BRPI0613570B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents
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Abstract
os compostos da fórmula (i): os compostos da fórmula (i) em que r1, het-1 and het-2 são como descritos no relatório descritivo e seus sais e pró-medicamentos, são ativadores de glicocinase (glk) e são, desse modo úteis no tratamento de, por exemplo, diabete 2. os processos para a preparação de compostos da fórmula (i) também são descritos.
Description
“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO”
A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos de benzoil amino heterociclila que são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada através da glicocinase (GLK ou GK), que leva a uma resposta à glicose diminuída quanto à secreção de insulina. Além dos compostos serem preditos diminuir a glicose no sangue aumentando a entrada de glicose hepática. Tais compostos podem ter utilidade no tratamento de Diabete do tipo 2 e obesidade. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e a métodos de tratamento de doenças mediadas por GLK usando-se os ditos compostos.
Na célula pancreática e nas células parenquimais do fígado, o transportador de glicose da membrana plasmáica principal é GLUT2. Sob as concentrações de glicose fisiológicas, a taxa em que o GLUT2 transporta a glicose através da membrana não é limitante da taxa para a taxa total de entrada de glicose nestas células. A traxa de entrada de glicose é limitada pela taxa de fosforilação de glicose para glicose-6-fosfato (G-6-P) que é catalisada por glicocinase (GLK) [1]. A GLK tem um Km alto (6 a 10 mM) para a glicose e não é inibida pelas concentrações fisiológicas de G-6-P [1]. A expressão de GLK é limitada a alguns tipos de tecidos e células, mais notavelmente as células β pancreáticas e as células do fígado (hepatócitos) [1]. Nestes células, a atividade de GLK e a taxa limitante para a utilização de glicose e portanto regula a extensão de secreção de insulina induzida por glicose e síntese de glicogênio hepático. Estes processos são críticos na manutenção da homeostase da glicose corporal e ambos são disfuncionais em
Petição 870190136176, de 19/12/2019, pág. 7/9 diabete [2].
Em um sub-tipo de diabete, o diabete de início na maturidade do tipo Young 2 (MODY-2), o diabete é causado pela perda de GLK de mutações de função [3, 4]. A hiperglicemia em pacientes com MODY-2 5 resultam de utilização de glicose imperfeita tanto no pâncreas quanto fígado [5]. A utilização de glicose imperfeita no pâncreas de MODY-resultam em uma resposta ai.iment?dn pnm ίΐί· iiisiiliiíapsfímTHAdApor glicose.
Contrariamente, mutações ativadoras raras de GLK reduz esta resposta que resulta na hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Além da atividade de GLK 10 reduzida observada em diabéticos MODY-2, atividade de glicocinase hepática 1 também é diminuída nos diabéticos do tipo 2 [8]. Importantemente, a superexpressão global ou seletiva do fígado de GLK evita ou reverte o desenvolvimento do fenotipo diabético tanto em modelos dietéticos e genéticos da doença [9-12]. Além disso, o tratamento agudo dos diabéticos do 15 tipo 2 com frutose melhora a tolerância à glicose através do estímulo da utilização da glicose hepática [13]. Acredita-se que este efeito seja mediado através do aumento induzido por frutose na atividade de GLK citosólica no hepatócito pelo mecanismo descrito abaixo [13].
A atividade de GLK hepática é inibida através da associação 20 com proteína reguladora de GLK (GLKRP). O complexo de GLK/GLKRP é estabilizado pela frutose-6-fosfato (F6P) que liga ao GLKRP e desestabilizado pela substituição deste fosfato de açúcar por frutose-1-fosfato (F1P). F1P é gerado pela fosforilação mediada por frutocinasede frutose dietética. Conseqüentemente, a integridade do complexo de GLK/GLKRP e a 25 atividade de GLK hepática é regulada de uma maneira nutricionalmente dependente como F6P é dominante no estado pós-absortivo visto que o F1P predomina no estado pós-prandial. No contraste com o hepatócito, a célula β pancreática expressa GLK na ausência de GLKRP. Portanto, a atividade de GLK da célula β é regulada extensivamente pela disponibilidade de seu substrato, glicose. As moléculas podem ativar a GLK diretamente ou através da desestabilização do complexo de GLK/GLKRP. A classe formadora de compostos sao preditos estimular a utilização tanto no fígado quanto no pâncreas visto que os últimos são preditos atuar seletivamente no fígado. Entretanto, os compostos com perfil são preditos ser de benefício terapêutico no tratamento do Diabete do tipo 2 assim como esta doença é caracterizada pela utilização de gficogp impnrfeitn r.m /milios os l^t iriãs~
GLK, GLKRP e o canal de KATp são expressados nos neurônios do hipotálamo, uma região do cérebro que é importante na regulação do equilíbrio de energia e do controle de admissão de alimento [ΜΙ 8]. Estes neurônios mostraram-se expressar os neuropeptídeos oréticos e anoréticos [15, 19, 20] e foram assumidos serem os neurônios sensibilizadores de glicose dentro do hipotálamo que são inibidos ou excitados por mudanças nas concentrações de glicose ambiente [17, 19, 21, 22]. A capacidade destes neurônios sensibilizar as mudanças nos níveis de glicose é defeituosa em uma variedade de modelos genéticos e experimentalmente induzidos de obesidade [23-28]. A infusão intracerebroventricular (icv) de análogos de glicose, que são competitivos de glicocinase, estimulam a admissão de alimento em ratos magros [29, 30], Em contraste, a infusão icv de glicose suprime a alimentação [31]. Desta maneira, os ativadores e molécula pequena de GLK podem diminuir a admissão de alimento e ganho de peso através dos defeitos centrais em GLK. Portanto, os ativadores e GLK podem ser de uso terapêutico no tratamento -de- distúibios~ de alimentação, incluindo obesidade, além do diabete. Os efeitos hipotalâmicos serão aditivos ou sinergísticos aos efeitos dos fnésmos compostos que atuam no fígado e/ou pâncreas na normalização da homeostase da glicose, para o tratamento do Diabete do tipo 2. Desta maneira, o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como o alvo de “Diabesidade” potencial (de benefício tanto no Diabete quanto na Obesidade).
O GLK também é expressado nas células entero-endócrinas específicas foram acreditadas controlar a secreção sensível à glicose de peptídeos de incretina GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (Peptídeo-1 semelhante ao Glucagon) a partir das células K e células L do intestino respectivamente (32, 33, 34). Portanto, os ativadores 5 de molécula pequena de GLK pode ter efeitos benéficos adicionais na secreção de insulina, função e sobrevivência de célula b e peso corporal como uma consequência do-estímnln dn rir GfP 'fi Gt P-1 ã pãrtif destas células entero-endócrinas.
No WOOO/58293 e WOOl/44216 (Roche), uma série de compostos de benzilcarbamoila é descrita como ativadores de glicocinase. O mecanismo pelo qual tais compostos ativam GLK é estimado medindo-se o efeito direto de tais compostos em um ensaio em que a atividade de GLK é ligada à produção de NADH, que, por sua vez é medida oticamente - ver os detalhes do ensaio in vitro descrito a seguir. Os compostos da presente invenção podem ativar
GLK diretamente ou ativar GLK inibindo a interação de GLKRP com GLK.
Os ativadores de GLK adicionais foram descritos no
WO03/095438 (fenilacetamidas substituídas, Roche), WO03/055482 (derivados de carboxamida e sulfonamida, Novo Nordisk), W02004/002481 (derivados de arilcarbonila, Novo Nordisk) e no W003/080585 (benzoilaminoeterociclos substituídos com amino, Banyu).
Nosso Pedido Internacional Número: WO03/000267 descreve um grupo ácidos benzoil amino piridil carboxílicos que são ativadores da _ _ _ _ enzima glicocinase (GLK). — — — — — - — ~ — —
Nosso pedido internacional Número: WO03/015774 descreve os compostos da Fórmula (A):
(R2)n (A) em que R3 é um outro heterociclo substituído que não um piridila substituído com ácido carboxílico.
O pedido internacional W02004/076420 (Banyu) descreve compostos que são, no geral, uma sub-série daqueles descritos no *7
W003/015774, em que, por exemplo, R é um éter alquílico (substituído) e R“ é fenóxi (substituído).
_ _ Observamos, surprccndenlciiiciitc unr grupo “pequeno de compostos, no geral, um sub-grupo selecionado daqueles descritos no WO
03/015774, que têm, no geral, potência superior com relação à enzima GLK e propriedades físicas mais vantajosas, incluindo, por exemplo, solubilidade aquosa mais ata, permeabilidade mais alta e/ou ligação de proteína de plasma inferior. Conseqüentemente, tais compostos tendo um equilíbrio destas propriedades devem ser esperados apresentar níveis de medicamento isento de plasma superiores e eficácia in vivo superior após a dosagem oral como determinado, por exemplo, pela atividade em Testes de Tolerância à Glicose Orais (OGTTs). Portanto, espera-se que este grupo de compostos forneçam exposição oral superior em uma dose inferior e, desse modo, ser particularmente adequado para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada por GLK. Os compostos da invenção também podem ter potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas (como descrito acima) e/ou perfis de toxicidade favoráveis e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros ativadores de GLK _ — — conhecidos na técnica, bemcüffio aqüêlês“descntos no WO 03/015774.
Desta maneira, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto da Fórmula (I):
(I) em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, Uhidroxiprop-2-ila.
2-hidroxibut-3-ila, 1 -hidroxibut-2-ila. tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila,
2-hidroxibut-1 -ila, 2-metoxibut-1 -ila, 1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1difluorometoxiprop-7-ih 1 ..triflnornmptnxipmp ? iln; ~
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N; cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5;
- — — — — — R3-é selecionado de uietiiã, triflüõfometila halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclila saturado ou parcíalmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9 ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila insaturado ou parcialmente saturado bicíclico de 6 a 10 membros, que—euutém. opciotialmeiiÍè l ãfomo de nitrogênio adicional (além do átomo de N de ligação), em que um grupo CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)-; cujo anel é 10 opcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinte 1 selecionado de hidróxi e R3 ou em um átomo de nitrogênio disponível pou metila;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)p 15 alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R é independentemente selecionado de alquila (1-4C), haloalquila (1-4C), dialoalquila (1-4C), trialoalquila (1-4C), hidroxialquila (14C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C), 20 aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C), ------aminocarbonila,---alquila aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C) 25 ãtqüilã Π -4C), hidroxialquila (1-4C) -S(O)p alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarboni la, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) -S(O)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C), benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) emo definido anteriormente em que R1 e sêteciõnãdo de isopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-1in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 1 -metoxibut-2-ila, 1 fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila, 1 -trifluorometoxiprop-
2-ila;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) como definido anteriormente em que R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, 1,1,1 -trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-1in-3-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1 -hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 2hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-1 -ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, 1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila, 1 trifluorometoxiprop-2-ila;
ou um sal do mesmo.
— — — — — — Em urrruutio aspecto da invenção c fornecido um composto da fórmula (I) como definido anteriormente em que R3 é halo ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) como definido anteriormente em que R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (14C), alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) ou urn sal do mesmo.
Será estimado que, quando as definições de grupos heterocilila HET-1 e HET-2 abrangem anéis de heteroarila que podem ser substituídos em 5 nitrogênio, tal substituição pode não resultar em átomos de nitrogênio quaternários carregados, a remoção da aromaticidade do anel ou estruturas instáveis. Será esfiniado guc ar, definições de HFTá e HET-2 To sejam pretendidas incluir ligações O-O, O-S ou S-S. Será estimado que as definições de HET-1 e HET-2 não sejam pretendidas incluir estruturas instáveis.
Será entendido que qualquer átomo de carbono simples em 1 HET-1 pode apenas ser substituído com qualquer grupo R6 a fim de manter a aromaticidade do anel. Até dois átomos de carbono diferentes em um anel de HET-1 pode ser substituído com um grupo R6, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferente, contanto que a estrutura, desse modo formada seja 15 estável e aromática.
Será entendido que qualquer átomo de carbono simples em HET-2 pode apenas ser substituído com um grupo R3 a fim de manter a aromaticidade do aneL Até dois átomos de carbono diferentes em um HET-2 pode ser substituído com um grupo R3, cada um dos quais pode ser o mesmo 20 ou diferente, contanto que a estrutura formada desse modo seja estável e aromática.
Q
Será entendido que R pode representar em qualquer ou em - — todos os átomos de caibuuo disponíveis nõ anel heterocíclico formado por NR4R5; cada átomo de carbono pode ser substituído com 1 ou 2 grupos R8 que 25 podem ser os mesmos ou diferentes, contanto que a estrutura formada desse modo seja estável (assim, por exemplo, não é petendido cobrir a substituição gem-diidróxi).
Será entendido que quando um composto da fórmula (I) contiver mais do que um grupo R5, este pode ser o mesmo ou diferente.
Será entendido que quando um composto da fórmula (I) contiver mais do que um grupo R3, este pode ser o mesmo ou diferente.
Uma convenção similar aplica-se para todos os outros grupos e substituintes em um composto da fórmula (I) como definido anteriormente.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais que estão dentro do âmbito da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são .... preferidos, embora outros aais possam ser úteis, por exemplo^nos compostos de isolamento ou purificação.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) como anteriormente definido ou a um sal farmaceuticamente aceitável.
Neste relatório descritivo, o termo genérico “alquila” inclui grupos tanto de alquila reta quanto de cadeia ramificada. Entretanto referências a grupos alquila individuais, taé como “propila” são específicos 15 para a versão de cadeia reta apenas e as Referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individual, taé como Z-butila são específicos para a versão de cadeia ramificada apenas. Por exemplo, “alquila (1-4C)” inclui metila, etila, propila, isopropila, Z-butila. uma convenção análoga aplica-se aos outros termos genéricos.
Para evitar dúvidas, referência ao grupo HET-1 contendo um nitrogênio na posição 2, é pretendido referir-se à posição 2 com relação ao átomo de amida nitrogênio ao qual o grupo é ligado. Por exemplo, abrange .-------------ΗΕΊ^-l mas isto não é limitado às seguintes estruturas:
Os exemplos adequados de HET-1 como um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros como definido anteriormente, incluem tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila triazolila.
Os exemplos adequados de HET-2 incluem tienila, furila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, 5 imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila triazolila. Outros exemplos adequados de HET-2 incluem heterociclos aromáticos onde um átomo de nitrogêninon de envofre do nnpl foi oxidado a aiurnaticidade foi preservada, por exemplo, um N-óxido de piridina. Outros exemplos adequados de HET-2 incluem tiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila 10 pirimidinila.
* Os exemplos adequados para um anel de 4 a 7 membros formados por R4 e R5 juntos com o nitrogênio aos quais estes são ligados, como definido anteriormente, incluem morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, homopiperazinila, homo-morfolino, homo15 tiomorfolino (e as suas versões em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ou S(O)2) e homo-piperidinila. Um exemplo adequado adicional é tiomorfolino (e as suas versões em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ou S(O)2).
Os exemplos adequados para um anel heterocíclico bicíclico de 6 a 10 membros formados porR4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qual 20 estão ligados, como definido anteriormente, são anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico, tal como aqueles ilustrados pelas estruturas mostradas abaixo (em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação ao — resto da molécula em que R representa os substituintes opcionais para carbono ou nitrogênio definido anteriormente):
I R
[2,2,1]
R
[3,2,0] ' [3,1,0]
[3,1,1]
[2,1,1] [3,1,0]
Em particular, um tal sistema de anel é um sistema [2,2,1] tai como
Em uma outra forma de realização, um tal sistema de anel é
(2-azabiciclo[2.1 ,l]hex-2-ila).
Os exemplos de alquila (1-4C) incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila; exemplos de cicloalquila (3-6C) incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila cicloexila; exemplos de halo incluem flúor, cloro, bromo e íodo; os exemplos de haloalquila (1-4C) incluem fluorometila, clorometila, fluoroetila, cloroetila, fluoropropila fluorobutila;
exemplos de dialoalquila (1-4C) incluem difluorometila, l,l-difluoroet-2-ila, l,2-difluoroet-2-ila, 1,1 -dicloroet-2-ila, l,2-dicloroet-2-ila e 1,1-difluoroprop-
3-ila; exempW rk trial n.n 1 gin In· -(4-4θ)~ Úicluem Irifluõfómêtilã 1,1 ,Ίtrifluoroet-2-ila; exemplos de hidroxialquila (1-4C) incluem hidroximetila, 1hidroxietila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 110 hidroxiisopropila 4-hidroxibutila; exemplos de alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) incluem metoximetila, etoximetila, terc-butoximetila, 2-metoxietila, 2etoxietila, metoxipropila, 2-metoxipropila metoxibutila; exemplo de alcóxi (14C) incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi; exemplos de alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C) (onde p é 0, 1 ou 2) incluem 15 metilsulfmilmetila, etilsulfinilmetila, etilsulfiniletila, metilsulfinilpropila, metilsulfinilbutila, metilsulfonilmetila, etilsulfonilmetila, etilsulfoniletila, metilsulfonilpropila, metilsulfonilbutila, metiltiometila, etiltiometila, etiltioetila, metiltiopropila, e metiltiobutila; os exemplos de alquila (1-4C) sulfonila incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, 20 isopropilsulfonila terc-butilsulfonila; exemplos de -S(O)p alquila (1-4C) incluem alquila (1-4C) sulfonila, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfmila, terc-butilsulfmila, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio _ _ — and- tore butiltior exemplos de aminoalquila (1-4C) incluem aminometila, aminoetila, 2-aminopropila, 3-aminopropila, 1-aminoisopropila 425 ãminobutila; exemplos de alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) incluem (Nmetil)aminometila, (N-etil)aminometila, l-((N-metil)amino)etila, 2-((Nmetil)amino)etila, (N-etil)aminoetila, (N-metil)aminopropiIa e 4-((Nmetil)amino)butila; exemplos de dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) incluem dimetilaminometila, metil(etil)aminometila, metil(etil)aminoetila, (N,N-dietil)aminoetila, (N,N-dimetil)aminopropila (N,N-dimetil)aminobutila; exemplos de -C(O)alquila (1-4C) alquila (1-4C) carbonila incluem metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila terc-butil carbonila; exemplos de alquila (1-4C) amino incluem metilamino, etilamino, propilamino, 5 isopropilamino, butilamino and terc-butilamino; exemplos de dialquila (1-4C) amino incluem dimetilamino, dietilamino, N-metil-N~etilamino, dipropilamino. N-isopropil N mctyaminoanddibiititamiho; “exemplos de alquila (1-4C) aminocarbonil incluem metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, 10 butilaminocarbonila terc-butilaminocarbonila; exemplos de dialquila (1-4C) aminocarbonila incluem dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, Nmetil-N-etilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, N-isopropil-Nmetilaminocarbonila dibutilaminocarbonila.
Deve ser entendido que, à medida em que certos dos 15 compostos da fórmula (I) definidos acima podem existir nas formas oticamente ativas ou racêmicas em vistude de um ou mais átomos de carbono assimétrico, a invenção inclui, nesta definição, qualquer tal forma oticamente ativa ou racêmica que possui a propriedade de estimular GLK diretamente ou inibir a interação de GLK/GLKRP. A síntese de formas oticamente ativas 20 pode ser realizada pelas técnicas padrão da química orgânica bem conhecida na técnica, por exemplo, pela síntese de materiais de partida oticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Também deve ser entendido que _ -certos-compostos podem existir em formas Taütõméricas e que a invenção também diz respeito a qualquer e todas as formas taütõméricas dos compostos 25 da invenção que ativam GLK.
Tambémd eve ser entendido que certos compostos da fórmula (1) e seus sais podem existir nas formas solvatadas, bem como nas formas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que ativam GLK.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) como anteriormente definido ou a um pró-medicamento deste. Os exemplos adequados de pró-medicamentos de compostos da fórmula (1) são ésteres hidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I). Portanto, em um 5 outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) como anteriormente definido ou a um éster hídrolisável in vivo destes.
___________„___________Em iima fnrma de realização da Tnvenção são- fornecidos compostos da fórmula (I), em uam forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), e 10 em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos ésteres 1 hidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I) e em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de ésteres hidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I).
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um pró-medicamento. Um pró-medicamento é um bioprecursor ou composto farmaceuticamente aceitável sendo degradável no corpo para a produção de um composto da invenção (tal como um éster ou amida de um um composto da invenção, particularmente um éster hídrolisável in vivo). Várias formas de pró-medicamentos são conhecidos na técnica. Para os 20 exemplos de tais derivados de pró-medicamento, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,
1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, ρ. 309-396, editado por K. _---- Widder, et al. (Academic Press, 1985);------------------------------------
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por 25 Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of
Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,
77, 285 (1988) e
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Os conteúdos dos documentos citados acima são incorporados 5 neste por referência.
Os exemplos de pró-medicamentos sào como segue. Um éster hidrolisável invivo de um-composto da inveiiçã(> COnten(fo um grupo carbóxi ou um hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para a produção do ácido ou álcool 10 precursor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem alcoximetila Ci a Ce, por exemplo, metoximetila, ésteres alcanoiloximetílicos CiaCó, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxicarbonilóxi C3 a C8 alquílicos Ci a C6, por exemplo,
1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemplo, 15 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila e ésteres alcoxicarboniloxietílicos (1-6C).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos, taé como ésteres de fosfato (incluindo ésteres fosforamídicos cíclicos) e éteres a-aciloxialquílicos e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo da 20 quebra do éster para dar os grupos hidróxi precursores. Os exemplos de éteres α-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que forma grupos para hidróxi _ _ _ incluem alcanoila, benzoila, fenilacetiIa e bcnzoíla substituído e fenilacetila, alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoila 25 N-(dialquÍlaminoetil)-N-alquilcarbamoila (para dar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição ácido de composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácida com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico, Alémd e um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de benzoxazinona da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal 5 alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com____uma base orgânica—que—produz—um— eáion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal para metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou 10 tris-(2-hidroxietil)amina.
1 Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (IA), ou um sal do mesmo:
R1— O. u _
R' (IA)
3 em que cada um de X , X e X é independentemente selecionado de CH, N, S e O;
X4 é inexistente (para a fabricação de um anel de 5 membros) ou é selecionado de CH, N, O e S;
contanto que pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 seja CH e contanto que não exista nenhuma ligação O-O, O-S ou S-S dentro do anel;
R3, se presente, é selecionado de metila, trifluorometila halo;
R1, R2 e HET-1 são como definidos para um composto da fórmula (I).
Será entendido que o círculo pontilhado dentro do anel que contém X1 a X4 (isto é, o anel de HET-2) é pretendido indicar que o anel é aromático, embora o núemro e a posição precisos das ligações duplas sejam dependentes da natureza de X! a X4.
Aqui, referência a um composto da fórmula (I) no geral, deve ser entendida aplicar igualmente a um composto da fórmula (IA), onde explicitamente estabelecido ou nçao, a não ser que o contexto indica o 5 contrário.
Os exemplos de compostos da fórmula (I) e (IA) incluem os çompnstns d BS fórm^lnfi (ΙΠ) (TOj-p^rni (TTVp
(ID) em que R , R e HET-1 são como definidos para um composto 10 da fórmula (I).
os valores preferidos de cada grupo varável, são como segue.
Tais valores podem ser usados quando apropriados com qualquer um dos _valores, definições, reivindicações, aspectos ou formas de realização definidas anteriormente ou a seguir. Em particular, cada um pode ser usado como uma 15 limitação individual na definição mais ampla da fórmula (I) ou (IA). Além disso, cada um dos seguintes valores podem ser usados em combinação com um ou mais dos outros seguintes valores pra a limitação da definição mais ampla da fórmula (I) ou (IA) ou para a limitação de quaisquer definições mais estreitas da fórmula (I) ou (IA) em qualquer um dos aspectos anteriores ou a seguir. Quando apropriado cada um dos seguintes valores também podem ser usados para a limitação de qualquer definição dentro (1B), (IC) e/ou (1D).
(1) R1 é da sub-fórmula X:
(X)
- - - - e-m -que -R-- éselecionado ~de“métilã, etifa, trifluorometila, etinila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, fluorometoximetila, difluorometoximetila trifluorometoximetila; preferivelmente Rx é selecionado de metila, etila, trifluorometila, etinila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, fluorometoximetila, difluorometoximetila (2) R1 é da sub-fórmula Y:
Rk V co em que Ry é selecionado de hidroximetil metoximetila (3) R1 é l-hidroxiprop-2-ila, a configuração é preferivelmente (S), isto é R^O- é:
O
HO τ’ (4) R1 é 1-metoxiprop-2-ila, a configuração é preferivelmente n ' _________________________ (5) R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but- l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-iIa, hidroxibut-3-ila, 1-metoxiprop-2-ila (6) R1 é 1,1,1 -trifluoroprop-2-ila, 1 -fluorometoxiprop-2-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila ou l-trifluorometoxiprop-2-ila (7) R1 é l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2ila ou l-trifluorometoxiprop-2-ila, particularmente l-fluorometoxiprop-2-ila ou 1 ,l-difluorometoxiprop-2-ila (8) R1 é l,l-difluorometoxiprop-2-ila, particularmente com a estereoquimica:
(9) R1 é tetraidrofurila ou tetraidropiranila (10) R1 é tetraidrofurila na configuração (S), isto é:
(11) R1 é tetraidrofurila na configuração (R), isto é:
H (12) R1 é 4-tetraidropiranila:
(13) R1 é 2-hidróxi-but-3-ila, a configuração é preferivelmente tal que R^O- é:
<λ______________________________ (14) R1 é 1-hidroxibut-2-ila ou l-metoxibut-2-ila (15) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, 1,1,1trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,
2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 1 fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-iIa, 1 -trifluorometoxiprop-
2-ila (16) R1 é selecionado de 2-hidroxiprop-1-ila, 2-metoxiprop-1 ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila (17) R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2- ila, tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila (18) R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3_ difluorQpxop-2-Ua, bm-2ri-fe/ l-hTdroxiprop-'2-Tra, 2-’hidroxibut-3-ila, 1,1- difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila (19) R1 é selecionado de tetraidrofurila, 1-difluorometoxiprop- 1 2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila e 2-hidroxibut-3-ila (20) R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofurila, 1hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila (21) R1 é selecionado de l-hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-215 ila, por exemplo (2S)-1 -hidroxiprop-2-ila, (2S)-1 -metoxiprop-2-ila (22) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, 1-hidroxiprop-
2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 1 -metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-1 -ila, 2-metoxiprop-1 - ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1difluorometoxiprop-2-ila (23) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, - —- 1,1 ,l-trifhioroprop-2-Ílã, l.3-difluoroprop-2'ila, but-l-in-3-ila, 1-hidroxiprop-
2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila,
1 -metoxiprop-2-ila, 1 -metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-1 -ila, 2-metoxiprop-1 ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila (24) HET-1 é um anel de heteroarila de 5 membros (25) HET-1 é um anel heteroarila de 6 membros (26) HET-1 é substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R6 (27) HET-1 é substituído com 1 substituinte selecionado de R6 (28) HET-1 é substituído com l substituinte selecionado de R7 (29) HET-1 é não substituído (30) HET-1 é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila·; oxadiazolilae- tiiazolíla _ ' (31) HET-1 é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila e oxadiazolil (32) HET-1 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila pirimidinil (33) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila e oxazolila (34) HET-1 é selecionado de tiadiazolila e oxadiazolila (35) HET-1 é selecionado de 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4oxadiazolila (36) HET-1 é selecionado de 1,2,4-oxadiazolila e 1,2,4oxadiazolila (37) HET-1 é pirazolila, particularmente N-metilpirazolila (38) HET-1 é pirazinila (39) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila e pirazinil (40) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila e tiadiazolila, opcionalmente substituído com alquila (1-4C) (41) HET-1 é pirazolila, particularmente N-metilpirazolila (42) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila, isopropila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila (opcionalmente substituído pou metila) e tiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila)
(43) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila, isopropila, difluorometila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila (opcionalmente substituído pou metila) e tiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila) (44) HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmente ______sijhstitnírin pou mçtiln ) pira^liL· (i carbono pOU metila), metiltiadiazolil (particularmente l,2,4-tiadiazol-5-ila, more particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-íla), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor) e isoxazolila (45) HET-1 é N-difluorometilpirazolila (46) HET-1 é 5-metilpirazin-2-ila (47) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila, isopropila, difluorometila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila (opcionalmente substituído pou metila) e tiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila) e
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-Íla, 1,1difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-hidroxibut-2-ila,
-metoxiprop-2-ila; quando HET-1 é pirazolila nao substituído em nitrogênio
--------(isto é, NH-pirazoiila), particularmente R1 é selecionado de 1 -metoxiprop-2ila, isopropila e tetraidrofurila (48) HÈT-1 é pirazolila (opcionalmente substituído no carbono com metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila metiltiadiazolil (particularmente 3-metil-l,2,4- tiadiazol-5-ila);
25'
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1,1difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila; quando HET-1 é pirazolila, particularmente R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila (49) HET-1 é metilpirazinila R1 é selecionado de 1- hTidroxiprop-T-ilu^ -hÍdroxíprop-2-ÍIa.
(25)-1 -metoxiprop-2-ila (50) HET-1 é pirazolila e R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofurila l-metoxiprop-2-ila, por exemplo, (25)-1-metoxiprop-2-ila (51) R6é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (14C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) (52) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor, hidroximetila, metoximetila, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila (53) R6é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (14C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) (54) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor, hidroximetila metoximetila (55) R6é selecionado de metila, etila, cloro e flúor — — — — — — (56) R6 é metila ou flúor, preferivelmente metila (57) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila e metoximetil (58) R6 é selecionado de metila, etila, aminometila, Nmetilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila e metoximetila (59) R6é selecionado de metila, etila, isopropila e metoximetil (60) quando 2 substituintes R6 estão presentes, ambos são selecionados de metila, etila, bromo, cloro e flúor; preferivelmente ambos são metila (61) R6 é selecionado de alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C), alquila (1-4C) amínoalquila (1-4C) e dialquila (1 -40) aminoalquila (1-4C) (62) R7é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e dialquila (1 --4C) aminoalquila 0 -4C) (63) R7 é selecionado de metila, etila, hidroximetila, metoximetila, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila (64) R7é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) (65) R7 é selecionado de metila, etila, aminometila, Nmetilaminometila e dimetilaminometila (66) R é selecionado de metila, etila, hidroximetila e metoximetila (67) R7 é selecionado de metila, isopropila e etila (68) R7 é selecionado de metila, isopropila, difluorometila e etila (69) R7 é selecionado de isopropila e difluorometila, particularmente difluorometila (70) R7é selecionado de metila e etila (71) R7é metila (72) R7 é selecionado de metila, etila, aminometila, Nmetilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila e metoximetila (73) R7 é selecionado de metila, etila, isopropila e metoximetila (74) quando R7 é selecionado de haloalquila (1-4C), dialoalquila (1-4C) trialoalquila (1-4C), cada halo é selecionado de cloro e flúor e é, em particular, flúor.
(75) quando R é selecionado de haloalquila (1-4C), 5 dialoalquila (1-4C) trialoalquila (1-4C), R7 é particularmente selecionado de fluorometila, difluoroetila, difluorometila e trifluorometila
- — - -- (76) HET-2 é unf ãnèl de 5 membros (77) HET-2 é um anel de 6 membros (78) HET-2 é selecionado de tienila, furila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, * imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila e oxadiazolila (79) HET-2 é selecionado de tienila, furila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila e oxadiazolila (80) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila e tienila (81) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila e tiazolila (82) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila e tiazolila (83) HET-2 é selecionado de piridila e pirazinila (84) HET-2 é pirazinila (85) HET-2 é substituído com um substituinte selecionado de
- - R3---— _ — __ _ _ _ (86) HET-2 tem um substituinte de nitrogênio selecionado de
R'° (87) R3 é cloro ou flúor (88) R3 é cloro (89) R3 é flúor (90) R3 é cloro ou metila
(91) R3 é fluor, cloro ou metila (92) R2 é -C(O)NR4R5 (93) R2 é -SO2NR4R5 (94) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4 membros (95) R4 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão .ligados formam um anel·de 5 membros ~ (96) R4 e R? juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 6 membros (97) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 7 membros (98) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel totalmente saturado (99) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel selecionado de morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila e azetidinila (100) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel selecionado de pirrolidinila, morfolino e azetidinila (101) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel selecionado de 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, pirrolidinila, morfolino e azetidinila (102) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estes ------- estão ligados formam üm anel de azetidinila (103) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estes 25 estão ligados formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila (104) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estes estão ligados formam um anel não substituído (105) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estes estão ligados formam um anel mono-substituído com a substituinte R ou por
um substituinte R9 (106) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 6 a 10 membros (107) R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (14C)
---------------------(108) R8 é selecioiiadu délndrõxi, métóxi e metila (109) R9 é selecionado de alquila (1-4C) e -C(O)alquila (1~4C) (110) R' é azetidinilcarbonila ou pirrolidinilcarbonila, preferivelmente azetidinilcarbonila (109) R10é alquila (1-4C) (111) R10 é cicloalquila (3-6C) (112) R10 é hidroxialquila (1-4C) ou alcóxi (1-4C) alquila (14C) (113) R10 é -C(O)alquila (1-4C) (114) R10 é benzila (115) R10 é alquila (1-4C) sulfonila (116) R10 é alquila (1-4C) ou benzila
De acordo com uma outra característica da invenção são fornecidos os seguintes grupos preferidos de compostos da invenção:
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluorqprop-_225 ’ ila, l,3~difluoroprop~2-Íla, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hÍdroxibut-3ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, 1-fluorometoxiprop-
2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um grupo metila ou etila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila ou 5 etila;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém
- - T, 2u3u^+reteToátornos dõãnêlTndêpendênTemente selecionados de O, S e N; cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente 1 selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5;
R3 é selecionado de halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dê“ R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9;
Ré selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquiIa (1-4C) e S(O)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)aIquila (1-4C), benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluoroprop-2ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3- - ifa, terraidroítinTa, tctraidropiranna, I -mctüxiprop-2-ila, 2-hidroxiprop-l'ila,
2-metoxiprop-1 -ila, 2-hidroxibut-1 -ila, 2-metoxibut-1 -ila, 1 - fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um grupo metila ou etila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila ou etila;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém
1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N; cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que, “desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5;
R3 é selecionado de halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados 5 de R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9;
- - -- R-c sutecronadò de hídróxi/alcóxi (1-4C) e alquila (I-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C) e S(O)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C), benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em 15 que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,
2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 2hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila,
1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 — — ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio 25 (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um grupo metila, etila ou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila, etila ou fluoro;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém
1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;
cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que, 5 desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5;
_ ....... _ - - Re selecionado du liafo; “
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados
Q de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9;
O
R é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C) e -
S(O)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C), benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
- p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,
2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 2- hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l -ila, 2-hidroxibut-l -ila, 2-metoxibut-l-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila, 1 ,l-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 5 ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio __ (contantú-qnp^ modo, não ipiuítM i lizHdoTpnriimpriJpnmehLq, etlTã ou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila, etila ou fluoro;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N; cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5;
R3 é selecionado de metila halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -Cli2- pode ser òpcionálmente substituído com um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um 25 grupo S(O) ou S(Ô)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9;
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C) e S(O)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(O)alquila (1-4C), benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
pé (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (l) ou (IA) eomo definido antefiórmente ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-
| 10 | trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-iIa, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofürila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 2hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, 1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila; HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6 |
| 15 | membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, N e S; cujo anel é opcional mente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que, desse modo, não seja quatemizado) por um grupo metila, etila ou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo |
| 20 | metila, etila ou fluoro; HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N; |
| - - - | - cujo -and - é substituído ” ém um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2 |
| 25 | átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3; R2 é selecionado de -C(O)NR4R5 e -SO2NR4R5; R3 é selecionado de metila halo; R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados |
formam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (além do átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e em 5 que um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2 ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila insaturado ou parcialmente saturado bicíclico de 6 a 10 membros, que contém, opcionalmente 1 átomo de 10 nitrogênio adicional (além do átomo de N de ligação), em que um grupo CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)-.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,3-difluoroprop-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-2-ila, tetraidrofurila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituído como definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET -1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituído como definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou moríülino. ’ ” '
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em 10 que:
1 R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituído como definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, 1hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila,
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogênio com um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que: ~
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila, 10 tetraidrofurila, 1 -hidroxibut-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila;
1 HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila 'J pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila, tiazolila pinmidinila, substituído com R“ e opcionalmente substituído com R ; R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R e R juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em . __ -que: - - · -- - —
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1 -difluorometoxiprop10 2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
1 HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridila, isoxazolila e pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila, tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 720 azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em — que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop25 2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila, tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
RJ é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R’ juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Tonnülã' (TJ oü~(TA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop10 2-ila, but-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio por metila, difluorometila, isopropila ou etila e/ou em um 15 átomo de carbono por flúor ou metila; contanto que quando HET-1 é pirazolila, R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila, tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -SO2NR4R5, particularmente -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto A, da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do 25 mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmente substituído c
pou metila), pirazolila (opcionalmente substituído em carbono pou metila), metiltiadiazolila (particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor) e isoxazolila; contanto que quando HET-1 é pirazolila, 5 particularmente R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila;
- - - - - HET-2“e“sêleciõnãdo de piridila, pirazinila, piridazinila, tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -SO2NR4R5, particularmente -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto B, da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do 15 mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-
2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-
2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), pirazolila (opcionalmente substituído em carbono pou metila), metiltiadiazolila (particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído — — —cõm Huõr) e isoxazolila; contanto que quando HET-1 é pirazolila, particularmente R1 é selecionado de 1-metoxiprop-2-ila, isopropila e 25 tetraidrofurila;
HET-2 é selecionado de piridila pirazinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R3;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -SO2NR4R5, particularmente -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila, particularmente azetidinila.
Os compostos particulares do Aspecto B são aqueles das formulas (IB), (IC) e/ou (ID).
Em um outro aspecto, Aspecto C, da invenção é fornecido um composto da fórmula (IB), (IC) ou (ID) como definido anteriormente, ou um .... - sal do mesmo, ettrque:----------R1 é selecionado de isopropila, l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila l-metoxiprop-2-ila; (particularmente R1 é selecionado de 10 isopropila, (2S)-l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é metilpirazinila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto D, da invenção é fornecido um composto da fórmula (IB) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila 1 -metoxiprop-2-ila; (particularmente R1 é selecionado de isopropila, (2S)-l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é metilpirazinila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
--------- EnTünfõutro aspecto, Aspecto E, da invenção é fornecido um composto da fórmula (IB), (IC) ou (ID) como definido anteriormente, ou um 25 sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofurila l-metoxiprop-2il (particularmente (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é pirazolila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R? juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto F, da invenção é fornecido um composto da fórmula (IB) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R* é selecionado de isopropila, tetraidrofurila 1 -metoxiprop-2il (particularmente (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
~ ~ ’ ’HET-Ue pirazolila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,3-difluoroprop-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-2-ila, tetraidrofurila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, 1,3-difluoroprop-2-ila, 1 hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila,
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogênio com um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,
3 substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou mor fo lino.
-------------------------f-ffi-üm outro aspecLo daTnVençãÕ^ tòrnõcidõ um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R* 1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-21 ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3 -ila, 1 -difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-Íla, l-metoxiprop-2-ila;
HET -1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
ITET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
-------—--------- Rl é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila* tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila r } pirimidinila, substituído com R“ e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da formula (I) (ou ÍÀ) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila, isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
- ---------- - R1 é -selecionado - de l-nuoioiiieloxipiop-2-ila· 1.1difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogênio com um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,
3 substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em que:
Rl é selecionado de 1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 “ é um anel de heteroãrila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
EIET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de 1 -fluorornetoxiprop-2-ila, 1,1difIuorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogênio com um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -SO2NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou morfolino.
Outros compostos preferidos da invenção são cada um dos Exemplos (e seus sais), cada um dos quais fornece um aspecto independente adicional da invenção. Em aspectos adicionais, a presente invenção também compreende qualquer um dos dois ou mais compostos dos Exemplos (e sais destes).
