JP5830466B2 - 所定の将来の期間内における患者の低血糖現象の発生の可能性を観測するための方法、そのためのシステム及びそのためのコンピュータで実行させるためのプログラム - Google Patents

Description

Ｂ．１．糖尿病における低血糖
低血糖：低血糖は、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）に共通し［２４］、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）においては治療強化に伴いより多く見られるようになる［２４］。低血糖に関連した自律神経障害（ＨＡＡＦ）は、Ｔ１ＤＭにおいて十分に立証され［４］、集中的に治療されたＴ２ＤＭにおいても観察されている［２２］。最先端治療でさえ不完全で、血糖（ＢＧ）レベルの急激な低下を引き起こす可能性があり、結果として意識喪失または自己医療を妨げる昏睡を引き起こす重症の神経低糖症として定義される、重症低血糖症（ＳＨ）の原因となる可能性がある［２４］。ＳＨは、認知機能障害、昏睡、あるいは突然死を引き起こすかもしれない［６、２４］。従って、低血糖は最適な糖尿病管理への第一関門であると見なされてきている［３］。

Ｂ．２．低血糖の潜在的な予測判断材料
グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ_１ｃ）は血糖状態の典型的なマーカーであり、２３年前に導入され［１］、糖尿病の合併症と関連し、Ｔ１ＤＭ及びＴ２ＤＭにおける平均的な血糖管理の代表的な評価基準として確立された［２０、２５、２７］。しかし、ＨｂＡ_１ｃの確立に加えて、糖尿病管理及び合併症の研究（ＤＣＣＴ）は、「ＨｂＡ_１ｃは、血糖症の程度を示す最も完全な表現ではない。ＨｂＡ_１ｃによって反映されない糖尿病の血糖管理の他の特徴が、合併症のリスクを増大させまたは変更させる可能性がある。例えば、合併症のリスクは、食後の血糖の逸脱の程度により大きく依存しているかもしれない」と結論付けた［２６］。従って、最近の研究では、糖尿病の合併症の独立要因として、血糖（ＢＧ）の増減の変動にますます注目が集まっている［２］。血糖変動の２つの顕著な症状は、低血糖および食後のグルコース（ＰＰＧ（食後血糖値））上昇である。

標準偏差（ＳＤ）及びその他の変動評価基準：
ＢＧ変動の従来の統計計算は、ＢＧ測定値の標準偏差（ＳＤ）を算出することと、他のいくつかの測定値：（ｉ）１９６５年に導入されたＭ値［２１］；（ｉｉ）１９７０年に導入されたＭＡＧＥ−グルコースの平均変動幅（Mean Amplitude of Glucose Excursions）［２３］；及び（ｉｉｉ）不安定指数（ＬＩ）−最近開発された低血糖および血糖不安定性の測定［１９］、を算出することを含む。これらの手法（ＬＩを除く）のほとんどは、低血糖との関連が比較的弱く、高血糖に対する固有の偏りを有し、それはＳＨの歴史的な低予測性に反映されている［２４］。従来の研究において、我々は、低予測性の根拠が臨床上のものではなく、数学的なものであるように思われることを発見した：それは、ＢＧ測定スケールが非対称であり、実質的に高血糖に偏っているという事実にある［１３］。従って、数値的方法に基づく臨床的結論は、抑えられた低血糖範囲に対して正確ではなく、高血糖側に偏るであろう。

Ｂ．３．ＢＧデータのリスク分析
ＢＧスケールの非対称性による数値的問題を是正するため、我々は、ＢＧスケールを対称化する数学的変換を導入した［１３］。この変換の分析形式は、一般に認められた臨床的前提に基づくものであり、特定のデータセットに基づくものではなく、１０年前に決定されたものであることに注目することは重要である［１８］。それはこのアプローチをいかなるデータセットにも拡張可能にする。この変換に基づき、我々は、グルコース変動の範囲と頻度を定量するのに非常に適していることが判明した計算上のリスク空間を定義する、ＢＧデータのリスク分析に関する理論を開発した［１２、１５、８］。本質的に、リスク空間の分析は、２つのステップ：（ｉ）対称化式の適用［１３］、及び（ｉｉ）より大きなＢＧの逸脱に対して低血糖または高血糖に向かって増加する重みを与える二次リスク関数の適用［１８］を用いて、最初に各ＢＧ測定値をリスク値に変換することを必要とする。つまり、ＢＧ測定のスケールは数的に非対称である−高血糖の範囲（１８０〜６００ ｍｇ／ｄｌ）は低血糖の範囲（２０〜７０ ｍｇ／ｄｌ）よりもはるかに大きく、また正常血糖範囲（７０〜１８０ ｍｇ／ｄｌ）はそのスケール内の中心に置かれていない。我々は、変換ｆ（ＢＧ）−一般的な２つのパラメータ分析形式を有するＢＧ範囲［２０，６００］で定義された連続関数の導入により、この非対称性を修正した［１３］：
f(BG,α,β) = [(ln (BG ))^α ], α,β > 0
また、それは次の条件を満たす：
A1: f (600,α,β ) = - f (20,α,β)及び
A2: f(180,α,β ) = - f(70,α,β )。

３番目のパラメータgによって乗算して、変換されたＢＧ範囲の最小値および最大値をそれぞれ−√１０および√１０に固定する。a＞０の制限の下で数値的に解かれたとき、これらの等式は以下を与える：α＝１．０８４，β＝５．３８１，γ＝１．５０９。これらのパラメータはサンプル非依存的であり、１９９７年に固定された［１３］。

使用される測定スケールに応じて、f(BG)のパラメータを固定した後、我々は二次関数r(BG)=10f(BG)²を定義する。そしてこれはＢＧリスク空間を定義する。関数ｒ（ＢＧ）は０〜１００の範囲にある。その最小値は０でありＢＧ＝１１２．５ ｍｇ／ｄｌにおいて得られ、これは安全な正常血糖の測定値である。一方、その最大値はＢＧスケールの両端（２０ ｍｇ／ｄｌおよび６００ ｍｇ／ｄｌ）において到達される。従って、ｒ（ＢＧ）はあるＢＧレベルに関連したリスクの評価基準であると解釈することができる。この放物線の左側分岐は低血糖のリスクを定義し、右側分岐は高血糖のリスクを定義する。これらの分岐は、以下の式によって定義される［１８］：

rl(BG)=r(BG) f(BG)<0のとき そうでなければ0（左側分岐）； （１）
rh(BG)=r(BG) f(BG)>0のとき そうでなければ0（右側分岐）。 （２）

低ＢＧ指数（ＬＢＧＩ）は、ＢＧリスク関数ｒｌ（ＢＧ）の左側分岐に基づき、低血糖の頻度と程度を明らかにする。ＬＢＧＩは、将来の重大な低血糖の優れた予測判断要因として、多数の研究によりその正当性が立証されてきた［１０，１１，１２，１４，１５］。ＬＢＧＩはまた、被験者を低血糖の長期的なリスクについて、ＬＢＧＩが、１．１未満、１．１〜２．５、２．５〜５．０、５．０を上回る、に対して、それぞれ最小、小、中、高リスクのグループに分類するための手段を与え［１５］、低血糖の短期間の予測にも用いられてきた［５、９］。定義により、ＬＢＧＩは高血糖の発現から独立している。

平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）は、ｒｌ（ＢＧ）及びｒｈ（ＢＧ）の両方に基づく血糖変動の評価基準であり、これはリスク評価と極度の血糖逸脱の予測の観点から伝統的な評価基準よりも優れていることが示されてきた［１６、１７］。具体的には、ＡＤＲＲの４つのカテゴリー：低リスク：ＡＤＲＲ＜２０、低−中程度のリスク：２０＜＝ＡＤＲＲ＜３０、中程度−高リスク：３０＜＝ＡＤＲＲ＜４０、および高リスク：ＡＤＲＲ＞４０に基づく低血糖のリスクの分類は、最低から最高のリスク・カテゴリーで低血糖のリスクが６倍以上上昇した［１７］。

本発明の実施形態の一つの態様は、糖尿病患者の日常の自己監視血糖（ＳＭＢＧ）データから低血糖の可能性を観測するための方法及びシステム（及び関連するコンピュータ・プログラム製品）からなるが、これに限られるものではない。この方法及びシステムは、低ＢＧ指数（ＬＢＧＩ）及び平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）の両方に基づく低ＢＧ現象の特定の二変数の確率分布に基づくが、これに限られるものではない。

本発明は、データソース−典型的には、患者の計測器から入手可能なその患者の一連のＳＭＢＧデータ−からデータを回収し、所定の継続時間、例えば２４〜４８時間にわたる将来の低血糖の可能性の観測を可能にする。この観測は、視覚的及び／または数的な出力の表示と、例えば５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖が起きる可能性が５０％であるなど、所定の閾値を交差すると警告するメッセージを可能にする低血糖リスクの軌跡の再構成とを含む。

