelo menos 0,4 g/mL, preferencialmente ao menos 0,5 g/mL, ao menos 0,6 g/mL, ou 0,7 g/mL. De preferência, a dita mistura farmacêutica é fabricada por um processo isento de compressão e compactação, de preferência, um processo que compreende granulação a úmido.

[0044] Opcionalmente, a dita mistura farmacêutica pode ainda compreender: (d) uma ou mais recheios, selecionadas a partir do grupo que consiste de celulose microcristalina, lactose e/ou manitol, preferencialmente em uma quantidade de 10 a 95% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula, e/ou (e) um ou mais lubrificantes, de preferência estearato de magnésio, de preferência em uma quantidade de 0,1 a 3%, de preferência, 0,2 a 2% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula, e/ou (f) um ou mais glidantes, de preferência, dióxido de silício coloidal (sílica coloidal), de preferência em uma quantidade de 0,1 a 2%, preferencialmente, 0,1 a 0,5% em peso com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0045] Devido ao uso de ligantes e desintegrantes adequados, a substância de fármaco volumosa pode ser densificada de modo que ao menos 250 mg da mistura farmacêutica da presente invenção possam ser introduzidos em uma cápsula de tamanho 1 com um volume de corpo de 0,5 mL ou uma cápsula de tamanho menor.

[0046] Portanto, a densidade aparente da mistura farmacêutica da presente invenção é a "densidade aparente vertida" antes do preenchimento da cápsula e é ao menos 0,4 g/mL, 0,5 g/mL, 0,6 g/mL, 0,7 g/mL, 0,8 g/mL 0,9 g/mL, 1,0 g/mL, 1,1 g/mL ou 1,2 g/mL. Alternativamente, a densidade aparente da mistura farmacêutica da presente invenção é a "densidade aparente vertida" após o preenchimento da cápsula e é ao menos 0,4 g/mL, 0,5 g/mL, 0,6 g/mL, 0,7 g/mL, 0,8 g/mL 0,9 g/mL, 1,0 g/mL, 1,1 g/mL ou 1,2 g/mL, preferencialmente ao menos 0,4 g/mL. Alternativamente, a densidade aparente da mistura farmacêutica da presente invenção é a "densidade aparente socada" e é ao menos 0,5 g/mL, 0,6 g/mL, 0,7 g/mL, 0,8 g/mL 0,9 g/mL, 1,0 g/mL, 1,1 g/mL ou 1,2 g/mL, preferencialmente ao menos 0,5 g/mL, ao menos 0,6 g/mL, ou ao menos 0,7 g/mL.

[0047] De preferência, a densidade aparente da mistura farmacêutica da presente invenção é a "densidade aparente socada" e é ao menos 0,5 g/mL, 0,6 g/mL, 0,7 g/mL, 0,8 g/mL 0,9 g/mL, 1,0 g/mL, 1,1 g/mL ou 1,2 g/mL, preferencialmente ao menos 0,5 g/mL, ao menos 0,6 g/mL, ou ao menos 0,7 g/mL, mais preferencialmente ao menos 0,6 g/mL.

[0048] A "densidade aparente vertida" é frequentemente também chamada de "densidade livremente decantada" ou "densidade aparente inicial" ou "densidade aparente fluff", isto é, a densidade que o pó possui como um resultado de simplesmente vertê-la em um recipiente de recebimento. A "densidade aparente socada" é frequentemente também chamada de "densidade aparente consolidada", medida de acordo com os métodos padrão como definido na Farmacopeia, por exemplo, a Farmacopeia Europeia, usando equipamento padronizado (por exemplo, cilindro graduado de 250 mL (legível para 2 mL) com uma massa de 220 ± 44 g, e um aparelho de decantação capaz de produzir, em 1 minuto, ou nominalmente 250 ± 15 socos de uma altura de 3 ± 0,2 mm, ou, nominalmente, 300 ± 15 socos a partir de uma altura de 14 mm ± 2 mm. O suporte para o cilindro graduado, com o seu suporte, tem uma massa de 450 ± 10 g. De acordo com os ditos métodos padrão, 500 e 1250 socos na mesma amostra de pó (100 g) são executados e os volumes correspondentes V500 e V1250 são determinados. Se a diferença entre V500 e V1250 for inferior ou igual a 2 mL, V1250 é o volume socado. Se a diferença entre V500 e V1250 excede 2 mL, tem de se repetir em incrementos, tais como 1250 socos, até que a diferença entre as medições sucessivas é inferior ou igual a 2 mL. A densidade aparente socada é então o peso da amostra de 100 g dividido pelo volume V1250 (final).

