BRPI0908717A2

BRPI0908717A2 - composições farmacêuticas tendo biodisponibilidade desejável

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Publication number: BRPI0908717A2
Application number: BRPI0908717-6A
Authority: BR
Inventors: Bhagwati P. Kabra; Nuria Carreras; Mónica Cuchi; Francisco Javier Galán; Mridvika; Elena González Puig; Nuria Jiménez; Carmen Martínez
Original assignee: Alcon Research, Ltd.
Priority date: 2008-03-17
Filing date: 2009-03-13
Publication date: 2020-12-01
Also published as: CA2716994C; MX2010009570A; DK2599475T3; US20090234004A1; EP2599475A3; AU2009225824B2; EP2265251B1; DE202009019087U1; PT2265251E; ES2542728T3; EP2599475B1; HK1212605A1; BRPI0908717B1; WO2009117316A3; CN105012964A; UY31716A1; CN101977588A; US8754123B2; DK3042646T3; US20140243409A1

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TENDO BlO DISPONIBILIDADE DESEJÁVEL. A presente invenção é direcionada ao fornecimento de composições farmacêuticas. As composições incluem um agente terapêutico e uma quantidade relativamente baixa do tensoativo para fornecer biodisponibilidade superior do agente terapêutico. As composições são particularmente desejáveis como composições oftálmicas nas quais o agente terapêutico é uma prostaglandina, tal como travoproste o tensoativo é um óleo vegetal, tal como óleo de rícino.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "COMPOSl- ÇÕES FARMACÊUTICAS TENDO BÈOD[SPON[B[L|DADE DESEJÁVEL". Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados .~ ~ O presente pedido de patente reivindica prioridade com base no "5 Pedido de Patente Provisória U.S.

No. de Série 61/037.117 depositado em 17 de março de 2008, e Pedido de Patente Provisória U.S.

No. de Série 61/111.920, depositado em 6 de novembro de 2008. Campo Técnico da lnvenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que 10 contêm concentrações de tensoativo que promovem biodisponibilidade de um agente terapêutico na composição.

Mais especificamente, a presente ¥" invenção refere-se a composições farmacêuticas tópicas (por exemplo, composições oftálmicas multidose) tendo relativamente baixas concentra- ,, ções de tensoativo que promovem a biodisponibilidade de um agente tera- 15 pêutico (por exemplo, uma prostaglandina, tal como travoprost). Antecedentes da lnvenção A presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas formuladas para exibir biodisponibilidade aumentada de um agente terapêu- tico da composição.

A composição também pode exibir outras características 20 desejadas adicionais ou alternativas.

Por exemplo, a composição também pode ser estéril, pode exibir eficácia antimicrobiana ou de conservação dese- jada, pode exibir um grau desejado de estabilidade, combinações das mes- mas ou similares.

Agentes terapêuticos (por exemplo, fármacos oftálmicos) de mui- 25 tas composições farmacêuticas são muitas vezes necessários ser estáveis dentro daquelas composições.

É tipicamente indesejável para os agentes terapêuticos ou composições em geral decomporem-se ou modificarem-se quimicamente ou fisicamente em um grau significante antes da aplicação dos agentes a um indivíduo ou em outro contexto.

Para manter a estabilida- 30 de, composições farmacêuticas são tipicamente formuladas com ingredien- tes que podem aumentar tal estabilidade ou ingredientes que podem minimi- zar efeitos de desestabilização de outras entidades (por exemplo, produtos químicos, condições ambientais ou similares). Tensoativos são uma família preferencial de ingredientes que

. têm exibido eficácia significante na estabilização de composições farmacêu- ticas e/ou agentes terapêuticos das mesmas (particularmente soluções of- "5 tálmicas aquosas incluindo componentes relativamente lipofílicos e/ou relati- vamente insolúveis). Além disso, acreditava-se geralmente que a estabilida- de de um agente ou composição muitas vezes pode ser alcançada pelo uso das maiores concentrações do tensoativo dentro daquela composição far- macêutica. 10 Além da estabilidade dos agentes ou composições, é também ti- picamente desejável para os agentes terapêuticos das composições farma- '" cêuticas exibirem graus relativamente altos de biodisponibilidade.

Tal biod is- ponibilidade muitas vezes torna-se particularmente importante onde o méto- - do ou modo de aplicação ou dosagem de uma composição farmacêutica par- 15 ticular fornece somente um período de tempo limitado para o agente tera- pêutico daquela composição a ser absorvida ou de outra maneira recebida por um alvo biológico, tal como um olho, orelha, garganta ou nariz de um indivíduo.

Como um exemplo, composições farmacêuticas oftálmicas topi- camente aplicadas somente podem permanecer dentro ou sobre um oIho de 20 indivíduo por um período de tempo limitado (por exemplo, antes que lágri- mas transportem a composição para outro lugar). Dessa forma, é mu itas ve- zes desejável limitar a concentração de qualquer ingrediente em uma com- posição farmacêutica onde aquele ingrediente tende a inibir a biodisponibili- dade de um agente terapêutico daquela composição. 25 Recentemente, foi descoberto que tensoativos, quando usados em certas concentrações mais altas, podem atuar como um ingrediente que pode limitar a biodisponibilidade de um agente terapêutico, particularmente um agente terapêutico oftálmico.

Por conseguinte, a adição do tensoativo a composições farmacêuticas e particularmente composições oftálmicas pode 30 Iimitar a biodisponibilidade e, por sua vez, a eficácia do agente terapêutico na composição.

Entretanto, como sugerido acima, tensoativos também po- dem ser bastante desejáveis em uma composição farmacêutica uma vez que podem aumentar significativamente a estabilidade de uma composição far- macêutica ou agente terapêutico.

Em vista do acima mencionado, seria desejável fornecer uma composição farmacêutica com uma concentração de tensoativo mais baixa "5 e/ou uma biodisponibilidade mais alta de um agente terapêutico.

Além disso, também seria desejável, embora não necessário a menos que de outra ma- neira especificamente afirmado, para tal composição exibir um nível desejá- vel de estabilidade.

Sumário da lnvenção 10 Consequentemente, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica, particularmente uma composição oftálmica, que " combina um agente terapêutico com uma concentração de tensoativo relati- vamente baixa.

Tipicamente, a composição exibirá uma biodisponibilidade ^ mais alta do agente terapêutico particularmente quando usada para aplica- 15 ções tópicas.

Em uma modalidade, uma quantidade efetivamente baixa do tensoativo é fornecida tai que uma área sob uma cuNa de concentra- ção/tempo quando determinada para a composição farmacêutica da presen- te invenção quando aplicada a um alvo biológico seja pelo menos 130%, mais tipicamente pelo menos 200% e até possivelmente pelo menos 250% 20 em relação a uma área sob uma cuNa de concentração/tempo similar quan- do determinada por uma composição controle quando aplicada ao alvo bio- Iógico- Para tal modalidade, a composição controle terá tipicamente pelo menos o dobro da quantidade de tensoativo em relação à composição far- macêutica. 25 A presente invenção foi julgada particularmente adequada para uso em composições oftálmicas e mais particularmente soluções oftálmicas multidose, que tendem a ser aquosas, mas podem ser de outra forma.

Uma combinação exemplar de agente terapêutico e tensoativo de tais composi- ções é a combinação de uma prostaglandina (por exemplo, travoprost) com 30 um óIeo vegetal etoxilado e/ou hidrogenado (por exemplo, óleo de rícino Hi- drogenado PoIyoxyl 40). Em tal combinação, a quantidade do tensoativo é tipicamente inferior a aproximadamente 0,4% em p/v da composição e a quantidade do agente terapêutico é tipicamente inferior a aproximadamente 0,01% em p/v da composição.

Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 é um gráfico exemplar do agente terapêutico Iivre em "5 relação à concentração de tensoativo para uma composição oftálmica e- xemplar de acordo com um aspecto da presente invenção.

A figura 2 é um gráfico exemplar da concentração do agente te- rapêutico prostaglandina em um alvo biológico versus tempo.