関連するアルゴリズムは、２つの操作モードのうちの一つを有することができるが、これに限られるものではない：

モード１−スライドウインドウ：ＳＭＢＧ測定値毎に、アルゴリズムが次の所定期間（例えば２４時間）における低血糖のリスク（確率）を評価し、その結果を患者に提示する。

モード２−一日周期：毎晩、その日のＳＭＢＧデータの全てが収集された後（例えばその日の最後のＳＭＢＧ測定値時に）、アルゴリズムが次の所定期間（例えば２４時間）における低血糖のリスク（確率）を評価し、その結果を患者に提示する。

計測器の実行はこれら２つの使用モードのいずれを備えていてもよいことを意図する。モード１及び２を結合した実行の可能性としては、アルゴリズムがその日の最後の測定値の近く、即ち夜のある定刻において、次の所定期間（例えば２４時間）における低血糖の警告を発する場合であろう。もしこれが患者に予め分かっていれば、患者は就寝時にＳＭＢＧの測定値を取るよう促される。これは有効な毎日のプロファイルを取得するのに非常に有益である。時間の閾値（例えば午後９時）はユーザーが選択可能であってよい。

実験的ソフトウエアが（ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）を使用して）本方法の一実施形態を例示するために開発されている。このソフトウエアは、様々なＢＧまたは確率の閾値において、及び患者により記録されたＳＭＢＧの頻度と関連づけながら、予測メッセージの頻度を計算することを可能にする。

図１Ａは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲによって決まる５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖の可能性の二変数による密度を示すグラフである。 図１Ｂは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲによって決まる５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖の可能性の二変数による密度を示すグラフである。 図２Ｂは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲがあるカットオフ値を超えるとき、２４時間以内に５０ ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖が発現する経験的（２Ａ）及び理論的（２Ｂ）可能性を示すグラフである。 図２Ｂは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲがあるカットオフ値を超えるとき、２４時間以内に５０ ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖が発現する経験的（２Ａ）及び理論的（２Ｂ）可能性を示すグラフである。 図３Ａは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲのカットオフ値によって決まる、予測告示のパーセント（３Ａ）およびフラグなしの日のパーセント（３Ｂ）を示すグラフである。 図３Ｂは、ＬＢＧＩおよびＡＤＲＲのカットオフ値によって決まる、予測告示のパーセント（３Ａ）およびフラグなしの日のパーセント（３Ｂ）を示すグラフである。 図４Ａは、２人の患者の低血糖のリスクを観測する本方法の動作の例を提供する図である。 図４Ｂは、２人の患者の低血糖のリスクを観測する本方法の動作の例を提供する図である。 本発明の例示としての実施形態または実施形態の一部を実行するためのコンピュータ・システムの機能ブロック図である。

政府支援

ここに記述されている研究は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられた連邦政府補助金番号Ｒ０１ ＤＫ５１５６２により支援された。政府は、本発明に所定の権利を有する。

Ｅ．１．理論数学的基礎
本発明の実施形態の一態様は、過去のＡＤＲＲ及びＬＢＧＩパターンを用いて、天気予報と同じように、今後１〜２日の間における低血糖の可能性を予想するリスク観測方法及び関連するシステムである。いくつかの例示的な、そしてこれに限定されない発明のステップは、例えば以下の通りである。
１． これから起きる低血糖の可能性をＡＤＲＲ及びＬＢＧＩの値にマッピングした二変数分布を作成し、
２． ２４時間後に５０ ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖発現が５１％の予測を達成するように、この分布を最適化し、且つ、
３． 糖尿病の患者の日常のＳＭＢＧ測定値を用いて、この分布を観測する。

これらを実行するため、本発明の実施形態は、分析のための基礎時間単位としての機能を果たす一連の期間を事前に定義する。１日に３〜４回のＳＭＢＧ測定値を得る頻度の場合、ＡＤＲＲを評価する妥当な期間は１４日であり、ＬＢＧＩを評価する妥当な期間は４８時間である。従って、毎日そしてＳＭＢＧ測定値毎に、過去１４日間のＡＤＲＲと過去４８時間のＬＢＧＩをトレースする。この表現が理論的パラダイム−ランダムプロセス理論−につながり、これは個人の経時的な進展を表現するためによく用いられる。我々のケースの場合、実施形態は、ＡＤＲＲ及びＬＢＧＩの値にわたる有限の状態空間でのランダムプロセスを用いてもよく、この状態空間に関連した低血糖のリスクのレベルを横切る患者の推移を表現する。このアプローチは、所定の期間（例えば今後２４または４８時間）内に起こる低血糖の可能性を推定し、ＢＧレベルやＳＭＢＧの頻度に依存する予測の変化を調査する理論的手段を提供するであろう。

このランダムプロセスの状態空間は、ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲにより定義される面、即ち、二変数の座標X={LBGI=x, ADRR=y}の連続した組である。任意の時間tにおいて患者はX_t={x₁≦LBGI(t)<x₂, y₁≦ADRR(t)<y₂}で定義されるXの特定のサブセットX_t内にあり、各サブセットX_tは、その翌日における特定の低血糖の可能性に対応する。従って、翌日における低血糖の可能性は以下の形を成す：

P(t) = P(低血糖 | X_t)、そしてこれは患者の状態X_tにより予め決められる （３）

X_tとP(t)との間のマッピングの具体的な式は、次のセクションにて示される通り経験的に確立された。その結果、患者の低血糖のリスクの観測は、単にこの患者に関連する経時的なランダムプロセスの軌跡をたどり、式（３）によりこれから起きる低血糖の可能性を判断するだけとなる。

図１Ａは、ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲによって決まる５０ ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖の可能性を二変数密度のグレースケールでコード化された表現で提示することにより本発明を例示するものであり、翌日における低血糖の可能性が高いものは濃い灰色にコード化されている。例えば、もしある日からその翌日にかけて、ある人が状態｛１≦ＬＢＧＩ＜２，１０≦ＡＤＲＲ＜２０｝から状態｛４≦ＬＢＧＩ，４０≦ＡＤＲＲ｝に推移するならば、彼／彼女の低血糖のリスクは２７％増加する（３．５％から３０．５％に、即ち１０倍の相対的増加となる）。

概して、ある人の経時的な低血糖のリスクの発生は、図１ＡのＬＢＧＩ／ＡＤＲＲ状態空間内で展開する軌跡により示され、いずれの時点においても我々は翌日の低血糖の可能性を知ることができる。ある個人の低血糖リスクの軌跡が図１Ｂに例示される。

Ｅ．３．｛ＬＢＧＩ，ＡＤＲＲ｝の組の今後２４時間における低血糖の可能性へのマッピング：
この目的を達成するため、本方法及びシステムは、１型糖尿病のＮ＝２２２人の被験者のＳＭＢＧデータを含む「トレーニング」データ・セットを使用する。これらの被験者は、最長４ヶ月の間ＳＭＢＧで観測された。トレーニングデータに含まれるこの２２２人の被験者は、（ｉ）少なくとも３０日のＳＭＢＧデータを持つ、及び（ｉｉ）平均して１日に少なくとも２つのＳＭＢＧ測定値を持つ（例えば、全ての測定値が１週間に集中していたとしても、３０日にわたって６０の測定値を持つ人は含まれるであろう）被験者であった。これら被験者の人口統計学上の特徴は表１に示される。

トレーニングデータ・セットは、｛ＬＢＧＩ，ＡＤＲＲ｝の組の値を、今後２４時間にＢＧ測定値≦５０ ｍｇ／ｄｌで定義される重大な低血糖が起きる可能性へとマッピングするために使用される。このアルゴリズムに含めるため他の変数が考慮されたが、調査の結果、却下された。最終的なアルゴリズムは、以下を計算するためにＳＭＢＧデータを用いた：
− 先行する４８時間のＳＭＢＧ測定値から計算されたＬＢＧＩ、および
− 先行する１４日のＳＭＢＧ測定値から計算されたＡＤＲＲ。

ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲ両方のカットオフ値の増加に伴い、≦５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の可能性は均一に増加した（図２Ａ）。このグラフィック表示は、マッピング式（１）を推定するのに用いられる経験的な可能性を提供した。

即ち、式（４）は理論式（３）の同等であり、トレーニングデータから算出されるものである。この場合、状態空間Xの全てのサブセットは、共通の外観：X_t(x,y)={ADRR>x & LBGI>y}を有する。式（４）中のパラメータの値は以下に決定された：
α_a =15.1 範囲：[5, 20]
β_a =3.13 範囲：[1, 5]
α_b =116 範囲：[50, 150]
β_b =-5.66 範囲：[-10, 0]
α_c =2.9 範囲：[1, 5]
β_c =1 範囲：[1, 5]
δ_c =2.35 範囲：[1, 10]
γ_c =3.76 範囲：[1, 5]

