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BRPI0811784A2 - colÁgeno reticulado e uso do mesmo - Google Patents

colÁgeno reticulado e uso do mesmo Download PDF

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Publication number
BRPI0811784A2
BRPI0811784A2 BRPI0811784-5A BRPI0811784A BRPI0811784A2 BR PI0811784 A2 BRPI0811784 A2 BR PI0811784A2 BR PI0811784 A BRPI0811784 A BR PI0811784A BR PI0811784 A2 BRPI0811784 A2 BR PI0811784A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
collagen
cross
micro
fibrillary
linked
Prior art date
Application number
BRPI0811784-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacqueline A Schroeder
Gregory S Dapper
Kenneth C Olson
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BRPI0811784A2 publication Critical patent/BRPI0811784A2/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

COLÁGENO RETICULADO E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se ao colágeno reticulado em uma forma micro a não-fibrilar e em uma concentração elevada. O gel de colágeno reticulado melhorou a estabilidade de volume ou a permanência do colágeno reticulado em um pH neutro. Também são descritos os métodos para a preparação do colágeno reticulado da invenção e tal uso para o aumento dos tecidos macios em mamíferos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COLÁGENORETICULADO E USO DO MESMO".
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido se baseia e reivindica a prioridade sob 35 U.S.C §120 para o Pedido de Patente Provisória número 60/939.664 depositado em23 de maio de 2007 e que é aqui incorporado por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se em geral às composições e a mé-todos de tratamento do corpo. Mais especificamente, a invenção fornece umimplante de colágeno reticulado de estabilidade de volume melhorada ("per-manência") para o aumento do tecido macio em mamíferos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O colágeno foi usado como um veículo farmacêutico, como umaprótese cirúrgica (suturas e curativos), e como um material de implante. Emmuitos casos, o colágeno é reticulado com agentes químicos, radiação, ououtros meios para melhorar as suas propriedades mecânicas, diminuir suaimunogenicidade, e/ou aumentar a sua resistência à reabsorção. Por exem-plo, a Patente US n- 4.424.208 descreve uma composição de colágeno in-cluindo o colágeno reticulado e fibras de colágeno reconstituídas tendo per-manência intensificada. Embora estes materiais sejam notavelmente efica-zes, eles reduzem no volume após a implantação devido principalmente àabsorção de seus componentes fluidos pelo corpo, embora a retração (siné-rese) seja menor do que o colágeno não-reticulado. Visto que um volumeconstante ou permanência é desejável, uma injeção ou injeções adicionaisde material de implante suplementar é requerida. Seria assim vantajoso for-necer composições de colágeno tendo permanência reforçada após a intro-dução in vivo a um local de tratamento do tecido macio.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao colágeno reticulado em umaforma micro a não-fibrilar e em uma concentração elevada para o aumentodo tecido macio em mamíferos. O colágeno reticulado da presente invençãotem melhorado a estabilidade ou permanência de volume em comparaçãoao colágeno reticulado em um pH neutro.
Em um aspecto, a invenção caracteriza um método para a pre-paração de colágeno reticulado. O método envolve as etapas de obter colá-geno micro a não-fibrilar, tratar o colágeno micro a não-fibrilar com um agen-te de reticulação, e isolar o colágeno reticulado. O colágeno micro a não-fibrilar pode ser obtido pela incubação do colágeno fibrilar em uma suspen-são ou solução de pH 2 a 5 e pH 9 a 12. Em uma forma de realização prefe-rida, o pH da suspensão ou solução está entre 4,2 e 5,0. A concentração docolágeno micro a não-fibrilar no momento da reticulação está na faixa de 3 a150 mg/ml, e preferivelmente, de 38 a 52 mg/ml. Tipicamente, a etapa detratamento inclui o tratamento do colágeno micro a não-fibrilar com o agentede reticulação em pH de 2 a 5 e pH de 9 a 12, seguido pelo tratamento docolágeno micro a não-fibrilar com o agente de reticulação em pH de 6 a 8para incentivar a conclusão da reticulação. O método da invenção opcional-mente pode ainda incluir uma etapa de misturar um agente anestésico local(por exemplo, lidocaína) com o colágeno reticulado. O colágeno reticuladoassim preparado está dentro da invenção.
