BRPI0708204A2 - curativo absorvente de espuma de poliuretano - Google Patents

Abstract

CURATIVO ABSORVENTE DE ESPUMA DE POLIURETANO Um curativo contendo um ou mais elementos absorventes capazes de absorver exsudatos de ferimento, um analgésico antiinflamatório não esteróide e um complexo de íon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos.

Description

"CURATIVO ABSORVENTE DE ESPUMA DE POLIURETANO"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a curativos contendo um ou maiselementos absorventes capazes de absorver exsudatos de ferimento, umanalgésico antiinflamatório não esteróide e um complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Um ferimento, úlcera ou ferida podem ser definidos como umdano à pele e tecido subjacente. Normalmente, um ferimento se curarápassando por fases bem caracterizadas de cicatrização, como inflamação,granulação, epitelialização e fechamento do ferimento. Todas as fases sãoreguladas por uma ação balanceada de proteases e fatores de sinalização(citocinas e fatores de crescimento), que são essenciais para a cicatrização.

Em um ferimento crônico, a fase de cicatrização seinterrompeu por razões ainda não inteiramente compreendidas. Um ferimentocrônico é caracterizado por uma inflamação prolongada, uma falha na re-epitelialização e por remodelagem deficiente da matriz extracelular.

É geralmente aceito que bactérias em um ferimento sejamprejudiciais para cicatrização apropriada do ferimento. Ulceras que sãocriticamente colonizadas com bactérias freqüentemente se apresentarãodoloridas com mau odor e com níveis aumentados de exsudatos. E, portanto,muito importante obter e manter baixos níveis de bactérias e baixa virulênciano ferimento para evitar paralisação da cicatrização do ferimento e infecçãodo ferimento. O termo colonização crítica foi aplicado para descrever oestágio entre contaminação normal de um ferimento e infecção clínicapatente, e representa assim uma situação clínica indesejada onde existe umdesequilíbrio bacteriano presente na úlcera.

Ferimentos são freqüentemente associados com uma dorcrônica ou persistente nas mesmas. Esta dor é caracterizada por estar presentenesses ferimentos constantemente, mas com intensidade variável durante odia/noite. É estimado que mais de 60% dos pacientes feridos crônicas venosasnas pernas sentem dor crônica, i.e. um tipo mais persistente de dor oriundadas úlceras.

Até recentemente o problema da dor nos ferimentos foilargamente negligenciada e mesmo ignorada. Assim, até o momento, dorcrônica em ferimentos foi deficientemente abordada e pesquisa neste aspectotem sido limitada. Em conseqüência da dor, fenômenos como mobilidadereduzida e problemas para dormir possuem um impacto negativo nasatividades diárias dos pacientes, inclusive na qualidade de vida.

WO 03/055536 e WO 2004/110511 descrevem curativoscapazes de transferir um analgésico antiinflamatório para o ferimento. Comoexemplo WO 03/055536 descreve curativos consistindo de uma espuma depoliuretano contendo, por exemplo ibuprofeno como um analgésicoantiinflamatório. WO 2004/110511 descreve um curativo que inclui umacamada de contato com o ferimento consistindo de gaze impregnada com umamistura de vaselina, carboximetil celulose e ibuprofeno.

Uma das grandes vantagens dos curativos de espuma contendoanalgésicos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), como ibuprofeno, éque eles proporcionam um tratamento local da dor do ferimento e assimelimina o risco para o paciente de efeitos colaterais sistêmicos que são, deoutra forma, encontrados, com o uso oral de ibuprofeno e NSAIDsrelacionados.

WO 02/062403 e WO 02/078755 descrevem curativosmédicos contendo um complexo que inclui prata e um elemento de transiçãodo grupo IV do Sistema Periódico dos Elementos, em particular o complexode prata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e de zircônio. Estes pedidosdescrevem a preparação de chapas de espuma de poliuretano e hidrogéiscontendo complexo de prata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e dezircônio.

Aplicação de um curativo contendo e liberando íons de pratapara um ferimento crônico, reduz o número de bactérias, matando-as. Istoreduzirá a inflamação já que as bactérias não desencadearão mais a reação docorpo ao agente infeccioso. A concentração de protease em ferimentoscrônicos é muito maior do que em ferimentos agudos. As proteases seoriginam das próprias células do corpo e das bactérias, e quando presentes emaltas concentrações degradam importantes proteínas da ECM (matrizextracelular) bem como outras proteínas e fatores de crescimento essenciais.Assim, proteases em grandes quantidades retardam a cicatrização doferimento. íons de prata presentes em um curativo afetarão positivamente acicatrização do ferimento e a qualidade de vida do paciente melhorará.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi mostrado, pela primeira vez, o efeito sinérgico de alívio dador quando da combinação de ibuprofeno com prata em um curativo. Umainvestigação clínica provou que o efeito combinado de alívio da dor doibuprofeno com o efeito antimicrobiano da prata excede o efeito dessesagentes usados separadamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um aspecto da invenção refere-se a um curativo absorvente deespuma de poliuretano contendo, na espuma, ibuprofeno e um complexo deíon prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico doselementos.