[0049] Como os inventores verificaram, surpreendentemente, que a aplicação de tensão mecânica (por exemplo, durante um etapa de compactação por rolos) provoca a geração de produtos de degradação conhecidos a partir de reações de hidrólise da substância de fármaco, é importante para a presente invenção conceber um processo de fabricação que evita substancial tensão mecânica por qualquer etapa de processo de compressão e/ou compactação. Um processo substancialmente isento de compactação e compressão de acordo com a presente invenção é um processo pelo qual os componentes da mistura durante a fabricação da mistura e da própria mistura final são submetidos a forças mecânicas não na faixa de quilo Newton (kN), de preferência não excedendo 10 kN, de preferência não excedendo 4 kN, mais preferencialmente não excedendo 1 kN. Em uma modalidade, tal processo substancialmente isento de compactação e compressão compreende uma etapa de granulação a úmido. Os baixos níveis de tensão mecânica potencialmente causados por misturadores de alto cisalhamento, moinhos de peneira ou por amassamento normalmente envolvidos na granulação a úmido são de acordo com a presente invenção considerados insignificantes. São também consideradas insignificantes as baixas forças de compactação (tipicamente 10 a 100 N) que são aplicadas durante o processo de preenchimento de cápsula para compactar suavemente um pó de mistura para formar um assim chamado "tampão" de pó ou "tampões". Exemplos para a presença de substancial tensão mecânica estão em etapas de compactação por rolos (forças de compactação específicas típicas de aproximadamente 4 a 80 kN/cm, mais tipicamente 10 a 64 kN/cm de comprimento do rolo) e as etapas de compressão de comprimidos (forças de compressão típicas de aproximadamente 5 kN até 100 kN ou superior).

[0050] Consequentemente, no terceiro aspecto da presente invenção fornece um processo isento de compressão e compactação para fabricar as cápsulas como definido pelo primeiro aspecto da invenção compreendendo uma etapa do processo de granulação a úmido, preferencialmente uma granulação a úmido que é realizada utilizando um fluido de granulação aquoso, de preferência, água.

[0051] Mais especificamente, o processo isento de compressão e compactação de acordo com o terceiro aspecto é caracterizado pelas seguintes etapas de processo: (1) granular a úmido a substância de fármaco 3-(2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-1-metil-ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais ligantes e um ou mais desintegrantes, e um fluido de granulação aquoso, de preferência água, e opcionalmente um ou mais excipientes farmacêuticos adicionais, para se obter grânulos, (2) misturar os grânulos da etapa 1 com excipientes farmacêuticos adicionais, por exemplo, glidantes (de preferência sílica coloidal ou dióxido de silício) e lubrificantes (de preferência, estearato de magnésio) e, opcionalmente, outros recheios (preferencialmente manitol ou lactose), ou desintegrantes (de preferência PVP XL) para se obter uma mistura farmacêutica. (3) encapsulação em máquina da mistura farmacêutica da etapa 2 em cápsulas, preferencialmente, cápsulas de gelatina dura.

[0052] Em um quarto aspecto, as cápsulas resultantes do dito processo são fornecidas.