図２Ｂは、これらの具体的なパラメータ値を用いて式（２）により定義された確率の３次元グラフを示す。

各パラメータの値は、上述のように、ある範囲内で変動することができ、本方法の異なる実行においては異なる組のパラメータ値を用い得ることに注意すべきである。

Ｅ．４．低血糖の検出（フラグを上げる）ルール：
表２は、ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲがある閾値を超えるときに低血糖が起きる条件付き可能性、即ち、ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲがそれらの閾値を超えてから２４時間以内に測定値が５０ ｍｇ／ｄｌ以下になる可能性（即ち、図２Ａにおいてグラフィックで示されたのと同じ機能）を提示する。

表２から、全ての重大な低血糖発現の５０％を予測し、不正確な「フラグ」の数が最小である、即ち、低血糖が予測されたのに現象に遭遇しなかった場合の数が最小である最適なカットオフが決定された。図３Ａは予測された低血糖発現のパーセントを示し、一方、図３Ｂはフラグなしの日数のパーセントを示す。最適な値は２つの図の濃いグレー・ゾーンであり、これはＬＢＧＩ≧３．５及びＡＤＲＲ≧３０のカットオフに相当する。

Ｅ．５．差し迫った低血糖の可能性の観測：
図４Ａ及び４Ｂは、２人の提示された被験者各々の過程X(t)の軌跡によって低血糖の可能性を観測した例を示す図である。任意の時点で、被験者の状態X(t)は、過去４８時間にわたって計算されたＬＢＧＩ値、及び過去１４日間から計算されたＡＤＲＲ値から決定される。それから、式（３）を用いてこれから起きる低血糖の可能性が与えられる。この可能性が高い（即ち、事前に設定された閾値を超える）とき、「フラグ」が上げられ、来たる低血糖の現象が警告される。図４Ａにおいては「フラグ」が非常に頻繁に上げられていることは明らかである。この患者は頻繁に低血糖を経験したため、図４Ａはそのような発現を予測するための本方法の能力を裏付けている。反対に、図４Ｂにおいては、フラグは１度しか上げられていない。これは、この患者が観察の間、重大な低血糖発現を経験しなかった事実と一致する。

Ｅ．６．データ制限：
我々は、これに制限されないアプローチにおいて被験者がテストデータ・セットに含まれる唯一の条件は、調査の間、平均して＞＝２の測定値／日のＳＭＢＧ測定値を持つことのみであったことを再び強調する。これは他のアルゴリズムにおいて以前に用いられた最小データ基準に類似する。この基準は毎日２つ以上の測定値があることを暗示するものではないので、様々な検査頻度の状況が以下に調査される。加えて：
− ＬＢＧＩを計算するのに用いられる測定値の数には制限が課せられない−１日に１つの測定値であっても翌日のための予測が生成される。
− ＡＤＲＲは、ＳＭＢＧ測定値が３つ以上あった日にのみ計算されたが、過去１４日の間に３つ以上の測定値があった日の数は制限されなかった。例えば、もし１４日のうち１日しか＞＝３のＳＭＢＧ測定値を含む日がなかったとしても、ＡＤＲＲは計算され、その結果が以下の表に含められる。

Ｆ．本方法の検証及び検査頻度、予測範囲、及び血糖閾値の影響の調査
Ｆ．１．テストデータ・セット
本方法を検証するため、我々は、４〜６ヶ月間ＳＭＢＧ測定値で観測された１型（Ｎ＝９１）及び２型（Ｎ＝８８）糖尿病のＮ＝１７９人の被験者のＳＭＢＧデータを含む、独立のデータ・セットを用いた。トレーニングデータと同様に、これらの被験者は２つの条件を満たした：（ｉ）少なくとも３０日のＳＭＢＧデータ、及び（ｉｉ）平均して１日に少なくとも２つのＳＭＢＧ測定値。彼らの特徴は表３に示される。

人口統計学上及び生体測定上の特徴に加え、表３には、調査の平均期間、調査期間中のＳＭＢＧの頻度、及び平均ＢＧ、７０ｍｇ／ｄｌ及び５０ｍｇ／ｄｌ以下の測定値のパーセント、ＬＢＧＩ、及びＡＤＲＲのような主要なＳＭＢＧのパラメータを含む、多くの調査パラメータが含まれる。

表１及び３から分かるように、テスト・データ中のＴ１ＤＭの被験者は、トレーニングデータ・セットの被験者と類似しており、一方、Ｔ２ＤＭの個人は人口統計学上及び生体測定上の特徴、グルコース変動、及び低血糖の頻度に関して異なっている。この変動は、本予測方法に外的妥当性を付加する。

Ｆ．２．全般的な結果：
このデータ・セット中の観察日の総数は３０，７５７日であり、そのうち２８，４８０日は少なくとも一つのＳＭＢＧ測定値を有した。これら２８，４８０日にはＴ１ＤＭにおける１８，２４７日の観察と、Ｔ２ＤＭにおける１０，２３３日の観察とが含まれた。観察期間中に記録された＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現の日数は、３，１４８日（Ｔ１ＤＭにおいて２，９７４日、Ｔ２ＤＭにおいて１７４日）であり、これは＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の日数の全体的ベースライン頻度が１０．２％（あるいは、ＳＭＢＧの日のみが用いられた場合には１１．１％；Ｔ１ＤＭにおいて１６．３％及びＴ２ＤＭにおいて１．７％）に達することになる。表４は、検査頻度の制限なしに、このデータ・セットで得られた結果を示す。

表４中の太字で示された数字は、トレーニングデータの分析において用いられる最適化基準を反映する。テストデータ・セットにおいて、低血糖発現が予測されたパーセントは５０％を上回っており、トレーニングデータよりもむしろ若干良いことが明らかである。これはフラグが不適切に上げられる日の１０．６％と、フラグが上げられる総日数１５．９％とを伴う。言い換えれば、フラグは平均して週１回上げられ、不適切なフラグは１０日に１度上げられるだろう。フラグが上げられた後の＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の可能性は３３．３％であり、これはベースライン頻度の３倍高いことになる。

Ｆ．３．検査頻度の分析：
表５は、予測の正確さの検査頻度への依存関係を示す。これは、最低２、３、４、５、または６個のＳＭＢＧ測定値を持つ日のみにフラグを上げることにより実行される。これはもし適切な数の測定値があれば、翌日のためのフラグ（またはフラグがないことの表示）が存在することを前提としている。不十分な数の測定値しかないときには、いずれの予測もできず、アルゴリズムはサイレントのままである（または不十分な測定値であることを示す）。従って、不十分な測定値の日の後に起こるかもしれない低血糖の発現は、予測あるいは誤認警報としてカウントされない。表５の列は、表４のものと同じである；最後の列は、測定値数要件を満たす日の数およびパーセントを示す（例えば、この制限が課されるとき、アルゴリズムは（１００−この百分率）の日にはサイレントとなる）。

検査頻度が予測を向上させる一方で、向上のほとんどは非常に高い（従って非現実的な）検査頻度において起きていることは明らかである。しかしながら、「もし毎日３回検査をすれば、≦５０の発現の日のうちの５４％が２４時間前にフラグ警告され、不正確なフラグを含む日は１０％未満になる」と言うことはできる。

Ｆ．４．フラグ警告の比率の分析：
表６は、調査の間を通してフラグが０から始まり、フラグ警告された日が５０％を上回るまでの、いくつかのフラグ警告比率カテゴリにある被験者のパーセントを示す。本方法及びシステムはまた、各フラグ警告カテゴリに対する＜＝５０ ｍｇ／ｄｌの低血糖の日の平均％も含む。より高いフラグ警告比率がより高い頻度の低血糖発現と関連していることは明らかである：

表６から、フラグを頻繁に受ける人は、フラグの頻度と同様に、実際に低血糖の高い比率を有していると結論付けることが出来る。従って、もしフラグが意図したように正常に機能し、適切な修正措置を促せば、低血糖の頻度は下がるはずであり、フラグ警告の頻度も同様に下がるはずである。

Ｆ．５．個人用フラグ警告の閾値：
さらに、異なる頻度の低血糖の被験者に対して異なる閾値を設定することも考慮できる。例えば、ＬＢＧＩまたはある閾値未満のＳＭＢＧ測定値の頻度を、フラグ警告の閾値を２週間毎に自動的に調整するために用いることもできる。代わりに（そしておそらくこちらのほうが良い選択肢である）、被験者毎に閾値を事前設定することもでき、即ち、患者はフラグ警告の頻度をある百分率の日に制限することができ、それはフラグ警告のためのＡＤＲＲ／ＬＢＧＩの閾値を自動的により高い値にシフトさせるであろう。

表７ａは、テストデータ・セット中の全ての被験者に対する、このような状況を示し、ＡＤＲＲ及びＬＢＧＩの閾値を現在の値の３０及び３．５（表４における）から次第に増加させる。そのような増加は、観察されたフラグ警告の頻度に応じて、または患者の選択によるユーザー起動により、自動的であってもよい。