Os compostos particulares da invenção incluem qualquer um ou mais de:
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5- {[(1S)25 2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida;
- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -i 1 ] óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -meti 1 etil] óx i} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-ii]oxi}-5-{ [(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il )benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)benzamida;
— 3z7^p_(a2ctidin-1 -ÍlcarbõnÍt^tridin-2-il]ôxi} -5-[( 1 - metiletil)óxi]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l- metiletil)óxi]-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi } -5 - [(1 metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5 - [(1 metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]oxi} -5- {[(1 S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-
-metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-
2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(l -metil- lH-pirazol-3-iI)benzamida;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[( 1 metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[( 1 metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[( 1 metiletil)óxi] -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-
2-(metilóxi)etil]óxi}-N-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(l- metiletil)óxi]-N-(3-metil-l,2,4-tiadÍazol-5-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2^i ne li lóxi)elil] óxi} -Ν-(1-ϊη6ίΐΜΗ-ρΓΓΗΖόϊ-3-ι1)όοηζΗΐηί0Η;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzami da;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi}-5-[(1 metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi }-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[3-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5- {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[2fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e/ou
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 meti Iprõpil] óxíy-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzam ida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 25 meti Ipropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[2-(azetidin-l-ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi}-5-[(lmetiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
- {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi} -5- {[(1S)-1 meti l-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -i Icarboni 1 )piridin-3-il]óxi} - 5 - {[2-flu oro-1 (fluorometil)etil]óxi)-N-( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi)-5-{[2-fluoro-l(fluorometil)etil]óxi)-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi)-5-[(lmetiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(ãzetidin-I-iIcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-({(l S)2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil }óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin- l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-( {(1 S)-210 [(difluorometil)óxi]-l-metiletil }óxi)-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
1 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi)-5-({(lS)-2[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil }óxi)-N-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-({(lS)-2[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil) óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5{[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi}-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-5{[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1H- pirazol-320 il)benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropirídin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil1 H-pirazol-3-il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-( 1 -etil-1Hpirazol-3-il)-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1Hpirazol-3-il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-il]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-l-metil50
2-(meti lóxi )eti l]óxi} -N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-N-( 1 metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-iloxi]benzamida;
3- {[6-(azetidin- l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi) -N-( 1 -metil-1H5 pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-iloxi]benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1Hpira/οI-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran 3 - i 1 óxi]hcnzamida; ~ _
3-{ [4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]óxi}-5- {[(1S)-1 metil-2-(metilóxi)etil] óxi }-N-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]óxi} -5-[( 1 metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzami da;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]oxi} -5- {[(1S)-1 (hidroximetil)propil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e/ou
3- {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi} -5- {[(1S)-1 15 metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5(ciclopentilóxi)-N-(l -metil- lH-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]oxi} -5(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]oxi} -5- {[(1 R,2R)-2— — hidróxi-1-metilpropil]óxi }-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S,2S)-225 hidfóxi-1 -meti Ipropil] óxi }-N-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]oxi} -5- {[(1S)-1 metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-5-{[(lS)1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2~il)benzamida;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
- - — ^-^[5^azeridin-T^cãfb'õ^np4^êtT-T,3-tIãzol-2-iT]óxi}-5{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]óxi}-5{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi }-5-[(lmetiletil)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[( 1 metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5-[( 1 metiletil)oxi] -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-4-metiI-l,3-tiazol-2-il]oxi}-5-[(lmetiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi }-5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{ [6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[( 1 metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3^{[S(azetidin-l~ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-iI]óxi}-5-{[(lS)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3“Cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(l S)1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil52 lH-pirazol-3-il)-5-[(l-metiletil)óxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1Hpirazol-3-il)-5-[(l-metiletil)óxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-[ 1 -(1 5 metiletil)-1 H-pirazol-3-il]-5-{ [(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-( 1 -etil-1Hpífãzõl<F4l)-5~-[( 1 -mêtiTetil)óxi]beiizamida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-
2-(metilóxi)etil]óxi}-N-piridin-2-ilbenzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-isoxazol-3-il-
5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5 - [(1 metiletil)óxi]-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 - i 1] óxi} -5 - [(1 15 metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 - i 1] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metÍlóxi)etil]óxi} -N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[( 1 metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-i 1 ] óxi} -5 - [(1 metiletil)óxi]-N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-iljóxi}-N-( 1,5- dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l,5dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridazin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{ [5-(azetidin- l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5-metil-l,3tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1Hpirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-[ 1 -(1 metiletil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-1 H-pirazol-3il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1,5-dimetillH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-(4metil-l,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-(5metil-l,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(5metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l-etillH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-[ 1 -(1 metiletil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-1Hpirazol-3-il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzami_da;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5mctilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-(554 fluoropiridin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi ]benzamida;
3-{[3-cloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-[(lmetiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[3-cloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-55 {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[3-cloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-N-(lmetil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{ [5-(azetidin- 1-i lcarbonil)pirazin-2-il] óxi}-N-(5metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(515 metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida e
3-{ [6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-( 1 -metil- 1Hpirazol-3-il)-5-[(3R)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e/ou
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-isoxazol-3-il5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida;
3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il}óxi}-N-pirazin-2-il-525 [(3 S)-tetraidrofüran-3-ilóxi] benzam ida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5fluoropiridin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin- l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-isoxazol-3-il-
5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi Jbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)benzamída;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]oxi} -5- {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi} -N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(lmetiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(lS)-l-metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;
- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 metiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-
1- metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3- {[3-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -N-( 1 metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -N-( 1 metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofúran-3-ilóxi]benzamida e/ou
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-
2- hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-
| 2-hidróxi-l -metiletil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; | |
| 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin~2-il]óxi}-5-{[(l S)- | |
| 2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida; 3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)- | |
| 5 | 2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida; 3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidmxi-1 -TneTTtéTit]Ôxi'] -N-(3:metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3- {[6-(pirrolidin-1 - ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida; |
| 10 • | 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-pirazin-2-il-5- [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida; 3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-(5-metil-1H- pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida; 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -i 1] óxi} -N-1 H-pirazol-3- |
| 15 | il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida; 3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[2fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5- {[2- fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida; |
| ^20 | 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2- fluoro-1-(fluorometil)etil]óxi}-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[2-fluororl_r _ _ |
| — — — — — - | “(fhrorométn)etil]óxi} -N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l- |
| 25 | (fluorometil)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-( {(1 S)-2[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida; |
3- {[5-(azetidin-1 -ilsulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi }-5{[(1 S)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-[ 1 (difluorometil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-[l(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il]-5- {[(1S)-1 -metil-2(meti 1 óxi )eti 1 ] óxi} benzamida;
3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]oxi}-N-[ 1 (difluorometil)-1 H-pirazol-3-il]-5- {[(1 S)-l-metil-2(meti lóxi )eti 1] óxi} benzami da e/ou
- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[(1Ã)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
- {[6-(azetidin- l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} - 5- {[(1Á)-1 -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
ou um sal do mesmo.
Uma outra característica da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particular diabete do tipo 2.
Ainda de acordo com a invenção é fornecido o uso de um um composto da fórmula (1), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou uni sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particular diabete do tipo 2.
O composto é adequadamente formulado como uma composição farmacêutica para o uso desta maneira.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um métido de tratar doenças mediadas por GLK, especialmente diabetes, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
As doenças específicas que podem ser tratadas por um composto ou composition da invenção incluem: diminuição da glicose do sangue em Diabete Melito do tipo 2 sem um risco sério de hipoglicemia (e potencial para o tratamento do tipo 1), dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica X, tolerância à glicose deteriorada.
Como debatido assim, desta maneira, o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como um alvo de “Diabesidade” potencial (de benefício tanto no Diabete quanto Obesidade). Desta maneira, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uso de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção combinados, particularmente tratamento de diabete e obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uso de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção, particularmente tratamento de obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (1), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso como um medicamento para o tratamento ou prevenção, particularmente tratamento de obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento combinado de obesidade e diabetes pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento de obesidade pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
Os compostos da invenção podem ser particularmente adequados para o uso como produtos farmacêuticos por causa das propriedades físicas e/ou farmacocinéticas vantajosas e/ou perfil tóxico favorável e/ou perfil metabólico favorável.
O perfil de toxicidade favorável pode ser demonstrado, por exemplo, pelo uso de um ensaio de teste Ames e/ou pelo teste contra o canal de íon hERG. Um perfil metabólico favorável pode, significar,, por exemplo, taxa reduzida de metabolismo, que leva à redução na liberaçâo_do composto a— — partir do corpo e, em consequência, exposição aumentada ao composto ou um perfil metabólico. favorável pode significar, por exemplo, por exemplo, a não formação de metabólitos ativos (que pode ser considerado indesejável em algumas circunstâncias).
Por exemplo, os compostos de Aspectos de A a F podem ter perfis toxicológicos favoráveis.
As composições da invenção podem estar na forma dequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, losengos, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou suspensões ou soluções aquosas ou oleosas), para a 5 administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou
um aerossol líquido), para a administração por insuflação (por exemplo como um pó finãmente dividido) ou pãrã a ’administração parenteral~(pur exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal). As formas de dosagem adequadas para o uso oral são preferidas.
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando-se os excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Desta maneira, as composiçõesprtendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes e/ou preservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes, taé como lactose, arbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, os agentes de granulação e desintegração, taé como amido de milho e ácido algênico; os agentes de ligação, taé como amido; agentes lubrificantes, taé como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes preservantes, taé como p-hidroxibenzoato de etila ou propiía e anti-oxidantes, taé como ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidos ou revestidos para a modificação de sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou liberação, em cada caso, usando-se agentes de revestimentos convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podeme star na forma de cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida 5 ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas, no geral, contém o ingrediente ativo na forma de pó finamente dividido junto com um ou mais agentes de suspensão, taé como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma 10 tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, taé como lecitina ou produtos de condensação de um oxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno 15 com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como 20 monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais preservantes (taé como phidroxibenzoato de etila ou propila, anti-oxidantes (taé como ácido 25 ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (taé como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se o ingrediente ativo em suspensão em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, taé como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas 5 composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.
Os pós e os grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água, no geral, contém o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e 10 um ou mais preservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, taé como agentesadoçantes, flavorizantes e corantes também poem estar presentes.
As composição farmacêuticas da invenção também podeme star na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, por exemplo, gomas de ocorrência natural, taé como goma acácia ou goma tragacanto, 20 fosfatídeos de ocorrência natural, taé como soja, lecitina, um éster ou derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por — —exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, 25 flavorizantes e preservantes.
Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes agentes adoçantes, taé como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose e também podem conter um agente demulcente, preservante, flavorizante e/ou corante.
c.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem ser formuladas de acordo com os procedimentos conhecidos usando-se um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão 5 apropriados, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um dieluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para a administração por inalação pod estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol que contém sólidos finamente divididos ou gotículas líquidas. Os propelentes de aerossol convencionais, taé como hidrocarbonetos fluoretados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida do ingrediente ativo.
Para informação adicional na formulação, o leitor é referido ao capítulo 25,2 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes produzem uma forma de dosagem simples que, necessariamente, variará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para a__ administração oral a seres humanos, no geral, conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g. de. agente ativo composto, com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem única, no geral, conterão de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para informação adicional em Routes of Administration and Dosage Regimes o leitor é referido ao Capítulo 25.3 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal
Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
O tamanho e a dose para os propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da Fórmula (I), (ΊΑ), (IB), (IC) ou (ID) variará naturalmente de acordo com a natureza e a gravidade das condições, da idade e do sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos da medicina.
Usando-se um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) para os propósitos terapêuticos ou profiláticos este, no geral, será administrado de modo que uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a mg por kg de peso corporal seja recebida, dado, se requerido, em doses divididas. No geral, doses menores serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Desta maneira, por exemplo, para a administração intravenosa, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de 15 peso corporal será, no geral, usada. Similarmente, para a administração por inalação, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal será usada. A administração oral é, entretanto, preferida.
A elevação da atividade de GLK descrita neste pode ser aplicada como uma terapia sozinha ou em combinação com uma ou mais 20 outras substâncias e/ou tratamentos para a indicação sendo tratada. Tal tratamento em conjunto pode ser atingido por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do___ tratamento. O tratamento simultâneo pode estar em um tablete único ou em tabletes separados, Por exemplo, no tratamento de diabete melito, a quimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de de tratamento:
Análogos de insulina e insulins;
Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (por exemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (por exemplo, repaglinida, nateglinida);
Os agentes que melhoram a ação de incretina (por exemplo, inibidores da dipeptidil peptidase IV e antagonistas de GLP-1);
Agentes sensibilizadores de insulina que incluem agonistas de PPARgama (por exemplo pioglitazona e Rosiglitazona) e agentes com 5 atividade combinada de PPARalfa e gama;
Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (por exemplo metformina, frutose 1, inibidores da 6 bisfosfatase, inibidores da glicogeno fosforilase, inibidores da glicogeno sintase cinase);
Agentes projetados para reduzir a absorção de glicose a partir 10 do intestino (por exemplo acarbose);
Agentes que evitam a reabsorção de glicose pelo rim (inibidores de SGLT);
Agentes projetados para tratar as complicações de hiperglicemia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase);
Agentes anti-obesidade (por exemplo sibutramina e orlistat);
Agentes anti-dislipidaemia, tais como, inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, estatinas); agonistas de PPARoc (fibratos, por exemplo, gemfibrozila); sequestrantes de ácido bílico (colestiramina); inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos);
inibidores da absorção de ácido bílico (IBATi) e ácido nicotínico e análogos (niacina e formulações de liberação lenta);
__ Agentes antiipertensivos, tais como, β bloqueadores (por exemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinoprila); antagonistas de cálcio (por exemplo, ni fedipina): antagonistas dos receptores 25 de angiotensina (por exemplo, candesartan), α antagonistas e agentes diuréticos (por exemplo, furosemida, benztiazida);
Moduladores de Hemostase, taé como antitrombóticos, ativadores de fibrinólise e agentes anti-plaqueta; antagonistas de trombina; inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila); agentes antiplaqueta (por exemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de peso molecular baixo, hirudina) e warfarina;
13) Agentes que antagonisam as ações de glucagon e
14) Agentes inflamatórios, taé como medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentes inflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona).
_ De ãcofdo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos individuais produzidos como produtos finais nos exemplos apresentados abaixo e seus sais.
O composto da invenção, ou um sal do mesmo, pode ser preparado por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de tais compostos ou compostos estruturalmente relacionados. Os grupos funcionais podem ser protegidos e desprotegidos usando-se métodos convencionais. Para os exemplos de grupos de proteção, taé como grupos de proteção amino e de ácido carboxílico (bem como meios de formação e desproteção eventual), ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Os processos para a síntese de compostos da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) são fomeidos como uma outra característica da invenção. Desta maneira, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID), que compreende um processo a) a e) (em que as variáveis são como definidas anteriormente para os compostos da fórmula (I), (IÃ), (IB), (IC) ou (ID) a não ser que definido de outra maneira):
(a) reação de um ácido da fórmula (III) ou sal derivado ativado do mesmo com um composto da fórmula (IV), em que R1 é como definido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;
h2n
(IV);
ou (b) rèãçao de da fórmula (VI), um composto da fórmula (V) com um composto
R1— X1 (V) em que X é um grupo de partida e X é um grupo hidroxila ou X1 é um grupo hidroxila e X2 é um grupo de partida e em que R1 é como definido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;
O processo (b) também pode ser realizado usando-se o éster intermediário da Fórmula (VII), em que P1 é um grupo de proteção como descrito a seguir, seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos em qualquer lugar e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica;
R1—X1 (V)
ou (c) reação de um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IX)
HET-2 x3 (VIII)
grupo de partida ou um reagente organometálico e X4 é um grupo hidroxila ou X3 é um grupo hidroxila e X4 é um“gfüpõ departidaToiHim reagente organometálico e em que Rré como definido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;
O processo (c) também pode ser realizado usando-se o éster intermediário Fórmula (X), seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pios procedimentos descritos em qualquer lugar e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica;
em que
X3
HET-2 um
(VIII) (d) reação de um composto da fórmula (XI) com um composto
X
HET-1 (XII);
em que X5 é um grupo de partida e em que R1 é como definido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo ou
e) reação de um composto da fórmula (XIII)
em que R2a é um precursor de R2, tal como um ácido carboxílico, éster ou anidrido (para R2 = -CONR4R3) ou os equivalentes de ácido sulfônico (para R2 é -SO2NR4R5); com uma amina da fórmula-NR4R5;
e a seguir, se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção e/ou iii) formar um sal do mesmos.
Grupos de partida adequados X1 a X5 para os processos b) a d) são qualquer grupo de partida conhecidos na técnica para estes tipos de reação, por exemplo halo, alcóxi, trifluorometanossulfonilóxi, metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfoniloxi ou um grupo (tal como um grupo hidróxi) que pode ser convertido em um grupo de partida (tal como um grupo oxitrifenilfosfônio) in situ.
Os valores adequados para R1 contendo um grupo hidróxi protegido são qualquer grupo hidróxi protegido adequado conhecido na__ técnica, por exemplo, éteres simples, tais como éter metílico, éter terc-butílico ou éteres silílicos, tais como -OSifalquila (1-4C)]3 (em que cada .grupo alquila (1-4C) é independentemente selecionado de metila, etila, propila, isopropila e terc-butila). os exemplos de tais grupos trialquilsilila são trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila terc~butildimetilsilila. Ps éteres silílicos adequados são aqueles que contém fenila e grupos fenila substituídos, tais como -Si(PhMe2) e -Si(TolMe2) (em que Tol = metilbenzeno). Os valores adequados adicionais para grupos de proteção hidróxi são dados a seguir.
Os compostos das Fórmuls (III) a (XII) são comercialmente disponíveis ou são conhecidos na técnica ou pode ser feito pelos processos conhecidos na técnica, por exemplo, como conhecido nos exemplos anexos ou 5 como descrito abaixo. Para informação adicional nos processos para a fabricação de tais compostos, nos referimos a nossas publicações PCT WO 03/000267, WO 03/015774 e WO 03/000262 e referências nestes. No geral será estimado que qualquer ligação aril-O ou alquil-O pode ser formada por substituição nucleofílica ou processos catalisados por metal, opcionalmente na presença de uma base adequada.
Os compostos da fórmula (XIII) podem ser feitos pelos processos tais como aqueles mostrados nos processos a) a d) e/ou por aqueles processos mencionados acima para os compostos das fórmulas (III) a (XII).
O grupo R1 nos compostos das fórmulas (III), (IX), (X), (XI) e (XIII) pode ser feito pela reação de precursores adequados com os compostos da fórmula (V) ou seus derivados, dependendo da natureza do grupo R1, por exemplo, pela substituição nucleofílica de um grupo de partida X1 em um composto da fórmula (V). Os compostos da fórmula (V) são, no geral, comercialmente disponíveis ou podem ser feitos pela sinterconversões de grupo funcional simples a partir de compostos comercialmente disponíveis ou pelos métodos de literatura. Informação adicional está disponível no W02004/076420, W02005/054200, W02005/054233, WO 2005/044801 e WO 2005/056530. Alguns exemplos ilustrativos usando-se vários grupos R1 são dados nos Esquemas abaixo e/ou nos exemplos anexos e podem, no geral, ser aplicados de maneira análoga aos grupos R1 não mostrados abaixo pelos métodos conhecidos na técnica, ver, por exemplo Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, International Patent Application WO 2002/050003 and Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407.
DIAD,PPh3
THF
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
FO2SF2CCO2H, Cul
Esquema 4 [PG é grupo de proteção, Es é p-tofeenossuffonila].
Os exemplos de conversões de um composto da fórmula (I) em 5 um outro composto da fórmula (I), bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluem interconversões de grupo funcional, tais como hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução, e/ou funcionalização adicional pelas reações padrão, tais como amida ou ligação catalisada por metal ou reações de substituição nucleofíiica. Exemplos adicionais da conversão de um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (1) é metilação de um grupo hidróxi em R1 para dar um grupo metóxi e conversão de, por exemplo, um grupo hidroximetila em R1 (tal como quando R1 é hidroxiprop-2-ila) em um grupo difluorometóxi, usando-se reações, tais como aquelas como ilustradas no Esquema 4.
Será entendido que substituintes R\ R6 e/ou R7 podem ser introduzidos na molécula em qualquer ponto conveniente na seqüência sintética ou pode estar presente nos materiais de partida. Um precursor para um destes substituintes pode estar presente na molécula durante as etapas do processo a) a e) acima e então ser transformado no substituinte desejado como uma etapa final para a formação do composto da fórmula (I); seguido, quando necessário por
i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção e/ou iii) formar um sal do mesmos.
As condições de reação específicas para as reações acima são como segue, em que quando P1 é um grupo de proteção P1 é preferivelmente alquila (1-4C), por exemplo metila ou etila:
Processo a) - reações de ligação de grupos amino com ácidos carboxílicos para formar uma amida são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, (i) usando-se uma reação de ligação apropriada, tal como uma reação de ligação de carbodiimida realizada com EDAC (cloridreto de l-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) na presença de dimetilaminopiridina (DMAP) em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM), clorofórmio ou dimetilformamida (DMF) em temperatura ambiente ou (ii) reação em que o grupo carboxílico é ativado a um cloreto ácido pela reação com cloreto de oxalila na presença de um solvente adequado, tal como DCM. O cloreto ácido pode ser então reagido com um composto da fórmula (IV) na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em um solvente adequado, tal como clorofórmio ou DCM em uma 5 temperatura entre 0o C e 80° C.
Processo b) - os compostos da fórmula (V) e (VI) podem ser reagidos juntos em um solvente adequado, tal como DMF ou tetraidrofurano (THF), com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em uma temperatura na faixa de 0 a 200°C, usando-se, opcionalmente, 10 aquecimento por microondas ou catálise metálica tal como acetato de paládio(II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I); altemativamente, os compostos da fórmula (V) e (VI) podem ser reagidos juntos em um solvente adequado, tal como THF ou DCM, com um fosfina adequado, tal como trifenilfosfma e azodicarboxilato, tal como 15 dietilazodicarboxilato; o processo b) também pode ser realizado usando-se um precursor do éster da fórmula (VII) tal como um derivado de aril-nitrila ou trifluorometila, seguido pela conversão a um ácido carboxílico e formação de amida como previamente descrito;
Processo c) - compostos da fórmula (VIII) e (IX) podem ser 20 reagidos juntos em um solvente adequado, tal como DMF ou THF, com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em uma ____ temperatura na faixa de 0 a 200° C, opcionalmente usando-se aquecimento por microondas ou catálise de metal, tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I); o processo c) 25 também pode ser realizado usando-se um precursos do éster da fórmula (X) tal como um derivado de aril-nitrila ou trifluorometila, seguido pela coinversão a um ácido carboxílico e formação de amida como previamente descrito;
Os compostos da fórmula (VIII) são comercialmente disponíveis e podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis pelos processo bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo interconversões de grupo funcional (tais como hidrólise, hidrogenaçao, hidrogenólise, oxidação ou redução), e/ou funcionalização adicional e/ou ciclisação pelas reações padrão (tal como amida ou sulfonamida ou ligação catalisada por metal ou substituição nucleofílica ou reações de substituição eletrofílicas);
Processo d) - reação de um composto da fórmula (XI) com um composto da fórmula (XII) pode ser realizada em um solvente polar, tal como DMF ou um solvente não polar, tal como THF com uma base forte, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em uam temperatura entre 0 e 200° C, opcionalmente usando-se aquecimento por microondas ou catálise metálica, tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I);
Processo e) - reações de ligação de grupos amino com ácidos carboxílicos ou sulfônicos ou derivados ácidos formam uma amida sao bem conhecidos na técnica e são descritos acima para o Processo a).
Certos intermediários da fórmula (III), (VI), (VII), (IX) e/ou (XI) são acreditados serem novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Certos intermediários da fórmula (III), (IX) e/ou (XI) em que R1 é como definido aqui para um composto da fórmula (T) são acreditados serem novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Certos intermediários da fórmula ^XIII) são acreditados serem novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Durante o processo de separação, pode ser vantajoso usar um grupo de proteção para um grupo funcional dentro da molécula dentro da molécula. Os gruposde proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo químico habilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos a fim de realizar a remoção do grupo de proteção com o distúrbio mínimo dos grupos em qualquer lugar na molécula.
Os exemplos específicos de grupos de proteção são dados abaixo por razão de conveniência, em que inferior significa que o grupo ao qual este é aplicado, preferivelmente, tem de 1 a 4 átomos de carbono. Será entendido—que estes exempl-os itão s-àe exaustivos. Quando—exemplos específicos de métodos para a remoção de grupos de proteção são dados abaixo, estes são similares mas não exaustivos. O uso de grupos de proteção e métodos de desproteção não especificamente mostrados, estão, é claro, dentro do escopo da invenção.
Um grupo de proteção carbóxi pode ser o resíduo de um álcool alifático que forma éster ou álcool aralifático de um silanol que forma éster (o dito álcool ou silanol preferivelmente que contém 1 a 20 átomos de carbono). Os exemplos de grupos de proteção carbóxi incluem grupos alquila (1-12C) de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, isopropila, t-butila); grupos alcóxi inferior alquila inferior (por exemplo, metoximetila, etoximetila, isobutoximetila); grupos acilóxi inferior alquila inferior alifáticos, (por exemplo, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, pivaloiloximetila); grupos alcoxicarbonilóxi inferior alquila inferior (por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila, 1-etoxicarboniloxietila); grupos aril alquila inferior (por exemplo, p-metoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, benzidrila é ftalidila); grüpõs tri (alquila inferior)si li lã (por exemplo,” trimetilsilila t-butildimetilsilila); grupos tri(alquila inferior)silil alquila inferior (por exemplo, trimetilsililetila) e grupos alquenila (2-6C) (por exemplo, alila e viniletila).
Os métodos particularmente apropriados para a remoção de grupos de proteção carboxila incluem por exemplo hidrólise catalsiada por ácido, metal ou enzimaticamente. A hidrogenaçao também pode ser usada.
Os exemplos grupos de proteção hidróxi incluem metila, tacetila); grupos alcoxicarbonila alqueniloxicarbonila aril alcoxicarbonila inferiores inferiores (por (por (Por alcanoíla exemplo exemplo exemplo o-nitrobenziloxicarbonila, butila, grupos alquenila inferiores (por exemplo, alila); grupos inferiores (por exemplo, t-butoxicarbonila); grupos alliloxicarbonila); grupos benzoiloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, -^-nitrobenziloxicarbonila^ giupus tri “alqui 1/ari 1 siTÍIãHnfef fores (por exemplo trimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tetraidropiran-2-ila; grupos aril alquila inferiores (por exemplo benzila) e grupos triaril alquila inferiores (por exemplo trifenilmetila). Exemplos de amino grupos de proteção incluem formila, grupos aralquila (por exemplo benzila e benzila substituído, por exemplo p-metoxibenzila, nitrobenzila 2,4-dimetoxibenzila e trifenilmetila); grupos di-p-anisilmetila furilmetila; grupos alcoxicarbonila inferior (por exemplo, t-butoxicarbonila); alqueniloxicarbonila inferior (por exemplo aliloxicarbonila); grupos aril alcoxicarbonila inferiores (por exemplo benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila; trialquilsilila (por exemplo trimetilsilila t-butildimetilsilila); grupos alquilideno (por exemplo metilideno); benzilideno e grupos benzilideno substituídos.
Os métodos apropriados para a remoção de grupos de proteção hidróxi e amino grupos incluem, por exemplo, hidrogenação, substituição nucleofílica, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzimicamente, — hidrólise calalílica ~õü ~fotõliticamente para os grupos, tais como o-nitrobenziloxicarbonila ou com íons de fluoreto para os grupos silila. Por exemplo, grupos de proteção de éter metílicio para grupos hidróxi podem ser removidos por iodeto de trimetilsilila. Um grupo de proteção de éter tercbutílico para um grupo hidróxi pode ser removido por hidrólise, por exemplo pelo uso de ácido clorídrico em metanol.
Os exemplos de grupos de proteção para grupos amida incluem aralcoximetila (por exemplo benziloximetila e benziloximetilasubstituída); alcoximetila (por exemplo metoximetila trimetilsililetoximetila); tri alquil/arilsilila (por exemplo trimetilsilila, tbutildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tri alquil/arilsililoximetila (por exemplo t-butildimetilsililoximetila, t-butildifenilsililoximetila); 4-alcoxífenila (por exemplo 4-metoxifenila); 2,4-di(alcóxi)fenila (por exemplo 2,4dimctoxifcnila); 4-alcoxibenzrla (por exemplo 4-rncroxiben/ila); 2/F di(alkóxi)benzila (por exemplo 2,4-di(metóxi)benzila) e alqu-l-enil (por exemplo alila, but-l-enila substituted vinil por exemplo 2-feniIvinila).
Aralcoximetila, grupos podem ser introduzidos no grupo amida pela reação do último grupo com o cloreto de aralcoximetila apropriado e removido pela hidrogenação catalítica. Grupos alcoximetila, tri alquil/arilsilila e tri alquil/sililoximetila podem ser introduzidos pela reação da amida com o cloreto apropriado e removendo-se com ácido ou no caso da silila contendo os grupos, íons de fluoreto. Os grupos alcoxifenila e alcoxibenzila são convenientemente introduzidos por arilação ou alquilação com um haleto apropriado por arilação ou alquilação com um haleto apropriado e removido pela oxidação com nitrato de amônio cérico. Finalmente, grupos alqu-l-enila podem ser introduzidos pela reação da amida com o aldeído apropriado e removido com ácido.
Acima, outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento, os aspectos alternativos e preferidos e formas de realização dos compostos da invenção descritos neste também aplicam-se.
Os seguitnes exemplos são para os propósitos de ilustração apenas e não devem limitar o escopo desta aplicação. Cada composto exemplificado representa um aspecto particular e independente da invenção. Nos seguintes exemplos não limitantes, a não ser que estabelecido de outra maneira:
(i) evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa a vácuo e os procedimentos de trabalho foram realizados após a remoção de sólidos residuais, tais como agents secantes por filtração;
(ii) as operações foram realizadas em temperatura ambiente, quee stá na faixa de 18 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como argônio ou nitrogênio;
(iii) os rendimento são dados apraiTiistraçãoapenas enão são, necessariamente, o máximo atingível;
(iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (1) foram confirmadas pela ressonância magnética nuclear (no geral, próton) (RMN) com um campo de força (para próton) de 300 MHz (no geral, usando-se um Varian Gemini 2000) ou 400 MHz (no geral, usando-se um Bruker Avance DPX400), a não ser que de outra maneira estabelecido e técnicas espectrais de massa; os valoresd e mudança química de ressonância magnética de próton foram medidos na escapa delta e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo; q, quarteto, quin, quinteto;
(v) os intermediários, no geral, não foram totalmente caracterizados e a pureza fo iestimada pela cromatogradfia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), análise de infra-vermelho (IR) ou RMN;
(vi) A purificação por cromatografia, no geral, refere-se à cromatografia de coluna cintilante a não ser que estabelecido de outra maneira. A cromatografia de coluna foi, no geral, realizada usando-se cartuchos de silica pré-empacotados (de 4 g até 400 g) tal como Redisep™ (disponível, por exemplo, da Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK) ou Biotage (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK), eluído usando-se um sistema de bomba e coletor de fração. A purificação pelos métodos de extração de fase sólida (SPE), no geral, referem-se ao uso de cartuchos de cromatografia de empacotados com materiais SPE, tais como tal como colunas ISOLUTE® SCX-2 (disponível, por exemplo, da International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK);
(vii) os dados de espectros e massa (MS) foram gerados em um sistema de LCMS onde o componente de HPLC compreendia, no geral, um equipamento Agilent 1100 ou Waters Alliance HT (2790 & 2795) e foi utilizado em uma coluna Phemonenex Gemini C18 5 pm, 50 x 2 mm (ou similar) eluido-se com eluente ácido (por exemplo, usando-se um gradiente entre 0 e 95 % de água / acetonitrila com 5 % de um ácido órmico a 1 % em 10 50:50 de mistura água:acetonitrila (v/v) ou usando-se um sistema de solvente equivalente com metanol no lugar de acetonitrila) ou eluente básico (por exemplo, usand-se um gradiente entre 0 e 95 % de água / acetonitrila com 5 % de uma mistura de Amônia 880 em acetonitrila a 0,1 %) e o componente de MS compreendia, no geral, um espectrômetro Waters ZQ. Os cromatogramas 15 para Intensidade de pico base de Eletropulverização (ESI) positiva e negativa e cromatograma de absorção total de UV de 220 a 300 nm, são gerados e os valores para m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a massa precursora sãorelatados e a não ser que de outra maneira estabelecida o valor cotado é (M-H)';
(viii) os reatores de microonda adequados incluem incluem “Smith Creator”, “CEM Explorer”, “Biotage Initiator sixty” e “Biotage Initiator eight”. _________________ (ix) os pontos de fusão foram, no geral realizados por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC); a análise foi, no geral, 25 conduzida usado-se equipamento, tal como um Mettler DSC822e ou um Mettler DSC820. Amostras tipicamente menores do que 5 mg de material, contidas em uma pnela de alumínio de 40 pL adaptado com uma tampa perfurada, foram aquecidos na faixa de temperatura de 25° C a 325° C em uma taxa de aquecimento constante de 10° C por minuto. Um gás de purgação
| usando-se nitrogênio foi usado em uma taxa de fluxo de 100 ml por minuto. Será entendido que os valores de temperatura inicial e/ou de pico do DSC pode variar levemente de uma máquina para a outra, de um método para o outro ou de uma amostra para a outra e desta maneira, os valores cotados não | |
| 5 | devem ser construídos como absoluto. Será estimado que algumas amostras possam ser solvatos e que este também pode afetar os pontos de fusão. Abreviações DCM diclorometano DEAD dietilazodicarboxilato |
| 10 | DIAD diisopropilazodicarboxilato DIPEA A/7V-Diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMSO SULFÓXIDO DE DIMETILA DMF dimetilformamida |
| 15 | EDAC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1 -il)- Ν,Ν,Ν’ ,N’ -tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de alta pressão |
| 20 | HPMC Hidroxipropilmetilcelulose LCMS cromatografia líquida / de massa NMP A-metil-2-pirrolidona NMR espectroscopia de ressonância magnética nuclear RT temperatura ambiente |
| 25 | THF tetraidrofiirano TFA ácido trifluoroacético CDC13 deuteroclorofórmio MgSC>4 sulfato de magnésio NaHMDS hexametildisilazida sódica |
Todos os nomes dos compostosforam derivados usando-se o pacote de computador ACD NAME.
Exemplo 1: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il1óxi}-5{[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi 1 -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
o
Uma mistura de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}5-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-1,3-tiazol-2ilbenzamida (0,15 g, 0,33 mmol) em metanol (10 ml) e 1 M de ácido clorídrido (10 ml) foi agitado por 90 minutos em RT. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo levado ao pH6 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio depois extraída em acetato de etila (3 x 30 ml) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgSO4), filtradas e os solventes removidos a vácuo a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em acetato de etila para dar o composto desejado (65 mg)·
RMN δ (CDC13): 1,32 (d, 3 H), 2,30 (s, 1 H), 2,39 (quin, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 4,20-4,40 (brm, 4 H), 4,58 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,39-(s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 Η), 11,50 (s, 1 H). m/z 455 (M + H)+
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga a partir do éter silílico apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| la | . N___0 CnJQ 0 | 489, 491 (M + Hf | 'H RMN δ (CDClj): 1,35 (d, 3 H), 2,25 (s, 1 H), 2,43 (quin, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 4,204,40 (brm, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 Η), 11,60 (brs, 1 H). |
| lb | £ ελ 0 N N 1 \ H Un í J Π N O | 455 (Μ + H)* | 'H RMN δ (CDCf): 1,22 (d, 3 H), 2,38 (m, 3 H), 3.68 (m. 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,75 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H). 7.19 (m. 1 H). 7.28 (m. 2 H), 8,03 (d, 1 H). 8,22 (s, 1 H), 11,40 (brs, 1 H). |
| lc | Λ Ο Λ 1 A /Ν_ i Π J Η 0 oVf bl | 452 (M + H)’ | 'H RMN δ (CDCh): 1,33 (d, 3 H), 2,40 (quin, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,37 (t, 2 H), 4,57 (sexteto, 1 H), 6,80 (d, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8.d2 (s, 1 H), 8,61 (s. 2 TTf |
| Id | 0 | 452 (M + Hf | ’H RMN δ (CDCh): 1,28 (d, 3 H), 2,26 (quin, 2 H), 2,48 (t, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,18 (t, 2 H), 4,45 (sexteto, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,70 9m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H) |
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}5-[((15)-2-{[(l J-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-7V-l,3-tiazol-2ilbenzamida usada no Exemplo 1 é descrita abaixo:
3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridín-2-illóxi}-5-[(( 15)-25 í Γ( L1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-1,3-tiazol-2ilbenzamida
o __ __ __ __ __Carbonato de potássio (0,14 g, 0,98 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-[(( 15)-2-{[(1, l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 metiletil)óxr}-5-hidróxi-A-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (200 mg, 0,49 mmol) e 510 (azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (96 mg, 0,49 mmol) em acetonitrila (5,0 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um ‘Biotage initiator
Microwave’ por 4 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml), salmoura (50 ml), secadaa (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 60 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado. (0,15
g). m/z 569 (M + H)
O precursor para o Exemplo 1 a foi preparado de uma maneira similar a partir do 3-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)^imetil)silil]óxi} -1 metiletil)óxi]-5-hidróxi-jV-l,3-tiazol-2-ilbenzamida usando-se 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina:
| Estrutura | m/z | RMN |
| 'n 0 | 603, 605 (M + H)T | ]H RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,81 (s, 9H), 1,27 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,60-3,80 (m, 2 H), 4,15-4,35 (brm, 4 H), 4,45 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 11,95 (brs, 1 H). |
O precursor para o Exemplo 1b foi preparado como descrito abaixo:
- {[6-(Azetidín-1 -ilcarbonil)piridin-3-il1óxi} -5-[(( 15)-2{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil1óxi} -1 -metiletiljóxil-A-1,3-tiazol-2ilbenzamida
o —----— —Carbonato de ccsio (0,478^τ4τ47 mmul) foi adicionado a uma mistura de 3-[(( 15)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5hidróxi-7V-l,3-tiazol-2-ilbénzamida (200 mg, 0,49 mmol), bromotris(trifenilfosfino)cobre (46 mg, 0,049 mmol) e 2-(azetidin-1ilcarbonil)-5-bromopiridina (130 mg, 5,39 mmol) em DMA (5,0 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um ‘Biotage initiator Microwave’ por 3 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato de
etila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml), salmoura (50 ml), secadas (MgSCL) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado. (47 mg).
‘H RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),
1.29 td. 3 IH. 2 32. íqnin, 2 II). 3.65-3.80 (m, 2 H), 4,21 (t. 2 H). 4,46 (m, I H), 4,68 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,30-7,50 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 Η), 11,50 (brs, 1 H).
m/z 569 (M + H)+
Os precursores para os exemplos Ic-ld foram preparados de uma maneira similar a partir do 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5[((1S)-1 -metil-2- {[tris( 1 -meti letil )sil il] óxi }etil)óxi]benzamida usando-se a bromopiridina adequada:
| Estrutura | m/z | RMN |
| ΥχΥ N | 608 (M + H)+ | |
| o | 608 (M + H)+ |
~~ Bromotris(trifénitfõsfino)cobre pode ser preparado de acordo com Synthetic Communications, 31(18), 2865-2879 (2001). A preparação de bromotris(trifenilfosfino)cobre é descrita abaixo.
Bromotris(trifenilfosfino)cobre
Brometo de cobre (II) (111,7 g, 0,5 mol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de trifenilfosfina (557,4 g, 2,13 mol) em metanol (1,85 litro) em temperatura ambiente (uma exotermia a 32° C foi observado). A reação foi agitada por 10 minutos então aquecido a 65° C e esfriado durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol (5 vol), éter dietílico (3x5 vol), secados em sinter sob vácuo por 2 horas, depois em um forno de vácuo a 30° C durante a noite para dar o produto como sólido cristalino (460 g).
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina usada na preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-[((lS)2-{| (1,1-dimeti letil )(dimetil)silil]óxi} -1-meti leti 1 )òxlJ-/V-1,3-tiaz:ol-2- ’ ilbenzamida, um precursor do Exemplo 1, é descrita abaixo:
5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina
o
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 6cloronicotínico (1,00 g, 6,35 mmoles) e cloreto de oxalila (0,67 ml, 7,62 mmoles) em DCM (20 ml) e cloreto de hidrogênio 2M em éter (3,15 ml, 6,35 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e o DCM e o excesso de cloreto de oxalila evaporada a vácuo. O cloreto ácido residual foi dissolvido em DCM (10 ml) e adicionado a uma mistura de cloridreto de azetidina (0,66 g, 6,99 mmoles) e trietilamina (2,14 ml, 13,97 mmoles) em DCM (10 ml) depois agitado em temperatura ambiente por 24 horas. O DCM foi evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e ácido cítrico 1M (50 ml). A camada de acetato de etila foi
20— lavada sequencialmente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para dar um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,73 g). 'H RMN δ (CDC13) 2,43 (quin, 2 H), 4,2-4,4 (brm, 4 H), 7,42 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,63 (s, 1 H). m/z 197 (M + H)+
As halopiridinas usadas na preparação de precursores para os
Exemplos la-ld foram preparados de uma maneira similar a partir do ácido nicotínico apropriado:
| Estrutura | m/z | RMN |
| Cl 0 | 'H RMN δ (CDCls): 2,43 (quin, 2 H), 4,21 4,44 (m, 4 H), 8,11 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H) | |
| 0 | 241,243 (M + H)+ | ‘H RMN δ (CDClj): 2,35(quin, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,70 (t, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,63 (s, 1 H). ______________________________ |
| N | 241,243 (M + H)+ | 'H RMN δ (CDC1,): X427qum;TH); 4,ltr- 4,45 (m, 4 H), 8,16 (t, 1 H), 8,76 (t, 2 H) |
Os ácidos nicotínicos foram compostos comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos na literatura. Referência para 2(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (Heterociclos, 15(1) 1981, 213-23).
A preparação de 3-[(( 15)-2-{ [(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)0xi]-5-hidr0xi-A-1,3-tiazol-2ilbenzamida usada na síntese de Exemplo 1, la e 1b é descrita abaixo:
3-Γ(( 15)-2-( [(1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 metiletil)óxi1-5-hidróxi-7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida . \ / 9 n
V'oviys n
OH
Uma solução aquosa da hidróxido de lítio monoidratado (0,304 g, 7,25 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-{[(1,1 dimctiletil)(dimetil)silil]óxi}-5-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)-silil]óxi}- l-metiletil)óxi]-/V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (1,552 g, 2,90 mmoles) em THE (40 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução residual ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico IN (7,25 ml). Uma goma formou-se e a solução foi filtrada e a goma dissolvida em metanol. O filtrado foi dividido com acetato de etila (75 ml) e os orgânicos lavados com salmoura, secados (MgSO4), combinados com a solução de metanol e evaporados a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 40 % de acetato de etila em isoexano, para dar o produto requerido (0,865 g) 'H RMN δ (CDClj): -0,02 (d, 6H), 0,81 (s, 9H), 1,24 (d, 3 H),
3,67 (m, 2 H), 4,43 (sexteto, 1 H), 6,65 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 II), 5 7,15 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H). m/z 409 (M + Hf
3- {[(1J -Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -5-Γ(( 1 S)-2-{[(1,1di metilet i l)(dimeti 1 )si 1 il] ox i} -1 -metiletil)óxi]-A-1,3-tiazol-2-iibenzamida
Cloreto terc-Butildimetilsilila (1,66 g, 11,0 mmoles) e imidazol (1,78 g, 26,0 mmoles) foram a uma solução de 3-hidroxi-5-{ [(10)-210 hidróxi-l-metiletil]óxi}-A-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (1,541 g, 5,24 mmoles) em DMF (10 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente sob um tubo de secagem de silica durante a noite. Água (30 ml) foi adicionado e a solução dividida com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secadaa (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à 15 cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila a 15 % em isoexano, para dar o produto requerido (1,525 g). *H RMN δ (CDC13): -0,17 (d, 6H),
0,00 (s, 6H), 0,65 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), 1,08 (d, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 4,25 (sexteto, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H). m/z423(M-H) ~ ~ ~ ~ ~~ ~ ~
3-Hidróxi-5- {[ (1 S)-2-hidr0xi-1 -metiletillóxi} -N-1,3-tiazol-2ilbenzamida
HO
OH
Iodo(trimetil)silano (7,19 ml, 50,5 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-A-l,3 tiazol-2-ilbenzamida (3,116 g, 10,1 mmoles) em acetonitrila (60 ml) sob uma atmosfera inerte e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Metanol (5 ml) foi adicionado e a reação agitado por um adicional de 10 minutos. Solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) e solução saturada de 5 carbonato de potássio (5 ml) foram adicionadas e a reação agitado por um adicional de 10 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos a vácuo e a solução resultante dividida extraída com acetato de ctiTa (100 ηϊΙ)ΓΑ“camada ” aquosa foi ajustada ao pH 5 com a adição de ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 salmoura (20 ml), secadas (MgSOp e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado (1,541 g).