Também fornecido na presente invenção é o colágeno reticuladocompreendendo colágeno micro a não-fibrilar e um agente de reticulação. Ocolágeno micro a não-fibrilar é reticulado pelo agente de reticulação. Tal co-lágeno reticulado pode ser preparado de acordo com o método descrito aci-ma.
O colágeno reticulado pode derivar do colágeno tipo I, II, III, IVou V, ou uma combinação destes. Também pode derivar do colágeno con-tendo telo, colágeno ateio ou colágeno derivatizado, ou uma combinaçãodestes.
Preferivelmente, o agente de reticulação é capaz de formar liga-ções covalentes entre os resíduos de aminoácidos no colágeno micro a não-fibrilar. Exemplos de agentes de reticulação adequados incluem, mas nãosão limitados a eles, carbodiimidas, polialdeídos, polissulfonas, PEGs ativa-dos, epóxidos, imidazóis e di-isocianatos. Em uma forma de realização, oagente de reticulação é glutaraldeído.Em algumas formas de realização do colágeno tipo I reticulado,o número de hidróxi Iisina livre e resíduos de Iisina por 1000 resíduos de a-minoácido está na faixa de 22 a 32, e mais tipicamente, na faixa de 24 a 29.
O colágeno reticulado desta invenção está em um estado de gel,mas não-fibroso. Ele bloqueia a água no gel e não se dispersa como umasuspensão de colágeno fibroso. O colágeno reticulado em um estado de gelmantém a sua forma in vivo melhor do que o colágeno reticulado em um es-tado fibroso. As fibras do colágeno reticulado são menores do que aquelasdo colágeno fibroso reticulado em um pH neutro.
A invenção ainda fornece uma composição que contém o colá-geno reticulado da invenção e um agente anestésico local tal como a Iidoca-ína. O agente anestésico local é misturado com o colágeno reticulado. Alémdisso, a invenção fornece um produto embalado contendo uma seringa a-daptada com uma agulha, em que a seringa é carregada com o colágenoreticulado da invenção.
Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para o pre-enchimento de vazios e defeitos e que aumenta o volume do tecido em ummamífero. O método envolve a administração a um mamífero do colágenoreticulado da invenção. Preferivelmente, o colágeno reticulado é administra-do por injeção intradérmica ou subcutânea.
Como aqui usado, "colágeno micro a não-fibrilar" refere-se aocolágeno com um diâmetro de 5 a 70 nm; "colágeno fibrilar" refere-se ao co-lágeno com um diâmetro de > 70 nm; "colágeno fibroso" refere-se ao colá-geno fibrilar e fibras maiores. "Colágeno contendo telo" refere-se ao coláge-no com telopeptídeo intacto; "ateio colágeno" refere-se ao colágeno em queas partes telo são removidas parcial ou totalmente; "colágeno derivatizado"refere-se ao colágeno quimicamente modificado. Exemplos de colágeno de-rivatizado incluem, mas não estão limitados a eles, colágeno submetido aretirada de amida, desnaturado, succinilado e fosforilado. O colágeno reticu-lado em um "estado de gel" contém colágeno micro a não-fibrilar com umafaixa de diâmetro de fibra de 5 a 70 nm; colágeno reticulado em um "estadofibroso" contém colágeno fibrilar com um diâmetro de fibra maior do que 70nm.
Como aqui usado, "livre hidroxila-lisina e lisina" em colágenorefere-se a hidroxila-lisina e lisina não modificadas; "pH neutro" se refere aopH de 6 a 8.
A presente invenção fornece uma carga de colágeno reticuladopara aumentar e suprir os defeitos do tecido macio e vazios com um materialque dilata e avoluma o tecido macio. A reticulação do colágeno da invençãoé particularmente útil para a correção dérmica profunda e escultura. A formasuperior de retenção o torna ideal para áreas que são difíceis de corrigir eonde um bolo biocompatível pode fornecer resistência mecânica ao corpo.