表７ｂは、トップ２５％のフラグ警告比率の被験者における、３０及び３．５の事前設定閾値からのＡＤＲＲ及びＬＢＧＩ閾値の段階的な増加を示す。これらの被験者に対しては、閾値の増加に伴いフラグ警告比率が著しく減少し得ることが明らかである。これらの被験者の低血糖のベースライン予測がより良いので、フラグ警告比率のある程度の減少は、予測確率を５０％以下に落とすことなく実行可能である。

Ｆ．６．検査頻度とフラグ警告比率との相関関係
テストデータ・セット中の各被験者に対して、以下の変数を計算する：
− 調査中、一日に上げられたフラグの頻度
− 一日の平均ＳＭＢＧ測定値の数
− ＜＝７０ｍｇ／ｄｌの測定値のパーセント及び＜＝５０ｍｇ／ｄｌの測定値のパーセント。

検査およびフラグ頻度間の相関関係は正であった：Ｒ＝０．４５、ｐ＜０．０１。しかしながら、この相関関係は完全に低ＢＧ発現の頻度により説明されるものである。もっと正確に言えば、検査頻度と７０ｍｇ／ｄｌ以下のＢＧ測定値の百分率との相関関係は類似しており、Ｒ＝０．４、ｐ＜０．０１であった。

検査頻度とフラグ警告のための低血糖の発生との相対的な重要性を評価するため、フラグ頻度を従属変数とし、検査頻度、ＢＧｓ＜＝７０ｍｇ／ｄｌ、及びＢＧｓ＜＝５０ｍｇ／ｄｌを予測要因とする線形回帰を行なう。回帰は、低ＢＧ測定値の百分率がフラグ頻度の主要な予測要因であり、フラグ警告の頻度の分散の８０％を超えるものを説明することを示す（Ｒ−二乗＝８１％）。方程式に加えられたとき、検査頻度は、Ｒ−二乗を８２％に増加させ、即ちフラグ警告の１％未満を説明し、重要ではない。

従って、重要な結論を下すことができる：一見、フラグ警告の頻度は検査頻度と相関があるが、より頻繁な検査は、完全に、より頻繁な低血糖によって後押しされている。当然のことながら、アルゴリズムの設計により、より頻繁な低血糖は、より頻繁なフラグ警告を結果としてもたらすであろう。従って、フラグ警告の頻度は検査の頻度とは直接関係はない。いかなる見掛け上の関係も調節され、完全に低血糖発現の頻度により決定される。

Ｆ．７． ４８時間予測範囲の分析
事前に設定されたＡＤＲＲ／ＬＢＧＩ閾値である３０及び３．５に戻り、予測範囲への影響を調査する。具体的に言うと、予測範囲を２４時間から４８時間後に増加させる。表８は、表２の結果と類似した４８時間の場合の結果を示す。フラグが上げられる百分率は変わらないものの、その他の数字は全て有利に影響を受けていることが明らかである。特に、予測比率が１０％増加し、４８時間以内のその後の低血糖の可能性が著しく向上した。

Ｆ．８． ７０ｍｇ／ｄｌのＢＧ予測目標の分析
最後に、予測目標を５０ｍｇ／ｄｌから７０ｍｇ／ｄｌに再定義し、軽い低血糖の予測比率がどのようになるのかを見た。そうするに当たって、我々は２つのフラグ警告の選択肢を有する：
第一に、上記５０ｍｇ／ｄｌの予測に用いたフラグの正確な設定を用いることができる。表９ａは、これらの結果を２４時間及び４８時間予測範囲の両方で示す。観察期間中に記録された＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現の日数は、７，５６９日（Ｔ１ＤＭにおいて７，５６９日、Ｔ２ＤＭにおいて８９１日）であり、＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖の日数の全体的ベースライン頻度が２９．７％（Ｔ１ＤＭにおいて４１．５％及びＴ２ＤＭにおいて８．７％）に達することになる。従って、フラグの後に、＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖が起きる可能性は本質的に２倍になる。
第二に、特にＢＧ＜＝７０ｍｇ／ｄｌを予測するために、トレーニングデータを用いてＡＤＲＲ及びＬＢＧＩ閾値を最適化すると、閾値ＡＤＲＲ＞２０及びＬＢＧＩ＞２．５に至る。図９ｂに見られるように、この特定の最適化では、予測された低血糖のパーセントは、５０％を上回るまで上がり、不正確なフラグの比率が低く、２４時間以内に起きる低血糖の可能性は６０％近くなり、４８時間以内では７５％になる。

要約すると、本発明の態様は、２２２人のＴ１ＤＭの個人のＳＭＢＧデータを含む大きなトレーニングデータ・セット上に開発され、それからＮ＝１７９人の個人：Ｔ１ＤＭがＮ＝９１人、及びＴ２ＤＭがＮ＝８８人の独立したテストデータ・セット（表１及び３）においてテストされたＳＭＢＧから低血糖の可能性を観測するための方法及びシステム（及び関連するコンピュータ・プログラム製品）を提供するが、これに限られない。

多くの考慮された変数のうち、ＬＢＧＩ（４８時間で計算された）及びＡＤＲＲ（１４日で計算された）が低血糖発現の予測のための最も良い組み合わせであるように思われる。値の組｛ＬＢＧＩ，ＡＤＲＲ｝によるその後の重大な低血糖の可能性は、図２Ａ及び２Ｂに与えられる。これは図１Ｂに示されるように重大な低血糖の可能性を経時的に観測することを可能にする。アルゴリズムの調査を通して以下の結果を得た：
− 最適なカットオフはＬＢＧＩ≧３．５及びＡＤＲＲ≧３０であり、これはその後２４時間に５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖が発現する５０％を上回る予測を達成した（表４）、即ち、このカットオフにより５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖発現のうちの半分以上が最長２４時間前までに「フラグ警告」される。
− 低血糖予測の正確さは、検査頻度と共に増加する（表５）。
− 低血糖をまれにしか経験しない、ほとんどのＴ２ＤＭ患者及び一部のＴ１ＤＭ患者にはフラグが全く出されないであろう（表６）。
− 一般的に、フラグ警告の頻度は、ほぼ完全に低血糖発現の頻度により予め決められ、検査の頻度には依存しない。
− 非常に高い低血糖の比率を持つ患者には、自動的にまたはユーザーにより、フラグ警告の頻度を減らすことができる（表７Ａ及び７Ｂ）。
− 予測範囲は２４から４８時間に増やすことができ、それは結果を大幅に向上させるであろう（表８）。
− ＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現は、パラメータを変えることなくアルゴリズムにより合理的に良く予測される（表９Ａ）、またはこの特定のＢＧ目標のために予測を最適化することもできる（表９Ｂ）。

本発明の実施形態の態様は、視覚的および数的な提示と、将来、所定の閾値を横切ることを警告するメッセージを可能にする低血糖リスク・プロファイルの構築を含む、観測のための方法及びシステム（及び関連するコンピュータ・プログラム製品）を提供するが、これに限られない。従って、本システム及び方法は、以下のＳＭＢＧに関連する適用を持ち得る：
− 日常のＳＭＢＧデータから、これから起きる低血糖のリスクを予測する。
− ユーザー（患者または医療提供者）にこれから低血糖が起きる可能性が高まっていることを警告する。
− これから起きる低血糖現象のための警告に、その大きさ（例えば、５０ｍｇ／ｄｌ以下または７０ｍｇ／ｄｌ以下）あるいは予報の時間枠（例えば、次の２４時間または次の４８時間）の観点から、カスタマイズを提供する。

低血糖のリスク観測情報は、医師、医療提供専門家、及び糖尿病患者による使用を意図している。テストデータにおいて、２４時間以内にこれから起きる５０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現の５０％を上回るものが予測された。

血糖自己監視装置は、糖尿病における観察的実践を可能にし、患者が血糖管理を維持することを可能にする主なフィードバックとして機能する日常のＳＭＢＧデータを提供する。本発明の一実施形態の態様は、以下のＳＭＢＧに関連する適用を持つ多くの製品及びサービスに使用可能であるが、これに限定されない：
− これから起きる低血糖のリスクをＳＭＢＧデータから観測する。
− ユーザー（患者または医療提供者）に対しこれから起きる低血糖の可能性が高まっていることについて警告を発する。
− これから起きる低血糖現象のための警告に、その大きさ（例えば、５０ｍｇ／ｄｌ以下または７０ｍｇ／ｄｌ以下）あるいは予報の時間枠（例えば、次の２４時間または次の４８時間）の観点から、カスタマイズを提供する。

低血糖のリスク観測情報は、医師、医療提供専門家、及び糖尿病患者による使用を意図している。

本方法及びシステムの利点はテストデータにあるがこれに限定されず、２４時間以内に起きる＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖現象の５０％を上回るものが予測され、これは他のいかなる方法においても達成されていない。