A figura 3 é um gráfico exemplar da concentração do agente te- lO rapêutico prostaglandina em um alvo biológico versus tempo de acordo com um aspecto da presente invenção.

A figura 4 é um gráfico exemplar da concentração do agente te- rapêutico prostaglandina em um alvo biológico versus tempo de acordo com « um aspecto da presente invenção. 15 A figura 5 é um gráfico exemplar da concentração do agente te- rapêutico (isto é, inibidor de anidrase carbônica) em um alvo biológico versus tempo de acordo com um aspecto da presente invenção- A figura 6 é um gráfico exemplar da concentração do agente te- rapêutico (isto é, inibidor de anidrase carbônica) em um alvo biológico versus 20 tempo de acordo com um aspecto da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção é baseada no fornecimento de uma compo- sição farmacêutica tendo uma quantidade relativamente baixa de tensoativo e biodisponibilidade aumentada de um agente terapêutico da composição.

A 25 composição farmacêutica é particularmente desejável como uma soIução adequada para aplicação tópica a um alvo biológico do corpo humano, tal como orelha, nariz, garganta ou oIho.

Em uma modalidade altamente prefe- rencial, a composição farmacêutica é aquosa ou outro tipo de composição oftálmica que é fornecida como uma soIução.

Além disso, é preferencial que 30 a solução oftálmica tenha um agente terapêutico adequado para tratamento de uma ou mais enfermidades do olho ou oftálmicas, tais como alergias, glaucoma, olho seco, degeneração macular, cataratas, combinações dos mesmos ou similares.

Como um exemplo altamente preferencial, um agente terapêutico, tal como travoprost poderia ser combinado em uma composição

, oftálmica com uma quantidade relativamente baixa de tensoativo para o tra- tamento de glaucoma. "5 A menos que de outra maneira indicada, as porcentagens forne- cidas dos ingredientes da composição farmacêutica da presente invenção são porcentagens em peso/volume (p/v%). Uma combinação de tensoativo e agente terapêutico pode ser usada de acordo com a presente invenção para aumentar a biodisponibilida- lO de do agente terapêutico na composição farmacêutica.

A combinação de tensoativo e agente terapêutico pode ser útil para várias composições far- macêuticas tais como composições oftálmicas, auriculares, nasais e derma- tológicas, mas têm sido julgadas particularmente úteis para as composições - oftálmicas.

Exemplos de composições incluem: composições farmacêuticas 15 oftálmicas, tais como composições tópicas usadas no tratamento de gtau- coma, infecções, alergias ou inflamação; composições para tratamento de lentes de contato, tais como produtos de limpeza e produtos para aumentar o conforto ocular de pacientes usando lentes de contato; e vários outros ti- pos de composições oftálmicas, tais como produtos de lubrificação ocular, 20 lágrimas artificiais, adstringentes e similares.

As composições podem ser aquosas ou não-aquosas, mas muitas vezes serão aquosas.

Como sugerido, as composições podem ser soluções completamente aquosas, suspensões ou de outra forma.

As composições da presente invenção podem conter vários tipos 25 de agente terapêutico.

A invenção pode incluir agentes terapêuticos que são não-iônicos, aniônicos, catiônicos ou combinações dos mesmos.

O agente terapêutico que exibe biodisponibilidade mais alta de acordo com a presente invenção será tipicamente substancialmente ou inteiramente não-iônico.

As composições da presente invenção também podem incluir um ou mais agen- 30 tes terapêuticos onde a biodisponibilidade daqueles agentes não é significa- tivamente afetada por concentrações de tensoativo enquanto a biodisponibi- lidade de um ou mais agentes terapêuticos é afetada.

Por exemplo, um dos agentes terapêuticos iniciais pode ser parte de uma suspensão enquanto um dos agentes terapêuticos posteriores pode estar em solução (por exemplo,

. dissolvido em solução aquosa) da suspensão.

Exemplos de agentes terapêuticos que podem estar contidos "5 nas composições oftálmicas ou outras da presente invenção incluem timolol (por exemplo, maleato de timolol), olopatadina (por exemplo, cloridrato de oIopatadina), brinzolamida, tandospirona, roscovitina, nepafenac, combina- ções dos mesmos ou similares.

Exemplos de agentes terapêuticos que po- dem exibir biodisponibilidade aumentada conforme a presente invenção in- lO cluem, sem Iimitação, lipídios hipotensivos (por exemplo, bimatoprost), e gli- corticoides (por exemplo, prednisolona, dexametasona e lotoporednol). A- " gentes terapêuticos que tipicamente exibem biodisponibilidade aumentada significante de acordo com a presente invenção são prostaglandina (por e- - xemplo, latanoprost, travoprost e unoprostona). 15 Como usado neste pedido, é contemplado que o termo "prosta- glandina" inclui, sem limitação, prostaglandinas naturais, análogos de pros- taglandina, derivados de prostaglandina ou qualquer combinação dos mes- mos.

A quantidade do agente terapêutico na composição farmacêutica 20 dependerá de fatores, tais como eficácia do agente terapêutico em diferen- tes concentrações, compatibilidade do agente terapêutico com outros ingre- dientes na composição, capacidade do alvo biológico de aceitar várias quan- tidades do agente terapêutico, combinações dos mesmos ou similares.

Fa- lando genericamente, a composição farmacêutica pode inciuir pelo menos 25 0,0001% em peso ou °/) em p/v, pelo menos 0,001% em peso ou °/) em p/v ou até pelo menos 0,01% ou 0,1°6 em peso ou °/) em p/v ou mais do agente terapêutico.

Também, falando genericamente, a composição farmacêutica pode incluir menos de 9Õ°/o em peso ou °/) em p/v, menos de 40% em peso ou % em p/v e ainda mais tipicamente menos de 10% em peso ou °/) em p/v 30 ou menos do agente terapêutico.

O agente terapêutico que exibe um grau desejado de biodispo- nibilidade melhorada de acordo com a presente invenção é tipicamente composto do agente que exibe solubilidade relativamente baixa em água.

Dessa forma, é contemplado que o agente terapêutico da composição far-

, macêutica, particularmente quando é empregado em uma composição of- tálmica aquosa, pode exibir soIubilidade em água que é menor que 0,1%, "5 mais tipicamente menor que 0,05%. É também tipicamente desejável para o agente terapêutico ser não-iônico, particularmente em solução aquosa.

É também tipicamente desejável para o agente terapêutico estar dissolvido na solução da composição oftálmica ou farmacêutica que é tipicamente realiza- do com ajuda do tensoativo. 10 Além disso, o agente terapêutico que exibe um grau desejado de biodisponibilidade melhorada de acordo com a presente invenção é tipica- mente lipofílico (isto é, prefere uma fase orgânica quando comparada à água ou uma fase aquosa). Tal agente tipicamente tem um coeficiente de partição ~ octanol/água relativamente alto.

Dessa forma, é contemplado que o agente 15 terapêutico da composição farmacêutica, particularmente quando é empre- gado em uma composição oftálmica aquosa, pode exibir um coeficiente de partição octanol/água que é tipicamente pelo menos 5 e mais tipicamente pelo menos 10. É contemplado que o agente terapêutico pode ser parcialmente

20 ou substancialmente inteiramente de um ou mais agentes terapêuticos que têm a solubilidade e/ou componente de partição acima mencionados.

Como usado neste pedido, o termo "substancialmente inteiramente", quando usado para descrever que ingrediente[s] são parte de um componente da composi- ção oftálmica, significa que é contemplado que o componente é formado in- 25 teiramente de um ou mais ingredientes particulares ou é formado substanci- almente inteiramente daqueles um ou mais ingredientes particulares com somente uma quantidade nominal (por exemplo, menos de 5°6 ou 1°6 em peso) do componente sendo formado além daqueles de um ou mais ingredi- entes específicos. 30 O tensoativo incluído na composição farmacêutica da presente invenção muitas vezes dependerá do agente terapêutico na composição ou outros ingredientes da composição.

Preferencialmente, e particulamente em aplicações aquosas, o tensoativo pode aumentar a solubilidade do agente terapêutico e/ou pelo menos auxiliar a assegurar que o agente seja igual-

- mente distribuído na composição.