A presente invenção combina princípios de cicatrização úmidade ferimentos com o tratamento da dor e tratamento de infecções bacterianasnas ferimentos.

O uso de um tratamento combinado que aborda tanto a dorinduzida pelas bactérias quanto a dor persistente do ferimento proporcionauma boa possibilidade de melhora das atividades dos pacientes em sua vidadiária por redução da dor, bem como o início da cicatrização da úlcera, que éretardado em ferimentos criticamente colonizados.

O uso de um analgésico antiinflamatório não esteróide emcombinação com um complexo de íon prata com um elemento de transição dogrupo IV do sistema periódico dos elementos pode reduzir a inflamação noferimento e melhorar a cicatrização do ferimento a um grau que atinge maisque somente o efeito aditivo do analgésico com o complexo de íon de prata eum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos.

O curativo absorvente de espuma terá a capacidade de efetuara cicatrização úmida do ferimento absorvendo e retendo os exsudatos doferimento e promovendo assim a cicatrização do ferimento.

Como dor é freqüentemente encontrada em úlceras comcolonização crítica e em úlceras venosas crônicas nas pernas, é importanteavaliar o desenvolvimento da dor durante o estudo. Dor crônica pode serdescrita como dor persistente (a dor que está sempre presente com intensidadevariada durante as 24 horas do dia) e a dor temporária (relacionada aprocedimentos, por exemplo na troca de curativo). Além desta dor crônica opaciente pode também experimentar dor proveniente da colonização crítica daúlcera. Este desequilíbrio bacteriano da úlcera é freqüentemente doloroso e senão tratado levará a infecção clínica. Com adição de prata ao ferimento, asbactérias - que irritam as extremidades livres dos nervos e liberam enzimas deirritação dos nervos - são eliminadas, e gradualmente a dor causada pelainfecção bacteriana será reduzida.

Verificou-se que um curativo contendo um analgésico éraramente utilizado em ferimentos criticamente colonizados dolorosos. Emclínica, não se espera que o analgésico trate a infecção, e pode até camuflar osproblemas de infecção. O resultado é que muitos pacientes não recebemtratamento adequado para a dor em seus ferimentos. A presente invençãoprovê a possibilidade de tratar, por exemplo, ferimentos criticamentecolonizados dolorosos para aliviar o paciente da dor.

A dor do ferimento pode ser abordada de dois ângulos: aremoção das bactérias com prata trata a colonização, e qualquer dorpersistente residual no ferimento é aliviada por ibuprofeno. Não se espera queo alívio da dor persistente do ferimento através de um analgésico seja capazde aliviar a dor da infecção no ferimento, já que estes dois tipos de dores sãoinduzidos por meios diferentes. Mas foi surpreendentemente mostrado que ocurativo da presente invenção é capaz de lidar com os problemas de infecçãobem como com a dor persistente do ferimento e a dor da infecção. Econtemplado que o efeito sinérgico é causado pelo ataque a ambas as fontesgeradoras de dor.

Uma maior desvantagem de um curativo contendo prata é queesta pode causar dor quando aplicada ao ferimento. A sensação de dordepende do nível de exsudato, mas pode ser sentida imediatamente e persistirpor vários minutos. Por outro lado, os íons de prata reduzem a infecção, eassim reduzem a dor no ferimento causada pela infecção. Uma outraobservação foi que esta dor branda temporária foi também aliviada pelapresença de ibuprofeno.

Assim, enquanto a redução da dor pelo tratamento com íons deprata inclui um aumento inicial na dor, seguida mais tarde por um decréscimoquando a infecção é reduzida, a redução da dor por tratamento comibuprofeno é mais instantânea na medida em que o composto proporcionaráalívio da dor tão logo este seja liberado no ferimento.

Os leucócitos podem já estar em um ambiente marcantementeinflamado e os íons de prata podem aumentar a sensibilidade das célulascausando um estado hiper inflamado. No entanto, adição de ibuprofeno comoum agente antiinflamatório diminui consideravelmente a inflamação e possuientão um efeito melhorado na cicatrização do ferimento. Ainda maissurpreendentemente, um efeito sinérgico é obtido com relação a propriedadesde alívio da dor.

Em uma modalidade da invenção tanto o analgésicoantiinflamatório não esteróide quanto o complexo de íon de prata com umelemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos écontido em um único elemento absorvente capaz de absorver exsudatos deferimento. Tipicamente, o elemento absorvente é uma camada de espuma depoliuretano contendo uma mistura de analgésico antiinflamatório nãoesteróide e o complexo de íon de prata com um elemento de transição dogrupo IV do sistema periódico dos elementos homogeneamente distribuídosna espuma de poliuretano.