図５は、本発明の一例としての実施形態または実施形態の一部を実行するためのコンピュータ・システム１４００の機能ブロック図である。例えば、本発明の実施形態の方法またはシステムは、ハードウエア、ソフトウエアまたはそれらの組み合わせを用いて実行でき、一つかそれ以上のコンピュータ・システムまたは適切なメモリおよび処理能力を装備したパーソナル・デジタル・アシスタント（ＰＤＡ）等の他の処理システムで実行してもよい。一つの例示的な実施形態においては、本発明は、図１４に図示されるように汎用コンピュータ上で動作するソフトウエア中で実行された。コンピュータ・システム１４００は、プロセッサ１４０４のような一つかそれ以上のプロセッサを含んでもよい。プロセッサ１４０４は、通信基盤１４０６（例えば、通信バス、クロスオーバー・バー、またはネットワーク）に接続される。コンピュータ・システム１４００は、グラフィックス、テキスト、及び／または他のデータを通信基盤１４０６から（または図示しないフレーム・バッファから）転送し、ディスプレイ・ユニット１４３０上に表示するためのディスプレイ・インターフェイス１４０２を含んでもよい。ディスプレイ・ユニット１４３０は、デジタル及び／またはアナログであってもよい。

コンピュータ・システム１４００は、好ましくはランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）であるメインメモリ１４０８を含んでもよく、二次メモリ１４１０を含んでもよい。二次メモリ１４１０は、例えば、ハードディスク・ドライブ１４１２及び／またはフロッピー（登録商標）ディスク・ドライブ、磁気テープ・ドライブ、光ディスク・ドライブ、フラッシュ・メモリ等に相当するリムーバブル記憶装置ドライブ１４１４を含んでもよい。リムーバブル記憶装置ドライブ１４１４は、周知の方法でリムーバブル記憶装置ユニット１４１８から読み込み、及び／またはリムーバブル記憶装置ユニット１４１８に書き出す。リムーバブル記憶装置ユニット１４１８は、リムーバブル記憶装置ドライブ１４１４に読み込まれ、書き出されるフロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光ディスク等を示す。理解されるように、リムーバブル記憶装置１４１８は、その中にコンピュータ・ソフトウエア及び／またはデータを記憶したコンピュータで利用可能な記憶媒体を含む。

代替の実施形態において、二次メモリ１４１０は、コンピュータ・プログラムまたは他の命令がコンピュータ・システム１４００に読み込まれるのを可能にする他の手段を含んでもよい。そのような手段は、例えば、リムーバブル記憶装置ユニット１４２２及びインターフェイス１４２０を含んでもよい。そのようなリムーバブル記憶装置ユニット／インターフェイスの例は、プログラム・カートリッジ及びカートリッジ・インターフェイス（ビデオゲーム装置において見られるような）、リムーバブル・メモリチップ（ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭまたはＥＥＰＲＯＭのような）及び関連するソケット、およびソフトウエアやデータがリムーバブル記憶装置ユニット１４２２からコンピュータ・システム１４００に送信されることを可能にする他のリムーバブル記憶装置ユニット１４２２及びインターフェイス１４２０を含む。

コンピュータ・システム１４００は、さらに通信インターフェイス１４２４を含んでもよい。通信インターフェイス１４２４は、ソフトウエアやデータがコンピュータ・システム１４００と外部装置との間で転送されるのを可能にする。通信インターフェイス１４２４の例は、モデム、ネットワーク・インターフェイス（例えば、イーサネット（登録商標）・カード）、通信ポート（例えば、シリアルまたはパラレル等）、ＰＣＭＣＩＡスロット及びカード、モデム等を含んでもよい。通信インターフェイス１４２４を介して転送されるソフトウエア及びデータは、通信インターフェイス１４２４によって受信され得る電子の、電磁気の、光の、または他の信号でありうる信号１４２８の形をとる。信号１４２８は、通信経路（即ち、チャネル）１４２６を介して通信インターフェイス１４２４に提供される。チャネル１４２６（またはここに開示されるいかなる他の通信手段またはチャネル）は、信号１４２８を伝え、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、電話線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、赤外線リンク、無線リンクまたは接続および他の通信チャネルを用いて実行されてもよい。

本文中において、「コンピュータ・プログラム媒体」および「コンピュータで利用可能な媒体」の用語は、概して様々なソフトウエア、ファームウエア、ディスク、ドライブ、リムーバブル記憶装置ドライブ１４１４、ハードディスク・ドライブ１４１２にインストールされたハードディスク、および信号１４２８のようなメディアまたは媒体を参照するのに用いられる。これらのコンピュータ・プログラム製品（「コンピュータ・プログラム媒体」および「コンピュータで利用可能な媒体」）は、ソフトウエアをコンピュータ・システム１４００に提供するための手段である。コンピュータ・プログラム製品は、コンピュータ・プログラムロジックをその上に有するコンピュータで利用可能な媒体を含んでもよい。本発明は、そのようなコンピュータ・プログラム製品を含む。「コンピュータ・プログラム製品」および「コンピュータで利用可能な媒体」は、コンピュータロジックを有するいかなるコンピュータ読み取り可能な媒体であってもよい。

コンピュータ・プログラム（コンピュータ制御ロジックまたはコンピュータ・プログラムロジックとも呼ばれる）は、メインメモリ１４０８及び／または二次メモリ１４１０に記憶される。コンピュータ・プログラムは通信インターフェイス１４２４を介して受け取られてもよい。そのようなコンピュータ・プログラムは、実行されたとき、コンピュータ・システム１４００がここに説明される本発明の特徴を実行することを可能にする。具体的には、コンピュータ・プログラムは、実行されたとき、プロセッサ１４０４が本発明の機能を実行することを可能にする。従って、そのようなコンピュータ・プログラムがコンピュータ・システム１４００の制御装置を表す。

本発明がソフトウエアを用いて実行される実施形態において、ソフトウエアは、コンピュータ・プログラム製品中に記憶され、リムーバブル記憶装置ドライブ１４１４、ハード・ドライブ１４１２または通信インターフェイス１４２４を用いてコンピュータ・システム１４００に読み込まれてもよい。制御ロジック（ソフトウエアまたはコンピュータ・プログラムロジック）は、プロセッサ１４０４に実行されるとき、ここに記述された本発明の機能をプロセッサ１４０４に実行させる。

別の実施形態では、本発明は、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）のようなハードウエア・コンポーネントを使用して、主にハードウエア中で実行される。ここに記述された機能を実行するためハードウエア状態のマシンを実行することは、関連する技術分野の当業者にとって明白であろう。

さらに別の実施形態では、本発明はハードウエアとソフトウエア両方の組み合わせを用いて実行される。

本発明の一例としてのソフトウエア実施形態では、上述した方法は、ＳＰＳＳ制御言語またはＣ＋＋プログラミング言語で実行されてもよいが、他の様々なプログラム、コンピュータ・シミュレーションおよびコンピュータ利用設計、コンピュータ・シミュレーション環境、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）、または他のいかなるソフトウエア・プラットフォームまたはプログラム、ウインドウズ・インターフェイス、またはオペレーティング・システム（または他のオペレーティング・システム）または当業者に既知または利用可能な他のプログラムで実行されてもよい。

参考文献
以下に挙げられ、本文書全体にわたって挙げられた、次の特許、出願および刊行物は、それらの内容全体が参照によってここに組み込まれる。

ここに開示された発明の様々な実施形態の装置、システム、方法、及びコンピュータ・プログラム製品は、ここにその内容全体が参照によって組み込まれる次の参照文献、出願、刊行物および特許に開示された態様を利用してもよい。
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さらに、ここに開示された発明の様々な実施形態の装置、システム、構成、コンピュータ・プログラム製品および方法は、ここにその内容全体が参照によって組み込まれる次の参照文献、出願、刊行物および特許に開示された態様を利用してもよい。
a. PCT/US2008/082063, entitled “Model Predictive Control Based Method for Closed-Loop Control of Insulin Delivery in Diabetes Using Continuous Glucose Sensing”, filed October 31, 2008
b. PCT/US2008/069416, entitled “Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Insulin Sensitivity, Insulin/Carbohydrate Ratio, and Insulin Correction Factors in Diabetes from Self-Monitoring Data” filed 7/8/08 claiming priority to 60/958,767 filed 7/9/07.
c. PCT/US2008/067725, entitled “Method, System and Computer Simulation Environment for Testing of Monitoring and Control Strategies in Diabetes,” filed June 20, 2008;
d. PCT/US2008/067723, entitled “LQG Artificial Pancreas Control System and Related Method.”.
e. PCT/US2007/085588 not yet published filed November 27, 2007, entitled “Method, System, and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate, Assessment of Fast Changing Metabolic States, and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes.”
f. U.S. Serial No. 11/943,226, filed November 20, 2007, entitled “Systems, Methods and Computer Program Codes for Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia, Increased Glucose Variability, and Ineffective Self-Monitoring in Diabetes.” .
g. PCT International Application Serial No. PCT/US2005/013792, filed April 21, 2005, entitled “Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices;”
h. U.S. Patent Application No. 11/578,831, filed October 18, 2006 entitled “Method, System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices;”
i. PCT International Application Serial No. PCT/US01/09884, filed March 29 2001, entitled “Method, System, and Computer Program Product for Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self-Monitoring Data;”
j. U.S. Patent No. 7,025,425 B2 issued April 11, 2006, entitled “Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data;”
k. U.S. Patent Application No. 11/305,946 filed December 19, 2005 entitled “Method, System, and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data” (Publication No. 2006/0094947);
l. PCT International Application Serial No. PCT/US2003/025053, filed August 8, 2003, entitled “Method, System, and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data to Enhance Diabetic Self-Management;”
m. PCT International Application Serial No. PCT/US2003/025053 filed 8/8/03; and U.S. Patent Application No. 10/524,094 filed February 9, 2005 entitled “Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose” (Publication No. 2005/214892);.
n. PCT International Application Serial No PCT/US2006/033724, filed August 29, 2006, entitled “Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same;”
o. PCT International Application No. PCT/US2007/000370, filed January 5, 2007, entitled “Method, System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data;”
p. PCT International Patent Application No. PCT/US2007/082744, filed October 26, 2007, entitled “For Method, System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors” and U.S. Patent Application No. 11/925,689, filed October 26, 2007, entitled “For Method, System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors;”
q. PCT International Application No. PCT/US00/22886, filed August 21, 2000, entitled “Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia;”
8. U.S. Patent No. 6,923,763 B1, issued August 2, 2005, entitled “Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia.”