‘H RMN δ (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 3,52 (m, 2 H), 4,50 (sexteto, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,55 (d, 15 1 H), 12,47 (s, 1 H). m/z 295 (M + H)+
3-Hidróxi-5 - í [(15)-2-metóxi-( 1 -metiletiDóxi} -A-1,3 -tiazol-2ilbenzamida 0
OH
Uma solução de 3-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-5-{[(2metilfenil)metil]óxi}-A-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (6,9 g) e tioanisol (10 ml) 20 em ácido fluoroacético (65 ml) foi agitadaem Iêmperaturã“ãmbiente por 16 horas. O ácido trifluoroacético foi removido a vácuo e o óleo residual dividido entre acetato de etila (75 ml) e solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (200 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2 x 75 ml) e o extratos orgânicos combinados lavados com 25 salmoura, secados (MgSOp e evaporados a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica com acetato de etila a 50 % em isoexano como o eluente para dar o composto desejado (4,6 g).
'H RMN δ (CDCh): 1,3 (d, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 3,5-3,6 (m, 2
H), 4,5-4,6 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H),
7,25 (d, 1 H). m/z 309 (M + H)+
- {K1 S)-2-Metóxi-( 1 -metiletil)óxi} -5 - f [(2metilfenipmetil]óxi)-A-l,3-dazol-2-ilbenzamida
A uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[(2-metilfenil)metil]óxi} benzóico (9,55 g) em DCM (140 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (2,83 ml), seguido por DMF (1 gota) e a mistura agitada em 10 temperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos a vácuo, o óleo residual dissolvido em DCM (25 ml) e adicionado a uma solução de 2-aminotiazol (2,84g) e trietilamina (7,88 ml) em DCM (75 ml) de 0 a 5o C e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O DCM e o excesso de trietilamina foram removidos a vácuo, o 15 óleo residual dividido entre acetato de etila (100 ml) e 1 M de ácido clorídrido (100 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada sequencialmente com ácido clorídrico 1M, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secadas (MgSO}) e “evaporadas ã um resíduo que fui submetido a cromatografia em alumina com acetato de etila como o eluente para dar o composto desejado (11,0 g). !H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,35 (s,3 Ή),
3,4 (s, 3 H), 3,5-3,6 (m, 2 H), 4,55-4,6 (m, 1 H), 5,0 (s,2 H), 6,8 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,25 (m, 5H), 7,4 (d, 1 H). m/z 413 (M + H)+
Ácido
3-[( 1 Sj^-Metóxi-f 1 -metiletil)óxi1-5- í 1(2metilfeni Pmeti 11 óxi} -benzóico ο
Uma solução de 3-[{(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[(2metilfenil)metil]óxi}benzoato de metila (10,65g) em THF (200 ml) e metanol (50 ml) foi adicionado a uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (6,0 g) em água (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e o THF e o metanol removido a vácuo. A camada aquosa foi acidificada ao pH 1 com ácido clorídrico e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados para dar o composto desejado (9,55 g). m/z
329 (M-H)‘
-[ {(1 S)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-5 - {í(2~ metilfenil)metil1óxi}benzoato de metila
Uma solução agitada de 3 -hidróxi-5- {[(2metilfenil)metil]óxi}benzoato de metila (15,3 g) e trifenilfosfina suportado por polímero (39,2 g) em DCM seco(900 ml) fo icsfriado cm um banho de gelo e azodicarboxilato de diisopropila (11,88 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada de 0 a 5o C por 30 minutos e (7?)-l-metóxipropan-2-ol foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, filtrada através de terra diatomácea e o DCM evaporado a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica com acetatro de etila a 10 % em isoexano como o eluente para dar o composto desejado (10,7 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,4 (s,3 H), 3,4 (s, 3 H),
3,5-3,6 (m, 2 Η), 3,9 (s, 3 Η), 4,55-4,6 (m, 1 Η), 5,0 (s,2 Η), 6,8 (s, 1 Η), 7,25 (m, 5H), 7,4 (d, 1 Η)
3-hidróxi-5~{f(2-metilfenil)metil]óxi}benzoato de metila o
A uma solução de 3,5-diidroxibenzoato de metila (50 g, 0,30 mol) em DMF (500 ml) a 0° C foi adicionado hidreto de sódio (10,8 g, 0,27 mol) em porções, mantendo uma temperatura de reação abaixo 10° C. A reação foi deixada aquecer à 15° C e foi agitada por 20 minutos. A mistura foi esfriada a0° C e uma solução de brometo de 2-metilbenzila (36 ml, 0,27 mol) em DMF (50 ml) foi adicionado por 30 minutos. A reação foi aquecida até a 10 temperatura ambiente e concentrada a vácuo, o óleo residual dividido entre acetato de etila (500 ml) e água (250 ml), a camada de acetato de etila separado, lavado sequencialmente com água e salmoura, secado (MgSCL) e evaporado a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica eluindose com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano para dar o 15 composto desejado (21,9 g). *H RMN Ô (CDCI3) 2,39 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 5,61 (s, 1 H), 6,69 (t, 1 H), 7,15-7,42 (m, 6H).
A preparação de 3 -hi dróxi-A-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-5---- —[((1S)-1-rnetil-2-{[tris(i-metiletil)silrt|óxi{êtil)óxÍ]benzamÍda üsàdã na síntese de Exemplo Ic-ld é descrita abaixo:
3-Hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-ί!)-5-Γ(( IS)-1 -metil-2{ftris( 1 -metiletil)silíl]óxi}etil)óxi]benzamida
OH
Carbono em paládio a 10 % foi adicionado a 3-(benzilóxi)-A92 (1-metil-lH-pirazol-3-il)-5-{(15)-l-metil-2-[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzamida (21,7 g, 40,4 mmoles) em THF seco (480 ml) sob argônio. A mistura de reação foi desgaseiflcada e colocada sob um balão de nitrogênio e agitado por 16 horas. A atmosfera foi substituída com argônio e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea depois o filtrado, evaporado e secado sob alto vácuo por 1 hora para dar o composto do título (18,2 g). ]H RMN ôTCDCb):fÕ5^(s,Ί8H)7 i;05-T,r(m;
3,8 (s, 3 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H),
7,20 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H). m/z 448 (M + H)+, 446 (M-H)'
3-(Benzilóxi)-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- {(15)-1 -metil-2[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzamida
HATU (23,5 g, 61,8 mmoles) foi adicionado ao ácido 3(benzilóxi)-5- {(1S)-1 -metil-2-[(triisopropilsilil)óxi]etóxi }benzóico (23,6 g,
51,5 mmoles), seguido pela adição de DMF (140 ml) e esfriado a 0o C. 315 Amino-1-metilpirazol (6,00 g, 61,8 mmoles) foi adicionado seguido por
DIPEA (21,3 ml) e a reação foi agitada sob argônio a 0o C por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) ~~~~ê1 avado comsolução de ácido cítrico (200 ml), solução de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml) e solução de salmoura saturada (2 x 150 ml). A 20 camada orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:4 a 1:1 acetato de etila:hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (21,7 g)· 'H RMN δ (CDClj): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,3 (d, 3 25 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 6,7 (s, 1
Η), 6,8 (s, 1 Η), 7,0 (m, 2 Η), 7,1 (s, 1 Η), 7,3 (s, 1 Η), 7,35 -7,5 (m, 5Η), 8,5 (s, 1 H). w/z 538 (Μ + H)+ ácido________________________3-(Benzilóxi)-5-{(15)-l-metil-2[(triisopropílsilil)óxi]etóxi}benzóico
Hidróxido de lítio monoidratado (12,14 g, 0,289 mol) em água (100 ml) foi adicionado a uma solução de 3-(benzilóxi)-5-{(lS)-l-metil-2[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzoato de metila (62 g, 0,131 mol) em THF (300 ml) e aquecido a 43° C. A reação foi agitada por 16 horas, o THF removido a vácuo e a mistura resultante acidificada ao pH 5 com ácido cítrico 10 p/v a 10 %. Este foi extraído com acetato de etila (2 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para produzir um composto do título (60,2 g).
'H RMN δ (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,35 (d, 3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,3 15 7,5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)‘
-(benzilóxi )-5 - í (1S)-1 -metil-2[(triisopropilsilil)óxiletóxilbenzoato de metila
(2À)-l-[(Triisopropilsilil)óxi]propan-2-ol (56,1 g, 242 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-520 {[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (50 g, 194 mmoles) e trifenilfosfma (63,5 g, 242 mmoles) em THF seco (500 ml), à 0o C, seguido pela adição de DIAD (47,6 ml, 242 mmoles) durante 45 minutos sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 0o C por 1 hora e deixado aquecer até a temperatura ambiente por uma hora depois agitado em temperatura ambiente for 1 hour. O 5 THF foi evaporado e uma mistura de acetato de etila (80 ml) e hexano (120 ml) foi adicionado. A mistura agitada por 2 horas e filtrada. O precipitado foi conTuma^mistürãr^e acetatcfde etila/(2Ü ”ml) e hexano(180 ml) e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:20 a 1:10 acetato de etila:hexanos, para produzir um 10 composto do título (65,5 g).
‘HRMN δ (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,35 (d, 3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 4,5 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H). 7,3 -7,5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)' (27?)-1 -[(Triisopropilsilil)óxi]propan-2-ol /OH
7ΧΎ
Cloreto de triisopropila (83,8 ml, 390 mmoles) foi adicionado lentamente em 15 minutos a uma solução de (27?)-propano-l,2-diol (29,7 g, 390 mmoles) em DMF a 0o C (100 ml) mantendo a temperatura interna abaixo de 15° C. Isto foi seguido pela adição de imidazol (66,4 g, 975 mmoles) e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente 20 e agitada sob argônio for 20 horas. A reação foi extinta com ácido clorídrico IM/éter dietílico (300 ml/800 ml). A camada orgânica foi separada e lavados com ácido clorídrico 1M seguido por solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtradas e evaporada. A purificação por destilação em 10 mmHg, 90 a 104° C, produziram o composto do título como 25 óleo incolor (69,5 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,05 (d, 3 H), 2,55 (s, 1 H), 3,45 (dd, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 3,85 (m, 1 H).
3-hidróxi-5-{[fenilmetil1óxi}benzoato de metila
ο ισ
OH
A uma solução agitada de 3,5-diidroxibenzoato de metila (5,95 mol) em DMF (6 L) foi adicionado carbonato de potássio (9 mol) e a suspensão agitada em temperatura ambiente sob argônio. A isto foi adicionado bromelo deteiziTã [K,42Tnoles) Tentamente em Ί houra, com uma exotermia leve e a mistura de reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta cuidadosamente com solução de cloreto de amônio (5 L) seguido por água (35 L). A suspensão aquosa foi extraída com DCM (1 x 3 L e 2 x 5 L). The combined extracts foram lavados com água (10 L) e secadas durante a noite (MgSO4). A solução foi evaporada a vácuo e o produto bruto que foi submetido à cromatografia em 3 bateladas (coluna cintilante, 3 x 2 kg de silica, eluindo-se com um gradiente consistindo de hexano contendo 10 % de DCM, para DCM puro, para DCM contendo 50 % de acetato de etila) para eliminar o material de partida. O eluente bruto que ainda foi submetido à cromatografia em bateladas de 175 g (Amicon HPLC, 5 kg de silica de fase normal, eluindo-se com isoexano contendo 20 % v/v de acetato de etila) para dar o composto desejado (21 % de rendimento). RMN δ (d6-DMSO): 3,8 (s, 3 H), 5,1 (s, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5H), 9,85 (br s, 1 H).
Exemplo 2: 3-í[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirídin-2-il]óxi}-5TTCEST- FmêfíT-^ímêtnóxí)etiÍ1óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iPbenzamida
NΝ
Carbonato de potássio (0,181 g, 1,31 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A-(l-metil-lH
pirazol-3-il)benzamida (0,2 g, 0,66 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2cloropiridina (129 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila (5,0 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um ‘Biotage initiator Microwave’ por 6 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml) salmoura (50 ml), secadas (MgSO() e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado (202 mg). ]H RMN Ô (CDC13): 1,33 (d, 3 H),
2,38 (quin, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,61 - 3,47 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,42 - 4,18 (m, 4 H), 4,58 (sexteto, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,09 - 8,05 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,92 (s, 1 H); m/z 466 (M + H)+
De uma maneira similar, Exemplos 2a-2g foram preparados usando-se o fenol e a halopiridina apropriados:
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 2a | 0 r=x „0 0 | 500 (M + H)+ | ‘H RMN δ (CDC13): 1,31 (d, 3 H), 2,36 (quinteto, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,59 - 3,45 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,39 - 4,15 (m, 4 H), 4,55 (sexteto, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 9,42 (s, 1 H) |
| 2b | 0 SA Ύ°ρΛΖ'Ν ÇkjC/________ o | 439 (M + H)+ | *H RMN δ (CDClj): 1,36 (d, 6H), 2,39 (m, 2 H), 4,42 - 4,19 (m, 4 H), 4,58 (septeto, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 12,21 (s, 1 H) |
| 2c | 0 S*A ,0 r, Y Π C1 0 | 473 (M + H)’ | Ί1 RMN ô (CDCh): 1,37 (d, 6H), 2,39 (quinteto, 2 H), 4,39 - 4,20 (m, 4 H), 4,59 (septeto, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,23 (d, l H), 7,36 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 12,37 (s, 1 H) |
| 2d | 0 r==x YprVN'N· Ç) 0 | 436 (M + Hf | RMN δ (CDC13): 1,32 (d, 6H), 2,34 (quinteto, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,37 - 4,17 (m, 4 H), 4,54 (septeto, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,82 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,85 (s, 1 H) |
| 2e | h'°w“'N'L'N^ 1 IÇJ H bjy. T Cl 0 | 470 (M - H) | ’H RMN δ (CDCh): 1,37 (d, 6H), 2,40 (quinteto, 2 H). 3,78 (s, 3 H), 4,41 - 4.20 (m, 4 H), 4,61 (septeto, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H) |
| 2f | 0 s A A 0 | 484 (M + H) | ’H RMN δ (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2,39 (quinteto, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3.41 (s. 3 H), 3,63 - 3,49 (m, 2 H), 4,43 -- 4,20 (m, 4 H), 4,61 (sexteto, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 11,08 (s, 1 H) |
| 2g | 0 S'N__ ΌγρΛΑ O 0 | 518 (M + Η)' | *H RMN δ (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2.4Ü (quinteto, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,64 - 3,49 (m, 2 H), 4,45 - 4,20 (m, 4 H), 4,61 (sexteto, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 Η), 11,32 (s, 1 H) |
A preparação das halopiridinas é descrita no Exemplo 1.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]A-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida usada na síntese de Exemplos 2 e 2a é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-[( iy)-2-metóxi-H-metiletil)óxi|-;V-(l -mctil-1 Hpirazol-3 -iljbenzamida
OH
A uma solução de 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-7V-(lmetil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (7,07 g) em THF (50 ml) e metanol (50 ml) foi adicionado carbono em paládio a 10 % (727 mg) como 4Ό--hma pasta em THF (1 ml) e metanol (1 ml). A mistura foi colocada sob vácuo e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 70 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e a terra diatomácea lavada com metanol (2 x 100 ml), seguido por evaporação a vácuo. Os resíduos foram dissolvidos em acetato de etila (10 ml), tratados com isoexano (40 ml), o sólido retirado por 15 filtração e lavado com isoexano (50 ml) para produzir um composto desejado (5,17 g) que foi usado sem purificação adicional.
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,22 (d, 3 H), 3,28 (s, 3 H, obscurecido por água), 3,38-3,53 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,65 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 9,63 (br s, 1 H), 10,60 (s, 1 H). m/z 306 (M + H)4, 304 (M-H)'
3-[(1>y)-2-Met0xi-( 1 -metiletil)óxil-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)5-[(fenilmetil)óxi]benzamida
Uma solução de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico (8,73 g) em DCM (150 ml) foi esfriada a 0o C. Cloreto de oxalila (4,81 ml) e DMF (0,15 ml) foram adicionados lentamente com agitação. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitado por 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (75 ml). O material bruto foi dissolvido em DCM (75 ml) e lentamente adicionado a uma solução agitada de 3-amino-l-metilpirazol (3,35 g) e DIPEA (14,4 ml) em DCM (75 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, antes dos orgânicos serem evaporados a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (150 ml). Os orgânicos foram lavados com ácido clorídrico aquoso 1M (100 ml) e salmoura (50 ml) e secados (MgSO4), antes da evaporação a vácuo para o material biuto. ístõíoí queloí submetido à cromatografia em uma coluna de SiO2 Biotage Flash de 200 g (eluindo-se com 30 a 90 % de acetato de etila em isoexano) e evaporadas a vácuo para produzir um composto desejado (7,07 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 3,28 (s, 3 H, obscurecido por água), 3,40-3,52 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,70 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,32-7,47 (br m, 5H), 7,58 (m, 1 H), 10,73 (s, 1 H). m/z 396 (M + H)+.
Ácido____________________3-f(lS)-2-Metóxi-( 1 -metiletil)óxi1-599 {rfenilmetil]óxi}benzóico ο
Uma solução de 3-[( 15)-2-metóxi-(l -metiletil)óxi]-5{[fenilmetiljóxi} benzoato de metila (77,4 mmoles) em uma mistura de THF (232 ml) e metanol (232 ml) was tratados com uma solução de hidróxido de sódio 2 M (232 mmoles) e a mistura de reação agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (250 ml) e mais do solvente orgânico removido a vácuo. A suspensão resultante foi lavada com éter dietílico (3 x 200 ml) e as lavagens orgânicas descarregadas. A solução aquosa resultante foi acidifícada ao pH 4 com solução de ácido clorídrico 2 M e extraído com acetato de etila (2 x 200 ml). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados para dar o composto desejado (99 % de rendimento).
'H RMN δ (de-DMSO): 1,20 (d, 3 H), 3,46 (m, 2 H), 4,64 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,83 (app t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,30-7,49 (m, 5H), 12,67 (br s, 1 H)
3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{rfenilmetillóxil benzoato de metila o
A uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (77,4 mmol) em THF foi adicionado trifenilfosfina suportado por polímero (51,7 g de 3 mmol/g de carregamento, 155 mmol) e (Á)-(-)-lmetóxi-2-propanol (102 mmol). A solução agitada foi apagada com argônio e
100 esfriado em um banho de gelo. Uma solução de DIAD (116 mmol) foi adicionado às gotas por seringa em 10 minutos. A solução foi agitado por 20 minutos e filtrada, lavando o resíduo com THF (500 ml). O filtrado e as lavagens foram combinadas e evaporadas para dar o composto desejado que 5 foi usado sem purificação adicional.
’H RMN δ (d6-DMSO): 3,26 (s, 3 H), 3,44 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H),4,63 Cm,m)r5,Tr(s,-2-Hh 6,-85(s, 1-H), 7,-05 U, _1 H),
7,30-7,47 (m, 5H)
O espectro 'H RMN também continha sinais conistentes com 10 uma quantidade pequena de bis( 1 -metiletil)hidrazine-1,2-dicarboxilato.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila é descrita no Exemplo 1c.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-l,3-tiazol-2ilbenzamida usada na preparação de Exemplos 2b e 2c é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi1-7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
OH
3-[(l-Metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]-7V-l,3-tiazol-2ilbenzamida (11,2 g) foi dissolvido em ácido fluoroacético (60 ml) e tratados com tioanisol (17,8 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 horas antes do ácido trifluoroacético ser removido a vácuo.
Os resíduos foram tratados com isoexano (100 ml) c o sólido retirado por filtração, antes de ser lavado com isoexano adicional (2 x 20 ml). O sólido foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) é lavado com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secadas (MgSO4) antes da evaporação a vácuo to afford a solid que foi lavado com isoexano (200 ml) e secadas a vácuo para dar o composto desejado (7,18 g). ’H RMN δ (d6-DMSO): 1,27 (d,
101
6H), 4,55 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H),
7,54 (d, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 12,44 (s, 1 H). m/z 279 (M + H)+, 277 (M-H)‘
3-[(l-Metiletil)óxil-5-l(fenilmetil)óxi1-A-l,3-tiazol-2ilbenzamida
ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5(400 ml), esfriado a 0o C foi
A uma solução de [(fenilmetil)óxi]benzóico (20 g) em DCM lentamente adicionado cloreto de oxalila (12,2 ml) e DMF (0,4 ml), com agitação. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitado por um adicional de 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (100 ml). O material bruto foi dissolvido em DCM (200 ml) e lentamente adicionado a uma solução agitada de 2-aminotiazol (10,5 g) e diisopropiletilamina (24,3 ml), em DCM (200 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 70 horas, antes dos orgânicos serem removidos a vácuo. Os resíduos foram dissolvidos em acetato de etila (300 ml) e lavados com ácido clorídrico aquoso 1M (300 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (300 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (75 ml) -e secadus (MgSO4), antes dã-evaporação a vácuo para dar o composto desejado (28 g) que foi usado sem purificação adicional.
Ή RMN δ (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 4,70 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,77 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,33-7,47 (brm, 6H), 7,55 (d, 1 H). m/z 369 (M + H)+, 367 (M-Η)';
O espectro de Ή RMN também continha sinais consistentes com uma pequena quantidade de acetato de etila.
ácido 3-1(1-Metiletil)óxi]-5-f(fenilmetil)óxi]benzóico
102 ο
A uma solução de 3-[( 1-metiletil )óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (37 g) em um 1:1 mistura de THF:metanol (300 ml) foi adicionado solução de hidróxido de sódio 4 M ( Í3Õ—mIJ. mistura foi submetida ao refluxo por 45 minutos, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo. O aquoso foi acidifícado ao pH4 com ácido clorídrico (2M) e extraído com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrado a vácuo para dar o composto desejado (33,5 g), que foi usado sem purificação adicional.
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 4,59-4,69 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,80 (app t, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,33 (app t, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 12,95 (s, 1 H)
3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila o
— ~ — — — — — — — A uma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoAtn de metila (25 g) em DMF (250 ml) foi adicionado carbonato de potásio anidro (297 mmol) e brometo de benzil a (143 mmol). A mistura foi agitada a 60° C por 5 horas, depois esfriado até a temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram combinados e lavados com água adicional, salmoura, secados (MgSO4) e concentrado a vácuo para dar o composto desejado (37 g) que foi usado sem purificação adicional.
/ / )
103 *H RMN δ (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,84 (s, 3 H), 4,61-4,70 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 6,84 (t, 1 H), 7,05 (app t, 1 H), 7,12-7,15 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H)
3-hidróxi-5-r(l-metiletil)óxi|benzoato de metila o
OH
A uma solução agitada de 3,5-diidroxibenzoato de metila (0,1 mol) em DMF (180 ml) foi adicionado carbonato de potássio em pó (0,2 mol) e 2-iodopropano (0,1 mol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (1000 ml) e a mistura extraída com éter. Os extratos foram combinados e lavados sequencialmente com água (duas vezes) e salmoura; a solução foi secada (MgSO4), filtrada e evaporadaa a vácuo para dar o produto bruto como um óleo amarelo claro (12,6 g). Isto foi tratado com tolueno (40 ml) e deixado repousar durante a noite. O material insolúvel (fenol de partida) foi removido por filtração e o filtrado evaporado a vácuo. O óleo resultante foi submetido à cromatografia (2 x cartuchos de silica Biotage de 90 g), eluindo-se com hexano contendo acetato de etila (10 % aumentado para 15 % v/v). O composto do título foi obtido como um óleo (25 % de rendimento), que foi idêntico por tic a uma amostra preparada por um procedimento similar. *H RMT£ô_(dó-DMSO): 1,2 (d, 6H), 3,8 (s, 3 H), 4,5 - 4,6 (hept, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 9,?(s,~l FFf ----------A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A-(l-metil-lHpirazol-3-il)benzamida usada no Exemplo 2d e 2e é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A-(l-metil-lH-pirazol-3il)benzamida
OH
104
3-[( 1 -Metileti l)óxi]-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (51 g; 0,14 mol) foi dissolvido em metanol (500 ml) e THF (500 ml) e o frasco evacuado e purgado com argônio (3 vezes), carbono em paládio a 10 % (5,1 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio (3 vezes). Õ catalisadõUIoT retirado por filliaçãoatravés de celite e o filtrado concentrado a vácuo. Acetato de etila foi adicionado e filtrado para dar o composto desejado. (30,5 g). Uma segunda safra de material foi obtido da mesma maneira (4,0 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,30 (d, 6H), 3,78 (s, 3 H), 4,68 (sept, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H),
10,63 (s, 1 H). m/z 276 (M + H)+
3-1(1 -Metiletil)óxi1-7V-( 1 -meti 1-1 H-pirazol-3 -il)-5 1 (fenilmetiDóxil -benzamida
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(lMetiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (40,0 g, 0,14 mol) e cloreto de oxalila (14,6 ml, 0,17 mol) em DCM (700 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e o DCM e o excesso de cloreto de oxalila evaporado a vácuo. O cloreto ácido residual foi dissolvido cm DCM (300 ml) e adicionado às gotas ao l-metil-3-aminopirazol (14,25 g, 0,147 mol) e trietilamina (41 ml, 0,29 mol) em DCM (300 ml), a 0° C. Agitado em temperatura ambiente por 24 horas. O DCM foi evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (400 ml) e ácido clorídrico IN (200 ml). A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com hidrogeno
105 carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) e salmoura (100 ml), secadas (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (51 g). ]H RMN δ (CDC13): 1,30 (d, 6H), 3,61 (s, 3 H), 4,50 (sept, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,06 £m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,39 (m, 5H), 9,50 (s, 1 H). m/z_ 366 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(l-Metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico foi descrita acima.
A preparação de 3 -hidróxi-5- {[(15)-2-metóxi-( 1 metiletil)óxi}-A-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida usada no Exemplos 2f e 2g é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5 - ί Γ(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-A-(3-metil-
1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida
OH
Uma solução de 3-{[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-5{fenilmetilóxi}-A-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida (9,53 g) e tioanisol (13,9 ml) em ácido fluoroacético (45 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O ácido trifluoroacético foi removido a vácuo e o óleo residual dividido entre acetato de etila (100 ml) e solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (300 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica com acetato de etila a 50 % em isoexano como o eluente para dar o composto desejado (4,5 g).
’H RMN δ (CDC13): 1,2 (d, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4-
3,6 (m, 2 H), 4,6-4,7 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 13,2 (s, 1 H). m/z 324 (M + H)+
106
- {[(1 S)-2-Metóxi-( 1 -metiletil)óxi} -5- {fenilmetilóxi} -N-(3 metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida
O S'N n' ο
A uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico (15,8 g) em DCM (260 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (5,24 ml), seguido por DMF (1 gota) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos a vácuo, o óleo residual dissolvido em DCM (50 ml) e adicionado a uma solução de 5-amino-3-metil-l,2,4 tiadiazol (6,05 g) e trietilamina (14,6 ml) em DCM (150 ml) a 0 a 5o C e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de trietilamina foram removidos a vácuo e o óleo residual dividido entre acetato de etila (250 ml) e 1 M de ácido clorídrido (150 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada sequencialmente com ácido clorídrico 1M, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em alumina com acetato de etila como eluente, depois em silica com 30 % de acetato de etila em isoexano como o eluente para dar o composto desejado (9,6 g).
--------------RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,45 (s,3 H), 3,4 (s, 3 H),
3,5-3,6 (m, 2 H), 4,55-4,6 (m, 1 H), 5,05 (s,2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 (m, 2 H), 20 7,25 (m, 5H), 10,7(s, 1 H). m/z 414 (M + Hf
A síntese de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico é descrita acima.
Exemplo 3: 3-{[6-( Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-515 {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
107
ο
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,2 g, 0,66 mmol), 5-(azetidin-l ilcarbonit)-2-clorõpirídma (15 8mg.C).66 mmol), carbonato de césio (640 mg,
1,97 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (62 mg, 0,07 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ por 3 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com um gradiente de 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado (113 mg). O composto foi parcialmente cristalizado a partir de metanol. O material também foi parcialmente cristalizado a partir de álcool isopropílico / isoexano ou acetato de etila / isoexano. Mpt (início da fusão) 132,7° C.
'H RMN δ (CDClj): 1,32 (d, 3 H), 2,36 (quin, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,61 - 3,47 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,58 (sexteto, 1 H), 4,72 (t, 2 H), 6,80 (t, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 2 H), 7,40 - 7,35 (m, 1 H),
8,12 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H). m/z 466 (M + H)+
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga a partir do fenol e bromopiridina apropriados:
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 3a | N | 466 (M | lH RMN δ (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2,40 (quinteto, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,49 - 3,62 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,37 (t, 2 H), 4,60 (sexteto, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,61 (s, 2 H) |
108
| 3b | cAy N | 436 (Μ + Hf | ‘Η RMN δ (CDCh): 1.37 (d, 6Η), 2.40 (quinteto, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η), 4,25 (ΐ, 2 Η), 4.37 (t, 2 Η), 4,60 (septeto, 1 Η), 6,74 (t, 1 Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 7.30 (d, 1 Η). 7,62 (t, 1 Η), 8.51 (s. 1 Η). 8.61 (s, 2 Η) |
| 3c | 0 ύ°υ^τΛνΛν • H 0 | 439 (Μ + ΗΓ | 'Η RMN δ (CDCh): 1,35 (d. 6Η), 2,38 (quinteto, 2 Η), 4,25 (t, 2 Η). 4,58 (septeto, 1 Η), 4,73 (t, 2 Η), 6,80 (s, 1 Η), 6,98 (d, 1 Η), 7,20 (d, 1 Η), 7.25 (d. 1 Η), 7,35 (m, 2 Η), 8,13 (d, 1 Η), 8,31 (d, 1 Η), 12,15 (s, 1 Η) |
| 3d | Y.qAXn- 0 | 436 (Μ + ΗΓ | ’Η RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 6Η), 2,26 (quinteto, 2 Η), 3,69 (s, 3 Η), 4,18 (t, 2 Η), 4,49 (septeto, 1 Η), 4,63 (t, 2 Η), 6,65 (s, 1 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,00 (s, 1 Η), 7,15 (m, 1 Η), 7.20 (m, 2 Η), 7,28 (m, 1 Η), 8,02 (d, 1 Η), 8.21 (d, 1 Η), 8,63 (s, 1 Η) |
| 3e | O 'oVTÇrVN 0 | 469 (Μ + Η)+ | ’H RMN δ (CDCh): 1,33 (d, 6H), 2,36 (quinteto, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,48-3,60 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,59 (sexteto, 1 H), 4,72 (t, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 12,30 (s, 1 H) |
| 3f | 0 S'\_ '□VÇrV C'-rQ ο | 484 (Μ + Η)+ | ]H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,29 (quinteto, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,4 - 3,52 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 4,55 (sexteto, 1 H), 4,65 (t, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H). |
| 3g | 0 S'\_ C'-rO 0 | 454 (Μ + Η)+ | *H RMN δ (CDC13): 1,30 (d, 6H), 2,29 (quinteto, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 4,55 (septeto, 1 H), 4,65 (ζ 1 H), 6,74 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H) |
A preparação—das—bromopiridinas—requeridas é—descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxí-5-[(IS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida, 3-hidróxi-5-[( 1 -metiletil)óxi]-jV-( 1 5 metil-lH-pirazol-3-il)benzamida, 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-l,3-tiazoI-
2-ilbenzamida, 3-hidróxi-5- {[(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi} -N-1,3-tiazol-2ilbenzamida e 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-/V-(3-metil-1,2,4tiadiazol-2-il)benzamida é descrita anteriormente.
109
A preparação de 3-hidróxi-5-[( 1-metiletil)óxi]-A/-(3-metil-
1,2,4- tiadiazol-5 il)benzamida usada no Exemplo 3g é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-[(l-rnetiletil)óxi]-/V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5“ il)benzamida
O S'N n'
OH
Uma solução de 3-[(l-metiletil)óxi]-7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol5-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (33 g, 86 mmol), ácido trifluoroacético (160 ml) e tioanisol (50,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. O TFA foi removido a vácuo e o resíduo vertido em solução saturada de bicarbonato de sódio (300 ml) e extraído em acetato de etila (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi triturado com DCM e lavados com 5 % de acetato de etila em isoexano para dar o composto desejado (12,8 g). 'H RMN δ (de-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,51 (s, 3 H), 4,67 (sept, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 13,25 (brs, 1 H). m/z 294 (M + H)+
3-f(l-Metiletil)óxi]-7V-(3-metil-L2,4-tiadiazol-5-il)-5f(fenilmetil)óxi]benzamida o s-n
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(lMetiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (29,6 g, 0,103 mol) e cloreto de oxalila (10,78 ml, 0,12 mol) em DCM (500 ml) A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e o DCM e o excesso de cloreto de oxalila removido a vácuo. O cloreto ácido residual foi dissolvido em DCM (220 ml) e
110 adicionado às gotas a 5-amino-3-metil-l,2,4-tiadiazol (12,43 g, 0,108 mol) e trietilamina (30,34 ml, 0,216 mol) em DCM (220 ml), a 0o C. A reação foi deixada aquecer e agitada em temperatura ambiente por 72 horas. O DCM foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (400 ml) e ácido 5 clorídrico IN (200 ml). A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) e salmoura (100 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 20 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (33 g).
'H RMN δ (CDClj): 1,32 (d, 6H), 2,31 (s, 3 H), 4,51 (sept, 1
H), 5,05 (s, 2 H), 6,74 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,38 (m, 5H),
11,48 (brs, 1 H). m/z 384 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[( 1 -Metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico é descrita acima.
Exemplo 4: 3-{[5-(Azetidin-l-ilsulfonil)piridin-2-il]óxi}-5{[(IS)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
Trietilamina (0,025 ml, 0,18 mmol) depois trietilsilano (0,96
TnT, 6^3 mmol)’ foram adicionados ao acetato de paládio (ΪΙ) (12 mg) em
DCM (2 ml) e agitado sob argônio por 15 minutos. 3-{[5-(Azetidin-l20 ilsulfonil)-3-bromopiridin-2-il]óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N(1-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,175 g, 0,3 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado às gotas e a reação agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
O metanol foi adicionado, a reação filtrada através de celite e o solvente removido a vácuo. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado e as misturas 25 lavadas com água (30 ml), ácido cítrico (30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgS04), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um sólido branco. Isto foi que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto
desejado (69 mg).
]H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,09 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,76 (t, 4 H), £,52 (sexteto, 1_H), 6,73 (d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,04 (m, l H), 8,54 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H). m/z 502 (M + H)+
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilsulfonil)-3-bromopiridin2-il] óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -/V-( 1 -metil- lH-pirazol-3il)benzamida é descrita abaixo:
3- í [5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-3-bromopiridin-2-iI1óxi }-5{[(15)-1-metil-2-(metilóxi)etil1óxi}-7V-(l-metiI-lH-pirazol-3-il)benzamida
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]jV-(1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,2g, 0,66 mmol), 5-(azetidin-lilsulfonil)-3-bromo-2-cloropiridina (204 mg, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (181 mg, 1,31 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Micro wave’ a T60° C por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila e água, a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (175 mg).
RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,12 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,54 - 3,40 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,79 (t, 4 H), 4,52 (sexteto, 1 H), 6,73
112 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 8,27 (d, 1 H),
8,38 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H). m/z 580, 582 (M + H)+
5-(Azetidin-l-ilsulfonil)-3-bromo-2-cloropiridina
Br
Cl
Cloridreto de azetidina (0,32 g, 3,44 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonila (1 g, 3,44 mmol) em DCM (4 ml) e piridina (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 22 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (30 ml) adicionado. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar o composto desejado (0,4 g).
'H RMN δ (CDClj): 2,18 (quin, 2 H), 3,83 (t, 4 H), 8,26 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
Exemplo 5: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi}-5{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida o
DIPEA (0,28 ml, 1,59 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 5-[(3-{ [(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-{ [(1 -metil-1 H-pirazol-3il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino=2-carboxílieo (170 mg, 0,4 mmol), HATU (318 mg, 0,84 mmol) e cloridreto de azetidina (75 mg, 0,8 mmol) em DMF (5 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e lavado com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgSO4), filtrado e reduzido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a
113
100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (48 mg).
'H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,60 (t, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H),
8,25 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). m/z 467 (M + Hf
A preparação de ácido 5-[(3-{[(15)-1-metil-2(mctilóxi)etil]óxi}-5-{ [(1-metil-1 H-pírazoI-3-íF)amino]carbonít}- “ fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-[(3- {[(15)-1-Metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -5- {[(1 -metillH-pírazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]7V-(1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,226 g, 0,74 mmol), 5-cloropirazino2-carboxilato de metila (192 mg, 1,11 mmol) e carbonato de potássio (205 mg, 1,48 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 160° C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e água (30 ml) adicionado. A mistura foi acidificada e extraída em acetato de etila (3 x 50 ml), os orgânicos combinados lavados com salmoura (30 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para dar um óleo marrom que foi uma mistura do ácido e éter metílico. Hidróxido de lítio monoidratado (78 mg,
1,85 mmol) em água (2 ml) foi adicionado à mistura de ácido e éster (326 mg, 0,74 mmol) em THF (4 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduo aquoso lavado com acetato de etila (20 ml) para a remoção de impurezas depois acidificados com ácido cítrico 1M. O produto foi extraído em acetato de etila (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4),
114 filtrados e reduzidos a vácuo para dar um sólido amarelo (0,17 g). m/z 428 (M + H)+
Exemplo 6: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l,3-tiazol-2-il1óxi}5-[(l-metiletil)óxil-A-(l-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
N— o
Carbonato de césio (488 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-[(l -metiletil)óxi]-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzamida (187 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3tiazol (152 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um Biotage Initiator Microwave por 2 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e a pressão, vertida em água (75 ml) depois extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado (142 mg). *Η RMN δ (CDC13):
1,3 (d, 6H), 2,4 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,5 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 EI),6,9 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H) e 8,95 (s, 1 H). m/z 442 (M + H)+.
O seguinte exemplo foi feito de uma maneira análoga a partir de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol e 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 6a | Ν,.0 0 | 472 (M + H)+ | 111 RMN δ (CDCh): 1,3 (d, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 3,3 (s, 1 H), 3,4-3,55 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,5 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,4 (s, 1 H) e 8,9 (s, 1 H). |
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol é
115 descrita abaixo:
5-(Azetidin-1 -ilcarbonil )-2cloro-1,3-tiazol
N^CI
A uma solução de ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico (815 mg, 5 mmol) em diclorometano (10 mT) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila (0,53 ml, 6 mmol) e depois Ν,Ν-dimetilformamida (1 gota) com agitação. A mistura foi agitada por 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (100ml). O material bruto foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e lentamente adicionado a uma solução agitada de cloridreto de azetidina (560 mg, 6 mmoles) e trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) em diclorometano (25 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes dos orgânicos serem removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e água (25 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (25 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica com 40 % de acetato de etila em zso-hexano como o eluente para dar 5(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazolina. ’H RMN δ (CDC13): 2,4 (m, 2 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H) e 7,75 (s, 1 H); m/z 203 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A-(l-metil-lHpirazol-3-il)benzamida e 3 -hidróxi-5- [(15)-2-metóxi-( 1-meti letil)óxi]-A-(l metil-lH-pirazol-3-il)benzamida são descritos anteriormente.
Exemplo 7: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5{[(15)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi 1 -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
116
ο
Uma solução de ácido 6-[(3-[((15)-2-{[(l,ldimetiletil)(dimetil)-silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-{ [(1-metil-lH-pirazol_-3_HyaminoJcarbonií}-fenil)óxi]piridina-3-carboxilico (0,20 g, 0,378 mmol), cloridreto de azetidina (0,106 g, 0,114 mmol), HATU (0,302 g, 0,794 mmol) e DIPEA (0,39 ml, 0564 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácido clorídrico 3,5 M (0,5 ml) foi adicionado e a solução deixada agitar por 20 minutos. A solução foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio. Água (20 ml) foi adicionado e a solução extraída com acetato de etila (50 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o produto desejado (27 mg). ’H RMN δ (CDC13): 1,32 (d, 3 H), 2,38 (quinteto, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,29 (d, 4 H), 4,57 (sexteto, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,86 (s, 1 H). m/z 452 (M + H)+
A preparação de ácido 6-[(3-[((15)-2-{[(1,1d imeti leti l)(dimet i 1 )si lil ] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico é descrita abaixo: ----- Ácido 6-[(3-[((15)-2-{[(lJ-Dimetiletil)(dimetil)silillóxi}-lmetiletil)óxi]-5- {Γ( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil }fenil)óxi]piridina3-carboxílico
o
117
Uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (0,10 g, 4,17 mmol) cm água (15 ml) foi adicionado a uma solução de 6-((3-(((15)-2{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-5-{ [(1 -metil-1 H-pirazol3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila (0,90 g, 1,67 mmol) em THF (30 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante foí dividida entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml), depois, a camada de acetato de etila separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). A camada aquosa foi levada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico IN (5,2 ml) e extraída com acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). As camadas de acetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido (0,84 g).
'H RMN δ (CDC13): 0,05 (d, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,36 (d, 3 H), 3,70-3,88 (m, 5H), 4,52-4,61 (sex, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H). m/z 527 (M + H)+
6-f (3-(((15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 metiletil)óxil-5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3“il)amino1carbonil}fenil)0xi1piridina3-carboxilato de metila
o
Uma solução de 3-(((15)-2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-A-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)benzamida (1,00 g, 2,47 mmoles), 6-cloronicotinato de metila (0,450 g, 2,60 mmol) e carbonato de césio (1,204 g, 3,71 mmoles) em acetonitrila (15 ml) foi aquecido a 160° C usando-se aquecimento por microondas for 90 minutos. A acetonitrila foi removida a vácuo e o óleo residual dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,977 g).