O tensoativo também pode promover a capacidade do agente terapêutico de penetrar o tecido humano (por exem- "5 plo, o tecido corneano do olho) por meio disso aumentando mais a biodispo- nibilidade do agente.

A quantidade do tensoativo dependerá tipicamente do agente te- rapêutico empregado na composição.

A quantidade do tensoativo emprega- do é tipicamente escolhida de forma a aumentar a biodisponibilidade do a- lO gente terapêutico.

Falando genericamente, a composição farmacêutica pode incluir pelo menos 0,001% em peso ou °/) em p/v, pelo menos 0,01°6 em pe- so ou °/) em p/v, pelo menos 0,05% em peso ou °/) em p/v ou até pelo menos 0,5% ou 1,0°6 em peso ou °/) em p/v ou mais do tensoativo.

Também, falan- do genericamente, a composição farmacêutica pode incluir menos de 30°6 em peso ou °/) em p/v, menos de 5°/0 em peso ou °/) em p/v, ainda mais tipi- camente menos de 2°/0 em peso ou °/) em p/v e até possivelmente menos de 0,5% ou 0,4°/ò em peso ou °/) em p/v do tensoativo.

O tensoativo pode incluir um tensoativo não-iônico, aniônico, ca- tiônico, ou anfotérico ou zwitteriônico ou uma combinação de tais tensoati- vos.

É altamente preferencial que pelo menos uma porção ou substancial- mente a totalidade do tensoativo seja não-iônica para auxiliar no fornecimen- to de biodisponibilidade aumentada do agente terapêutico.

Como usada nes- te pedido, a frase "substancialmente a totalidade do tensoativo" é usada pa- ra sugerir a totalidade do tensoativo ou a totalidade do tensoativo com exce- ção de uma quantidade nominal de tensoativo ou ambos.

Exemplos de tensoativo potencialmente adequado incluem, sem limitação, éteres de alcoóis graxos e/ou éteres de polioxietileno de alquila, por exemplo, éteres de macrogol, tais como cetomacrogol 1000, derivado de polioxietileno óleo de rícino, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbita- no, por exemplo, os Tweens.TM. comercialmente disponíveis, estearatos de polioxietileno, combinações dos mesmos ou similares.

O tensoativo que auxilia no fornecimento de um grau desejado de biodisponibilidade de acordo com a presente invenção é tipicamente composto do agente que exibe um balanço/hidrófilo/lipófilo (HLB) relativa-

. mente alto.

Dessa forma, é contemplado que o tensoativo da composição farmacêutica, particularmente composição oftálmica, tem um valor de HLB "5 maior do que 8, preferencialmente maior do que 10 e até possivelmente maior do que 12. O tensoativo pode incluir polissorbato 20 (TWEEN 20) (monolau- rato de polioxietileno sorbitano 20), TWEEN 40, TWEEN 60, polissorbato 80 (TWEEN 80), Zwittergent 312, TEEPOL HB7, SPAN 85, pluronic ou poloxâ- 1O meros, especialmente, PLURONIC L62LF, L1O1 e L64, F68, L44, L121, F-84 e P-103, PEG1OOO e/ou TETRONIC 1501, 150R1, 701, 901, 1301, e 130R1, poloxâmero 333, poIoxâmero 334, e poloxâmero 335, oleato de sorbitano, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120, taurocolatos de sódio, - desoxitaurocolatos de sódio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicóli- 15 co ou combinações dos mesmos.

Preferencialmente, o tensoativo da presente invenção é um ten- soativo derivado de óIeo não-iônico de semente, noz e/ou vegetal.

Particu- larmente preferenciais são óleos de semente, noz e/ou vegetal que tenham sido hidrogenados, etoxilados ou ambos.

Tais tensoativos incluem, mas não 20 são limitados a óleo de babaçu, óleo de amêndoa, óleo de milho, óleo de palmiste, óleo de rícino, óleo de coco, óleo de algodão, óIeo de jojoba, óleo de linhaça, óIeo de mostarda, óleo de oliva, óIeo de amendoim, óleo de cár- tamo, óIeo de sésamo, óleo de soja, óleo de semente de girassol e óleo de germe de trigo, seus derivados hidrogenados ou etoxilados ou combinações 25 dos mesmos.

Óleos preferenciais são óleo de rícino, óleo de babaçu, óleo de amêndoa, óleo de milho e óleo de palmiste, ainda mais preferencialmente óleo de rícino e óleo de cababaçu.

Tensoativos particularmente preferenciais incluem Polioxietileno (POE) (40) óleo de rícino Hidrogenado (ou PEG (óleo de rícino Hidrogenado 30 40) (HCO-40), POE (60) óleo de rícino Hidrogenado (HCO-60), e POE (200) óIeo de rícino Hidrogenado (HCO-200). Sem estar vinculado à teoria, acredita-se que o uso de quantida _

des ou concentrações mais altas de tensoativo em relação ao agente tera- pêutico pode resultar em quantidades mais altas de agente terapêutico que é

. absorvido na micela dos tensoativos à medida que o agente terapêutico é solubilizado.

Por sua vez, acredita-se que tal absorção possa limitar a quan- "5 tidade de agente terapêutico prontamente disponível para um alvo biológico (por exemplo, a córnea de um olho humano) durante aplicação tópica da composição farmacêutica (por exemplo, aplicação tópica de uma soIução oftálmica). Deve ser entendido que esta teoria não está vinculada ao escopo da presente invenção a menos que de outra maneira especificamente citado. 10 É contemplado que a composição farmacêutica da presente in- venção pode incluir uma quantidade efetivamente baixa de tensoativo tal que a concentração do agente terapêutico localizado em um alvo biológico seja substancialmente maior do que a concentração do agente terapêutico locali- zado no mesmo alvo biológico após uma aplicação separada de uma com- 15 posição controle.

Como usado neste pedido, uma "aplicação separada de uma composição controle" é uma aplicação da composição controle ao mesmo alvo biológico de um animal separado.

Por exemplo, o teste pode ser realizado em dois conjuntos de dez coelhos para cada um em que a compo- sição da presente invenção é aplicada a um olho de cada coelho do primeiro conjunto enquanto a composição controle é aplicada a um olho de cada coe- lho do segundo conjunto.

Em tal modalidade, a composição controle é subs- tancialmente idêntica à composição farmacêutica com a exceção de que a concentração do tensoativo pelo menos é duplicada, mais preferencialmente triplicada e ainda mais tipicamente quadruplicada na composição controle em relação à composição farmacêutica da presente invenção.

Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção é aplicada em uma quanti- dade que é equivalente à quantidade da composição controle aplicada.

Para quantificação de tais concentrações, um gráfico é desen- volvido, um exemplo do qual é mostrado na figura 2, plotando a concentra- ção no alvo biológico em relação ao tempo após aplicação da composição farmacêutica.

A concentração é determinada em três tempos separados no alvo biológico.

Em particular, a concentração é determinada em 1 hora, 2 horas e 4 horas após aplicação.

Estes pontos então são plotados no gráfico.

Exemplos de tais pontos 10, 12, 14 são mostrados na figura 2. Aqueles pon-

. tos então são unidos por segmentos de reta e a área 16 sob aqueles seg- mentos de reta (referida neste pedido como área sob a curva de concentra- "5 ção/tempo) é determinada como uma quantificação da concentração.

Usan- do esta medida de área sob a cuNa, foi determinado que a área sob a cuNa de concentração/tempo quando determinada para a composição farmacêuti- ca da presente invenção aplicada ao alvo biológico é pelo menos 130%, mais tipicamente pelo menos 150% e até possivelmente pelo menos 200°/o 10 em relação à área sob a curva de concentração/tempo quando determinada para composição controle aplicada ao alvo biológico.

Um protocolo preferen- cial para aplicação da composição controle e da composição farmacêutica bem como a medida da concentração do agente terapêutico é fornecido na seção exemplo abaixo.

