BRPI0706415A2 - método, sistema e produto de programa de computador para avaliação de variabilidade de glicose no sangue em diabetes de dados de automonitoramento - Google Patents

Abstract

MéTODO, SISTEMA E PRODUTO DE PROGRAMA DE COMPUTADOR PARA AVALIAçãO DE VARIABILIDADE DE GLICOSE NO SANGUE EM DIABETES DE DADOS DE AUTOMONITORAMENTO. A presente invenção refere-se a um sistema, um produto de programa de computador, um método e um algoritmo para a avaliação de variabilidade de glicose no sangue - um dos parâmetros mais importantes do ge- renciamento de diabetes. Uma modalidade do método pode utilizar os dados de glicose no sangue de automonitoramento de rotina (SMBG) coletados ao longo de um período de 2 a 6 semanas, por exemplo, com base em uma teoria de análise de risco de dados de glicose no sangue. Um aspecto pode incluir um método, um sistema e um produto de programa de computador para computar a Faixa de Risco Diária Média (ADRR) - uma medida de variabilidade de glicose total. Outro aspecto pode incluir um método, um sistema e um produto de programa de computador para estimar separadamente a variabilidade de glicose na faixa hipoglicêmica através de um ìndice de BG Baixo (LBGI) e a variabilidade de glicose na faixa de BG alta através do ìndi- ce de BG Alto (HBGI) seguido por uma combinação de dois índices em um único display de variabilidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO,SISTEMA E PRODUTO DE PROGRAMA DE COMPUTADOR PARA AVA-LIAÇÃO DE VARIABILIDADE DE GLICOSE NO SANGUE EM DIABETESDE DADOS DE AUTOMONITORAMENTO".

PEDIDOS RELATIVOS

O presente pedido de patente reivindica prioridade do pedidoProvisório U.S. Número de Série 60/756.340, depositado em 05 de Janeirode 2005, intitulado "Método, Sistema e Produto de Programa de ComputadorPara Avaliação de Variabilidade Glicose no Sangue em Diabetes de Dadosde Autómonitoramento", e Número de Série 60/786.944, depositado em 29de março de 2006, intitulado "Método, Sistema e Produto de Programa de

Computador Para Avaliação de Variabilidade Glicose no Sangue em Diabe-tes de Dados de Automonitoramento", as descrições inteiras dos quais estãopor meio disto aqui incorporadas por referência.

PATROCÍNIO GOVERNAMENTAL

O trabalho aqui descrito foi patrocinado pela Concessão FederalNúmero R01 DK51562, concedido por NIH. O Governo tem certos direitos nainvenção.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se geralmente à técnica de monito-ramento de glicose, e mais especificamente à avaliação de risco hipo e hi-perglicêmico.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A importância de Controlar a Variabilidade de Glicose no Sangue no Diabetes:

O diabetes é um complexo de perturbações, caracterizada porum elemento final comum de hiperglicemia, que surgem de, e são determi-nadas no seu progresso, por mecanismos que atuam em todos os níveis deorganizáção de biossistema - de molecular até o comportamento humano.Odiabetes mellitus tem dois tipos principais: Tipo 1 (T1DM) causado por des-truição auto-imune de beta células pancreáticas de produção de insulina, eTipo 2 (T2DM), causado por uma ação de insulina defeituosa (resistência àinsulina) combinada com uma progressiva perda de secreção de insulina.Vinte milhões de pessoas estão correntemente afetadas por diabetes nosEUA, com aumentos epidêmicos agora ocorrendo. Os riscos e os custos dediabetes (acima de $100 bilhões/ano) vem de suas complicações crônicasem 4 áreas principais: doença retiniana a qual é a causa principal de ceguei-ra adulta, doença renal que representa metade de todas as falhas de rins,neuropatia a qual predispõe acima de 82.000 amputações cada ano, e do-ença cardiovascular (CVD), a qual é 2-4 vezes mais comum do que naque-les sem diabetes. A doença cardiovascular em diabetes é também maismórbida, mais letal e menos beneficiada pelas intervenções modernas taiscomo a cirurgia de ponte ou stents. Em uma nota positiva, um tratamentointensivo com insulina e/ou medicamentos orais reduz marcadamente a mai-oria das complicações tanto em T1DM (60) quanto T2DM (62), incluindo adoença cardiovascular (27). O, agora clássico, estudo de DIGAMI confirmouos benefícios de um estrito gerenciamento metabólico para os pacientescom diabetes que eram suspeitos de ter infarto de miocárdio agudo (24). Osucessor deste estudo, o DIGAMI-2 (51), confirmou os importantes benefí-cios de um gerenciamento metabólico agressivo, mostrando que em diabe-tes bem-controlado os resultados cardiovasculares são similares àqueles napopulação não diabética.

A hemoglobina glicosada (HbAi0) é o marcador clássico de sta-tus glicêmico, introduzido 23 anos atrás (1). ligado a complicações de diabe-tes de longo prazo, e confirmado como o padrão de ouro tanto para o T1DMquanto o T2DM (56). Estudos contemporâneos, no entanto, concentram-secrescentemente na variabilidade de flutuações de glicose no sangue (BG),especificamente nas suas manifestações extremas mais importantes: a hi-poglicemia, e as excursões de glicose pós-prandial (PPG) para a hiperglicemia.

A hipoglicemia é comum no T1DM (61) e torna-se mais preva-lente no T2DM com a intensificação do tratamento (36). Conseqüentemente,a hipoglicemia foi identificada como a barreira primária para um ótimo geren-ciamento de diabetes (15, 16, 18, 19). A avaliação de risco para a hipoglice-mia tem sido variavelmente precisa e geralmente limitada à avaliação detendências de risco de longo prazo: Nos Testes de Controle e Complicaçõesde Diabetes (DCCT) aproximadamente 8% da variância de episódios hipo-glicêmicos severos (SH) futuros poderiam ser responsabilizados de variáveisconhecidas, incluindo HbA1c (60). Um modelo de equação estrutural que uti-liza o histórico de SH1 HbA1c, consciência de hipoglicemia, e uma classifica-ção autonômica foi responsável por 18% da variância em SH futuro (29). Emuma série de publicações anteriores reportamos que o índice de Baixa Gli-cose no Sangue (LBGI, explicado na seção de Métodos) foi responsável por40-55% de futuros (dentro de 3-6 meses) episódios de SH, e o histórico deSH poderia acrescentar 5% adicionais à predição de longo prazo (12, 42,45). Muitos estudos estabeleceram relações entre a hipoglicemia, a terapiade insulina intensiva, a não consciência e a contra-regulação prejudicada (3,4, 17, 68) e concluíram que a hipoglicemia pode levar a um "ciclo vicioso" deepisódios hipoglicêmicos recorrentes (18). De acordo com o conceito de fa-lha autonômica associada à hipoglicemia (HAAF, 20), uma hipoglicemia deantecedente recente causa uma contra-regulação defeituosa e não consci-ência hipoglicêmica. A HAAF foi observada tanto no T1DM (20) quanto noT2DM avançado (58). Considerando esta extensa pesquisa, é razoável es-perar que os episódios de SH possam estar ocorrendo com uma freqüênciamais alta durante os períodos de variabilidade de BG aumentada que podeser reconhecível de dados de glicose no sangue automonitorados (SMBG).De fato, reportamos observar períodos de 48 horas de variabilidade glicêmi-ca aumentada que precedeu e sucedeu a SH (39).

Na extremidade hiperglicêmica da escala de BG, em indivíduosnão diabéticos as flutuações de PPG eram limitadas em ambos os seus va-lores de pico, raramente excedendo 140 mg/dl, e na sua duração com umaPPG de pico a aproximadamente 1 hora após o início de uma refeição e re-tornando para os níveis pré-prandiais dentro de 2-3 horas (2). Em indivíduoscom diabetes um número de fatores, tais como a resistência à insulina, insu-lina disponível inadequada, ação de insulina retardada, ou anormalidadesem secreção de glucágon, contribuem para a PPG de pico retardada, e umaelevação de PPG mais alta e prolongada (2). Tais padrões de glicose anor-mais levam a conseqüências negativas agudas e crônicas que são expres-sas em todos os níveis do organismo vivo - de complicações microvascula-res, através de doenças cardíacas, para aberrações no comportamento hu-mano. Especificamente, no nível fisiológico, um número de estudos desco-briu que a hiperglicemia pós-prandial é um fator independente que contribuipara a CVD e a mortalidade aumentada, especialmente com pessoas comT2DM (28, 31, 32, 33, 35). Novos testes clínicos continuam a suportar a no-ção de que a hiperglicemia pós-prandial é um principal determinante de pro-gressão de aterosclerose (25) e que os aumentos na variação glicêmicacausa um estresse oxidante o qual promove adicionalmente as complica-ções de diabetes (52). Uma recente revisão dos estudos nesta área concluiuque: "existem agora dados compreensivos e consistentes de estudos patofi-siológicos assim como epidemiológicos que excessivas excursões de glicosepós-carga tem efeitos agudos e crônicos prejudiciais sobre o endotélio e aparede vascular," (34). No nível comportamental, a experiência clínica suge-re uma relação entre a hiperglicemia pós-prandial e os aumentos agudos etransientes em sintomas psicológicos e disrupções cognitivas. Extremas os-cilações de BG estão associadas com sintomas depressivos, baixa energiae, no longo prazo, com uma alta incidência de depressão (11, 22, 63, 69).Por sua vez, sabemos que a CVD e o infarto do miocárdio (Ml) recorrentesestão associados com a depressão, o estilo de vida sedentário, a variabili-dade de BG, e mau controle metabólico.

Assim, tanto em níveis de pesquisa quanto clínicos, enfrenta-seuma influência mútua complexa entre a fisiologia e o comportamento, acio-nada e refletida pela dinâmica de flutuações de BG: risco de hipoglicemia deum lado e complicações relacionadas com a hiperglicemia do outro. Estadinâmica está refletida não somente, e até não primariamente, pela glicemiamédia - a principal exibição de flutuações de BG é a variabilidade de Bg a-través dos valores hipoglicêmicos e hiperglicêmicos. Assim, podemos con-cluir que a capacidade dos pacientes controlarem estreitamente a sua varia-ção glicêmica é uma tarefa preeminente no controle de diabetes. De fato,uma recente revisão do assunto concluiu que "a variabilidade de glicose,considerada em combinação com o AIC, pode ser um indicador mais confiá-vel de controle de glicose no sangue e do risco para complicações de longoprazo do que o AIC sozinho" (37).

Como o pré-requisito para o controle são as informações, torna-se essencial que as melhores fontes de informações correntemente disponí-veis que permitem o controle de diabetes, estejam equipadas com algorit-mos para avaliação da extensão de variabilidade de glicose. Esta compreen-são impõe a criação de métodos para quantificar a variabilidade de BG nocampo de dados de SMBG disponíveis, a validação destes métodos atravésde uma grande coleção de dados representativos, e um retorno visual e nu-mérico apropriado dos resultados para os pacientes. Como abaixo detalha-do, estas tarefas são executadas por esta descrição de invenção.

Medindo a Variabilidade de Glicose no Sangue em Diabetes:

O cálculo estatístico tradicional de variabilidade de BG incluicomputar o desvio padrão (SD) de leituras de SMBG e/ou a contagem deleituras hipoglicêmicas (BG abaixo de 3,9 mmols/l ou 70 mg/dl, ou algumoutro valor limite) e hiperglicêmicas (BG acima de 10 mmols/l ou 180 mg/dl,ou algum outro valor limite). Além destas medidas tradicionais, diversas ou-tras medidas de variabilidade foram anteriormente introduzidas:

Valor M - Uma antiga medida de variabilidade (introduzida em1965) que tem duas versões, sem e com correções para a faixa de Bg (57);

MAGE - Amplitude Média de Excursões de Glicose introduzidaem 1970 (59);

Indice de Probabilidade (LI) - Um índice recentemente reportado(em 2004) destinado à avaliação de severidade de hipoglicemia e probabili-dade glicêmica em T1DM (55).

Um problema principal para estas medidas (exceto para LI) é asua insensibilidade à hipoglicemia e a sua tendência inerente na direção deleituras hiperglicêmicas, o que é refletido pela predição historicamente ruimde episódios hipoglicêmicos (8 a 18% como revisto na seção anterior). Emestudos anteriores descobriu-se que a base para esta má predição pareciaser matemática, ao invés de clínica: baseia-se no fato de que a escala demedição de BG é substancialmente assimétrica e desviada na direção dahiperglicemia (40). Em outras palavras, o "centro numérico" dos dados estásubstancialmente separado de seu "centro clínico". Assim, as conclusõesclínicas, com base em métodos numéricos, serão menos precisas para afaixa hipoglicêmica constrita e será polarizada na direção da hiperglicemia.Assim, como esperado e como reportado na próxima seção, o SD de BG, osvalores Mea MAGE estão principalmente correlacionados com os episódioshiperglicêmicos. O Ll é muito similar à nossa taxa de mudança de BG abso-luta (41) anteriormente reportada - a diferença é o denominador ao quadradona fórmula. Como é uma estatística diferencial, esta coloca mais ênfase nahipoglicemia do que nas estatísticas baseadas em BG tradicionais. Assim,como esperado e mostrado na próxima seção, o Ll correlaciona melhor doque o SD de BG, o valor Mea MAGE com os episódios hipoglicêmicos sig-nificativos futuros. No entanto, é ainda substancialmente menos preciso doque os nossos métodos baseados em risco (introduzidos nesta descrição) napredição de episódios de hipoglicemia.

De modo a corrigir o problema numérico criado pela assimetriada escala de BG introduziu-se uma transformação matemática que simetrizaa escala de BG (40) e, com base nesta transformação, desenvolveu-se anossa teoria de análise de risco de dados de BG (47). Como esta teoria e oespaço de risco que esta define servem como um histórico essencial paraesta descrição de invenção, revisou-se resumidamente a sua base:

Simetrizacão da escala de BG. Toda a faixa da maioria dos me-didores de referência de BG é de 1,1 a 33,3 mmols/l (20 a 600 mg/dl), o queé considerado cobrir praticamente todos os valores observados. A faixa deBG alvo para uma pessoa com T1DM é considerada ser de 3,9-10 mmols/l(70-180 mg/dl). A hipoglicemia é usualmente identificada como uma BG a-baixo de 3,9 mmols/l, a hiperglicemia é uma Bg acima de 10 mmols/l. É evi-dente que esta escala não é simétrica - a faixa hiperglicêmica (10 a 33,3mmols/l) é muito maior do que a faixa hipoglicêmica (1,1-3,9 mmols/l), e afaixa euglicêmica (3,9-10 mmols/l) não está centrada dentro da escala. Co-mo um resultado, o centro numérico da escala (17,2 mmols/l) está bastantedistante de seu "centro clínico" - o agrupamento clinicamente desejado devalores de BG de pacientes com diabetes de aproximadamente 6-6,5mmols/l. A Figura 1 apresenta o efeito desta" assimetria por meio de umadistribuição de dados de Bg típica de 186 leituras baixadas de um medidorde memória. A distribuição está substancialmente desviada e a densidadenormal sobreposta descreve imperfeitamente os dados. De modo a corrigireste problema, introduzimos uma transformação de escala de BG, com baseem duas suposições clínicas: A1) a faixa de BG inteira transformada é simé-trica ao redor de 0; A2) a faixa de BG transformada alvo é simétrica ao redorde 0. Estas suposições levam a um sistema de equações não lineares quegeraram a transformação trazendo os centros clínico e numérico da escalade BG juntos. Como um resultado, a distribuição de leituras de BG de paci-entes com T1DM tornou-se simétrica, isto é, estatisticamente "normalizada"(Figura 2).

O Espaço de Risco de BG. A Figura 3 representa uma função derisco quadrática sobreposta à escala de BG transformada. Esta é a Funçãode Risco de BG atribuindo um valor de risco para cada nível de BG de 1,1 a33,3 mmol/l (20-600 mg/dl). Os "pesos" das faixas hipo e hiperglicêmicas daescala de BG são balanceados, assegurando que os procedimentos estatís-ticos que analisam os dados de SMBG simetrizados e ponderados seriamigualmente sensíveis às leituras hipoglicêmicas e hiperglicêmicas. Assim,através da aplicação seqüencial da função de simetrização e da função derisco de BG, a escala de medição de BG padrão é convertida em uma escalade risco, ou espaço de risco em termos matemáticos.