[0053] O termo "encapsulação em máquina" é usado aqui para contrastar o processo da presente invenção a partir de qualquer processo no qual as cápsulas são preenchidas manualmente ou com a ajuda de simples peças de equipamento (por exemplo, placas de plástico com orifícios pré-perfurados) e simples dispositivos de preenchimento. Com tais recheios em escala de bancada, apenas pequenas quantidades de cápsulas podem ser produzidas, tipicamente acima de 50 a 5000 cápsula por hora. Em vez disso, a "encapsulação em máquina" citada aqui se refere ao preenchimento em escala industrial por máquinas como a máquina de preenchimento sem-fim usando um sistema de anel ou Zanasi como tubo de dosagem ou máquina tipo doseador ou o Hofliger & Karg como disco de dosagem e máquina de dedo de compactação. Com tais máquinas automáticas ou semiautomáticas, as cápsulas podem ser produzidas com saídas de tipicamente 5000 - 150000 cápsulas por hora (cápsulas/h).

[0054] De acordo com um quinto aspecto, é fornecido um processo isento de compressão e compactação para fabricar a mistura farmacêutica como definido pelo segundo aspecto e para fabricar uma cápsula por encapsulação em máquina da dita mistura farmacêutica compreendendo uma etapa de processo de granulação a úmido, a dita etapa de granulação a úmido é realizada preferencialmente utilizando um fluido de granulação aquoso, de preferência água.

[0055] Mais especificamente, o processo isento de compressão e compactação de acordo com o quinto aspecto é caracterizado pelas seguintes etapas de processo: (1) granulação a úmido da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais ligantes, e um ou mais desintegrantes, e um fluido de granulação aquoso, de preferência água, e opcionalmente um ou mais excipientes farmacêuticos adicionais para se obter grânulos, (2) misturar os grânulos da etapa 1 com excipientes farmacêuticos adicionais para se obter uma mistura farmacêutica.

[0056] Em adição, é fornecido um processo isento de compressão e compactação para fabricar uma cápsula que compreende as etapas 1 e 2 de acordo com o quinto aspecto, tal como descrito acima e que ainda compreende a etapa de:(3) encapsulação em máquina da mistura farmacêutica da etapa 2 em cápsulas, de preferência, cápsulas de gelatina dura.

[0057] Como um sexto aspecto, é fornecida uma mistura farmacêutica que pode ser obtida pelo processo isento de compressão e compactação de acordo com o quinto aspecto.

[0058] Como uma modificação do sexto aspecto, é fornecida uma cápsula que pode ser obtida pelo processo isento de compressão e compactação de acordo com o quinto aspecto, incluindo a etapa de encapsulação em máquina 3.

[0059] Como um aspecto adicional, é fornecida uma unidade de dosagem que compreende a cápsula do primeiro aspecto ou a mistura farmacêutica de acordo com o segundo aspecto, na forma de uma cápsula. Mais especificamente, a unidade de dosagem de acordo com este outro aspecto compreende a substância do fármaco, ou seja, o Composto em sua forma de base livre em uma quantidade de 1 a 150 mg, preferencialmente 10 a 125 mg, mais preferencialmente 10 mg, 25 mg, 100 mg ou 125 mg.

[0060] Como um aspecto adicional, é fornecida uma cápsula de acordo com o primeiro aspecto onde o tamanho da cápsula é 0 e compreende até 100 mg, ou até 125 ou até 150 mg, de preferência até 125 mg, mais preferencialmente 100 mg a 150 mg de fármaco, ainda mais preferencialmente 100 mg ou 125 mg, ainda mais preferencialmente 125 mg do Composto ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitável, onde a dose do fármaco é calculada em sua forma de base livre do composto.

[0061] Como um aspecto adicional, é fornecida uma cápsula de acordo com o primeiro aspecto onde o tamanho da cápsula é 1 e compreende até 100 mg, ou até 125 ou até 150 mg, de preferência até 100 mg, mais preferencialmente 50 mg a 100 mg, ainda mais preferencialmente 100 mg do Composto ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a dose do fármaco é calculada em sua forma de base livre do composto.

[0062] Como um aspecto adicional, é fornecida uma cápsula de acordo com o primeiro aspecto onde o tamanho da cápsula é 2 e compreende até 50 mg, ou até 75 ou até 100 mg, de preferência até 50 mg, mais preferencialmente 25 mg a 50 mg, ainda mais preferencialmente 50 mg do Composto ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a dose do fármaco é calculada em sua forma de base livre do composto.

