BRPI0618245A2

BRPI0618245A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0618245A2
Application number: BRPI0618245-3A
Authority: BR
Inventors: Karl Robert Dahnke; Ho-Shen Lin; Chuan Shih; Q May Wang; Bo Zhang; Michael Enrico Richett
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2005-11-18
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2011-08-23
Also published as: NO20082594L; ECSP088456A; DE602006008187D1; AU2006337626A8; WO2007092095A2; PT1989200E; ZA200803940B; KR20080059451A; SI1989200T1; EA200801362A1; ES2329085T3; DK1989200T3; EA014426B1; PL1989200T3; PE20070833A1; AU2006337626B2; CN101309918B; JP2009516697A; KR100990771B1; US20080306082A1

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, FORMULAçãO FARMACêUTICA A presente invenção proporciona compostos de Fórmula I: úteis no tratamento de câncer e doenças inflamatórias.

Description

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, E, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA"

Fundamentos da invençãoProteína quinases modulam uma ampla variedade de processosbiológicos de células, particularmente aqueles que portam sinais da membranacelular para alvos intracelulares e coordenam funções celulares complexas.Muitos estímulos extracelulares que induzem a ocorrência de respostascelulares no interior de células atuam afetando proteína quinases e as viasreguladas por estas quinases. Conseqüentemente, uma ou mais respostascelulares, como proliferação celular, diferenciação, migração, ativação defatores de transcrição, controle da síntese de proteínas, regulação do ciclocelular, secreção de hormônios e citocinas/quimiocinas, e metabolismo doglicogênio, podem ser reguladas por estes estímulos extracelulares. Exemplosde referidos estímulos incluem vários sinais de estresse ambiental (porexemplo, estresse oxidativo, choque de calor, radiação ultravioleta,endotoxina bacteriana, H2O2), citocinas inflamatórias (por exemplo, fator denecrose de tumor a (TNF-β) e interleucina-6 (IL-6)), e fatores de crescimento(por exemplo, fator de crescimento epidérmico (EGF), e fator de crescimentode transformação beta (TGF-β)).

Em virtude da importância da fosforilação de proteína naregulação de muitos aspectos da vida celular, a atividade de proteína quinaseaberrante resultará em fosforilação anormal de enzimas e proteínas funcionaischaves e, portanto, está associada com muitas doenças humanas, em particularaquelas envolvidas em respostas proliferativas e inflamatórias, como câncer,artrite reumatóide (RA, rheumatoid arthritis), doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), doença do intestinoinflamatório, osteoartrite, asma, e também distúrbios cardiovasculares eneurológicos. Assim, tem havido um esforço substancial na química médicapara desenvolver agentes terapêuticos que objetivam proteína quinases para otratamento de doenças humanas.

IKKbeta é uma quinase-chave que regula vias relacionadascom inflamação e estresse e, assim, tem sido relacionada com odesenvolvimento de uma variedade de doenças humanas. Por exemplo, aadministração intra-articular de uma IKKbeta negativa dominante reduziusignificativamente a gravidade da artrite induzida com adjuvante em ratos(Tak PP et al, Arthtritis Rheum. (2001) 44(8)1897-1907). Células IKKbetainibidas [knock-out] apresentam defeitos drásticos na expressão de citocinasinduzidas com quimiocinas que expressam TNFa5 ou moléculas de adesãoque estão envolvidas em doença inflamatória, como RA e COPD. Através dainibição [knock-out] de IKKbeta, condicional ou específica para tecido,verificou-se que esta quinase é necessária para a sobrevida e proliferação decélulas B periféricas e para a prevenção de apoptose mediada com TNFa (liZ-W5 Omori AS, Labuda T, Karin M, Rickert RC, "ΙΚΚβ é necessária parasobrevida e proliferação de células B periféricas" The J. Immunol, (2003),170:4630-4637; Maeda S, Chang L, et al. "IKKbeta é necessária para aprevenção de apoptose mediada com TNFa ligado a células, mas não porTNFa circulante" Immunity, (2003), 19:725-737). Além disso, a deleção deIKKbeta em células mielóides também reduziu o crescimento de câncerassociado com colite (Greten FR et al, Cell, (2004), 118:285-296).Adicionalmente, vários grupos demonstraram que inibidores de IKKbetaquinase podem induzir inibição de crescimento celular e/ou aumentar mortecelular induzida com TNFa ou TRAIL em diferentes linhas de células decâncer (Takaomi et al Clinicai Câncer Res., (2005), volume 11 : 1974-82;Hideshima et al, JBC, (2002) 277: 16639-47; Lam et al Clinicai Câncer Res.,(2005) vol. 11 :28-40).

A presente invenção proporciona compostos inéditos depirimidinil benzotiofeno que, acredita-se, têm utilidade clínica no tratamentode câncer e doenças inflamatórias através da inibição de IKKbeta.Breve sumário da invenção

A presente invenção proporciona compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, hidróxi, halo, metiltio, aminossulfonila, pirid-2-ilamino, 3- metilaminocarbonilfenila, -C(O)NR8R9, -(CH2)o-iNHS02R12, -CH2NHCONHR13, -NHC(O)R145 ou pirrolidinanila opcionalmente substituídapor etiloxicarbonila;

R é hidrogênio, hidróxi, halo, ciano, (C1-C4)alquila, ou (C1-C4)alcóxi;

R3 é hidrogênio, halo, ou metila;

R4 é (a) -NR6R7 ou (b) aminometilcicloexila, piperidinila,2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenila, 4-(C1-C4)alquilpiperidin-4-ila, ou pirrolidinila;

sendo que (b) pode ser opcionalmente substituído por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste de (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, C(O)R10, e (C1-C4)alquila opcionalmente substituído por halo,(C1-C4)alcóxi, ou (C3-C6)cicloalquila;

R5 é hidrogênio quando n é 1-7 ou hidróxi quando n é 2-7;

R6 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila;