O Baixo índice de BG (LBGI) está baseado na ramificação es-querda da Função de Risco de BG e é responsável pela freqüência e a ex-tensão de hipoglicemia (Figura 3). O LBGI tem sido validado por múltiplosestudos como um excelente preditor de hipoglicemia significativa futura (39,41, 42, 45, 47). O LBGI também provê um meio para a classificação dos pa-cientes com referência ao seu risco de longo prazo para hipoglicemia emgrupos de risco Mínimo, Baixo, Moderado e alto, com LBGI abaixo de 1,1,1,1-2,5, 2,5-5,0, e acima de 5,0 respectivamente (45). O LBGI é independen-te dos episódios hiperglicêmicos.

Q Alto índice de BG (HBGI) está baseado na ramificação direitada Função de Risco de BG (Figura 3) e é responsável pelas tendências nadireção de hiperglicemia observadas em registros de SMBG de pacientes. OHBGI tem sido validado por múltiplos estudos como uma medida de hipogli-cemia significativa futura (45, 48). O HBGI provê um meio para a classifica-ção dos pacientes com referência ao seu risco de longo prazo para hipergli-cemia em grupos de risco Mínimo, Baixo, Moderado e alto, com HBGI abaixode 5,0, 5,0-10, 10-15, e acima de 15 respectivamente (45). O HBGI é inde-pendente da hipoglicemia. Em combinação, o LBGI e o HBGI cobrem as du-as extremidades extremas da escala de BG e provêem uma avaliação derisco compreensiva de excursão de glicose.

Conclusões: As computações de variabilidade executadas emespaço de risco (escala de risco) terão as seguintes propriedades numéricasimportantes e vantagens clínicas sobre as medidas tradicionais e reportadasna literatura:

- Uma ênfase similar será colocada sobre as faixas hipoglicêmi-ca e hiperglicêmica;

- À faixa de BG normal (3,9-10 mmols/l ou 70-180 mg/dl) serádada menos peso, assim a variabilidade contida dentro da faixa normal serámenos importante que as excursões fora desta faixa. Isto corresponde à im-portância clínica de uma flutuação de BG extrema e à compreensão clínicaque as flutuações dentro da faixa normal são geralmente inofensivas;

- Às excursões dentro de hipoglicemia e hiperglicemia extremaseceberão progressivamente valores de risco crescentes, o que correspondeà impressão clínica de que mais hipoglicemia ou hiperglicemia extremas car-regam um risco mais alto para o paciente. Este ponto específico contrastacom o espaço de risco de BG da contagem simples tradicional de episódioshipoglicêmicos e hiperglicêmicos que não leva em consideração a extensãodestas condições.

Um aspecto de várias modalidades da presente invenção provê,mas não está limitado a este, uma nova medida de variabilidade de BG queutiliza em um novo modo a representação de espaço de risco da escala deBG provendo uma única estimativa numérica de variabilidade de BG que éigualmente sensível à hipoglicemia e à hiperglicemia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

As várias modalidades da presente invenção compreendem, en-tre outras coisas, um novo sistema, produto de programa de computador,método e algoritmo para a avaliação de variabilidade de glicose no sangue -um dos parâmetros mais importantes de gerenciamento de diabetes. Umamodalidade do método utiliza os dados de glicose no sangue de automonito-ramento de rotina (SMBG) coletados ao longo de um período de 2-6 sema-nas e está baseado na nossa teoria de análise de risco de dados de glicoseno sangue anteriormente desenvolvida. Para os propósitos deste documen-to, a SMBG é definida como uma determinação episódica não automatizada(tipicamente 3-5 vezes por dia) de glicose no sangue no ambiente natural dopaciente diabético. Um usuário, sujeito ou paciente pode monitorar a simesmo ou basear-se na assistência de outros, por exemplo, uma pessoaleiga, um conhecido, um clínico, outro profissional médico etc.

Várias modalidades da presente invenção podem pertencer dire-tamente a, entre outras coisas, o seguinte:

- Melhoramento de dispositivos de SMBG existentes pela intro-dução de um componente de interpretação de dados inteligentes capaz deavaliar a extensão e predizer o risco de flutuações de BG extremas e permitirfuturos dispositivos de SMBG pelas mesmas características;

- Melhoramento pelas mesmas características de dispositivosportáteis (assistentes digitais pessoais, PDA) destinados a auxiliar o geren-ciamento de diabetes;

- Melhoramento pelas mesmas características de software querecupera os dados de SMBG - tal software é produzido por virtualmente to-dos os fabricantes de dispositivos de monitoramento de BG domésticos e écostumeiramente utilizado por pacientes e provedores de cuidados de saúdepara a interpretação de dados de SMBG. O software pode residir nos com-putadores pessoais dos pacientes, ou ser utilizado através de um portal deInternet;

- Avaliação da eficácia de vários tratamentos para diabetes (in-sulina, medicamentos de diminuição de variabilidade, tais como pramlintide eexenatide).

- Avaliação da eficácia de novos dispositivos de aplicação deinsulina (bombas de insulina), ou de futuros sistemas de controle de diabetesde laço fechado.

Um aspecto de uma modalidade da invenção inclui um método,sistema e produto de programa de computador para computar a Faixa deRisco Diária Média (ADRR) - uma medida de variabilidade de glicose total.Este método utiliza as leituras de SMBG de um período predeterminado, porexemplo 2-6 semanas, e prediz o risco de excursões hipoglicêmícas e hiper-glicêmicas extremas ao longo dos próximos 1-3 meses. Em uma modalida-de, a invenção provê um método e sistema computadorizado que utiliza aADRR de um paciente com base em dados de SMBG coletados ao longo deuma duração predeterminada para avaliar a variabilidade glicêmica e o riscode excursões de glicose extremas. Em outra modalidade, a invenção provêum método e sistema computadorizado que utiliza a Faixa de Glicose noSangue Diária Média (BGRANGE) de um paciente com base em dados deSMBG coletados ao longo de uma duração predeterminada para avaliar avariabilidade glicêmica e o risco de excursões de glicose extremas.

Outro aspecto da invenção inclui um método, sistema e produtode programa de computador para estimar separadamente a variabilidade deglicose na faixa hipoglicêmica através de um Baixo índice de BG (LBGI) e avariabilidade de glicose na alta faixa de BG através de um Alto índice de BG(HBGI)1 seguido por uma combinação dos dois índices em uma única exibi-ção de variabilidade. Este método utiliza as leituras de SMBG de um períodopredeterminado, por exemplo 2-6 semanas, e prediz separadamente o riscode hipoglicemia significativa futura e o risco de hiperglicemia significativafutura ao longo dos próximos 1-3 meses. Em uma modalidade, a invençãoprovê um método e sistema computadorizado que utiliza o LGBI e o HBGIpara avaliar os riscos de longo prazo para hipoglicemia e hiperglicemia deum paciente com base nos dados de SMBG coletados ao longo de uma du-ração predeterminada.

Estes aspectos da invenção podem ser integrados juntos paraprover níveis de informações seqüenciais crescentemente detalhadas sobreo controle glicêmico e a variabilidade de glicose de um indivíduo com diabe-tes: o primeiro nível seria uma estimativa de variabilidade total sobre a A-DRR1 o segundo nível incluiria uma apresentação separada de riscos de hi-poglicemia e de hiperglicemia utilizando o LBGI e o HBGI1 respectivamente.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê ummétodo para medir a variabilidade de glicose no sangue. O método podecompreender: adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue; transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no sanguede acordo com uma função de transformação; calcular pelo menos um valorde risco para pelo menos alguns de cada da pluralidade transformada depontos de dados de glicose no sangue; calcular pelo menos uma faixa derisco com base em pelo menos dois dos valores de risco calculados dentrode um período de tempo com uma duração predeterminada; e calcular pelomenos uma faixa de risco composta com base em pelo menos uma das fai-xas de risco calculadas.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umsistema para determinar a variabilidade de glicose no sangue, em que o sis-tema compreende um módulo de aquisição para adquirir uma pluralidade depontos de dados de glicose no sangue e um processador. O processadorpode estar programado para: transformar a pluralidade de pontos de dadosde glicose no sangue de uma faixa de glicose no sangue para uma faixatransformada de acordo com uma função de transformação, calcular pelomenos um valor de risco para pelo menos alguns de cada da pluralidadetransformada de pontos de dados de glicose no sangue, calcular pelo menosuma faixa de risco com base em pelo menos dois dos valores de risco calcu-lados dentro de um período de tempo com uma duração predeterminada, ecalcular pelo menos uma faixa de risco composta com base em pelo menosuma das faixas de risco calculadas.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umproduto de programa de computador que compreende um meio utilizável porcomputador que tem uma lógica de programa de computador para permitirque pelo menos um processador em um sistema de computador meça a va-riabilidade de glicose no sangue. A lógica de programa de computador podecompreender: adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue; transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no sanguede uma faixa de glicose no sangue para uma faixa transformada de acordocom uma função de transformação; calcular pelo menos um valor de riscopara pelo menos alguns de cada da pluralidade transformada de pontos dedados de glicose no sangue; calcular pelo menos uma faixa de risco combase em pelo menos dois dos valores de risco calculados dentro de um pe-ríodo de tempo com uma duração predeterminada; e calcular pelo menosuma faixa de risco composta com base em pelo menos uma das faixas derisco calculadas.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê ummétodo para medir a variabilidade de glicose no sangue. O método podecompreender: 1) adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue automonitorados, em que a pluralidade de pontos de dados de glico-se no sangue automonitorados abrange um período de pelo menos um dia;2) transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue auto-monitorados de acordo com uma função de transformação, em que a funçãode transformação é /(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))a - β], onde BG é um valor deglicose no sangue, (α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794) se BG for medido emmM, e (a, β, γ) = (1,084, 5,381, 1,509) se BG for medido em mg/dl; 3) definirum espaço de risco de BG, em que o espaço de risco de BG é r (BG) =10. /(BG)2; 4) definir uma ramificação esquerda do espaço de risco de BGque representa um risco de hipoglicemia como rl (BG) = r (BG) se /(BG) < 0e 0 de outro modo; 5) definir uma ramificação direita do espaço de risco deBG que representa um risco de hiperglicemia como rh (BG) = r (BG) se/(BG) > 0 e 0 de outro modo; 6) calcular um valor de risco hipoglicêmicomáximo para a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue auto-minotorados para cada dia como: LRl = max (rl (X11)1 rl ((x'2).....rl (x'ni)), onden, é o número de leituras para cada dia i e χ'-ι, x'2,.·., x'™ são os n, pontos dedados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i; 7) calcular umvalor de risco hiperglicêmico máximo para a pluralidade de pontos de dadosde glicose no sangue autominotorados para cada dia como:HRl = max (rh (x'i), rh ((Xl2),..., rh (x'ni)), onde n, é o número de leituras paracada dia i e x'i, Xl2,..., x'ni são os n, pontos de dados de glicose no sangueautominotorados para cada dia i; 8) calcular uma faixa de risco diária médiacomo:

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onde a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue autominotora-dos é coletada nos dias i = 1, 2.....M; 9) classificar a faixa de risco diáriamédia em uma de pelo menos quatro categorias, em que as pelo menosquatro categorias incluem "Baixo", "Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e"Alto", em que a categoria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de ris-co entre aproximadamente 0 e aproximadamente 20, a categoria de "RiscoBaixo - Moderado" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente20 e aproximadamente 30, a categoria de "Risco - Moderado Alto" corres-ponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 30 e aproximadamente40, e a categoria de "Risco Alto" corresponde a uma faixa de risco maior doque aproximadamente 40; e 10) exibir a faixa de risco diária média e a umadas pelo menos quatro categorias nas quais a faixa de risco diária médiaestá classificada.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umsistema para medir a variabilidade de glicose no sangue, em que o sistemapode compreender um módulo de aquisição que adquire uma pluralidade depontos de dados de glicose no sangue automonitorados, e em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue automonitorados abrangeum período de pelo menos um dia. O sistema compreende um processadorprogramado que pode estar programado para: 1) transformar a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue automonitorados de uma faixa deglicose no sangue para uma faixa transformada de acordo com uma funçãode transformação, em que os valores mínimos e máximos da faixa transfor-mada são -λ/10 e VlO, respectivamente, em que a função de transformação é/(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))a - β], onde BG é um valor de glicose no sangue,(α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794) se BG for medido em mM, e (a, β, γ) = 1,084,5,381, 1,509) se BG for medido em mg/dl; 2) definir um espaço de risco deBG, em que o espaço de risco de BG é: r (BG) = 10. /(BG)2; 3) definir umaramificação esquerda do espaço de risco de BG que representa um risco dehipoglicemia como rl (BG) = r (BG) se /(BG) < 0 e 0 de outro modo; 4) definiruma ramificação direita do espaço de risco de BG que representa um riscode hiperglicemia como rh (BG) = r (BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo; 5)calcular um valor de risco hipoglicêmico máximo para a pluralidade de pon-tos de dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia como LRl= max (rl (χ'-ι), rl ((x'2).....rl (x'ni)), onde n, é o número de leituras para cadadia i e X11, Xl2,..., x'ni são os n, pontos de dados de glicose no sangue automi-notorados para cada dia i; 6) calcular um valor de risco hiperglicêmico máxi-mo para a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue autominoto-rados para cada dia como

HRi = max (rh (Xi1), rh ((Xi2)1..., rh (Xini)),onde n, é o número de leituras para cada dia i e X11, X12.....x'ni são os n, pon-tos de dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i; e 7)calcular uma faixa de risco diária média como

<formula>formula see original document page 15</formula>

tos de dados de glicose no sangue autominotorados são coletados nos dias i

= 1,2.....M; classificar a faixa de risco diária média em uma de pelo menosquatro categorias, em que as ditas pelo menos quatro categorias incluem "Baixo", "Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e "Alto", em que a categoriade "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 0e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Moderado" correspon-de a uma faixa de risco entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, acategoria de "Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco maior do que aproximadamente 40; e 8)um módulo de display que exibe a faixa de risco diária média e a uma daspelo menos quatro categorias nas quais a faixa de risco diária média estáclassificada.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umproduto de programa de computador que compreende um meio utilizável porcomputador que tem uma lógica de programa de computador para permitirque pelo menos um processador em um sistema de computador meça a va-riabilidade de glicose no sangue. A lógica de programa de computador podecompreender: 1) adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue automonitorados, em que a pluralidade de pontos de dados de glico-se no sangue automonitorados abrange um período de pelo menos um dia;2) transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue auto-monitorados de uma faixa de glicose no sangue para uma faixa transforma-da de acordo com uma função de transformação, em que os valores míni-mos e máximos da faixa transformada são -VlO e V10, respectivamente, emque a função de transformação é /(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))a - β], onde BGé um valor de glicose no sangue, (α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794) se BG formedido em mM, e (a, β, γ) = 1,084, 5,381, 1,509) se BG for medido emmg/dl; 3) definir um espaço de risco de BG, em que o espaço de risco de BGé: r (BG) = 10. /(BG)2; 4) definir uma ramificação esquerda do espaço derisco de BG que representa um risco de hipoglicemia como rl (BG) = r (BG)se /(BG) < 0 e 0 de outro modo; 5) definir uma ramificação direita do espaçode risco de BG que representa um risco de hiperglicemia como rh (BG) = r(BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo; 6) calcular um valor de risco hipogli-cêmico máximo para a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangueautominotorados para cada dia como LRl = max (rl (x'i), rl ((X2),···, rl (Xlni)),onde n( é o número de leituras para cada dia i e χ'ι, X2,..., x'ni são os n, pon-tos de dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i; 7) cal-cular um valor de risco hiperglicêmico máximo para a pluralidade de pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia como HR1 =max (rh (xS), rh ((x'2).....rh (x'ni)), onde ni é o número de leituras para cadadia e xS, χ2,···, x'ni são os n, pontos de dados de glicose no sangue automino-torados para cada dia i; 8) calcular uma faixa de risco diária média como

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde a pluralidade de pontos de dadosde glicose no sangue autominotorados são coletados nos dias i = 1, 2.....M;9) classificar a faixa de risco diária média em uma de pelo menos quatro ca-tegorias, em que as ditas pelo menos quatro categorias incluem " Baixo","Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e "Alto", em que a categoria de "RiscoBaixo" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 0 e apro-ximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Moderado" corresponde auma faixa de risco entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, a ca-tegoria de "Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco maior do que aproximadamente 40; e 10)exibir a faixa de risco diária média e a uma das pelo menos quatro categori-as nas quais a faixa de risco diária média está classificada.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê ummétodo para medir a variabilidade de glicose no sangue. O método podecompreender: adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue; calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo menosdois da pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue dentro de umperíodo de tempo com uma duração predeterminada; e calcular pelo menosuma faixa de risco de glicose no sangue de duração predeterminada médiacom base em pelo menos uma das faixas de risco calculadas.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umsistema para medir a variabilidade de glicose no sangue, em que o sistemapode compreender um módulo de aquisição que adquire uma pluralidade depontos de dados de glicose no sangue e um processador. O processadorpode estar programado para: calcular pelo menos uma faixa de risco combase em pelo menos dois da pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue dentro de um período de tempo com uma duração predeterminada ecalcular pelo menos uma faixa de risco de glicose no sangue de duraçãopredeterminada média com base em pelo menos uma das faixas de riscocalculadas.