[0063] Como um aspecto adicional, é fornecida uma cápsula de acordo com o primeiro aspecto onde o tamanho da cápsula é 3 ou 4 e compreende até 10 mg, ou até 25 ou até 50 mg, de preferência até 25 mg, de preferência 25 mg, do Composto ou de qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a dose do fármaco é calculada em sua forma de base livre do composto.

[0064] As seguintes são modalidades preferenciais da presente invenção:

[0065] Uma cápsula para administração oral que compreende: (a) 3 a 40% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, e (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0066] Uma cápsula para administração oral que compreende:(a) 3 a 40% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, e opcionalmente compreendendo adicionalmente, (d) 10 a 95% em peso de celulose, lactose e/ou manitol com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0067] Em uma modalidade preferencial, a faixa da substância de fármaco é 26,6 a 36,6%.

[0068] Em uma modalidade preferencial, a faixa de hidroxipropilmetilcelulose é 2 a 4%.

[0069] Em uma modalidade preferencial, a faixa de polivinilpirrolidona reticulada é 2 a 4%.

[0070] Em uma modalidade muito preferencial, a presente invenção fornece:

[0071] Uma cápsula para administração oral que compreende: (a) 26,6 a 36,6% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 2 a 4% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 2 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, e opcionalmente compreendendo adicionalmente, (d) 10 a 95% em peso de celulose, lactose e/ou manitol com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0072] Uma cápsula para administração oral que compreende: (a) 3 a 40% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, e opcionalmente compreendendo adicionalmente, (d) 10 a 95% em peso de celulose, lactose e/ou manitol, (e) 0,2 a 2% em peso de estearato de magnésio, e (f) 0,1 a 0,5% em peso de sílica coloidal, com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0073] Uma cápsula para administração oral que compreende, consiste essencialmente de, ou que consiste de: (a) 3 a 15% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, (d) 75 a 95% em peso de celulose, lactose e/ou manitol, (e) 0,2 a 2% em peso de estearato de magnésio, e (f) 0,1 a 0,5% em peso de sílica coloidal, com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0074] Uma cápsula para administração oral que compreende, consiste essencialmente de, ou consiste de: (a) 30 a 45% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, (d) 35-65% em peso de celulose, lactose e/ou manitol, (e) 0,2 a 2% em peso de estearato de magnésio, e (f) 0,1 a 0,5% em peso de sílica coloidal, com base no peso total do conteúdo da cápsula.

[0075] Uma cápsula para administração oral que compreende, consiste essencialmente de, ou consiste de: (a) 30 a 45% em peso da substância de fármaco 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-1-metil-ureia em sua forma de base livre, presente como sal monofosfato, (b) 0,5 a 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada, (d) 45 a 65% em peso de celulose, lactose e/ou manitol, (e) 0,2 a 2% em peso de estearato de magnésio, e (f) 0,1 a 0,5% em peso de sílica coloidal, com base no peso total do conteúdo da cápsula.

EXEMPLOS

[0076] Em seguida, a presente invenção é descrita em mais detalhes e especificamente com relação aos exemplos, que, entretanto, não se destinam a limitar a presente invenção.

Exemplo 1: Processo de fabricação para 10, 25, e 100 mg de força de dosagem

[0077] A seguir, o processo de fabricação é descrito para todas as forças de dosagem exemplificadas. As quantidades correspondentes dos ingredientes são fornecidas nas fórmulas sob os Exemplos 1.1, 1.2 e 1.3 abaixo.

Fabricação da mistura:

[0078] O composto presente como monofosfato, celulose MK-GR, lactose moída, PVP XL e celulose HPM603 são pré-misturados em um granulador de alto cisalhamento vertical a úmido para se obter uma mistura seca. Água purificada é adicionada incrementalmente como líquido de granulação em uma quantidade adicionando-se a aproximadamente 35 a 37% da fase interna com uma taxa de adição de até 600 g/min.

[0079] A mistura de granulação resultante é amassada durante aproximadamente 3 a 4 minutos.