O analgésico antiinflamatório não esteróide e o complexo deíon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódicodos elementos podem também estar contidos em dois elementos absorventesseparados capazes de absorver exsudatos de ferimento. Como um exemplo, ocurativo inclui duas camadas de espuma de poliuretano onde uma camada deespuma contém o analgésico antiinflamatório não esteróide homogeneamentedistribuído pela mesma e a outra camada de espuma contém o complexo deíon de prata e um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico doselementos homogeneamente distribuído pela mesma.

De acordo com uma modalidade alternativa da invenção, ocurativo inclui um primeiro e segundo elemento absorvente capaz de absorverexsudatos de ferimento, os referidos primeiro e segundo elementosabsorventes contendo um analgésico antiinflamatório não esteróide e umcomplexo de íon de prata com um elemento de transição do grupo IV dosistema periódico dos elementos, onde a quantidade de analgésicoantiinflamatório não esteróide é superior no referido primeiro elementoabsorvente do que no referido segundo elemento absorvente, e a quantidadedo complexo de íon de prata com um elemento de transição do grupo IV dosistema periódico dos elementos é superior no referido segundo elementoabsorvente do quer no referido primeiro elemento absorvente. Tipicamente,um dispositivo de acordo com esta modalidade da invenção inclui duascamadas de espuma de poliuretano uma sobre a outra.

Em ainda outra modalidade da invenção o curativo inclui umprimeiro e segundo elemento absorvente onde o primeiro elemento é umelemento central circular com um diâmetro de 5 a 10 cm, e o segundoelemento é um anel ao redor do primeiro elemento. Cada elemento podeconter um ou mais dos agentes farmaceuticamente ativos. Em umamodalidade o composto antibacteriano contendo prata está contido noelemento absorvente central circular e o analgésico antiinflamatório estácontido no elemento absorvente em forma anel que circunda o elementocentral circular.

Os elementos absorventes capazes de absorver fluido deferimento podem em princípio ser colocados em qualquer lugar do curativo.

Preferivelmente, o elemento absorvente capaz de absorverexsudatos de ferimento se encontra na forma de uma camada, ou duascamadas uma sobre a outra.

O elemento absorvente capaz de absorver exsudatos deferimento pode ser qualquer elemento absorvente conhecido por ser útil paraabsorção de exsudatos de ferimento. Exsudatos de ferimento podem terdiferentes texturas, dependendo do estágio e caráter do ferimento.Tipicamente é um fluido aquoso contendo proteína e tendo uma viscosidadena faixa de similar a água a altamente viscoso (escara).

A espuma de poliuretano do curativo da presente invençãopode ser substituída ou combinada com materiais absorventes como outrasespumas absorventes, fibras, hidrogel ou pasta, chapa de hidrogel ou umelemento separado na forma de hidrocolóides ou alginatos, ou um portadorcontendo hidrocolóides ou alginatos distribuídos no portador, por exemplo umadesivo hidrocolóide.Ser absorvente é definido pela capacidade de absorverlíquidos, suspensões, umidade, exsudato, fluido corporal, pus ou similar. Ummaterial é definido como absorvente quando é capaz de absorver pelo menos0,1 vezes seu próprio peso.

O curativo de espuma da presente invenção é preferivelmentecapaz de absorver 0,1 - 60 vezes seu próprio peso, mais preferivelmente 0,5 -40 vezes seu próprio peso, ainda mais preferivelmente 5 - 20 vezes seupróprio peso e no máximo da preferência 8-15 vezes seu próprio peso.

Preferivelmente, a espuma de poliuretano da presente invençãoé capaz de absorver exsudatos de ferimento.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, ocurativo consiste de uma camada de espuma ou de duas camadas de espumauma sobre a outra. Um adesivo que não irrita a pele pode estar presente nasuperfície de contato com a pele do curativo de acordo com a invenção. Emuma modalidade o adesivo se encontra presente diretamente na superfícieda(s) camada(s) de espuma ou ao redor do elemento absorvente, ver, porexemplo, US 2005113733 e WO 99/61077.

Em uma modalidade da invenção uma das substâncias ativaspode estar presente no adesivo em vez de no elemento absorvente.

Um forro de liberação pode proteger a superfície do adesivo.

Um curativo da invenção pode conter duas camadas de espumacom diferentes teores de ingredientes terapeuticamente ativos e pode ter umfilme de topo removível em ambos os lados do curativo. Antes do uso, o filmede topo removível é removido da superfície do curativo, que deve sercolocada sobre a superfície do ferimento.