'H RMN δ (CDClj): 0,05 (d, 6H), 0,87 (s, 9HJ, 1.34 (d, 3 H),
3,54 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,59 (sexteto, 1 H), 6,79 (d, 1 H),
6,92 (t, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,20 (t, I H), 7,27 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,82 (d, 1 H). m/z (M + H)+541
3-1(( 151-2- {Γ( 1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil1óxi 1 -1 metiletil)óxi]-5-hidróxi-JV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
OH . -2Ό25
3-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil )(dimetil )si 1 i 1] óxi } -1 metiletil)óxi]-jV-(l -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,8 g, 3,64 mmoles) foi dissolvido em metanol (50 ml) e o frasco evacuado e purgado com nitrogênio (3 vezes). Carbono em paládio a 10 % (0,2 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas até a finalização. A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retirado por filtração e. o filtrado concentrado ã vácuo para dar o composto desejado (1,45 g). RMN δ (d6DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,18 (d, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H),
4,51 (m, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 9,58 (br s, 1 H), 10,59 (br s, 1 H). m/z 406 (M + H)+
3-[(( 15)-2- {f( 1J -Dimetiletil)(dimetil)silil~|óxi }-lmetiletíl)óxi1-jV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-f(fenilmetil)óxilbenzamida
119
DIPEA (4,06 g, 23,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-((( 15)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5[(fenilmetir)óxi]bcnzõico5,84 Tnnioles )^3 amino -1 mctilpirazol (0,85 g, 8,76 mmol) e HATU (4,66 g, 12,3 mmol) em DMF (50 ml) e agitado em 5 temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi parcialmente reduzida a vácuo, vertida em água (100 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). Os extratos foram lavados com água e salmoura depois secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a uma goma opaca que cristalizou-se parcialmente. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, 10 eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do título como um óleo incolor (l,87g).
’H RMN δ (d6-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,21 (d, 3 H), 3,68 (d, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 6,56 (m, 1 H),
6,70 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,57 (m, 1 H), 15 10,74 (br s, 1 H). m/z 496 (M + H)+ ácido________3-((( 15)-2- {[(Kl -Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico
3-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 metiletil)óxi]-5-[(feniImetil)óxi]benzoato de metila (3,0 g, 6,98 mmoles) foi dissolvido em THF (50 ml) e água (10ml) e hidróxido de lítio monoidratado (586 mg, 13,95 mmoles) adicionado. A mistura resultante foi aquecida com
120 agitação a 45° C por 2 horas, depois em temperatura ambiente por 16 horas e a 45° C por um adicional de 4 horas. Agua (40 ml) foi adicionado e o solvente removido a vácuo. A solução resultante foi acidifícada cuidadosamente com ácido cítrico 1M (2 equivalentes), lavadas com água e salmoura depois secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas a vácuo para dar o composto do título como uma goma incolor (2,58 g).
Tl RMN δ (4-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,17 (d, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,56 (br s, 1 H), 7,10 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,60 (br s, 1 H).
3-Γ((1Υ)-2-{ Í(1 J-dimetiletil)(dimetil)silillóxi }-l metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila o
(2R)- 1 - {[(1,1 -Di meti letil )(dimeti 1 )si 1 i 1] óxi }propan-2-ol (3,31 g, 17,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (3,00 g, 11,6 mmol) em THF (50 ml) a 0o C seguido pela adição de trifenilfosfina (4,57 g, 17,4 mmol) depois DIAD (3,43 ml, 17,4 mmoles) e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi extinta com água (100 ml) e éter dietílico (400 ml) e a camada orgânica foi separada depois secada (MgSÕ4) e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:15a 1:5 acetato de etila:hexano, produziram o composto do título como um óleo incolor (4,00 g, 80 %).
!H RMN δ (CDC13): 0,03 (s, 3 H), 0,05 (s, 3 H), 0,89 (s, 9H),
1,29 (d, 3 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 4,44 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,77 (m, 1 H), 7,40 (m, 7H)
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de
121 metila foi descrita anteriormente.
(27?)-1 - {[(1,1 -Dimetiletil )(dimetil)silil]óxi}propan-2-ol
Cloreto de terc-Butil(dimetil)silila (5,90 g, 39,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de (2/?)-propano-l,2-diol (3,00 g, 39,5 mmoles) em 5 DCM (100 ml) seguido por diisópropiletilãmma (7,ΠΓ g, 553 mmoles) ê a reação foi agitada sob argônio por 72 h. A reação foi diluída com éter dietílico (500 ml) e água (140 ml) e a camada orgânica foi separada depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:15 a 1:10 acetato de etila: hexano, produziram o composto 10 do título como um óleo incolor (6,00 g, 80 %).
'H RMN δ (CDClj): 0,10 (m, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,14 (d, 3 H),
2,42 (d, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 1 H), 3,82 (m, 1 H).
Os dados comparados foram relatados na literatura (J. Org. Chem., 1998,53, 2300).
Exemplo 8: 3-{[3-Cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2i Π óxi)-5-{[(1 5f)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} vV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzamida
o
Uma solução de ácido 5-cloro-6-[(3-[(( 15)-2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-320 il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico (0,15 g, 0,267 mmol), morfolina (0,07 ml, 0,803 mmol), HATU (0,213 g, 0,560 mmol) e DIPEA (0,15 ml, 0,861 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Agua (20 ml) foi adicionado e a solução extraída com acetato de
Z
122 etila (50 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 1 % metanol em acetato de etila. Ácido clorídrico 3,5 M (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do sólido residual absorvido em metanol (5 ml) e deixado agitar em temperatura ambiente por 20 minutos. A solução foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e o metanol removido a vácuo e a solução residual dividida entre água (20 ml) e acetato de etila. A camada de acetato de etila foi separada e lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada para dar o produto desejado (34 mg). RMN δ (d6-DMSO): 1,28 (d, 3 H), 3,58 (m, 10H), 3,81 (s, 3 H), 4,61 (sexteto, 1 H), 4,89 (t, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,20 (q, 2 H), 10,84 (s, 1 H). m/z 516(M + H)+
A preparação de ácido 5-cIoro-6-[(3-[((15)-2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-lH-pirazol-3il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido__________________________5-Cloro-6-[(3-[(( 15)-2-( [(1,1dimetileti l)(dimetil)sil ill óxi} -1 -metil-etil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3il)amino1carbonil}fenil)óxilpiridina-3-carboxílico
-A uma solução de 5-cloro-6-[(3 - [((15^-2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila (1,2 g, 2,09 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (0,219 g, 5,22 mmoles) em água (30 ml). A mistura foi deixada agitar sob temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante foi dividida entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml) e a camada de acetato de etila separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). A camada aquosa foi depois ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico IN (5,2 ml) e dividido entre acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). As camadas de acetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido (1,1 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 0,01 (d, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,22 (d, 3 H), 3,73 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,55 (sexteto, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H). w/z(M + H)+562
5-cloro-6-[(3-[(( 153-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil1óxi} -1 metiletil)óxi1-5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino1carbonil) fenil)óxi]piridina3-carboxilato de metila
o
Uma solução de 3-[((15)-2-{[(l,ldimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-A-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)benzamida (1,0 g, 2,47 mmoles), 5,6-dicloronicotinato de etila (0,57 g, 2,59 mmoles) c carbonato de potássio (0,855 g, 6,14 mmoles) em acetonitrila (15 ml) foi aquecido a 160° C por 4 horas usando-se aquecimento por microondas. A acetonitrila foi removida a vácuo e o óleo residual dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em hexano para dar o composto desejado (1,1 g). Os dados analíticos 25 indicaram que transesterificação had ocorreu em algum estágio no
124 procedimento para fornecer o éster metílico.
’H RMN δ (CDCb): 0,05 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,30 (d, 3 H),
3,72 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,47 (sexteto, 1 H), 6,80 (d, 1 H),
6,93 (t, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 8,35 (d, 1
H), 8,61 (d, 1 H), 8,97 (s, 1 H); m/z (M + Hf 575 preparação de dimetiletil)(dimefil)silil]óxi}~-l -metiletil)óxi]-5-hidróxi-A (1 meti-flll- _ pirazol-3-il)benzamida é descrita anteriormente.
Exemplo 9: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-210 i Π óxi} -5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} vV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzamida o
Uma mistura de 3 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -5 hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (200 mg, 0,64 mmol), 5(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (164 mg, 0,71 mmol) e carbonato 15 de potássio (178 mg, 1,28 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 120° C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água (100 ml), a camada _ _ _ orgânica lavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à 20 cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (237 mg).
]H RMN δ (CDC13): 2,39 (quinteto, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,25 (t,
H), 4,37 (t, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 4,74 (m, 3 H), 6,81 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H),
7,29 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 9,26 (s,
1 H). m/z 506 (M + H)+
7.
125
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina é descrita acima.
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5hidróxi-.V-(l-metil· 1 H-pirazol-3-iljbcnzamida é descrita abaixo:
3- {[2-Fluoro-1 -(fluorometiljetillóxi} -5-hidróxi-7V-( 1 -metillH-pirazol-3-il)benzamida
OH
Uma solução de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-jV-(lmetil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (2,46 g, 6,13 mmoles) e 10 % em peso de paládio em carbono (0,246 g) em etanol (100 ml) foi 10 deixado agitar em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A solução foi filtrada através de celite® e a torta lavada com metanol (100 ml). A solução foi evaporada para dar o composto desejado (1,78 g). !H RMN δ (dô-DMSO): 3,78 (s, 3 H), 4,72 (m, 4 H), 4,97 (m, 1 H),
6,57 (d, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H). m/z 312 (M + H)+
3-{ Í2-Fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}-A-(l -metil-1 H-pirazol-3 il)-5-[(fenilmetil)óxi1benzamida
- - - - - 6°_
Uma solução de ácida 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil}óxi}-5[(fenilmetil)óxi]benzóico (3,00 g, 9,31 mmoles), 3-amino-l-metilpirazol (1,83 g, 18,6 mmol), HATU (4,60 g, 12,1 mmoles) e DIPEA (3,25 ml, 18,6 20 mmoles) em DMF (12 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (150 ml) foi adicionado e a solução dividida com acetato de etila (250 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o produto desejado (2,46 g).
'H RMN δ (CDC1,): 3,69 (s, 3 H), 4,57 (m, 5H), 5,00 (s, 2 H),
6,70 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,30 (m, 5H), 8,68 (s, 1 H); m/z 402 (M + H)+ ~~ ácido _________________3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil )etil]óxi} -5[(fenilmetil)óxilbenzóico
F
O
OH
Uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (2,32 g, 55,1 mmol) em água (100 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[2-fluoro-l(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (7,41 g, 22,0 mmol) em THF (200 ml) e a mistura deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante dividido entre água (100 ml) e acetato de etila (250 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). A camada aquosa foi depois ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgSO4). As camadas de acetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido (6,404 g).
'H RMN δ (ds-DMSO): 4,74 (m, 4 H), 5,08 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)'
3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -5[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila
127 ο
DIAD (7,63 ml, 38,7 mmoles) foi adicionado de uma maneira às gotas a uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (5,00 g, 19,4 mmol), 1,3-difluoropropan-2-ol (3 ml, 38,7 mmol) e trifenilfosfina (10,16 g, 38,7 mmoles) em THF (100 ml) sob uma atmosfera inerte a 0o C. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e deixada agitar por 2 dias. O THF foi removido a vácuo e o óleo residual transformado em pasta com uma mistura de 20 % de acetato de etila em isoexano. Após deixar agitar por 90 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O óleo redidual foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 30 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (7,4 Ig).
’H RMN δ (d6-DMSO): 3,85 (s, 3 H), 4,71 (m, 4 H), 5,03 (m, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 7,01 (t, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)'
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila é descrita acima.
Exemplo 10: 3 - {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2i 11 óx i} -5- {Γ( 15)-1 -metilpropill óxi} -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -ipbenzamida
o
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-1 -metilpropil]óxi}-A-(lmetil-lH-pirazol-3-il)benzamida (116 mg, 0,4 mmol) e a 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (111 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml) contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecido com agitação no reator de microondas por 6 horas a 160° C. A mistura de reação
128 foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano, para dar o produto requerido (177 mg).
’H RMN δ (CDClj): 0,91 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,52 - 1,75 (m, 2 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,17 (t, 2 H), 4,25 - 4,34 (m, 3 H),
6,73 (d, 1 H) 6,81 (t, 1 H), 7,12 (SjJ H)J,2Hd, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H); m/z 484 (Μ + II)'
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-jV-(lmetil-lH-pirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5 - {[(15)-1 -metílpropillóxi }-A-( 1 -metil-1 H-pirazol3-il)benzamida
OH
Uma solução de 3- {[(15)-1 -metilpropil]óxi}-7V-(l -metil- 1H15 pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (900 mg) em THF (5 ml) e etanol (5 ml) contendo carbono em paládio a 10 % foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O paládio em carbono foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o composto requerido como um sólido branco (683 mg). *H RMN δ (CDCp): 0,95 (t, 3 H), 1,27 (d,
3 H), 1,54 - 1,80 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,31 (q, 1 H), 6,57 (t, 1 H), 6,81 (d, 1
H), 6,96 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H)5 7,30 (s, 1 H), 7.57 (s. 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z 290(M + H)+
3- {[(15)-1 -MetilpropilIóxil-A-d-metil-1 H-pirazol-3-il)-5[(fenilmetil)-óxi]benzamida
129
HATU (1,19 g, 3,13 mmoles) foi adicionado ao ácido 310
4fCLSX~4~metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (750 mg. 2.5 mmoles) e 3-amino-l metil pirazol (291 mg, 3 mmoles) em DMF (5 ml) seguido pela adição de DIPEA (0,807 ml, 6,25 mmoles) e a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi adicionada ao acetato de etila (30 ml), lavadas com água (10 ml), ácido cítrico 2N (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada a um resíduo gomoso. O resíduo foi absorvido em éter a 50 % em acetato de etila (50 ml), lavado com ácido clorídrico 2 N (10 ml), água (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml) depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada a uma espuma (900 mg ) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. RMN δ (CDC13): 0,96 (t, 3 H), 1,28 (d, 3 H), 1,51-1,80 (m, 2 H), 3,78 (s, 1 H), 4,31 (q, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 6,68 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,29 (s, 3 H), 7,31 - 7,47 (m, 5H), 8,63 (s, 1 H); m/z 380 (M + H)+
Ácido 3-í [(lS)-l-metilpropil]óxi}-5-r(fenilmetil)óxi1benzóico o
OH
3- {[(15)-1 -metilpropiljóxi} -5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (14,87 g, 47,36 mmoles) foi vigorosamente agitado em uma mistura de hidróxido de sódio aquoso 1M (120 ml) e THF em aproximadamente 45° C 20 por 4 horas. A carga do THF foi removido sob pressão reduzida e a solução resultante dividida entre água e éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada
130 com ácido clorídrico 2M e depois extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secadas (MgSO4) e concentrado a vácuo deu um sólido branco (11,5 g). ]H RMN δ (CDC13): 0,90 (t, 3 H), 1,20 (d, 3 H), 1,49 - 1,69 (m, 2 H), 4,33 -
4,46 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 6,75 - 6,79 (m, 1 H), 6,99 - 7,03 (m, 1 H), 7,06 -
7,11 (m, 1 H), 7,26 - 7,47 (m, 5H)
3-{[(lS)-l-metilpropil1óxil-5-[(fenilmetil)óxilben7oato_ de metila ο
Uma solução de DIAD (16,6 ml, 84,0 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada esfriada (banho de gelo) de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (14,5 g, 56,2 mmoles); R-(-)-sec-butanol (5 g, 67,0 mmoles) e trifenilfosfina suportada por sólido (28 g, de 3 mmoles por g de carregamento, 84,0 mmoles) em THF seco (400 ml) enquanto mantêm-se a temperatura abaixo de 10° C. A mistura foi deixada agitar por 3 horas, depois diluída com éter dietílico (800 ml) e filtrada. A remoção do solvente deu um óleo colorido claro, que foi purificado pela cromatografia de coluna em silica, eluindo-se com 25 % de acetato de etila em hexano; para dar o produto desejado (14,87 g).
___________-^RMN^^Dei^T-O^Át; 3Ή£ T,28“(d, 3 Ή)? T,53_-“1,80 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,25 - 4,42 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,68 - 6,81 (m, 1 Ή), 7,17- 7,53 (m, 7H); m/z 313 (M-H)'
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 11: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5{[(15)-1 -metilpropillóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
131
HATU (34 mg, 0,89 mmol) foi adicionado ao ácido 5-[(3{[(1S)-1 -metilpropil]óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} feni 1 )óxi]-pirazincnZ-carboxilico (190 mg,Ü.'4mmõt) c cloiidielo de azelidina (84 mg, 0,89 mmol) em DMF (5 ml). DIPEA (0,311 ml, 1,79 mmol) foi 5 adicionado e a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a acetato de etila (20 ml), lavada com água (10 ml), 2N ácido cítrico (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida a um r esíduo gomoso. O resíduo foi purificado por cromatografia 10 em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano, para dar uma goma que foi absorvida em 50 % de acetato de etila em éter e lavada duas vezes com água, salmoura (10 ml) depois secada (MgSO4) para dar o produto desejado como uma espuma (58 mg).
‘H RMN δ (CDClj): 0,91 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,51 - 1,75 15 (m, 2 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,29 (q, 1 H), 4,62 (t, 2
H), 6,73 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H); m/z 451 (M + H)+
A preparação de ácido 5-[(3-{[(lS)-l-metilpropil]óxi}-5-{[(lmetil-1 H-pirazol-3-il)amino] carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxiIÍcõ— é~ descrito abaixo:
Ácido________5-[(3-{f(lS)-l -Metilpropillóxi} - 5- {[(1 -metil- 1Hpirazol-3-il)aminolcarboninfenil)óxi1pirazmo-2-carboxílico
132
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-1 -metilpropil]óxi }-A-(lmetil-lH-pirazol-3-il)benzamida (116 mg, 0,4 mmol)e a 5-cloropirazino-2carboxilato de metila (83 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml) contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecida com agitação em microondas por 6 horas a 160° C. O LC-MS analítico apresentou formação do ácidos, mas nenhum éster. A mistura de reação foi dissolvido em água (10 ml), acidificado com 2N ácido cítrico e extraído com acetato de etila (5 x 20 ml), lavado com salmoura, secadas (MgSO4) e evaporada até a secura sob pressão reduzida para liberar o produto desejado (190 mg) que foi usado sem purificação na etapa seguinte.
m/z 412 (M + H)+
A preparação de 3-h idróxi-5-{[(15)-1-metilpropil]óxi }-.¥-(!metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 12: 3-{[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-5{[(15)-1 -metilpropillóxi} -7V-Í1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
Uma mistura da 3-hidróxi-5-{[(15)-1-metilpropil]óxi}-jV-(lmetil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,116 g, 0,4 mmol), 2-(azetidin-lilcarbonil)-5-bromopiridina (116 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (392 mg, 1,2 mmol) e bromotris(trifenilfosfmo)cobre(I) (38 mg, 0,04 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada no reator de microondas a 160° C por 4 horas. O produto foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e água (15 ml) e as camadas
133 separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em acetato de etila e depois recolocados na coluna em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em DCM, para dar o composto desejado como uma espuma branca que cristalizou-se em repouso. O material foi triturado com acetato de etila a 50 % em hexano para dar o produto requerido como um sólido branco (95 mg). *H RMN δ (CDC13): 0,90 (t, 3 H), 1,23 (d, 3 H), 1,51 - 1,72 (m, 2 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,73 (s, 3 H),
4,18 (t, 2 H), 4,28 (q, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,67 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H); m/z 450 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-A-(lmetil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 13: 3-f r2-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirimidin-5-il1óxi)5-[( 1 -metiletil)óxi]-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
_______ Uma mistura de 3-hidróxi-5-[( 1 -iiictiletÍl)óxi]-A,-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)benzamida (250 mg, 0,91 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-520 bromopirimidina (242 mg, 1,0 mmol), carbonato de césio (886 mg, 2,72 mmoles) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (423 mg, 0,45 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 160° C por 4 horas. A mistura foi adicionada ao acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente 25 removido a vácuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido à
134 cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado (199 mg).
'H RMN δ (CDClj); 1,39 (d, 6H), 2,40 (quin, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,35 (t, 2 H), 4,62 (mult, 1 H), 4,68 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H),
7,20 (s, 1 H), 7,33 (mult, 2 H), 8,60 (s, 2 H), 8,97 (s, 1 H); m/z 437 (M + H)+
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga a pãftír dãTT-hidróxt-5-f(t5^-2^metÓAi^Hmctilctil)óxi]-Ar-(l metil 1H pirazol 3-il)benzamida.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 13a | P / h z 1 | 467 (M + H)+ | ‘H RMN δ (CDC13): 1,33 (d, 3 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,48 - 3,60 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,30 (t, 2 H), 4,58 (mult, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 8,93 (s, 1 H) |
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-/V-(l -metil- 1Hpirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A-(lmetil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina é descrita abaixo:
2-(Azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina
o
Cloreto de oxalila (1,50 ml, 16,8 mmoles) depois DMF (2 gotas) foram adicionados ao uma mistura de ácido 5-bromopirimidina-2carboxílico (preparado de acordo~cõnTo“prõcedímêritõ dã literatura descrito no WO 2005/028452) (2,86 g, 14,0 mmoles) em DCM (40 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, os voláteis removidos a vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (40 ml). Cloridreto de azetidina (1,44 g, 15,4 mmoles) seguido por trietilamina (4,29 ml, 30,8 mmoles) foram adicionadas e a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e acetato de etila (100 ml) adicionada ao resíduo. Os orgânicos foram lavados com água (100 ml), solução de ácido cítrico (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo que foi submetido à cromatografia em 5 silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (O.gô gJ./ll RMhJ ôfCDCI;)' 2,3-0 (quin, 2 H), 4,32 (t, 2 H), 4,63 (t, 2 H), 8,92 (s, 2 H); m/z 242, 244 (M + H)+
Exemplo 14: 3-f[6-(Azetidin-l-ilcarboniPpiridin-3-il]óxi}-5{[2-fluoro-l -(fluorometil)eti 11 óxi}-A-(l -metil-1 H-pirazol-3-ipbenzamida o
Uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-ipbenzamida (100 mg, 0,32 mmol), 2(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (86 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (209 mg, 0,64 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (150 mg, 0,16 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Micro wave’ a 15 160° C por 3 horas. A mistura de reação foi adicionado a acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom. O _ _ resíduo fni submetido-à prnmntngrnfjn rm sílien plitiiid<í-sp C^m 0 a 10D % dp acetato de etila em isoexano, para dar um óleo incolor que pareceu ser uma 20 mistura de produto e de produto eliminado (3- {[6-(azetidin-1 ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[ 1 -(fluorometil)etenil]-óxi} -7V-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)benzamida). A mistura foi dissolvida em clorofórmio (5 ml), TF A (0,5 ml) adicionado e a mistura agitada por 2 horas. A degradação completa do produto eliminado foi observada pelo LCMS e a mistura concentrada a 25 vácuo depois água adicionada. A mistura foi neutralizada e extraído em
136 acetato de etila (2 x 30 ml), lavada com salmoura (30 ml), secada (MgSO4), filtrada e reduzida para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (13 mg).
’H RMN δ (CDC13): 2,29 (quin, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,55 (mult, 2 H), 4,67 (mult, 5H)±6,72 (sLl H)j5,8O_(mult_,_l. H)5 7,09 (s5 1 H)?7,25 (mult, 2 H), 7,32 (mult, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H); m/z 472 (M + H)+
A preparação de 3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -5hidr0xi-/V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 15: 3-1 [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5 {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etillóxi} -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iDbenzamida
DIPEA (0,45 ml, 2,58 mmoles) foi adicionado a uma mistura de ácido 5 - [(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil] óxi}-5-{[(1-meti 1-1 H-pirazol-3 il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (0,28 g, 0,65 mmol), cloridreto de azetidina (121 mg, 1,29 mmol) e HATU (516 mg, 1,36 mmol) em DMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 72 horas. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e os orgânicos lavados com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (109 mg). *H RMN δ (CDC13): 2,32 (quin, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,54 -
4,72 (m, 7H), 6,73 (s, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H); m/z 473 (M + H)+
137
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga a partir do ácido 5-[(3-[(l-metiletil)óxi]-5-{[(l-metil-lH-pirazol-3il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 15a | 1 IP o=K / o ° Λ . z ! 1 | 437 (M | 'H RMN ô (CDCh): 1,38 (d, 6H), 2,40 (quin, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4.28 (t, 2 H). 4,62 (sept, 1 H), 4,71 (t, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,89 (t 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 8,35 JsJ_h£8,55 (s, 1_H), 8,88 (s, 1 H) |
A preparação de ácido 5-[(3-{ [2-fluoro-15 (fluorometil)etil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-[(3- í R-Fluoro-1 -(fluorometil)etil1óxi} -5- (Γ(1 -metillH-pirazol-3-il)amino1carboniHfenil)óxi]pirazino-2-carboxílico
tT
O
O hidróxido de lítio monoidratado (77 mg, 1,82 mmol) em 10 água (2 ml) foi adicionado ao 5-[(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-{[(lmetil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (325 mg, 0,73 mmol) em THF (4 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduo _ _ aquoso lavado com acetato de etila para a remoção de impurezas depois 15 acidificados com ácido cítrico 1M. Acetato de etila foi adicionado e um sólido branco removido por filtração e secado a vácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (0,28 g). *H RMN δ (d6-DMSO): 3,79 (s, 3 H), 4,77 (m, 4 H), 5,12 (t, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,62 (s, 2 H), 8,69 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H), 13,50 (s, 1 H), m/z 434 (M + H)+
O ácido 5 -[(3 -[(l-Metiletil)óxi]-5-{[(l -metil-1 H-pirazol-3 il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico, usado na preparação do
138
Exemplo 15a, foi preparado de uma maneira análoga a partir do 5-[(3-[(lmetiletil)óxi]-5-{ [(1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila.
| Estrutura | m/z | RMN |
| . ±°γίΖ ------------------ 0 | 398 (M + Hf | _ .... --- - - — ---- - - |
A preparação de 5-[(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-55 {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila é descrita abaixo:
5-[(3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etillóxi} -5- í í( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)amino1carbonil}fenil)óxi1pirazino-2-carboxilato de metila
Uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-510 hidróxi-7V-(l -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (250 mg, 0,8 mmol), 5cloropirazino-2-carboxilato de metila (208 mg, 1,20 mmol) e carbonato de potássio (222 mg, 1,61 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 120° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (50 ml) c água (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,325 g). *Η RMN u (CDC13): 3,71 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,56 (m, 2 H), 4,68 (m, 3 H), 6,73 (s, 1 H), 6,95 (s, 1
H), 7,22 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H); m/z 448 (M + H)+
139
O 5-[(3-[(l-metiletil)óxi]-5-{[(1 -metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxiÍato de metila, usado no Exemplo 15a, foi preparado de uma maneira análoga a partir do 3-hidróxi-5-[( 1 metiletil)óxi]-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida.
| Estrutura | m/z | RMN |
| 0 | 412(M + .11 > ... _ | __..... _ - —· |
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]oxi}-5hidroxi-JV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(lmetiletil)óxi]-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita previamente.
Exemplo 16: 3- {[5-( Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2illóxi 1-5-( {(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-7V-(l-metil-1H10 pirazol-3 -ipbenzamida
Uma mistura de 3-({( 15)-2-[(difluorometil)óxij-lmetiletil}óxi)-5-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (110 mg, 0,32 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina_(75 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (89 mg, 0,64 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada 15 em um 4 Biotage initiator Microwave’ a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado ao resíduo que foi lavado com água (20 ml), salmoura (50ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 20 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (92 mg).
140 !H RMN δ (CDC13): 1,40 (d, 3 H), 2,41 (quin, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,01 (mult, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,67 (sexteto, 1 H), 6,29 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), m/z 536 (M + H)+
O seguinte composto foi feito de uma maneira análoga a partir do 3-( {(1 5)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metil etil jóxi)-5-hi dró^i-V-Q -metiJL-J Hpirazol-3-il)benzamida e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-cloropiridina.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 16a | 0 | 502 (M + Hf | ’11 RMN δ (CDC13): 1,37 (d, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,98 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,36 (t, 2 H), 4,62 (sexteto, 1 H), 6,27 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 9,12 (s, 1 H) |
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina and 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-( {(1 5)-2- [(difluorometil)óxi]-1 metiletil }óxi)-5-hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3-({( 15)-2-l(Difluorometil)óxi)-l-metiletil}óxi)-5-hidróxi-7V(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
OH
O 3-({(LS)-2-[(Dif1nnrometil)óxi] 1 metilctil}óxi)-Aí-(l-meliU lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (0,1 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e THF (3 ml) e õ frasco evacuado e purgado com argônio (3 vezes). Carbono em paládio a 10 % (0,01 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até a finalização. A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retirado por filtração através de celite e o filtrado
141 concentrado a vácuo para dar o composto desejado (70 mg). 'H RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,80-3,95 (m, 2 H), 4,51 (sexteto, 1 H), 5,96-6,36 (t, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). m/z 342 (M + H)\
3-({(15)-2-f(Difluorometil)óxil-l-metiletil}óxi)-A-(l-metillH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida
F
0 AH de
DIPEA (0,198 ml, 1,14 mmol) foi adicionado a uma mistura ácido 3-( {(15)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-5[(fenilmetil)óxi]benzóico (0,1 g, 0,28 mmol), 3-amino-l-metil pirazol (39 mg, 0,4 mmol) e HATU (0,227 g, 0,6 mmol) em DMF (3 ml) e agitado em temperatura ambiente por 20 horas. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado e as misturas lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgSO4), filtradas e reduzidas a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,1 g).
'H RMN δ (CDC13): 1,36 (d, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,82-3,95 (m, 2 H), 4,48 (sex, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 6,19 (t, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6 93 (,% 1 Π), 7,03 (s, 1 H); 7;28 (m. 1 H); 7,35 (m. 5H) 8,59 (s; 1 H), m/z 432 (M + H)+.
Ácido______3-({( ISI^-ffDifluorometipóxil· 1 -metiletil |óxi)-5[ (fenilmetipóxil-benzóico
F
F
ο
OH
142
Hidróxido de lítio monoidratado (19 mg, 0,45 mmol) em água (2 ml) foi adicionado a 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (0,11 g, 0,3 mmol) em THF (4 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa ajustada ao pH3 com ácido cítrico depois extraída em acetato de etila (2 x 30 ml). Os orgânicos foram lavados com água (30 miy salmoura (30 miy secados (MgSQ4), filtrados e o solvente, removido a vácuo para dar o composto desejado (0,1 g).
Ή RMN δ (d6-DMSO): 1,27 (d, 3 H), 4,00 (m, 2 H), 4,75 (sexteto, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,72 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,41 (m, 5H), 12,95 (s, 1 H). m/z 351 (M + H)+.
3-( {(15)-2-[(difluorometil)óxil-l-metil etillóxi)-5r(fenilmetil)óxi1benzoato de metila
ácido 2-(Fluorosulfonil)difluoroacético (0,239 ml, 2,31 mmoles) foi adicionado às gotas, com agitação, a uma mistura desgaseificada de 3-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]-benzoato de metila (0,73 g, 2,31 mmol) e iodeto de cobre (I) (88 mg, 0,46 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 45° C. A reação foi agitada a 45° C por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (30 ml) adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 30 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,11 g).
'H RMN δ (CDC13): 1,37 (d, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,00 (m, 2 H),
4,63 (sexteto, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 6,28 (t, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H),
143
7,41 (m, 6H). m/z3&l (M + H)4.
3-{[(lS)-2-hidróxi-l-nietiletil1óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila o
Brometo de benzila (1,89 g, 7,20 mmoles) foi adicionado a uma mistura de 3-hidróxi-5-[(lS>2-hidróxi-l-metiletóxi]benzoato de metila (1,55 g, 6,86 mmoles) e carbonato de potássio (1,89 g, 0,014 mol) em DMF (16 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e as misturas lavadas com água (40 ml), solução saturada de bicarbonate de sódio (40 ml), salmoura (40 ml), secadas (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo vermelho que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (1,7
g)· *H RMN δ (CDC13): 1,30 (d, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 4,53 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,45 (m, 5H). m/z 317 (M + H)+.
3-hidróxi-5-f(15)-2-hidróxi-l-metiletóxilbenzoato de metila ____. ___-—- Θ-—·--------------- ’
HO^Y°
OH lodeto de trimetilsilila (115 ml, 0,79 mol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-[( 1 S)-2~metóxi-( 1 -metiletil)óxi]benzoato de 20 metila (38,01 g, 0,158 mol) em acetonitrila (500 ml) e agitado por 24 horas.
Metanol (300 ml) foi adicionado e a reação agitada por 10 minutos, tiossulfato de sódio aquoso pentaidratado a 10 % (100 ml) foi adicionado à
144 mistura e agitado por 20 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, os solventes orgânicos removidos a vácuo e o produto extraído em acetato de etila (4 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e os 5 solventes removidos a vácuo. O material bruto foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto do título (16,80 g).
” ’ ’ 1,48-(^344), (s, 3 H), 4,35 (sex, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 9,75 (s, 1 H). m/z 304 (M + H)+
3-Hidróxi-5-r(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxilbenzoato_______de metila o
OH
O 3-[( 15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-5- {[fenilmetil]óxi} benzoato de metila (50,0 g, 0,152 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF:etanol (600 ml) e o frasco evacuado e purgado com nitrogênio (3 vezes). 15 Carbono em paládio a 10 % (5,0 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até a finalização. A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retirado por filtração e o filtrado concentrado a vácuo para dar o composto desejado (36.7 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,2 (d, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,44 (m, 2 H), 3,82 fs, 3 H), 4,55 (m, 1Ή), 6,6 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 9,8 (s, 1H).
A preparação de 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-525 {[fenilmetil]óxi}benzoato de metila foi previamente descrito.
Exemplo 17: 3-{r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-
15)-2-[(difiuorometil)óxi1-l-metiletil)óxi)-/V-(l -metil-1 H-pirazol-3-
145
ipbenzamida
F 0 r^=\
F^0^r°V^]71'QNN~
... Uma- mistura de -3-(4(15)-2-[(difluorometil)óxi]-1 metiletil}óxi)-5-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (220 mg, 0,64 mmol), 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopiridina (171 mg, 0,71 mmol), carbonato de césio (419 mg, 1,29 mmol) e bromotris(trifenilfosfmo)cobre (I) (300 mg, 0,32 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 160° C por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada ao acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo 10 para dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (102 mg).
’H RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,90 (mult, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,54 (sexteto, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,19 (t, 1 15 H), 6,71 (t, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,22 (mult, 2 H), 7,30 (mult, 1
H), 8,04 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z 502 (M + H)+
A preparação de 3-( {(13)-2-[(difluorometil)óxi]-1 ----- mctiletil} óxi)-5-hidróxi-A'-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)beiizamida e 2-(azetidin- l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 18: 3-4í5-(Azetidin-l -ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi}-5({(1 Sf)-2-r(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3ipbenzamida
146
DIPEA (0,41 ml, 2,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 5-[(3-({( 1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil }óxi)-5- {[(1 -metil-1H4JÍmzalr3^il)amino}carbôiii^íenil)óxi}pirazmo-2-caFb0xílÍ€e (0,27 -g,· 0,58 mmol), cloridreto de azetidina (109 mg, 1,17 mmol) e HATU (466 mg, 1,22 mmol) em DMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e os orgânicos lavados com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar um óleo amarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado (124 mg).
'H RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,90 (m, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,53 (sexteto, 1 H), 4,61 (t, 2 H), 6,19 (t, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,84 (t, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H); m/z 503 (M + H)+.
A preparação de ácido 5-[(3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-lmetiletil}óxi)-5-{[(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-f(3-({(lS)-2-[(Difluorometil)óxí]-l-metiletil}óxi)-5H(1-metil-lII-pirazol-3-il)amino]caiboiiil}fenil)óxi1pirazino-2-carboxílicõ
N<Y° o
Uma mistura de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-lmetiletil} óxi)-5-hidróxi-7V-( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)benzamida (220 mg, 0,64
147 mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (112 mg, 0,64 mmol) e carbonato de potássio (178 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um ‘Biotage initiator Microwave’ a 160° C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e água (20 ml) adicionado. A mistura foi ajustada ao pH3 com ácido cítrico 1M e extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml), salmoura (50 mlk secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo (0,19 g) que pareceu ser uma mistura do ácido e éter metílico. Hidróxido de lítio monoidratado (26 mg, 0,60 mmol) em água (3 ml) foi adicionado à mistura de ácido e éster (0,19 g, 0,4 mmol) em THF (6 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Os orgânicos foram removidos a vácuo e o resíduo ajustado ao pH3 com ácido cítrico 1M, duas vezes extraído em acetato de etila e os orgânicos combinados, lavados com água (30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar o composto desejado como um sólido amarelo (0,17 g).
m/z 464 (M + H)+
A preparação de 3-( {(15)-2- [(di fluorometi 1 )óx i ] -1 metiletil}óxi)-5-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 19: 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonip-3-cloropiridin-2illóxi} -5- {[ (17?,27?)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3ipbenzamida e 3-{ [5-(azetidin-1 d lcarbonil)-3-cloropindin^24HóxFH5{[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
Uma solução de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina
148 (95 mg, 0,44 mmol), uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(lÁ,27?)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-AL(l-metil-lH“pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5{[(15,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1:1) (129 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (146 mg, 1,05 mmol) em 5 acetonitrila (3 ml) foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 5 horas. A acetonitrila foi removida a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato e^|a £25 a solução õrgãmca foi lavada com água (25 ml), salmoufã (25 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em alumina, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol 10 em acetato de etila, para dar o produto requerido (56 mg).
’H RMN δ (CDClj): 1,18 (m, 6H), 2,32 (m, 3 H), 3,66 (s, 3 H),
3,79 (quin, 1 H), 4,15 (m, 3 H), 4,28 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 9,10 (s, 1 H); m/z 501 (M + H)+
A mistura de diastereômeros foram separados pelo HPLC preparatório quiral em uma coluna Chiralpak IA (250 mm x 20 mm) N° EGO 14, eluindo-se com uma mistura de isoexano / acetato de etila / ácido acético / trietilamina (40 / 60 / 0,2 / 0,1) para dar o primeiro isômero eluído (43 mg), Exemplo 19a e o segundo isômero eluído (40 mg), Exemplo 19b.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(lÁ,2Ã)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-A-( I-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5{[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida (1:1) é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5- ([(lÃ,2Á)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -7V-( 1 metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-{[(l£2Ó)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi} -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -ipbenzamida (1:1)
149
OH
Uma solução de uma mistura de 3-{[(17?,2Ã)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi }-V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida e
3- {[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5[(fenilmetil)oxi]benzamida (1:1) (1,26 g. 3.19 mmoles)__e 1£L.% -em-peso de paládio em carbono (0,13 g) em etanol (50 ml) foi deixada agitar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A
g. · solução foi filtrada através de celite e lavada sem interrupção com metanol (100 ml). A solução foi concentrada a vácuo para dar o composto desejado (l,03g). 'H RMN δ (d6-DMSO): 1,09 (d, 3 H), 1,17 (d, 3 H), 3,76 (m, 1 H),
3,78 (s, 3 H), 4,34 (quin, 1 H), 6,48 (t, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H); m/z 306 (M + H)+
- f [(1 R,2Ã)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi) -7V-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi1benzamida e 3-{r(lS,25)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-7V-(l-metil-l H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi~| benzam ida mn
HO
NUma solução de uma mistura de ácido 3-{[(17?,2Á)-2-hidróxi- l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e ácido 3-{[(lS,25f)-2-hidróxi- l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (1:1) (2,50 g, 7,92 mmoles), 1metil-lH-pirazol-3-amina (1,54 g, 15,8 mmoles), HATU (3,92 g, 10,3 mmoles) e DIPEA (2,76 ml, 15,8 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente e sob atmosfera ambiente por 16 horas. Agua (150 ml) foi adicionada e a solução extraída com acetato de etila (250 ml). A camada
150 de acetato de etila foi lavada com salmoura e secadas (MgSO4) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em hexano, para dar o produto desejado (1,26 g). ’H RMN δ (CDC13): 1,17 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 2,44 (d, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77 (m, 1 H), 4,10 (quin, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 6,64 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,31 ^5Η£ 8^68 (^, .
Ácido____________3- {[(17?,2Á)-2-Hidróxi-1 -metilpropillóxi} -5[(fenilmetil)óxil-benzóico e ácido 3-{[(15,25)-2-hidróxi-l-metilpropillóxi}-5[(fenilmetil)-óxilbenzóico (1:1)
HO
OH
A uma solução de uma mistura de 3-{[(lÃ,2Á)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila e 3-{[(15,25)-2hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (1:1) (2,52 g,
7,63 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (0,80 g, 19,07 mmoles) em água (10 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 16 horas. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante foi dividida entre água (100 ml) e acetato de etila (250 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (50 ml) e ser adas (MnSO4) A r.nmadn nqunsa foi depois ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura e secada (MgSO4). As camadas de acetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido (2,50 g).
*H RMN δ (CDC13): 1,18 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 3,80 (quin, 1 H), 4,14 (quin, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,72 (t, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,32 (m, 6H).
3 - {[(17?,2Ã)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -5151 [(fcnilmetil)óxilbenzoato de metila e 3-{[(15,25)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi1-benzoato de metila (1:1)
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (3,00 g, 11,61 mmoles), (2R,35)-2,3-dimetiloxirano (3,04 ml, 34,8 mmol) e carbonato de potássio (4,02 g, 29,0 mmoles) em acetonitrila (60 ml) foi aquecido em um reator de microondas at 150° C por 3 horas. A acetonitrila foi removida a vácuo e o óleo residual dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um óleo residual. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado (2,52 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,17 (d, 6H), 3,82 (s, 3 H), 4,04 (q, 2 H), 4,99 (s, 2 H),
6,67 (t, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,30 (m, 6H); m/z 330 (M-H)’
A preparação de 3 -hidróxi-5 - {[fenilmetil]óxi} benzoato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 20: 3-f[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2illóxi} -7V-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi)benzamida
o
Uma solução de A-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (128 mg, 0,4 mmol) e a 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (111 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml) contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecido em um
152 reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano para dar o produto requerido como uma espuma branca (176 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,28 (d, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 2,32 (quin, 2
H), 3,35 (s, 3 H), 3,49 (m, 2 H), 4,02 (q, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 4,56 - (q, 1^4,76-(4, 1 H), 63S (t, 1 -H), 7,18js, 1HÇ 728 1 Hk 131ÁL.1 HL
8,09 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H); m/z 514 (M + H)+
A preparação de jV-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)10 l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida é descrita abaixo:
7V-( 1 -Etil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5- {Γ( 15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]-óxi} benzamida
OH
Carbono em paládio a 10 % (1,9 g, 50 % de umidade) foi adicionado sob argônio ao A-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3- {[(15)-1 -metil-215 (metilóxi)etil]óxi}-5-[(femlmetil)óxi]benzamida (19,1 g, 46,7 mmoles) em THF seco (100 ml) e etanol (100 ml). A mistura de reação foi desgaseificada, colocada sob um balão de nitrogênio e agitado por 16 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi evaporado para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em silica, 2Ü___eluindo-se com 40-65 % de acetato de etila em hexanos, para dar o produto desejado como um óleo claro que cristalizou-se em repouso (11,35 g).