[0080] O equipamento adequado utilizado para essas etapas do processo são, por exemplo, Aeromatic Fielder GP150/Fiedler 65L (ajuste do impulsor de 60 a 270 rpm, de preferência 150 rpm e configurações de moedor de 600 a 3000 rpm, de preferência 1500 rpm), ou Colette Gral 75L (ajuste do impulsor de 203 a 306 rpm, de preferência 300 rpm e configurações de moedor de 1500 a 3000 rpm) ou equivalente.

[0081] A massa de granulação amassada é triada através de 3,0 mm em um oscilador ou moinho de peneira rotativa, por exemplo Alexander RAN 70, Frewitt ou equivalente, com 90 a 600 rpm. Essa etapa do processo é opcional e pode ser omitida, de preferência, essa etapa do processo é executada.

[0082] Os grânulos são secos em um secador de leito fluidizado, por exemplo, Aeromatic Fiedler MP1, TR02 ou Glatt FBD ou equivalente, com a temperatura do ar de entrada de 55 a 65° C, de preferência 60° C, uma temperatura de produto de 30 a 40° C e um volume de ar de entrada de 300 a 1200 m3/h. O ponto final de secagem indicado por uma leitura de perda de secagem (LOD) de < 2,2% é alcançado depois de aproximadamente 30 a 45 min.

[0083] Alternativamente, os grânulos são secos em um recipient Fiedler TK65 com uma temperatura da camisa de 45 a 65° C, uma temperatura de cobertura de 48 a 68° C, a uma velocidade de impulsor de aproximadamente 60 rpm com um vácuo de 30 a 50 mbar para alcançar dentro de 7 horas ou menos um ponto final de secagem de < 2,2%.

[0084] Os grânulos secos são triados através de 1,0 mm ou, alternativamente, 1016 μM em um moinho de peneira com uma barra oscilante ou impulsor rotativo (por exemplo, Alexander RAN 70, Frewitt ou equivalente) com ca. 47 a 177 rpm dentro de aproximadamente 3 min. Os grânulos triados e secos resultantes são também aqui chamados de a fase interna.

[0085] Os excipientes de fase externa PVP XL, Manitol (apenas para 10 e 25 mg de força da dosagem), e Aerosil 200 são triados através de 1,0 mm ou, alternativamente, 1016 μM em um moinho de peneira com uma barra oscilante ou impulsor rotativo (por exemplo, Alexander RAN 70, Frewitt ou equivalente) com ca. 47 a 177 rpm e em seguida combinados com a fase interna em um recipiente adequado.

[0086] Os ditos sólidos são lubrificados pela adição de estearato de magnésio como um excipiente de fase externa adicional através da misturação em um misturador de difusão (centrifugação) ou misturador tipo bin (por exemplo, Bohle PM400, Turbula ou equivalente) durante aproximadamente 5 min a 4 a 25 rpm, preferencialmente 15 rpm, para obter a mistura final que está pronta para o preenchimento das cápsulas.

Fabricação das cápsulas:

[0087] A mistura final é então preenchida em cápsulas de tamanho 1 por máquinas de encapsulação com o princípio placa de dosagem ou com tubo de dosagem (por exemplo, Hofliger & Karg GKF 330, Bosch GKF 1500, Zanasi 12 E, Zanasi 40 E) com velocidades de encapsulação de 10000 a 100000 cápsulas/h. Os pesos das cápsulas são controlados e as cápsulas desempoeiradas.Exemplo 1.1: Fórmula for força de dosagem de 10 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 1.2: Fórmula para força de dosagem de 25 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 1.3: Fórmula para força de dosagem de 100 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 2: Processo de fabricação de força de dosagem de 25, 100,e 125 mg

[0088] Em seguida, o processo de fabricação é descrito para todas as forças de dosagem exemplificadas. As quantidades correspondentes dos ingredientes são fornecidas nas fórmulas sob os Exemplos 2.1, 2.2 e 2.3 abaixo.