O curativo de acordo com a invenção pode também conteruma primeira camada de um elemento absorvente capaz de absorverexsudatos de ferimento e contendo um analgésico antiinflamatório nãoesteróide e uma segunda camada contendo um complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos.

Tipicamente, a primeira camada de um elemento absorvente é uma espumaabsorvente contendo um analgésico antiinflamatório não esteróide e asegunda camada é uma gaze ou um não tecido impregnado com um complexode íon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistemaperiódico dos elementos ou uma camada adesiva contendo um complexo deíon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódicodos elementos. A segunda camada é tipicamente usada como a superfície emcontato com o ferimento e a área ao redor do ferimento.

De acordo com outra modalidade da invenção, o curativoconsiste de uma primeira camada de um elemento absorvente capaz deabsorver fluidos de ferimento e contendo um complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos euma segunda camada contendo um analgésico antiinflamatório não esteróide.

Tipicamente, a primeira camada de um elemento absorvente é uma espumaabsorvente contendo um complexo de íon de prata com um elemento detransição do grupo IV do sistema periódico dos elementos e a segundacamada é uma gaze ou não tecido impregnado com um analgésicoantiinflamatório não esteróide ou uma camada adesiva contendo umanalgésico antiinflamatório não esteróide. A segunda camada é tipicamenteusada como a superfície de contato com o ferimento e a área ao redor doferimento. A camada adesiva contendo um ingrediente farmaceuticamenteativo é adequadamente um adesivo hidrocolóide.

O ibuprofeno do curativo da presente invenção pode sersubstituído por outro analgésico antiinflamatório não esteróide selecionadoentre os seguintes grupos químicos: ácidos fenilpropiônicos, ácidosfenilacéticos, ácidos indolacéticos, ácidos pirrolacéticos, ácidos N-fenilacéticos, salicilatos, ácidos benzenoacéticos, ácidos enólicos, fenóis, nãoácidos ou Coxibs.Preferivelmente poderiam ser compostos como Naproxeno,Cetoprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Dexibuprofeno, ácido tiaprofênico,Diclofenac, Alclofenac, Fenclofenac, Etodolac, Aceclofenac, Sulindac,Indometacina, Cetorolac, Tolmetina, ácido mefenâmico, ácido acetil salicílico(Aspirina), ácido salicílico, Difunisal, Fenilbutazona, Piroxicam, Tenoxicam,Meloxicam ou Lornoxicam, Aminopireno, antipireno, Acetaminofeno,Fenacetin, Nabumeton, Coxib, Celecoxib ou Rofecoxib, incluindo quaisquerpró-fármacos ou derivados dos mesmos.

Como descrito no WO 03/055536, a quantidade de analgésicoantiinflamatório não esteróide no curativo está tipicamente abaixo da doseoral diária do composto, i.e. abaixo de .200 mg para Naproxeno, abaixo de100 mg para Cetoprofeno, abaixo de 10 mg para Piroxicam, abaixo de 1.200mg para Ibuprofeno, abaixo de .200 mg para Celecoxib, abaixo de 2 g paraácido acetil salicílico, abaixo de 150 mg para Acetaminofeno e abaixo de 150mg para Diclofenac. Com maior preferência a quantidade de analgésicoantiinflamatório não esteróide fica abaixo de 75% p/p das doses acimamencionadas, mais preferivelmente abaixo de 50% p/p das doses acimamencionadas, ainda mais preferivelmente abaixo de 25% p/p das doses acimamencionadas, com maior preferência ainda abaixo de 10 ou 5% p/p das dosesacima mencionadas.

A quantidade de ibuprofeno no curativo da presente invençãofica preferivelmente na faixa de 0,1-2,5 mg/cm2 de curativo, maispreferivelmente de 0,2-1,2 mg/ cm2 de curativo, e ainda mais preferivelmentede 0,3-0,75 mg/ cm2 de curativo e onde a quantidade total de ibuprofeno nocurativo não excede 1.200 mg.

Por elemento de transição do grupo IV do sistema periódicodos elementos entende-se titânio, zircônio ou háfnio. O complexo de íons deprata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico doselementos é preferivelmente um complexo de prata e hidrogeno fosfato efosfato de sódio e de zircônio. O complexo de prata e hidrogeno fosfato efosfato de sódio e de zircônio é comercializado por Milliken com o nomecomercial Alphasan. Alphasan encontra-se disponível em três tipos: AlphasanRC 2000 (contendo 10% de íon prata), Alphasan 5000 (contendo 3,8% de íonprata) e Alphasan RC 7000 (contendo 3,1% de íon prata e 69% de óxido dezinco).

A quantidade do complexo de íon de prata com o elemento detransição do grupo IV do sistema periódico dos elementos no curativo ficatipicamente na faixa de 0,01 a 30 mg de íons prata/ cm2 de curativo quandocalculado coma quantidade de íons de prata, mais preferivelmente aquantidade de íons prata fica na faixa de 0,1 - 8 mg/cm2 de curativo, e aindamais preferivelmente de 0,5 - 1,75 mg/cm2 de curativo.