Como um exemplo de medidas de área sob a curva, uma situa- ção exemplar é fornecida em que as concentrações em 1, 2 e 4 horas para a composição da presente invenção são 20 nanogramas por mililitro (ng/ml) e as concentrações em 1, 2 e 4 horas para a composição controle são 10 ng/ml.

Em tal situação, a área sob a curva da composição da presente in- venção é 20 ng/ml x 3 horas, que é 60 enquanto a área sob a curva da com- posição controie é 10 ng/mí x 3 horas, que é 30. Neste cenário, a área sob a curva da composição da presente invenção é 200% daquela área sob a cur- va para a composição da composição controle.

Foi encontrado que a biodisponibilidade de certos agentes tera- pêuticos é sensível à quantidade do tensoativo empregado em conjunto com aqueles agentes terapêuticos. lsto é particularmente verdade quando a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição oftálmi- ca, tal como composição oftálmica aquosa de dose única ou multidose.

Co- mo uma classe, acredita-se que o agente terapêutico classificado neste pe- dido como prostaglandinas, exibe um grau mais alto de biodisponibilidade quando empregado em conjunto com concentrações relativamente baixas de tensoativos classificados neste pedido como tensoativos de óleo vegetal, de noz ou de semente, particularmente tensoativos de óleo vegetal.

Foi desco- berto que travoprost em particular exibe um grau mais alto de biodisponibili-

- dade em uma composição oftálmica aquosa da presente invenção quando usado em conjunto com uma concentração relativamente baixa de um ten- "5 soativo de óleo vegetal etoxilado e/ou hidrogenado, tal como Polioxietileno (POE) (40) óIeo de rícino Hidrogenado (ou PEG (óleo de rícino Hidrogenado 40) (HCO-40), POE (60) óleo de rícino Hidrogenado (HCO-60), e POE (200) óleo de rícino Hidrogenado (HCO-200), combinações dos mesmos ou simila- res.

Como tal, é contemplado que o tensoativo da presente invenção pode 10 ser inteira ou substancialmente inteiramente um ou mais óleos vegetais eto- xilados e/ou hidrogenados tais como Polioxietileno (POE) (40) óleo de rícino " Hidrogenado (ou PEG (óleo de rícino Hidrogenado 40) (HCOAO), POE (60) óleo de rícino Hidrogenado (HCO-60) e POE (200) óleo de rícino Hidrogena- do (HCO-200), combinações dos mesmos ou similares e o agente terapêuti- 15 co pode ser inteira ou substancialmente inteiramente uma ou várias prosta- glandinas, tais como latanoprost, travoprost, unoprostona ou combinações das mesmas.

Em tal composição oftálmica aquosa tendo agente terapêutico prostaglandina (por exemplo, travoprost) e tensoativo de óleo vegetal hidro- 20 genado e/ou etoxilado (por exemplo, HCO-40), a quantidade de tal agente terapêutico é tipicamente pelo menos 0,00001°6 em p/v, pelo menos O,0O01°/o em p/v°/o ou até pelo menos 0,001°6 em p/v da composição.

Além disso, tal composição tipicamente inclui menos 5°6 em p/v, mais tipicamente menos 0,05% em p/v°/o e ainda mais tipicamente menos 0,01% em p/v de tal 25 agente terapêutico.

Além d isso, a composição tipicamente inclui pelo menos 0,005 p/v°/o, pelo menos 0,01°6 em p/v ou até pelo menos 0,03% em p/v de tal tensoativo.

A composição também inclui tipicamente menos de 0,5% em p/v, mais tipicamente menos de 0,4°/o em p/v, ainda mais tipicamente menos de 0,3°6 em p/v e ainda possivelmente menos de 0,15% em p/v de tal tenso- 30 ativo.

É contemplado que as medidas da área sob a curva de concen-

tração/tempo como descritas acima podem ser especificamente realizadas para tais combinações de prostaglandina/tensoativo.

A composição oftálmica que tem o agente terapêutico prostaglandina e o tensoativo de óieo vegetal

, hidrogenado e/ou etoxilado preferencialmente inclui uma quantidade efeti- vamente baixa do tensoativo tal que a área sob a curva de concentra- "5 ção/tempo quando determinada para a composição oftálmica da presente invenção em relação ao humor aquoso de um olho seja pelo menos 130°6, mais tipicamente pelo menos 150% e até possivelmente pelo menos 2ÕO°/o em relação à área sob a curva de concentração/tempo quando determinada para a composição controle em relação ao humor aquoso de um olho.

Em tal modalidade, a composição controle é substancialmente idêntica à composi- ção farmacêutica à exceção de que a concentração do tensoativo é pelo menos duplicada, mais preferencialmente triplicada e ainda mais tipicamente quadrupiicada na composição controle em relação à composição oftálmica da presente invenção.

Além disso, a composição oftáimica da presente in- venção é aplicada em uma quantidade que é equivalente à quantidade da composição controle aplicada.

É contemplado ainda que tais concentrações podem ser similarmente tomadas para Íris-corpo ciliar.

Como sugerido anteriormente, as concentrações da composição da presente invenção e composição controle podem ser realizadas, por pelo menos uma modalidade da presente invenção, de acordo com o protocolo teste fornecido aba ixo.

As composições farmacêuticas da presente invenção, particu- Iarmente quando são composições oftálmicas, serão geralmente formuladas como soIuções aquosas estéreis.

Estas composições também são formula- das para serem compatíveis com o olho e/ou outros tecidos a serem tratados com as composições.

As composições oftálmicas destinadas à aplicação direta ao oIho serão tipicamente formuladas para ter um pH e tonicidade que são compatíveis com o olho.

Também é contemplado que as composições podem ser suspensões ou outros tipos de soIuções.

As composições oftál- micas terão tipicamente um pH na faixa de 4 a 9, preferencialmente 5,5 a 8,5, e ainda mais preferencialmente 5,5 a 8,0. As faixas de pH particular- mente desejadas são 6,0 a 7,8 e mais especificamente 6,4 a 7,2 ou 7,5.

As composições farmacêuticas, particularmente composições of- tálmicas, da presente invenção podem incluir um polímero ou um agente de , viscosidade que aumenta mais a biodisponibilidade pelo aumento do tempo de retenção das composições dentro ou sobre o filme lacrimal do olho, o "5 fundo de saco do olho ou em outro Iocal no oIho ou outro alvo biológico. Po- límeros preferenciais incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose, hidroxipro- pümetilcelulose, carbômero, carbopol, goma xantana, qualquer combinação dos mesmos ou similares. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é uma soIução aquosa oftálmica ou outra solução similar. Tal solu- ção incluirá tipicamente um sistema conservante. Como usado neste pedido, um "sistema conservante" é um ou um grupo de ingredientes incluídos den- tro da solução oftálmica para manter a atividade antimicrobiana na solução. Uma soIução pode ser uma solução autoconseNante se seus ingredientes naturalmente fornecerem atividade antimicrobiana e tal solução inclui ainda um sistema conservante. Exemplos de soluções oftálmicas ou ingredientes adequados para tais soluções onde aquelas soluções podem beneficiar-se do ensinamento da presente invenção são revelados nas Patentes U.S. Nos.

3.931.319; 4.027.020; 4.407.791; 4.525.346; 4.836.986; 5.037.647;

5.300.287; 5.817.277; 6.503.497; 5.741.817; 6.319.464; 6.348.190;

6.348.190; 6.482.799; 5.320.843; 5.221.664; 6.034.043; 4.522.806;

6.017.861 e Publicações de Patentes U.S.: 2002/0122831; e pedido de pa- tente PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.); e JP 2003-104870, todos os quais são incorporados neste pedido por referência para todos os fins. Uma Solu- ção Oftálmica particular que pode beneficiar-se dos ensinamentos da pre- sente invenção é revelada no no. de registro Iegal 3464 do Pedido de Paten- te U.S., intitulado "Aqueous Pharmaceutical Compositions Containing Bora- te-Polyol Complexes", depositado na mesma data que a presente invenção e incorporado neste pedido por referência para todos os fins. Consequentemente, o sistema conservante da composição far- macêutica da presente invenção pode incluir um borato. Como usado neste pedido, o termo "borato" deve referir-se a ácido bórico, sais de ácido bórico e outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, ou combinações dos mesmos.