Fabricação da mistura:

[0089] Celulose MK-GR, lactose (moída), o Composto, cellulose HPM 603 e polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) são sequencialmente adicionados a um granulador de alto cisalhamento vertical a úmido (por exemplo, TK Fiedler (inferior, 65 L) com um volume de preenchimento de granulador de aproximadamente 45 a 50%, os cinco componentes são então misturados a 60 - 270 rpm, preferencialmente a 150 rpm (ajuste do impulsor) e 600 - 3000, de preferência 1500 rpm (ajuste de moedor) durante aproximadamente 5 minutos para obter uma mistura seca.

[0090] Água purificada é adicionada como o líquido de granulação a uma taxa de aproximadamente 385 g/min por 7 min (adicionando-se até aproximadamente 2,7 kg de água) com uma pressão de ajuste de pulverização de 1,5 bar (ajuste do impulsor de 60 a 270 rpm, de preferência 150 rpm e as configurações de moedor de 600 - 3000 rpm, de preferência 1500 rpm).

[0091] A mistura de granulação resultante é amassada durante aproximadamente 3 min (ajuste do impulsor de 60 a 270 rpm, de preferência 150 rpm e configurações de moedor de 600-3000 rpm, de preferência 1500 rpm).

[0092] A massa de granulação amassada é triada através de uma peneira de 3,0 mm usando um Comil com 90 a 600 rpm. Essa etapa do processo é opcional e pode ser omitida, de preferência, essa etapa do processo é executada.

[0093] Os grânulos são secos em um secador de leito fluidizado, por exemplo, Glatt GPCG 15/30 ou equivalente, com uma temperatura de ar de entrada de 55 a 65° C, de preferência 60° C, uma temperatura do produto de aproximadamente 30 a 40° C e um volume de ar de entrada de 300 a 1200 m3/h para alcançar um ponto final de secagem de < 2,2%.

[0094] Os grânulos secos são triados através de 800 - 1000 μM em um Comil. Os grânulos secos resultantes e triados são também são aqui chamados de a fase interna.

[0095] Os excipientes de fase externa, PVP XL e Aerosil 200, são triados através de 900 a 1000 μM em um Comil com ca. 50 a 150 rpm e em seguida combinados com a fase interna em um recipiente adequado (por exemplo, misturador do tipo Bin, Turbula ou equivalente) através da misturação com 4 a 25 rpm, preferencialmente 17 rpm durante aproximadamente 5 min (33 a 66% de preenchimento de pó).

[0096] Os ditos sólidos são lubrificados através da adição de estearato de magnésio triados a 500 rpm como um excipiente de fase adicional externa misturando em um misturador de difusão (centrifugação) ou misturador do tipo bin (por exemplo, Bohle PM400, Turbula ou equivalente) por aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 17 rpm, para obter a mistura final que está pronta para o preenchimento da cápsula.

Fabricação das cápsulas:

[0097] A mistura final é então preenchida em cápsulas de gelatin dura (HGC) de tamanho 0, 1, ou 3 por máquinas de encapsulação com princípio de placa de dosagem ou com tubo de dosagem (por exemplo, Hofliger & Karg GKF 330, Bosch GKF 1500, Zanasi 12 E, Zanasi 40 E) com velocidades de encapsulação de 10000 até 100000 cápsulas/h e sem pré-compressão. Os pesos das cápsulas são controlados e as cápsulas desempoeiradas.Exemplo 2.1: Fórmula para força de dosagem de 25 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 2.2: Fórmula para força de dosagem de 100 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 2.3: Fórmula para a força de dosagem de 125 mg

a O fator sal é 1,175. A quantidade de substâncias de fármacos tem que ser ajustada se o teor é < 99,5%. A respectiva compensação é feita ajustando-se o teor de lactose. b A água utilizada durante a granulação é removida no processo de secagem. Exemplo 3: Propriedades de densidade e fluxo das misturas

[0098] As cápsulas foram preparadas de acordo com o processo como descrito no exemplo 1, mas em pequena escala (menos de 0,5 kg) e utilizando um granulador acionado pelo fundo Mi-Pro de1,7 L, secador de leito fluido aeromático (1,0 L Strea) e equipamento de preenchimento de cápsulas manual Bonapace.