O agente antiinflamatório não esteróide pode ser incorporadono curativo como partículas, por exemplo como partículas revestidas. Aspartículas podem ser incorporadas no elemento absorvente, ou impregnadasnuma camada de gaze ou não tecido, ou incorporadas em um adesivo nasuperfície de contato com o ferimento.

O analgésico antiinflamatório não esteróide e o complexo deíon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódicodos elementos podem ser incorporados no elemento absorvente apósformação do elemento absorvente. No entanto, preferivelmente o analgésicoantiinflamatório não esteróide e o complexo de íon de prata com o elementode transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos é incorporadojunto com a preparação do elemento absorvente, i.e. durante a espumação daespuma ou preparação do hidrogel, ver por exemplo WO 02/062403 e WO03/055536.

O complexo de íon de prata com o elemento de transição dogrupo IV do sistema periódico dos elementos no curativo da presenteinvenção pode ser substituído por outro agente antibacteriano contendo íonsde prata. Tal agente pode ser selecionado entre sulfadiazida de prata, nitratode prata, acetato de prata, lactato de prata, sulfato de prata, tiossulfato desódio e prata, ou cloreto de prata, e zeólitos contendo prata.

A liberação do analgésico antiinflamatório não esteróide e docomplexo de íon de prata com o elemento de transição do grupo IV dosistema periódico dos elementos é controlada pela quantidade de exsudatos deferimento absorvidos e retidos no curativo. A atividade farmacêutica doanalgésico antiinflamatório não esteróide e do complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementospode ser adicionalmente retardada se desejado, por revestimento doanalgésico antiinflamatório não esteróide e/ou do complexo de íon de pratacom um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico doselementos.

Nesta modalidade da invenção o analgésico antiinflamatórionão esteróide e/ou o complexo de íon prata com um elemento de transição dogrupo IV do sistema periódico dos elementos pode estar na forma departículas revestidas com propriedades de liberação controladas. Orevestimento pode ser qualquer revestimento adequado conhecido na arte dossistemas de liberação que forneça as partículas com as desejadas propriedadesde liberação. Um exemplo pode ser partículas de analgésico antiinflamatórionão esteróide revestidas com polímero como polivinilpirrolidona (PVP),copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, carboximetil celulose(CMC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), etilcelulose (EC), acetato ftalato de celulose (CAP), copolímeros de ácidometacrílico com éster de alquila de ácido metacrílico, ácido poliacrílicoreticulado, PLG (lactídeo glicolídeo), polímeros de glicerol e ácidopalmitoesteárico, álcool polivinílico (PVA), goma-laca (Shellac), celulosemicrocristalina (MCC), acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato depolivinila (PVAP), acetato trimelitato de celulose (CAT), ftalato dehidroxipropil metilcelulose (HPMCP), poliuretanos, gelatina ou combinaçõesdos mesmos.

O analgésico antiinflamatório não esteróide e o complexo deíon de prata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódicodos elementos é tipicamente incluído no(s) elemento(s) absorvente(s) demodo que os exsudatos do ferimento sejam facilmente postos em contato como analgésico antiinflamatório não esteróide e o complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos,permitindo assim liberação para o ferimento.

Esse elemento absorvente ou combinação de elementosabsorventes incluindo as substâncias ativas pode, em uma modalidade,constituir um curativo da invenção. Assim, um amplo aspecto da invençãorefere-se a um absorvente curativo contendo um elemento absorvente, umanalgésico e um complexo de íons de prata com um elemento de transição dogrupo IV do sistema periódico dos elementos.

Nesse caso, o elemento absorvente pode, ele próprio,apresentar propriedades adesivas ou pode não apresentar propriedadesadesivas e será, então, fixado ao local desejado usando meios convencionaiscomo um curativo de cobertura. O curativo da invenção pode conter umasuperfície de contato com a pele que inclui uma área que apresenta umadesivo que não irrita a pele.

Esse curativo pode também conter uma camada ou filmesubstancialmente impermeável a água como um suporte da superfície semcontato com o ferimento.

O adesivo pode ser qualquer adesivo que não irrita a peleconhecido em si, por exemplo, um adesivo contendo hidrocolóides ou outrosconstituintes absorventes de umidade como os adesivos divulgados na patenteUS No. 4 231 369 e na patente US No. 4 367 732 contendo hidrocolóides. Umcurativo contendo um elemento absorvente separado, pode ser, por exemplodo tipo divulgado na Patente US No. 5 051 259 ou 5 714 225.