Um aspecto de uma modalidade da presente invenção provê umproduto de programa de computador que compreende um meio utilizável porcomputador que tem uma lógica de programa de computador para permitirque pelo menos um processador em um sistema de computador meça a va-riabilidade de glicose no sangue. A lógica de programa de computador podecompreender: adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue; calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo menosdois da pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue; e calcular pelomenos uma faixa de risco de glicose no sangue diária média com base empelo menos uma das faixas de risco diárias calculadas.

Estas e outras vantagens e características da invenção aquidescritas, ficarão mais aparentes da descrição, dos desenhos e das reivindi-cações que seguem.

BREVE SUMÁRIO DOS DESENHOS

De modo a facilitar uma compreensão mais completa da presen-te invenção, referência é agora feita aos desenhos anexos. Estes desenhosnão devem ser considerados como limitando a presente invenção, mas pre-tendem ser exemplares somente.

Figura 1: representação gráfica de distribuição típica de leiturasde SMBG de uma pessoa com diabetes;

Figura 2: representação gráfica da distribuição das leituras deBG transformadas da Figura 1;

Figura 3: representação gráfica da função de risco de BG - a ba-se para definir a escala de risco de BG (espaço de risco).

Figura 4: representação gráfica de três meses de episódios hi-poglicêmicos e hiperglicêmicos extremos preditos pelas categorias da A-DRR;

Figura 5: representação gráfica de distribuição de três meses deepisódios hipoglicêmicos significativos preditos pelas categorias do LBGI;

Figura 6: representação gráfica de distribuição de três meses deepisódios hiperglicêmicos significativos preditos pelas categorias do HBGI;

Figura 7: representação esquemática de um display (Calibre deVariabilidade1 Versão 1) com base na ADRR e suas categorias, ilustradapelos valores de ADRR de dois pacientes que tinham exatamente a mesmaglicemia média (HbA1c = 8,0 para ambos);

Figura 8: representação esquemática de um display (Calibre deVariabilidade, Versão 2) com base no LBGI e no HBGI e suas categorias,que apresenta valores de risco separados para hipoglicemia e hiperglicemia,e ilustrada pelos valores de dois pacientes que tinham exatamente a mesmaglicemia média (HbA1c = 8,0 para ambos);

Figura 9: diagrama de blocos funcional para um sistema decomputador para a implementação de modalidades da presente invenção;

Figura 10: diagrama de blocos esquemático para uma variaçãoalternativa de uma modalidade da presente invenção relativa a processado-res, conexões de comunicações, e sistemas;

Figura 11: diagrama de blocos esquemático para outra variaçãoalternativa de uma modalidade da presente invenção relativa a processado-res, conexões de comunicações, e sistemas;

Figura 12: diagrama de blocos esquemático para uma terceiravariação alternativa de uma modalidade da presente invenção relativa a pro-cessadores, conexões de comunicações, e sistemas;

Figura 13: representação gráfica da associação de ADRR comresultados de Glicose Fora de Controle do mês subseqüente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As várias modalidades da presente invenção utilizam, entre ou-tras coisas, o fundamento teórico estabelecido pela nossa teoria de análisede risco de dados de BG (40, 41, 47) e segue uma tecnologia anteriormentedesenvolvida e descrita (49, 50). Apresentamos primeiro a base teóri-ca/matemática desta invenção. Todas as fórmulas estão incluídas juntamen-te com um código de software para computação do componente chave dosalgoritmos subseqüentes. Então apresentamos o algoritmo para a computa-ção da ADRR. Os algoritmos que computam o LBGI e o HBGI foram anteri-ormente descritos (49, 50). Finalmente, os resultados dos algoritmos sãocombinados em um display estruturado.

Base Matemática Teórica:

Os níveis de BG são medidos em mg/dl nos EUA e em mmol/l(ou mM) na maioria de outros lugares. As duas escalas estão diretamenterelacionadas por 18 mg/dl = 1 mM. A faixa inteira da maioria dos medidoresde referência de BG é de 1,1 a 33,3 mM, o que é considerado cobrir prati-camente todos os valores observados. A faixa de BG alvo para uma pessoacom diabetes é considerada ser de 3,9 a 10 mM. A hipoglicemia é identifica-da como um BG abaixo de 3,9 mM, a hiperglicemia é um BG acima de 10mM. Esta escala é numericamente assimétrica - a faixa hiperglicêmica (10 a33,3 mM) é maior do que a faixa hipoglicêmica (1,1- 3,9 mM) e a faixa eugli-cêmica (3,9 - 10 mM) não está centrada dentro da escala. Corrigiu-se estaassimetria introduzindo uma transformação /(BG) - uma função contínuadefinida sobre a faixa de BG [1,1, 33,3] que tem a forma analítica geral dedois parâmetros:

/(BG, α, β) = [(In (BG))a-ft, a, β > 0e satisfaz as suposições:

A1: / (33,3, α, β) = /(1,1,α, β) eA2: / (10, a, β) =/(3,9, a, β).

Multiplicando por um terceiro parâmetro γ fixamos os valoresmínimo e máximo da faixa de BG transformada em -VlO e VlO respectiva-mente. Estes valores são convenientes por duas razões: primeiro, uma vari-ável randômica com uma distribuição normal central teria 99,8% de seusvalores dentro do intervalo [W10, V10], e segundo, isto provê uma calibraçãopara a função de risco de BG de 0 a 100 (ver a próxima seção). Esta escala-gem e as suposições A1 e A2 levam às equações:

(In (33,3))α - β = - [(In (1,1 ))α - β]

(In (10,0))α - β = - [(In (3,9))" - β]γ. [(In (33,3))α - β] = -γ. [(In (1,1))« - β] = VlOas quais são facilmente reduzidas para uma única equação não linear para oparâmetro a. Quando resolvida numericamente sob a restrição de α >0,fornece: α =1,026, β =1,861 e γ =1,794. Se BG for medido em mg/dl, ob-temos α =1,084, β = 5,381, γ =1,509.

Assim, quando BG é medido em mM, / (BG) = 1,794 [(In(BG))1'026 - 1,861]. A faixa de BG inteira é transformada no intervalo simétrico[->/10, VlO]. A faixa de BG alvo é transformada no intervalo simétrico [-0,9,0,9]. Como /(6,25) = 0, a transformação determina o centro da escala trans-formada em BG = 6,25 mM.

Após fixar os parâmetros de /(BG) dependendo da escala demedição que está sendo utilizada, definimos a função quadrática r(BG) = 10./(BG)2 (Figura 3), o que define o Espaço de Risco de BG. A função r(BG)varia de 0 a 100. O seu valor mínimo é 0 e é conseguido em BG = 6,25 mM,uma leitura de BG euglicêmica segura, enquanto que o seu máximo é atingi-do nas extremidades extremas da escala de BG de 1,1 mM e 33,3 mM.

Assim, r(BG) pode ser interpretado como uma medida do riscoassociado com um certo nível de BG. A ramificação esquerda desta parábo-la identifica o risco de hipoglicemia, enquanto que a ramificação direita iden-tifica o risco de hiperglicemia. Estas ramificações estão identificadas pelasfórmulas:

rl(BG) = r(BG) se /(BG) < 0 e 0 de outro modo (ramificação esquerda);rh(BG) = r(BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo (ramificação direita).

Alguém versado na técnica deve apreciar que outras funções detransformação /(BG) podem ser utilizadas. Similarmente, outras funções derisco r(BG) podem ser utilizadas. Estas funções podem ser variadas confor-me requerido ou desejado para praticar as várias modalidades da invenção.

2. Definindo a Faixa de Risco Diária Média (ADRR):

Faz-se χY χ 2,..., χ ni ser uma série de n-ι leituras de SMBG fei-tas no Dia 1;

Faz-se x2i, x22,..., x2n2 ser uma série de n2 leituras de SMBG fei-tas no Dia 2;Faz-se χΜι, xM2,..., χμπμ ser uma série de nM leituras de SMBGfeitas no Dia M.

onde Πι, n2, ..., nM são cada um de preferência maior do que ou igual a 3. Onúmero de dias de observação M pode ser de aproximadamente 7 a aproxi-madamente 14 (aproximadamente 1-2 semanas) ou acima de aproximada-mente 42 (6 semanas), mas é de preferência entre aproximadamente 14 eaproximadamente 42 (ao redor de 2 a 6 semanas), especificamente aproxi-madamente 28 (aproximadamente 4 semanas). O número total de observa-ções pode ser de aproximadamente 30-75 ou maior do que aproximadamen-te 75, mas é de preferência aproximadamente 75 pontos de dados de glico-se no sangue.

A série de n, leituras pode ser feita por períodos de tempo comuma duração predeterminada fora de um dia, isto é um período de vinte equatro horas. Por exemplo, a primeira série de leituras pode ser feita ao Ion-go do curso de aproximadamente um dia (por exemplo manhã e/ou tarde),então a próxima série feita ao longo do curso de aproximadamente uma noi-te (por exemplo, tarde e/ou noite), e assim por diante, de modo que cadaperíodo de tempo com uma duração predeterminada pode ser de aproxima-damente um dia ou aproximadamente uma noite em um ciclo de dia/noite.

Em alguns casos cada série de leituras pode ser feita ao longo de duraçõespredeterminadas menores do que aproximadamente um período de vinte equatro horas. Em outro caso, cada série de leituras pode ser feita ao longodo curso de menos do que uma semana. Em outro caso, cada série de leitu-ras pode ser feita ao longo do curso de aproximadamente uma semana. Emainda outros casos, cada série de leituras pode ser feita ao longo de dura-ções predeterminadas maiores do que aproximadamente um dia ou aproxi-madamente uma noite em um ciclo de dia/noite mas menor do que aproxi-madamente um período de vinte e quatro horas. Em outro caso, a duraçãopredeterminada pode ser maior do que um período de vinte e quatro horas,mas menor do que aproximadamente uma semana. Em outro caso, a dura-ção predeterminada pode ser maior do que uma semana ou uma pluralidadede semanas.Deve ser apreciado que o número e/ou períodos de observaçõespode variar conforme requerido ou desejado para praticar os vários aspectosda invenção. Deve ser apreciado que qualquer ou todos os períodos podemvariar em duração conforme desejado ou requerido.

Ainda, faz-seLRi = max (rl (XiO, rl ((Xi2),..., rl (Xini)) eHRi = max (rh (x^), rh ((x'2).....rh (Xini)) para o dia #i; i = 1, 2, M.

A Faixa de Risco Diária Média e a Faixa de BG Diária Média sãoentão definidas como:

<formula>formula see original document page 23</formula>

3. Possíveis Variações da ADRR:

Várias perturbações das fórmulas que computam a ADRR sãopossíveis e levariam a resultados similares na estimativa de variabilidade deglicose. Por exemplo, a função de risco de BG e o espaço de risco de BGpodem ser definidos na base de um valor absoluto, não quadrado, o quemudaria a fórmula para r(BG) = 10.abs[/(BG)], colocando menos peso sobreas excursões de BG extremas. Em geral, as possíveis variações da ADRRpodem ser classificadas como segue:

3.1. Diferentes Ponderações:

O peso sobre os extremos de BG podem ser controlados intro-duzindo e variando um parâmetro de "ponderação" w como segue: r(BG; w)= 10.|/(BG)|W, onde o peso w > 0. No caso da função de risco quadráticaacima descrita, o parâmetro de ponderação é determinado para w = 2. Umparâmetro de ponderação maior colocaria mais peso sobre as flutuações deBG extremas.

3.2. Diferentes Fórmulas de Somatório:

Outra versão da ADRR pode ser computada pela utilização dodesvio padrão das faixas de risco diárias ao invés de sua média. Neste caso,a fórmula será modificada como segue:<formula>formula see original document page 24</formula>

Em nossas experiências de teste, a ADRR e a SDRR resultaramem uma avaliação similar (com uma ligeira vantagem para a ADRR) de vari-abilidade de BG.

3.3. Diferentes Escalas de BG:

Finalmente, a faixa de glicose no sangue diária média, ou o seudesvio padrão, pode ser computada sem uma transformação inicial das leitu-ras de SMBG em espaço de risco. Neste caso, estas medidas serão forte-mente influenciadas por altas leituras de SMBG e serão menos sensíveis (senão de todo) à hipoglicemia. A utilização de tais medidas não simetrizadas(tal como BGRANGE ou o seu desvio padrão), é justificada somente em ca-sos onde o interesse principal cai sobre as excursões glicêmicas pós-prandiais para dentro da faixa hiperglicêmica.

Alternativamente, a escala de BG pode ser transformada utili-zando qualquer transformação do tipo logarítmico que similarmente ao /(BG)resultará em uma distribuição aproximadamente simétrica de conjuntos típi-cos de leituras de SMBG. Entre numerosas possibilidades, o /(BG) comoacima definido é distinguido por sua relevância para a compreensão correnteda faixa de BG alvo. Se esta compreensão evoluir no futuro para outra faixaalvo, talvez mais estreita, a definição matemática de /(BG) mudará conse-qüentemente.

4. Código de Software Para Computar a ADRR e a BGRANGE:

4.1 A primeira etapa é transformar cada leitura de SMBG emespaço de risco. O código abaixo assume que as leituras de SMBG estãoarmazenadas em mg/dl:

SCALE= (ln(BGMG))**1.08405 - 5.381

RISK= 22.765*SCALE2*SCALERL=O

IF (BGMG Ie 112.5) RL= RISKRH=O

IF (BGMG gt 112.5) RH=RISK

Se as leituras forem armazenadas em mmol/l os parâmetros datransformação devem ser substituídos como descrito na seção anterior:

SCALE= (ln(BGMM))**1.026 - 1.861RISK= 32.185*SCALE*SCALERL=OIF (BGMM Ie 6.25) RL= RISKRH=O

IF (BGMM gt 6.25) RH= RISK

4.2 A segunda etapa do código é computar o risco e a faixa deBG das N(I) leituras para cada dia I:

LR(I) = max (RL(1), RL(2), ..., RL(N(I)))

HR(I) = max (RH(1), RH(2), ..., RH(N(I)))

MAXBG(I) = max (BGMG(1), BGMG(2).....BG(N(I)))

MINBG(I) = min (BGMG(I)1 BGMG(2).....BG(N(I)))

4.3 A terceira etapa do código inclui computar a ADRR como amédia de faixas de risco diárias para os dias 1 = 1,2.....M de observação deSMBG:

ADRR = significa {[LR(1)+HR(1)], [LR(2)+HR(2)].....[LR(M)+HR(M)]}

BGRANGE = significa {[MAXBG (1) -MINBG (1)], ..., [MAXBG (M) -MINBG(M)]}

O LBGI e o HBGI são computados como anteriormente descrito(49, 50).

4.4 Finalmente, a ADRR pode ser classificada em uma de quatrocategorias: Baixo, Baixo-Moderado, Moderado-Alto, e Alto Risco definidaspelos pontos de corte de ADRR < 20, 20-30, 30-40, e > ADRR > 40. Simi-larmente, o LBGI e o HBGI são cada um classificados em uma de quatrocategorias: Baixo, Baixo-Moderado, Moderado-Alto, e Alto Risco para hipo-glicemia e hiperglicemia respectivamente, definidas pelos pontos de corte deLBGI <1,1, 1,1-2,5, 2,5-5 e > 5, e os pontos de corte de HBGI < 5, 5-10, 10-15, e> 15.

Esta classificação pode ser utilizada somente para propósitos deexibição e os pontos de corte para cada uma das três medidas pode ser mu-dado em várias modalidades da invenção; ou as medidas podem ser utHiza-das como variáveis contínuas, sem especificar os pontos de corte.