Os aspectos acima mencionados e outros desta invenção e amaneira de obtê-los e usá-los eles se tornarão mais evidentes, e serão me-lhores compreendidos, por referência à seguinte descrição, tomados emconjunto com os desenhos acompanhantes. Os desenhos retratam apenasas formas de realização típicas da invenção e, portanto, não limitam o seuescopo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 é um fluxograma que ilustra os processos representa-tivos convencionais e inventivos para a preparação de colágeno reticulado.
A figura 2 mostra a permanência do colágeno reticulado da in-venção em relação ao colágeno reticulado convencional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção baseia-se, pelo menos em parte, na desco-berta inesperada de que o colágeno reticulado em um estado micro a não-fibrilar e preferivelmente em uma concentração elevada possui a permanên-cia melhorada em comparação ao colágeno reticulado em um pH neutro.
Mais especificamente, o colágeno fibrilar é razoavelmente poro-so e permite o transporte de células e moléculas grandes. Mediante a reticu-lação de colágeno de fibra menor (microfibrilar), maios rigidez dentro da redefoi criada para aumentar ainda mais o obstáculo de difusão (Rosenblatt andShenoy, 1993, Chain Rigidity and Diffusional Release in Biopolymer Gels,Proceed Intern Symp Control Rel Bioact Mater 20, Controlled Release Soci-ety, Inc.)· Embora as matrizes de colágeno fibrilar sejam capazes de mode-rar a difusão de moléculas grandes, o colágeno de fibra pequena e não-fibrilar pode modular a difusão de moléculas menores (Rosenblatt et al.,1989, The Effect of Collagen Fiber Size Distribution on the Release Rate ofProtein from Collagen Matrices by Diffusion, J Controlled Release 9:195-203). O colágeno microfibrilar reticulado possui uma rede ou malha mais es-treita, o que cria uma matriz de colágeno mais resistente ou permanente àdegradação biológica. Na presente invenção, como descrito no Exemplo a-baixo, as matrizes de colágeno tipo I foram modificadas para reduzir a pene-tração de células e proteínas nas matrizes.
A presente invenção é particularmente direcionada para o pre-enchimento de vazios e defeitos e aumento de volume dos tecidos em ma-míferos com implantes de colágeno Tipo l/lll reticulado. Consequentemente,a invenção fornece um método para a preparação de colágeno reticuladopela reticulação de colágeno em um estado micro a não-fibrilar e preferivel-mente em uma concentração elevada.
O colágeno reticulado da presente invenção principalmente deri-va de materiais de fonte de mamíferos, tais como cório bovino e suíno, em-bora o material de placenta humana, colágeno produzido da cultura de célu-las de fibroblasto, ou colágeno recombinantemente produzido expresso deuma linhagem celular, também possa ser usado. O doador não precisa sergeneticamente similar ao hospedeiro em que o material é finalmente implan-tado.
Referindo-se à figura 1, em um processo convencional, o colá-geno humano digerido por pepsina purificado, tipo I de Allergan Medicai Bi-omateriais (48490 Milmont Drive, Fremont, CA 94538) é reconstituído a partirde uma solução mediante a neutralização da solução em temperaturas redu-zidas e forças iônicas hipotônicas em relação às condições fisiológicas. OpH da solução é elevado a um nível em que o colágeno em solução se rea-grega em fibrilas. O colágeno fibroso reconstituído é reticulado com um a-gente de reticulação em um pH neutro. O colágeno reticulado é depois colhi-do por centrifugação, formulado/homogeneizado, amaciado e submetido atriagem.
Em contraste, o processo da presente invenção envolve a con-centração da suspensão de colágeno mediante a centrifugação. O glóbulo éhomogeneizado, e o pH é ajustado para um nível não neutro antes da reticu-lação. A concentração de colágeno no momento da reticulação está geral-mente na faixa de 3 a 150 mg/ml, mais tipicamente de 30 a 60 mg/ml, de 35a 55 mg/ml, ou de 38 a 52 mg/ml. O pH é ajustado para um nível não neutroapropriado para a reticulação do agente a ser utilizado. Por exemplo, o pHpode ser ajustado para cerca de 4,5 para a reticulação por glutaraldeído oupara cerca de 10 para a reticulação por divinilsulfona. Uma solução diluídade HCI ou coisa parecida é tipicamente adicionada para ajustar o pH a umnível acídico desejado, enquanto o NaOH ou coisa parecida é usado paraajustar o pH em um nível alcalino desejado.