Uma camada ou filme impermeável a água pode ser dequalquer material adequado conhecido em si para uso na preparação decurativos, por exemplo uma espuma, uma camada de não tecido ou um filmede poliuretano, polietileno, poliéster ou poliamida. Um material adequadopara uso como um filme impermeável a água é um poliuretano como omaterial de filme de baixo atrito divulgado na patente US No. 5 643 187.

Em outra modalidade da invenção o curativo pode ser umenchimento de cavidade de ferimento, por exemplo na forma de fibras, gel ouhidrogel, espuma ou pó.

PARTE EXPERIMENTAL

Materiais e Métodos

Hypol 2002, um pré-polímero da Dow Chemical.

Pluronic 6200, um copolímero em bloco PO-PE, desespumantee tensoativo, da BASF Água, água destilada do suprimento interno dolaboratório.

Alphasan 2000, complexo de prata e hidrogeno fosfato efosfato de sódio e de zircônio disponível com o nome comercial Alphasan®da Milliken Chemical.

Ibuprofeno, USP ou Ph. Eur Quality

EXEMPLO 1: Preparação de um curativo de espuma contendo

Ibuprofeno

Uma espuma de poliuretano pode ser preparada da seguinteforma: 100 partes p/p Hypol2002 (Dow Chemical Company) são misturadascom 1 parte p/p de Pluronic 6.200 (BASF), 100 partes p/p de água e 1 partep/p Ibuprofeno. Os materiais são misturados por aproximadamente 15segundos. O líquido é despejado em um molde e deixado reagir por 10minutos. A chapa de espuma resultante é seca em um forno a 70°C por 30minutos, e cortada em curativos de 20 χ 20 cm com uma espessura de 4,4mm. O curativo pode ser adicionalmente esterilizado usando radiação gama.

EXEMPLO 2: Preparação de um curativo de espuma contendocomplexo de prata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e de zircônio

A chaoa de esouma de ooliuretano Dode ser produzidamisturando Hypol 2002 (20 gramas), Pluronic 6.200 (0,2 gramas), água (20gramas), prata sódio hidrogênio fosfato de zircônio (3 gramas), misturandoem primeiro lugar a água, composto de prata e Pluronic e então adicionandoesta mistura ao Hypol durante a mistura. Enquanto a mistura ainda está fluidaela é transformada em uma camada fina despejando a mistura em uma placade vidro, colocando um papel de liberação siliconado na mistura e ajustando aespessura a 2 mm usando barras guia e um rolo raspador, permitindo que amistura espume por alguns minutos. Quando o material espumou, a chapa deespuma é seca em um forno a ar seco a 130°C. A chapa espumada final temuma espessura de 4,5 mm e um teor de prata de 9.200 mg por metro quadradode espuma (0,92 mg prata /cm2).

Um curativo de espuma consistindo de uma camada de espumapreparada no exemplo 1 e uma camada de espuma do exemplo 2 pode serpreparado pondo as duas camadas de espuma uma em cima da outra e podeser usado para tratamento de infecção e dor em um ferimento. O curativopode ser usado com quaisquer das duas superfícies do curativo voltada para oferimento, como desejado.

EXEMPLO 3: Preparação de um curativo de espuma com

Ibuprofeno e prata sódio hidrogênio sulfato de zircônio

A espuma de poliuretano pode ser preparada da seguintemaneira: 100 partes p/p Hypol 2002 (Dow Chemical Company) sãomisturadas com 1 parte p/p Pluronic 62 (BASF), 100 partes p/p de água, 1parte p/p ibuprofeno e 14 partes p/p Alphasan (qualidade contendo 10% de íonde prata). Os materiais são misturados por aproximadamente 15 segundos. Olíquido é despejado em um molde e deixado reagir por 10 minutos. A chapade espuma resultante é seca em um forno a 70°C por 30 minutos, e cortadaem curativos de 10 χ 10 cm com uma espessura de 4,0 mm. O dispositivopode ainda ser esterilizado usando radiação gama. Analogamente curativos deesouma de poliuretano contendo Naproxeno, Cetoprofeno, Piroxicam,Celcoxib, ácido acetil salicílico, Indometacina, Acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco e/ou ácido mefenâmico podem ser preparados usando0,1 partes p/p Naproxeno, 0,06 partes p/p Cetoprofeno, 0,04 partes p/pPiroxicam, 0,1 partes p/p Celecoxib, 0,5 partes p/p ácido acetilsalicílico, 0,05partes p/p Indometacina, 1,5 partes p/p acetaminofeno, 0,05 partes p/pDiclofenaco, 0,5 partes p/p ácido mefenâmico em vez de 1 parte p/p deIbuprofeno.