R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, (C1-C4)alquila, piperidin-4-ila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila,piperidinilcarbonila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, e pirrolidinilcarbonilaopcionalmente substituído por (C1-C4)alquila;alternativamente R6 e R7 juntamente com o nitrogênio a queestão ligados, formam um anel selecionado do grupo que consiste depiperazinila, homopiperazinila, 4-dimetilaminopiperidin-l-ila, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ila, ou hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrolila;

sendo que o anel pode ser opcionalmente substituído do grupoque consiste de (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, C(O)R10, e de um a trêssubstituintes (C1-C4)alquila opcionalmente substituídos por hidróxi;R8 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila;

R9 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C3-C6)cicloalquila, tiazolila, imidazolila, piridila, fenila opcionalmentesubstituído por halo, 2-hidróxi-2-fenil-etila, imidazoliletila, 6-cloropirid-3-ilmetila, ou furan-2-il-(C1-C4 alquila);

alternativamente, R8 e R9 juntamente com o nitrogênio a queestão ligados, formam um heterociclo selecionado do grupo que consiste demorfolinila e tiazinila;

R10 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, ou NHR11;R11 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila; R12 é (C1-C4)alquila,trifluoro(Ci-C4)alquila, benzila, ou (C3-C6)cicloalquila;

R13 é (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, ou benzilaopcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, halo, ou (C1-C4)alcóxi;

R14 é (C3-C6)cicloalquila, piperidinila, indolilmetila, ou benzilaopcionalmente substituído por 3-dimetilamino-2-hidroxipropóxi;

desde que quando R4 é piperidinila, R1 é -C(O)NR8R9; eη é de 1 a 7 desde que η seja 1 apenas quando R4 é -aminometilcicloexila ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenila; ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção proporciona um método para tratarmieloma múltiplo em um mamífero compreendendo administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um método paratratar câncer do colo em um mamífero compreendendo administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um método paratratar câncer do pulmão de células grandes em um mamífero compreendendoadministrar a um mamífero que necessita de referido tratamento umaquantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmo.

A presente invenção também proporciona um método paratratar glioblastoma em um mamífero compreendendo administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um método paratratar câncer do ovário em um mamífero compreendendo administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um método paratratar artrite reumatóide em um mamífero compreendendo administrar a ummamífero que necessita de referido tratamento uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um método paratratar doença pulmonar obstrutiva crônica em um mamífero compreendendoadministrar a um mamífero que necessita de referido tratamento umaquantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos.

A presente invenção também proporciona uma formulaçãofarmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um excipiente,veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção também proporciona o uso de um composto deFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricaçãode uma droga para o tratamento de câncer, em particular mieloma múltiplo,câncer do colo, câncer do pulmão de células grandes, glioblastoma, e câncerdo ovário. Adicionalmente, esta invenção proporciona um composto deFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso notratamento de câncer em mamíferos, em particular mieloma múltiplo, câncerdo colo, câncer do pulmão de células grandes, glioblastoma, e câncer doovário. Adicionalmente, esta invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica adaptada para o tratamento de câncer, em particular mielomamúltiplo, câncer do colo, câncer do pulmão de células grandes, glioblastoma,e câncer do ovário compreendendo um composto de Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou maisexcipientes, veículos, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção também proporciona o uso de um composto deFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricaçãode uma droga para o tratamento de doenças inflamatórias, em particular artritereumatóide e doença pulmonar obstrutiva crônica. Adicionalmente, estainvenção proporciona um composto de Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doençasinflamatórias, em particular artrite reumatóide e doença pulmonar obstrutivacrônica. Adicionalmente, esta invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica adaptada para o tratamento de doenças inflamatórias, emparticular artrite reumatóide e doença pulmonar obstrutiva crônicacompreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo em combinação com um ou mais excipientes, veículos,ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.A invenção também proporciona um composto de Fórmula II:

R1 é hidrogênio, -C(O)X, hidróxi, (CrC3)alquila, (C1-C3)alcóxi, halo, ou ciano;

X é amino-, metilamino-, ciclopropilamino-, tiazolilamino-,imidazolilamino-, morfolinila, ou tiazinila;

R3 é hidrogênio, metila, ou halo; e

R4 é piperidin-4-ila opcionalmente substituído por C1-C4alquila, piperazin-4-ila opcionalmente substituído por de um a trêssubstituintes C1-C4 alquila, sendo que um destes é opcionalmente substituídopor hidróxi; 3-dimetilaminopirrolidin-1-ila; -aminometilcicloexila;homopiperazinila; hexaidro-pirolo[3,4-c]pirrol; ou RaRbN-(C1-C4)alquila;desde que quando R4 é piperidinila, R1 é -CO(X);

Ra e Rb são independentemente H ou metila; e

N' é de 1 a 4 desde que n' seja 1 apenas quando R4 é -aminometilcicloexila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo.

Descrição detalhada da invenção

Os termos químicos gerais usados nas fórmulas acima têmseus significados usuais. Por exemplo, o termo "(C1-C4)alquila" inclui alquilasde cadeia reta e ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, s-butila, e t-butila. O termo inclui metóxi, etóxi, propóxi, ebutóxi. O termo "(C3-C6)cicloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e cicloexila. O termo "(C2-C4)alquenila" inclui alquenilas decadeia reta e ramificada, por exemplo, etenila, propenila, isopropenila,butenila, isobutenila, s-butenila, e t-butenila. O termo "halo" inclui flúor,cloro, bromo, e iodo.A pessoa versada na técnica considerará que determinadoscompostos de Fórmula I contêm pelo menos um centro quiral. A presenteinvenção considera todos os enanciômeros ou diaestereômeros individuais, etambém misturas dos enanciômeros e diaestereômeros de referidos compostosincluindo racemizados. É preferível que compostos de Fórmula I contendopelo menos um centro quiral existam como diaestereômeros ou enanciômerossimples. Os diaestereômeros ou enanciômeros simples podem ser preparadoscomeçando com reagentes quirais ou por meio de técnicas sintéticasestereosseletivas ou estereoespecíficas. Alternativamente, os diaestereômerosou enanciômeros simples podem ser isolados de misturas por meio de técnicasde cristalização ou cromatográficas quirais convencionais.