*H RMN δ (CDC13): 1,21 (d, 6H), 1,38 (t, 3 H), 3,32 (s, 3 H),
3,39 - 3,51 (m, 3 H), 3,98 (q, 2 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H); m/z 320 (M + 25 H)+318(M-H)’
A-( 1 -Etil-1 H-pirazol-3-il)-3- {[(15)-1 -metil-2153 (metilóxi)etil1óxi}-5-r(fenilmetil)óxi1benzamida
HATU (23,5 g, 61,83 mmoles) foi adicionado a ácido 3-[(lS)-
2-metóxi-(l-metiletiÍ)óxi]-5-{[fenilmetirÍóxi}benzóico (16,28 g, 51,53 mmol) seguido pela adição de DMF (140 ml) e esfriado a 0° C. l-Etil-lH-pirazol-3amina (6,86 g, 61,8 mmoles) foi adicionado seguido por DIPEA (21,3 ml) e a reação agitada sob argônio, a 0° C, por 3 horas. O volume de solvente foi reduzido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml), lavado com ácido cítrico (200 ml), solução de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml) e solução saturada de salmoura (2 x 150 ml). A camada orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna em silica, eluindo-se com 10 a 50 % de acetato de etila em hexanos, produziram o composto do título como um óleo amarelo claro (19,1 g).
RMN δ (CDC13): 1,23 (d, 3 H), 1,38 (t, 3 H), 3,33 (s, 3 H),
3,42 (dd, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,97 (q, 2 H), 4,49 (sexteto, 1 H), 4,99 (s, 2 H),
6,66 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,28 7,37 (m, 5H), 8,58 (s, 1 H); m/z 410 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de l-etil-lH-pirazol-3-amina é descrita na literatura [Chem. Heterocicl. Compd. (Engl. Transi/), 11, 1975, 212].
Exemplo 21: 3-H6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-AL (1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5- {Γ( 15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} benzamida
154
ο
Uma mistura de A-(l-etil-l H-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{ [(15)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (0,128 g, 0,4 mmol), 2-(azetidin-1Hcarbonit)-5-bromopíridina (116 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (392 mg, 1,2 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (38 mg, 0,04 mmol) em 5 DMA (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 4 horas. O produto foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e água (15 ml) e as camadas separadas. A camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 10 70 a 100 % de acetato de etila em hexano para dar o material desejado como uma espuma clara (76 mg). RMN Ô (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 1,40 (t, 3 H),
2,29 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 - 3,53 (m, 2 H), 4,01 (q, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,54 (q, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,74 (t, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,47 (s, 1 H); m/z 480 (M 15 + H)+
A preparação de 7V-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5bromopiridina foi descrita anteriormente. _____________________________
-----------------Exemplo 22: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi}-A20 (1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi {benzamida
o
HATU (304 mg, 0,80 mmol) foi adicionado a ácido 5-[(3-{[(l
155 etil-1 EI-pirazol-3-il)amino]carbonil} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (0,4 mmol) e cloridreto de azetidina (75 mg, 0,89 mmol) em DMF (5 ml) seguido pela adição de DIPEA (0,278 ml,
1,6 mmol) e a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi adicionado a acetato de etila (20 ml), a solução orgânica lavada com água (10 ml), 2N de ácido cítrico (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso evaporada sob pressão reduzida a uma goma. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 70 a 100 % de acetato de etila em hexano, para dar o composto desejado como uma espuma branca (98 mg). RMN δ (CDCb): 1,27 (d, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H),
3,43 - 3,54 (m, 2 H), 4,01 (q, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,54 (q, 1 H), 4,62 (t, 2 H),
6,73 (d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,78 (d, 1 H); m/z 481 (M + H)+
A preparação de ácido 5-[(3-{[(l-etil-lH-pirazol-3il)amino]carbonil}-5-{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} fenil)óxi]pirazino-2carboxílico é descrita abaixo:
Ácido______5-[(3- {[(1 -Etil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil}-5{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico
o
Uma solução de A-( 1 -etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (128 mg, 0,4 mmol) e o metil-5cloropirazino-2-carboxilato (83 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml), contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol), foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi dissolvido em água (10 ml), acidificada com 2N ácido cítrico e extraído com acetato de
156 etila (5 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada até a secura sob pressão reduzida para dar o material desejado a sólido amarelo (164 mg), que foi usado sem purificação na etapa seguinte, m/z 442 (M + H)+
A preparação de A-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{ [(15)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida foi descrita anteriormente. ... .
Exemplo 23: 3-f[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2i 11 óxi} -5- {[(15)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -Λ-Γ1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3il]benzamida
o
- {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5 - [((15)-
2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-[ 1 -(1 -metiletil)-1Hpirazol-3-il]benzamida (142 mg, 0,23 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada com ácido clorídrico 3,5 M (0,2 ml, 0,68 mmol) por 1 hora. A solução foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraída com acetato de etila (3x10 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 75 a 100 % de acetato de etila cm hexam^ paia dar o produto requerido como uma espuma branca (99 mg).
RMN δ (CDCb): 1,25 (d, 3 H), 1,41 (d, 6H), 2,32 (quin, 2 H), 3,67 - 3,71 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,26 - 4,35 (m, 3 H), 4,52 (q, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H),
8,18 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H); m/z 514 (M + H)+
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2i 1] óxi} -5-[((15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-[ 1 157 (1-metiletil)-! H-pirazol-3-il]benzamida é descrita abaixo:
3- {[5-(Azetidin-l -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il1óxi [-5-1( (15)-
2-{ 1(1 ,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi1-A-ri-(l-metiletil)-l Hpirazol-3-il]benzamida
o
Uma solução de 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)sil il] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-7V-[ 1 -(1 -metil etil)-1 H-pirazol-3il]benzamida (103 mg, 0,24 mmol) e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3dicloropiridina (66 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 ml), contendo carbonato de potássio (66 mg, 0,48 mmol), foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano, para dar o produto requerido como uma espuma branca (142 mg).
m/z 628 (M + H)+
3-1(( 15)-2- {1( 1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi }-lmetiletil)óxi]-5-hidróxi-7V-l 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-il]benzamida
OH
Uma solução de 3-[(( 15)-2-{[(1,1dimetileti 1 )(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-7V-[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3il]-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,97 g, 3,77 mmoles) e THF (70 ml) foi evacuada e purgada com argônio (x3). Paládio em carbono (10 % p/p, 400 mg) foi adicionado and mistura de reação foi evacuada e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura
158 ambiente sob hidrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi retirado por filtração e concentrado a vácuo para dar o produto como um óleo incolor (1,58 g, 97%).
'H RMN δ (CDC10: 0,02 (s, 3 H), 0,04 (s, 3 H), 0,85 (s, 9H),
1,27 (d, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,77 (dd, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), -S/j&fbF.1 434 (M +4^7432-(M4rr'. - -------- ~
3-[(( 1 S)-2~ {[(1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi }-l- metiletil)óxi]-A-[l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il1-5-[(fenilmetil)óxi1benzamida
DIPEA (3,11 ml, 18,03 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} - l-metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico (3,00 g, 7,21 mmoles), ELATU (3,12 g, 8,21 mmoles) e l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-amina (1,13 g, 9,01 mmoles) em DMF (10 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O DMF foi removido a vácuo. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 5 % p/v de ácido cítrico (50 ml) e acetato de etila (30 ml) e éter dietílico (30 ml) e a camada orgânica ainda foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi separada, depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:4 a 1:3 acetato de etila:hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (2,40 g, 65 %). ‘H RMN δ (CDC13): 0,01 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,86 (s, 9H), 1,24 (d, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,78 (dd, 1 H), 4,39 (m, 1 H),
4,46 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,35 (m, 6H), 8,32 (br. s, 1 H); m/z 524 (M + H)+, 522 (M-H)'.
159
-(1 -Metiletil)-1 H-pirazol-3-amina h2n
2-Cloroacrilonitrila (3,41 ml, 42,59 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução de agitação de cloridreto de Nisopropilidrazina (4,71 g, 42,6 mmoles), carbonato de potássio (11,8 g, 85,2 mmol) êm agua (50 ml). A reação’ foi’ aquecida a 45° C por 4 boras antes de esfriar novamente até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (5 x 30 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), tratadas com carvão ativado, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo-se com 67 % a 100 % de acetato de etila em hexanos, para produzir um composto do título (3,08 g, 58 %) como uma mistura 6:1 de produto autêntico ao produto regioisomérico como um óleo. O material foi usado sem purificação adicional. RMN δ (CDC13): 1,42 (m, 6H), 3,58 (br. s, 2 H), 4,25 (sept, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H).
A preparação de ácido 3 - [((15)-2-{[(1,1dimetiletilXdimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico foi descrita anteriormente.
Exemplo 24: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi}-7V-1 H-pirazol-3-ilbenzamida
NH
Uma solução de
3- {[(3-hidróxi-5-{[(15)-1 -metil-2- (metilóxi)etil]óxi} fenil)carbonil]amino} -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1dimetiletila (157 mg, 0,4 mmoles) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (95 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml), contendo carbonato de potássio
J “
160 / (111 mg, 0,8 mmol), foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano para dar um produto que que ainda foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 8 % metanol em acetato de etila, para dar o produto requerido. como uma espuma branca (21 mg).
‘H RMN δ (CDC13): 1,25 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3
H), 3,42 - 3,54 (m, 2 H), 4,12 - 4,29 (m, 4 H), 4,54 (q, 1 H), 6,77 (s, 1 H),
6,81 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 8,01 (d,
H), 8,28 (d, 1 H), 10,27 (s, 1 H); m/z 452 (M + H)+
A preparação de 3-{ [(3-hidróxi-5-{ [(15)-1-metil-2(metilóxi)etil]óxi} fenil)carbonil] amino} -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1dimetiletila é descrita abaixo:
3-íf(3-hidróxi-5-í[(15)-l-metil-2(metilóxi)etil1óxi}fenil)carbonillamino} -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1dimetiletila o o
OH
Uma solução de 3-[({3-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5[(fenilmetil)óxi]fenil }carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-___.
dimetiletila (23 g, 47,8 mmoles) em THF (140 ml) e etanol (140 ml) foi evacuada e purgada com nitrogênio (x3). Carbono em paládio a 10 % (2,3 g;
% p/p) foi adicionado and mistura de reação foi evacuada e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob um balão de nitrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi filtrado através de terra diatomácea e o filtrado concentrado a vácuo para dar uma espuma branca (18 g, 97 %).
161 ]H RMN δ (d6-DMSO): 1,2 (d, 3 H), 1,55 (s, 9H), 3,25 (s, 3 H obscurecido pelo pico de água), 3,4-3,5 (m, 2 H), 4,7 (m, 1 H), 6,5 (s, 1 H),
6,95 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 11,2 (s, br, 1 H); m/z 392 (M + H)+
3-Γ( {3-( [(1 S)-l-metil-2-(metilóxi)etillóxi}-5[(fenilmetil)óxi]fenil}-carbonil)amino]-lH-pirazol-l-carboxi lato de 1Jdimetiletila
DIPEA (28,5 ml, 164 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-[(ló)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (20,7 g, 65,6 mmoles), HATU (31,2 g, 82,0 mmoles) e 3-amino-lH-pirazol-lcarboxilato de 1,1-dimetiletila (15,0 g, 82,0 mmoles) em DMF (30 ml) e a mistura de reação agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Agua (250 ml) foi adicionado e a mistura de reação extraída com éter dietílico (3 x 150 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de salmoura e secada (MgSO4). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo cristalizou-se em repouso. Os cristais foram lavados com isoexano para dar para dar o material desejado como cristais amarelos (23,4 g; 73 %). m/z 482 (M + H)+.
3-ammo-1 H-pirazol-1 -carboxilato 1,1 -dimetiletila
lH-Pirazol-3-amina (428 mg, 5,15 mmoles) foi dissolvido em DMF (5 ml) a 0o C e tratado com hidreto de sódio (206 mg, 5,15 mmoles) seguido pela agitação por um adicional de 30 minutos. O bicarbonato de diterc-butila (1,12 g, 5,15 mmoles) foi depois lentamente adicionado por
162 intermédio de seringa por 5 minutos e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitado por um adicional de 2 horas. A reação foi absorvida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etila (100 ml), A camada orgânica foi separada, depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna (eluindo-se com 1:1 acetato de etila:hexanos ao acetato de etila puro) produziram o composto do título (1.1.7 mg) rpmn um sólido bran co. !H RMN δ (CDCk): 1.62 (s. 9H\ 4,00 (br. s, 2 H), 5,81 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H)
3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato 1,1-dimetiletila também foi feito pela reação uma solução de lH-pirazol-3-amina em THF (1 g de aproximadamente 15,6 ml) com NaHMDS (2M em THF, 1,05 equivalentes) depois adicionar uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (1 equivalente) em THF (aproximadamente 1 g de bicarbonato em 1,9 ml) e agitando-se em temperatura ambiente. O material resultante foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e isoexano.
A preparação de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
Exemplo 25: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2illóxi}-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
N—
O
Uma mistura de 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (61 mg, 0,26 mmol) e carbonato de césio (172 mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas Smith Creator a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20
163 >
ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do título como uma espuma amarela (52 mg).
'H RMN δ (CDCb): 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,34 - 2,44 (4 H, m),
3,78 (3 H, s), 3,89 - 4,01 (4 H, m), 4,24 (2 H,4,37 (2 H, t), 4,99 (1 H, s),
6,80 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,30 (2 H, d), 8,16 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,73 (1 H, s); m/z 498 (M + H)+.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3 -hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-JV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran3-ilóxil-benzamida
OH
7V-( 1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(fenilmetil)óxi]-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (453 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e formiato de amônio (182 mg, 2,88 mmoles) foi adicionado em uma porção. A reação foi anulada com argônio e 10 % de paládio em carbono ativado (30 mg) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 140° C for 10 minutos em um microondas Smith Creator. O catalisador foi retirado por filtração e os voláteis removidos a vácuo para dar o produto do título como um sólido branco (339 mg).
'H RMN δ (CDClj): 2,06-2,14(1 H, m), 2,15-2,22(1 H, m),
3,72 - 3,73 (3 H, s), 3,84 - 3,89 (1 H, m), 3,92 - 3,98 (3 H, m), 4,88 (1 H, m), 6,53 (1 H, t), 6,78 (1 H, d), 6,89 (1 H, s), 6,95 (1 H, s), 7,28 (1 H, d), 9,27 (1 H, s); m/z 304 (M + H)+.
164
N-( 1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(fenilmetil)óxi1-5-[(3S)tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
Uma suspensão de 3-hidróxi-A-( 1-metil-1 H-pirazol-3-íl)-5[(fenilmetil)óxi]benzamida (450 mg, 1,39 mmol), (3/?)-tetraidrofuran-3-il 45 metilbenzenossulfonato (507 mg, 2,09 mmoles) e carbonato de potássio (481 mg, 3,48 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um microondas Smith Creator a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (40 ml), salmoura (40 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar uma 10 espuma amarela que foi submetida à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em zso-hexano, para dar o composto do título como uma espuma branca (452 mg).
*H RMN δ (CDC13): 2,09 - 2,14 (1 H, m), 2,14 - 2,24 (1 H, m),
3,68 (3 H, s), 3,86 - 3,91 (1 H, m), 3,94 - 3,98 (3 H, m), 4,89 (1 H, s), 5,03 (2 15 H, s), 6,64 (1 H, t), 6,85 (1 H, s), 6,96 (1 H, d), 7,07 (1 H, t), 7,27 (1 H, m), 7,33-7,41 (5H, m), 9,31 (1 H, s); m/z 394 (M + H)+.
(37?)-Tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato
O cloreto de 4-tolueno sulfonila (1,65 g, 8,63 mmoles) foi adicionado a uma solução de Ã-3-hidroxitetraidrofurano (0,8 g, 9,08 mmoles) 20 e piridina (0,88 ml, 10,9 mmoles) em DCM (15 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Água (10 ml) e 1 M de ácido clorídrido (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com DCM (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e
165 reduzido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi chromatograped em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (1,0 g). !H RMN δ (CDC13): 2,13 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3,80-3,95 (m, 4 H), 5,15 (m, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H).
3-Hidróxi-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5[(fenilmetil)óxjlbenzamida
HO
Uma suspensão de 7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-3,5bis[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,0 g, 2,42 mmol) foi dissolvido em etanol (12 ml) e formiato de amônio (229 mg, 3,63 mmoles) foi adicionado em uma porção. A reação foi anulada com argônio e 10 % de paládio em carbono ativado (10 mg) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 140° C por 5 minutos em um microondas Smith Creator. O catalisador foi retirado por filtração e os voláteis removidos a vácuo, o resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 30 a 100 % de acetato de etila in íso-hexano, para dar o composto do título como um sólido branco (378 mg).
RMN δ (dé-DMSO): 3,78 (3 H, s), 5,13 (2 H, s), 6,55 - 6,57 (2 H, m), 6,99 (1 H, s), /,17 (1 H, s), 7,34- 7,48 (511, m), 7,60 (1 II, d), 9,71 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); m/z 324 (M + H)+.
A-(l-Metil-IH-pirazol-3-il)-3,5-bis[(fenilmetiDóxÍ1benzãmida
166
Cloreto de oxalila (7,71 ml, 89,7 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão de ácido 3,5-dibenziloxibenzóico (20,0 g, 59,8 mmoles) em DCM (0,5 L) sob argônio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas tempo após o qual os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (300 ml) e uma solução de 1-metil-1Hpirazol-3-amina (5,81 g, 59,8 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionado às gotas. A solução resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente tempo após o qual um precipitado formou-se. O sólido foi isolado por filtração e recristalizado a partir de etanol para dar o composto do título como um sólido branco (14,8 g). 'H RMN δ (d6-DMSO): 3,84 (3 H, s), 5,17 (4 H, s), 6,59 (1 H, d), 6,84 (1 H, t), 7,33 - 7,46 (12 H, m), 7,62 (1 H, d), 10,83 (1 H, s); m/z 414 (M + H)+.
Exemplo 26: 3-f[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-A(1-meti 1-1 H-pirazol-3-iI)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzamida o
o o
Uma mistura de 3-hidróxi-7V-( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 2-(azetidin-lilcarbonil)-5-bromopiridina (64 mg, 0,26 mmol), -bromotrís(trifenilfosfino)cobre(T) (49 mg. 0.05 mmol) e carbonato de césio (257 mg, 0,78 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas Smith Creator a 160° C por 6 horas. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do título
167 como um sólido incolor (58 mg). Este composto foi cristalizado a partir de acetato de etila e isoexano usando-se técnica de difusão de vapor. RMN δ (CDC13): 2,11 - 2,17 (1 H, m), 2,20 - 2,29 (1 H, m), 2,32 - 2,39 (2 H, m), 3,78 (3 H, s), 3,88 - 3,93 (1 H, m), 3,96 - 4,02 (3 H, m), 4,25 (2 H, t), 4,71 (2 H, t),
4,97 (1 H, t), 6,73 (1 H, t), 6,79 (1 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,27 -
7,30 (1 H, m), 7,36 - 7.39 (1 EL m). 8,12 (1 EL d). 8.32 (1 H. d), 8.7.3 (1 EL sk m/z 464 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-A-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromo-piridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 27: 3-{[5-( Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-A(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-A-(l -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 2-(azetidin-1 ilcarbonil)-5-cloropirazina (52 mg, 0,26 mmol) e carbonato de césio (172 mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas Smith Creator a 160° C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM para dar o composto do título (36 mg, 31 %) como uma espuma branca. Este composto foi cristalizado a partir de acetato de etila e isoexano usando-se técnica de difusão de vapor. 'H RMN δ (CDC13): 2,12 - 2,19 (1 H, m), 2,21 - 2,28 (1 H, m), 2,34 - 2,42 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,88 - 3,93 (1 H, m), 3,98 - 4,02 (3 H,
168
m), 4,23 (2 H, t), 4,69 (2 H, t), 4,95 - 4,97 (1 H, m), 6,80 (1 H, d), 6,87 (1 Η, t), 7,23 (1 H, d), 7,27 - 7,30 (1 H, m), 7,28 - 7,30 (1 H, m), 8,34 (1 H, d), 8,84 (1 H, d), 8,98 (1 H, s); m/z 465 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina é descrita abaixo:
2-( Azetidin-1 -ilcarbonil)-5-cloropirazina
Cloreto de oxalila (1,55 ml, 17,48 mmol), seguido por DMF (2 gotas), foi adicionado a uma mistura de ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico (2,31 g, 14,57 mmoles) em DCM (40 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas tempo após o qual os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (40 ml) e azetidina (1,08 ml, 16,03 mmoles) e trietilamina (4,46 ml, 32,06 mmoles) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e acetato de etila (100 ml) adicionado ao resíduo. Os orgânicos foram lavados com água (100 ml), ácido cítrico (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo. O resíduo foi submetido à rrnrnatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em zso-hexano, para dar o composto desejado como um sólido amarelo (2,38 g). RMN δ (CDC13):
2,35 - 2,42 (2 H, m), 4,26 (2 H, t), 4,67 (2 H, t), 8,52 (1 H, d), 9,09 (1 H, d); m/z 198 (M + H)+.
ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico
o
169
A uma solução de metil-5-cloropirazino-2-carboxilato (120 mg, 0,70 mmol) em uma mistura de acetonitrila (2 ml) e DMF (1 ml) foi adicionado cloreto de lítio (295 mg, 6,95 mmol). A suspensão foi aquecida a 160° C por 5 minutos em um microondas Smith creator, tempo após o qual um reação foi diluída com água (10 ml). A solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) foi adicionado e a camada aquosa extraída duas vezes com acetato de etila (30 ml). Os orgânicos combinados foram descartados e a camada aquosa ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml) e os orgânicos combinados 10 lavadas com água (2 x 20 ml), salmoura (10 ml) e secados (MgSO4). Os voláteis foram removidos para dar o composto do título como um sólido incolor (68 mg).
‘H RMN δ (CDC13): 7,20 (1 H, br s), 8,72 (1 H, s), 9,21 - 9,21 (1 H, m); m/z 157 (M-H)+.
Exemplo 28: 3-{[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l,3-tiazol-2-il]óxi}5 - {!(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -7V-( 1 -metil -1 H-pirazol-3-il)benzami da
Carbonato de césio (488 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma __ _ __ solução de 3-hidróxi-5-[( 15)-2-metóxÍ-( 1 -metiletil)óxi]-A-( 1 -metil -1Hpirazol-3-il)benzamida (153 mg, 0,5 mmol) ê 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-220 bromo-l,3-tiazol (206 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 150° C em um mecanismo Biotage Initiator Microwave por 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura e a pressão ambientes, vertida em água (75 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia em
170 silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o material desejado (95 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,3 (d, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 3,3 (s, 3 H),
3,4-3,55 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (t, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,3 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H) e 8,8 (s, 1 H); m/z 472 (M + H)\
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga a partir do 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-1,3-tiazol e 3-fiiUroxi-5X(Imetiletil)óxi]-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 28a | Ύ°Τ/Ζ·- | 442 (M + H)+ | 'H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 6H), 2,2 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (m, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,3 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H) e 9,0 (s, 1 H). |
A preparação de 3-hidróxi-5-[(ló)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[( 1 -metiletil)óxi]-7V-( 1 metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente
A preparação de 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-1,3-tiazol é descrita abaixo:
4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-1,3-tiazol
A uma solução de ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (752 mg,
3,62 mmol) em DCM (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila (0-38 ml. 4.34 mmol) e depois DMF (1 gntn). A mistura fnj Agitada por 4 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (10 ml). O material bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e lentamente adicionado a uma solução agitada de cloridreto de azetidina (404 mg, 4,34 mmoles) e trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) em DCM (25 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes dos orgânicos serem removidos a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (25 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (25 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 40 % de acetato de etila em zso-hexano, para dar o composto desejado (500 mg).
'H RMN δ (CDC13): 2,3 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 4,6 (m, 2 H) 5 e 8,0 (s, 1 H); m/z 249 (M + Hf.
Exemplo 29: 3-{15-(Azetidin-l-iIcarbonil)pirazin-2-il]0xi}-5í [(15)-1 -(hidroximetil)propillóxi} -A-( 1 -metil- Ϊ H-pirazol-3-iT)EerizamÍda~ o
Uma solução de ácido 5-[(3-{[(15)-l-(hidroximetil)propil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-210 carboxílico (12 mg, 0,03 mmol), cloridreto de azetidina (4 mg, 0,06 mmol),
HATU (14 mg, 0,04 mmol) e DIPEA (0,02 ml, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante uma semana. Água (15 ml) foi adicionado e a solução extraída com acetato de etila (25 ml). A camada de acetato de etila foi lavado com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e 15 evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia por HPLC preparativa em fase reversa Cl8, eluindo-se com 5 a 95 % de acetonitrila (+0,2 % de TF A) em água (+0,2 % de TF A), para dar o produto requerido ------junto com 15 % de uma co-elução de impureza (5 mg). 3H RMN δ (CDC13):
0,92 (t, 3 H), 0,97 (t, 0,45H), 1,69 (quin, 2 H), 1,76 (m, 0,3 H), 2,34 (quin, 2
H), 3,76 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,23 (t. 2 H), 4,49 (sexteto, 1 H), 4,66 (t, 2
H), 4,77 (m, 0,15H), 6,93 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H),
7,50 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 0,15H); m/z
468 (M + H)+
Os dados espectroscópicos são consistentes com 15 % da seguinte impureza 3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(25)-2172 hidroxibuti l]óxi}-jV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida. A preparação de ácido
5-[(3-{ [(15)-1(hidroximetil)propil]óxi}-5-{ [(1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil }fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-[(3-{[(15)-l-(Hidroximetil)propil1óxi}-5-{ [(1-metil1 H-pirazol-3-il)aminolcarbonil}fenil)óxilpirazino-2-carboxílico
HO
HO
O
Hidróxido de lítio monoidratado (6 mg, 0,14 mmol) em água (1 ml) foi adicionado a uma solução de 5-[(3-{ [(15)-1(hidroximetil)propil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil }fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (25 mg, 0,06 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 16 horas. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante foi dividida entre água (10 ml) e acetato de etila (25 ml), a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (10 ml) e secada (MgSO4). A camada aquosa foi depois ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila (25 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (10 ml) e secada (MgSO4). Os extratos de acetato de etila foram combinados e evaporado para dar o produto requerido (12 mg), m/z 428,44 (M + H£
5-[(3-{ [(15)-l-(hidroximeFi l)propil]ó?G] pirazol-3-il)aminolcarbonil}fenil)óxi1pirazino-2-carboxilato de metila o
5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (104 mg, 0,60 mmol) e
173 carbonato de césio (467 mg, 1,43 mmol) foram adicionados a uma solução de
3-hidróxi-5-{ [(15)-1 -(hidroximetil)propil]óxi}-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzamida (175 mg, 0,570 mmol), em acetonitrila (5 ml) e a mistura aquecida em um reator de microondas a 160° C por 330 minutos. A 5 acetonitrila foi removida a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (25 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia por HPLC preparativa em fase reversa Cl8, eluindo-se com 5 a 95 % de acetonitrila (+0,2 % de TF A) em água (+0,2 % de TF A), para dar o produto requerido (41 mg). *H RMN δ (CDC13): 0,97 (t, 3 H), 1,78 (quin, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,52 (m, 3 H), 4,66 (quin, 1 H), 6,59 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H),
7,15 (t, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 9,86 (s, 1 H); m/z 442 (M + H)+
3-Hidróxi-5- {[(15)-1 -(hidroximetil)propillóxi} -N-( 1 -metil-1Hpirazol-3-il)benzamida
OH
A uma solução de
-hidróxi-5-( {(15)-1 [(metilóxi)metil]propil}óxi)-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (500 mg,
1,6 mmol) em acetonitrila (25 ml), iodotrimetilsilano (1,11 ml, 7,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada por 16 horas. A solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml) foi adicionada, a solução agitada por 10 minutos, tiossulfato de sódio aquoso saturado (5 ml) foi adicionado depois a acetonitrila foi removida a vácuo. A camada aquosa residual foi extraída com acetato de etila (3 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas e purificadas pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 85 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do 25 título como uma espuma incolor (405 mg). RMN δ (d6-DMSO): 0,95 (t, 3
H), 1,5-1,8 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 6,45
174 (s, 1 Η), 6,55 (s, 1 Η), 6,9 (s, 1 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,55 (s, 1 Η), 9,6 (s, 1 H); m/z 306 (M + H)+
-Hidroxi-5 -({(IS)-1 - f (metilóxi)metíllpropil} óxi)-A-(1 -metil-
H-pirazol-3-ipbenzamida
OH
A uma solução de 3-({(lS)-l-[(metilóxi)metil]propil}óxi)-7V(1-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (4,6 g, 11 mmoles) em 1:1 THF:metanol (100 ml) foi adicionado 10 % p/p de paládio em carbono (450 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 6 horas. A atmosfera foi substituída com argônio e a mistura foi filtrada e evaporadas para produzir um composto do título como um sólido branco (3,6 g)· ’H RMN δ (CDClj): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),
3,55 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,2 (m, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H); m/z 320 (M + H)+
-({(1S)-1 -{(Metilóxpmetillpropil} óxi)-7V-( 1 -metil-111pirazol-3-il)-5-r(fenilmetil)óxi1benzamida
A uma solução de ácido 3-( {(1$)-1 [(metilóxi)metil]propil}óxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (4,75 g, 14,4 mmol) e 3-amino-1-metil-IH-pirazol (2,04 g, 21 mmoles) em DMF (25 ml) foi 20 adicionado HATU (8,53 g, 22,4 mmoles) depois DIPEA (7,0 ml, 40 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada,
175 lavada com IN ácido cítrico (30 ml), água (30 ml), bicarbonato de sódio saturado (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml) depois secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do título como um óleo incolor (4,57 g).
'H RMN δ (CDCls): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),
H), 7,05 (d, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,4 (m, 5H), 8,45 (s, 1 H); w/z 410 (M + H)+ ácido________________3 -({(15)-1 - [ (Metilóxi)metillpropil} óxi)-5 10 [(fenilmetil)óxilbenzóico ο
ο
OH
A uma solução de 3-({(15)-1-[(metilóxi)metil]propil} óxi)-5[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (6,85 g, 20 mmoles) em 3:1 THF:metanol (100 ml) foi adicionado IN de solução de hidróxido de lítio em água (40 ml, 40 mmoles), depois, um adicional de 100 ml de água foi adicionado em 15 porções em intervalos enquanto a mistura resultante foi agitada por 2 horas.
Os solventes orgânicos foram removidos por evaporação e a solução turva filtrada. O pH do filtrado foi ajustado a 3 pela adição de 2 M de ácido ______clorídrico. Este foi extraído com acetato de etila (3 x 70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados para produzir 20 um composto do título xomo UDuâleo incolor que solidificou (6,36 g,).
RMN δ (CDC13): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),
3,55 (m, 2 H), 4,3 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,3-7,5 (m, 7H); m/z 329 (M-H)'
-({(15)-1 - f (metilóxí)metillpropil} óxí)-525 r(fenilnietil)óxilbenzoato de metila
176
ο
OMe
Uma solução agitada de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (7,5 g, 29 mmoles), (/?)-1-metóxi-butan-2-ol (3,76 g, 36,25 mmoles) e trifenilfosfína (9,5 g, 36,25 mmõles) em IHh secó”(75 ml) foi esfriado em um banho de gelo e uma solução de 40 % de DEAD em tolueno (15,8 ml, 36,25 mmoles) foi adicionado às gotas por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente a 10° C e agitado por 16 horas. O THF foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 30 % de acetato de etila em isoexano e esfriado em gelo. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com 10 % de acetato de etila em isoexano. O filtrado foi evaporado e purificado pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 10 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do título como um óleo incolor (6,85 g)· ‘H RMN δ (CDC13): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H),
3,55 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,4 (m, 5H); m/z 345 (M + H)+
A preparação de (Á)-l-metóxi-butan-2-ol foi descrita literatura [Coke, J. L.; Shue, R. S., J Org. Chem. 38, (1973), 2210-2211].
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato metila foi descrita anteriormente.
na de
Exemplo 30: 3-{[2-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi}5- f [(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
ο
177
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (130 mg, 0,42 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5~ bromopirimidina (113 mg, 0,46 mmol), carbonato de césio (412 mg, 1,26 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (118 mg, 0,13 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 4 horas. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado ao resíduo e os orgânicos lavados com água £20 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado (67 mg). ’H RMN δ (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2,38 (quinteto, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 4,59 - 4,67 (m, 3 H), 6,92 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 8,54 (s, 2 Η), 11,96 (s, 1 H); m/z 470 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(lmetiletil)óxi}-A-l,3-tiazol-2-ilbenzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina é descrita abaixo:
2-( Azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopirimidina
Cloreto de oxalila (1,50 ml, 16,79 mmoles), seguido por DMF (2 gotas), foram adicionados ao uma mistura de árido S.-bromopirimidina 2carboxílico (2,86 g, 14,0 mmoles) em DCM (40 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, os voláteis removidos a vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (40 ml). Cloridreto de azetidina (1,44 g, 15,39 mmoles), seguido por trietilamina (4,29 ml, 30,78 mmoles), foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e acetato de etila (100 ml) adicionado ao resíduo. Os orgânicos foram lavados com água (100 ml), ácido cítrico (50 ml), solução
178
saturada de bicarbonate de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo. O sólido que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um sólido amarelo (0,86 g).
A preparação de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico é “descritãUfa literatura (Pedido' de Patente Internacional WO-2005/028452^
Exemplo 31: 3-{|5-(AzetÍdin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5(ciclopentilóxi) JV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
3-(Ciclopentilóxi)-5-hidróxi-A-( 1-metil-1 H-pirazol-3il)benzamida (200 mg, 0,67 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (159 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) foram dissolvidos / colocadosem suspensão em acetonitrila (3,5 ml). A mistura de reação foi aquecida por 4 horas a 120° C em um reator de microonda. A mistura foi esfriada, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em DCM, para dar o produto requerido como uma espuma branca (282 mg).
*H RMN δ (d6-DMSO): 1,61 (m, 2 H), 1,74 (m, 4 H), 1,94 (m,
H), 2,30 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,10 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 4,94 (m, 1 H),
6,57 (d, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 10,80 (s, 1 H). m/z 463 (M + H)+
O seguinte composto foi feito de uma maneira análoga a partir de 3-(ciclopentilóxi)-5-hidróxi-A-(l -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 5(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina.
| Exemplo | Estrutura | m/z | *Η RMN (d6-DMSO) |
179
496 (Μ ό: 1.69 (m. 2 H). 1.82 (m. 4 H). 2.03 (m. 2 + Η) H), 2,34 (m, 2 H), 3.99 (s. 3 H). 4,14 (t, 2 H),
H), 2,34 (m, 2 H), 3.99 (s. 3 H). 4,14 (t, 2 H), 4,45 (t, 2 H), 5,03 (m. 1 H), 6,65 (d, 1 H),
I 7.06 (t. 1 H), 7.47 (t. 1 H). 7.54 (t. 1 H). 7.68 (d. 1 H). 8.30 (d. 1 H). 8.42 (d. 1 H). 10,87 (s, 1 H).
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil )-5-cloropirazina e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-(ciclopentilóxi)-5-hidróxi-A-( 1-metil-1Hpirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3-(Ciclopentilóxi)-5-hidróxi-jV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3iDbenzamida
OH
3-(Ciclopentilóxi)-TV-(l -meti 1-1 H-pirazol-3-il)-5[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,87 g, 4,78 mmoles) foi dissolvido em etanol (40 ml) e 10 % de catalisador de paládio em carvão (102 mg) adicionado sob argônio. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 86 horas, depois filtradas através de celite® e concentrada a vácuo a um sólido marrom claro (l,31g). 'H RMN δ (d6-DMSO): 1,54 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,96 (m, 2 H), 2,75 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,91 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H),
6,98 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 9,73 (br s, 1 H); m/z 302 (M + H)+
3-(Ciclopentilóxi)-?/-(1 -metil -1 H-pirazol-3-il)-5’“““TffenfhnettpéxHbenzamida ________
Ácido 3-(ciclopentilóxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (3,14 g,
10,0 mmol), 1-metil-lH-pirazol-3-amina (1,95 g, 20 mmoles) e HATU (4,95 g, 13 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5 ml) depois DIPEA (3,49 ml,
180
mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 75 ml), lavado com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se 0 a 30 % de acetato de etila em isoexano, para dar o produto desejado como uma goma clara (l,87g).
‘H RMN δ (CDClj): 1,59 (m, 4 H), 1,83 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 4,76 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,66 (t, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 4 H), 8,67 (s, 1 H); m/z 392 (M + H)+ ácido 3-(ciclopentilóxi)-5-í(fenilmetil)óxi]benzóico o
OH
3-(ciclopentilóxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (9,25 g, 28,34 mmoles) foi dissolvido em THF (120 ml) e uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (3,49 g, 85,0 mmol) em água (60 ml) adicionado. A solução bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas (LCMS indicou a reação 80 % completa), metanol (15 ml) adicionado e a mistura agitada por um adicional de 4 horas. O THF foi removido a vácuo depois água (40 ml) adicionado c o pH ajustado a 7 com ácido clorídrico. Q sólido foi coletado e lavado cuidadosamente com água fria (8,85 g).
*H RMN ó (d6-DMSO): 1,64 (m, 2 Η), 1,76 (m, 4 Η), 1,96 (m,
H), 4,89 (m, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,34-7,53 (m, 5H); m/z 311 (M + H)+
3-(ciclopentilóxi)-5-r(fenilmetil)óxi]benzoato de metila
181
3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (10 g, 38,7 mmol), 1-ciclopentanol (6,135 ml, 58,07 mmoles) e trifenilfosfína (15,24 g, 58,07 mmoles) foram agitados sob argônio em THF (166 ml) e esfriado em um banho de gelo a 5o C. DEAD (25,3 ml, 58,1 mmol) foi adicionado às gotas à mistura, mantendo a temperatura intena na faixa de 5 a 10° C. A agitação continuou por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, redissolvida em acetato de etila (60 ml) e isoexano (60 ml), o precipitado resultante removido e a solução concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 30 % de acetato de etila em isoexano, para dar um óleo incolor que cristalizou-se a um sólido branco sob vácuo.
*H RMN δ (CDC13): 1,62 (m, 2 H), 1,71-1,98 (m, 6H), 3,90 (s, 3 H), 4,76 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,69 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,29-7,44 (m, 5H); m/z 325 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 32: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5(ciclopentilóxi)-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
3-(Ciclopentilóxi)-5-hidróxi-?/-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)20 benzamida (200 mg, 0,67 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (193 mg, 0,80 mmol), bromotris(trifenilfosfmo)cobre (186 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (230 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos / colocados em suspensão em DMA (3,5 ml). A mistura de reação foi aquecida por 40 minutos em 200° C em um reator de microondas depois deixado esfriar, filtrados e reduzidos a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma espuma _levemente_ amarela (176 mg). RMN Ô (d6-DMSO): 1,61 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H), 1,94 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,08 (t, 2 H), 4,59 (t, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,56 (m, 1 H),
7,59 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 10,85 (s, 1 H); m/z 462 (M + H)+
Exemplo 33: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi}-5í[(17?,27?)-2-hidróxi-l-metilpropil1óxi}-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
- {[5-(Azetidin- l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5- {[(15,25)-2- hidróxi-1 -metilpropil1óxi}-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1:1)
DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 5-[(3- {[(lÃ,27?)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico ê 5-[(3-{ [(15,25)-2hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-320 il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (1:1) (0,16 g, 0,37 mmol), cloridreto de azetidina (71 mg, 0,75 mmol) e HATU (299 mg, 0,79 mmol) em DMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 72 horas. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e as misturas lavadas com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgSO4), filtradas e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano para dar a mistura do título de diasteroisômeros como um óleo incolor. A mistura foi separada pelo HPLC preparatório quiral em uma coluna Chiralpak IA (250 mm x 20 mm) EGO 14, eluindo-se com 30 % etanol em éter tercbutilmetílico.
O primeiro diastereômero eluído, Exemplo 33a, foi isolado como uma espuma branca (18 mg).
1H RMN δ (CDC1 (): T, 17 [d, 3 H), -1,23 (d-, -3 HQ 2J6 - 2,34 (m, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,77 - 3,85 (m, 1 H), 4,13 - 4,23 (m, 3 H), 4,63 (t, 2
H), 6,72 (d, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 2 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H); m/z 467 (M + H)+
O segundo diastereômero eluído, Exemplo 33b, foi isolado como uma espuma branca (19 mg).
*H RMN δ (CDC13): 1,19 (d, 3 H), 1,22 (d, 3 H), 2,27 - 2,36 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,76 - 3,84 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 3 H), 4,62 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,17 - 7,19 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H); m/z 467 (M + H)+
A preparação de uma mistura de ácido 5-[(3-{[(17?,27?)-2hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico e 5-[(3- {[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2carboxílico (1:1) é descrita abaixo:
___ . Ácido 5-1(3-1 í( 1Λ27Ρ-2-Hi dróxi-1 -metilpropil]óxi 1 -5- {[(1 metil-1 H~pirazol-3-il)amino]carbonil Heni])óxnpiraz.ino-2-carboxílico e ácido 5-1(3-1 [(15,25)-2-Hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {((1 -metil-1 H-pirazol-3il)aminolcarbonil}fenil)óxi1pirazino-2-carboxílico (1:1)
o
184
ΛΑ /.λ,
Hidróxido de lítio monoidratado (38 mg, 0,88 mmol) em água (3 ml) foi adicionado ao 5-[(3-{[(17?,27f)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-{[(lmetil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila 5-[(3 - {| (15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi }-5-{ [(1 -metil-1 H-pirazol5 3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (1:1) (0,26 g, -ÍL59 mmoles) em IHU (6 ml)_g a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduo aquoso ajustada ao pH3 com ácido cítrico, depois extraída em acetato de etila, lavada com água (30 ml), salmoura (30 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a 10 vácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (0,16 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,16 (d, 3 H), 1,26 (d, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,89 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H),
7,49 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 10,93 (s, 1 H), 13,53 (s, 1 H); m/z 426 (M-H)'
5-Γ(3-{Γ( lÃ,27?)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -5- {[(1 -metil-1Hpirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila e 5-f(3{[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi}-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3il)amino1carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (1:1)
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(lÁ,27?)-2-hidróxi-l20 metilpropil]óxi}-A-(l-metil-lH-pirazol-3-iI)benzamida e 3-hidróxi-5{[(1 S,25)-2-hidróxi-1 -metí Ipropil] óxi} -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1:1) (230 mg, 0,75 mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato (195 mg, 1,13 mmol) e carbonato de potássio (208 mg, 1,51 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 130° C por 3 horas. O solvente foi 25 removido a vácuo e água adicionado. A mistura foi acidifícada, extraída em
185 acetato de etila e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para dar uma espuma amarela (265 mg), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN δ (CDC13): 1,29 (m, 6H), 1,99 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,90 (quinteto, 1 H), 4,05 5 (s, 3 H), 4,25 (quinteto, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,55_(s, j_H), 8J6 (s, 1 H); m/z 442 (M + HÍ. _ _ A preparação de 3-hidróxi-5-{[(lÃ,2Ã)-2-hidróxi-lmetilpropil]óxi}-J/V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5{[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1:1) foi descrita anteriormente.