EXEMPLO 4: Detecção de alívio de dor - uma investigaçãoclínica

A investigação foi projetada como um estudo comparativoaleatório aberto. A população em estudo consistiu de 3 χ 3 indivíduos queforam recrutados de clínicas ambulatoriais nos centros de participação. Operíodo de tratamento por paciente foi de 26±2 dias dos quais os primeiros 5dias se referiram a avaliação da dor e o período restante se referiu ao resto dospontos de avaliação, por exemplo a determinação dos níveis de marcadores deinflamação.

As amostras de teste foram preparadas como curativos deespuma de Biatain, um curativo de espuma de poliuretano comercializadopela Coloplast A/S. O curativo foi produzido em três amostras, comincorporação de ibuprofeno e/ou complexo de prata:

Biatain IbuAg é o curativo da presente invenção. E umcurativo não adesivo de espuma de poliuretano com um filme de liberaçãoelástico semi-permeável, o curativo incluindo ibuprofeno e um complexo deprata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e de zircônio distribuídohomogeneamente na espuma. Biatain-Ibu é um curativo não-adesivo deespuma de poliuretano com um filme de liberação elástico semi-permeável eibuprofeno distribuído homogeneamente na espuma.

Biatain-Ag é um curativo não adesivo de espuma deüoliuretano com um filme de liberação elástico semi-permeável, com umcomplexo de prata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e de zircôniodistribuído homogeneamente na espuma.

O período de tratamento por indivíduo consistiu de 26 (+2dias). As primeiras 3 visitas foram pré-definidas para os dias 1, 3 e 5 semnenhuma margem permitida. As três últimas visitas foram marcadas para osdias 12, 19 e 26, todas as três com uma margem de ± 2 dias.

Os pacientes registraram sua percepção de dor no período deteste, e os resultados são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2. Uma experiênciade um paciente de dor em ferimento é complexa e é influenciada por umalarga faixa de fatores únicos para eles. Assim, quando uma experiênciasubjetiva de dor é reportada, é importante considerar a o ponto de partida da"experiência de dor" do próprio indivíduo no início do estudo para obter oprogresso verdadeiro. O progresso de experiência de dor do primeiro dia detratamento para o final é reportado usando uma escala Box numérica de 11pontos, onde 10 é dor severa, e 0 é sem dor. O progresso é avaliado emvalores absolutos, já que uma alteração de, por exemplo, 1 usando a NBS seráexperimentada igualmente por todos os pacientes, não importando se o pontode partida é 8 e é reduzido para 7, ou 4 e reduzido para 3.

A Tabela 1 mostra a redução da dor durante os primeiros 5 dias,enquanto a Tabela 2 mostra a redução da dor durante o período total (26 dias).

Tabela 1 redução da dor durante os primeiros 5 dias

<table>table see original document page 18</column></row><table>Tabela 2 redução da dor durante o período total (26 dias)

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Como pode ser visto nas Tabelas, a redução da dor quando douso do curativo combinado da invenção é consideravelmente superior à somadas reduções dos curativos Biatain-Ibu e Biatain-Ag, indicando assim umclaro efeito sinérgico do curativo combinado. O efeito é claro tanto no dia 5quanto no dia 26.

EXEMPLO 5 Determinação do teor de marcadores deinflamação nos exsudatos do ferimento

Colonização crítica é clinicamente associada com cicatrizaçãodeficiente do ferimento, níveis aumentados de exsudatos, odor fétido e doraumentada. O teor de prata no curativo deve diminuir a colonização crítica doferimento e, assim, restaurar a cicatrização apropriada do ferimento. Para issoforam medidos os marcadores de inflamação, bem como o teor de prata nosexsudatos de ferimento e a área da ulceração foi calculada durante um períodode investigação.

Para determinar o teor de marcadores de inflamação, isto éinterleucinas (IL) -Ια, IL-6, e IL-8 em exsudatos de ferimento, foi realizada atécnica ELISA. O fluido de ferimento foi coletado usando papéis de filtro e asproteínas foram eluídas em 1 ml de PBS gelado. As amostras foram retiradasdos pacientes do Exemplo 4.

O teor de IL-Ia das amostras eluídas foi determinado em umteste ELISA de captura descrito no protocolo de R&D Systems. Em resumo,as amostras de fluidos de ferimento eluídos foram diluídas apropriadamente, oanticorpo monoclonal anti-humano para IL-Ia MAB.200 foi diluído a 2μg/ml por poço e o anticorpo biotinilado BAF.200 foi diluído a 12,5 ng/mlpor poço (R&D systems).

O teor de IL-6 nas amostras eluídas foi determinado em umteste ELISA de captura descrito no protocolo da R&D Systems. Em resumo,as amostras de fluido de ferimento foram diluídas apropriadamente, oanticorpo monoclonal anti-humano para IL-6 MAB206 foi diluído a 2 μg/mlpor poço e o anticorpo biotinilado BAF206 foi diluído a .200 ng/ml por poço(R&D systems).