付属書類Ａ
方法論：ＳＭＢＧからの低血糖の可能性の観測

概要：
最初の調査企画書において説明されたように、本調査の目標の一つは、予め指定された時間枠内での低血糖現象の可能性の観点から低血糖のリスクを予報するアルゴリズム^１を開発することであった。（^１別の目標は、グルコース変動の観測システムを開発することであり、それは以前に達成され、Lifescanに報告された。）アプローチは、例えば、全ての予め蓄積されたデータを用い、以前に開発されたアルゴリズム２、３、及び４のある構成要素、特に、低血糖指数（ＬＢＧＩ）及び平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）を参照してもよい。入手可能なデータは、トレーニングおよびテストデータ・セットに分けられる。トレーニングデータはアルゴリズムの作成に用いられ、その後で全てのアルゴリズムのパラメータが固定された。それから、独立した検査がテストデータを用いて行われ、それが結果の信頼性を確実にした。

従って、本調査からの例示的な全体的成果物は、過去のＡＤＲＲ及びＬＢＧＩのパターンを用いて、天気予報と同じように、今後数日間における低血糖の可能性を予想するリスク観測方法である。このリスク観測方法は、今後２４時間に５０ ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖発現が５１％の予測を達成する最適な式を決定するために特に最適化された。それから、ＳＭＢＧ頻度、低血糖予測の頻度の被験者母集団の分析、及び予測期間（例えば２４対４８時間）の継続時間の影響の分析を含む、多くの状況が検討された。データ及び結果の記載は以下のページに含まれる：

データ：
過去の調査から、トレーニング及びテストデータ・セット用に、二つのデータ・セットが選択された：

トレーニングデータは、Ｎ＝２２２人の１型の被験者およびＳＭＢＧユーザー・データベースから得られた糖尿病のＳＭＢＧデータを含むLifescanにより提供されたデータ・セットを含んだ。これらの被験者はＳＭＢＧにより最長４ヶ月まで測定された。トレーニングデータに含まれるこの２２２人の被験者は、（ｉ）少なくとも３０日のＳＭＢＧデータを持つ、及び（ｉｉ）平均して１日に少なくとも２つのＳＭＢＧ測定値を持つ（例えば、全ての測定値が１週間に集中していたとしても、３０日にわたって６０個の測定値を持つ人は含まれるであろう）被験者であった。これら被験者の人口統計学上の特徴は表１に示される。

テストデータは、４〜６ヶ月間ＳＭＢＧ測定値で観測された１型（Ｎ＝９１）及び２型（Ｎ＝８８）糖尿病のＮ＝１７９人の被験者のＳＭＢＧデータを含む、Lifescanの段階２の調査の間にＵＶＡで集められたデータを含んだ。トレーニングデータと同様に、
これらの被験者は２つの条件を満たした：（ｉ）少なくとも３０日のＳＭＢＧデータを持ち、及び（ｉｉ）平均して１日に少なくとも２つのＳＭＢＧ測定値を持った。彼らの人口統計学上の特徴は表１に示される。

人口統計学上及び生体測定上の特徴に加え、表１には、調査の平均期間、調査期間中のＳＭＢＧの頻度、及び平均ＢＧ、７０ｍｇ／ｄｌ及び５０ｍｇ／ｄｌ以下の測定値のパーセント、ＬＢＧＩ、及びＡＤＲＲのような主要なＳＭＢＧのパラメータを含む、多くの調査パラメータが含まれる。

方法論またはアルゴリズム７の簡単な説明
トレーニングデータ・セットは、今後２４時間に低血糖が起きる可能性を推定する低血糖指数（ＬＢＧＩ）及び平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）を用いたアルゴリズムを作成するのに用いられた。このアルゴリズムに含めるため他の変数が考慮されたが、調査の結果、却下された。最終的なアルゴリズムは、以下を計算するためにＳＭＢＧデータを用いた：
− 先行する４８時間のＳＭＢＧ測定値から計算されたＬＢＧＩ、および
− 先行する１４日のＳＭＢＧ測定値から計算されたＡＤＲＲ。
ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲのいくつかのカットオフ・ポイントが調査された。ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲ両方のカットオフ値の増加に伴い、＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の可能性は均一に増加した。最終的に、ＬＢＧＩ≧３．５及びＡＤＲＲ≧３０のカットオフが、最小限の不正確なフラグの数を伴い、即ち、低血糖が予測されたのに現象に遭遇しなかった場合の数が最小で、予測される低血糖発現を５０％の百分率にさせ、最適と思われると決定された。

実施形態において、アルゴリズムは２つの操作モードのうちの一つを持つことができる：
モード１−スライドウインドウ：ＳＭＢＧ測定値毎に、アルゴリズムが次の２４時間における低血糖のリスク（確率）を評価し、その結果を患者に提示する。
モード２−一日サイクル：毎晩、その日のＳＭＢＧデータの全てが収集された後（例えばその日の最後のＳＭＢＧ測定値時に）、アルゴリズムが次の２４時間における低血糖のリスク（確率）を評価し、その結果を患者に提示する。

計測器の実行はこれら２つの使用モードのいずれを備えていてもよいと予期されている。しかしながら、モード１が用いられるとき、測定値毎にＡＤＲＲを更新することはできず（なぜなら、これは毎日のリスク範囲であるからである）、従って、ＬＢＧＩの変化のみが測定値毎の予測を更新するのに用いられ得る。混同を避けるため、またオーバーラップしない時間窓で操作をするため、以下の検査においては、我々はアルゴリズム７のモード２を用いる。

モード１及び２を結合する可能な実装としては、方法論またはアルゴリズムがその日の最後の測定値の近くで、即ち夜のある定刻において、次の２４時間における低血糖の警告を発する場合であろう。もしこれが患者に予め分かっていれば、患者は就寝時に測定をするよう促され、これは有効な毎日のプロファイルを取得するのに非常に有益である。時間の閾値（例えば午後９時）はユーザーが選択可能であってもよい。

アルゴリズム７の全てのパラメータは、トレーニングデータを用いて最適化され、それから固定された。以下のページにおいて、我々は、独立したテストデータ・セット上の方法論またはアルゴリズム７の検査からの結果を提示する。

結果
データ制限：実施形態において、被験者がテストデータ・セットに含まれる唯一の条件は、調査の間、平均して＞＝２の測定値／日のＳＭＢＧ測定値を持つことのみであったことを我々は再び強調する。これは他のアルゴリズムにおいて以前に用いられた最小データ基準に類似する。この基準は毎日２つ以上の測定値があることを暗示するものではないので、様々な検査頻度の状況が以下に調査される。加えて：
− ＬＢＧＩを計算するのに用いられる測定値の数には制限が課せられない−１日に１つの測定値であっても翌日のための予測が生成される。
− ＡＤＲＲは、ＳＭＢＧ測定値が３つ以上あった日にのみ計算されたが、過去１４日の間に３つ以上の測定値があった日の数は制限されなかった。例えば、もし１４日のうち１日しか＞＝３のＳＭＢＧ測定値を含む日がなかったとしても、ＡＤＲＲは計算され、その結果が以下の表に含められる。

全般的な結果：
このデータ・セット中の観察日の総数は３０，７５７日であり、そのうち２８，４８０日は少なくとも一つのＳＭＢＧ測定値を有した。これら２８，４８０日にはＴ１ＤＭにおける１８，２４７日の観察と、Ｔ２ＤＭにおける１０，２３３日の観察とが含まれた。観察期間中に記録された＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現の日数は、３，１４８日（Ｔ１ＤＭにおいて２，９７４日、Ｔ２ＤＭにおいて１７４日）であり、これは＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の日数の全体的ベースライン頻度が１０．２％（あるいは、ＳＭＢＧの日のみが用いられた場合には１１．１％；Ｔ１ＤＭにおいて１６．３％及びＴ２ＤＭにおいて１．７％）に達することになる。表４は、検査頻度の制限なしに、このデータ・セットで得られた結果を示す。表２は、検査頻度の制限なしに、このデータ・セットで得られた結果を示す。