[0099] A Tabela 3 fornece as quantidades dos componentes usados, bem como os resultados das medições de densidade aparente e socada (de acordo com a Farmacopeia Europeia) e da análise de fluidez (índice de Carr, fator de Hausner) das misturas finais antes do preenchimento da cápsula. A Tabela 3 também fornece o resultado do preenchimento das cápsulas em relação ao rendimento e à taxa de rejeição.Tabela 3:

[00100] Todas as misturas mostraram uma densidade aparente (densidade vertida) maior do que 0,4 g/mL e uma densidade socada mais alta do que 0,5 g/mL.

[00101] A mistura final de 100 mg apresentou boas propriedades de fluxo com baixo risco de coesão, como mostrado pelo índice de Carr e pelo fator de Hauser. No entanto, a mistura de 10 mg e 25 mg foi classificada como "passável" mostrando um risco potencial mais alto de problemas de fluxo.

[00102] Para todas as forças de dosagem aceitáveis, rendimentos de classificação de cápsula acima de 95% foram encontrados. No entanto, um rendimento mais alto e um menor número de rejeitos foram observados para a mistura de 100 mg.

[00103] Esses resultados demonstram a superioridade da mistura de 100 mg ao longo de misturas de 10 e 25 mg.

[00104] A mistura de 100 mg, como descrito neste Exemplo 3 e a mistura de 100 mg do Exemplo 1, e todas as misturas do Exemplo 2 são, portanto, consideradas como modalidades preferenciais da invenção.

Claims (10)

1. Mistura farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 20-60% de um sal monofosfato da substância fármaco 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-ureia, por peso da referida substância fármaco em sua forma base livre, (b) 0,5 - 5% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose, (c) 1 - 4% em peso de uma polivinilpirrolidona reticulada, e (d) uma carga selecionada do grupo que consiste em uma celulose, lactose, manitol, e suas combinações;sendo que a dita mistura farmacêutica apresenta uma densidade aparente de pelo menos 0,4 g/mL, e é produzida por um processo compreendendo uma etapa de granulação úmida que inclui granulação úmida com um fluido granulante aquoso o sal monofosfato da substância farmacêutica com hidroxipropilmetilcelulose, a polivinilpirrolidona reticulada, a carga, e opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos adicionais, para obter grânulos e misturar os grânulos com excipientes farmacêuticos adicionais para obter a mistura farmacêutica; sendo que o processo é um processo livre de compressão e compactação; e sendo que as porcentagens de peso têm como base o peso total da mistura farmacêutica.

2. Mistura farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita substância fármaco está presente como um sal monofosfato anidro.

3. Mistura farmacêutica, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende de 30 a 45%, em peso da substância fármaco em sua forma de base livre com base no peso total da mistura farmacêutica.

4. Mistura farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende de 2 a 4% em peso de hidroxipropilmetilcelulose com base no peso total do conteúdo da cápsula.

5. Mistura farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende de 2 a 4% em peso de polivinilpirrolidona reticulada com base no peso total do conteúdo da cápsula.

6. Cápsula para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura farmacêutica, como definida na reivindicação 1, sendo que: as porcentagens em peso têm como base o peso total do conteúdo da mistura farmacêutica da cápsula; o processo de produção da cápsula compreende uma etapa de processo de granulação úmida que inclui: (1) granulação úmida com um fluido granulante aquoso o sal monofosfato da substância fármaco com hidroxipropilmetilcelulose, a polivinilpirrolidona reticulada, a carga, e opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos, para obter grânulos, (2) mistura dos grânulos com excipientes farmacêuticos adicionais para obter uma mistura farmacêutica, e (3) encapsulação mecânica da mistura farmacêutica em uma cápsula; sendo que o processo é um processo livre de compressão e compactação.

7. Cápsula, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita substância fármaco está presente como um sal monofosfato anidro.

8. Cápsula, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que compreende de 30 a 45% em peso da substância fármaco em sua forma de base livre com base no peso total do conteúdo da cápsula.

9. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende de 2 a 4% em peso de hidroxipropilmetilcelulose com base no peso total do conteúdo da cápsula.

10. Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende de 2 a 4% em peso da polivinilpirrolidona reticulada com base no peso total do conteúdo da cápsula.