O teor de IL-8 nas amostras eluídas foi determinado em umteste ELISA de captura descrito no protocolo de R&D Systems. Em resumo,as amostras de fluido de ferimento foram diluídas apropriadamente, oanticorpo monoclonal anti-humano para IL-8 MAB208 foi diluído a 0,5 μmpor poço e o anticorpo biotinilado BAF208 foi diluído a 20 ng/ml por poço(R&D systems).

Devido a variação diária e dia/noite do nível de interleucinas ecitocinas (marcadores de inflamação) e do nível de exsudato, é muito difícilobter um retrato claro do efeito de íons de prata, ibuprofeno ou dacombinação de ibuprofeno com íons de prata nestes níveis. Seria esperado umdeclínio do nível de marcadores de inflamação após o tratamento comBiatain-Ibu (devido ao efeito antiinflamatório do ibuprofeno) e também - emum grau mais baixo - com o tratamento com Biatain-Ag (devido aredução/eliminação da quantidade de bactérias, a inflamação seria reduzida, jáque as bactérias não mais desencadeariam a reação do corpo ao agenteinfeccioso). Entretanto, não foi este o caso para o tratamento com Biatain-Agou o Biatain-Ibu, como pode ser visto na Tabela 3.

Surpreendentemente os dados do produto de combinação dapresente invenção mostraram um declínio dos marcadores de inflamação paratodos os pacientes sugerindo que ibuprofeno junto com prata é capaz dereduzir a inflamação.

Os resultados do teste são mostrados na Tabela 3. Para cadapaciente é mostrado o ponto de partida (dia 1) e o ponto final (dia 26). Odesenvolvimento dos marcadores é mostrado com setas; uma redução émostrada com uma seta para baixo, e um aumento é mostrado com uma setapara cima. Status quo é mostrado com uma seta lateral. Como pode ser vistona Tabela, os valores do curativo da invenção, Biatain-IbuAg mostram, todos,um decréscimo no teor de marcadores de inflamação, enquanto os de Biatain-Ag e Biatian-Ibu mostram tanto aumento como redução nas concentrações.

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*0 ferimento foi cicatrizado, e assim, nenhum exsudato foi obtido.n.d. = não detectável, abaixo do nível de detecção: IL 1-a = 60 pg/ml, IL-6 - 75 pg/ml, IL-8 = 63 pg/ml

EXEMPLO 6 Liberação de Ag+ e ibuprofeno

Foi determinada a liberação de íons de prata e ibuprofeno dostrês tipos de curativo, Biatain-Ag, Biatian- Ibu e Biatain-IbuAg.

A liberação foi medida em um estabelecimento de liberação(em modelo de liberação simulando ferimentos com alta exsudação) paraibuprofeno e íons de prata. Foram usadas células de difusão de Franz(Permegear, PA, US), com um volume de 15 ml e um diâmetro de 2,2 cm. Asespumas testadas foram postas em uma rede entre a câmara doadora ereceptora e cobertas com um filme impermeável. Liberação de ibuprofenoe/ou prata das espumas para o meio receptor (tampão de fosfato pH 7,4) foiacompanhada durante 7 dias. Amostras foram coletadas apósaproximadamente 5, 10, 15, 20, 32, 44, 56, 68, 80, 92, 104, 116, 128, 140,152, 164 horas e analisadas quanto a ibuprofeno/prata usando HPLC e AAS,respectivamente.

Os perfis de liberação para ibuprofeno de Biatain-Ibucomparados a Biatain-IbuAg são mostrados na Figura 1. Os perfis deliberação de íons de prata de Biatain-Ag e Biatain-IbuAg são mostrados naFigura 2.

Claims (6)

1. Curativo absorvente de espuma de poliuretano,caracterizado pelo fato de compreender, na espuma, ibuprofeno e umcomplexo de íon de prata com um elemento de transição do grupo IV dosistema periódico dos elementos.

2. Curativo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato que uma mistura de ibuprofeno com complexo de íon de prata comum elemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos éhomogeneamente distribuída na espuma de poliuretano.

3. Curativo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o complexo de íon de prata com umelemento de transição do grupo IV do sistema periódico dos elementos é umcomplexo de prata e hidrogeno fosfato e fosfato de sódio e de zircônio.

4. Curativo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que a quantidade do complexo de íon deprata com um elemento de transição do grupo IV do sistema periódico doselementos corresponde a uma quantidade de íons de prata de 0,01-30 mgprata/cm2 do curativo.

5. Curativo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que a quantidade de ibuprofeno épreferivelmente de 0,1 - 2,5 mg/cm2 de curativo, mais preferivelmente de 0,2- 1,2 mg/cm2 e onde a quantidade total de ibuprofeno do curativo não excede-1.200 mg.

6. Curativo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o curativo inclui uma camada desuporte impermeável a água, mas permeável a vapor.