表２中の太字で示された数字は、トレーニングデータの分析において用いられる最適化基準を反映する。テストデータ・セットにおいて、低血糖発現が予測されたパーセントは５０％を上回っており、トレーニングデータよりもむしろ若干良いことが明らかである。これはフラグが不適切に上げられる日の１０．６％と、フラグが上げられる総日数１５．９％とを伴う。言い換えれば、フラグは平均して週１回上げられ、不適切なフラグは１０日に１度上げられるだろう。フラグが上げられた後の＜＝５０ｍｇ／ｄｌの低血糖の可能性は３３．３％であり、これはベースライン頻度の３倍高いことになる。

検査頻度の分析：
表３は、予測の正確さの検査頻度への依存関係を示す。これは、最低２、３、４、５、または６個のＳＭＢＧ測定値を持つ日のみにフラグを上げることにより実行される。これはもし適切な数の測定値があれば、翌日のためのフラグ（またはフラグがないことの表示）が存在することを前提としている。不十分な数の測定値しかないときには、いずれの予測もできず、アルゴリズムはサイレントのままである（または不十分な測定値であることを示す）。従って、不十分な測定値の日の後に起こるかもしれない低血糖の発現は、予測として、あるいは誤認警報であるとしてカウントされない。表３の列は、表２のものと同じである；最後の列は、測定値数要件を満たす日の数およびパーセントを示す（例えば、この制限が課されるとき、アルゴリズムは（１００−この百分率）の日にはサイレントとなる）。

検査頻度が予測を向上させる一方で、向上のほとんどは非常に高い（従って非現実的な）検査頻度において起きていることは明らかである。しかしながら、「もし毎日３回検査をすれば、＜＝５０の発現の日のうちの５４％が２４時間前にフラグ警告され、不正確なフラグを含む日は１０％未満になる」と言うことはできる。

フラグ警告の比率の分析：
表４は、調査の間を通してフラグが０から始まり、フラグ警告された日が５０％を上回るまでの、いくつかのフラグ警告比率カテゴリにある被験者のパーセントを示す。また、各フラグ警告カテゴリに対する＜＝５０ ｍｇ／ｄｌの低血糖の日の平均％も含む。より高いフラグ警告比率がより高い頻度の低血糖発現と関連していることは明らかである：

表４から、フラグを頻繁に受ける人は、フラグの頻度と同様に、実際に低血糖の高い比率を有していると結論付けることが出来る。従って、もしフラグが意図したように正常に機能し、適切な修正措置を促せば、低血糖の頻度は下がるはずであり、フラグ警告の頻度も同様に下がるはずである。

個人用フラグ警告の閾値：
さらに、異なる頻度の低血糖の被験者に対して異なる閾値を設定することも考慮できる。例えば、ＬＢＧＩまたはある閾値未満のＳＭＢＧ測定値の頻度を、フラグ警告の閾値を２週間毎に自動的に調整するために用いることもできる。代わりに（そしておそらくこちらのほうが良い選択肢である）、被験者毎に閾値を事前設定することもでき、即ち、患者はフラグ警告の頻度をある百分率の日に制限することができ、それはフラグ警告のためのＡＤＲＲ／ＬＢＧＩの閾値を自動的により高い値にシフトさせるであろう。

表５ａは、テストデータ・セット中の全ての被験者に対する、このような状況を示し、ＡＤＲＲ及びＬＢＧＩの閾値を現在の値の３０及び３．５（表２における）から次第に増加させる。そのような増加は、観察されたフラグ警告の頻度に応じて、または患者の選択によるユーザー起動により、自動的であってもよい。

表５ｂは、トップ２５％のフラグ警告比率の被験者における、３０及び３．５の事前設定閾値からのＡＤＲＲ及びＬＢＧＩ閾値の段階的な増加を示す。これらの被験者に対しては、閾値の増加に伴いフラグ警告比率が著しく減少し得ることが明らかである。これらの被験者の低血糖のベースライン予測がより良いので、フラグ警告比率のある程度の減少は、予測確率を５０％以下に落とすことなく実行可能である。

検査頻度とフラグ警告比率との相関関係
テストデータ・セット中の各被験者に対して、以下の変数を計算する：
− 調査中、一日に上げられたフラグの頻度
− 一日の平均ＳＭＢＧ測定値の数
− ＜＝７０ｍｇ／ｄｌの測定値のパーセント及び＜＝５０ｍｇ／ｄｌの測定値のパーセント。

検査およびフラグ頻度間の相関関係は正であった：Ｒ＝０．４５、ｐ＜０．０１。しかしながら、この相関関係は低ＢＧ発現の頻度により完全に説明されるものである。もっと正確に言えば、検査頻度と７０ｍｇ／ｄｌ以下のＢＧ測定値の百分率との相関関係は類似しており、Ｒ＝０．４、ｐ＜０．０１であった。
検査頻度とフラグ警告のための低血糖の発生との相対的な重要性を評価するため、フラグ頻度を従属変数とし、検査頻度、ＢＧｓ＜＝７０ｍｇ／ｄｌ、及びＢＧｓ＜＝５０ｍｇ／ｄｌを予測要因とする線形回帰を行なう。回帰は、低ＢＧ測定値の百分率がフラグ頻度の主要な予測要因であり、フラグ警告の頻度の分散の８０％を超えるものを説明することを示す（Ｒ−二乗＝８１％）。方程式に加えられたとき、検査頻度は、Ｒ−二乗を８２％に増加させ、即ちフラグ警告の１％未満を説明し、重要ではない。

従って、重要な結論を下すことができる：一見、フラグ警告の頻度は検査頻度と相関があるが、より頻繁な検査は、完全に、より頻繁な低血糖によって後押しされている。当然のことながら、アルゴリズムの設計により、より頻繁な低血糖は、より頻繁なフラグ警告を結果としてもたらすであろう。従って、フラグ警告の頻度は検査の頻度とは直接関係はない。いかなる見掛け上の関係も調節され、完全に低血糖発現の頻度により決定される。

４８時間予測範囲の分析：
事前に設定されたＡＤＲＲ／ＬＢＧＩ閾値である３０及び３．５に戻り、予測範囲への影響を調査する。具体的に言うと、予測範囲を２４時間から４８時間後に増加させる。表６は、表２の結果と類似した４８時間の場合の結果を示す。フラグが上げられる百分率は変わらないものの、その他の数字は全て有利に影響を受けていることが明らかである。特に、予測比率が１０％増加し、４８時間以内のその後の低血糖の可能性が著しく向上した。

７０ｍｇ／ｄｌのＢＧ予測目標の分析
最後に、予測目標を５０ｍｇ／ｄｌから７０ｍｇ／ｄｌに再定義し、軽い低血糖の予測比率がどのようになるのかを見た。そうするに当たって、我々は２つのフラグ警告の選択肢を持つ：
第一に、上記５０ｍｇ／ｄｌの予測に用いたフラグの正確な設定を用いることができる。表７ａは、これらの結果を２４時間及び４８時間予測範囲の両方で示す。観察期間中に記録された＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現の日数は、７，５６９日（Ｔ１ＤＭにおいて７，５６９日、Ｔ２ＤＭにおいて８９１日）であり、＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖の日数の全体的ベースライン頻度が２９．７％（Ｔ１ＤＭにおいて４１．５％及びＴ２ＤＭにおいて８．７％）に達することになる。従って、フラグの後に、＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖が起きる可能性は本質的に２倍になる。
第二に、特にＢＧ＜＝７０ｍｇ／ｄｌを予測するために、トレーニングデータを用いてＡＤＲＲ及びＬＢＧＩ閾値を最適化すると、閾値ＡＤＲＲ＞２０及びＬＢＧＩ＞２．５に至る。図７ｂに見られるように、この特定の最適化では、予測された低血糖のパーセントは、５０％を上回るまで上がり、不正確なフラグの比率が低く、２４時間以内に起きる低血糖の可能性は６０％近くなり、４８時間以内では７５％になる。

要約
提案された方法は、２２２人のＴ１ＤＭの個人のＳＭＢＧデータを含む大きなトレーニングデータ・セット上に開発され、それからＮ＝１７９人の個人：Ｔ１ＤＭがＮ＝９１人、及びＴ２ＤＭがＮ＝８８人の、独立したテストデータ・セット（表１）においてテストされた、ＳＭＢＧから低血糖の可能性を観測する実施形態を提供するが、これに限られない。多くの考慮された変数のうち、ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲが低血糖発現の予測のための最も良い組み合わせであるように思われる。ＬＢＧＩ及びＡＤＲＲのカットオフの様々な組み合わせが調査され、これはＬＢＧ＞＝３．５及びＡＤＲＲ＞＝３０の最適なカットオフへと至り、これはその後の２４時間に５０ｍｇ／ｄｌ以下の低血糖が発現する５０％を上回る予測を達成した（表２）、即ち、低血糖発現の５０％を上回るものが２４時間前に「フラグ警告」を受けた。