A pessoa versada na técnica compreenderá que a maior partede todos os compostos da presente invenção será capaz de formar sais. Oscompostos da presente invenção são aminas, e reagem correspondentementecom qualquer número de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Referidos sais de adiçãofarmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para a preparação dosmesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl, et al,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge, et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, n° 1,janeiro de 1977. Referidos sais incluem sais formados a partir dos ácidos aseguir: ácido acético, ácido cítrico, ácido esílico, ácido fumárico, ácidoglicólico, ácido glucurônico, ácido glutárico, ácido clorídrico, ácido láctico,ácido maleico, ácido málico-d, ácido málico-1, ácido mandélico-d, ácidomandélico 1, ácido mesílico, ácido napadisílico, ácido oxálico, ácidofosfórico, ácido succínico, ácido sulfurico, ácido tartárico-d, ácido tartárico-1,e ácido tosílico.

Embora todos os compostos de Fórmula I sejam úteis notratamento de câncer e doenças inflamatórias prefere-se determinadas classesde compostos. Os parágrafos a seguir descrevem referidas classes preferidas:

a) R1 é C(O)NR8R9;

b) R2 é hidrogênio, hidróxi, metóxi;

c) R3 é hidrogênio, cloro, ou metila;

d) R4 é -NR6R7, piperidinila, ou pirrolidinila;

e) R5 é hidrogênio;

f) R6 e R7 juntamente com o nitrogênio a que estão ligados,formam um piperazinila opcionalmente substituído por de um a três (C1-C4)alquila;

g) R1 é -C(O)NR8R9 e é ligado na posição 4 do benzotiofeno,R é hidrogênio, e R9 é (C1-C4alquila ou (C2-C6)cicloalquila;

h) R1 é -C(O)NR8R9 e é ligado na posição 6 do benzotiofeno,R8 é de um a três substituintes (C1-C4)alquila, e R9 é (C1-C4)alquila ou (C2-C6)cicloalquila;

i) R1 é -C(O)NR8R9; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, halo, oumetila; R4 é -NR6R7, piperidinila, ou 4-(C1-C4)alquilpiperidin-4-ila; sendo queR4 pode ser opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila; R5 é hidrogênio; R6e R7 juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, formam umpiperazinila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila; R é hidrogênio ou(C1-C4)alquila; R9 (C1-C4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila; alternativamente R8 eR9 juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, podem formar ummorfolinila; e η é 2-3; e

j) um composto selecionado do grupo que consiste detricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b] tiofeno-4-carboxí Iico edicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados pormeio de diversos procedimentos, sendo que alguns destes são ilustrados nosesquemas abaixo. Alguém com prática na técnica perceberá que as etapasindividuais nos esquemas a seguir podem ser variadas dando os compostos deFórmula I. A ordem particular de etapas requerida para produzir os compostosde Fórmula I é dependente do composto particular que está sendo sintetizado,do composto de partida, e da labilidade relativa das porções substituídas.Alguns substituintes foram eliminados nos esquemas a seguir com o objetivode clareza e não se destinam a limitar o ensinamento dos esquemas dequalquer forma. Os produtos e intermediários são isolados após técnicasextrativas e cromatográficas ou de cristalização convencionais. Como usadoaqui, o termo "grupo protetor vantajoso" significa um grupo protetor bemconhecido, como aqueles descritos em T.W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991. Osprodutos e intermediários são isolados após técnicas extrativas ecromatográficas ou de cristalização convencionais.

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados comodescrito no esquema a seguir.

Esquema I

<formula>formula see original document page 11</formula>

Um benzo [b]tiofeno substituído ou não substituído é metaladoprimeiramente com butil lítio, seguido de reação com um éster de (C1-C4)trialquilboronato inferior, como borato de triisopropila para produzir o ácidoborônico (1) após tratamento. Como uma alternativa ao butil lítio quando X éhidrogênio, um intermediário de ácido 2-borônico pode ser sintetizado se R1for bromo ou iodo e metalado na posição 2 com diisopropil amina de lítio emTHF, seguido do éster de trialquilboronato. Composto (1) é então submetido areação de acoplamento catalisada com paládio usando-se um reagente, comoPdCl2(dppb) em um solvente aprótico polar, como 1,4-dioxano, com uma 2,4-dicloropirimidina (2) a temperatura elevada (70-1100C) para produzir ahalopirimidina (3). O halogênio na posição 2 de halopirimidina (3) é entãodeslocado por (4) ou um excesso de (4), freqüentemente a temperaturaselevadas (—95°C), ou na presença de uma base, como hidreto de sódio oucarbonato de lítio para produzir Fórmula I.

As aminas primárias (4) são, ou comercialmente obteníveis oupodem ser preparadas via 1) azida de sódio, amina ou reações dedeslocamento de amina protegida em substratos de halogeneto de alquila ousulfonato de alquila ou 2) aminação redutiva de aldeídos ou cetonas que sãoconhecidos na técnica. Alguém com prática na técnica das transformaçõesquímicas perceberá claramente que a amina primária (4) pode conter umsegundo grupo amino que, ou é 1) menos reativo na reação de deslocamentocomo uma amina secundária ou 2) protegido de deslocamento por qualquernúmero de grupos protetores, como t-butilcarbamatos, ftalimidas, oubenzilcarbamatos que podem ser removidos subseqüentemente por meio dehidrólise de ácido, tratamento com hidrazina, ou hidrogenação,respectivamente.

Se R1 for bromo, então também é possível realizar váriastransformações de grupos funcionais. Por exemplo, carbonilação catalisadacom paládio, usando-se um reagente, como Pd(OAc)2/dppf, sendo que R1 =bromo em metanol proporciona um metil éster. Isto é seguido detransformações com éster conhecidas adicionais, como hidrólise ao ácido ouaminólise a uma amida. Um ácido livre acima também pode ser acoplado comaminas na presença de uma variedade de agentes de hidratação conhecidospor aqueles com prática na técnica para formar amidas. De maneira análoga, aN-metóxi amida de funções ácido são conhecidas por aqueles com prática natécnica como sendo substratos vantajosos para a preparação de cetonas esimilares, por meio de reação com reagentes de heteroaril-lítio.