Outras variantes possíveis da ADRR acima descritas requererãomudanças correspondentes no código de software que são aparentes paraqualquer pessoa versada na técnica de computação estatística.

5. Desenvolvimento Inicial da ADRR:

A ADRR foi primeiramente desenvolvida utilizando a reanálisede dados de arquivo para N = 177 participantes em estudos patrocinadospor LifeScan anteriores (Fase 2), 90 dos quais tinham o diabetes Tipo 1, e orestante tinha diabetes Tipo 2. As características demográficas destes paci-entes estão dadas na Tabela 1.

Tabela 1: Características demográficas e freqüência de SMBG dos partici-pantes

<table>table see original document page 26</column></row><table>

O critério para eficiência de uma medida de variabilidade foi asua imprecisão na predição de eventos glicêmicos extremos futuros. De mo-do a testar as medidas de variabilidade potenciais fizemos as seguintes aná-lises:

Neste estudo, os participantes executaram a SMBG por 4 me-ses. Diversas medidas de variabilidade foram computadas do primeiro mêsde SMBG de rotina e então foram correlacionadas com o número de eventoshipoglicêmicos e hiperglicêmicos extremos registrados nos três meses se-guintes de investigação. As medidas testadas durante este desenvolvimentoinicial foram:

- Medidas de glicemia média:

- MBG = BG média durante o período de observação inicial (Mês 1);- Medidas de variabilidade padrão:

- SBG = Desvio Padrão de BG;

- CVBG = Coeficiente de variação de BG (= SBG/MBG)

- Contagem de eventos:

- N70 = # episódios abaixo de 70 durante o mês 1;

- N180 = # episódios acima de 180 durante o mês 1;

- N70-180 = N70 + N180;

- Medidas de dinâmica de BG (introduzido por Kovatchev et ai., 41)1

- ABSRATE = Taxa de mudança de BG absoluta (para leiturascom intervalos < 4 horas);

- Medidas de risco (introduzido por Kovatchev et al., 41, 47):

- LBGI = Baixo índice de BG

- HBGI = Alto índice de BG

- RISK = LBGI + HBGI

- ADRR = Faixa de Risco Diária Média, o assunto desta descri-ção de invenção;

- BGRANGE = Faixa de BG média por dia (para dias com >= 3leituras).

As medidas dependentes utilizadas para testar foram portanto onúmero de episódios glicêmicos extremos futuros registrados nos meses 2-4(dias 31-120) de estudo nas seguintes categorias:

- NSEVLOW = # episódios hipoglicêmicos significativos; BG <=39 mg/dl

- NLOW = # episódios hipoglicêmicos; BG <= 70 mg/dl;

- NNOR = # leituras dentro da faixa normal (70-180);

- NHIGH = # episódios hiperglicêmicos; BG > 180 mg/dl

- NSEVHI = # episódios hiperglicêmicos significativos; BG > 400mg/dl.

Resultados: A Tabela 2 apresenta os resultados deste desenvol-vimento inicial.As correlações e os níveis de significância estão dados, osquais mostram que a ADRR é a melhor medida total de variabilidade glicê-mica neste conjunto de dados. Separadamente nas faixas hipoglicêmica ehiperglicêmica, as melhores medidas de variabilidade foram o LBGI e o HB-Gl, respectivamente:

Tabela 2: Resultados do Desenvolvimento Inicial Baseados em Dados deArquivo

<table>table see original document page 28</column></row><table>6. Validação Esperada de ADRR:

Utilizando um grande conjunto de dados independentementecoletados em LifeScan (N = 335 pacientes), a ADRR e o seu desvio padrão(SDRR) foram extensivamente testados em relação a todas as medidas pa-drão de controle glicêmico e de variabilidade de glicose apresentadas naseção anterior, e em relação a todas as medidas de variabilidade conhecidaspor nós reportadas na literatura. A Tabela 3 apresenta as característicasdemográficas dos participantes no conjunto de dados de validação:

Tabela 3: Características Demográficas e Freqüência de SMBG no Conjuntode Dados de Validação:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

* Para estas características existiram dados faltantes, cujos resultados empercentagens não somaram 100%.

As medidas incluídas nas análises de validação e testadas emrelação a ADRR e SDRR foram:

- Medidas de glicemia média:

- HBA1C = HbAIc - medida "ouro padrão" de controle glicêmico"(1,56);

- MBG = BG média durante o período de observação inicial (Mês 1);

- Medidas de variabilidade padrão:

- SBG = Desvio Padrão de BG;

- CVBG = Coeficiente de variação de BG (= SBG/MBG)

- Contagem de eventos:

- N70 = # episódios abaixo de 70 durante o mês 1;

- N180 = # episódios acima de 180 durante o mês 1;- Ν70-180 = Ν70 + Ν180;

- Medidas de literatura de variabilidade qlicêmica:

- MVALUE = Valor M (57);

- MAGE = Amplitude média de excursões glicêmicas (59);

- Ll = índice de Responsabilidade (55);

- Medidas de dinâmica de BG (introduzido por Kovatchev et ai.. 41)1

- ABSRATE = Taxa de mudança de BG absoluta (para leiturascom intervalos < 4 horas);

- Medidas de risco (introduzido por Kovatchev et ai., 41. 47):

- LBGI = Baixo índice de BG

- HBGI = Alto índice de BG

- RISK = LBGI + HBGI

- BGRANGE = Faixa de BG média por dia (para dias com >= 3leituras);

- SGRANGE = Desvio padrão de faixa de BG por dia.Critérios de Validação: Seguindo o significado clínico de variabi-lidade de glicose, o critério para eficiência de uma medida foi a sua precisãoem predizer os eventos glicêmicos extremos futuros. Assim, todas as medi-das acima listadas foram computadas do primeiro mês de SMBG de rotina eentão foram correlacionadas com o número de eventos hipoglicêmicos e hi-perglicêmicos extremos registrados nos meses 2-4 de investigação. As me-didas dependentes utilizadas para testar foram portanto o número de episó-dios glicêmicos extremos futuros registrados no mês 2 (dias 31-60), nos me·ses 2-3 (dias 31-90) e nos meses 2-4 (dias 31-120) de estudo nas seguintescategorias. Estes três intervalos de tempo foram utilizados para avaliar odeclínio em precisão de predição com um horizonte de tempo crescente:

- NSEVLOW = # episódios hipoglicêmicos significativos; BG <=39 mg/dl

- NLOW = # episódios hipoglicêmicos; BG <= 70 mg/dl;

- NNOR = # leituras dentro da faixa normal (70-180);

- NHIGH = # episódios hiperglicêmicos; BG > 180 mg/dl- NSEVHI = # episódios hiperglicêmicos significativos; BG > 400mg/dl.

Resultados de Validação: As Tabelas 4A, 4B, e 4C apresentamas correlações de medidas de variabilidade computadas de dados de Mês 1com eventos hipoglicêmicos e hiperglicêmicos extremos registrados duranteo mês 2, os meses 2-3 e os meses 2-4 de estudo, respectivamente:

Tabela 4A: Correlações de Medidas de Variabilidade Com Eventos Glicêmi-cos Extremos no Mês 2:

<table>table see original document page 31</column></row><table>Tabela 4B: Correlações de Medidas de Variabilidade Com Eventos Glicêmi-cos Extremos no Mês 2-3:

<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 4C: Correlações de Medidas de Variabilidade Com Eventos Glicêmi-cos Extremos no Mês 2-4:

<table>table see original document page 33</column></row><table>

As Tabelas 4A, 4B e 4C demonstram que a ADRR é a melhormedida total de variabilidade glicêmica, preditiva tanto de eventos hipoglicê-micos e quanto hiperglicêmicos extremos futuros ao longo de vários horizon-tes de tempo. Assim, nas análises adicionais abaixo concentrou-se em umainvestigação detalhada das propriedades preditivas da ADRR.

A Tabela 5 apresenta o número absoluto e a proporção de leitu-ra totais de eventos hipoglicêmicos (BG < 70 mg/dl), euglicêmicos (70-180mg/dl) e hiperglicêmicos (BG > 180 mg/dl) registrados durante o Mês 2 deinvestigação e estratificados por seis categorias da ADRR computada doMês 1 de investigação. A Tabela 5 mostra que a probabilidade tanto de hi-poglicemia quanto de hiperglicemia aumenta bruscamente com a categoriacrescente da ADRR. Esta associação está suportada por testes chi-quadrados altamente significativos (todos os valores ρ abaixo de 0,0001):<table>table see original document page 35</column></row><table>Classificação de ADRR: Com base nesta análise e na distribui-ção de valores de ADRR através de populações estudadas, sugerimos que aADRR seja considerada nas seguintes quatro categorias: Baixo Risco: A-DRR < 20; Risco Baixo-Moderado: 20 <=ADRR < 30; Risco Moderado-Alto:30 <= ADRR < 40, e Alto Risco: ADRR > 40. A Figura 4 apresenta o número((3 meses à frente no tempo) de episódios hipoglicêmicos e hiperglicêmicosextremos preditos pelas categorias da ADRR. As Figuras 5 e 6 apresentamuma classificação similar de eventos hipoglicêmicos e hiperglicêmicos aolongo das categorias do LBGI e do HBGI (definidos na Seção 3), respecti-vãmente.

7. Display de Informações de Variabilidade:

A Figura 7 apresenta um possível display da ADRR que poderiaser utilizado para criar um "Calibre de. Variabilidade" implementados em dis-positivos ou softwares. O display está ilustrado pelos valores de ADRR dedois pacientes que tinham exatamente a mesma glicemia média (HbA1c =0,8 para ambos), mas uma variabilidade de glicose muito diferente.

A Figura 8 apresenta um possível display do LBGI e do HBGIque poderia ser utilizado para criar um "Calibre de Variabilidade, Versão 2"mais detalhado, que apresenta informações separadas sobre o risco de hi-poglicemia e de hiperglicemia. O display está ilustrado pelos valores dosmesmos pacientes # 1452 e # 701 cujos dados foram utilizados na Figura 7.

As Figuras 7 e 8 enviam uma notável mensagem clínica resumi-da na Tabela 6: apesar de sua glicemia média equivalente, estas duas pes-soas tinham uma variabilidade de glicose muito diferente capturada pelaADRR e a combinação de LBGI/HBGI. A diferença na variabilidade de glico-se destes pacientes foi a razão principal para uma dramática disparidade emseus episódios hipoglicêmicos e hiperglicêmicos significativos prospectiva-mente observados:Tabela 6: Relatos de Casos/Dados Ilustrativos:

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Análises de regressão após a conclusão das experiências foramutilizadas para estabelecer a contribuição relativa de glicemia média(HbA1c), ADRR, LBGI e HBGI para a predição de ^episódios glicêmicos ex-tremos futuros. Os resultados indicaram que a ADRR foi o principal preditorde episódios extremos baixos (BG < 39 mg/dl) + altos (BG > 400 mg/dl) futu-ros, responsáveis por 47,4% de sua variância. A HbAIc contribui com 7,8%adicionais a esta predição. O principal preditor de hipoglicemia significativafutura foi o LBGI, responsável por 44% da variância de episódios futu-ros,enquanto que a HbAIc contribui com menos do que 1,5% desta predi-ção. O principal preditor de hiperglicemia significativa futura foi o HBGI, res-ponsável por 48,4% da variância de episódios futuros,enquanto que a HbAIccontribui com menos do que 0,6% desta predição.

8. Sistemas Exemplares: O método da invenção pode ser im-plementado utilizando hardware, software ou uma sua combinação e podeser implementado em um ou mais sistemas de computador ou outros siste-mas de processamento, tais como um assistente digital pessoal (PDA), oudiretamente em dispositivos de automonitoramento de glicose no sangue(por exemplo, os medidores de memória de SMG) equipados com uma me-mória e capacidade de processamento adequadas. Em um exemplo de mo-dalidade, a invenção pode ser implementada em software que executa emum computador de uso geral 900 como ilustrado na Figura 9. O sistema decomputador 900 pode incluir um ou mais processadores, tal como o proces-sador 904. O processador 904 pode estar conectado a uma infra-estruturade comunicações 906 (por exemplo, uma barra condutora de comunicações,uma barra de cruzamento, ou uma rede). O sistema de computador 900 po-de incluir uma interface de display 902 que transfere gráficos, texto, ou ou-tros dados da infra-estrutura de comunicações 906 (ou de um armazena-mento temporário de quadros, não mostrado) para exibição na unidade dedisplay 930. A unidade de display 930 pode ser digital ou analógica.

O sistema de computador 900 pode também incluir uma memó-ria principal 909, de preferência uma memória de acesso randômico (RAM),e pode também incluir uma memória secundária 910. A memória secundária910 pode incluir, por exemplo, uma unidade de disco rígido 912 e/ou umaunidade de armazenamento removível 914, que representa uma unidade dedisco flexível, uma unidade de fita magnética, uma unidade de disco ótico,uma memória instantânea etc. A unidade de armazenamento removível 914lê de e/ou escreve em uma unidade de armazenamento removível 918 emum modo bem-conhecido. A unidade de armazenamento removível 918, re-presenta um disco flexível, uma fita magnética, um disco ótico etc. a qual élida e escrita pela unidade de armazenamento removível 914. Como seráapreciado, a unidade de armazenamento removível 918 pode incluir ummeio de armazenamento utilizável por computador que tem armazenado nomesmo um software de computador e/ou dados.

Em modalidades alternativas, a memória secundária 910 podeincluir outros meios para permitir que os programas de computador ou outrasinstruções sejam carregados em um sistema de computador 900. Tais meiospodem incluir, por exemplo, uma unidade de armazenamento removível 922e uma interface 920. Exemplos de tais unidades de armazenamento removí-veis/interfaces incluem um cartucho de programa e uma interface de pro-grama (tal como encontrado em dispositivos de jogos de vídeo), um chip dememória removível (tal como uma ROM1 uma PROM, uma EPROM ou umaEEPROM) e o soquete associado, e outras unidades de armazenamentoremovíveis 922 e interfaces 920 as quais permitem que um software e dadossejam transferidos da unidade de armazenamento removível 922 para o sis-tema de computador 900.O sistema de computador 900 pode também incluir uma interfa-ce de comunicações 924. A interface de comunicações 924 permite que umsoftware e dados sejam transferidos entre o sistema de computador 900 edispositivos externos. Exemplos de interface de comunicações 924 podemincluir um modem, uma interface de rede (tal como uma placa de Ethernet),uma porta de comunicações (por exemplo, serial ou paralela etc.), um co-nector e placa de PCMCIA etc. O software e os dados transferidos atravésda interface de comunicações 924 podem estar na forma de sinais 928 osquais podem ser eletrônicos, eletromagnéticos, óticos ou outros sinais capa-zes de serem recebidos pela interface de comunicações 924. Os sinais 928podem ser providos para a interface de comunicações 924 através de umpercurso de comunicações (isto é, um canal) 926. O canal 926 carrega ossinais 928 e podem ser implementados utilizando um fio ou um cabo, umafibra ótica, uma linha telefônica, uma conexão de telefone celular, uma cone-xão de RF, uma conexão infravermelha, e outros canais de comunicações.

Neste documento, os termos "meio de programa de computador"e "meio utilizável por computador" são utilizados para referir geralmente aum meio tal como a unidade de armazenamento removível 914, um discorígido instalado em uma unidade de disco rígido 912, e sinais 928. Estesprodutos de programa de computador são meios para prover o software paraos sistemas de computador 900. A invenção inclui tais produtos de programade computador.

Os programas de computador (também denominados lógica decontrole de computador) podem ser armazenados na memória principal 908e/ou na memória secundária 910. Os programas de computador podemtambém ser recebidos através da interface de comunicações 924. Tais pro-gramas de computador, quando executados, permitem que o sistema decomputador 900 execute as características da presente invenção como aquidiscutido. Especificamente, os programas de computador, quando executa-dos, permitem que o processador 904 execute as funções da presente in-venção. Conseqüentemente, tais programas de computador representam oscontroladores do sistema de computador 900. Em uma modalidade onde ainvenção é implementada utilizando um software, o software pode ser arma-zenado em um produto de programa de computador e carregado no sistemade computador 900 utilizando a unidade de armazenamento removível 914,o disco rígido 912 ou a interface de comunicações 924. A lógica de controle(software), quando executada pelo processador 904, faz com que o proces-sador 904 execute a função da invenção como aqui descrito.