さらに：
○ 低血糖予測の正確さは、検査頻度と共に増加する（表３）。
低血糖をまれにしか経験しない、ほとんどのＴ２ＤＭ患者及び一部のＴ１ＤＭ患者にはフラグが全く出されないであろう（表４）。
○ 一般的に、フラグ警告の頻度は、ほぼ完全に低血糖発現の頻度により予め決められており、検査の頻度には依存しない。
○ 非常に高い低血糖の比率を持つ人には、自動的にまたはユーザーにより、フラグ警告の頻度を減らすことができる（表５Ａ及び５Ｂ）。
○ 予測範囲は２４から４８時間に増やすことができ、それは結果を大幅に向上させるであろう（表６）。
○ ＜＝７０ｍｇ／ｄｌの低血糖発現は、パラメータを変えることなくアルゴリズムにより合理的に良く予測される（表７Ａ）、またはこの特定のＢＧ目標のために予測を最適化することもできる（表７Ｂ）。

Claims (43)

1. 所定の将来の期間内における患者の低血糖現象の発生の可能性を観測するための方法であって、
   これから起きる低血糖の可能性を、血糖変動性を測定する関数と低血糖（ＢＧ）を測定する関数との値に合同でマッピングする二変数分布をプロセッサ内に作成し、前記関数の各々は前記患者から得られた自己監視血糖（ＳＭＢＧ）測定値に基づくものであり、
   所定の将来の期間内に発生する所定のＢＧ値以下の低血糖現象の所定の百分率の予測を達成するため、前記プロセッサ内で前記二変数分布を最適化し、
   前記患者からの日常のＳＭＢＧ測定値を用いて、経時的に、最適化された前記分布を前記プロセッサ内で観測し、且つ
   前記患者から得られたＳＭＢＧデータに基づいて、前記最適化された分布が前記所定の将来の期間内に前記患者の低血糖現象が発生する特定の可能性を示すとき、前記プロセッサを介して前記患者にメッセージを出力することを含む方法。
2. 前記血糖変動性を測定する関数は、平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）である請求項１の方法。
4. 前記低血糖を測定する関数は、低血糖指数（ＬＢＧＩ）である請求項１の方法。
5. 
   
6. 前記最適化は、前記患者の低血糖現象の全ての発生の所定の最小百分率を予測するのに効果的な前記関数の閾値を決定することを含む請求項１の方法。
7. 前記百分率は５０％である請求項６の方法。
8. 低血糖現象は、ＢＧ＜＝５０ｍｇ／ｄｌであると決定される請求項６の方法。
9. 前記所定の将来の期間は、前記観測から２４時間の期間である請求項６の方法。
10. 前記低血糖を測定する関数は、低血糖指数（ＬＢＧＩ）である請求項３の方法。
13. α_ａ =15.1 範囲：[5, 20]
    β_ａ =3.13 範囲：[1, 5]
    α_ｂ =116 範囲：[50, 150]
    β_ｂ =-5.66 範囲：[-10, 0]
    α_ｃ =2.9 範囲：[1, 5]
    β_ｃ =1 範囲：[1, 5]
    δ_ｃ =2.35 範囲：[1, 10]
    γ_ｃ =3.76 範囲：[1, 5]
    である請求項１２の方法。
14. 前記マッピングは、１型糖尿病の被験者の母集団から得られたトレーニングデータ・セットの結果に基づく請求項１３の方法。
15. 前記マッピングは、｛ＬＢＧＩ，ＡＤＲＲ｝の座標の組を、前記観測から２４時間にＢＧ＜＝５０ｍｇ／ｄｌとして定義される低血糖が起きる可能性にマッピングする請求項１４の方法。
16. ＬＢＧＩは、先行する４８時間におけるＳＭＢＧ測定値から計算される請求項１５の方法。
17. ＡＤＲＲは、先行する１４日間におけるＳＭＢＧ測定値から計算される請求項１６の方法。
18. 
    
19. 所定の将来の期間内における患者の低血糖現象の発生の可能性を観測するためのシステムであって、
    プロセッサと、
    記憶媒体と、
    前記記憶媒体に記憶された二変数分布であって、前記二変数分布はこれから起きる低血糖の可能性を、血糖変動性を測定する関数と低血糖（ＢＧ）を測定する関数との値に合同でマッピングし、前記関数の各々は前記患者から得られた自己監視血糖（ＳＭＢＧ）測定値に基づくものであり、前記二変数分布は所定の将来の期間内に所定のＢＧ値以下の低血糖現象が発生する所定の百分率の予測を可能にする二変数分布と、を含み、
    前記プロセッサは、前記患者からの日常のＳＭＢＧ測定値を用いて、経時的に、最適化された分布を観測するよう適合され、及び
    前記プロセッサは、前記患者から得られたＳＭＢＧデータに基づいて、前記最適化された分布が前記所定の将来の期間内に前記患者の低血糖現象が発生する特定の可能性を示すとき、前記患者にメッセージを出力するように適合されたシステム。
20. 前記血糖変動性を測定する関数は、平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）である請求項１９のシステム。
21. 
    
22. 前記低血糖を測定する関数は、低血糖指数（ＬＢＧＩ）である、請求項１９のシステム。
23. 
    
24. 前記最適化は、前記患者の低血糖現象の全ての発生の所定の最小百分率を予測するのに効果的な前記関数の閾値を決定することを含む請求項１９のシステム。
25. 前記百分率は５０％である請求項２４のシステム。
26. 低血糖現象は、ＢＧ＜＝５０ｍｇ／ｄｌであると決定される請求項２４のシステム。
27. 前記所定の将来の期間は、前記観測から２４時間の期間である請求項２４のシステム。
28. 前記低血糖を測定する関数は、低血糖指数（ＬＢＧＩ）である請求項２１のシステム。
29. 
    
31. 請求項３０のシステムであって、
    α_ａ =15.1 範囲：[5, 20]
    β_ａ =3.13 範囲：[1, 5]
    α_ｂ =116 範囲：[50, 150]
    β_ｂ =-5.66 範囲：[-10, 0]
    α_ｃ =2.9 範囲：[1, 5]
    β_ｃ =1 範囲：[1, 5]
    δ_ｃ =2.35 範囲：[1, 10]
    γ_ｃ =3.76 範囲：[1, 5]
    であるシステム。
32. 前記マッピングは、１型糖尿病の被験者の母集団から得られたトレーニングデータ・セットの結果に基づく請求項３１のシステム。
33. 前記マッピングは、｛ＬＢＧＩ，ＡＤＲＲ｝の座標の組を、前記観測から２４時間にＢＧ＜＝５０ｍｇ／ｄｌとして定義される低血糖が起きる可能性にマッピングする請求項３２のシステム。
34. ＬＢＧＩは、先行する４８時間におけるＳＭＢＧ測定値から計算される請求項３３のシステム。
35. ＡＤＲＲは、先行する１４日間におけるＳＭＢＧ測定値から計算される請求項３４のシステム。
36. 
    
37. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは、個別のＳＭＢＧ測定値である請求項１の方法。
38. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは、所定の周期で患者から収集された全てのＳＭＢＧデータである請求項１の方法。
39. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは、個別のＳＭＢＧ測定値である請求項１９のシステム。
40. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは所定の周期で患者から収集された全てのＳＭＢＧデータである、請求項１９のシステム。
41. 所定の将来の期間内における患者の低血糖現象の発生の可能性を観測するためにコンピュータで実行させるためのプログラムであって、前記プログラムは、
    二変数分布を記憶媒体内に作成し、前記二変数分布はこれから起きる低血糖の可能性を、血糖変動性を測定する関数と低血糖（ＢＧ）を測定する関数との値に合同でマッピングし、前記関数の各々は前記患者から得られた自己監視血糖（ＳＭＢＧ）測定値に基づくものであり、前記二変数分布は所定の将来の期間内に所定のＢＧ値以下の低血糖現象が発生する所定の百分率の予測を可能にし、
    前記患者からの日常のＳＭＢＧ測定値を用いて、経時的に、最適化された分布を観測し、且つ
    前記患者から得られたＳＭＢＧデータに基づいて、前記最適化された分布が前記所定の将来の期間内に前記患者の低血糖現象が発生する特定の可能性を示すとき、前記患者にメッセージを出力することをコンピュータに実行させるためのプログラム。
42. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは、個別のＳＭＢＧ測定値である請求項４１のプログラム。
43. 前記患者から得られたＳＭＢＧデータは、所定の周期で患者から収集された全てのＳＭＢＧデータである請求項４１のプログラム。