Exemplo 34: 3-H5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l,3-tiazol-2-il]óxi}5 - {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-7V-(5-metilpirazin15 2-il)benzamida (159 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro- 1,3tiazol (152 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 120° C em um reator de microondas por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura e pressão ambiente, a acetonitrila evaporada a vácuo, o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o produto desejado (181 mg).
‘H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H),
3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,0 (d, 1
H), 7,35 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e 9,45
186 (s, 1 H). m/z 484 (Μ + H)+.
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga a partir de 3-hidróxi-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-/V-(5metilpirazin-2-il)benzamida ou 3 -hidróxi-5- [(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi] 5 A'-(l -metil-1 H-pirazol-3-ipbenzamida e o heterociclo halogenado apropriado:
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN | |
| 34a | 512 (M + H)+ | Ή RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, | ||
| 0' ΪTJ H N' -Ν^,Ο Cl 0 | 2 H), 4,1 - 4,35 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,9 (d, I H), 7,2 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,3 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). | |||
| • | 34b** *** | 0 | 479 (M + H)+ | ]H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 6,9 (d, 1 H),7,25 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). |
| 34c | .N_,0 0 | 478 (M + H) | *H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,15 - 4,35 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,0 (dd, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,5 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). | |
| 34d | V” 0 Cj s | 484 (M + H)+ | lH RMN δ (CDCls): 1,3 (d, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). | |
| • | 34e | N^O □Xs --------Θ------------------ | 498 (M + H)+ | ’H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,1 - 4,2 (t, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). |
| 34Í** | 0 A Ã -N_ A |l j h N^O □Xs 0 | 486 (M + ΗΓ | ]H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4-3,55 (m, 2 H), 3,7 (s. 3 H). 4.1 - 4,2 (t, 4 H), 4.5 (m. 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (d, 2 H) e 8,6 (s, 1 H). |
** O composto foi parcialmente cristalizado a partir de éter dietílico; mpt: início da fusão 80,7° C.
*** Exemplo 34b, 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2187 il]óxi}-5-{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi J -V-(5-metilpirazin-2il)benzamida, também foi preparado da seguinte maneira.
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[( 15)-1-metil-2(metilóxi)etil]óxi}-A-(5-metiípirazin-2-il)benzamida (25,4 g, 80,0 mmoles),
2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (17,4 g, 88,0 mmol) e carbonato de potássio (33,1 g, 240 mmoles) em acetonitrila (254 ml) foi aquecido a 60° C por 24 horas. O solvente foi removido por e vãpóf ãçacT o Tesíducrdividido entre acetato de etila (15 vol) e água (10 vol). As camadas foram separadas, a camada aquosa ainda extraída em acetato de etila (2x10 vol) e os orgânicos combinados lavadas com água (2x5 vol), salmoura (5 vol), secadas (MgSO4), filtrado, concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma (33,7 g). O material bruto foi dissolvido em éter terc-butilmetílico quente (30 vols), semeado com a amostra cristalina genuína (as sementes foram isoladas a partir de uma cristalização em escala pequena quando o material foi dissolvido em uma quantidade mínima de éter tercbutilmetílico quente depois isoexano adicionado e o frasco foi raspado para promover a cristalização) e agitado durante a noite. A mistura foi esfriada e o material cristalino (início da fusão 110,3° C) coletado por filtração (29,1 g).
‘H RMN δ (dé-DMSO): 1,27 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 4,79 (td, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,48 (td, 1 H), 7,57 (td, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 9,26 (d l H)1hOO (sΠΉ)?479 (M + FTf------------Esta forma cristalina pode ser convertida a uma forma cristalina diferente colocando-se aproximadamente 30 mg de material em um frasco com um flea magnético e adicionando-se aproximadamente 1 ml de água. Algumas (3) gotas de metanol foram adicionados a este e o frasco foi selado com uma tampa. A pasta foi depois deixada agitar em uma placa magnética em temperatura ambiente (25° C). Após 3 dias, a amostra foi
188 removida a partir da placa, a tampa removida e a pasta deixada secar sob condições ambientes. A nova forma cristalina (início da fusão 110,2° C) mostrou-se ser diferentes pela análise de XRPD.
O composto do título também pode ser cristalizado agitando-se 5 uma pasta do composto em água.
A preparação de 3-hidróxi-5- {[(1S)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida c descrita abaixo:
3-Hidróxi-5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -A-(5metilpirazin-2-il)benzamida
OH % de paládio em carvão (700 mg) foi adicionado a uma solução de 3-{ [(15)-1-metil-2-(metilóxi )etil]óxi}-A-(5-metilpi razin-2-il)-5[(fenilmetil)óxi]benzamida (7,0 g, 17,2 mmoles) em etanol (125 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o etanol evaporado a 15 vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto desejado (4,22 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,25 (d, 3 H), 2,5 (s, 3 H),
3,3 (s, 3 H), 3,4 - 3,5 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,3 (br, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 318 (M + H)+.
Esta reação também foi realizada usando-sê metanol como cr solvente e usando-se 5 bar de pressão de hidrogênio.
- {[(15)-1 -Metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)-
5-[(fenilmetil)óxi]benzamida / >
189 _ ' χΎ
N^N
Η
Cloreto de oxalila (2,1 ml, 24,0 mmoles) foi adicionado a uma solução xle _ - ácido - — -3 [(15) 2-mctóxHl-metiletil)óxi£5{[fenilmetil]óxi}benzóico (6,32 g, 20,0 mmoles) em DCM (100 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi 5 evaporada a vácuo a um resíduo, que foi absorvido em DCM (25 ml) e adicionado a uma mistura agitada de 2-amino-5-metilpirazina (2,29 g, 21,0 mmol) e piridina (1,94 ml, 24,0 mmoles) em DCM (100 ml) de 5o C a 100° C.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo. O resíduo foi dividido entre água (50 ml) e acetato de 10 etila (150 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo, que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (7,0 g). ‘H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H),
3,4 - 3,5 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,05 (s, 15 1 H), 7,35 (m, 5H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 408 (M + H)+.
A preparação de 2-amino-5 metilpirazina é descrita na literatura [Tetrahedron Lett. 2002, 9287].
-------—-—-—A preparação de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
As preparações dos heterociclos halogenados 5-(azetidin-lilcarbonil)-2-cloro-l ,3-tiazol, 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina, 2(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-cloropirazina, 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-225 cloropiridina and 4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-1,3-tiazol foi descrita
190 anteriormente.
A preparação de 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-
1,3-tiazol, usada no Exemplos 34e-f, é descrita abaixo:
5-( Azetidin-1 -ilcarbonil )-2-bromo-4-metil-1,3-tiazol
N^Br ^-s
Cloreto de oxalila (0,47 ml; 5,41 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico (1,0 g; 4,5 mmol) em DCM (25 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM foi evaporado a vácuo, o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (2x5 ml) e adicionado a uma solução de cloridreto de
2θ azetidina (503 mg; 5,41 mmoles) e trietilamina (2,3 ml; 16,2 mmol) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com 40 % de acetato de etila em isoexano, para dar um sólido que foi cristalizado a partir de acetato de etila / isoexano para dar o composto desejado (490 mg). 'H RMN δ (CDC13): 2,35 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H) e 4,1 (t, 4 H).
Exemplo 35: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2Hlóxi }-5-[(l~metiletil)óxi1-A'-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
o
O carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida (144 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarboniI)-2,3
191 dicloropiridina (173 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 120° C em um reator de microondas por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e pressão ambiente, a acetonitrila evaporada a vácuo, o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com 75 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (167 mg). 'H RMN δ (CDCI3): 1,3 (d, 6H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 4,1 -
4,3 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). m/z 482 (M + H)+.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga a partir de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-(5-metilpirazin-2il)benzamida e o heterociclo halogenado apropriado:
192
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 35a | 0 f 1 0 | 449 (M + H)2 | 'H RMN ô (CDCh): 1.3 (d, 6H), 2.3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 4,2 (t, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 4,6 (t, 2 H), 6,8 (d, 1 H),7,2 (s, 1 H). 7.35 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H), |
| 35b | ^N_,O 0 | 448 (M + ΗΓ. | ’H RMN δ (CDClj): 1.3 (d, 6H), 2,3 (m, 2 H), 2.5 is. 3 14) 4.15...ít. 2 H). 43 0. 2 ΗΕ 4,55 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 8,0 (dd, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). |
| 35c* | □Tb 0 | 468 (M + Hf. | 'll RMN δ (DMSO d6): 1,3 (d, 6H), 2,25 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 4,0 - 4,2 (br, 4 H), 4,8 (m, 1 H),7,2 (d, 1 H), 7,6 (d, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H) e 11,0 (s, 1 H). |
* Composto foi cristalizado a partir de acetato de etila e isoexano; mpt: início da fusão 140,4° C.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-(55 metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-r(l-metiletil)óxi1-7V-(5-metilpirazin-2il)benzamida
OH % de paládio em carvão (550 mg) foi adicionado a uma solução de 3-[(l-metiletil)óxi]-JV-(5-metilpirazin-2-il)-510 [(feni 1 metil)óxi]benzamida (5,5 g, 14,6 mmoles) em-etanol (75 ml) e- THF {50 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 24 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado a vácuo a um resíduo que foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto desejado (3,42g).
‘H RMN δ (CDCla): 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3 H), 4,5 (m, 1 H), 5,8
193 r
(br, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e
9,5 (s, 1 H). m/z 288 (M + H)\
3-[(l-Metiletil)óxi]-W-(5-metilpirazin-2-il)-5[(fenilmetil)óxi]benzamida
O cloreto de oxalila (2,1 ml, 24,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (5,72 g, 20,0 mmoles) em DCM (100 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi evaporada a vácuo a um resíduo, que foi absorvido em DCM (25 ml) e adicionado a uma mistura agitada de 2-amino-5-metilpirazina (2,29 g, 21,0 mmol) e piridina (1,94 ml, 24,0 mmol) em DCM (100 ml) a 5o C a 10° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo a um resíduo, que foi dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 30 % de acetato de etila em isoexano e cristalizado a partir de acetato de etila / isoexano para dar o composto desejado (5,52 g).
‘H RMN δ (CDClj): 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3 H), 4,5 (m, 1 H), 5,0 ÚCmkjLóls, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,35 (m, 5H), 8,05 (s, 1 H),
8,3 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 378 (M + H)+.
As preparações de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico e 2-amino-5-metilpirazina foi descrita anteriormente.
As preparações dos heterociclos halogenados 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina, 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina, 5(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-cloropiridina e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-4194
metil-1,3-tiazol foi descrita anteriormente.
Exemplo 36: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirídin-3-il1óxi}-5{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil1óxi}-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 -hidróxi-5 - {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -A-(5 -metilpirazin2-il)benzamida (159 mg, 0,5 mmol) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5bromopiridina (181 mg, 0,75 mmol) e bromotris(trifenilfosfmo)cobre (93 mg, 0,1 mmol) em DMA (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um reator de microondas por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e pressão ambiente, dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado que foi cristalizado a partir de éter (45 mg, início da fusão 113,8° C). O composto também pode ser cristalizado a partir de acetato de etila, dando origem a uma forma cristalina alternativa (início da fusão 132,7° C). ’H RMN δ (CDC13):
1,3 (d, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 4,55 (m, 1 II), 4,65 (l, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), /,25 (s, 1
7,3 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,3 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 20 H). m/z 478 (M + H)+.
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e
3-hidróxi-5 - {[(15)-1-metil-2-(metilóxi)etil] óxi}-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida foram descritas anteriormente.
Exemplo 37: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-525 [(1 -metiletil)-óxi]-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
195
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma
solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (144 mg, 0,5 mmol) e 2-(azetidin-1-iIcarbonil)-5-bromopiHdina (TKT mg, 0,75 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre (93 mg, 0,1 mmol) em DMA (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um reator de microondas por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e pressão ambiente, dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 75 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (cristalizado a partir de éter) (72 mg). *H RMN δ (CDCls): 1,3 (d, 6H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 4,2 (t, 2 H),
4,5 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 8,0 (br, 2 H), 8,3 (br, 2 H) e 9,45 (s, 1 H). m/z 448 (M + H)+. Mpt (início da fusão) 125,7° C.
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e 3-hidróxi-5-[(l -metiletil)óxi]-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 38: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2illóxi} -5- f Γ( 15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida
o
Uma mistura de 3-{[(3-hidróxi-5-{[(lS)-l-metil-2 (metilóxi)etil]óxi}fenil)carbonil]amino}-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1
196 3 dimetiletila (196 mg, 0,5 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (128 mg, 0,55 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 120° C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom qne fni submctidc) à cromatografia em sílica. elnindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma espuma branca (142 mg).
]H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,43 - 3,53 (m, 2 H), 4,11 - 4,33 (m, 4 H), 4,54 (q, 1 H), 6,78 (s, 1 H),
6,86 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H); m/z 486 (M + H)+
As preparações de 3- {[(3-hidróxi-5- {[(1S)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi} fenil)carbonil] amino} -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1dimetiletila e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foram descritas anteriormente.
Exemplo 39: 3-(15-( Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2i 1] óxi} -5- (1( 15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi} -A-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
DIPEA (0,129 ml) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-5- {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzóico (168 mg), HATU (190 mg) e 2-aminotiazol (40 mg) em DMF (2 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Agua (30 ml) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,
197 secados (MgSO4) e evaporados a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (75 mg).
'H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 4,12 - 4,33 (m, 4 H), 4,55 (q, 1 H), 6,91 (d, 1 H),
6,95 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H). 7.40( s. 1 H). 8,08 (s. 1 H), 8,16 (s, 1 H); m/z 503 (M + Hf
Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira análoga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5{[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzóico, ácido 3- {[5-(azetidin-1 ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[( 1 -metiletil)óxi]benzóico, ácido 3-{[5(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[(1 -metiletil)óxi]benzóico, ácido 3{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzóico, ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il] óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico ou ácido 3- {[6(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]benzóico e o aminoeterociclo apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 39a | 0 '’YQ/h /N___.0 Π Cl 0 | 497 (M + H)+ | RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,41 - 3,56 (m, 2 H), 4,11 4,34 (m, 4 H), 4,55 (q, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,37 - 8,56 (m, 1 H) |
| 39b | O o | -484—(M- + H)+ | '11 RMN ô (CDCf): 1,29 (dr6H), 1,39 (t, 3 W 2,31 (quin, 2 H), 4,00 (q, 2 H), 4,11 - 4,34 (m, 4 H), 4,54 (quin, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7J4 (s, 1 H), 7,24.(5, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H) |
| 39c | „ 1 ΓΧ Ύ -Çíl· N' o | 451 (M + Hf | ’H RMN δ (CDC13): 1,29 (d, 6H), 1,39 (t, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,99 (q, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,53 (quin, 1 H), 4,61 (t, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H) |
198 . />'
| | 39d 1 | ϊ V o tMJ o | 495 (M ί H)' | ’H RMN ô (CDCh): 1.27 (d. 3 H), 1.41 (d, 6H), 2.31 (quin. 2 H). 3.33 (s. 3 H), 3,41 - 3,55 (m. 2 H). 4.19 (t. 2 H). 4.30 (quin. 1 H). 4.54 (q. 1 H). 4.62 (t, 2 H). 6,71 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.18 (s. 1 H). 7.28 (s. 1 H). 7.30 (s, 1 H), 8.25 (s. 1 H), 8.33 (s. 1 H). 8.79 (s. 1 H) |
| 39e | a // o | 450 (M + H)’ | 'H RMN δ (CDCh): 1.28 (d. 6H), 1.39 (t. 3 H). 2,28 (quin, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.52 (quin, 1 H), 4,64 (t. 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,71 (s. 1 H). 7.00 (s. 1 H). 7.16JS, 1 HI 7.25 ts.-l-H),T3U(d,TH), 8.04 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H). 8.32 (s. 1 H) |
| 39f | γ V'X' cMT 0 | 463 (M + ΗΓ | 'H RMN δ (CDCI): 1.27 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H). 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4,56 (q, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 7,03 (q, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,27 (s. 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H) |
| 39g | li'-1 0 | 453 (M + Hf | 'H RMN δ (CDC13): 1,25 (d, 3 H), 2,27 (quin, 2 H). 3,32 (s, 3 H), 3,41 - 3,53 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,54 (q, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H) |
| 39h | 0 γρΛ,Α .N ° clr£Xci 0 | 488 (M + Hf | ’H RMN δ (d-DMSO): 1,22 (d, 6H), 2,16 (quin, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,95 (t, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,67 (quin, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 13,32 (s, 1 H) |
| 39i* | r-çô0 Λό?---- | 422 (M + H)+ | ’H RMN δ (CDCh): 1,28 (d, 6H), 2,27 (quin, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,51 (quin, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,99 (dJ_H),8.24 (s.J HI 9^5 (s. 1 H) ------ |
| 39j + | S nh Vij ü 0 | 452 (M + Hf | 'H RMN δ (CDCI): 1,25 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H). 3.33 (s. 3 H). 3,42 - 3.55 (m, 2 H), 4.16 (t, 2 H). 4,54 (q, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H). 7.12 (s. 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H) |
199
| i 39k*~ | Y-t/V- o | 423 (M -H) | H RMN ô (CDC13): 1.28 (d, 6H), 2,31 (quin. 2 H), 4.19 (t. 2 H). 4.52 (quin. 1 H). 4.61 (t. 2 H), 6.76 - 6,78 (m, 2 H). 7.19 (s. 1 H). 7.27 (s. 1 H), 7,37 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H). 8,74 (s, 1 H), 10,03 (s, 1 H) |
| 391* | 0 u L NH '“Vpr b N A-V......- - 0 | 453 (M + H) | ]H RMN Ô (CDCh): 1,25 (d, 3 11), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,42 - 3.54 (m. 2 H), 4,18 (t. 2 H), 4,53 (q, 1 H), 4,61 (t, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H). 8,31 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H) |
| 39m* | 0 | 456 (M + H)’ | !H RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 6H), 2,31 (quin, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,53 (quin, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H) |
* As reações foram realizadas usando-se 3-amino-lH-pirazol-
1-carboxilato de 1,1-dimetiletila como o amino heterociclo, os produtos resultantes foram foram dissolvidos em acetonitrila (4 ml) e etanol (0,5 ml) e aquecidos em um reator de microondas a 150° C por 12 minutos. A misturas 5 foram deixadas esfriar, depois concentradas a vácuo para dar os produtos desejados.
+ Este composto foi cristalizado a partir de acetato de etila e isoexano usando-se técnica de difusão de vapor.
++ Este composto foi cristalizado a partir de acetonitrila, ponto 10 de fusão (início da fusão) 108,5 ° C.
——- A preparação de 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1dimetiletila foi descrita anteriormente. A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin- l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxij-5-{[(15)-l-metil-2-(metiJóxi)etil]óxi}benzóico é dado abaixo:
Ácido 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropirídin-2-il]óxi}-5{[(15)-1 -metil-2-( metilóxi)etil]óxi} benzóico
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(lmetiletil)óxi] benzoato metila (240 mg, 0,1 mmol), 5-(azetidin-1-ilcarbonil)— - _2y3 dic!oropiridina -(-2'7-8 mg/L2 'mmo1) e carbonato dc potássio (276 mg, 2,0 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120° C por 16 horas. A solução foi 5 vertida em água (30 ml) e acidificada com ácido clorídrico IN antes de ser extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2i 1] óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} benzoato de metila (como evidenciado pelos dados de LCMS apenas m/z 435 (M + H)+) como um óleo acastanhado (550 mg). O 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il]óxi}-5-{[(15)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila bruto (434 mg, 1 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml) e metanol (5 ml) depois IN de solução aquosa de hidróxido de lítio (2 ml) adicionado seguido pela adição às 15 gotas de água até uma solução clara ser obtida. A mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente e os orgânicos removidos por evaporação. A solução aquosa foi filtrada, extraída com acetato de etila (10 ml) e a camada aquosa acidificada com ácido clorídrico 2 N. A camada acidificada foi -—----extraída com acetato de etila (3 x 30 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) e concentrados a vácuo para dar o composto desejado como um óleo claro (375 mg). !H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 - 3,55 (m, 2 H), 4,13 - 4,34 (m, 4 H), 4,54 (q, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), m/z 421 (M + H)+
Ácido 3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5201 [(l-metiletil)óxi]benzóico, ácido 3- {[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2i l]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]benzóico e ácido 3- {[5-(azetidin-1 ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{ [(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico foram fabricados a partir de uma maneira análoga a partir de 3-hidróxi-55 [(1 S)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]benzoato metila ou 3-hidróxi-5-[( 1 -
metiletil)óxi]benzoato de metila e o heterociclo halogenado apropriado.
| Esti uítrra ---- | m/z — | -RMN^ |
| 0 Yçf0 N O JL Z. y ci 0 | 391 (M + H)+ | 'H RMN δ (CDC13): 1,29 (d, 6H), 2,31 (quin, 2 H), 4,11 - 4,35 (m, 4 H), 4,53 (quin, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H) |
| 0 γρΑ ,ν o O | 358 (M + H)+ | *Η RMN δ (d6-DMSO): 1,28 (6H, d), 2,26 2,34 (2 H, quin), 4,10 (2 H, t), 4,56 (2 H, t), 4,65 - 4,71 (1 H, quin), 7,11 (1 H, t), 7,29 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,66 (1 H, s) |
| 0 0 Zf °H _ Ay° 0 | 388 (M + H)+ | ’H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 4,50 - 4,57 (m, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H) |
A preparação de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo:
Ácido 3 - í [6-( Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -illóxi} -5- Γ( 1 -
metiletil)óxi1-benzóico
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato dei
I metila (0,84 g, 4 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (1,16 g,’ i
4,8 mmol), carbonato de césio (3,92 g, 1,2 mmol) ei i
bromotris(trifenilfosfino)cobre (I) (744 mg, 0,8 mmol) em DMA (20 ml) foii i
agitada em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura foi|
I I I i
I
202 diluída com água (100 ml), lavado com acetato de etila (2 x 20 ml) e a camada aquosa filtrada depois acidificada com ácido clorídrico 2 N. a camada ácida foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), os orgânicos combinados lavados com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi triturado com éter para dar o composto desejado como um sólido branco (1,06 g). H RMN Ô (d^-DMSO):
1,28 (d, 6H), 2,2^' (quin, 2 HJ, 4,Ü8 (t, 2Ή),4,59 (t, 2 H), 4,69 (quin, ΠΓ),
6,98 (t, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H); m/z 357 (M + H)+
Ácido 3- {[6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(15)l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi preparado de uma maneira análoga a partir do 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopiridina e 3-hidróxi-5-[( 15)-2metóxi-( 1 -meti letil)óxi]benzoato de metila.
| Estrutura | m/z | RMN |
| 0 'oXr°'ÇrJl'o‘l 0 | 387 (M + H)+ | *H RMN δ (CDClj): 1,25 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,40 - 3,54 (m, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 4,53 (quin, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,79 (t, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,99 - 8,11 (m, 1 H), 8,19 - 8,35 (m, 1 H) |
As preparações de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(lmetiletil)óxi]benzoato de metila, 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato de metila e os heterociclos halogenados apropriados foram descrita anteriormente.
3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(lmetiletil)óxi]-A-lH-pirazol-3-ilbenzamida, Exemplo 39k, também foi preparada da seguinte maneira a partir de 3-[({3-hidróxi-5-[(lmetileti 1 )óx i ] fenil} carbonil)amino] -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1dimetiletila.
3-[({3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]fenil}carbonil)amino]-lHpirazol-1-carboxilato de 1,1-Dimetiletila (56,3 g, 0,16 mol) foi dissolvido em acetonitrila (500 ml) e carregado a um recipiente fixo de 3 litros. Carbonato
203 de potássio - trama 325 - (64,5 g, 0,47 mol) foi adicionado, seguido por 2(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (33,5 g, 0,17 mol) com uma lavagem de carga de acetonitrila de 100 ml. A mistura foi agitada rapidamente e aquecido a 60° C sob nitrogênio. Acetonitrila adicional (250 ml) foi adicionada seguido, após 1,5 horas, pela adição de DMF (150 ml) para dissolver o material sólido residual. A reação foi agitada durante a noite depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para a remoção da acetonitrila e a solução residual vertida em água (1500 ml) com agitação. O precipitado sólido foi filtrado, dissolvido em DCM (560 ml), lavado com 1:1 salmoura / solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 500 ml) e secado (MgSO4). A solução orgânica foi filtrada e TF A (50 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. TFA adicional (50 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 30° C por um adicional de 3 horas depois em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno. O resíduo de óleo laranja foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) e lavado com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 500 ml), salmoura (500 ml), secada (MgSO4) e concentrada para deixar um sólido ceroso amarelo claro (64 g). O sólido foi triturado com acetato de etila (200 ml) a 45° C por 2 horas, filtrado, lavado com acetato de etila e secado em um forno a vácuo a 40° C durante a noite para deixar um sólido branco (52 g). The crude solid was columned ent silica, eluindo-se com uma mistura de uma solução de amônia em metanol 7N em DCM (0.,5 a 6,5 % de gradiente de metanol), para dar o material puro 25 desejado [puro 1] (23,6 g, 99,1 % puro por HPLC) e material menos puro recuperado das frações misturadas e líquidos prévios (34,5 g, 82,8 % puro por
HPLC). O material impuro foi dissolvido em DCM (50 ml) e um sólido branco cristalizou-se. O sólido foi removido por filtração e lavado com DCM para dar o material puro desejado [puro 2] (6,5 g, 98,3 % puro por HPLC). O
204 filtrado foi colocado em coluna em silica, eluindo-se com solução de amônia em metanol 7N em DCM (gradiente de metanol de 0 a 5 %), para dar o material desejado [puro 3] (18,3 g, 98,7 % puro por HPLC). Os puros 1, 2 e 3 foram combinados (48,4 g) e carregados a um recipiente fixo de 3 litros. Acetato de etila (500 ml, 10 vol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo com agitação, acetato de etij^adicionalMOOjnl, 8 vol) foi adicionado e o material sólido remanescente removido por filtração quente. O filtrado foi esfriado a 60° C e isoexano (250 ml) adicionado às gotas. A pasta foi esfriada a 20° C por aproximadamente 1 hora e depois agitada em temperatura ambiente durante a noite. A pasta foi filtrada e o sólido lavado com isoexano (2 x 200 ml) depois secado em um forno a vácuo a 40° C para deixar um sólido branco (34,5 g). Este sólido ainda foi secado em um forno a vácuo a 60° C durante a noite para deixar o composto desejado como um pó branco (33,1 g). Isto é uma forma de cristal diferente daquela previamente descrita, ponto de fusão (início da fusão) 113,8° C.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-[({3-hidróxi-5-[(lmetiletil)óxi]fenil}carbonil)amino]-IH-pirazol-l-carboxilato de 1,1dimetiletila é descrita abaixo.
3-[({3-hidróxí-5-[(l-metiletil)óxi1fenil}carbonil)amino]-lHpirazol-l-carboxilato de l.l-dimetiletila___________—-----------
OH
3-[({3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]fenil}carbonil)amino]-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila (76,4 g, 0,17 mol) foi dissolvido em etanol (750 ml, 10 vol) e 10 % de paládio em carvão (úmido por água) (7,5 g) adicionado. A mistura foi hidrogenada por 18 horas a 25° C
205 e uma pressão de 5 bar. O catalisador foi removido por filtração através de celite ® e a torta lavada com metanol (250 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo para deixar um sólido espumoso bege que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 10 a 70 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como uma espuma branca sólida (56,4 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,30 (d, 6H), 1,64 (s, 9H), 4,49 - 4,55 (m, I ΤΓ). 6.67 (l. t ft). 6.98 (d. 2 H). 7.10 (d. 1 114. 8.02 (d. 1 1.1). 921 (s. 1 11); m/z 360 (M-Η)-
3-Γ(ί3-[(1 -metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi1fenil}carbonil)amino]-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1dimetiletila
Uma solução de cloreto de oxalila (76 ml, 0,87 mol) em DCM (125 ml) foi adicionado às gotas a uma pasta de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico (50 g, 0,17 mol) e DMF (1 ml) em DCM (300 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, depois o solvente removido sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (200 ml). O resíduo oleoso foi dissolvido em piridina seca (100 ml) e a mistura adicionada, por 5 minutos, a uma solução de 3 -amino-1 H-pirazol-1 carboxilato de 1,1-dimetiletila (38,4 g, 0,21 mol) em piridina seca (325 ml) sob nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, o solvente removido sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno. O resíduo foi dividido entre DCM (500 ml) e água (500 ml) e a camada orgânica lavada com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (500 ml), salmoura (500 ml) e secado (MgSO4). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo duas vezes submetido à
206 azeotropia com o tolueno para deixar uma resina laranja (88,8 g). A resina que foi submetida à cromatografia cm silica, eluindo-se com 25 a 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como uma espuma amarela clara (76,4 g). ]H RMN δ (CDC13): 1,33 (d, 6H), 1,56 (s, 9H), 4,49 -
4,55 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 6,69 (t, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,06 - 7,07 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 5H), 8,04 (d, 1 H), 9,48 (s, 1 H); m/z 450 (M-H)'
As preparações de ácido 3-[( 1 -metiletil)óxi]-5[(fenilmetil)óxi]benzóico e 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1dimetiletila foram descritas anteriormente.
Exemplo 40: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2i 1] óxi} -7V-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzamida
o
Uma solução de 7V-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-hidr0xi-5{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (0,62 mmol) em acetonitrila (5 ml), foi tratada com carbonato de potássio (1,24 mmol) e 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (0,68 mmol), antes de ser aquecida a 120° C em um reator de microondas por 4,5 horas. A mistura foi evaporada a vácuo, antes de sei dividida entre DCM (20 ml) e água (20 ml). Os orgânicos foram evaporados a vácuo depois que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma branca (160 mg).
’H RMN δ (d6-DMSO): 1,25 (d, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,05 (t, 2 H), 4,37 (t, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H),
8,34 (d, 1 H), 10,76 (s, 1 H); m/z 514,516 (M + H)+
207
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 7V-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida é descrita abaixo:
N-( 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5- {1 (15)-1 -metil-2(metilóxijetil] óxi} benzamida
OH
Uma solução de A-( 1,5-dimetil-l H-pirazol-3-il)-3-{ [(15)-1metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (2,57 mmol) em etanol (40 ml), sob argônio foi tratada com carbono em paládio a 10 % (100 mg, umectado com 0,1 ml água e 1 ml de etanol). O frasco foi evacuado e enchido com hidrogênio, este procedimento foi repetido 4 vezes. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio depois, a reação filtrada através de celite® e a torta lavada com etanol (50 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (597 mg). *Η RMN δ (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,66 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H),
6,46 (t, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H); m/z 320 (M + H)+ -—————— /V-( 1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-3 - {[(15)-1-metil-2(metilóxi)etillóxi }-5-[(fenilmetil)óxilbenzanrida
208
Uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico (4,11 mmoles) em DMF (10 ml) foi tratada com o l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina (4,52 mmoles), DIPEA (5,93 mmoles) e HATU (3,85 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante a noite, sob uma atmosfera de argônio. A mistura was vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml) e evaporada a vácuo antes da cromatografia em silica, eluindo-se com 20 a 80 % de acetato de etila em isoexano, para produzir um composto desejado como um óleo amarelo (1,05 g).
'H RMN δ (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,48 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,71 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H),
6,73 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 10,62 (s, 1 H); m/z 410 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilamina foi preparada de acordo com a diretriz da literatura [./ Het. Chem., (1982), 19, 1267].
Exemplo 41: 3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il] óxi}-A-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5-{[2-fluoro-1 (fluorometil)etil]óxi}benzamida
o
Uma solução de A-(l,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-3-{[2-fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzamida (0,61 mmol) em acetonitrila (5 ml), foi tratada com o carbonato de potássio (1,23 mmol) e 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (0,68 mmol), antes de ser aquecida a 120° C em um reator de microondas por 4 horas. A mistura foi filtrada e evaporadaa a
209 vácuo antes de ser submetida à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma branca (175 mg).
]H RMN δ (d6-DMSO): 2,27 (m, 5H), 3,66 (s, 3 H), 4,06 (t, 2 5 H), 4,37 (t, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H),
5,10 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 8,23 (d, Η4), -8,35 (d, l H) 520(ΜΗ- H)+ - - - ’ ”
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 7V-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-{[2-fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzamida é descrita abaixo:
N-( 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-3- f [2-fluoro-1 (fluorometipetillóxi} - 5-hidroxibenzamida
OH
Uma solução de A-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-{[2-fluoro15 l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,89 mmol) em etanol (30 ml) foi tratada com carbono em paládio a 10 % (78 mg, umectada com 1 ml de etanol). O frasco foi evacuado e enchido com hidrogênio e este procedimento repetido por um adicional de 4 vezes. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de 20 hidrogênio depois, a mistura filtrada através de celite® e a torta lavada com etanol (50 ml) e acetato de etila (50 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (613 mg).
'H RMN δ (d6-DMSO): 2,52 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,66 (m, 2 25 H), 4,77 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,56 (t, 1 H), 7,02 (m, 1 H),
7,15 (t, 1 H), 10,52 (s, 1 H); Wz326 (M + H)+
210
V-(1,5-Dimctil-11 l-piraz.ol-3-il)-3- H2-lluoro-1(fluorometiÍ)etil]óxi}-5-frfcnilmetíl)óxilbenzamida
Uma solução de ácido 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5[(fenilmetil)óxi]benzóico (2,96 mmoles) em DMF (5 ml) foi tratada com 1,5 dimetil-lH-pirazol-3-ilamina (3,11 mmoles), DIPEA (5,93 mmoles) e HATU (3,85 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados a vácuo antes da cromatografia em silica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um vidro incolor (784 mg). ’H RMN δ (dé-DMSO): 2,81 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 4,66 (m, 2 H),
4,78 (m, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 10,64 (s,
H); m/z 416 (M + H)+
As preparações de ácido 3-{[2-fíuoro-l-(fluorometil)etil]óxi}5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina foram descritas anteriormente.
Exemplo 42: 3-{[6-(Azetidin-1-iUarbonil)piridazÍn 3 ilIóxíU
5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi}-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
Uma mistura de 3-(azetidin-l-ilcarbonil)-6-cloropiridazina (45
211 mg, 0,23 mmol), 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-7V-(l-metil-lHpirazol-3-il)benzamida (70 mg, 0,23 mmol) e carbonato de potássio (63 mg, 0,46 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas Smith Creator at 130° C por 1 hora. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa, eluindo-se com 5 a 95 % acetonitrila em água (+ 0,2 % de TF A), seguido por oassagem através de um cartucho de carbonato de Si a Silicide, eluindo-se com metanol, para dar o produto desejado como um sólido incolor (97 mg). 'H RMN δ (CDC13): 1,34 (3 H, d), 1,66 (3 H, s), 2,33 - 2,41 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 3,48 - 3,52 (1 H, m), 3,56 - 3,60 (1 H, m), 3,79 (3 H, s),
4,27 (2 H, d), 4,58 - 4,62 (1 H, m), 4,76 (2 H, t), 6,79 (1 H, d), 6,97 (1 H, t),
7,25 - 7,29 (3 H, m), 7,35 - 7,36 (1 H, m), 8,26 - 8,28 (1 H, m), 8,49 (1 H, s); m/z 467 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-(azetidin-l-ilcarbonil)-6-cloropiridazine é descrita abaixo:
3-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-6-cloropirídazina
N
Oxicloreto de fósforo (50 ml) foi adicionado ao ácido 6hidroxipiridazino-3-carboxílico (9,82 g, 70,05 mmoles) e a solução resultante aquecida ao refluxo. Após 45 minutos, a solução foi deixada esfriar e o excesso de oxicloreto de fósforo foi removido sob pressão reduzida. THF (50 ml) foi adicionado ao resíduo negro e a solução resultante esfriado a 0o C. Trietilamina (9,77 ml, 70,05 mmoles) e azetidina (4,0 g, 70,05 mmoles) foram adicionadas às gotas. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos
212 sob pressão reduzida e água (50 ml) adicionado, depois o resíduo foi ajustada ao pH8 usando-se a solução de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila, os orgânicos combinados secados (MgSO4) e o solvente removido para dar o produto bruto como um óleo escuro. A amostra foi purificada por HPLC preparativa, eluindo-se com 5 a 95 % de acetoniltrila em água (+ 0,2 % de TF A) e deu o composto do título como um sólido incolor (135 mg).
'H RMN δ (CDClj): 2,39 - 2,47 (2 H, m), 4,30 (2 H, t), 4,82 (2 H, t), 7,64 (1 H, d), 8,21 (1 H, d); m/z 198 (M + H)+.
Exemplo 43: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi}-7V(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-5-r(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida o
O ácido 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (200 mg, 0,52 mmol), HATU (475 mg, 1,25 mmol) e 2-amino-4-metiltiazol (119 mg, 1,04 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml). DIPEA (0,220 ml, 1,26 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O DMF foi removido a vácuo e água (15 ml) adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e os extratos combinados, lavados com água (15 ml), ácido clorídrico IN (10 ml), água (10 ml), a solução aquosa saturada de bicarbonato de-sódio (10 ml), salmoura (10 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 60 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (70 mg).
'H RMN δ (CDClj): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,34 -
2,42 (m, 2 H), 3,89 - 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,96 - 4,99 (m,
Η), 6,57 (d, 1 Η), 6,94 (t, 1 Η), 7,29 (t, 1 Η), 7,33 (t, 1 Η), 8,35 (d, 1 Η),
8,85 (d, 1 Η), 9,72 (s, 1 H); m/z 482 (M + H)\ 480 (M-H)'
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e o aminoeterociclo apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 43a | 0' M 0 | 482 (M | lH RMN δ ÍCE>C1?Y M2- 2 142 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 3.88 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,68 (t, 2 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,84 (d, 1 H) |
| 43b | .N O RV 0 | 479 (M + ΗΓ | ]H RMN δ (CDCh): 1,46 (t, 3 H), 2,13 2,29 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,88 4,02 (m, 4 H), 4,06 (q, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,30 - 7,31 (m, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,86 (d, 1 H) |
| 43c | 0 / 0 | 493 (M + H)+ 491 (ΜΗ)* | ’H RMN δ (CDC13): 1,48 (d, 6H), 2,13 2,29 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,88 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,36 (septeto, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 4,97 - 5,00 (m, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,24 - 7,25 (m, 1 H), 7,31 - 7,31 (m, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,86 (d, 1 H) |
| 43d* | 0 rV 0 | 451 (M + H)+ 449 (ΜΗ)' | ]H RMN δ (CDC13): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,88 - 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H) |
| 43e | 0 | 479 (M + Hf 477 (M- | lH RMN δ (CDC13): 2,11 - 2,24 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,33 - 2,41 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,87 - 4,00 (m, 4 H), 4,25 (t, 2 H), 4,68(1, 2 Η}, 4,93 - 4,9/ (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,84 (d, 1 H), 8,85 (s, 1 H) |
* A reação foi realizada usando-se 3-amino-lH-pirazol-lcarboxilato de 1,1 -dimetiletila como o amino heterociclo, o produto resultante foi dissolvido em acetonitrila e aquecido em um reator de microondas a 150°
C por 5 a 10 minutos. As misturas foram deixadas esfriar depois concentradas a vácuo para dar os produtos desejado. A preparação de 3-amino-lH-pirazol-
1-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente.
214
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2iI]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico é descrita abaixo:
Ácido 3- {(5-( Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi 1-5-((35)tetraidrofuran-3-ilóxilbenzóico
ο o
OH
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila (7,02 mmoles) foi dissolvido em THF (50 ml), hidróxido de sódio 1 N (7,0 ml) foi adicionado seguido por água (50 ml) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Os orgânicos foram removidos a vácuo, a solução aquosa filtrada e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) depois evaporado até a secura para dar o material desejado como uma espuma branca (2,33 g). ’H RMN δ (CDC13): 2,14 - 2,30 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,89 - 3,94 (m, 2 H), 3,97 - 4,02 (m, 2 H), 4,28 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,97 - 5,00 (m, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,48 (t, 2 H), 8,34 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 386 (M + H)+, 384 (ΜΗ)'
- {(5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi 1-5-((35)tetraidrofuran-3-ilóxilbenzoato de metila o
o
o
Uma solução de 3-hidróxi-5-[(35)-tetraidrofuran-3ilóxi]benzoato de metila (2,5 g, 10,5 mmol), carbonato de potássio (2,9 g,
215
21,0 mmoles) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (2,48 g, 12,6 mmoles) em DMA (25 ml) foi aquecido a 120° C por 2 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo -incetoJII RMN- 2,29Im,2 TI), 2,34 -2,41 (m, 2
H), 3,88 - 4,04 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,68 (t, 2 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 8,32 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 386 (M + H)+, 384 (M-H)‘
3-hidróxi-5-r(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzoato de metila o
OH
3-[(fenilmetil)óxi]-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila (25,0 g, 76,2 mmol) foi dissolvido em THF (150 ml) e etanol (150 ml). Carbono em paládio a 10 % (30 mg) foi adicionado e a mistura colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e deixada agitar em temperatura ambiente até a reação estar completa. O catalisador foi removido por filtração através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo laranja que cristalizou-se em repouso. O sólido foi retirado por filtração e lavados com éter dietílico para dar o produto desejado como um sólido branco (13,75
--- ---—----——--—— —— ~~ 'H RMN δ (CDC13): 2,1-2,3 (2 H, m), 3,9 (3 H, s), 3,9-3,95 (2 Ή, m), 3,97-4,05 (2H,m), 4,95 (1 H, s), 5,6 (1), 6,6 (1 H, t), 7,1 (1 H, t), 7,13 (1 H, t); m/z 237 (M + H)+
3-r(fenilmetil)óxi]-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila
216 ο
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (18,8 g, 72,75 mmoles), 4-metilbenzenossulfonato de (37?)têtrãldrofuran-3-ila (18,5 g, 76,4 mmoles) e carbonato de potássio (20,08 g,
145,5 mmoles) em butironitrila (250 ml) foi aquecido a 130° C por 3 horas. O 5 solvente foi removido a vácuo e acetato de etila adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (40 ml), solução de hidróxido de sódio 0,5 M (40 ml), salmoura (40 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM, para dar o composto desejado 10 como um óleo incolor (20,1 g). 'H RMN δ (CDC13): 2,08 - 2,26 (m, 2 H), 3,78 - 4,01 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,92 - 4,96 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,69 (t, 1 H),
7,15 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 5H); m/z 3Ί.Ί (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila e 4-metilbenzenossulfonato de (37?)-tetraidrofuran-3-ila foram descritas 15 anteriormente.