A reticulação começa a pH 2 a 5 e pH 9 a 12, mais preferivel-mente em pH 2 a 3, 2 a 4, 3 a 4, 3 a 5 ou 4 a 5, ou pH 9 a 10, 9 a 11, 10 a11,10a12ou11a12. Nestas faixas de pH, a fibra de colágeno é desemba-raçada em um estado micro a não-fibrilar. Mais grupos de Iisina são expos-tos e disponíveis para a reticulação. Além disso, uma alta concentração decolágeno aumenta a taxa de reação. O colágeno é estabilizado embora sen-do reticulado em pequenas estruturas de fibra. Preferivelmente, após a reti-culação inicial, o pH é ajustado para um pH neutro, por exemplo, pH 6 a 8,utilizando fosfato a 0,5 M, pH 11,2, ou similares, para incentivar a reticulaçãocompleta. O pH pode então ser ajustado de volta ao neutro, sem fazer comque o gel de colágeno reticulado entre em colapso ou espontaneamenteforme fibras.
Geralmente, um agente de reticulação é polifuncional, e maisgeralmente bifuncional. As condições de reticulação da presente invençãosão tais como para produzir colágeno covalentemente reticulado que possuipermanência melhorada em relação a um implante de uma formulação com-parável preparada de acordo com o processo convencional. Quando essegrau de reticulação foi atingido, a reação de reticulação é opcionalmente ex-tinta mediante a adição de um agente de extinção. O agente de extinçãoforma um aduto solúvel em água com o agente de reticulação. A concentra-ção do colágeno na suspensão no momento da reticulação, a concentraçãodo agente de reticulação, e a duração da reação de reticulação são condi-ções importantes do processo para a obtenção da espécie e grau de reticu-lação que fornece um produto tendo permanência acentuada.
O colágeno pode ser reticulado por qualquer um de vários agen-tes de reticulação químicos convencionais, incluindo, mas não limitados aeles, glutaraldeído, divinilsulfona, epóxidos, carbodiimidas, imidazóis, N-hidróxi-succinimida (NHS), polietileno glicol derivatizado por tiol (PEG), esimilares.
Os aldeídos são agentes de reticulação preferidos. Exemplos dealdeídos que podem ser utilizados para a reticulação do colágeno são for-maldeído, acetaldeído, aldeído pirúvico glioxal, e amido dialdeído. O gluta-raldeído é particularmente preferível. Os compostos que possuem gruposfuncionais que reagem com os grupos funcionais do agente de reticulação(por exemplo, grupo de aldeído) para formar adutos solúvel em água podemser usados para extinguir a reação de reticulação. Os agentes de extinçãoque têm grupos de amino livres tais como aminoácidos são os preferidos. Aglicina é particularmente preferível. A concentração de glutaraldeído na mis-tura de reação é tipicamente cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 % em peso.O glutaraldeído reage com hidróxi Iisina e resíduos de Iisina das fibras decolágeno, desse modo reduzindo o número de hidróxi Iisina livre e Iisina nocolágeno. Nas concentrações de glutaraldeído mencionadas acima, o núme-ro de hidróxi Iisina livre e resíduos de Iisina por 1000 resíduos de aminoácidoapós a reticulação é de cerca de 22 a 32, mais tipicamente de cerca de 24 a29. O teor de hidróxi Iisina e Iisina pode ser medido pela redução do coláge-no reticulado com boroidreto e hidrólise do material reduzido sob vácuo emHCI a 5,7 N durante 24 horas a 100°C. A análise de aminoácido pode serexecutada com os analisadores disponíveis (por exemplo, um analisadorDurrum Model D-500) e os resíduos de hidróxi Iisina e Iisina quantificadosmediante a comparação da hidróxi Iisina e relação de lisina/alanina para a-queles observados nos controles não-reticulados.A duração da reação de reticulação está geralmente na faixa demeia hora a cerca de uma semana. A reação é normalmente realizada emcerca de IO0C a cerca de 35°C. O agente de extinção é adicionado em pelomenos proporções estequiométricas em relação ao agente de reticulação.