A pessoa versada na técnica perceberá que nem todos ossubstituintes nos compostos de Fórmula I tolerarão determinadas condiçõesde reação empregadas para sintetizar os compostos. Estas porções podem serintroduzidas em um ponto conveniente na síntese, ou podem ser protegidas e,depois, protonadas conforme necessário ou desejado. A pessoa versada natécnica perceberá que os grupos protetores podem ser removidos em qualquerponto conveniente na síntese dos compostos da presente invenção. Métodospara introduzir e remover grupos protetores de nitrogênio e oxigênio são bemconhecidos na técnica; ver, por exemplo, Greene and Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons, New York, capítulo 7(1999). Adicionalmente, a pessoa versada na técnica perceberá que, emmuitos casos, a ordem em que porções são introduzidas não é crítica. A ordemparticular das etapas necessárias para produzir os compostos de Fórmula Ipode ser dependente do composto particular que está sendo sintetizado, docomposto de partida, e da labilidade relativa das porções substituídas.

Preparação 1

[1,4-Bis(difenilfosfino)butano]dicloropaládio(II) ([dppb]PdCl2)

Bis(benzonitrila)dicloropaládio(II) (20,0 g, 52,1 mmol) édissolvido em triclorometano (CHCI3) (200 ml), adiciona-se então umasolução de 1,4-bis(difenilfosfino)butano in CHCl3 (200 ml) de maneirafracionada ao longo de 20 minutos. Após agitação durante 40 minutos, osólido amarelo é filtrado, lavado com CHCI3 (200 ml) e secado em forno avácuo de um dia para o outro dando o composto titular (30,6 g, 97 % derendimento).

Preparação 2t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico.(A) Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-bromopropil)-piperazina-l-carboxílico.

1,3-Dibromopropano (6,78 ml, 66,8 mmol) é adicionado a umasolução agitada de t-butil éster do ácido piperazina-l-carboxílico (4,15 g, 22,2mmol) e diisopropiletilamina (7,73 ml, 44,4 mmol) em 1,4-dioxano anidro (40ml). A mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 20horas. A temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etila (160 ml) ebicarbonato de sódio aquoso semi-saturado (NaHCOs) (120 ml) à mistura. A10 camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, econcentrada. O óleo bruto é submetido a cromatografia em sílica-gel e eluídocom 2 M NH3ZMeOH em diclorometano a de 0 a 3 % dando o compostotitular como um óleo escuro (4,80 g, 70 % de rendimento).(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-azido-propil)-piperazina-l-carboxílico

Azida de sódio (2,24 g, 34,2 mmol) é adicionada a umasolução agitada de t-butil éster do ácido 4-(3-bromo-propil)-piperazina-l-carboxílico (4,80 g, 15,6 mmol) em DMF anidro (DMF) (40 ml). A misturaresultante é aquecida em um banho de óleo a 55°C sob nitrogênio durante 3dias. A temperatura ambiente, adiciona-se acetato de etila (160 ml) e cloretode sódio (NaCl) aquoso semi-saturado (200 ml) à mistura. A camada orgânicaé separada, lavada com NaCl semi-saturado (200 ml), secada sobre sulfato demagnésio, filtrada, e concentrada dando o composto titular como um óleoescuro (3,88 g, 92 % de rendimento).(C). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-amino-propil)-piperazina-l-carboxílico.

Trifenilfosfino (2,78 g, 10,6 mmol) é adicionado a umasolução agitada de t-butil éster do ácido 4-(3-azido-propil)-piperazina-l-carboxílico (2,05 g, 7,61 mmol) em uma solução de THF (10 ml)/acetonitrila(30 ml)/água (4 ml). A mistura resultante é agitada durante 16 horas. Apósconcentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 Mde NH3/CH3OH em diclorometano a de 0 a 20 %, obtém-se o composto titularcomo um óleo transparente (1,76 g, 95 % de rendimento).

Preparação 3

t-butil éster do ácido 5-(2-aminoetil)-hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico

Usando o método do t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de t-butiléster do ácido hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.

Preparação 4

3-(4-Isopropilpiperazin-1 -il)-propilamina

(A). Preparação de 2-[3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propil]-isoindol-l,3-diona

N-(3-Bromopropil)ftalimida (16,7 g, 62,4 mmol) é adicionadaa uma solução agitada de 1-isopropil- piperazina (8,00 g, 62,4 mmol) ediisopropiletilamina (8,06 g, 62,4 mmol) em 1,4-dioxano anidro (300 ml). Amistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 20 horas.

A temperatura ambiente, adiciona-se clorofórmio (300 ml) e NaCl semi-saturado (200 ml) à mistura. A camada orgânica é separada, secada sobresulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O óleo bruto é submetido acromatografia em sílica-gel e eluído com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano de 0 a 5 % dando o composto titular como um óleo cor-de-bronze (17,4 g, 87 % de rendimento).

(B). Preparação de 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina

Adiciona-se hidrazina (8,63 g, 270 mmol) a uma suspensãoagitada de 2-[3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propil]-isoindol-l,3-diona (17,0 g,53,9 mmol) em etanol anidro (400 ml). A mistura resultante é aquecida emum banho de óleo a 75°C durante 16 horas. À temperatura ambiente, adiciona-se diclorometano (300 ml) à mistura e a suspensão é deixada agitando durante10 minutos. Após filtração e concentração, obtém-se o composto titular comoum óleo cor-de-bronze (8,12 g, 81 % de rendimento).