Exemplo 44: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il]óxi}-A-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
l-Cloro-A\M2-trirnetil-l-propenilamina (0,70 ml, 0,53 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-320 cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (200 mg, 0,48 mmol) em DCM (6 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. 2
217
Amino-4-mctiltiazol (110 mg, 0,96 mmol) e piridina (0,078 ml, 0,96 mmol) foram adicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, água (20 ml) adicionado e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos foram combinados e lavados com ácido clorídrico 2 N (20 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (78 mg).
'H RMN δ (CDC13): 2,13 - 2,28 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,35 -
2,43 (m, 2 H), 3,88 - 4,02 (m, 4 H), 4,21 - 4,28 (m, 2 H), 4,31 - 4,39 (m, 2 H),
4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H),
8,16 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 9,83 (s, 1 H); m/z 515 (M + H)+, 513 (M-H)‘
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e do aminoeterociclo
apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 44a | Ϊ15 O'T/a N 0 | 515 (M + H)+ 513 (Μ- Η) | ’H RMN δ (CDC13): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2.34 - 2,42 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 3,88 4,02 (m, 4 H), 4,24 - 4,34 (m, 4 H), 4,96 4,99 (m, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7,36 - 7,37 (m, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 10,82 (s, 1 H) |
| 44b | 510 (M 1 1 | ]H RMN δ (CDC13): 2,15 - 2,31 (m, 2 H), | |
| - | .0 0 | 1 H) 508 (Μ- Η)' | 2,3? - z,43 (m, z JH), ^,ot) (s. 3 ri), 3,ey 4,03 (m, 4 H), 4,20 - 4,39 (m, 4 H), 4,99 5,03 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,29 (t. 1 H), 7,35 (t, L H), _8,14_(s, 1 H), 8,16 (d, 1-H), 8,26 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,54 (d, 1 H) |
| 44c | O F=N 0 | 512 (M + ΗΓ 510 (ΜΗ)' | lH RMN δ (CDC13): 1,46 (t, 3 H), 2,14 2,30 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 3,88 4,02 (m, 4 H), 4,06 (q. 2 H), 4,20 - 4,28 (m, 2 H), 4,31 - 4,39 (m, 2 H), 4,97 - 5,01 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,30-7,31 (m, I H), 7,32 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H) |
218
| 44d | N___O c^AA 0 | 526 (M + H) 524 (Μ- Η)' | ]H RMN δ (CDC1?): 1.48 (d. 6H), 2.14 2.29 (m, 2 H), 2.35 - 2,43 (m. 2 H), 3.88 4,02 (m, 4 H), 4,20 - 4,28 (m, 2 H), 4,30 4,40 (m. 2 H). 4,36 (septeto, 1 H), 4,98 5,01 (m. 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H) |
| 44e* | O F==X „ 1 L ,NH Pt/· O 0 | 484 (M + H)' 482 (ΜΗ)' | lH RMN δ (CDC13): 2,12 - 2,29 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,87 - 4,02 (m, 4 H), 4,20 - 4.28 (m, 2 H), 4,29 - 4,37 (m, 2 H), 4,97 - 5,00 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,88 (t, 1 HA2.29 - 7,30 H), 7,44 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H) |
* A reação foi realizada usando-se 3-amino-lH-pirazol-lcarboxilato de 1,1-dimetiletila como o amino heterociclo, o produto resultante foi dissolvido em acetonitrila e aquecido em um reator de microondas a 150° C por 5 a 10 minutos. A misturas foram deixadas esfriar depois concentradas 5 a vácuo para dar o produto desejado. A preparação de 3-amino-lH-pirazol-lcarboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico é descrita abaixo:
Ácido 3-{[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzóico o
o
O 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila (3,75 g, 8,68 mmoles) foi dissolvido em THF (40 ml), hidróxido de sódio 1 N (8,68 ml, 8,68 mmoles) 15 foi adicionado seguido por água (40 ml) e metanol (1 gota) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os orgânicos foram removidos a vácuo, a solução aquosa filtrada e extraído com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) depois evaporado até a secura para dar o material desejado como uma espuma branca (3,53 g).
’H RMN δ (CDC13): 2,14 - 2,30 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H),
3,89 - 3,94 (m, 2 H), 3,96 - 4,02 (m, 2 H), 4,22 - 4,38 (m, 4 H), 4,97 - 5,01 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,46 - 7,47 (m, 1 H), 7,49 - 7,50 (m, 1 H), 8,15 Jd, 1 H),8?26(d,TH); m/z 419 (M + Hf, 417 (M-H)'.
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il1óxi}-5-[(3S)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila
Uma solução de 3-hidróxi-5-[(3S)-tetraidrofuran-3ilóxi]benzoato de metila (2,5 g, 10,5 mmol), carbonato de potássio (2,9 g, 21,0 mmoles) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,9 g, 12,6 mmol) em DMA (25 ml) foi aquecido a 120° C por 5 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (3,75 g). RMN δ (CPC13): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,38 (quin, 2 HL
3,85 - 4,04 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,19 - 4,37 (m, 4 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H),
6.91 (t, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 2 H), 8,14 (d, 1 Η), δ,25 (d, 1 H); m/z 433 (M +
H)+.
As preparações de 3-hidróxi-5-[(3S)-tetraidrofuran-3ilóxi]benzoato de metila e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 45: 3-í[6-(Azetídin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-A220 (5-metilpirazin-2-il )-5-(( 35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
- - - — 4-Cloro-A, V,7-trimrtil-l-propenilainina (0.133 ml, 1,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin3-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (350 mg, 0,94 mmol) em DCM (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 minuto. 2-Amino-5metilpirazina (196 mg, 1,82 mmol) e piridina (0,148 ml, 1,82 mmol) foram adicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e água (30 ml) adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml), lavado com ácido clorídrico 2 N (20 ml), água (10 ml), solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (20 ml), água (10 ml) e salmoura (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o produto desejado como um óleo incolor (150 mg). ’H RMN δ (CDC13): 2,12 -
2,18 (1 H, m), 2,22 - 2,29 (1 H, m), 2,31 - 2,40 (2 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,89 4,03 (4 H, m), 4,25 (2 H, t), 4,71 (2 H, t), 4,97 - 5,00 (1 H, m), 6,76 (1 H, t),
7,15 (1 H, t), 7,25 (1 H, d), 7,38 - 7,40 (1 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, d), 1T32Í1 H. s). 8.34(1 TI. d), 052(1 TL d);m^17fi (M + Hit 474 (M-H)~
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi}-5-((35)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico ou ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin3-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e o aminoeterociclo apropriado.
221
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 45a | 0 | 477 (M + Hf | *H RMN δ (CDCh): 2,16 - 2,31 (m. 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 3,89 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t. 2 H), 4,98 - 5,02 (m, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,36 (s, 2 H), 8,86 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H) |
| 45b | 0 | 479 (M + Hf -477-fM- Η)’ | lH RMN δ (CDCh): 2.12-2,31 (m, 2 H). 2,32 - 2,40 (m, 2 H), 3.90 - 4,04 (m, 4 H), ~4,26 (t, 2 II), 1,744V24ÍTA9Z- 5,01 (m, 1 H), 6,76 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H). 7.23 (t, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,33 - 8,38 (m, 2 H), 8,47 (s, 1 H) |
| 45c | u Γθ Cr-ÇfV?·χ?· 0 | 451 (M + H)+ 449 (ΜΗ)’ | ’H RMN δ (CDC13): 2,13-2,31 (m, 2 H), 2,32 - 2,39 (m, 2 H), 3,89 - 4,03 (m, 4 H), 4,25 (t, 2 H), 4,71 (t, 2 H), 4,97 - 5,01 (m, 1 H), 6,79 (t, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 9,47 (s, 1 H) |
| 45d | 0 | 463 (M + H)+ 461 (ΜΗ)' | ’H RMN δ (CDCls): 2,15 - 2,32 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 3,90 - 4,06 (m, 4 H), 4,27 (t, 2 H), 4,70 (t, 2 H), 5,00 - 5,05 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 8,29 (t, 1 H), 8,38 - 8,38 (m, 1 H), 8,40 8,41 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 9,68 (s, 1 H) |
| 45e | 0 0 | 480 (M + H)+ 478 (Μ- Η)' | RMN δ (CDC13): 2,15-2,31 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 3,90 - 4,03 (m, 4 H), 4,27 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,99 - 5,02 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,35 8,39 (m, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,86 (d, 1 H) |
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-30 il}óxi}-5-[(35)-tetrai4mfm^g^y£xi]benzóico é descrita abaixo:
Ácidb 3^ffo-( Azetidin-1-ilcarbonil )piridin-3-il] óxi (-5-((3 5)tetraidrofuran-3Aflbxil^e^zóico o
3-hidróxi-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila (875 mg, 3,68 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (1,06 g,
222
4,41 mmoles), carbonato de césio (3,59 g, 11,03 mmoles) e bromotris(trifenilfosfino)cobre (0,69 g, 0,735 mmol) foram adicionados juntos em DMA (16 ml) e aquecidos em um reator de microondas a 160° C por 9 horas. A mistura foi absorvida em água (25 ml) e lavada com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN (30 ml) e extraída com acetato de etila (5 x 30 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (30 ml), salmoura (3Õ ml), secado (MgSÕ4), filtrado e evaporado para dar um sólido marrom que foi triturado com éter dietílico para dar o composto desejado como um sólido bege (820 mg).
‘H RMN δ (dé-DMSO): 2,00 - 2,06 (m, 1 H), 2,23 - 2,37 (m, 3 H), 3,78 - 3,95 (m, 4 H), 4,13 (t, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 5,16 - 5,19 (m, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,18 - 7,19 (m, 1 H), 7,33 - 7,34 (m, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H); m/z 385 (M + H)+, 383 (M-H)’
As preparações de 3-hidróxi-5-[(35)-tetraidrofuran-3ilóxi]benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foram descritas anteriormente.
Exemplo 46: 3-((3 -Cloro-5 -(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2il]óxi}-5-r(l-metiletil)óxil-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
Cl
Carbonato de césio (782 mg, 2,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A7-(5-metilpirazin-2il)benzamida (230 mg, 0,8 mmol) e 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-lilcarbonil)piridina (234 mg, 0,96 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida em um reator de microondas a 120° C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e a acetonitrila evaporada a vácuo. O resíduo foi dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada
223 orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 75 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (290 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,3 (d, 6H), 1,9 (m, 4 H), 2,5 (s, 3 H), 5 3,4-3,7 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 8,1 (dd, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H) e9,45 (s, 1 H); w/z 496 (M + ~ H) .
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga a partir do 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina e 3-hidróxi10 5-{[(15)-1-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida ou 3hidróxi-?V-( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 46a | ° rV '“V-ÇfVA Q/X 0 | 526 (M + H)+ | ’H RMN δ (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 1,9 (m, 4 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,4 - 3,6 (m, 6H), 4,55 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,5 (s, 1 H). |
| 46b | 2 n— O- “Ofr α/Χ 0 | 512 (M + H)+ | 1H RMN δ (CDC13): 1,8 - 1,95 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 3,45 (t, 2 H), 3,6 (t, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,95 (d, 2 H), 4,9 (m, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,9 (s, 1 H) |
A preparação de 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina é descrita abaixo:
2,3-Dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina o
Gloreto de-oxalila (3;2 ml; 36,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g; 30,0 mmol) e 4cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (7,5 ml; 30,0 mmoles) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo, o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (2x15 ml) depois adicionado a uma solução de pirrolidina (3,0 ml; 36,0 mmoles) e trietilamina
224 (10,0 ml; 72 mmoles) em DCM (150 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, o DCM evaporado a vácuo, o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado que ainda foi purificada por__________ cristalização a partir do acetato de etila e isoexano (6,88 g). ’11 RMN δ (CDC13): 1,9 (m, 4 H), 3,4 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 7,9 (s, 1 H) e 8,4 (s, 1 H); m/z 245 (M + H)+.
As preparações de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-Ar-(5metilpirazin-2-il)benzamida e 3-hidróxi-5-{ [(15)-1-metil-2(metilóxi)etil]óxi}-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 47: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi}-/V(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida o
I n—
H
ο
3-Hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilóxi)benzamida (209 mg, 0,66 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5cloropirazina (159 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) foram dissolvidos / colocados em suspensão em acetonitrila (3,5 ml). A mistura de reação foi reagido em um reator de microonda põr 4 horas a 120° C depois resfriado, filtrado e reduzido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em DCM, para dar o produto requerido como uma espuma branca (39 mg). RMN δ (d6-DMSO): 1,57 - 1,68 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 2 H), 2,26 - 2,36 (m, 2 H), 3,47 - 3,55 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 - 3,91 (m, 2 H), 4,10 (t, 2
225
Η), 4,57 (t, 2 Η), 4,67 - 4,75 (m, 1 Η), 6,58 (d, 1 Η), 7,11 (t, 1 Η), 7,43 (t, 1 Η), 7,54 (t, 1 Η), 7,60 (d, 1 Η), 8,56 (d, 1 Η), 8,68 (d, 1 Η), 10,80 (s, 1 H); m/z 479 (M + H)+
Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneira análogàpartir de 3-hidróxi-A-(l-metiMH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-
4-ilóxi)benzamida ou 3-hidróxi-A-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-
4-ilóxi)benzamida e o heterociclo halogenado apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 47a | □nJJÍ Y Cl 0 | 512 (M + H)+ | 'H RMN δ (dé-DMSO): 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,98 - 2,06 (m, 2 H), 2,21 - 2,32 (m, 2 H), 3,47 - 3,55 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 3,91 (m, 2 H), 4,01 - 4,10 (m, 2 H), 4,33 4,41 (m, 2 H), 4,67 - 4,75 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 10,79 (s, 1 H) |
| 47b | 0 | 491 (M + H)+ | ’H RMN δ (d6-DMSO): 1,58 - 1,68 (m, 2 H), 1,99 - 2,06 (m, 2 H), 2,26 - 2,35 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,47 - 3,55 (m, 2 H), 3,84 3,91 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 4,69 - 4,77 (m, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 9,25 (d, 1 H), 10,98 (s, 1 H) |
| 47c | xY Μ ψ H ,N .0 u ex T Cl 0 | 524 (M + H)+ | ’H RMN δ (dé-DMSO): 1,63 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,51 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 4,36 (t, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 9,25 (d, 1 H), 10,98 (s, 1 H) |
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina e
5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilóxi)-benzamida
OH
A-( 1-Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(FenilmetiI)óxi]-5-(tetraidro15 2H-piran-4-ilóxi)benzamida (1,85 g, 4,54 mmoles) foi dissolvido em etanol
226 (40 ml) e 10 % de paládio em carbono (97 mg) catalizador adicionado sob argônio. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas depois filtradas através de celite® e o filtrado concentrado a vácuo dá o composto desejado como um sólido marrom claro (1,30 g).
’H RMN δ (d6-DMSO): 1,54 - 1,65 (m, 2 H), 1,94 - 2,03 (m, 2 H), 3,44 - 3,54 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,83 - 3,90 (m, 2 H), 4,56 - 4,65 (m, 1 H)?6,51 (t, ΪΗ), 6,56fdT 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 9,63 (s, 1 Η), 10,59 (s, 1 H); m/z 318 (M + H)+
A-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-3-[(Fenilmetil)óxi1-5-(tetraidro2H-piran-4-ilóxi)benzamida
ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4ilóxi)benzóico (3,14 g, 9,5 mmoles), 1-metil-lH-pirazol-3-amina (1,85 g, 19,0 mmoles) e HATU (4,70 g, 12,35 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5 ml) e DIPEA (3,31 ml, 19,0 mmoles) adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com água (150 ml), extraída com acetato de etila (2 x 75 ml), lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentradàvácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0-50 % acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma goma amarelo claro (1,85 g).
ácido_____________34(Fenilmetíl)óxi1-5-(tetraidro-2H-piran-4ilóxijbenzóico o
227
3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato de metila (9,00 g, 26,3 mmoles) foi dissolvido em THF (120 ml) e metanol (30 ml) adicionado uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (3,24 g, 78,9 mmoles) em água (60 ml). A solução bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas até a conversão completa ser indicada por LCMS. Os orgânicos foram removidos a vácuo e água (40 ml) adicionado. O pH da mistura foi ajustadà7 por adição do ácido clorídrico e o preciptãúo resufrante filtrado e lavado com água fria para dar o composto desejado como um sólido branco (8,03 g). ‘H RMN δ (d6-DMSO): 1,57 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,87 (t, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 12,99 (s, 1 H); m/z 327 (M + H)+
3-r(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato de metila
3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila (7,75 g, 30,0 mmoles), tetraidro-4 H-pira-4-ol (4,28 ml, 45,0 mmoles) e triFenilfosfina (11,8 g, 45,0 mmoles) foram agitados sob argônio em THF (166 ml) e esfriado a 5o C em um banho de gelo. DEAD (19,6 ml, 45,0 mmoles) foi adicionado às gotas à mistura, mantendo a temperatura interna abaixo 10° C. A agitação continuou por 16 horas depois, a mistura de reação reduzida a vácuo e o resíduo redissolvida em acetato de etila(60 ml) e isoexano (60 ml). O precipitado foi removido, e filtrado concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 0-25 % acetato de etila em isoexano (uma pequena quantidade de DCM usado para auxiliar o carregamento da coluna), para dar o composto desejado como um óleo incolor (9,0 g).
228 'H RMN δ (d6-DMSO): 1,58 (m, 2 Η), 1,94 (m, 2 Η), 3,49 (m, 2 Η), 3,84 (m, 5H), 4,65 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,10 (m, 1 H),
7,15 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H); m/z 343 (M + Hf
A preparação de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila foi descrita anteriormente. A preparação de 3-hidróxi-/V-(5metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi~A75mTetilpirazm-2-iT)-5-(fêtraidro-21I-píiai>4ilóxi)benzamida
jV-(5-Metilpirazin-2-il)-3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H10 piran-4-ilóxi)benzamida (1,70 g, 4,05 mmoles) foi dissolvido em etanol (40 ml) e 10 % paládio em carbono (86 mg) catalizador adicionado sob argônio. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 dias depois filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para dar o composto desejado como um sólido colorido cremoso (1,20 g). m/z 330 (M + H)+
7V-(5-Metilpirazín-2-il)-3-l(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2Hpiran-4-ilóxi)benzamida
Ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi) benzóico (3,14 g, 9,5 mmoles), 2-amino-5 metilpirazina (2,08 g, 19,0 mmoles) e HATU (4,70 g, 12,35 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5 20 ml) e DIPEA (3,31 ml, 19,0 mmoles) adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 75 ml), lavado com
229
salmoura, secado (MgSO4) e concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0-50 % acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma goma amarelo claro (1,70 g). m/z 420 (M + H)+
As preparações de ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2Hpiran-4-ilóxi)benzóico e 2-amino-5 metilpirazina foi descrita anteriormente.
Exemplo 48: 3-{[6-( Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1 óxi }-/V(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5 -(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida
3-Hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetrai dro-2H-piran-4ilóxi)benzamida (200 mg, 0,63 mmol), 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5bromopiridina (184 mg, 0,76 mmol), bromotris(triFenilfosfino)cobre (186 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (411 mg, 1,26 mmol) foram dissolvidos / colocados em suspensão em DMA (3,5 ml). A mistura de reação foi reagido em um reator de microonda por 1 hora a 200° C depois deixada esfriar, filtrada e reduzida a vácuo. Agua (25 ml) foi adicionada e o produto extraído com acetato de etila (2 x 25 ml), os orgânicos secados (MgSO4) depois purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto desejado como uma espuma amarela clara (65 mg). *H RMN δ (d6-DMSO): 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 2 H), 2,23 -
2,34 (m, 2 H), 3,51 (t, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,83 - 3,90 (m, 2 H). 4,08 (t, 2 H),
4,59 (t, 2 H), 4,69 - 4,76 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H),
7,49 (t, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 10,83 (s, 1 H); m/z 478 (M + H)+
O seguinte composto foi feito de uma maneira análoga à partir do 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e 3-hidróxi-7V-(5-metilpirazin-257
230 il)-5-(tetraidro-2H-piran~4-ilóxi)benzamida.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 48a | 0 | 490 (M | 'H RMN δ (dó-DMSO): 1,62 (m, 2 H), 2,01 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 4,59 (t. 2 H), 4,75 (m, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,56 (q, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 9,24 (d, 1 H), 11,09 (s, 1 H) |
--------- - As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina,
3-hidróxi-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilóxi)benzamida e 3-hidróxi-A-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-45 ilóxi)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 49: 3-ír6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-A(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-r(37?)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
Uma mistura de 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3Ã)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (150 mg, 0,49 mmol), 2-(azetidin-1 ilcarbonil)-5-bromopiridina (120 mg, 0,49 mmol), bromotris(triFenilfosfÍno)cobre (92 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (484 mg, 1,48 mmol) em acetonitrila (7 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. O sólido foi retirado por filtração, o solvente tòi removido a vácuo c acetato de etila (50 ml) adicionada ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do título como um sólido branco (86 mg). ’H RMN δ (CDC13): 2,10 - 2,17 (m, 1 H), 2,19 - 2,25 (m, 1
H), 2,32 - 2,38 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,87 - 3,92 (m, 1 H), 3,95 - 4,01 (m, 3
H), 4,24 (t, 2 H), 4,71 (t, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 6,73 (t, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,11
231 (s, 1 Η), 7,24 (s, 1 Η), 7,27 - 7,30 (m, 1 Η), 7,36 - 7,39 (m, 1 Η), 8,12 (d, 1 Η), 8,31 (d, 1 Η), 8,72 (s, 1 H); m/z 464 (M + Hf.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-A-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-5[(37?)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida é descrita abaixo:
3-hidróxi-A-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-f(3Á)-tetráidfõfuran-3ilóxilbenzamida
OH
Uma suspensão de 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5[(Fenilmetil)óxi]benzamida (450 mg, 1,39 mmol), (35)-tetraidrofuran-3-il 4metilbenzenesulfonate (507 mg, 2,09 mmoles) e carbonato de potássio (481 mg, 3,48 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (40 ml), salmoura (40 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar 7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)3-[(Fenilmetil)óxi]-5-[(3Ã)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida como uma espuma branca. Este foi dissolvido em etanol (5 ml) e formiato de amônia (182 mg, 2,88 mmoles) adicionado em uma porção. A reação foi anulada com argônio e 10 % de paládio em carbono ativado (30 mg) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida em um reator de microondas a 140°C por 10 minutos, o catalisador filtrado e os voláteis removidos a vácuo para dar o produto do título como um sólido branco (305 mg).
‘H RMN δ (do-DMSO): 1,96 - 2,00 (m, 1 H), 2,20 - 2,25 (m, 1 H), 3,74 - 3,85 (m, 6H), 3,87 - 3,91 (m, 1 H), 5,06 - 5,08 (m, 1 H), 6,46 (t, 1
232
Η), 6,57 (d, 1 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,02 (s, 1 Η), 7,60 (d, 1 Η), 9,74 (s, 1 Η)
10,70 (s, 1 H); m/z 304 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5 [(Fenilmetil)óxi] benzamida foi descrita anteriormente. (35)-Tetraidrofuran-3il 4-metilbenzenossulfonato foi preparado de uma maneira análoga a (3Ã)tetraidrofuran-3-il £-metilbenzenossulfonato, como descritos no Exemplo 25.
Exemplo 50: 3-([5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5([(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -A-piridin-2-ilbenzamida o
l-Cloro-TV^VX-trimetil-l-propenilamina (0,080 ml, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico (193 mg, 0,50 mmol) em DCM (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. 2Aminopiridina (57 mg, 0,6 mmol) e piridina (0,082 ml, 1 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por um adicional de 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), IN de ácido cítrico (10 ml), água (10 ml), uma solução aquosa saturada de bicabomato de sódio (10 ml) e salmoura (100 ml), depois secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50-80 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma espuma branca (42 mg). RMN δ (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 - 3,56 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,57 (q, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H),
7,71 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H); m/z 464 (M + H)+
233
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga à partir do ácido benzóico apropriado e o amino héterociclo apropriado.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 50a | 2 A IÇÔ N íl. I j ΊΤ N 0 | 454 (M + Hf | ‘H RMN δ (CDCh): 1.27 (d, 3 H), 2,26 2,38 (m, 2 H), 3,34 (s. 3 H), 3.42 - 3,57 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,51 - 4,70 (m, 3 H), 6,92 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), _ΊΛ6 is. 1 H\ 8,20 (s, 1 H); 8L27 fsX Ηχ 8,78 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H) |
| 50b | 0 '°A°'ÇrxTN .N O 0 | 484 (M + Hf | H RMN δ (CDCh): 1,26 (d, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,57 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,50 4,58 (m, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H) |
| 50c | u H '°A°TÇÔ N O | 484 (M | ’H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,25 2,36 (m, 5H), 3,32 (s, 3 H), 3,40 - 3,54 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,52 (q, 1 H), 4,61 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H) |
| 50d | C-vO 0 | 465 (M + H)+ | ’H RMN δ (CDC13): 1,29 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,56 (q, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H) |
| 50e | cnv^/ 0 | 435 (M + H)+ | ]H RMN δ (CDC13): 1,31 (d, 6H), 2,32 (quin, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,56 (quin, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,40 (s, l H), 8,80 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H) |
| 50f | _______? A_ | 464 (M + H)+ | *H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,29 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 - 3,55 (m, 2 |
| cA° - O | H), 4,18 (i, 2 H), 4,j6 (q, 1 H), 4,64-(1 2-_ H), 6,78 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,27. (s, 1 H), 8,34 (s_, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H) | ||
| 50g* | ypV,/ 0 | 468 (M + Hf | ’H RMN δ (CDC13): 1,31 (d, 6H), 2,32 (quin, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 4,57 (quin, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H) |
234
498 (Μ 'Η RMN δ (CDCh): 1.29 (d. 3 Η). 2.32 + Η)* (quin, 2 Η), 3,35 (s, 3 Η), 3,43 - 3,57 (m, 2
Η), 4,17 (t, 2 Η), 4,29 (t, 2 Η), 4,57 (q,1
Η), 6,93 (s, 1 Η), 7,24 (s, 1 Η), 7,35 (s,1
Η). 8,10 (s, 1 Η). 8,19 (s, 1 Η), 8,21 (s,1
Η), 8,32 (s. 1 Η), 8,42 (s, 1 Η), 9,62 (s,1 Η) * A amostra isolada foi contaminada com aproximadamente 15 % de uma impureza desconhecida seguindo a cromatografia inicial.
— - ^As preparações de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pimzin-2i 1]óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico, ácido 3-{[5-(azetidin10
-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5-[( 1 -metiletil)óxi]benzóico, ácido 3- {[6(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} - 5 - {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzóico, ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l-metÍletil)óxi]benzóico e ácido 3-{[5-(azetidin-lilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
Exemplo 51: 3-H3-Cloro-5-ímorfolin-4-ilcarbonil)piridin-2illóxi} -N-( 1 -metil -1 H-pirazol-3-il)-5-í(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-A-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-315 ilóxi]benzamida (Ϊ52 mg, 0,5 mmol) ê 4-[(5,6-dicloropiridin-3il)carbonil]morfolina (143 mg, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura aquecida a 120° C em um reator de microondas por 2 horas. A acetonitrila foi evaporada a vácuo e o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e 20 evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com acetato de etila, para dar o composto desejado (203 mg). *H RMN δ (CDC13): 2,05 - 2,2 (m, 2 H), 3,4 - 3,7 (m, 8H), 3,7 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H),
235
3,95 (d, 2 Η), 4,9 (m, 1 Η), 6,7 (d, 1 Η), 6,8 (d, 1 Η), 7,15 (d, 1 Η), 7,25 (d, 2 Η), 7,85 (d, 1 Η), 8,0 (d, 1 Η), 8,95 (s, 1 H); m/z 512 (M + H)+.
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga à partir do 3-hidróxi-A-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-35 ilóxi]benzamida e 7-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]-7azabiciclo[2,2,l]heptano
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 51a | Λ N o Π O | 538 (M + Hf | ]H RMN δ (CDC13): 1,5 (m, 4 H), 1,7 - 1,9 (m, 4 H), 2,05 - 2,2 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3.85 (m, 2 H), 3,95 (d, 2 H), 4,1 (m, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 4,9 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 8,0 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H)e9,0(s, 1 H). |
A preparação de 3-hidróxi-JV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-
tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 4-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]morfolina é descrita abaixo:
4-r(5,6-Dicloropiridin-3-il)carbonil]morfolina
Cloreto de oxalila (3,2 ml; 36,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g; 30,0 mmoles) e 4M cloreto
de hidrogênio em dioxano (7,5 ml; 30 mmoles) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo, o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (2 x 15 ml) e adicionado a uma solução de morfolina (3,1 ml; 36,0 mmoles) e trietilamina <40^0 ml; 72 mmoles} em DCM--(4-50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (7,1 g).
236 ]H RMN δ (CDC13): 3,3 - 3,8 (br, 8H), 7,8 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H); m/z 261 (M + H)+.
A preparação de 7-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]-7azabicyclo[2,2,l]heptano é descrita abaixo:
7-[(5,6-Dicloropiridin-3-il)carbonil1-7- azabiciclo[2,2,1 Jheptano o
Cloreto de oxalila (3,2 ml; 36,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g, 30,0 mmoles) e 4M cloreto de hidrogênio em dioxano (7,5 ml; 30,0 mmoles) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo, o resíduo submetidos à azeotropia com o tolueno (2 x 15 ml) e adicionado a uma solução de 7-azabiciclo[2,2,l]heptanocloridreto (4,75 g; 36,0 mmoles) e trietilamina (15,1 ml; 108 mmoles) em DCM (150 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada para dar um sólido que foi cristalizado á partir de acetato de etila para dar o composto desejado (5,45 g).
’H RMN δ (CDCls): 1,5 (m, 4 H), 1,85 (m, 4 H), 4,0 (br, 1 H), 4,65 (br, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H); m/z 271 (Μ + ΓΤΠ-------------------Exemplo 52: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-4-metil-l,3-tiazol-
2-illóxi)-?/-(1-metil-IH-pirazol-3-ί1)-5-Γ(3 5)-tetraidro furan-3ilóxilbenzamida
237
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3 -hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3ilóxi]benzamida (152 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l -ilcarbonil)-2-bromo-4metil-l,3-tiazol (144 mg, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 120° C em um reator de microondas por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar, a acetonitrila evaporada a vácuo e o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado como um sólido que ainda foi cristalizado á partir de uma mistura de acetato de etila/ isoexano (122 mg).
*H RMN δ (CDC13): 2,0 - 2,15 (m, 2 H), 2,2 - 2,3 (m, 2 H),
2,5 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,95 (d, 2 H), 4,1 - 4,3 (m, 4 H), 4,9 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,3 (d, 1 H) e 8,8 (s, 1 H); m/z 484 (M + H)+.
As preparações de 3-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-4metil-l,3-tiazol foi descrita anteriormente.
Exemplo 53: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-5{[(15f)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida o
ácido clorídrico 1M (5 ml) foi adicionado a uma solução de 3{[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[(( 1 S)-2- {[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida (82 mg, 0,14 mmol) em metanol (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo e o resíduo
238 levado ao pH6, extraído em acetato de etila (3 x 50 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O amarelo óleo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma branca (36 mg). O composto pode ser ... cristalizado á partir de uma mistura de éter Zerc-butilmetílico e metanol. 'H
RMN δ (CDC13): 1,24 (d, 3 H), 1,81 (s, 1 H), 2,28 (quin, 2 H), 2,48 (s, 3 H),
3,67 - 3,72 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,47 - 4,54 (m, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,73 (t,
H), 7,09 (t, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 8,01 - 8,06 (m, 2 H), 10 8,24 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,44 (d, 1 H); m/z 464 (M + H)+
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga à partir do 3-{ [6-(azetidin-l -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(( 15)-2-{[(1,1 dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5il)benzamida.
| Exempl o | Estrutura | m/z | RMN |
| 53a | 0 S-N A C'-yQ 0 | 470 (M + H)+ | *H RMN δ (CDC13): 1,22 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 3,00 (s, 1 H), 3,70 (d, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 4,51 (sexteto, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,74 (t, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 3 H), 7,97 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 11,55 (s, 1 H) |
A preparação de 3-{[6-(azetidin-l-ilcarboml)piridin-3-il]óxi}-
5-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimctilctil)(dimctil)silil]óxi} 1 -metiletil)óxi]-;V-(5-___ metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3- {[6-(Azétidih-1 -ilcafbonÍl)piridin-3-ii]óxi} - 5~-f ((15)-2- ([(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletipóxi]-/V-(5-metilpirazin-220 iPbenzamida
239
1-CJoro-A'.A\2-trimctil-l-propeni]amina (0,11 ml, 0,80 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3- £[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3il] óxi} -5 - [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 metiletil)óxi]benzóico (0,3 g, 0,62 mmol) em DCM (10 ml) e agitado por 1 hora. 2-Amino-5-metilpirazina (135 mg, 1,23 mmol), depois piridina (0,1 ml,
1,23 mmol), foram adicionadas e a mistura agitada por um adicional de 30 minutos antes de ser reduzida a vácuo e dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa was aindaextraído em acetato de etila(50 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O oleo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 40 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (82 mg).
Ή RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),
1,28 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 3,64 - 3,77 (m, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 4,68 (t, 2 H), 6,81 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,33 - 7,35 (m, 1 H), 8,08 - 8,11 (m, 2 H), 8,30 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,50 (d, 1 H); m/z 578 (M + H)t___________________________
- {[6-( Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 - i 1 ] óxi} -5 - [((1 S)-2{[(1,1 -dimetileti1)(dfmetÍl)siliF|óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-(3 -metif-1,2,4tiadiazol-5-il)benzamida foi preparado de uma maneira análoga à partir do ácido 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[(( 1 S)-2-{[(1,1dimetileti l)(dimeti 1 )sili 1] óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico.
240
Estrutura m/z
584 (M + H)+
-------- —A preparação _ de 2-amino-5-metilpirazina foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il] óxi} -5- [((1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-5-[((15)-
2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico
OH
O
Cloreto de íerc-Butildimetilsilila (1,11 g, 7,36 mmoles) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il]óxi}-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}benzóico (l,37g, 3,68 mmoles) e l,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (1,11 ml, 7,36 mmoles) em acetonitrila (20 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi Temovido a vácuo c água (80 ml) adicionado ao oléo resultante. A mistura foi ajustada ao pH 10 com 1M de solução de bicabomato de sódio depois lavado com éter (80 ml) para a remoção de impurezas. A camada aquosa foi ajustada ao pH 3 com ácido cítrico 1M e extraído em acetato de etila (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O material bruto que foi submetido à cromatografia em um cartucho de Isolute NH2, eluindo-se com metanol depois amônia em metanol, para dar uma espuma bege. Este material foi com
241 acetato de etila para dar o composto desejado como uma espuma bege (1,0 g). *H RMN δ (CDC13): 0,01 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H), 1,27 (d, 3 H),
2,26 - 2,35 (m, 2 H), 3,58 - 3,79 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 4,43 - 4,49 (m, 1 H), 4,60 - 4,69 (m, 2 H), 6,77 - 6,82 (m, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,42 - 7,44 5 (m, 1 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,27 - 8,29 (m, 1 H); m/z 487 (M + H)+
Ácido 3-{[6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {Γ( 1S)-
2-hidróxi-1 -metiletil]óxi (benzóico
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-hidróxi-lmetiletóxi]benzoato de metila (2,35 g, 10,39 mmoles), 2-(azetidin-l10 ilcarbonil)-5-bromopiridina (2,51 g, 10,39 mmoles), carbonato de césio (10,16 g, 31,16 mmoles) e bromotris(triFenilfosfino)cobre (1,93 g, 2,08 mmoles) em DMA (20 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 8 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido cítrico 1M e extraída em acetato de etila (2 x 100 ml), lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O oléo bruto que foi submetido à cromatografia em um cartucho Isolute NH2, eluindo-se com metanol depois amônia em metanol, para dar o material desejado material como uma espuma bege(l,37 g). Wz373 (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-hidróxi-lmetiletóxi]benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 54: 3-{[5-( Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2iljóxi(-5 - {[(15)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi( -A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
242
ο
Acido clorídrico IM (10 ml) foi adicionado a uma solução de £- {[5-(_azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} - 5-[(( 1 S)-2- {[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil )óxi]-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida (180 mg, 0,29 mmol) em metanol (10 ml) e agitado em 5 temperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo e o resíduo ajustado ao pH 6 depois extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma branca (134 mg). O composto foi cristalizado a partir de acetato de etila e metanol.
'H RMN δ (CDClj): 1,33 (d, 3 H), 2,40 (quin, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 3,76 - 3,81 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,57 - 4,64 (m, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 15 8,64 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H); m/z 498 (M + H)+
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga:
| Exempl o | Estrutura | m/z | RMN |
| 54a | 0 S-N α. íj Y C! 0 | 504 (M + H)+ | 'H RMN δ (CDC13): 1,30 (d, 3 H), 2.40 (quin, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 3,23 (s, 1 H), 3,78 - 3,79 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,58 (sexteto, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,39 - 7.40 (m, 2 H), 8,15 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 11,68 (s, 1 H) |
243
| 54b | ---! O I i Z^ ^Z | 484 (M + II)+ | ’H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,02 (t, 1 H), 2,33 (quin, 2 H), 3,70 - 3,73 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 4,52 - 4,56 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,21 -8,22 (m, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 9,61 (d, 1 H) |
| 44e - | — - —θ- — h°t°OA 'n OnJu T Cl 0 | -483- . (M + H)+ | 4 j RM\ § (ÇPClj): 1,26 (d, 1H), 2,17 (t, 1 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,67 - 3,74 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 4,49 - 4,56 (m, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,00 - 7,03 (m, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,67 7,71 (m, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,22 - 8,23 (m, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H) |
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il]óxi} -5-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimeti 1 )silil] óxi} -1 -metiIetil)óxi]-7V-(5metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-[((15)-
2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil1óxi}-1 -metiletil)óxil-A-(5-metilpirazin-2ipbenzamida
1-Cloro-A7,/V,2-tri metil-1 -propenilamina (0,1 ml, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azet_idin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi }-5-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimeti leti 1 )(dimeti l)si 1 il] óx i}-1 - metiletil)óxi]benzóico (0,3 g, 0,58 mmol) em DCM (10 ml) e agitado por 1 hora. 2-Amino-5-metilpirazina (126 mg, 1,15 mmol) depois piridina (0,094 ml, 1,15 mmol) foram adicionadas e a mistura agitada por um adicional de 30 minutos antes de ser reduzida a vácuo e dividida entre acetato de etila(50 ml)
244 e água (50 ml). A camada aquosa ainda foi extraída em acetato de etila (50 ml) e os orgânicos combinados lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo. O oléo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 40 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do título como um oléo (180 mg).
RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,82 (s, 9H),
1,28 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,32 (t, 2 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,23 - 7,24 (m, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,51 (d, 1 H);
m/z612(M + H)+
Os seguintes intermediários usados na preparação dos
Exemplos 54a-c foram preparados de uma maneira análoga.
| Estrutura | m/z | RMN |
| x O S-N ' * UJ H on γ Cl o | 618 (M + H)+ | ]H RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,84 (s, 9H), 1,37 (d, 3 H), 2,30 - 2,38 (m, 5H), 3,61 - 3,79 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 4,41 - 4,47 (m, 1 H), 6,84 - 6,86 (m, 1 H), 7,62 - 7,62 (m, 1 H), 7,72 - 7,73 (m, 1 H), 8,10 - 8,11 (m, 1 H), 8,19 - 8,20 (m, 1 H), 9,89 (s, 1 H) |
| '' i Λ -π 1 (J h o | 598 (M + H)+ | RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H), 1,29 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 3,64 - 3,79 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,32 (t, 2 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9 64 is 1 t n |
| X z π fX] • * il H O Y Cl o | 597 (M + H)+ | *H RMN δ (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,84 (s, 9H), 1,28 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,32r(t, 2 H), 4,46 - 4,50 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 7,05 (m, 1 H), 7,23 - 7,23 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,56 (s, 1 H) |
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi}-5-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l245 metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3-H5-(Azetidin-l -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-5[((15)-2- {[(1,1 -dimetiletilXdimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico
o
Cloreto de /erc-Butildimetilsilila (2,78 g, 18,4 mmoles) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(15)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi }benzóico (3,74 g,
9,19 mmoles) e l,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (2,75 ml, 7,36 mmoles) em acetonitrila (40 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo e água (80 ml) adicionado ao oléo resultante. A mistura foi ajustada ao pH 10 com 1M de solução de bicabomato de sódio e lavada com éter para remdurantequaisquer impurezas. A camada aquosa foi ajustada ao pH 3 com ácido cítrico 1M e extraída em acetato de etila (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (2,9 g).
‘H RMN δ (CDClj): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),
1,28 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 3,62 - 3,78 (m, 2 H), 4,21 (t, 1 H), 4,32 (t, 1 H), 4,43 - 4,50 (m, 1 H), 6,95 - 6,98 (m, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,50 - 7,53 (m, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H); m/z 521 (M + H)+
Ácido 3-U5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-inóxi }-5{Γ( 15)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi}benzóico o
o
246
Hidróxido de lítio monoidratado (529 mg, 12,59 mmoles) em água (25 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi Jbenzoato de metila (5,3 g, 12,6 mmoles) em THF (50 ml) e agitado em temperatura ambiente por 3 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 ml) para remdurantequaisquer impurezas. A camada aquosa foi acidificada e extraída em acetato de etila (2 x 50 ml) e os orgânicos lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (3,74 g).