Um protocolo de reticulação particularmente preferido é de cercade 38 a cerca de 52 mg/ml de concentração de colágeno, pH de cerca de 4,2a cerca de 5,0 e ao redor de 0,01 % em peso de glutaraldeído por cerca de16 horas em aproximadamente 22 0C.
Logo que a reação de reticulação termina, o produto de coláge-no reticulado pode ser lavado com uma solução tampão aquosa para remo-ver o aldeído não-reagido, polímeros de aldeído, e, se a extinção foi empre-gada, o agente de extinção não-reagido, e adutos de agente de extinção dealdeído. Uma solução tampão de fosfato de sódio - cloreto de sódio, pH 6,9a 7,4 é preferível. O produto lavado pode ser concentrado, tal como por fil-tração ou centrifugação, em uma faixa adequada de concentração de proteí-nas, tipicamente ao redor de 20 a cerca de 65 mg/ml, mais geralmente aoredor de 25 a cerca de 40 mg/ml. A concentração de proteína pode ser ajus-tada para esta faixa mediante a adição de tampão ou outra concentração,conforme o caso. O produto lavado possui um teor de aldeído livre abaixo deaproximadamente 20 ppm.
A formulação do colágeno reticulado tipicamente envolve o ajus-te da força iônica para a capacidade isotônica (isto é, cerca de 0,15 a cercade 0,2) e a adição de um anestésico local, tal como lidocaína, em uma con-centração de cerca de 0,3 % em peso para reduzir a dor local após a inje-ção. Um produto de reticulação particularmente preferido possui uma con-centração de colágeno de 30,0 a 37,0 mg/ml, uma concentração de lidocaínade 2,7 a 3,3 mg/ml, e um pH de 7,0 a 7,6. O produto reticulado é ainda ho-mogeneizado, amaciado por microfluidificação e submetido a triagem for-çando as fibras de colágeno através de uma peneira de tamanho de porodefinido.
O colágeno reticulado é então carregado em seringas adaptadascom uma agulha de calibre n°25 ou calibre maior para injeção. No caso deformulações utilizadas para o aumento da derme, o termo "injetável" significaque a formulação pode ser dispensada de seringas tendo um calibre tão bai-xo quanto n°25 sob pressão manual normal sem substancial aplicação.
As etapas acima descritas para a preparação do colágeno reticu-lado da invenção são preferivelmente realizadas em condições estéreis, utili-zando materiais esterilizados.
O colágeno reticulado da presente invenção pode ser injetadopor via intradérmica ou subcutânea, para aumentar o tecido macio, para re-parar ou corrigir as anomalias congênitas, defeitos adquiridos ou defeitoscosméticos. Exemplos de tais condições são anomalias congênitas tais co-mo microssomia hemifacial, hipoplasia malar e zigomática, hipoplasia mamá-ria unilateral, peito escavado, agenesia pectoralis (anomalia da Polônia), eincompetência velofaríngea secundária para a reparação da fenda palatinaou fenda palatina submucosa (como um implante retrofaríngeo); defeitosadquiridos (pós-traumáticos, pós-cirúrgicos ou pós-infecciosos) tais comocicatrizes deprimidas, atrofia subcutânea (por exemplo, lúpus eritematososecundário a discoide), lesões ceratóticas, enoftalmia no olho não-nucleado(também síndrome de sulco superior), depressões de acne da face, esclero-dermia linear com atrofia subcutânea, deformidade do nariz em sela, doençade Romberg e paralisia das cordas vocais unilaterais; e defeitos cosméticostais como linhas de expressão glabelares, rugas profundas nasolabiais, ru-gas geográfica circum-oral, faces afundadas e hipoplasia mamária.
Em particular, a invenção fornece um aumento do tecido macioinjetável que preenche o espaço com um agente volumoso biocompatívelforte durável. Em comparação ao colágeno reticulado convencional, a fibrade colágeno da presente invenção é reduzida de tamanho e forma uma redeque ocupa mais espaço. O colágeno reticulado da invenção é elástico e re-sistente. Ele mantém a sua forma durante um tempo e resiste à degradaçãoe infiltração celular.