Os mais adequados são: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês e outros sais de « borato.

O borato interage com polióis, tais como glicerol, propilenoglicol, sor- "5 bitol e manitol, para formar complexos de borato poliol.

O tipo e proporção de tais complexos dependem do número de grupos OH de um poIiol em á- tomos de carbono adjacentes que não estejam na configuração trans entre si.

Deve ser entendido que as porcentagens em peso/volume dos ingredien- tes poliol e borato incluem aquelas quantidades se como parte de um com- lO plexo ou não.

Quando usado, o borato é geralmente usado na composição da " presente invenção em uma quantidade que é maior do que aproximadamen- te 0,001% em p/v, mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,01°/, em p/v e ainda mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,07% em 15 p/v da composição farmacêutica.

Além disso, quando usado, o borato é ge- ralmente usado nas composições da presente invenção em uma quantidade que é menor que aproximadamente 5°/0 em p/v, mais tipicamente menor que aproximadamente 1,2% em p/v e ainda mais tipicamente menor que aproxi- madamente 0,8°/o em p/v da composição farmacêutica. 20 O sistema conservante da composição farmacêutica também pode incluir um ou mais polióis.

Como usado neste pedido, o termo "poIiol" inclui qualquer composto que tenha pelo menos um grupo hidroxila em cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão na configuração trans entre si.

Os polióis podem ser lineares ou cÍclicos, substituídos ou não 25 substituídos, ou misturas dos mesmos, contanto que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de tais com- postos incluem: açúcares, aicoóis de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urô- nicos.

Polióis preferenciais são açúcares, alcoóis de açúcar e ácidos de açú- car, incluindo, mas não limitados a: manitol, glicerina, xiiitol, sorbitol e propi- 30 lenoglicol.

Quando usado, o poliol usado geralmente na composição da presente invenção em uma quantidade que é maior do que aproximadamen-

te 0,001°6 em p/v, mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,01°6 em p/v e ainda mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,07°6 em _ p/v da composição farmacêutica. Além disso, quando usado, o poliol é ge- ralmente usado nas composições da presente invenção em uma quantidade "5 que é menor que aproximadamente 5°/0 em p/v, mais tipicamente menor que aproximadamente 1,2% em p/v e ainda mais tipicamente menor que aproxi- madamente 0,8% em p/v da composição farmacêutica. As composições da presente invenção podem incluir um conser- vante. Conservantes potenciais incluem, sem restrição, peróxido de hidrogê- lO nio, conservantes contendo cloro, tais como cloreto de benzalcônio ou ou- tros. De acordo com um aspecto preferencial, entretanto, a composição of- táimica da presente invenção é substancialmente livre de quaisquer conser- vantes contendo cloreto e, particularmente, é substancialmente Iivre de clo- reto de benzalcônio. Conservantes altamente preferenciais incluídos para usos oftálmicos são compostos poliméricos de amônio quaternário. ObseNa- se que o uso das quantidades do tensoativo especificado neste pedido pode aumentar a biodisponibilidade em uma maneira que pelo menos possa com- pensar perdas parcialmente ou substancialmente inteiramente na biodispo- nibilidade que podem ocorrer quando o cIoreto de benzalcônio ou outro in- grediente não estão presentes. Como usada neste pedido, a frase "substancialmente livre de" quando se refere a um ingrediente da composição oftálmica significa que a solução oftálmica ou é inteiramente destituída daquele ingrediente particular ou inclui somente uma quantidade nominal daquele ingrediente particular. Os compostos poliméricos de amônio quaternário úteis nas composições da presente invenção são aqueles que têm um efeito antimi- crobiano e que são oftalm icamente aceitáveis. Compostos preferenciais des- te tipo são descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.931.319; 4.027.020;

4.407.791; 4.525.346; 4.836.986; 5.037.647 e 5.300.287; e pedido de paten- te PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). O composto polimérico de amônio mais preferencial é poliquatérnio 1, de outra maneira conhecido como POLY- QUAD.RTM. ou ONAMERM.RTM. com um peso molecular médio numérico entre 2.000 e 30.000. Preferencialmente, o peso molecular médio numérico está entre 3.000 a 14.000. Quando usados, os compostos poliméricos de amônio quaterná- rio ou outros conseNantes são geralmente usados nas composições da pre- "5 sente invenção em uma quantidade que é maior do que aproximadamente 0,00001% em p/v, mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,0003% em p/v e ainda mais tipicamente maior do que aproximadamente 0,0007% em p/v da composição farmacêutica.

Além disso, quando usados, os compostos poliméricos de amônio quaternário ou outros conservantes são geralmente usados nas composições da presente invenção em uma quantidade que é menor que aproximadamente 3°6 em p/v, mais tipicamente menor que aproximadamente 0,003% em p/v e ainda mais tipicamente me- nor que aproximadamente 0,0015% em p/v da composição farmacêutica.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser composições oftálmicas multidose que têm atividade antimicrobiana suficien- te para permitir à composição satisfazer às exigências de eficácia conser- vante USP, bem como outros padrões de eficácia conservante de composi- ções farmacêuticas aquosas.

Os padrões de eficácia conseNante de soluções oftálmicas mul- tidose nos EUA e outros países/regiões são apresentados na seguinte tabe- la: Critérios de Teste de Eficácia Conservante ("PET') (Redução de Ordem Loq de lnóculo Microbiano ao Longo do Tempo Bactérias Fungos USP 27 Uma redução de 1 log i As composições devem (90%), no dia 7; 3 logs I demonstrar ao longo de to- I I (99,9%) no dia 14; e sem I do o período de teste, que I aumento após o dia 14. I significa sem aumentos de | I 0,5 log ou mais, em relação I ao inóculo inicial.

Japan 3 Iogs em 14 dias; e sem Sem aumento a partir da I aumentos a partir do dia 14 I contagem inicial nos dias 14 I até o dia 28. I e 28

Bactérias Fungos Farmacopeia Uma redução de 2 logs Uma redução de 2 Iogs Europeia A1 I (99%) em 6 horas; 3 logs' (99°/o) por 7 dias, e sem I em 24 horas; e sem recupe- aumento posteriormente ração após 28 dias Farmacopeia I Uma redução de 1 Iog em Uma redução de 1 log Europeia B I 24 horas; 3 logs no dia 7; e (90°6) nodia 14esem au- ) sem aumento posteriormen- mento posteriormente te FDA/ISO Uma redução de 3 logs a Sem aumento maior que o 14730 I partir do desafio inicial no valor inicial no dia 14, e sem I dia 14; e uma redução de 3 aumento maior que a con- Iogs a partir do redesafio tagem do redesafio do dia 14atéodia28 1 Há dois padrões de eficácia conseNante na Farmacopeia Europeia "A" e "B". Os padrões identificados acima para o USP 27 são substancial- mente idênticos às exigências apresentadas em edições anteriores do USP, particularmente USP 24, USP 25 e USP 26. A Tabela A abaixo fornece uma Iistagem de ingredientes exem- plares adequados para uma formulação preferencial exemplar da composi- ção oftálmica da presente invenção e uma porcentagem desejada daqueles ingredientes.

TABELA A Inqrediente I Porcentual p/v Travoprost | 0,004 Óleo de rícino Hidrogenado Polyox- ) íO,2ouzO,05 yl 40 (HCO-40) Ácido Bórico 0,3 Cloreto de Zinco 0,0025 Sorbitol 0,25 Propilenoglicol 1,6 Cloreto de Sódio 0,35 NaOH suficiente para alcançar pH = 6,8 água purificada l Q.S. 100 É entendido que o percentual em peso/volume na tabela A pode ser variado em ± 10%, ± 20°6, ±30°6, ± 90°6 daquele percentual em pe- so/volume ou mais e que aquelas variações podem ser especificamente u-

, sadas para criar faixas de ingredientes da presente invenção.

Por exemplo, um percentual em peso/volume de ingred iente de 10°/o com uma variação de "5 ±20°6 significa que o ingrediente pode ter uma faixa de porcentagem em pe- so/volume de 8°/0 a 12% em p/v.