‘H RMN δ (CDC13): 1,24 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,65 - 3,72 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 4,47 - 4,54 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H); m/z 407 (M + H)+
3-{r5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-5-(1(15)-
2-hidróxi-l-metiletil1óxi}benzoato de metila o
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-hidróxi-lmetiletóxi]benzoato de metila (2,35 g, 10,39 mmoles), 5-(azetidin-lilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,41 g, 10,39 mmoles) e carbonato de potássio (2.87 g, 20,8 mmoles) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato- de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O oleo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 30 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo amarelo (5,3 g).
‘H RMN δ (CDClj): 1,24 (d, 3 H), 1,94 (t, 1 H), 2,32 (quin, 2
247 p
Η), 3,65 - 3,72 (m, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η), 4,16 (t, 2 Η), 4,28 (t, 2 Η), 4,47 - 4,54 (m, 1 Η), 6,90 (t, 1 Η), 7,37 - 7,38 (m, 1 Η), 7,43 - 7,45 (m, 1 Η), 8,08 (d, 1 Η), 8,18 (d, 1 H); m/z 421 (M +
As preparações de 3-hidróxi-5-[( 15)-2-hidróxi-l metiletóxi]benzoato de metila e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 55: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5{l(15r)-2-hidróxi-l-metiletillóxi}-A-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida o s-n hoytotWn'
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida (237 mg, 0,77 mmol), 5-(azetidin- l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (151 mg, 0,77 mmol) e carbonato de potássio (213 mg, 1,54 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondaa a 140° C por 5 horas e a 160° C por 10 horas. A mistura foi reduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado. A mistura foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e reduzida a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como uma espuma branca (64 mg).—— --------------_ 'H RMN δ (CDClj): 1,29 (d, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,72 (s, I H), 3,75 - 3,77 (m, 2 H), 4,20 - 4,41 (m, 4 H), 4,51 - 4,59 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,37 - 7,38 (m, 1 H), 8,05 - 8,08 (m, 1 H), 8,40 (d, 1 Η), 11,08 (s, 1 H); m/z 470 (M + H)+
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}248
7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida é descrita abaixo.
3-Hidróxi-5- f [(15)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi }-7V-(3-metil-
1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida 0 s-f\\
ΗΟ'^Υ'0
H
OH lodotrimetilsilano (5,51 ml, 38,7 mmoíesj foi adicionado a 3hidróxi-5- {[(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-2il)benzamida (2,5 g, 7,73 mmoles) em acetonitrila (25 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Metanol (15 ml) foi adicionado e a reação agitada por 1 hora depois, a solução saturada de tiossulfato de sódio (10 ml) foi adicionado e agitado por 20 minutos. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo aquoso extraído em acetato de etila (2 x 150 ml). Os orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com DCM e depois com acetato de etila para dar o composto desejado como um sólido branco (1,44 g). ‘H RMN δ (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,46 - 3,59 (m, 2 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 4,89 (t, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 13,28 (s, 1 H); m/z 310 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(lmetiletil)óxi}-A?-(3-meti 1-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 56: 7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3-f Γό-ίρίιτοίίάΐη-ΐΐ Icarbonil )piridin-3 - ill óxi} -5 - [(35)-tetraidrofuran-3 -ilóxilbenzamida
N —
O lodeto de cobre (I) (95 mg, 0,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-3,5249 heptanodiona (0,42 ml, 2,0 mmoles) e carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-hidroxi-A-(l -metil-1 H-pirazol-3-i 1)-5[(3S)-tetraidrofuran-3-iloxi]benzamida (152 mg, 0,5 mmol) e 5-bromo-2(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina (141 mg, 0,55 mmol) em NMP (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um reator de microondas por 12 horas. A mistura foi esfriada a RT e a pressão, a mistura dividida entre água (75 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o desejado material (81 mg).
*H RMN δ (CDClj): 1,8 - 1,95 (m, 4 H), 2,0 - 2,2 (m, 2 H),
3,6 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,9 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H); m/z 478 (M + H)+.
A preparação de 3-hidr0xi-A-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 5-bromo-2-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina é descrita abaixo.
-Bromo-2-(pirrolidin-1 -ilcarboniDpiridina
o
Cloreto de oxalila(0,83 ml; 9,3 mmoles) e DMF (1 gota) foram adicionados a uma solução de ácido 5-bromoisonicotínico (1,57 g; 7,75 mmoles) e 4M cloreto de hidrogênio em dioxano (1,93 ml; 7,75 mmoles) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1B horas, o DCM removido a vácuo e o resíduo submetidos à azeotropia com o tolueno (2 x 15 ml). O resíduo foi adicionado a uma solução de pirrolidina (0,78 ml; 9,3 mmoles) e trietilamina (2,6 ml; 18,6 mmoles) em DCM (40 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 6 horas. O DCM foi removido a vácuo, o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml), a camada
250 orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % acetato de etila em iso hexano, para dar o desejado material (1,40 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,85 (m, 4 H), 3,6 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 7,7 (d, 1 EL), 7,85 (s, 1 H),
8,55 (s, 1 H); m/z 257 (M + H)\
Exemplo 57: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi}-Apirazin-2-il-5 - [(35)-tetraidrofuran-3 -ilóxilbenzamida
l-Cloro-A,A,2-trimetil-l-propenilamina (0,095 ml, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-310 il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (250 mg, 0,65 mmol) em DCM (6 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 - 40 minutos. 2Aminopirazina (125 mg, 1,31 mmol) e piridina (0,106 ml, 1,31 mmol) foram adicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, água (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos extraídos foram combinados e lavados com ácido clorídrico 2 N (20 ml), a solução saturada de bicabomato de sódio (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e evaporada a vácuo. O produto bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol 20 em DCM, para dar o composto desejado (71 mg).
'H RMN δ (CDCb): 2,13 - 2,30 (m, 2 H), 2,32 - 2,39 (m, 2 H),
3,89 - 4,04 (m, 4 H), 4,25 (t, 2 H), 4,71 (t, 2 H), 4,97 - 5,01 (m, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H),
8,34 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 9,66 (d, 1 H); m/z 462 (M + H)+, 25 460 (M-H)’
251
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga à partir do ácido 3-{[6-(azetidin-l -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e 3-amino-5-metil-l H-pirazol-1carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,15 dimetiletila. O material produzido foi dissolvido em acetonitrila (3ml) e aquecido a 150° C em um reator de microondas por 10 minutos para dar o material desejado depois da cromatografia.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 57a | 0 (=/ C'-yQ Ο | 464 (M + H)+ 462 (ΜΗ)' | ’H RMN δ (CDC13):2,12 - 2,27 (2 H, m), 2,31 - 2,39, (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,87 4,01 (4 H, m), 4,24 (2 H, t), 4,70 (2 H, t), 4,95 - 4,98 (1 H, m), 6,57 (1 H, s), 6,73 (1 H, t), 7,13 (1 H, t), 7,24 (1 H, t), 7,35 - 7,38 (1 H, m), 8,10 (1 H, d), 8,31 (1 H, d), 8,79 (1 H, s) |
| 57b | 0 (=X 0 | 450 (M + Hf 448 (Μ- Η)' | ]H RMN δ (CDC13): 2,11 - 2,27 (2 H, m), 2,30 - 2,38 (2 H, m), 3,87 - 4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, t), 4,69 (2 H, t), 4,95 - 4,97 (1 H, m), 6,74 (1 H, t), 6,77 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,30 (1 H, s), 7,32 - 7,35 (1 H, m), 7,51 (1 H, d), 8,06 (1 H, d), 8,30 (1 H, d), 9,59 (1 H, s) |
As preparações de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e 3-amino-lH-pirazol-l10 carboxilato de 1,1-dimetiletila e foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-amino-5-metil-lH-pirazol-l-carboxilato de
1,1-dimetiletila é descrita abaixo.
3-amino-5-metil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1 -dimetiletila
5-Metil-1 H-pirazol-3-amin (800 mg, 8,25 mmoles) foi dissolvido em DMF (10 ml) a 0 ° C e tratados com hidreto de sódio (336 mg,
8,25 mmoles) seguido por agitação por um adicional de 30 minutos. Bicarbonato de di-terc-butila aquecido (1,80 g, 8,25 mmoles) foi depois lentamente adicionado por intermédio de seringa durante 5 minutos e a reação
foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada ainda por 1 hora. A reação foi absorvida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi separada depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, produziram o composto do título como um óleo incolor (380 mg).
‘H RMN δ (CDCls): 1,62 (s, 9H), 2,43 (s, 3 H), 3?87 (br.T, 2 H), 5,60 (s, 1 H)
Exemplo 58: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2iljóxí} -5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi) -jV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida o
l-Cloro-A,7V-2-trimetilpropenilamina (0,08 ml, 0,60 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3cloropiridin-2-il]óxi}-5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi Jbenzóico (215 mg, 0,5 mmol) em DCM (5 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 30 a 40 minutos. Piridina (0,08 ml, 1,0 mmol) e 2-amino-5-metilpirazina (108 mg, 1,0 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas antes de ser concentrada a vácuo e água (20 ml) adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml)^ Invndn com ncidn clorídrico 1N (?Q ml), a solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. O produto bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto desejado como um sólido branco (150 mg). !H
RMN δ (CDC13): 2,40 (quinteto, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 4,22-4,31 (m, 2 H), 4,32-
4,40 (m, 2 H), 4,62 - 4,82 (m, 5H), 7,06 (t, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H),
8,15 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H); m/z 518
| J 5 10 • | / A / p 253 (M + H)+, 516 (M-H)' Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga à partir do ácido benzóico apropriado e 2-amino-5-metilpirazina, 3amino-5-metil-l H-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lHpirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila. Nos exemplos onde 3-amino-5metil-1H-pirazol- 1-carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-lcarboxilato de 1,1-dimetiletila foram usados, uma etapa adicional foi requerida para obter o material desejado. Esta etapa adicional requereu que o material fosse dissolvido em acetonitrila (3ml) e aquecido a 150° C em um reator de microondas por 10 minutos, o material desejado foi depois isolado após cromatografia. | ||||
| • | Exemplo | Estrutura | m/z | RMN | 1 |
| 58a | 0 r=\ ^N O 0 | 492 (M + H)+ 490 (M-H)' | 'H RMN δ (CDC13): 2,39 (quin, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 4,33 (t, 2 H), 4,59 - 4,81 (m, 5H), 6,86 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 8,16 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 10,32 (s, 1 H) | 1 | |
| 58b | ο μ 0 | 506 (M + H)+ 504 (M-H)' | 'H RMN δ (CDC13): 2,24 (s, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 4,23 (t, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 4,59 - 4,79 (m, 5H), 6,59 (s, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 9,95 (s, 1 H) | ||
| 58c | 0 Â Çr ψ K N ρ-Λ: 0 | 459 (M + H)+ 457 (M-H)’ | ]H RMN δ (d6-DMSO): 2,25-2,35 (m, 2 H), 4,12 - 4,18 (m, 2 H), 4,50 - 4,70 (m, 7H), 6,65 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H) | ||
| 58d | 0 | 485 (M + Hf 483 “(M-H)‘ | 'H RMN δ (CDC13): 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,63 - 4,81 (m, 5H), 7,05 (t, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,45 - 7’46 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 9,53 (d, 1 H) | - |
As preparações de 3-amino-5-metil-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil )-3 254 cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5f [2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} benzóico o
o
Uma mistura de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2il]óxi}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila (3,6 g, 8,2 mmoles) em THF (50 ml) e água (50 ml) foi tratados com 1M de solução de hidróxido de sódio (8,2 ml, 8,2 mmoles) e deixado agitar em temperatura ambiente por 210 minutos. O THF foi removido a vácuo, o resíduo filtrado e extraído com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) e concentrado a vácuo para dar o material desejado como uma espuma amarelo claro(2,84 g). 'H RMN δ (CDC13): 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,37 (t, 2 H), 4,62 - 4,79 (m, 5H), 7,08 (t, 1 H), 7,56 - 7,57 (m, 1 H), 7,58 - 7,59 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H); m/z 426 (M + H)+, 424 (M-H)’
Ácido 3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5- {[2ftuoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzóico foi preparado de uma maneira análoga à partir do 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l^(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila.
| Estrutura | m/z | RMN |
| 0 _ Ay° C-rí-J 0 | 394 (M + H)+, 392 (M-H)' | !H RMN δ (d6-DMSO): 2,26 - 2,34 (m, 2 H), 4,08 - 4,15 (m, 2 H), 4,56 (t, 2 H), 4,60 - 5,10 (m, 5H), 7,29 (t, 1 H), 7,38 - 7,39 (m, 1 H), 7,46 - 7,47 (m, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,65 8,67 (m, 1 H) |
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2255 il]óxi}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila é descrita abaixo.
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi}-5-{[2fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila o
o
Uma solução de 3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -5hidroxibenzoato de metila(l,78 g, 7,24 mmoles), carbonato de potássio (2,0 g,
14,5 mmoles) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,08 g, 8,7 mmoles) em acetonitrila (15ml) foi reagido em um reator de microondas a 130° C por 1 hora. A solução foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada 10 com água (3 x 50 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para dar o material desejado como um oleo laranja (3,6 g). lH RMN δ (CDC13): 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,24 - 4,27 (m, 2 H),
4,34 - 4,37 (m, 2 H), 4,62 - 4,81 (m, 5H), 7,04 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H); m/z 441 (M + H)+
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila foi preparado de uma maneira análoga à partir do 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzoato de metila.___________________________________________________________________________
Estrutura “ m/ z ’ RMN o
408 (M + H)+
RMN δ (CDC13): 2,34 - 2,43 (m, 2 H),
3,91 (s, 3 Ή), 4,26 (t, 2 H), 4,59 - 4,79 (m, 5H), 4,65 - 4,71 (m, 2 H), 7,03 (t, 1 H), 7,49 -
7,50 (m, 1 H), 7,54 - 7,55 (m, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,84 - 8,86 (m, 1 H)
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-520 hidroxibenzoato de metila é descrita abaixo.
3- {[2-fluoro- l-(fluorometil)etil1óxi}-5-hidroxibenzoato de
256 metila ο
OH % Paládio em carbono (Pd/C; 50 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metiía (1,2 g, 3.62 mmõte^f e foiliiiato de-nmônin (SQQ mg 8 0 mmolesj 5 em etanol (7 ml) e depois aquecida a 140° C por 20 minutos em um reator de microondas. A reação foi repetida na mesma escala e duas misturas de reação combinadas, filtradas e o filtrado concentrado a vácuo para dar o material desejado como um óleo amarelo claro (2,1 g). 'H RMN δ (CDC13): 3,82 (s, 3 H), 4,58 - 4,77 (m, 5H), 6,72 (t, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H); m/z 245 (M-H)‘
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 59: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5{[(15)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi} -7V-( 5 -metilpirazin-2-il)benzamida
o
Ácido clorídrico 1M (5 ml) foi adicionado a uma solução de 315 ___{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)pírazin-2-i 1 ] óxi} -5 - [((1 S)-2-{[(1,1dimet ileti l)(dimeti 1 )si lil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida (90 mg, 0,16 mmol) em metanol (5 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo, o resíduo ajustado ao pH6 e depois extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila,
257 para dar o composto desejado como uma espuma branca (28 mg).
*H RMN δ (CDC13): 1,33 (d, 3 H), 2,11 (s, 1 H), 2,38 (quin, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 3,74 - 3,82 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,97 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H),
8,41 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 9,53 (d, 1 H); m/z 465 (M + Hf
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-
5-[(( 15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-A-(5metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi}-5-[((15)-2{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxil-A-(5-metilpirazin-2iDbenzamida
Uma o
mistura de
3-[(( 15)-2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-hidróxi-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida (0,12 g, 0,29 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (57 mg, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,57 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 140° C por 1 hora. A mistura foi reduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado. A mistura foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e reduzida a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 50 to 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (90 mg). ’H RMN δ (CDC13): -0,03 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H), 0,81 (s, 9H), 1,26 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,61 - 3,76 (m, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 4,46 (sexteto, 1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 Η), 8,30 (s, 1 Η), 8,79 (d, 1 Η), 9,48 (d, 1 H). m/z 579 (Μ + Η)
258
3-Γ(( 15)-2-{ [(1,1 -Dimetiletil)(dimetil )silil]óxi} -1 metiletil)óxi]-5-hidróxi-A-(5-metilpirazin-2-il )benzamida
OH
Hidróxido de litio monoidratado (0,38 g, 9,12 mol) em água (20 ml) foi adicionado a uma solução” ” de“ ’ 3-(“[(T,t5 dimeti leti l)(dimetil)sil i 1] óxi} - 5 - [((15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} - l-metiletil)óxi]-/V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (1,94 g, 3,65 moles) em
THF (40 ml) e agitado em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa foi ajustada ao pH7. Acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) foram adicionadas depois, a camada aquosa re-extraído em acetato de etila(50 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O material bruto foi que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 20-50 % acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um sólido branco (0,8 g). 'H RMN δ (CDC13): 0,04 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H), 0,87 (s, 9H), 15 1,30 (d, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 3,65 - 3,81 (m, 2 H), 4,46 - 4,51 (m, 1 H), 5,63 (s,
H), 6,63 (t, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H); m/z 418 (M + H)+
3- {[(1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil1óxi} -5-[((15)-2- {[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxil-7V-(5-metilpirazin-220 il)benzamida
Cloreto de terc-Butildimetilsilila (2,61 g, 17,31 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-A(5-metilpirazin-2-il)benzamida (1,5 g, 4,95 mmoles) e imidazol (2,36 g, 34,62
259 mmoles) em DMF (15 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Água foi adicionado e o produto extraído em éter (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0-40 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um óleo incolor (1,94 g).
'14 RMN ò fCDCI,): 3 ΤΓΓ, Ü;01 ^3-11),-^1^,-644¼
0,81 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 1,23 (d, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,58 - 3,74 (m, 2 H), 4,37 - 4,42 (m, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H),
8,21 (s, 1 H), 9,48 (d, 1 H).
3-Hidróxi-5-{ Γ( 15)-2-hidróxi-1 -meti letil] óxi} -N-(5metilpirazin-2-il)benzamida
HO
OH lodeto de Trimetilsilila (6,06 ml, 42,75 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}A45-metiIpirazin-2-il)benzamida (2,71 g, 8,55 mmoles) em acetonitrila seca (150 ml) e agitado por 24 horas. Metanol (30 ml) foi adicionado para extinguir a reação e agitado por 10 minutos, tiossulfato de sódio aquoso pentaidratado a 10 % (20 ml) foi adicionado à mistura e os solventes orgânicos removidos a vácuo. O resíduo foi levado ao pH5 com ácido clorídrico 1M e acetato de etila (80 ml) adicionado. A sólido amarelo (1,4 g) foi separado por filtração. O filtrado aquoso foi reextraído em acetato de etila (2x80 ml) e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSO4), filtradas e os solventes removidos a vácuo. Este resíduo foi combinado com o sólido amarelo e purificado pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 5 % to 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do título (1,70 g) ’H RMN δ (d6-DMSO): 1,21 (d, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,40-3,60
260 (m, 2 Η), 4,45 (sex, 1 Η), 4,80 (t, 1 Η), 6,50 (s, 1 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 8,32 (s, 1 Η), 9,21 (s, 2 Η), 9,63 (s, 1 Η), 10,80 (brs, 1 H). m/z 304 (Μ +
A preparação de 3-hidróxi-5-{ [(10)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 59, 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5{[(lS)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida preparada da seguinte maneira.
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi}A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (3,03 g, 10,0 mmoles), 2-(azetidin-lilcarbonil)-5-cloropirazina (2,17 g, 11,0 mmoles) e carbonato de potássio (4,14 g, 30,0 mmoles) em acetonitrila (30,3 ml) foi aquecido a 60° C durante a noite. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo dividido entre acetato de etila (15 vol) e água (10 vol). A fase aquosa foi ainda extraída em acetato de etila e os orgânicos combinados lavados com água, salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 0,5-6 % metanol em acetato de etila, para dar o material desejado como uma espuma (3,1 g). A amostra deste material (100 mg) foi dissolvida no volume mínimo de acetonitrila depois isoexano (5 ml) adicionado. A mistura foi agitada por 3 dias, o líquido decantado e o resíduo triturado com éter dietílico. O material cristalino foi coletado por filtração. RMN Ô (d6-DMSO): 1,25 (d, 3 H),
2,30 (quin, 2-H), 2-48 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,09Xt, 2 H), 4,55 - 4,63 (m, 3 H), 4,92 (t, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 8,37 (d, 1 H),
8,58 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 9,26 (d, 1 Η), 11,06 (s, 1 H); m/z 465 (M + H)+. Mpt (início da fusão) 100,6° C.
O composto do título também foi cristalizado agitando-se a pasta do composto em acetato de etila (ponto de fiisãol25,0° C), tolueno,
261 nitrometano ou metanol.
Exemplo 60: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazm-2-il]óxi [-5({(1 5)-2-[(difluorometil )óxi] -1 -metiletil } óxi )-.V-1 H-pirazol-3-ilbenzamida
F
NH o
Ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado a uma solução de
3-( {[3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5-({( 15)-2[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil }óxi)Fenil]carbonil} amino)-1 H-pirazol-1 carboxilato de 1,1-dimetiletila (115 mg, 0,17 mmol) em DCM (16 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, DCM (20 ml) adicionado e as misturas lavadas com água (20 ml), a solução saturada de bicabomato de sódio (20 ml), salmoura (20 ml), secadas (MgSO4), filtradas e reduzidas a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (93 mg).
]H RMN δ (CDC13): 1,36 (d, 3 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,93 - 4,02 (m, 2 H), 4,24 (t, 2 H), 4,59 - 4,69 (m, 3 H), 6,24 (t, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,29 - 7,31 (m, 1 H), 7,36 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H); m/z 489 (M + H)+
A preparação de 3-({[3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-( {(15)-2-[(difluoromctil)óxi]-l-inetiletil}óxi)Feiiil]carboiiil}aiiiirio)^ 1 H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila é descrita abaixo.
3-( {T3- f r5-(aztidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi) -5-( {(15)-215 [(difluorometil)óxil-1 -metiletil} óxi jFenillcarbonil} amino)-1 H-pirazol-1 carboxilato de 1,1-dimetiletila
262
ο
1-Cloro-Λ', Λ',2-trimetil-1-propeni lamina (0,12 ml, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil }óxi)benzóico (0,26 g, 0,61 mmol) em DCM (8 ml) e agitado por 1 hora. 3-amino-lH-pirazoI-lcarboxilato de 1,1-dimetiletila (169 mg, 0,92 mmol) depois piridina (0,1 ml,
1,23 mmol) foram adicionadas e agitadas por um adicinal de 20 horas. A mistura de reação foi reduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi re-extraído em acetato de etila (50 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O oleo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 25-50 % acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (100 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,38 (d, 3 H), 1,62 (s, 9H), 2,38 (quin, 2 H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,61 - 4,65 (m, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,26 15 (t, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 587 (M-H)’
A preparação de 3-ammo-lH-pirazol-l -carboxilato de 1,1dimetiletila foi descrita anteriormente.___________.__„__„__.
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-220 iijóxi}-5-({(15)-2-[(difluorometit)óxi]-l-metiletil}óxi)benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3 -{[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-( {(15)-
2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil }óxi)benzóico
263
Hidróxido de lítio monoidratado (48 mg, 1,13 mmol) em água (5 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)benzoato de metila (0,33 g, 0,75 mmol) em THF (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa lavada com acetato de etila (50 ml) para remover durante quaisquer impurezas. A camada aquosa foi acidificada e extraída em acetato de etila (2 x 50 ml), lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca (0,26 g). zn/z424 (M + H)+
3-{ 15-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-ir|óxi)-5-( {(15)-2í(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)benzoato de metila
F O
F o
ο
Uma mistura de 3-({( 15)-2-[(difluorometil)óxi]-lmetiletil}óxi)-5-hidroxibenzoato de metila (0,28 g, 1,01 mmol), 2-(azetidin-1ilcarbonil)-5-cloropirazina (201 mg, 1,01 mmol) e carbonato de potássio (280 mg, 2,03 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 1_4flo Τ' nnr 5 horas A mistura dc rcacÃo foi rcrbrzida a vácuo acetato de etila (50 ml) adicionada e os orgânicos lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e reduzidos a vácuo. O oléo bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com 20 to 70 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (330 mg). ’H RMN δ (CDC13): 1,38 (d, 3 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,90 (s,
264
H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,26 (d, 2 H), 4,61 - 4,70 (m, 3 H), 6,25 (t, 1 H),
6,95 (t, 1 H), 7,43 - 7,44 (m, 1 H), 7,49 - 7,50 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 438 (M + H)+
3-( {(15)-24(difluorometil)óxi]-l-metiletil)óxi)-5hidroxibenzoato de metila
F
F^O ο
OH
3-( {(1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-5[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila (0,48 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e THF (10 ml) e o frasco evacuado e purgado com argônio (3 vezes), carbono em paládio a 10 % (140 mg) foi adicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até a finalização. A mistura de reação foi evacuada e purgado com argônio (3 vezes) depois o catalisador removido por filtração através de celite®. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto desejado como um óleo incolor (1,05 g). ]H RMN δ (CDC13): 1,35 (d, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,90 - 4,02 (m, 2 H), 4,57 - 4,64 (m, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 6,26 (t, 1 H), 6,63 (t, 1 H), 7,14 - 7,15 (m, 1 H), 7,17 - 7,18 (m, 1 H); m/z 275 (M-H)'
As preparações de metiletil}óxi)-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato
-({(1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 de metila e 2-(azetidin-1 20 ilcarbonil)-5-cloropirazina foi descrita anteriormente.
Exemplo 61: 3-í[5-(Azetidin-l-ilsulfonil)~4-metil-l,3-tiazol-2il]óxi}-5-{f(15)-l~metil-2-Qnetilóxi)etil]óxi}-A-(5-metilpirazin-2il)benzamida
265
Carbonato de césio (293 mg, 0,9 mmol) foi adicionado a uma _ solução de 3^hjdróxi-5J[ [(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-jV'(5-metilpirazin-
2-il)benzamida (95 mg, 0,3 mmol) e 5-(azetidin-l-ilsulfonil)-2-cloro-4-metil-
1,3-tiazol (90 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitada aquecida em um reator de microondas a 120° C por 1 hora. A mistura foi esfriada a RT e a pressão, a acetonitrila removida a vácuo e o resíduo dividido entre água (15 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a vácuo a um resíduo que foi submetido à cromatografía em silica, eluindo-se com 60 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um sólido incolor (79 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,3 (d, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H),
2,5 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 3,85 (t, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H); m/z 534 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2(metilóxi)etil]óxi}-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descrita anteriormente.
----————-A preparação de 5-(azetidin-l-ilsulfonil)-2-cloro-4-metil-l ,3tiazol é descrita abaixo.
5-(Azetjdin-Lilsulfonil)-2-cloro-4-metil-l,3-tiazol
Uma solução de cloreto de 2-cloro-4-metiltiazol-5-sulfonila (462 mg; 2,0 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma solução gelada de cloridreto de azetidina (196 mg; 2,1 mmoles) e trietilamina (1,0 ml; 7,2
266 mmoles) em DCM (15 ml) e a mistura agitada a 0o C por 30 minutos. O DCM foi removido a vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 10 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um sólido que foi cristalizado à partir do acetato de etila e isoexano (100 mg).
'H RMN δ (CDClj): 2,2 (dt, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 3,9 (t, 4 H); m/z 253 (M + H)+
Exemplo 62: 3-{f6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-Arfl-(difluorometil)-l H-pirazol-3-in-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzamida
l-Cloro-A/7V,2-trimetil-l-propenilamina (0,088 ml, 0,66 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (171 mg, 0,44 mmol) em DCM (10 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após este período, o clorideto de l-(difluorometil)pirazol-3-amina (75 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,154 ml, 0,89 mmol) foram adicionadas sequencialmente. A solução resultante fni agitarh pm temperatura ambiente por 16 horas, tempo após o qual o solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (20 ml) e água (20 ml} foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com acetato <le etila (2 x20 ml), lavada com a solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml) e salmoura (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o produto desejado como um sólido branco (132 mg).
267 'H RMN δ (CDC13): 2,40 - 2,12 (m, 4 Η), 4,03 - 3,89 (m, 4 Η), 4,25 (t, 2 Η),
4,71 (t, 2 Η), 5,01 - 4,96 (m, 1 Η), 6,76 (t, 1 Η), 7,03 (t, 1 Η), 7,08 (d, 1 Η),
7,11 (s, 1 Η), 7,22 (s, 1 Η), 7,38 (dd, 1 Η), 7,75 (d, 1 Η), 8,13 (d, 1 Η), 8,33 (d, 1 Η), 8,50 (s, 1 H); l9F RMN δ (CDC13): -93,84; m/z 500 (M + H)+.
Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneira análoga.
| Exemplo | Estrutura | m/z | RMN |
| 62a | 0 | 503 (M + Hf | lH RMN δ (CDC13): 1,34 (d. 4 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,51 (dd, 2 H), 3,59 (dd, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,60 (m,l H), 4,68 (t, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H) |
| 62b | 0 F 0 | 502 (M | ]H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,24 2,32 (m, 2 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 4,59 (t, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 11,22 (s, 1 H) |
As preparações de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico, ácido 3-{[5-(azetidin-lilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-l -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico e ácido 3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi }-5- {[(1S)-1 -metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de l-(difluorometil)pirazol-3-amine é descrita na literatura [W02005090332, PCT Int. Appl. (2005)].
Exemplo 63: 3-ir5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxÍ}-5{[(17?)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi]-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
o l-Cloro-A,JV,2-trimetil-l-propenilamina (0,042 ml, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarboniI)pirazin-2
268 il]óxi}-5-{[(1Á)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi Jbenzóico (0,102 g, 0,0,31 mmol) em DCM (3 ml) sob argônio e agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. 2-Amino-5-metilpirazina (57 mg, 0,52 mmol) e piridina (0,043 ml, 0,52 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por um adicional de 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo absorvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2x10 ml), a solução aquosa saturada de bicabomato de sódio(10 ml), salmoura (10 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O material bruto que foi submetido à cromatografia em silica, eluindose com um gradiente de 60 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como uma espuma branca (86 mg).
'H RMN δ (CDClj): 1,35 (d, 3 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,62 (q, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,35 (s, 2 H),
8,86 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H); m/z 479 (M + H)+
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2il]óxi}-5-{[(17?)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3 -{[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(17?)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico o
OH
O
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1λ)-1 -metil-
2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila (1,06 g, 2,6 ^nmoles) foi dissolvido em THF (24 ml) e metanol (8 ml) depois IN solução de hidróxido de lítio (3,12 ml) adicionado, seguido pela adição às gotas de água (10 ml). A solução resultante foi agitada por 3 horas a RT, uma porção adicional de IN de solução de hidróxido de lítio(l ,3 ml), a reação agitada por um adicional de 2 horas, depois IN de solução de hidróxido de lítio (0,6 ml) adicionada e
269 agitada continuamente por outra hora. Os orgânicos foram removidos por evaporação sob pressão reduzida, a solução aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) depois acidificados com ácido clorídrico 2 N e extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) e evaporados até a secura sob pressão reduzida para dar o composto desejado como um sólido branco (887 mg).
'H RMN δ (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z 388 (M + H)+
3-{ r5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} - 5- í f (1Ã)-1 -metil-
2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(17?)-l-metil-2(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila (727 mg, 3 mmoles), 2-(azetidin-lilcarbonil)-5-cloropirazina (712 mg, 3,6 mmoles) e carbonato de potássio (828 mg, 6 mmoles) em DMA (10 ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (150 ml) lavada com água (3 x 50 ml),
-salmoura (20 ml), secada (MgSQi), filtrada e o solvente removido a vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia em silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano,-para dar o material desejado como um óleo incolor (1,07 g). 'H RMN δ (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,4 (quinteto, 2 H), 3,4(s, 3 H), 3,5 - 3,6 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,53 (q, 1 H), 4,7 (t, 2 H),
6,95 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 8,3(s, 1 H), 8,85 (s, 1 H); m/z 402 (M + H)+
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina foi
270 descrita anteriormente.
3-hidróxi-5-{f(!/?)-!-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila o
o
OH
Uma solução de 3-{[(l ^)-TTnetir-2-(mêtiIoxÍ )etil]óxi} -5 [(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila em THF (5 ml) e etanol (5 ml), contendo carbono em paládio a 10%, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o material desejado como uma goma clara (723 mg).
’H RMN δ (CDC13): 1,31 (d, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,48 - 3,64 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,54 - 4,63 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H); m/z 241 (M + H/
- {[(17?)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi) -5[(FenilmetiDoxilbenzoato de metila o
DIAD (4,6 g, 0,029mol) foi adicionado às gotas a uma solução de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila (6 g, 0,023 mol), (5)-(+)1 -metóxi-2-propanol (2,59 g, 0,029 mol) e triFenilfosfina (7,53 g, 0^029 mol) em THF (100 ml), sob argônio, a 0° C. A reação foi agitada a 0° C por 1 hora e em temperatura ambiente por 20 horas. Os voláteis foram removidos a 20 vácuo e isoexano / acetato de etila 2:1 adicionados seguidos por agitação por 1 hora. O sólido branco foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado a um resíduo que foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um
271 gradiente de 0-20 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (5,11 g).
'H RMN δ (CDClj); 1,31 (d, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,45-3,60 (m,
H), 3,88 (s, 3 H), 4,57 (sex, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,76 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,40 (m, 5H). m/z 331 (M + H)\
A preparação de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzqato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 64: 3-f [6-( Azetidin-l-ilcarbonil)piri din-3-iljóxi}-5{[(1Ã)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida o
Uma mistura de 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]oxi}5-hidroxi-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (101 mg, 0,25 mmol), S-(+)metóxi-2-propanol (0,049 ml, 0,50 mmol) e triFenil fosfina (131 mg, 0,50 mmol) em THF seco (10 ml) foi tratadas às gotas com DIAD (0,099 ml, 0,50 mmol) a 0° C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O THF foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado duas vezes por cromatografia em silica, eluindo-se com 0-7 % de metanol em DCM. As frações desejadas foram combinadas e purificadas poi elução através de uma coluna SCX, eluindo-se com 5 % de metanol em DCM depois 50 % de amônia’7N (em metanol) em DCM. As frações desejadas foram purificadas por elução através de uma coluna NH2, eluindo-se com 5 % de metanol em DCM, para dar o composto desejado (35 mg) com uma pureza estimada de 85 %. ’H RMN δ (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,41 - 3,54 (m, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,50 - 4,58 (m, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,07 (s,
272
Η), 8,26 (d, 1 Η), 8,30 (s, 1 Η), 9,46 (s, 1 H); m/z 478 (M + H)
A preparação de 3-{[6-(azetidin-l -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi }5-hidróxi-A-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3-([6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-5-hidróxÍ-A-(5metilpirazin-2-il)benzamida
3-{[6-(Azetidin-l-ilcarboniI)piridin-3-il]óxi}-A-(5metilpirazin-2-il)-5-[(FeniImetil)óxi]benzamida (3,9 g, 7,9 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e etanol (200 ml) depois 10 % paládio em carbono adicionado. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Metanol (150 ml) foi adicionado para auxiliar a solubilização do material e a suspensão filtrada, o resíduo absorvido em DMF, filtrado e os filtrados combinados evaporados até a secura para dar o material desejado (3,17 g). 'H RMN δ (d6-DMSO): 2,33 (quin, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 4,13 (t, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 Η), 11,02 (s, 1 H); m/z 406 (M + H)+
- {[6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -A-( 5- metilpirazin 2 il) 5-r(Fcnilmetil)óxi1benzamida
-Cloro-A/N,2-trimetil-1 -propenilamina (2,67 ml, 20 mmoles) foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3iI]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzóico (6,18 g, 15,3 mmoles) em DCM (100 ml)
273 e a reação agitada em temperatura ambiente por 50minutos. 2-Amino-5metilpirazina (3,34 g, 30,6 mmoles) e piridina (2,5 ml, 30,6 mmoles) foram adicionadas e a reação agitada durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo absorvido em acetato de etila (350 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica, eluindo-se com um gradiente de 50-75 % de acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado (4,01 g). 'H RMN δ (CDC13): 2,28 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 4,18 (t, 2 H), 4,63 (t, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,10 (s, 1
H), 7,25 - 7,37 (m, 7H), 8,04 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 9,46 (s, 1
H); m/z 496 (M + H)+
Ácido_______3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxiU5[(Fenilmetil)óxi] benzóico
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila (5,16 g, 20 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (5,3 g, mmoles), carbonato de césio (19,56 g, 60 mmoles) e bromotris(triFenilfosfino)cobre (3,73 g, 4 mmoles) em DMA (100 ml) foi ___agitada al60° C por 6 horas cm um reator de microondas. O DMA foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (200 ml) e 20 lavado com actato de etila (3 x 50 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml), os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar o material desejado (6,18 g). ‘H RMN δ (CDC13): 2,29 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 25 H), 5,04 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,22 - 7,44 (m, 7H), 7,49 (s, 1 H), 7,79 - 8,63
274 (m, 2 H); m/z 405 (M + H)
As preparações de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
BIOLÓGICO
Testes:
Os efeitos biológicos dos compostos da fórmula (I) podem ser testados da seguinte maneira:
(1) Atividade enzimática a atividade enzimática de GLK pancreático humano recombinante pode ser medido pela incubação de GLK, ATP e glicose. A taxa de formação de produto pode ser determinada pela ligação do ensaio à G-6-P desidrogenase, sistema NADP/NADPH e medindo o aumento linear com o tempo de densidade ótica em 340 nm (Matschinsky et al 1993). Ativação de GLK pelos compostos pode ser estimada usando-se este ensaio na presença ou ausência de GLKRP como descrito em Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53,535-541).
Produção de GLK e GLKRP recombinante:
O GLK e GLKRP cDNA humano foi obtido pelo PCR a partir do mRNA pancreático e hepático humano, usando-se técnicas estabelecidas descritas em Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. Os iniciadores de PCR foram projetados de acordo com as sequências de GLK e GLKRP cDNA mostradas em Tanizawa et. al 1991 and Ronthron, D.T. et. al 1994 (later corrected in Wamer, J.P. 1995).
Clonagenrem vetores Bluescript If
O GLK e GLKRP cDNA foi clonado em E. coli usando-se pBluescript II, (Short et al 1998) um sistema de vetor de clonagem similar àquele utilizado por Yanisch-Perron C et al (1985), que compreende urn réplicon com base em colEI que carrega um gfragmento de DNA poliligador DNA que contém locais de restrição únicos múltiplos, flanqueados pelas
275 sequências promotoras de bacteriófago T3 e T7; uma origem de fase filamentosa de replicação e um gene marcador da resistência contra o medicamento ampicilina.
Transformações
No geral, as transformações de E. Coli foram realizadas por eletroporação. 400 ml de culturas de cepas DH5a ou BL21(DE3) foram desenvolvidas em caldo L a um OD 600 de 0,5 e coletadas por centrifugação a 2.000 g. As células foram lavadas duas vezes em água desionizada gelada, recolocada em suspensão em 1 ml de 10 % de glicerol e armazenado em alíquotas a -70° C. As misturas de ligação foram dessalinizadas usando-se membranas Millipore V series™ (0,0025mm) tamanho de poro). 40 ml de células foram incubados com 1 ml de mistura de ligação ou DNA de plasmídeo em gelo por 10 minutos em 0,2 cm de cadinho de eletroporação e então pulsado usando-se um mecanismo Gene Pulser™ (BioRad) em 0,5 kVcm'1, 250 mF. Os transformantes foram selecionados em ágar suplementado com L com tetracilina em 10 mg/ml ou ampicilina em 100 mg/ml.
Expressão
O GLK foi expressado a partir do vetor pTB375NBSE em células de E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinante contendo um rótulo 6-His imediatamente adjacente à metionina de terminal N.
Altemativamente, um outro vetor adequado é pET21(+)DNA, Novagen, Cat número 697703. O rótulo 6-His foi usado para permitir a centrifugação da proteína recombinante em uma xoluna empacotada com níquef-agarose de 25 ácido nitrilotriacético adquirido da Qiagen (cat n° 30250).
GLKRP foi expressado a partir do vetor pFLAG CTC (IB1
Kodak) e células E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinante contendo um rótulo C-terminal FLAG. A proteína foi purificada inicialmente por DEAE Sepharose trocador de íon seguido pela utilização do rótulo FLAG
276 para a purificação final em uma coluna de imunoafinidade M2 anti-FLAG adquirida da Sigma-Aldrich (cat n° A1205).
(2) Teste de Tolerância à Glicose Oral (OGTT)
Os testes de tolerância à glicose orais foram realizados em ratos obese fa/fa Zucker conscientes (12 a 13 semanas de idade ou mais velhos) alimentados com uma dieta rica em gosrdura (45 % kcal de gordura) por pelo menos duas semans antes do experimento. Os animais foram submetidos ao jejum 2 horas antes do uso nos experimentos. Um composto de teste ou um veículo foi dado oralmente 120 minutos antes da administração oral de uma solução de glicose em uma dose de 2 g/kg de peso corporal. Os níveis de glicose no sangue foram medidos usando-se um glicômetro Accucheck a partir de amostras sangradas na cauda retiradas em pontos de tempo diferentes antes e após a administração de glicose (curso de tempo de 60 minutos). Uma curva de tempo de níveis de glicose no sangue foi gerada e a área sob a curva (AUC) por 120 minutos foi calculada (o tempo de administração de glicose sendo o tempo zero). A redução percentual na excursão da glicose foi determinada usando-se o AUC no grupo de veículocontrole como a redução percentual zero.
No geral, os compostos da invenção têm uma ativadora para glicocinase com um EC5o menor do que cerca de 1 geral, menor do que cerca de 500 nM. Por exemplo, O exemplo EC5q de 31 nm.
O Exemplo 3 apresenta 54 % de atividade de OGTT em 10 atividade □M e, no tem um
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Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de ser 3-{[5-(azetidin-1ilcarbonil)pirazin-
- 2-il] óxi }-5-{[(15)-1 -metil-2- (metilóxi)etil] óxi} - N-(5metilpirazin-2-il)benzamida ou sal do mesmo.5 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
- 3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou10 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de diabete do tipo 2.
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- 2011-09-12 IL IL215102A patent/IL215102A0/en unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
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