Em outra modalidade, a invenção é implementada primariamen-te em hardware, utilizando, por exemplo, componentes de hardware tais co-mo os circuitos integrados de aplicação específica (ASICs). A implementa-ção da máquina de estado de hardware para executar as funções aqui des-critas ficará aparente para as pessoas versadas na(s) técnica(s) relevante(s).

Em ainda outra modalidade, a invenção é implementada utili-zando tanto hardware quanto software.

Em um exemplo de modalidade de software da invenção, os mé-todos acima descritos podem ser implementados em uma linguagem de con-trole SPSS, mas poderiam ser implementados em outros programas, taiscomo, mas não limitados a, linguagem de programa C++ ou outros produtosdisponíveis para aqueles versados na técnica.

As Figuras 10-12 mostram representações diagramáticas emblocos de modalidades alternativas da invenção. Referindo à Figura 10, estámostrada uma representação diagramática em blocos do sistema 1010 queessencialmente compreende o medidor de glicose 1028 utilizado por um pa-ciente 1012 para registrar, entre outros, as leituras de dosagem de insulina eos níveis de glicose no sangue ("BG") medidos. Os dados obtidos pelo me-didor de glicose 1028 são de preferência transferidos através de conexõesde comunicação 1014 apropriadas ou um modem de dados 1032 para umprocessador, estação de processamento ou chip 1040, tal como um compu-tador pessoal, um PDA, ou telefone celular, ou através de um portal de In-ternet apropriado. Por exemplo, os dados armazenados podem ser armaze-nados dentro do medidor de glicose 1028 e podem ser diretamente descar-regados para o computador pessoal 1040 através de um cabo de interfaceapropriado e então transmitidos através da Internet para uma localização deprocessamento. Um exemplo é o sistema de monitoramento ou medidorONE TOUCH pela LifeScan1 Inc. o qual é compatível com o software ONETOUCH o qual inclui um cabo de interface para descarregar os dados para ocomputador pessoal. Deve ser apreciado que o medidor de glicose 1028 equalquer um dos módulos de processamento ou módulos de armazenamen-to podem ser integrais dentro de um único alojamento ou providos em aloja-mentos separados.

O medidor de glicose é comum na indústria e inclui essencial-mente qualquer dispositivo que possa funcionar como um mecanismo deaquisição de BG. O medidor ou mecanismo de aquisição de BG, dispositivo,ferramenta ou sistema inclui vários métodos convencionais direcionados pa-ra a retirada de uma amostra de sangue (por exemplo, um picador de dedo)para cada teste, e uma determinação do nível de glicose utilizando um ins-trumento que lê as concentrações de glicose por métodos eletromecânicos.

Recentemente, vários métodos para determinar a concentração de analitosde sangue sem retirar sangue tem sido desenvolvidos. Por exemplo, a Pa-tente U.S. Número 5.267.152 para Yang et al. (por meio disto incorporadapor referência) descreve uma técnica não invasiva para medir a concentra-ção de glicose no sangue utilizando a espectroscopia de laser de reflexãodifusa de radiação próximo do infravermelho. Dispositivos espectrométricospróximo de IR estão também descritos na Patente U.S. Número 5.086.229para Rosenthal et al. e na Patente U.S. Número 4.975.581 para Robinson etal. (as quais estão por meio disto incorporadas por referência).

A Patente U.S. Número 5.139.023 para Stanley (por meio distoincorporada por referência) descreve um aparelho de monitoramento de gli-cose no sangue transdérmico que baseia-se em um melhorador de permea-bilidade (por exemplo, um sal de bile) para facilitar o movimento transdérmi-co de glicose ao longo de um gradiente de concentração estabelecido entreo fluido intersticial e um meio de recebimento. A Patente U.S. Número5.036.861 para Sembrowich (por meio disto incorporada por referência) des-creve um monitor de glicose passivo que coleta a perspiração através deuma compressa da pele, onde um agente colinérgico é utilizado para estimu-lar a secreção de perspiração da glândula sudorípara ecrina. Dispositivos decoletamento de perspiração similares estão descritos na Patente U.S. Núme-ro 5.076.273 para Schoendorfer e na Patente U.S. Número 5.140.985 paraSchroeder (as quais estão por meio disto incorporadas por referência).

Além disso, a Patente U.S. Número 5.279.543 para Glikfeld (pormeio disto incorporada por referência) descreve a utilização de iontoforesepara amostrar não invasivamente uma substância através da pele para umreceptáculo sobre a superfície da pele. Glikfeld ensina que o seu procedi-mento de amostragem pode ser acoplado com biossensor específico de gli-cose ou eletrodos específicos de glicose de modo a monitorar a glicose nosangue. Mais ainda, a Publicação Internacional Número WO 96/00110 paraTamada (por meio disto incorporada por referência) descreve um aparelhoiontoforético para monitoramento transdérmico de uma substância alvo, emque um eletrodo iontoforético é utilizado para mover um analito para um re-servatório de coletamento e um biossensor é utilizado para detectar o analitoalvo presente dentro do reservatório. Finalmente, a Patente U.S. Número6.144.869 para Berner (por meio disto incorporada por referência) descreveum sistema de amostragem para medir a concentração de um analito pre-sente.

Mais ainda, o medidor ou mecanismo de aquisição de BG podeincluir cateteres e amostragem de fluido de tecido subcutâneo residentes.

O computador ou PDA 1040 pode incluir o software e o hardwa-re necessários para processar, analisar e interpretar os dados de pacientede diabetes auto-registrados de acordo com seqüências de fluxo predefini-das e gerar uma saída de interpretação de dados apropriada. Os resultadosda análise de dados e da interpretação executadas sobre os dados de paci-ente armazenados pelo computador 1040 podem ser exibidos na forma deum relatório de papel gerado através de uma impressora associada com ocomputador pessoal 1040. Alternativamente, os resultados do procedimentode interpretação de dados podem ser diretamente exibidos em uma unidadede display de vídeo associada com o computador 1040. Os resultados alémdisso podem ser exibidos em um dispositivo de display digital ou analógico.De preferência, os resultados podem ser exibidos de acordo com as caracte-rísticas apresentadas nas Figuras 7 ou 8. O computador pessoal 1040 podetransferir os dados para um computador de provedor de cuidados de saúde1038 através de uma rede de comunicações 1036. Os dados transferidosatravés da rede de comunicações 1036 podem incluir os dados do pacientede diabetes auto-registrados ou os resultados do procedimento de interpre-tação de dados.

A Figura 11 mostra uma representação diagramática em blocosde uma modalidade alternativa que tem um sistema de gerenciamento dediabetes que é um aparelho operado pelo paciente 1110 que tem um aloja-mento de preferência suficientemente compacto para permitir que o aparelho1110 seja portátil e carregado por um paciente. Uma guia de tira para rece-ber uma tira de teste de glicose no sangue (não mostrada) está localizadasobre uma superfície do alojamento 1116. A tira de teste recebe uma amos-tra de sangue do paciente 1112. O aparelho pode incluir um microprocessa-dor 1122 e uma memória 1124 conectada no microprocessador 1122. O mi-croprocessador 1122 está projetado para executar um programa de compu-tador armazenado na memória 1124 para executar os vários cálculos e fun-ções de controle como acima discutido em maiores detalhes. Um teclado1116 pode estar conectado no microprocessador 1122 através de um deco-dificador de teclado padrão 1126. O display 1114 pode estar conectado nomicroprocessador 1122 através de um operador de display 1130. O display1114 pode exibir as características apresentadas nas Figuras 7 ou 8. O dis-play 1114 pode ser digital e/ou analógico. Um alto-falante 1154 e um relógio1156 também podem ser conectados no microprocessador 1122. O alto-falante 1154 opera sob o controle do microprocessador 1122 para emitir tonsaudíveis que alertam o paciente sobre possíveis riscos hipoglicêmicos e hi-perglicêmicos futuros. O relógio 1156 supre a data corrente e a hora para omicroprocessador 1122.

A memória 1124 também armazena os valores de glicose nosangue do paciente 1112, os valores de dose de insulina, os tipos de insuli-na, e os parâmetros utilizados pelo microprocessador 1122 para calcular osvalores de glicose no sangue futuros, as doses de insulina suplementares, eos suplementos de carboidratos. Cada valor de glicose no sangue e valor dedose de insulina pode ser armazenado na memória 1124 com uma data ehora correspondente. A memória 1124 é de preferência uma memória nãovolátil, tal como uma memória somente de leitura eletricamente apagável(EEPROM).

O aparelho 1110 pode também incluir um medidor de glicose nosangue 1128 conectado no microprocessador 1122. O medidor de glicose1128 pode ser projetado para medir as amostras de sangue recebidas sobreas tiras de teste de glicose no sangue e produzir os valores de glicose nosangue de medições das amostras de sangue. Como anteriormente mencio-nado, tais medidores de glicose são bem-conhecidos na técnica. O medidorde glicose 1128 é de preferência do tipo o qual produz valores digitais osquais são emitidos diretamente para o microprocessador 1122. Alternativa-mente, o medidor de glicose no sangue 1128 pode ser do tipo o qual produzvalores analógicos. Nesta modalidade alternativa, o medidor de glicose nosangue 1128 está conectado no microprocessador 1122 através de um con-versor analógico para digital (não mostrado).

O aparelho 1110 pode ainda incluir uma porta de entrada/saída1134, de preferência uma porta serial, a qual está conectada no micropro-cessador 1122. A porta 1134 pode estar conectada a um modem 1132 poruma interface, de preferência uma interface RS232 padrão. O modem 1132é para estabelecer uma conexão de comunicação entre o aparelho 1110 eum computador pessoal 1140 ou um computador de provedor de cuidadosde saúde 1138 através de uma rede de comunicações 1136. As técnicasespecíficas para conectar os dispositivos eletrônicos através de cabos deconexão são bem-conhecidas na técnica. Outro exemplo alternativo é umacomunicação de tecnologia "Bluetooth".

Alternativamente, a Figura 12 mostra uma representação dia-gramática em blocos de uma modalidade alternativa que tem um sistema degerenciamento de diabetes que é um aparelho operado pelo paciente 1210,similar ao aparelho como mostrado na Figura 11, que tem um alojamento depreferência suficientemente compacto para permitir que o aparelho 1210seja portátil e carregado por um paciente. Por exemplo, um medidor de gli-cose separado ou destacável ou um mecanismo/módulo de aquisição de BG1228. Já existem dispositivos de automonitoramento que são capazes decomputar diretamente os algoritmos descritos neste pedido e exibir os resul-tados para o paciente sem transmitir os dados para nada mais. Exemplos detais dispositivos são o ULTRA SMART pela LifeScan, Inc., Milpitas, CA e oFREESTYLE TRACKER pela Therasense, Alameda, CA.

Conseqüentemente, as modalidades aqui descritas são capazesde serem implementadas sobre redes de comunicações de dados tais comoa Internet, fazer avaliações, estimativas, e informações acessíveis paraqualquer processador ou computador em qualquer localização remota, comoapresentado nas Figuras 9-12 ou na Patente U.S. Número 5.851.186 paraWood a qual está aqui incorporada por referência. Alternativamente, os pa-cientes localizados em localizações remotas podem ter os dados de BGtransmitidos para um provedor de cuidados de saúde central ou uma resi-dência, ou uma localização remota diferente.

Deve ser apreciado que qualquer um dos componentes/módulosdiscutidos nas Figuras 9-12 podem estar integralmente contidos dentro deum ou mais alojamentos ou separados e/ou duplicados em diferentes aloja-mentos.

Deve também ser apreciado que qualquer um dos componen-tes/módulos presentes nas Figuras 9-12 podem estar em comunicação dire-ta ou indireta com qualquer um dos outros componentes/módulos.

Em resumo, as várias modalidades da invenção propõe um mé-todo e sistema computadorizado (ou não computadorizado) de análise dedados para a avaliação do componente mais importante de controle glicêmi-co em indivíduos com diabetes: a variabilidade glicêmica. O método, apesarde utilizar somente os dados de SMBG de rotina, provê, entre outras coisas,uma faixa de risco diária média.

As implementações potenciais do método, do sistema, e do pro-duto de programa de computador das várias modalidades da invenção pro-vêem as seguintes vantagens, mas não estão limitadas a estas. Primeiro, asvárias modalidades da invenção melhoram os dispositivos de SMBG existen-tes pela introdução de um componente de interpretação de dados inteligentecapaz de avaliar a extensão, e predizer o risco de flutuações de BG extre-mas. Estas ainda permitem dispositivos de SMBG futuros pelas mesmascaracterísticas.

Como uma vantagem adicional, as várias modalidades da inven-ção melhoram os dispositivos portáteis (por exemplo, os PDAs) destinados aauxiliar no gerenciamento de diabetes.

Ainda outra vantagem, as várias modalidades da invenção me-lhoram o software que recupera os dados de SMBG. Este software pode re-sidir nos computadores pessoais dos pacientes, ou podem ser utilizados a-través de um portal de Internet.

Mais ainda, outra vantagem, as várias modalidades da invençãopodem avaliar a eficácia de vários tratamentos para diabetes (por exemplo, ainsulina ou as medicações de diminuição de variabilidade, tais como pramlin-tide e exenatide).

Mais ainda, as várias modalidades da invenção podem avaliar aeficácia de novos dispositivos de aplicação de insulina (por exemplo, asbombas de insulina), ou os sistemas de controle de diabetes de laço fechadofuturos.

Mais ainda, a ADRR foi desenvolvida utilizando dados de SMBGde arquivo de nossos estudos anteriores. Então a medição foi validada comum grande conjunto de dados, independentemente coletados por LifeScan,os quais confirmaram as análises iniciais. Assim, podemos assumir que aADRR foi apropriadamente testada e validada. As medidas anteriormenteintroduzidas, o LBGI e o HBGI, foram revalidados com os novos dados tam-bém. Dados os resultados da comparação do valor preditivo da ADRR, doLBGI, e do HBGI vs. outras medidas de variabilidade glicêmica, pode-seconcluir que:

1) A ADRR é a melhor medida total de variabilidade glicêmica;2) A ADRR é preditiva tanto para os eventos hipoglicêmicosquanto hiperglicêmicos extremos futuros ao longo de vários horizontes detempo, responsável por aproximadamente 50% de sua variância;

3) Separadamente nas faixas hipoglicêmica e hiperglicêmica, oLBGI e o HBGI estão consistentemente entre as melhores medidas de varia-bilidade. Como o LBGI e o HBGI são projetados para serem complementa-res um ao outro, o par LBGI/HBGI é uma melhor representação de variabili-dade glicêmica total do que qualquer outra combinação de medidas apresen-tadas nas Tabelas 4A, 4B, e 4C;

4) A ADRR, assim como a combinação LBGI/HBGI, tem umacontribuição de glicemia média independente para a predição de excursõesglicêmicas extremas. De fato, a principal responsabilidade para os episódiosextremos futuros é executada pela variabilidade de glicose, não pela glice-mia média.

As seguintes referências e pedidos (e os quais foram citadosatravés de todo este documento) estão por meio disto aqui incorporados porreferência em sua totalidade:

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As seguintes publicações estão também aqui incorporadas porreferência na sua totalidade:

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3. Kovatchev BP, Straume M, Cox DJ, Farhi LS (2001) RiskAnalysis of Blood Glucose Data: A Quantitative Approach to Optimizing theControl of Insulin Dependent Diabetes. J of Theoretical Medicine, 3: 1-10.

4. Kovatchev BP1 Cox DJ, Gonder-Frederick LA and WL Clarke(2002). Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exem-plified by an examination of blood glucose patterns in patients with Type 1and Type 2 Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics, 4 (3): 295-303.

5. Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder-Frederick LA,Clarke WL (2003). Algorithmic Evaluation of Metabolic'Control and Risk ofSevere Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes Using Self-MonitoringBlood Glucose (SMBG) Data. Diabetes Technology and Therapeutics. 5 (5):817-828.

Em resumo, a hemoglobina glicosada (HbAic) é o marcadorclássico de controle glicêmico médio em diabetes, introduzido 23 anos atrás,ligado a complicações de longo prazo de diabetes, e confirmado como o pa-drão de ouro tanto para o diabetes mellitus do Tipo 1 quanto do Tipo 2(T1DM, T2DM). No entanto, HbAIc é uma medida de glicemia média que éinsensível à magnitude e à variabilidade de flutuações de glicose no sangue(BG). No entanto, estudos recentes mostram a importância de controlar avariabilidade de BG, especificamente em relação à redução de instâncias dehipoglicemia na extremidade baixa da escala de BG e atenuar o risco de do-enças cardiovasculares e complicações comportamentais na extremidadealta da escala de BG. Assim, a provisão de um retorno preciso sobre a vari-abilidade de BG aperfeiçoaria as práticas de autotratamento do paciente ereduziria o risco de sérias complicações relativas ao diabetes.