Usando os métodos de 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina, as aminas a seguir são sintetizadas de uma N-(bromoalquil)ftalimida apropriada e aminas correspondentes:

<formula>formula see original document page 16</formula>

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Preparação 10

3 -(3,5 -cis-Dimetilpiperazin-1 -il)-propilamina

Usando o método da 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina,obtém-se o composto titular de N-(3-bromopropil)ftalimida e 2,6-cis-dimetilpiperazina como um óleo cor-de-bronze.

Preparação 11

3-(3,5-cis-dimetil-4-metilpiperazin-l-il)-propilamina

Usando o método da 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina,2- [3 -(3,5 -cis-dimetil-piperazin-1 -il)-propil] -isoindol-1,3 -diona é preparadacomo um sólido branco (92 % de rendimento). A uma solução agitada destesólido branco (10,0 g, 33,1 mmol) em acetonitrila (120 ml) à temperaturaambiente adiciona-se formalina (27 ml, 331 mmol), a solução é deixadaagitando durante 10 minutos. Cianoboroidreto de sódio (5,21 g, 82,9 mmol) eácido acético (3 ml) são adicionados seqüencialmente à mistura de reação e amistura resultante é agitada durante mais 2 horas. Após concentração, oproduto bruto é dissolvido em diclorometano (150 ml), lavado com NaHCO3aquoso saturado (60 ml χ 2), secado e concentrado. Após cromatografia emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano de 0 a 6 %,obtém-se 2-[3-(3,5-cis-dimetil-4-metilpiperazin-1 -il)- propil]-isoindol-1,3-diona como um óleo cor-de-bronze (7,90 g, 75 % de rendimento).

A uma solução agitada deste óleo cor-de-bronze (7,0 g, 22mmol) em metanol anidro (250 ml) adiciona-se hidrazina (5,69 g, 177 mmol),a mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 65°C durante 16 horaspara formar uma suspensão. A suspensão é concentrada a 60 ml em volume.Após filtração e concentração, obtém-se o composto titular como um óleocor-de-bronze (4,01 g, 97 % de rendimento).

Usando o método da 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina,os compostos a seguir são preparados a partir de N-(2-bromoetil)ftalimida eaminas correspondentes e isolados como óleos cor-de-bronze:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Preparação 14

t-Butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico

(A). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-hidroxipropil)-piperidina-1-carboxílico

Dicarbonato de di-t-butila (3,66 g, 16,8 mmol) é adicionado auma solução agitada de 3-piperidin-4-il- propan-l-ol (1,60 g, 11,2 mmol) emdiclorometano anidro (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Amistura resultante é deixada agitando durante 2 horas. A mistura é submetidadiretamente a purificação com cromatografia em sílica-gel e eluída comMeOH em diclorometano a de 0 a 3 % dando o composto titular como umóleo transparente (2,40 g, 88 % de rendimento).

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-azidopropil)-piperidina-l-carboxílicoAdiciona-se cloreto de metanossulfonila (0,690 ml, 8,92mmol) a uma solução agitada de t-butil éster do ácido 4-(3-hidróxi- propil)-piperidina-l-carboxílico (1,67 g, 6,86 mmol) e colidina (1,27 ml, 9,61 mmol)em diclorometano anidro (20 ml) a O°C sob nitrogênio. A mistura resultante édeixada agitando a 0°C durante 30 minutos, depois à temperatura ambientedurante 1,5 hora. A mistura é submetida diretamente a purificação comcromatografia em sílica-gel e eluída com MeOH em diclorometano de 0 a 3%, dando o produto mesilato (2,05 g). O produto mesilato (0,730 g, 2,27mmol) é dissolvido em DMF anidro (8 ml), seguido da adição de NaN3 (0,325g, 5,00 mmol), e, então, a mistura é aquecida a 55°C durante 18 horas. Atemperatura ambiente, a mistura é diluída com diclorometano (40 ml) depois élavada com água (15mlx3).A camada orgânica é secada sobre carbonato desódio e concentrada dando o composto titular (0,566 g, 92 % de rendimento).(C). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico

Trifenilfosfino (0,657 g, 2,50 mmol) é adicionado a umasolução agitada de t-butil éster do ácido 4-(3-azido-propil)-piperidina-l-carboxílico (0,560 g, 2,09 mmol) em THF (2 ml)/CH3CN (5 ml)/H20 (1 ml) ea mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Apósconcentração e subseqüente purificação com cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com 2 M de NH3/MeO em diclorometano de 0 a 15 %, obtém-se ocomposto titular como um óleo transparente (0,420 g, 83 % de rendimento).

Preparação 153 -(1 -Metilpiperidin-4-il)-propilamina

(A). Preparação de 3-(l-metilpiperidin-4-il)-propan-l-ol.

Adiciona-se formalina (6,33 g, 211 mmol) a uma soluçãoagitada de 3-(piperidin-4-il)-propan-l-ol (3,02 g, 21,1 mmol) em acetonitrila(30 ml) à temperatura ambiente. A solução é deixada agitando durante 20minutos. Cianoboroidreto de sódio (3,31 g, 52,7 mmol) e ácido acético (3 ml)são adicionados seqüencialmente à mistura de reação e a mistura resultante éagitada durante mais 2 horas. Após concentração, o produto bruto é dissolvidoem diclorometano (150 ml), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (60 ml x2), secado e concentrado. O produto bruto é submetido a cromatografia emsílica-gel e eluído com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano de 0 a 15 %dando o composto titular como um óleo (2,70 g).

(B). Preparação de 3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamina.

Usando o método do t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico, o produto titular é preparado e isolado como umóleo.