Com referência à figura 1, experimentos foram realizados para várias composições farmacêuticas que variam a quantidade do tensoativo naquelas composições.

Em particular, a quantidade ou porcentagem de tra- lO voprost livre ou disponível foram determinadas para composições tendo os mesmos ingredientes que as composições da tabela E à exceção de que o nível de tensoativo foi variado.

Como pode ser visto, a concentração do ten- soativo pode ter um efeito significante sobre a disponibilidade de travoprost.

Notavelmente, estes sistemas conservantes pelo menos podem auxiliar no fornecimento de estabilidade às composições da presente inven- ção.

Tais sistemas, em mu itos exemplos, podem compensar a estabilidade que pode ser perdida através do uso de menos tensoativo.

As requerentes especificamente incorporam os conteúdos com- pletos de todas as referências citadas nesta revelação.

Além disso, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro são dados como uma faixa, faixa preferencial, ou uma lista de valores preferenciais superio- res e valores preferenciais inferiores, isto deve ser entendido como especifi- camente revelando todas as faixas formadas a partir de qualquer par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, mesmo que as faixas sejam reveladas separada- mente.

Onde uma faixa de valores numéricos é citada neste pedido, a me- nos que de outra maneira afirmado, a faixa é destinada a incluir os pontos finais dos mesmos, e todos os números inteiros e frações dentro da faixa.

Não é destinado que o escopo da invenção seja limitado aos valores especí- ficos citados definindo uma faixa.

Como sugerido acima, concentrações relativamente baixas do tensoativo podem ser empregadas em formulações tendo múltiplos agentes terapêuticos diferentes para produzir a biodisponibilidade desejada daqueles agentes.

Adicionalmente, entretanto, foi encontrado que a composição com

, combinações particulares de agentes terapêuticos (composições de combi- nação) adquire benefícios significantes do tensoativo da presente invenção, "5 particularmente quando é usado em concentrações mais baixas, mas tam- bém potencialmente quando é usado em concentrações mais altas.

Em particular, foi encontrado que o tensoativo que, quando usa- do em baixas concentrações, auxilia na solubilização e/ou aumento da bio- disponibilidade dos agentes terapêuticos particulares discutidos neste pedido (por exemplo, prostaglandina, tal como travoprost) e também pode atuar como um agente umidificante em outros agentes terapêuticos como inibido- res de anidrase carbônica, tais como brinzolamida.

Dessa forma, o tensoati- vo pode fornecer uma função duat dentro da composição (por exemplo, composição aquosa oftálmica). Esta função dual então pode permitir à com- posição incluir somente um único tensoativo.

Naturalmente, múltiplos ten- soativos podem ser empregados a menos que de outra maneira especifica- mente afirmado. r

E contemplado que qualquer um dos tensoativos preferenciais discutidos neste pedido como sendo capaz de aumentar a biodisponibilidade de um agente terapêutico e/ou tendo as propriedades que fornecem tal ca- pacidade pode ser usado para realizar esta função dual.

Dessa forma, um tensoativo preferencial da composição de combinação, como o tensoativo preferencial para o restante das composições neste pedido, é um tensoativo derivado de óleo de semente, noz e/ou vegetal não-iônico.

Particularmente preferenciais são óleos de semente, noz e/ou vegetal que foram hidrogena- dos, etoxilados ou ambos.

Tais tensoativos incluem, mas não são Iimitados, a óleo de babaçu, óleo de amêndoa, óleo de milho, óIeo de palmiste, óleo de rícino, óleo de coco, óleo de algodão, óleo de jojoba, óleo de linhaça, óleo de mostarda, óIeo de oliva, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de sésa- mo, óleo de soja, óleo de girassol e óIeo de germe de trigo, seus derivados hidrogenados ou etoxilados ou combinações dos mesmos.

Óleos preferenci- ais são óleo de rícino, óleo de babaçu, óleo de amêndoa, óleo de milho e óleo de palmiste, ainda mais preferencialmente óIeo de rícino e óleo de ca- babaçu.

Tensoativos particularmente preferenciais incluem óleo de rícino - Hidrogenado Polioxietileno (POE) (40) (ou PEG (óleo de rícino Hidrogenado "5 40) (HCO-40), óIeo de rícino Hidrogenado POE (60) (HCO-60), e óleo de rícino Hidrogenado POE (200) (HCO-200). Onde biodisponibilidade superior é desejada, o tensoativo da composição de combinação pode ser usado nas baixas concentrações que já foram reveladas neste pedido.

Entretanto, também é contemplado que concentrações superiores de tal tensoativo podem ser empregadas em cir- cunstâncias onde biodisponibilidade tem menor importância.

A composição de combinação beneficia-se de vantagens particu- lares quando é formulada como uma suspensão.

O uso do tensoativo como discutido para a composição de combinação pode considerar soIubilização substancialmente completa (isto é, pelo menos 80 ou 90°6) ou completa de um agente terapêutico (por exemplo, uma prostaglandina, tal como travo- prost). Ao mesmo tempo, o tensoativo pode fornecer umidificação e/ou esta- bilização a outro agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de anidrase carbônica, tal como brinzolamida) que é suspenso dentro da suspensão.

Quando o tensoativo é usado nas baixas concentrações discutidas neste pedido, também pode melhorar significativamente a biodisponibilidade do agente não suspenso.

Além disso, o tensoativo preferencial muitas vezes pode impedir o agente terapêutico solubilizado de ligar-se às paredes do recipiente como seria visto se outros tensoativos fossem empregados.

Deve ser entendido que quaisquer dos excipientes discutidos neste pedido podem ser usados nestas composições de combinação se as composições forem suspensões, outras soIuções aquosas ou outras compo- sições.

Além disso, o versado entenderá que as discussões dos agentes terapêuticos e tensoativos, discutindo qualquer das composições neste pe- dido, também se aplicam às composições de combinação.

Outras modalidades da presente invenção serão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração do presente relatório descri-

tivo e prática da presente invenção reveladas neste pedido. É pretendido que o presente relatório descritivo e exemplos sejam considerados como , exemplares somente com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sen- do indicados pelas seguintes reivindicações e equivalentes das mesmas. "5 EXEMPLOS COMPARATIVOS A Tabela B abaixo fornece duas composições, que incluem uma composição oftálmica preferencial da presente invenção bem como uma composição controle. A composição controle tem um nível de tensoativo mais alto do que a composição preferencial de acordo com os parâmetros discutidos acima.

TABELA B INGREDIENTES CONTROLE COMPOSIÇÃO

PREFERENCIAL Travoprost ) 0,004 0,004 Óleo de Rícino Polioxietileno ) 0,5 0,1 40 Hidrogenado (HCO-40) Ácido Bórico 0,3 0,3 CIoreto de Zinco 0,0025 0,0025 Sorbitol 0,25 0,25 Propilenoglicol 1,6 1,6 Hidróxido de Sódio e/ou Ácido I Ajustar pH 6,0 Ajustar pH 6,0 cIorídrico Água Purificada I QS 100 %em p/v QS 100 %emp/v A quantidade do tensoativo (isto é, HCO-40) na composição con- trole é 5 vezes a quantidade do tensoativo na composição preferencial. A composição preferencial foi aplicada aos oIhos de um primeiro conjunto de coelhos e então uma aplicação separada da composição controle foi aplica- da aos oIhos de um segundo conjunto de coelhos. Após aplicação da com- posição preferencial e após aplicação da composição controle, as concen- trações em nanogramas por mililitro (ng/mL) do agente terapêutico (isto é, travoprost ácido livre) foram determinadas para o Humor Aquoso e lris Ciliar dos olhos em vários tempos. Os resultados são mostrados respectivamente abaixo na TABELA C e TABELA D.