As várias modalidades da presente invenção compreende umnovo sistema e método para quantificar a variabilidade de BG de dados deautomonitoramento de BG (SMBG) episódicos de rotina. O método está ba-seado na, mas não limitado à, nossa teoria anteriormente desenvolvida deanálise de risco de dados de BG e inclui a computação de uma nova medida- a Faixa de Risco Diária Média (ADRR) de flutuações de glicose. Em umainvestigação que envolve mais de 300 pessoas com diabetes, a ADRR pro-vou ser superior a outras medidas conhecidas (desvio padrão de BG1 conta-gem de eventos hipo e hiperglicêmicos, valor M1 MAGE, índice de Probabili-dade etc.) na avaliação de variabilidade de BG e predição de eventos hipo-glicêmicos e hiperglicêmicos significativos futuros. Em contraste com todasas outras medidas conhecidas, a ADRR é igualmente sensível (por projeto ecomo provado por dados) tanto à hipoglicemia quanto à hiperglicemia.

Conseqüentemente, a ADRR é uma medida mais efetiva corren-temente disponível de variabilidade glicêmica em diabetes e a única medidadisponível que é igualmente sensível tanto às excursões hipoglicêmicasquanto hiperglicêmicas.

Os dispositivos de automonitoramento de glicose no sangue sãoa prática observacional padrão corrente em diabetes, que provêem dados deSMBG de rotina que servem como o retorno principal que permite aos paci-entes manter o seu controle glicêmico. As várias modalidades da presenteinvenção tem, mas não estão limitadas, as seguintes aplicações relativas aSMBG exemplares:

- Prover uma avaliação precisa de um dos parâmetros mais im-portantes de controle de diabetes - a variabilidade de glicose por meio de umteste de campo com base em dados de automonitoramento (SMBG) de rotina;- Prever complicações de diabetes relativas à variabilidade, taiscomo os eventos hipoglicêmicos agudos e as complicações cardiovascularescrônicas;

- Servir como uma medida para a avaliação da eficácia de medi-cações que reduzem a variabilidade de glicose em diabetes (tal como apramlintide, Amylin Pharmaceuticals, San Diego, CA);

- Servir como uma medida para a avaliação da eficácia de tera-pias de insulina que objetivam a redução de variabilidade de glicose.

Algumas vantagens da Faixa de Risco Diária Média sobre estasmedidas existentes incluem por exemplo, mas não estão limitadas a, o se-guinte: (i) Igual sensibilidade à variação hipoglicêmica e hiperglicêmica; (ii)Melhor capacidade de predizer os eventos hipoglicêmicos ou hiperglicêmicossignificativos futuros; e (iii) Percepção de risco clinicamente relevante dasestimativas de ADRR com base na interpretação de espaço de risco de flu-tuações de glicose.

Deve ser apreciado que vários aspectos de modalidades do pre-sente método, sistema e produto de programa de computador podem serimplementados com os seguintes métodos, sistemas e produtos de progra-ma de computador descritos nos seguintes Pedidos de Patente U.S., Paten-tes US, Pedidos de Patente Internacional PCT que estão por meio disto aquiincorporados por referência e de co-propriedade do cedente:

Pedido Internacional Número PCT/US2005/013792, depositadoem 21 de Abril de 2005, intitulado "Método, Sistema e Produto de Programade Computador para Avaliar a Precisão de Sensores/Dispositivos de Monito-ramento de Glicose no Sangue";

Pedido de Patente U.S. Número 11/578.831, depositado em 18de Outubro de 2006, intitulado "Método, Sistema e Produto de Programa deComputador para Avaliar a Precisão de Sensores/Dispositivos de Monitora-mento de Glicose no Sangue";

Pedido Internacional Número PCT/US01/09884, depositado em29 de Março de 2001, intitulado, "Método, Sistema e Produto de Programade Computador para a Avaliação de Controle Glicêmico em Diabetes de Da-dos de Automonitoramento"

Patente U.S. Número 7.025.425, depositada em 11 de Abril de2006, intitulada "Método, Sistema e Produto de Programa de Computadorpara a Avaliação de Controle Glicêmico em Diabetes de Dados de Automoni-toramento"

Pedido Internacional Número PCT/US2003/025053, depositadoem 08 de Agosto de 2003, intitulado "Método, Sistema e Produto de Pro-grama de Computador para o Processamento de Dados de Glicose no San-gue de Automonitoramento (SMBG) para Melhorar o AutogerenciamentoDiabético";

Pedido de Patente U.S. Número 10/524.094, depositado em 09de Fevereiro de 2005 intitulado "Gerenciamento e Processamento de Glico-se no Sangue de Automonitoramento";

Pedido de Patente U.S. Número 11/305.946, depositado em 19de Dezembro de 2005, intitulado "Método, Sistema e Produto de Programade Computador para a Avaliação de Controle Glicêmico em Diabetes de Da-dos de Automonitoramento"; e

Pedido Internacional Número PCT/US06/033724, depositado em29 de Agosto de 2006, intitulado "Método para Aperfeiçoar a Precisão deSensores de Glicose Contínuos e um Sensor de Glicose Contínuo que utilizao Mesmo".

Vários aspectos do presente método, sistema, e produto de pro-grama de computador da invenção são agora descritos com referência aosexemplos seguintes que provêem resultados selecionados e validação. Es-tes exemplos são providos para o propósito de ilustração somente e a inven-ção não deve em nenhum modo ser considerada como sendo limitada porestes exemplos, mas ao contrário deve ser considerada como abrangendoqualquer e todas as variações as quais tornem-se evidentes como um resul-tado dos ensinamentos aqui providos.

EXEMPLO A

Relação de Medidas de Variabilidade de Glicose com Resultados de GlicoseFora de ControleFundamentos: uma evidência está se acumulando que as excur-sões de glicose podem ser uma contribuição significativa para as complica-ções em diabetes. Além disso, as excursões de glicose devem ser minimiza-das para reduzir otimamente a HbA1c. Portanto existe uma necessidade dedeterminar medidas de variabilidade de glicose que possam ser utilizadaspara gerenciar e reduzir as excursões de glicose.

Métodos: utilizar uma amostra de um mês de dados de glicoseno sangue de automonitoramento (SMBG) estampados no tempo de umgrande conjunto de dados de 335 pacientes, diferentes medidas de variabili-dade utilizadas na prática clínica e descritas na literatura que incluem o Des-vio Padrão (SD)1 a Faixa, a Amplitude Média de Excursão Glicêmica (MA-GE), o Valor Meo índice de Probabilidade foram computados e relaciona-dos com a freqüência de resultados de glicose fora de controle (Glicose < 70mg/dl ou Glicose > 180 mg/dl) no 1 mês subseqüente de resultados deSMBG do paciente. Os grupamentos de SD e de Média para várias coortesde HbAIc foram também previstos e relacionados com a freqüência de re-sultados de glicose fora de controle. Finalmente, uma nova medida de varia-bilidade desenvolvida pela Universidade da Virgínia denominada a Faixa deRisco Diária Média (ADRR) foi também avaliada. As medidas de variabilida-de forma correlacionadas com os resultados de glicose fora de controle, ta-belas cruzadas de categorias de resultados de glicose fora de controle, eanálises chi-quadradas para verificar a força de associação.

Resultados: Os grupamentos de SD e de Média não mostramuma clara preditabilidade de resultados de glicose fora de controle sobretoda a faixa de HbAIc mas mostram uma boa relação com a freqüência deresultados de glicose fora de controle quando feitos por subgrupos deHbA1c. Como uma única medida de variabilidade, a ADRR demonstrou umamelhor associação com os resultados fora de controle do mês subseqüentedo que outras medidas de variabilidade testadas.

Conclusões: Como demonstrado na Figura 13, a ADRR mostrauma forte associação com as leituras de glicose fora de controle de um mêssubseqüente sobre um grande banco de dados de pacientes.EXEMPLO B

PROJETO ALGORITMO DE UM MEDIDOR DE GLICOSE NO SANGUE IN-TELIGENTE, DESCRIÇÃO DE ARQUIVO DE DADOS FASE 4 E RESUL-TADOS PRELIMINARES

Introdução:

O coletamento de dados de Fase 4 foi uma continuação de umgrande estudo patrocinado por NIH NIDDK R01 DK 51562, "Monitoramentoe Controle Biocomportamental de IDDM" com Investigador Principal BorisKovatchev, especificamente dos dados de seus estudo de laboratório deHospital (HIC #10714), o qual investiga os parâmetros metabólicos de adul-tos com T1DM durante um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico e subse-qüente descida para hipoglicemia com um nível alvo de 40 mg/dl. Duranteeste estudo, a demanda metabólica e os dados de contra-regulação foramcoletados para 39 pessoas com T1DM. A computação da demanda metabó-Iica individual (IMD) de cada pessoa utilizou as equações de clamp de De-Fronzo clássicas, modificadas por BK para levar em conta os estados nãoestáveis, tais como exercício e hipoglicemia. A resposta contra-regulatória foiavaliada por uma medição direta de níveis epinefrina na linha de base e en-tão a cada 10 minutos durante a descida para a hipoglicemia.

Além disso, antes de seu estudo de hospital, a maioria dos parti-cipantes coletou > 2 meses de dados de SMBG utilizando os medidores Li-feScan OneTouch Ultra. Referiu-se a este conjunto de dados inicial comoSMBG de linha de base.

Durante a Fase 4, trinta dos participantes no estudo de NIH fo-ram reconvocados em um acompanhamento de 2 semanas utilizando ummedidor LifeScan UItraSmart para coletar os dados de SMBG 4-5 vezes pordia, assim como registrar os dados sobre a ingestão de carboidratos, as do-ses de insulina, e a atividade física.

Um número de características de SMBG foi computado da linhade base e dos dados de acompanhamento como abaixo especificado, inclu-indo a BG Média, o desvio padrão, os índices de Baixo e Alto BG (LBGI,HBGI), e o novo índice de Variabilidade - Faixa de Risco Diária Média (A-DRR).

O conjunto de dados inicial coletado por NIH R01 DK 51562 foimesclado com dados demográficos e com os dados do estudo de acompa-nhamento de 2 semanas para produzir os resultados abaixo. A estatísticadescritiva e as correlações explicativas são dadas abaixo. Estas análisespreliminares confirmam que:

(1) Os parâmetros derivados de SMBG, LBGI, HBGI e ADRR,são confiáveis ao longo do tempo, mesmo se o tempo decorrido entre a linhade base e as avaliações de acompanhamento for maior do que um ano paraa maioria dos pacientes;

(2) Os parâmetros derivados de SMBG, especificamente a A-DRR1 predizem muito bem a demanda metabólica (IMD) e a resposta contra-regulatória (Epi) avaliadas no hospital: a correlação de ADRR de linha debase e a IMD dos pacientes (em mg/kg/minuto) durante a euglicemia foi0,59, ρ = 0,002; a correlação da ADRR com a liberação de epinefrina de picodurante a hipoglicemia induzida foi -0,52, ρ = 0,008. Assim, a variabilidadede glicose aumentada medida no ambiente natural do paciente está relacio-nada tanto com a ingestão de glicose aumentada quanto a resposta contra-regulatória reduzida medida em um estudo de hospital. Este resultado é mui-to importante em vista do objetivo total da Fase 4 para criar um calculador debolo: segue que a ADRR pode ser utilizada como uma correlação de campotanto para a sensibilidade à insulina quanto a capacidade contra-regulatóriacomo medida pela avaliações de laboratório de "padrão de ouro". Nenhumaoutra medida de variabilidade de glicose conseguiu uma relação estatistica-mente significativa com estes parâmetros de hospital, o que sublinha a im-portância de medir a variabilidade de BG no espaço de risco e a vantagemde ADRR.

(3) Relações significativas existem entre a SMBG e os parâme-tros de carb/insulina nos dados de acompanhamento que serão adicional-mente investigados para projetar um calculador de bolo:

Descrição dos arquivos de dados:

ID Número de ID de Paciente, que identifica os pacientes atravésdos estudos e dos arquivos de dados:

Características demográficas - arquivo DEMO.XLS:

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Dados de SMBG de Linha de Base de NIH - arquivo NIH FIELD.XLS (dadosdisponíveis para N=25 pacientes):

<table>table see original document page 59</column></row><table>Dados de Estudo de Hospital NIH - arquivo NIH - HOSP.XLS (dados dispo-níveis para N=25 pacientes):

IMDBASE IMD durante euglicemia de estado estávelIMDEX IMD durante exercício durante euglicemiaEPIBASE Epinefrina durante euglicemia

EPIMAX Max epinefrina durante hipoglicemia - (usualmente a subida deEpi acima de 100 pg/l é considerada um marcador de respostacontra-regulatória)BGNADIR Nadir de BG durante hipoglicemia

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Dados de SMBG Fase 4 - dados no nível de entrada de medidor estão no arquivo PHASE4.XLS (contém 12.121 entradas). Este conjunto de dados éorganizado por ID de Paciente, Dia, e Hora, como segue:

<table>table see original document page 60</column></row><table>ModEx O número de minutos que um paciente exercitou moderadamente.

HardEx O número de minutos que o paciente teve exercício rigoroso.ADRR O valor de índice de variabilidade para o dia. Este está somentemostrado na hora 23. Este representa a soma do HBGI Máximoe do LBGI Máximo

HBGI O valor de riskHI do paciente computado na leitura de BG corrente.

LBGI O valor de riskLO do paciente computado na leitura de BG cor-rente.

Dados de SMBG Fase 4 - dados no nível de uma pessoa estão no arquivoPHASE4a.XLS

ADRR ADRR de acompanhamentoLBGI LBGI de acompanhamentoHBGI HBGIdeacompanhamento

MBG BG média de acompanhamentoSBG SD de acompanhamento de BGNC # leituras de SMBG no acompanhamento

CARB carbs médioTOTINS insulina total média

T0TINS1 insulina total média por quilograma de pesoBASAL insulina basal média (para aqueles que estão na bomba, N = 22)BASAL1 insulina basal média por quilograma de pesoBOLO bolo médio (para aqueles que estão na bomba, N = 22)BOLUS1 bolo médio por quilograma de peso

<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>

* Entradas de insulina e carb para dois pacientes, #76 e 182 precisarão seradicionalmente verificadas.

Resultados Preliminares:

(1) A confiabilidade de Linha de Base vs. Acompanhamento demedidas baseadas em SMBG é alta como confirmado pelas correlações a-baixo (todas as correlações estão acima de 0,6):

MBG SBG ADRR LBGI HBGIMBGO 0,6158 0,6202 -0,0664 -0,1979 0,6321 P=0,001 P=0,001 P=0,752 P=0,343 P=0,001SBGO 0,4713 0,8161 0,4130 0,2100 0,5785 P=0,017 P=O1OOO P=0,040 P=0,314 P=0,002ADRRO -0,723 0,3259 0,6052 0,4750 0,0473 P=0,731 P=0,112 P=0,001 P=0,016 P=0,822LBGIO -0,4105 -0,0253 0,4852 0,6208 -0,2855 P=0,042 P=0,904 P=0,014 P=0,001 P=0,166HBGIO 0,5768 0,7303 0,0979 -0,0053 0,6430 P=0,003 P=O1OOO P=0,641 P=0,980 P=0,001

(2) A ADRR prediz muito bem a demanda metabólica (IMD) e aresposta contra-regulatória (Epi) avaliada no hospital:

IMDBASE IMDEX EPIBASE EPIMAXHBA1C -0,0451 -0,2044 -0,167 0,2114 P=0,813 P=0,279 P=0,930 P=0,262MBGO 0,0694 -0,1478 0,0877 0,3029 P=0,742 P=0,481 P=0,677 P=0,141SBGO 0,3957 0,1998 -0,1054 -0,0813 P=0,050 P=0,338 P=0,616 P=0,699LBGIO 0,3954 0,4970 -0,0921 -0,3856 P=0,050 P=0,011 P=0,662 0,057<table>table see original document page 63</column></row><table>

Assim, a variabilidade de glicose aumentada medida no ambien-te natural do paciente está relacionada tanto com a ingestão de glicose au-mentada quanto a resposta contra-regulatória reduzida medida em um estu-do de hospital, um resultado que servirá como uma base para o desenvolvi-mento de um calculador de bolo. Nenhuma outra medida de variabilidade deglicose conseguiu uma relação estatisticamente significativa com estes pa-râmetros de hospital, o que sublinha a importância de medir a variabilidadede BG no espaço de risco.