Preparação 16

4-(Benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloropirimidina

Adiciona-se solução aquosa de Na2CO3 (2 N, 45 ml) a umamistura agitada de ácido tianafta-2-borônico (8,00 g, 44,8 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (6,69 g, 44,8 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) a 60°C. Amistura resultante é deixada agitando sob nitrogênio durante 30 segundosantes de ser pulverizada [dppb]PdCl2 (1,35 g, 2,24 mmol) é adicionada àmistura. A mistura resultante é aquecida imediatamente em um banho de óleoa 90°C durante 14 horas. A temperatura ambiente, adiciona-se 600 ml CHCl3e 400 ml de NaCl semi-saturado solução à mistura. A camada orgânica éseparada e a camada aquosa é extraída adicionalmente com CHCl3 (100 ml).As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio(Na2SOa), filtradas, e concentradas dando um sólido úmido. Cloreto demetileno (25 ml) e éter de dietila (10 ml) são adicionados à mistura e asuspensão é sonificada e filtrada dando um sólido cor-de-bronze. O sólido éentão dissolvido em 80 ml de diclorometano quente e cromatografado emsílica (coluna ISCO Redi Sep, 120 g) dando o composto titular como umsólido branco (6,78 g, 57 % de rendimento).

Usando o método da 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2-cloropirimidina,os compostos a seguir são sintetizados a partir de ácido tianafta-2-borônico eas 2,4-dicloropirimidinas correspondentes:

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Preparação 20

4-(Benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloropirimidinan-Butil lítio (20,7 ml, 1,6 M em hexano) é adicionado porgotejamento a uma solução agitada de benzo[b]tiofeno (4,12 g, 30,1 mmol)em THF anidro (50 ml) a -78°C sob nitrogênio. A solução resultante é deixadaagitando a -78°C durante 15 minutos. O benzo[b]tiofeno litiado é entãoadicionado via cânula ao longo de 20 minutos a uma solução agitada de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (5,95 g, 30,1 mmol) em THF anidro (100 ml) a -30°C. Uma vez completada a adição, a solução é deixada agitando a -30°Cdurante mais 30 minutos, depois a 0°C durante mais 30 minutos. A reação éextinta com ácido acético (1,99 g, 33,1 mmol), depois após 5 minutos, isto étratado com uma solução de DDQ (7,17 g, 31,6 mmol) em THF anidro (150ml) de maneira fracionada a 10°C. A mistura é agitada durante 20 minutos a10°C antes de ser concentrada dando um sólido escuro. O sólido é entãosuspenso em clorofórmio (500 ml) e a suspensão é sonificada e filtradoatravés de um leito de sílica. Usa-se mais 700 ml clorofórmio é para lavar osólido. Os filtrados combinados são concentrados dando um sólido. O sólido éressuspenso em diclorometano (20 ml)/éter de dietila (20 ml) e a suspensão ésonificada e filtrada dando o composto titular como um sólido amarelado(9,62 g, 98 % de rendimento).

Preparação 21

ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico.Butil lítio (2,5 M em hexano, 14,1 ml) é adicionado porgotejamento a uma solução agitada de ácido benzo [b]tiofeno-4-carboxíIico(3,00 g, 16,8 mmol) em THF anidro (50 ml) a -78°C sob nitrogênio. A misturaresultante é deixada agitando durante 45 minutos a -78°C antes de seradicionada, via cânula, a uma solução fria agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (3,26 g, 16,8 mmol) em THF anidro (50 ml) a -30°C. Umavez completada a adição, a mistura de reação é agitada durante 30 minutos a -30°C, depois à temperatura ambiente durante mais 1,5 hora. Adiciona-se ácidoacético (2,4 ml) à mistura de reação, após 5 minutos, seguido da adição de2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (4,01 g, 17,7 mmol) dissolvida emTHF (10 ml). A mistura é deixada agitando durante 10 minutos antes de sertratada por gotejamento com HCl (37%,30 ml), depois a mistura é agitadadurante mais 1 hora. THF é removido por evaporação e a mistura torna-seuma suspensão. O sólido é removido por filtração, lavado com água (100 ml x2), e depois secado sob vácuo. O sólido seco é suspenso em diclorometano(45 ml) e etanol (5 ml) e agitado durante 30 minutos. Após filtração, o sólidoé ressuspenso em éter (50 ml) e a suspensão é agitada durante mais 30minutos. Após filtração e secagem com vácuo, obtém-se o composto titularcomo um sólido amarelo (2,64g, 42% de rendimento).(B). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Diisopropiletilamina (1,19 ml, 6,82 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,650 g, 3,41 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,460 g, 3,41 mmol) são adicionados seqüencialmente auma suspensão agitada de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,20 g, 3,25 mmol) em diclorometano anidro(25 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A suspensão leve resultante étratada com ciclopropilamina (0,190 g, 3,41 mmol), depois a mistura dereação é deixada agitando durante 5 horas. A mistura de reação é diluída comdiclorometano (50 ml) antes de ser lavada com água (100 ml). A camadaaquosa é extraída com diclorometano (100 ml χ 2) para assegurar ausência deprecipitação na camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas sãoconcentradas e, então, ressuspensas em diclorometano (1 ml)/éter de dietila (9ml). Após sonificação e subseqüente filtração, o sólido é lavado com maisdiclorometano (1 ml)/éter de dietila (9 ml) e secado dando o composto titular(1,10 g, 97 % de rendimento).

Preparação 22

t-butil éster do ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico

Usando o método do t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico, o composto é preparado como um óleo.

Preparação 23

(3-(4-Benzidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-1 -il)-propilamina

Brometo de benzidrila (4,33 g, 17,5 mmol) é adicionado a umasolução agitada de 2,6-cis- dimetilpiperazina (2,00 g, 17,5 mmol) ediisopropiletilamina (2,94 g, 22,8 mmol) em diclorometano anidro (50 ml) a0°C. A mistura resultante é deixada agitando de um dia para o outro. Apósconcentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 Mde NH3/CH3OH em diclorometano: de 1 a 3 %, benzidril-3,5-cis-dimetil-piperazina é obtida como um sólido branco (3,0 g, 61 % de rendimento).

N-(3-Bromopropil)ftalimida (2,50 g, 9,33 mmol) é adicionadaa uma solução agitada de benzidril-3,5-cis-dimetilpiperazina (2,61 g, 9,33mmol) e diisopropiletilamina (1,81 g, 14,0 mmol) em N,N- dimetilacetamida(25 ml). A mistura resultante é aquecida a 120°C durante 48 horas. Apósconcentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 Mde NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 1 %, 2- [3-(4-benzidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-l-il)-propil]-isoindol-l,3-diona é obtida como um óleocastanho (1,98 g, 45 % de rendimento).