TABELA C Tempo Controle Desvio Composição Desvio Padrão Preferencial Padrão 0,25 1,13 0,37 2,01 0,87 0,5 3,82 1,31 9,17 2,72 1 6,87 2,40 20,78 4,35 2 5,90 1,17 18,40 6,08 4 5,05 2,78 10,24 3,69 6 0,57 0,15 1,20 0,77

TABELA D Tempo Controle Desvio Composição Desvio Padrão Preferencial Padrão 0,25 1,40 0,29 1,71 0,42 0,5 2,43 0,94 5,86 1,88 1 3,33 0,76 9,32 2,68 2 2,79 0,39 7,59 . 3,25 4 1,98 1,14 4,69 1,59 6 BLQ 0,75 0,26 Como pode ser visto nas Tabelas B a D, a quantidade do agente terapêutico na porção testada dos olhos foi substancialmente mais alta na 5 composição preferencial em relação à composição controle. A Tabela E abaixo demonstra ainda as composições preferenci- ais A, B e C da presente invenção. Após aplicação destas composições pre- ferenciais nos olhos de coelhos, concentrações (em nanogramas por mililitro (ng/mL) do agente terapêutico (isto é, travoprost ácido Iivre) foram determi- lO nadas no Humor Aquoso dos olhos em vários tempos.

TABELA E Ingredientes Composição Composição Composição

A B C Çravopros [Õieo de Rícino Polioxieti- I 0,1 I 0,03 i 0,1 leno 40 Hidrogenado (HCO-40) Ácido Bórico I 0,3 ! 0,3 l 0,3 Manitol I 0,3 i 0,3 i 0,3

Ingredientes Composição Composição Composição

A B C Propilenoglicol 0,75 0,75 0,75 Cloreto de Sódio 0,35 0,35 0,35 Poliquatérnio-l 0,001 0,001 0,001 Ácido CIorídrico e/ou HCl pH ajustado pH ajustado pH ajustado de Sódio para 6,8 para 6,8 para 6,8 Água Purificada QS para 100 QS para 100 QS para 100 °/0 °/0 °/0 A Tabela F abaixo demonstra as concentrações em nanogramas por mililitro (ng/mL) do agente terapêutico das composições A, B e C no hu- mor Aquoso de oIhos de coelhos em vários tempos após aplicação das composições. 5 TABELA F Tempo de Amostragem Composição A Composição B Composição C (n) 60 minutos (9-10) 22,79±7,62 25,64±9,34 13,21 ±7,79 120 minutos (10) 15,46±6,73 23,86±4,67 9,23 ±4,02 240 minutos (10) 4,73 ± 1,23 12,68±9,81 2,59 ± 1,46 Como pode ser visto, as concentrações do agente terapêutico das Composições A a C no humor Aquoso dos coelhos são desejavelmente altas. A Tabela G abaixo demonstra uma composição D preferencial adicional da presente invenção.

TABELA G

ÍNGREDIENTE COMPOSIÇÃO D Travoprost 0,004 Maleato de Timolol 0,68 Óleo de Rícino PoIioxietileno 40 Hidrogenado 0,1 (HCOAO) Ácido Bórico 0,3 Manitol 0,3 Propilenoglicol 0,75 Cloreto de Sódio 0,25

INGREDIENTE COMPOSIÇÃO D Poliquatérnio-l 0,001 Hidróxido de Sódio pH ajustado para 6,8 Ácido Clorídrico pH ajustado para 6,8 Água Purificada QS 100 °/, Como discutido acima, a quantidade do tensoativo pode afetar a estabilidade das composições. A Tabela H mostra resultados do teste de estabilidade da composição B a E em relação à Composição A, que tem uma concentração de tensoativo mais alta. Todas as formulações A a E fo- 5 ram formuladas como as composições da tabela E e continham ácido bórico 0,3°'6, manitol 0,3%, PoIiquatérnio-l 0,001% e foram ajustadas ao pH 6,8 com hidróxido de sódio e ou ácido clorídrico. A composição A e composição continha cloreto de sódio 0,66% enquanto as composições C a D incluíram propilenoglicoI 0,75% e cloreto de sódio 0,35% ao contrário.

Cada uma das composições A a E foi empacotada utilizando um recipiente de polipropileno sindiotático, plugue de poIipropileno e uma tampa de polipropileno. Foram armazenados em uma condição de estresse a 55°C por 8 semanas. Amostras controle foram armazenadas em um refrigerador a 4°C. Estas amostras foram analisadas em ensaio de travoprost e produto de degradação de travoprost (travoprost ácido livre). Os resultados são forneci- dos na Tabela. As formulações liberam umidade de aproximadamente 6 a 8% no armazenamento por 8 semanas a 55°C. Como resultado, mostram o aumento no ensaio de travoprost em 8 semanas a 55°C.

TABELA H Concen- Concen- Ensaio Ensaio de Ensaio de Travo- l tração de I tração I de Tra- I Travoprost I Travoprost i prost ) I Travo- I de HCO- I voprost I a 8 Sema- I ácido Iivre I ácido I prost °/) 40 p/v°/o a 4C (% nas/55C a 4C (°/0 Iivre (°/0 em p/v em p/v de mar- (°/0 de de Travo- de Tra- cação) marcação) prost) voprost) I A 0,004 0,5 96 102 0,0 0,7 96 101 0,0 0,7 I B 0,004 0,1 99 104 0,0 2,4 99 103 0,0 2,4

Concen- Concen- Ensaio Ensaio de Ensaio de Travo- tração de tração de Tra- Travoprost Travoprost prost Travo- de HC0- voprost a 8 Sema- ácido livre ácido prost O/j 40 p/v°/o a4C (°/0 nas/55C a4C(% livre (0/, em p/v em p/v de mar- (°/0 de de Travo- de Tra- cação) marcação) prost) voprost) CI 0,004 0,1 97 101 NT 2,7 97 102 2,7 DI 0,004 0,05 93 100 0,3 3,1 95 100 0,3 3,1 EI 0,004 0,03 91 93 0,0 3,4 92 96 0,0 3,4 Como pode ser visto, a quantidade do produto de degradação " aumenta com a redução da concentração de HCO-40. Entretanto, tal aumen- to é relativamente insignificante para as composições em gera! uma vez que a quantidade do produto de degradação é ainda bastante pequena compa- 5 rada com a quantidade total de travoprost que permanece em soIução. Exemplos de Biodisponibilidade Óleo de rícino hidrogenado PoIyoxyl 40 (HCO-40) é um tensoati- vo que soIubiliza travoprost e incorpora travoprost em suas micelas. HCO-40 pode ser obtido pela reação de 40 a 45 mols de óxido de etileno com 1 mol 10 de óIeo de rícino hidrogenado. Dessa forma, tipicamente tem um peso mole- cular muito alto tal que não é filtrado por um filtro de corte de peso molecular

3000. Uma estimativa da fração livrç de travoprost, (isto é, fração de travo- prost fora da micela HCOAO), pode ser obtida pela filtragem da soIução por um filtro de corte de peso molecular 3000. 15 O seguinte procedimento foi usado para determinar a fração livre de travoprost. Aproximadamente 2 ml da formulação foram colocados em um tubo de centrífuga ajustado ao filtro de celulose regenerada de corte de peso Molecular 3000. A amostra foi centrifugada por aproximadamente 90 minutos a 2000 r.p.m. para passar aproximadamente 1 a 1,2 mL da formulação atra- 20 vés do filtro. O filtrado e retido foram então coletados e analisados para tra- voprost usando um procedimento com HPLC. Os resultados são fornecidos na Tabela I abaixo. ObseNe que as composições 1 a 15 são todas formula-

das como aquelas na Tabela E e cada composição contém ácido bórico 0,3%, manitol 0,3%, Poliquatérnio-l 0,001% e foi ajustada ao pH 6,8 com

, hidróxido de sódio e/ou ácido cIorídrico.

Os valores de ensaio do filtrado representam a fração livre de "5 travoprost.

Os resultados mostram que a fração livre de travoprost aumenta com a redução da concentração de HCO-40. É desejado ter a fração livre de travoprost maior do que 1°/0, preferencialmente maior do que 2°/0 e ainda mais preferencialmente maior do que 4°/0. É esperado que a biodisponibili- dade ocular tópica aumente com o aumento da concentração de travoprost e da fração livre de travoprost.