(3) As correlações explicativas entre os parâmetros de SMBG ede carb/insulina abaixo mostram certas dependências entre a BG média e osbolo de LBGI e de insulina e entre a ADRR e a taxa basal de insulina queserão adicionalmente investigados para projetar um calculador de bolo:

MBG SBG LBGI HBGI ADRRTOTINS -0,0940 -0,2948 -0,2661 -0,1741 -0,3368 P=0,621 P=0,114 P=0,155 P=0,358 P=0,069INS_KG 0,0432 -0,2038 -0,3137 -0,0439 -0,2264 P=0,821 P=0,280 P=0,091 P=0,818 P=0,229CARB -0,5169 -0,4008 0,2241 -0,5171 0,0753 P=0,003 P=O ,028 P=0,234 P=0,003 P=0,692BOLUS 0,1247 0,1185 -0,2962 0,0774 0,0111 P=0,580 P=0,599 P=0,181 P=0,732 P=0,961BOLUS1 0,3365 0,3085 -0,3745 0,2887 0,2218 P=0,126 P=0,162 P=0,86 P=0,193 P=0,321BASAL 0,0434 -0,1794 -0,2668 -0,0109 -0,5108 P=0,848 P=0,424 P=0,230 P=0,962 P=0,015BASAL1 0,2699 -0,0454 -0,3896 0,2107 -0,4380 P=0,225 P=0,841 P=0,073 P=0,347 P=0,41

EXEMPLO C

Indice de Variabilidade de Glicose de Campo Está Relacionado Com as Me-didas de Laboratório de Sensibilidade de Insulina e Contra-Requlação deHipoglicemia

Antecedentes e Objetivos:

Estudos contemporâneos suportam crescentemente a idéia deque a variabilidade de glicose no sangue (BG) é um principal determinantede complicações de diabetes; portanto a variabilidade de BG1 juntamentecom a HbAic torna-se um marcador principal de controle glicêmico em dia-betes do Tipo 1 e Tipo 2 (T1DM1 T2DM). No entanto, a quantificação de va-riabilidade de glicose não é direta - as medidas de variabilidade tradicionais,tais como o desvio padrão (SD), o valor M etc. parecem ser principalmentedependentes das excursões hiperglicêmicas, ignorando as flutuações de BGhipoglicêmicas e sendo insensíveis às características relativas à hipoglice-mia de T1DM.

Este estudo introduz uma nova medida de variabilidade compu-tada de dados de BG de alto monitoramento (SMBG) de rotina, a Faixa deRisco Diária Média (ADRR), a qual é igualmente sensível às excursões hi-poglicêmicas e hiperglicêmicas, e investiga a sua relação com os parâmetrosde laboratório de dinâmica de glicose em T1DM.

Materiais e Métodos:

25 adultos com T1DM, idade média = 42,5 ± 12 anos, duraçãode diabetes = 21,6 ± 9,4 anos, HbA1c = 7,4 ± 0,8, 16 homens, executaram aSMBG de rotina por 2 meses, 4-5 vezes/dia. A ADRR foi computada de da-dos de SMBG de rotina levando em conta o valor e a hora de cada leitura deSMBG. O SD de BG e o valor M foram computados também. Os pacientesforam então hospitalizados e sua BG foi controlada durante a noite a ~6mmols/l. O clamp hiperinsulinêmico (1 mU/kg/minuto) foi iniciado na manhã,começando com 2 horas de euglicemia a -5,5 mmols/l, seguido por umadescida de 1 hora para a hipoglicemia com um nível alvo de 2,2 mmol/l. ABG foi amostrada a cada 5 minutos (YSI); a epinefrina foi amostrada 2 vezesna euglicemia e a cada 10 min durante a descida na hipoglicemia. A inges-tão de glicose durante a euglicemia foi computada em mg/kg/min como ummarcador de sensibilidade de insulina.

Resultados:Dentro do campo de dados de SMBG a ADRR correlacionou a-proximadamente igualmente bem com os episódios hipoglicêmicos (BG < 2,2mmols/l) e hiperglicêmicos (BG > 22,2 mmols/l) significativos, correlações der = 0,42 e r = 0,51 respectivamente, ρ < 0,05. Em contraste, o SD de BG evalor M tinham uma correlação zero com os eventos hipoglicêmicos e r =0,63, r = 0,54 com os eventos hiperglicêmicos respectivamente, confirmandoas observações anteriores de que estas medidas estão primariamente rela-cionadas com as excursões hiperglicêmicas.

A ADRR, computada da SMBG, foi altamente preditiva de sub-seqüentes resultados de laboratório de hospital: a sua correlação com a in-gestão de glicose dos pacientes durante a euglicemia foi de 0,59; a sua cor-relação com [o Iogaritmo de] epinefrina de pico durante a hipoglicemia indu-zida foi de -0,59, ρ - 0,002, indicando que a ADRR estava igualmente rela-cionada tanto com a sensibilidade de insulina quanto o grau de contra-regulação. Nenhuma outra medida de variabilidade glicose conseguiu umarelação estatisticamente significativa com estes parâmetros de hospital.

Conclusões:

Uma nova medida de variabilidade de glicose de campo deno-minada ADRR que é calculada de dados de SMBG estampados no temporegulares, especificamente projetada para ser igualmente sensível à hipogli-cemia e à hiperglicemia, está mais proximamente relacionada tanto com aingestão de glicose aumentada quanto com uma resposta contra-regulatóriareduzida do que quaisquer outras medidas de variabilidade testadas. Estu-dos adicionais determinarão se a redução ativa de variabilidade de glicosede campo como medida por ADRR, aperfeiçoará a resposta contra-regulatória e a sensibilidade insulina em T1DM.

Em resumo, apesar da presente invenção ter sido descrita emrelação a modalidades específicas, muitas modificações, variações, altera-ções, substituições, e equivalentes ficarão aparentes para aqueles versadosna técnica. A presente invenção não deve ser limitada em escopo pela mo-dalidade específica aqui descrita. Realmente, várias modificações da pre-sente invenção, além daquelas aqui descritas, ficarão aparentes para aque-Ies versados na técnica da descrição acima e dos desenhos acompanhan-tes. Conseqüentemente, a invenção deve ser considerada como limitadasomente pelo espírito e escopo das reivindicações seguintes, incluindo todasas modificações e equivalentes.

Ainda outras modalidades ficarão prontamente aparentes paraaqueles versados nesta técnica da leitura da descrição detalhada acima reci-tada e dos desenhos de certas modalidades exemplares. Deve ser compre-endido que numerosas variações, modificações, e modalidades adicionaissão possíveis, e conseqüentemente, todas tais variações, modificações, emodalidades devem ser consideradas como estando dentro do espírito e doescopo deste pedido. Por exemplo, independentemente do conteúdo dequalquer porção (por exemplo, título, campo, antecedentes, sumário, resu-mo, figura de desenho etc.) deste pedido, a menos que claramente especifi-cado ao contrário, não há nenhuma necessidade para a inclusão de qual-quer reivindicação aqui ou qualquer pedido reivindicando prioridade a estade nenhuma atividade ou elemento específico descrito ou ilustrado, nenhu-ma seqüência específica de tais atividades, ou nenhuma inter-relação espe-cífica de tais elementos. Mais ainda, qualquer atividade pode ser repetida,qualquer atividade pode ser executada por múltiplas entidades, e/ou qual-quer elemento pode ser duplicado. Ainda, qualquer atividade ou elementopode ser excluído, a seqüência de atividades pode variar e/ou a inter-relaçãode elementos pode variar. A menos que claramente especificado ao contrá-rio, não há nenhuma necessidade de nenhuma atividade ou elemento espe-cífico descrito ou ilustrado, nenhuma seqüência específica de tais atividades,nenhum tamanho, velocidade, material, dimensão ou freqüência específicos,ou nenhuma inter-relação específica de tais elementos. Conseqüentemente,as descrições e os desenhos devem ser considerados como ilustrativos emnatureza, e não como restritivos. Mais ainda, quando qualquer número oufaixa está aqui descrito, a menos que claramente declarado de outro modo,este número ou faixa é aproximado. Quando qualquer faixa está aqui descri-ta, a menos que claramente declarado de outro modo, esta faixa inclui todosos valores na mesma e todas as sub-faixas na mesma. Qualquer informaçãoem qualquer material (por exemplo, uma patente dos Estados Uni-dos/estrangeira, pedido de patente dos Estados Unidos/estrangeira, livro,artigo etc.) que foi aqui incorporada por referência, está somente incorpora-da por referência ao grau em que nenhum conflito exista entre tal informaçãoe outras declarações desenhos aqui apresentados. No caso de tal conflito,incluindo um conflito que tornaria inválida qualquer reivindicação aqui ou quebusca prioridade a esta, então qualquer tal informação conflitante em tal ma-terial incorporado por referência especificamente não está aqui incorporadapor referência.

Claims (101)

1. Método para medir a variabilidade de glicose no sangue, odito método compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue;transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue de acordo com uma função de transformação;calcular pelo menos um valor de risco para pelo menos algunsda pluralidade transformada de pontos de dados de glicose no sangue;calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois dos valores de risco calculados dentro de um período de tempocom uma duração predeterminada; ecalcular pelo menos uma faixa de risco composta com base empelo menos uma das faixas de risco calculadas.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o cálculo dadita, pelo menos uma, faixa de risco composta compreende computar umafaixa de risco média.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a faixa derisco média é computada como: <formula>formula see original document page 68</formula> onde LR1 representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HR1 representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LR1 + HR1 representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada i, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2,..., M.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o cálculo dadita faixa de risco composta compreende computar uma faixa de risco dedesvio padrão.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a faixa derisco de desvio padrão é computada como:<formula>formula see original document page 69</formula> onde LR1 representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HR1 representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LR1 + HR1 representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada i, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2,..., M.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a pluralida-de de pontos de dados de glicose no sangue inclui pelo menos três leiturasde pontos de dados de glicose no sangue por período de tempo com umaduração predeterminada.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a pluralida-de de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados de gli-cose no sangue de aproximadamente uma a aproximadamente duas sema-nas de automonitoramento.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a pluralida-de de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados de gli-cose no sangue de aproximadamente duas a aproximadamente seis sema-nas de automonitoramento.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a pluralida-de de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados de gli-cose no sangue de aproximadamente quatro semanas de automonitoramento.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados deglicose no sangue de mais do que aproximadamente seis semanas de au-tomonitoramento.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui aproximadamente trin-ta a aproximadamente setenta e cinco pontos de dados de glicose no san-gue.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui aproximadamente se-tenta e cinco pontos de dados de glicose no sangue.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui mais do que aproxima-damente setenta e cinco pontos de dados de glicose no sangue.

14. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen-dendo exibir a faixa de risco calculada.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que exibir afaixa de risco calculada compreende prover um marcador que tem pelo me-nos um indicador, em que o, pelo menos um, indicador exibe a faixa de riscocomposta calculada.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o marca-dor está segmentado em pelo menos uma categoria que inclui "Risco Baixo","Risco Moderado" e "Risco Alto".

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a catego-ria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco composta entre apro-ximadamente 0 e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Moderado"corresponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente 20 eaproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto" corresponde a uma faixade risco composta maior do que aproximadamente 40.

18. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o marca-dor está segmentado em pelo menos uma categoria que inclui "Risco Baixo","Risco Baixo - Moderado", "Risco Moderado - Alto" e "Risco Alto".

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a catego-ria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco composta entre apro-ximadamente 0 e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Mode-rado" corresponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente-20 e aproximadamente 30, a categoria de "Risco - Moderado Alto" corres-ponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente 30 e aproxi-madamente 40, e a categoria de "Risco Alto" corresponde a uma faixa derisco composta maior do que aproximadamente 40.

20. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a dita e-xibição aá faixa de risco composta calculada compreende:prover um indicador de alta glicose no sangue; eprover um indicador de baixa glicose no sangue.

21. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen-dendo armazenar e/ou exibir a faixa de risco composta calculada em umapluralidade de níveis de categoria.

22. Método de acordo com a reivindicação 1, ainda compreen-dendo exibir a faixa de risco composta calculada em um display analógicoe/ou digital.

23. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é aproximadamente um dia ou apro-ximadamente uma noite em um ciclo de dia/noite.

24. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que aproximadamenteum dia ou aproximadamente uma noite em um ciclo de dia/noite mas menordo que um período de vinte e quatro horas.

25. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é menor do que um período de vintee quatro horas.

26. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é aproximadamente um período devinte e quatro horas.

27. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que um período de vintee quatro horas mas menor do que aproximadamente uma semana.

28. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é de aproximadamente uma semana.

29. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que uma semana.

30. Sistema para determinar a variabilidade de glicose no san-gue, o dito sistema compreendendo:um módulo de aquisição para adquirir uma pluralidade de pontosde dados de glicose no sangue; eum processador programado para:transformar uma pluralidade de pontos de dados de glicose nosangue de uma faixa de glicose no sangue para uma faixa transformada deacordo com uma função de transformação,calcular pelo menos um valor de risco para pelo menos algunsde cada da pluralidade transformada de pontos de dados de glicose no san-gue,calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois dos valores de risco calculados dentro de um período de tempocom uma duração predeterminada, ecalcular pelo menos uma faixa de risco composta com base empelo menos uma das faixas de risco calculadas.

31. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o cálculoda dita, pelo menos uma, faixa de risco composta compreende computaruma faixa de risco média.

32. Sistema de acordo com a reivindicação 31, em que a faixade risco média é computada como: <formula>formula see original document page 72</formula> onde LRl representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HR' representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LRl + HRl representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada í, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2.....M.

33. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o cálculoda dita faixa de risco composta compreende computar uma faixa de risco dedesvio padrão.

34. Sistema de acordo com a reivindicação 33, em que a faixade risco de desvio padrão é computada como: <formula>formula see original document page 73</formula> onde LR1 representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HR1 representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LR1 + HR1 representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada i, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2.....M.

35. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pelo menos três leitu-ras de pontos de dados de glicose no sangue por período de tempo comuma duração predeterminada.

36. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados deglicose no sangue de aproximadamente uma a aproximadamente duas se-manas de automonitoramento.

37. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados deglicose no sangue de aproximadamente duas a aproximadamente seis se-manas de automonitoramento.

38. Sistema de acordo com a reivindicação 37, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados deglicose no sangue de aproximadamente quatro semanas de automonitora-mento.

39. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui pontos de dados deglicose no sangue de mais do que aproximadamente seis semanas de au-tomonitoramento.

40. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui aproximadamente trin-ta a aproximadamente setenta e cinco pontos de dados de glicose no san-gue.

41. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui aproximadamente se-tenta e cinco pontos de dados de glicose no sangue.

42. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue inclui mais do que aproxima-damente setenta e cinco pontos de dados de glicose no sangue.

43. Sistema de acordo com a reivindicação 30, ainda compreen-dendo um módulo de display, o dito módulo de display exibindo a faixa derisco composta calculada.

44. Sistema de acordo com a reivindicação 43, em que o módulode display compreende um marcador, o dito marcador tendo pelo menos umindicador, em que o pelo menos um indicador exibe a faixa de risco compos-ta calculada.

45. Sistema de acordo com a reivindicação 44, em que o marca-dor está segmentado em pelo menos uma categoria que inclui "Risco Baixo","Risco Moderado" e "Risco Alto".

46. Sistema de acordo com a reivindicação 45, em que a catego-ria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco composta entre apro-ximadamente 0 e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Moderado"corresponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente 20 eaproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto" corresponde a uma faixade risco composta maior do que aproximadamente 40.

47. Sistema de acordo com a reivindicação 44, em que o marca-dor está segmentado em pelo menos uma categoria que inclui "Risco Baixo","Risco Baixo - Moderado", "Risco Moderado - Alto" e "Risco Alto".

48. Sistema de acordo com a reivindicação 47, em que a catego-ria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco composta entre apro-ximadamente 0 e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Mode-rado" corresponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente-20 e aproximadamente 30, a categoria de "Risco - Moderado Alto" corres-ponde a uma faixa de risco composta entre aproximadamente 30 e aproxi-madamente 40, e a categoria de "Risco Alto" corresponde a uma faixa derisco composta maior do que aproximadamente 40.