Hidrazina (1,10 g, 34,2 mmol) é adicionada a uma soluçãoagitada de 2-[3-(4-benzidril-2,6-cis- dimetilpiperazin-l-il)-propil]-isoindol-1,3-diona (1,98 g, 4,28 mmol) em etanol (70 ml). A mistura é aquecida a 70°Cdurante 12 horas para formar uma suspensão. A temperatura ambiente, amistura é filtrada e o filtrado é concentrado dando 3-(4-benzidril-2,6-cis-dimetil-piperazin-l-il)-propilamina (1,02 g, 71 % de rendimento) como umóleo.

Preparação 24(3 -(4-Metil- [ 1,4] diazepan-1 -il)-propilamina

Usando o método da 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina,3-(4-metil-[ 1,4] diazepan-1-il)- propilamina é sintetizadas como um óleo apartir de l-metil-[l,4]diazepano.

Preparação 25

ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma solução aquosa de Na2CO3 2N (36 ml) é adicionada porgotejamento a uma solução agitada de ácido (4-carboxibenzo[b]tiofen-2-il)borônico (3,63 g, 18,8 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (3,00 g, 18,0mmol) em etilenoglicol dimetil éter (50 ml) à temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio. Uma vez completada a adição, adiciona-sediclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,22 g, 3 % mol) é de uma só vez, entãoa mistura de reação é aquecida a 1OO0C de um dia para o outro. A mistura éresfriada a 10°C, depois adiciona-se 37 % de HCl (10 ml) de maneirafracionada para formar uma suspensão. Após filtração e lavagem com água, osólido é secado sob vácuo. O sólido seco é suspenso em 30 ml dediclorometano/etanol (10:1), sonificado, filtrado, e secado novamente dandoácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (2,95g, 48 % de rendimento).(Β). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ciclopropilamida deácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico ésintetizada de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e ciclopropilamina como um sólido (89 % de rendimento bruto)

Preparação 26

ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ciclopropilamida deácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico épreparada e isolada como um sólido cor-de-bronze.

Preparação 27

2-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-ilideno)-etilamina

T-butóxido de potássio (9,40 g, 83,7 mmol) é suspenso emTHF (175 ml), depois resfriado a 0°C. Adiciona-se dietil éster de ácidocianometil-fosfônico (16,0 g, 90,2 mmol) ao longo de cinco minutos. Apósagitação durante 20 minutos, adiciona-se 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona(10,0 g, 64,4 mmol) dissolvida em THF (50 ml) à mistura de reação a -78°C.Após o término da adição o banho frio é removido. A reação é agitada de umdia para o outro, depois adiciona-se suficiente água para dissolver quaisquersais suspensos. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, concentradas, depois oresíduo é cromatografado em sílica-gel, eluindo-se com de 0 a 3 % de 2M deNHs/MeOH em diclorometano dando 3,77 g de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilideno)-acetonitrila (33 % de rendimento).

O produto acima (1,13 g, 6,34 mmol) é dissolvido em éter dedietila anidro (15 ml), resfriado a O0C e adiciona-se lentamente 1,0 M dehidreto de lítio alumínio em éter de dietila à mistura de reação. O banho frio éremovido e a mistura de reação é agitada durante 18 horas. A mistura dereação é extinta com MeOH até cessar a evolução de gás. Adiciona-se sal deRochelle saturado (45 ml) e a reação é agitada vigorosamente durante 2 horas.Adiciona-se 4 equivalentes de NaOH 5 N e a reação é agitada durante umahora. Adiciona-se éter de dietila (45 ml) e as duas camadas são separadas. Acamada aquosa é novamente extraída com éter de dietila, então as camadasorgânicas são combinadas, secadas sobre Na2S04 filtradas, e concentradasdando 785 mg (68 % de rendimento) de 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilideno)-etilamina.

Preparação 28

t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico

(A). Preparação de 4-metil éster de 1-t-butil éster do ácido 4-metil-piperidina-1,4-dicarboxílico

4-Metil-éster de t-butil éster do ácido piperidina-1,4-dicarboxilico (1,00 g, 4,11 mmol) é dissolvido em THF (10 ml) e resfriado a -78°C. 2,0 M de diisopropil amida de lítio em THF é adicionado porgotejamento, depois agitado durante 1 hora. Adiciona-se iodometano (0,563ml, 9,04 mmol) e a mistura é agitada durante 1 hora. O banho frio é removidoe a reação agitada durante mais 0,5 hora. A mistura de reação é extinta comcloreto de amônio saturado (3 ml), concentrada, recolhida em diclorometano,e cromatografada em sílica-gel, eluindo-se com EtOAc em diclorometano de0 a 5 %, dando o composto titular como um óleo ligeiramente amarelo. (680mg, 64 % de rendimento).

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-hidroximetil-4-metilpiperidina-l-carboxílico

4-Metil éster de 1-t-butil éster de ácido 4-metilpiperidina-l,4-dicarboxílico (1,48 g, 5,73 mmol) é dissolvido em THF (15 ml) e resfriado a0°C. Adiciona-se 1,0 M de hidreto de lítio alumínio em THF (6,30 ml, 6,30mmol) por gotejamento. Após 1,25 hora a reação é extinta com MeOH,depois agitada com sal de Rochelle saturado até se formarem duas camadas.A duas camadas são separadas e a camada aquosa é tratada com NaOH 5 N eextraídas com éter de dietila. As camadas orgânicas são combinadas,concentradas, e cromatografadas usando-se sílica-gel, eluindo-se com EtOAcem hexanos de 0 a 40 %, dando o composto titular (1,27 g, 97 % derendimento).