O exemplo a seguir é destinado a ilustrar, mas não limitar, o es-copo da invenção. Embora tal exemplo seja típico daqueles que podem serutilizados, outros procedimentos conhecidos por aqueles versados na técni-ca podem alternativamente ser utilizados. De fato, aqueles de habilidadeusual na técnica podem facilmente visionar e produzir outras formas de rea-lização, com base nos ensinamentos neste documento, sem experimentaçãoindevida.
EXEMPLO
Preparação do Colágeno Reticulado da Invenção
Colágeno humano digerido por pepsina tipo I purificado de Aller-gan Medicai Biomateriais (48490 Milmont Drive, Fremont, CA 94538) foi pre-cipitado pela elevação do pH para 7,0 a 7,6 e depois centrifugação em17.000 χ g durante 5 a 7 minutos. O sobrenadante foi assepticamente de-cantado a partir do frasco de centrifugação, e o grânulo de colágeno assepti-camente decantado em um recipiente de homogeneização. O colágeno pre-cipitado foi assepticamente homogeneizado. A concentração de proteína foi91,6 mg/ml.
Tampão de HCI a 0,05 M e WFI estéril filtrado (água para inje-ção) foram misturadas com o homogeneizado. A concentração de proteínafoi 44,6 mg/ml, o pH foi 4,8.
3000 ppm de tampão de glutaraldeído foi misturado com o ho-mogeneizado ácido. A mistura foi deixada incubar durante 1,5 hora e re-misturada, ainda incubada durante 23 horas e re-misturada, e incubada no-vamente durante 72 horas e re-misturada. A concentração de proteína foi37,1 mg/ml; o pH foi de 4,6.
O homogeneizado reticulado foi misturado com 0,5 M tampãofosfato de sódio, pH 11,2, seguido por 0,04 M fosfato de sódio/2,6 M cloretode sódio/60 mg/ml de tampão de lidocaína. O homogeneizado foi deixadoincubar durante 24 horas e re-misturado. A concentração de proteína foi 31,9mg/ml. O homogeneizado formulado foi depois passado através de um mi-crofluidificador e submetido a triagem.
Comparação do Colágeno Reticulado Convencional e da Invenção
O colágeno reticulado convencional foi obtido mediante a preci-pitação e reticulação do colágeno humano digerido por pepsina tipo I purifi-cado da Allergan Medicai Biomateriais (48490 Milmont Drive, Fremont, CA94538) em cerca de 3 mg/ml e um pH neutro. 0 colágeno reticulado conven-cional foi colhido por centrifugação e, em seguida homogeneizado, formula-do, amaciado usando microfluidificação e submetido a triagem. O colágenoreticulado da invenção foi obtido mediante a precipitação do colágeno hu-mano diferido por pepsina tipo I purificado da Inamed Biomateriais (48490Milmont Drive, Fremont, CA 94538) em cerca de 3 mg/ml em um pH neutro ea colheita do colágeno por centrifugação. O pH foi reduzido para 4,4 a 4,8, eo colágeno foi reticulado. O colágeno reticulado da invenção foi então homo-geneizado, formulado, amaciado utilizando microfluidificação e submetido atriagem.
A biocompatibilidade do colágeno reticulado da invenção foi tes-tada e comparada com aquela do colágeno reticulado convencional. A segu-rança foi avaliada através de um estudo de citotoxicidade e múltiplos estu-dos de implante subcutâneo em coelho. Os dados demonstram que o colá-geno reticulado da invenção, como o colágeno reticulado convencional, foibiocompatível.
Mais especificamente, o estudo da citotoxicidade foi executadoutilizando o ISSO Elution Method. Os implantes de colágeno reticulado dainvenção não causaram nenhuma Iise celular ou toxicidade (Tabela I).
Tabela I. Estudo da Citotoxicidade dos Implantes de Colágeno Reticulado
<table>table see original document page 12</column></row><table>O ensaio de implante subcutâneo em coelho foi utilizado paracomparar as respostas do tecido aos implantes de colágeno reticulado con-vencional e da invenção em vários diferentes momentos. A resposta do teci-do ao implante da invenção foi similar àquela observada com o implanteconvencional (Tabela II). As pontuações microscópicas que variam de não-irritante a levemente irritante estão dentro da faixa de variação aceitável econsideradas satisfatórias.