49. Sistema de acordo com a reivindicação 43, em que o módulode display compreende:um indicador de alta glicose no sangue; eum indicador de baixa glicose no sangue.

50. Sistema de acordo com a reivindicação 30, ainda compreen-dendo um módulo de armazenamento, o dito módulo de armazenamentoarmazenando a faixa de risco composta calculada em uma pluralidade deníveis de categoria.

51. Sistema de acordo com a reivindicação 30, ainda compreen-dendo um módulo de display, o dito módulo de display exibindo a faixa derisco composta calculada em uma pluralidade de níveis de categoria.

52. Sistema de acordo com a reivindicação 30, ainda compreen-dendo:um módulo de armazenamento, o dito módulo de armazenamen-to armazenando a faixa de risco composta calculada em uma pluralidade deníveis de categoria; eum módulo de display, o dito módulo de display exibindo a faixade risco composta calculada em uma pluralidade de níveis de categoria.

53. Sistema de acordo com a reivindicação 30, ainda compreen-dendo um módulo de display, o dito módulo de display exibindo a faixa derisco composta calculada em um display analógico e/ou digital.

54. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é aproximadamente um dia ou apro-ximadamente uma noite em um ciclo de dia/noite.

55. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que aproximadamenteum dia ou aproximadamente uma noite em um ciclo de dia/noite mas menordo que um período de vinte e quatro horas.

56. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é menor do que um período de vintee quatro horas.

57. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é aproximadamente um período devinte e quatro horas.

58. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que um período de vintee quatro horas mas, menor do que aproximadamente uma semana.

59. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é de aproximadamente uma semana.

60. Sistema de acordo com a reivindicação 30, em que o períodode tempo com duração predeterminada é maior do que uma semana.

61. Produto de programa de computador que compreende ummeio utilizável por computador que tem uma lógica de programa de compu-tador para permitir que pelo menos um processador em um sistema de com-putador meça a variabilidade de glicose no sangue, a dita lógica de progra-ma de computador compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue;transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue de um faixa de glicose no sangue para uma faixa transformada de acor-do com uma função de transformação;calcular pelo menos um valor de risco para pelo menos algunsda pluralidade transformada de pontos de dados de glicose no sangue;calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois dos valores de risco calculados dentro de um período de tempocom uma duração predeterminada; ecalcular pelo menos uma faixa de risco composta com base empelo menos uma das faixas de risco calculadas.

62. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o cálculo da dita pelo menos uma faixa de risco com-posta compreende computar uma faixa de risco média.

63. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 62, em que a faixa de risco média é computada como: <formula>formula see original document page 77</formula> onde LRl representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HRl representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LRi + HRl representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada i, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2.....M.

64. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o cálculo da dita faixa de risco composta compreendecomputar uma faixa de risco de desvio padrão.

65. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 64, em que a faixa de risco de desvio padrão é computada como: <formula>formula see original document page 77</formula> onde LR1 representa um valor de risco hipoglicêmico máximo para um perío-do de tempo com uma duração predeterminada i, HR1 representa um valorde risco hiperglicêmico máximo para um período de tempo com uma dura-ção predeterminada i, LR1 + HR1 representa uma faixa de risco calculada pa-ra um período de tempo com uma duração predeterminada i, e a pluralidadede pontos de dados de glicose no sangue é coletada em períodos de tempocom uma duração predeterminada i = 1, 2.....M.

66. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui pelo menos três leituras de pontos de dados de glicose no sanguepor período de tempo com uma duração predeterminada.

67. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui pontos de dados de glicose no sangue de aproximadamente umaa aproximadamente duas semanas de automonitoramento.

68. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui pontos de dados de glicose no sangue de aproximadamente duasa aproximadamente seis semanas de automonitoramento.

69. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 68, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui pontos de dados de glicose no sangue de aproximadamente qua-tro semanas de automonitoramento.

70. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui pontos de dados de glicose no sangue de mais do que aproxima-damente seis semanas de automonitoramento.

71. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui aproximadamente trinta a aproximadamente setenta e cinco pon-tos de dados de glicose no sangue.

72. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui aproximadamente setenta e cinco pontos de dados de glicose nosangue.

73. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue inclui mais do que aproximadamente setenta e cinco pontos de dadosde glicose no sangue.

74. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, a dita lógica de programa de computador ainda compreen-dendo exibir a faixa de risco composta calculada.

75. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 74, em que exibir a faixa de risco composta calculada compreen-de prover um marcador que tem pelo menos um indicador, em que o, pelomenos um, indicador exibe a faixa de risco composta calculada.

76. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 75, em que o marcador está segmentado em pelo menos umacategoria que inclui "Risco Baixo", "Risco Moderado" e "Risco Alto".

77. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 76, em que a categoria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixade risco composta entre aproximadamente 0 e aproximadamente 20, a cate-goria de "Risco Moderado" corresponde a uma faixa de risco composta entreaproximadamente 20 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco composta maior do que aproximadamente 40.

78. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 75, em que o marcador está segmentado em pelo menos umacategoria que inclui "Risco Baixo", "Risco Baixo - Moderado", "Risco Mode-rado - Alto" e "Risco Alto".

79. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 78, em que a categoria de "Risco Baixo" corresponde a uma faixade risco composta entre aproximadamente 0 e aproximadamente 20, a cate-goria de "Risco Baixo - Moderado" corresponde a uma faixa de risco com-posta entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, a categoria de"Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco composta entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco composta maior do que aproximadamente 40.

80. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 74, em que a dita exibição da faixa de risco composta calculadacompreende:prover um indicador de alta glicose no sangue; eprover um indicador de baixa glicose no sangue.

81. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, a dita lógica de programa de computador ainda compreen-dendo armazenar e/ou exibir a faixa de risco composta calculada em umapluralidade de níveis de categoria.

82. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, a dita lógica de programa de computador ainda compreen-dendo exibir a faixa de risco composta calculada em um display analógicoe/ou digital.

83. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada éaproximadamente um dia ou aproximadamente uma noite em um ciclo dedia/noite.

84. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada émaior do que aproximadamente um dia ou aproximadamente uma noite emum ciclo de dia/noite mas menor do que um período de vinte e quatro horas.

85. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada émenor do que um período de vinte e quatro horas.

86. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada éaproximadamente um período de vinte e quatro horas.

87. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada émaior do que um período de vinte e quatro horas mas menor do que aproxi-madamente uma semana.

88. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada éde aproximadamente uma semana.

89. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 61, em que o período de tempo com duração predeterminada émaior do que uma semana.

90. Método para medir a variabilidade de glicose no sangue, odito método compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue automonitorados, em que a pluralidade de pontos de dados de glicoseno sangue automonitorados abrange um período de pelo menos um dia;transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue automonitorados de acordo com uma função de transformação, em quea função de transformação é:f(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))a - β],onde BG é um valor de glicose no sangue, (α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794)se BG for medido em mM, e (a, β, γ) = 1,084, 5,381, 1,509) se BG for medi-do em mg/dl;definir um espaço de risco de BG, em que o espaço de risco deBG é:r (BG) = 10. /(BG)2definir uma ramificação esquerda do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hipoglicemia como:rl (BG) = r (BG) se /(BG) < 0 e 0 de outro modo;definir uma ramificação direita do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hiperglicemia como:rh (BG) = r (BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo;calcular um valor de risco hipoglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:LRi = max (rl (XiO, rl ((Xi2),..., rl (Xini)),onde nj é o número de leituras para cada dia e xV Xl2.....x'ni são os n pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular um valor de risco hiperglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:HRi = max (rh (Xi1), rh ((Xi2),..., rh (Xini)),onde n, é o número de leituras para cada dia e x'i, Xl2,..., x'ni são os n, pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular uma faixa de risco diária média como:<formula>formula see original document page 82</formula> onde a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue autominotora-dos é coletada nos dias i = 1, 2, ..., M;classificar a faixa de risco diária média em uma de pelo menosquatro categorias, em que as ditas pelo menos quatro categorias incluem "Baixo", "Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e "Alto", em que a categoriade "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 0e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Moderado" correspon-de a uma faixa de risco entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, acategoria de "Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco maior do que aproximadamente 40; eexibir a faixa de risco diária média e a uma das pelo menos qua-tro categorias nas quais a faixa de risco de área média está classificada.

91. Sistema para medir a variabilidade de glicose no sangue, odito sistema compreendendo:um módulo de aquisição que adquire uma pluralidade de pontosde dados de glicose no sangue automonitorados, em que a pluralidade depontos de dados de glicose no sangue automonitorados abrange um períodode pelo menos um dia;um processador programado para:transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue automonitorados de uma faixa de glicose no sangue para uma faixatransformada de acordo com uma função de transformação, em que os valo-res mínimos e máximos da faixa transformada são WlO e V10, respectiva-mente, em que a função de transformação é:f(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))a - β],onde BG é um valor de glicose no sangue, (α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794)se BG for medido em mM, e (a, β, γ) = 1,084, 5,381, 1,509) se BG for medi-do em mg/dl;definir um espaço de risco de BG, em que o espaço de risco de\BG é:r (BG) = 10./(BG)2definir uma ramificação esquerda do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hipoglicemia como:rl (BG) = r (BG) se /(BG) < 0 e 0 de outro modo;definir uma ramificação direita do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hiperglicemia como:rh (BG) = r (BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo;calcular um valor de risco hipoglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:LRi = max (rl (X11)1 rl ((Xl2),..., rl (Xini)),onde ni é o número de leituras para cada dia e X11, X12.....x'ni são os n, pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular um valor de risco hiperglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:HRi = max (rh (Xi1), rh ((Xl2),..., rh (Xini)),onde n, é o número de leituras para cada dia e X11, X12,..., x'ni são os n, pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular uma faixa de risco diária média como:<formula>formula see original document page 83</formula> onde a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue autominotora-dos são coletados nos dias i = 1, 2,..., M;classificar a faixa de risco diária média em uma de pelo menosquatro categorias, em que as ditas pelo menos quatro categorias incluem "Baixo", "Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e "Alto", em que a categoriade "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 0e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Moderado" correspon-de a uma faixa de risco entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, acategoria de "Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco maior do que aproximadamente 40; eum módulo de display que exibe a faixa de risco diária média e auma das pelo menos quatro categorias nas quais a faixa de risco de áreamédia está classificada.

92. Produto de programa de computador que compreende ummeio utilizável por computador que tem uma lógica de programa de compu-tador para permitir que pelo menos um processador em um sistema de com-putador meça a variabilidade de glicose no sangue, a dita lógica de progra-ma de computador compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue automonitorados, em que a pluralidade de pontos de dados de glicoseno sangue automonitorados abrange um período de pelo menos um dia;transformar a pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue automonitorados de uma faixa de glicose no sangue para uma faixatransformada de acordo com uma função de transformação, em que os valo-res mínimos e máximos da faixa transformada são WlO e V10, respectiva-mente, em que a função de transformação é:f(BG, α, β, γ) = γ. [(In (BG))01 -β],onde BG é um valor de glicose no sangue, (α, β, γ) = (1,026, 1,861, 1,794)se BG for medido em mM, e (a, β, γ) = 1,084, 5,381, 1,509) se BG for medi-do em mg/dl;definir um espaço de risco de BG, em que o espaço de risco deBG é:r (BG) = 10./(BG)2definir uma ramificação esquerda do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hipoglicemia como:rl (BG) = r (BG) se /(BG) < 0 e 0 de outro modo;definir uma ramificação direita do espaço de risco de BG querepresenta um risco de hiperglicemia como:rh (BG) = r (BG) se /(BG) > 0 e 0 de outro modo;calcular um valor de risco hipoglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:<formula>formula see original document page 85</formula>onde n, é o número de leituras para cada dia e x'i, Xl2.....x'ni são os nj pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular um valor de risco hiperglicêmico máximo para a plurali-dade de pontos de dados de glicose no sangue autominotorados para cadadia como:<formula>formula see original document page 85</formula>onde n, é o número de leituras para cada dia e X11, Xl2,..., Xlni são os n, pontosde dados de glicose no sangue autominotorados para cada dia i;calcular uma faixa de risco diária média como:<formula>formula see original document page 85</formula>onde a pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue autominotora-dos são coletados nos dias i = 1, 2.....M;classificar a faixa de risco diária média em uma de pelo menosquatro categorias, em que as ditas pelo menos quatro categorias incluem "Baixo", "Baixo - Moderado", "Moderado - Alto" e "Alto", em que a categoriade "Risco Baixo" corresponde a uma faixa de risco entre aproximadamente 0e aproximadamente 20, a categoria de "Risco Baixo - Moderado" correspon-de a uma faixa de risco entre aproximadamente 20 e aproximadamente 30, acategoria de "Risco - Moderado Alto" corresponde a uma faixa de risco entreaproximadamente 30 e aproximadamente 40, e a categoria de "Risco Alto"corresponde a uma faixa de risco maior do que aproximadamente 40; eexibir a faixa de risco diária média e a uma das pelo menos qua-tro categorias nas quais a faixa de risco de área média está classificada.

93. Método para medir a variabilidade de glicose no sangue, odito método compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue;calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois da pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue dentro deum período de tempo com uma duração predeterminada; ecalcular pelo menos uma faixa de risco de glicose no sangue deduração predeterminada média com base em pelo menos uma das faixas derisco calculadas.

94. Método de acordo com a reivindicação 93, em que a duraçãopredeterminada é um dia por meio de que a dita, pelo menos uma, faixa derisco de glicose no sangue de duração predeterminada média provê umafaixa de risco de glicose no sangue diária média.

95. Método de acordo com a reivindicação 94, em que a faixa derisco de glicose no sangue diária média é calculada como:<formula>formula see original document page 86</formula> onde n, é o número de leituras para cada dia i, x'j é o js ponto de dados deglicose no sangue para o dia i, Jrepresenta uma faixa derisco diária calculada para o dia i, e a pluralidade de pontos de dados de gli-cose no sangue é coletada nos dias i = 1, 2, ..., M.

96. Sistema para medir a variabilidade de glicose no sangue, odito sistema compreendendo:um módulo de aquisição que adquire uma pluralidade de pontosde dados de glicose no sangue; eum processador programado para:calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois da pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue dentro deum período de tempo com uma duração predeterminada; ecalcular pelo menos uma faixa de risco de glicose no sangue deduração predeterminada média com base em pelo menos uma das faixas derisco calculadas.

97. Sistema de acordo com a reivindicação 96, em que a dura-ção predeterminada é um dia por meio de que a dita, pelo menos uma, faixade risco de glicose no sangue de duração predeterminada média provê umafaixa de risco de glicose no sangue diária média.

98. Sistema de acordo com a reivindicação 97, em que a faixade risco de glicose no sangue diária média é calculada como:<formula>formula see original document page 87</formula>onde n, é o número de leituras para cada dia i, X1i é o j2 ponto de dados de<formula>formula see original document page 87</formula>glicose no sangue para o dia i, J= y ^' representa uma faixa derisco diária calculada para o dia i, e a pluralidade de pontos de dados de gli-cose no sangue é coletada nos dias i = 1, 2,..., M.

99. Produto de programa de computador que compreende ummeio utilizável por computador que tem uma lógica de programa de compu-tador para permitir que pelo menos um processador em um sistema de com-putador meça a variabilidade de glicose no sangue, a dita lógica de progra-ma de computador compreendendo:adquirir uma pluralidade de pontos de dados de glicose no san-gue;calcular pelo menos uma faixa de risco com base em pelo me-nos dois da pluralidade de pontos de dados de glicose no sangue; ecalcular pelo menos uma faixa de risco de glicose no sanguediária média com base em pelo menos uma das faixas de risco diárias calcu-ladas.

100. Produto de programa de computador de acordo com a rei-vindicação 99, em que a duração predeterminada é um dia por meio de quea dita, pelo menos uma, faixa de risco de glicose no sangue de duração pre-determinada média provê uma faixa de risco de glicose no sangue diáriamédia.

101. Produto de programa de computador de acordo com a rei- vindicação 100, em que a faixa de risco de glicose no sangue diária média é<formula>formula see original document page 87</formula>onde nj é o número de leituras para cada dia i, x'j é o j2 ponto de dados deglicose no sangue para o dia i, <formula>formula see original document page 88</formula> representa uma faixa derisco diária calculada para o dia i, e a pluralidade de pontos de dados de gli-cose no sangue é coletada nos dias i = 1, 2, ..., M.