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Dessa forma, em geral para a presente invenção, metade (1 ml) de uma quantidade volumétrica (2 ml) da composição da presente invenção

. é forçada através de um filtro de corte de peso molecular para formar a me- tade da composição em um filtrado e a metade em um retido.

Para tal com- "5 posição, é tipicamente desejável para a concentração do tensoativo na com- posição ser tal que a concentração do agente terapêutico seja relativamente alta no fiitrado. lsto pode ser quantificado como uma proporção filtra- do/retido, que é igual à concentração peso/volume do agente terapêutico no filtrado dividida pela concentração peso/volume do agente terapêutico no 10 retido.

Esta proporção da presente invenção é determinada quando a meta- de (1 ml) de uma quantidade (2 ml) da composição da presente invenção é forçada através de um filtro de corte de peso molecular para formar um fil- trado e um retido onde o filtro de corte de peso molecular não permite ne- . nhum ou nenhuma porção substancial do tensoativo fluir através do filtro de 15 corte de peso.

Para a presente invenção, esta proporção é tipicamente maior do que 0,0060, mais tipicamente maior do que 0,014 e ainda possivelmente maior do que 0,035. Protocolo de Teste de Concentração O seguinte protocolo é pelo menos um método de determinação 20 da concentração do agente terapêutico em um alvo biológico.

Cada um dos coelhos brancos neozelandeses recebe uma dose única ocular tópica de 30 µ1 em cada oIho.

Amostras de humor aquoso são coIetadas imediatamente após eutanásia nos pontos de tempo fornecidos na Tabela C de resultados.

A concentração de travoprost ácido livre então é determinada usando análi- 25 se de espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Travoprost ácido livre é extraído das amostras de humor aquoso e reconstituído em uma mis- tura água etanol.

Análise de LC-MS-MS para determinação de concentra- ções de travoprost ácido livre é realizada usando Perkin Elmer Sciex AP 3, espectrômetro de massa de ionização à pressão atmosférica com uma en- 30 trada de eletropulverizador e pulverizador iônico de turbo, no modo de íon negativo.

A coluna Phenomenex ODS Cl 8 (2) HPLC é usada.

Tampão for- miato de amônio 5 mM pH 6,3:metanol (30:70) é usado como fase móvel.

EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO DE COMBINAÇÃO A Tabela J abaixo fornece duas formulações preferenciais e- , xemplares (formulações R e S) de composições de combinação, que são suspensões aquosas. As suspensões incluem dois agentes terapêuticos, o "5 inibidor de anidrase carbônica brinzolamida e a prostaglandina travoprost. As composições também incluem baixas concentrações de um tensoativo prefe- rencial exemplar, HCO-40.

TABELA J Composição PN Composição R Composição S Brinzolamida 1,0 g 1,0 g Travoprost 0,0015 g 0,004 g HCO-40 0,2 g 0,2 g Carbômero 974 P 0,4 g 0,4 g Manitol 3,5 g 2,6 g Edetato dissódico 0,01 g 0,01 g Cloreto de Benzalcônio 0,01 g 0,015 g Cloreto de sódio 0,18 g 0,35 g NaOH/HCI q.s. para 6,5 q.s. para 6,5 Água purificada q.s. 100 ml q.s. 100 ml Para fins de comparação, a tabela K abaixo fornece duas formu- lO lações (formulações T e U) de composições de combinação, que são tam- bém suspensões aquosas. As suspensões incluem dois agentes terapêuti- cos, o inibidor de anidrase carbônica brinzolamida e a prostaglandina travo- prost. As composições também incluem concentrações relativamente mais altas do tensoativo HCO-40 e incluem tiloxapol como um tensoativo adicio- nal.

TABELA K Composição PN Composição T Composição U Brinzolamida 1,0 g + 3% de excesso 1,0 g + 3°/0 de excesso Tiloxapol 0,025 g 0,025 g Travoprost 0,0015 g 0,004 g r_=" Carbômero 974 P 0,5 g 0,4 g 0,5 g 0,4 g

Composição PN Composição T Composição U Povidona K29-32 0,2 g 0,2 g Manitol 3,5 g 2,6 g Edetato dissódico 0,01 g 0,01 g Cloreto de Benzalcônio 0,01 g 0,015 g Cloreto de sódio 0,18 g 0,35 g NaOH/HCI q.s. para 6,5 q.s. para 6,5 Água purificada q.s. 100 ml q.s. 100 ml

Com referência à figura 3, pode ser visto que a concentração de travoprost no humor aquoso de coelhos foi significativamente maior para a composição R do que foi para a composição T ou para uma composição que inclui o mesmo nível ou similar de um agente terapêutico único travoprost 5 em combinação com HCO-40 em uma concentração de 0,5% em p/v.

Com referência à figura 4, pode ser visto que a concentração de travoprost no humor aquoso dos coelhos foi significativamente maior para a composição S do que foi para a composição U ou a composição que inclui o mesmo nível ou similar de um agente terapêutico único (travoprost) em combinação com HCO-40 em uma concentração 0,5°/o em p/v.

Com referência à figura 5, po- de ser visto que as concentrações de brinzolamida no humor aquoso dos coelhos mostraram uma diferença que é considerada pequena para a com- posição R em comparação a mostrada para a composição T ou uma compo- sição que inclui o mesmo nível ou similar de um agente terapêutico único brinzolamida em combinação com HCO-40 em uma concentração de 0,5% em p/v.

Com referência à figura 6, pode ser visto que as concentrações de brinzolamida no humor aquoso dos coelhos mostraram uma diferença que é considerada pequena para a composição S em comparação a mostrada pa- ra a composição U ou uma composição que inclui o mesmo nível ou similar de um agente terapêutico único brinzolamida em combinação com HCO-40 em uma concentração de 0,5% em p/v.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo farmacêutico adequado para aplicação tópica a um olho; uma quantidade de agente terapêutico não-iônico; e uma quantidade efetivamente baixa do tensoativo não-iônico de óleo vegetal etoxilado e/ou hidrogenado, tal que uma área sob uma curva de concentração/tempo quando determinada para a composição farmacêutica da presente invenção quando aplicada ao olho é pelo menos 130% em rela- ção a uma área sob uma curva de concentração/tempo quando determinada para uma composição controle quando aplicada ao olho, a composição con- trole tendo pelo menos o dobro da quantidade de tensoativo em relação à composição farmacêutica; em que a quantidade efetivamente baixa do tensoativo é de pelo menos 0,05% p/v, mas é menor que 0,3% p/v da composição e em que o tensoativo não-iônico é o único tensoativo na composição e em que a com- posição é livre de cloreto de benzalcônio.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: i. o veículo farmacêutico é adequado para aplicação tópica a um olho de um humano; ii. o agente terapêutico é adequado para tratamento do olho; iii. o agente terapêutico inclui uma prostaglandina; e iv. o veículo farmacêutico inclui água.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zada pelo fato de que o agente terapêutico é inteiramente ou substancial- mente inteiramente prostaglandina.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um composto de amônio quaternário polimérico como conservante.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é travoprost.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é inteiramente ou substan- cialmente inteiramente óleo de rícino etoxilado e/ou hidrogenado.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o tensoativo inclui ou é inteiramente ou substancialmente inteiramente Óleo de rícino Hidrogenado Polyoxyl 40.

8. Composição de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracteri- zada pelo fato de que o tensoativo é menos que 0,15% em peso da compo- sição.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição satisfaz a Farmacopéia Europeia A, a Farmacopéia Europeia B ou ambas.

10. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o conservante é poliquaternium-1.

11. Composição de acordo com qualquer um da das reivindica- ções 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico representa pelo menos 0,0001% p/v da composição.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico representa menos que cerca de 0,01% p/v da composição.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico representa menos que cerca de 0,006% p/v da composição.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é relativa- mente insolúvel em solução aquosa.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico está dissol- vido em uma solução aquosa com a ajuda do tensoativo.

16. Uso de um agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica fornecida ao olho de um ser humano.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fa- to de que a composição é fornecida como gotas a partir de um conta-gotas ocular.