Tabela II. Avaliação da Implantação em Coelho
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Um estudo de implante subcutâneo em rato foi executado paracomparar a permanência do implante de colágeno reticulado da invenção emrelação ao implante de colágeno reticulado convencional. Como parte doestudo de implante em rato, uma avaliação macroscópica do local do implan-te foi executada. Não houve nenhuma formação de cápsula ou reação ad-versa para cada implante para todos os pontos de tempo estudados (Tabela III).
Tabela III. Avaliação Macroscópica Subcutânea em Rato
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Para avaliar a eficácia, a permanência do colágeno reticulado dainvenção em relação à convencional foi avaliada usando a recuperação empeso úmido em conjunto com a retenção da forma no modelo subcutâneoem rato (McPherson et al., 1988, Development and Biochemical Characteri-zation of Injectable Collagen, J Dermatol Surg Oncol 14, Suppl 1). A reten-ção da forma é considerada ser boa medida da capacidade de implante docolágeno em manter a correção de rugas. Se o implante não pode manter asua forma, ele não pode corrigir uma ruga de forma eficaz.
Os dados dos estudos subcutâneos em rato, resumidos na figura2, indicam que o implante da invenção, em média, teve maior recuperaçãoem peso úmido e manteve sua altura melhor do que o implante convencionalapós 24 semanas de implantação.
Todas as patentes e artigos aqui citados são incorporados porreferência em sua totalidade.

Claims (15)

1. Método para a preparação de colágeno reticulado, compreen-dendo:obter colágeno micro a não-fibrilar;tratar o colágeno micro a não-fibrilar com um agente de reticula-ção; eisolar o colágeno reticulado.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o colágenomicro a não-fibrilar é obtido pela incubação do colágeno fibrilar em uma sus-pensão ou solução de pH 4,2 a 5,0.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a concen-tração do colágeno micro a não-fibrilar está na faixa de 38 a 52 mg/ml.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa detratamento inclui o tratamento do colágeno micro a não-fibrilar com o agentede reticulação em pH 2 a 5 ou pH 9 a 12, seguido pelo tratamento do colá-geno micro a não-fibrilar com o agente de reticulação em pH 6 a 8.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente dereticulação é selecionado do grupo consistindo em carbodiimidas, polialdeí-dos, polissulfonas, PEGs ativados, epóxidos, imidazóis e di-isocianatos.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente dereticulação é glutaraldeído.
7. Colágeno reticulado preparado de acordo com o método comodefinido na reivindicação 1.
8. Colágeno reticulado de acordo com a reivindicação 7, em queo número de hidróxi Iisina livre e resíduos de Iisina por 1000 resíduos de a-minoácido no colágeno reticulado está na faixa de 24 a 29.
9. Colágeno reticulado, compreendendo:colágeno micro a não-fibrilar; eum agente de reticulação,em que o colágeno micro a não-fibrilar é reticulado pelo agentede reticulação.
10. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, em que o colá-geno micro a não-fibrilar é obtido pela incubação do colágeno fibrilar em umasuspensão ou solução de pH 4,2 a 5,0.
11. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, em que o colá-geno micro a não-fibrilar é obtido mediante o tratamento do colágeno micro anão-fibrilar com o agente de reticulação em pH 2 a 5 ou pH 9 a 12, seguidopelo tratamento do colágeno micro a não-fibrilar com o agente de reticulaçãoem pH 6 a 8.
12. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, em que o agentede reticulação é selecionado do grupo consistindo em carbodiimidas, polial-deídos, polissulfonas, PEGs ativados, epóxidos, imidazóis e di-isocianatos.
13. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, em que o agentede reticulação é glutaraldeído.
14. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, em que o núme-ro de hidróxi Iisina livre e resíduos de Iisina por 1000 resíduos de aminoácidono colágeno reticulado está na faixa de 24 a 29.
15. Colágeno de acordo com a reivindicação 9, ainda compreen-dendo um agente anestésico local misturado com o colágeno micro a não-fibrilar.
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