(C). Preparação de t-butil éster do ácido 4-metanossulfoniloximetil-4-metilpiperidina-1 -carboxílico

A t-butil éster do ácido 4-hidroximetil-4-metilpiperidina-1-carboxílico (1,25 g, 5,45 mmol) e piridina (0,661 ml, 8,18 mmol) emdiclorometano (10 ml) a O0C adiciona-se cloreto de metanossulfonila (0,593ml, 7,63 mmol). Após 3 horas, adiciona-se um equivalente adicional decloreto de metanossulfonila e piridina. Após 1 hora a mistura de reação éconcentrada, depois adiciona-se EtOAc e água. A camada orgânica éconcentrada e cromatografada em sílica-gel eluindo-se com MeOH emdiclorometano a de 0 a 3 % dando o composto titular como um óleo amarelo(1,60 g, 95 % de rendimento).

(D). Preparação de t-butil éster do ácido 4-cianometil-4-metilpiperidina-l-carboxílico

A t-butil éster do ácido 4-metanossulfoniloximetil-4-metilpiperidina-1-carboxílico (0,440 g, 1,43 mmol) dissolvido em DMSO (3ml) adiciona-se cianeto de potássio (0,373 g, 5,73 mmol). A mistura éaquecida a 13O0C durante 18 horas. A mistura de reação é resinada e diluídacom EtOAc e água. A camada orgânica é concentrada, recolhida em MeOH enovamente concentrada dando o composto titular como um óleo castanho(263 mg, 77 % de rendimento).

(E). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico

A 5 % de Rh/Al203 (0,600 g) suspenso em água (2 ml)adiciona-se etanol (5 ml), t-butil éster do ácido 4-cianometil-4-metilpiperidina-1 -carboxílico (0,258 g, 1,083 mmol) dissolvido em etanol (10ml) e 28 % de NH3 (aq.) (0,25 ml). A mistura de reação é submetida a 50 psi[345 kPa] de gás de hidrogênio e agitada à temperatura ambiente, durante 18horas. A mistura de reação é filtrada para remover o catalisador, depois ofiltrado é concentrado e cromatografado em sílica-gel, eluindo-se com de 0 a10 % (2 M de NH3 em MeOH) em diclorometano dando o composto titular(130 mg, 50 % de rendimento).

Preparação 29

2-(2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-4-il)-etilaminaA 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilideno)-etilamina (0,480 g,2,63 mmol) em MeOH (5 ml) adiciona-se 10 % de Pd/C (48 mg) e HC1 5 N(2,63 ml, 13,2 mmol). A 50 psi [345 kPa] de gás de hidrogênio a 50°C, amistura de reação é agitada durante 18 horas. A reação é filtrada para removero catalisador e submeter às condições de reação usando RhClPPh3 (0,26mmol). Devido à reação incompleta, a mistura é diluída com água,concentrada para remover qualquer solvente orgânico, filtrada para removerquaisquer sólidos, e depois concentrada novamente. O resíduo é dissolvidoem ácido acético e ressubmetido às condições de hidrogenação usando-se 100mg de negro-de-paládio e 50 psi [345 kPa] de gás de hidrogênio a 5 O0Cdurante 18 horas. A mistura de produtos não é facilmente purificada, de modoque a mistura bruta é tratada com dicarbonato de di-t-butila em diclorometanoe depois purificada com cromatografia em sílica-gel usando-se um percentualsuficientemente grande de NH3 2M em MeOH em diclorometano para isolar240 mg de t-butil éster do ácido [2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etil]-carbâmico. t-butil éster do ácido [2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etil]-carbâmico (240 mg, 0,844 mmol) é dissolvido em 2:1 deMeOH:diclorometano (10,5 ml) e borbulha-se HCl (g) durante 5 minutos.Após 1 hora, a mistura de reação é concentrada dando uma espuma (219 mg).A espuma é dissolvida em MeOH e carregada numa coluna de resina SCX de5 g. A coluna é lavada com MeOH, depois o produto é liberado com 7 M deNH3 em MeOH. Após concentração o composto titular é obtido e usado sempurificação adicional (138 mg).

Preparação 30

t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico

(A). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(2-cianoacetil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico

Acetonitrila (3,07 ml, 58,4 mmol) é adicionado a THF (75 ml).A -78°C adiciona-se lentamente 1,6 M de BuLi em hexanos. Após 15minutos, adiciona-se por gotejamento 4-metil éster de t-butil éster do ácido 4-metilpiperidina-l,4-dicarboxílico (6,83 g, 26,5 mmol) dissolvido em THF (75ml). Após 1 hora adiciona-se 2,2 equivalentes de HCl 5N a -78°C. A reação éaquecida à temperatura ambiente e concentrada a um volume de cerca de 50ml. Adiciona-se à mistura EtOAc (50 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado(25 ml). A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO^ concentrada, ecromatografada em sílica-gel, eluindo-se com a de 0 a 20 % EtOAc emdiclorometano, dando o composto titular (4,80 g, 68 % de rendimento).

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(2-ciano-l-hidroxietil)-4-metilpiperidina-1 -carboxílico

A t-butil éster do ácido 4-(2-cianoacetil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico (6,20 g, 23,3 mmol) dissolvido em MeOH seco (95 ml) adiciona-se boroidreto de sódio (1,76 g, 46,6 mmol) de maneira fracionada ao longo de10 minutos. O banho de gelo é removido após 1 hora e manteve-se a agitaçãodurante 1 hora. A mistura de reação é concentrada, depois dissolvida emEtOAc (50 ml) e um pouco de MeOH. A mistura é lavada com HCl IN (25ml). Adiciona-se Cloreto de sódio aquoso saturado (25 ml) e a camadaorgânica é secada sobre Na2SOzi, depois concentrada. O resíduo é dissolvidoem diclorometano, carregado numa coluna de sílica-gel, e cromatografado.Após combinação das frações e concentração, a mistura é dissolvida emMeOH e concentrada novamente dando o composto titular como um óleoligeiramente amarelo (5,89 g, 95 % de rendimento).

(C). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(2-ciano-l-metanossulfoniloxietil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-1 -carboxílico

A t-butil éster do ácido 4-(2-ciano-l-hidroxietil)-4-metilpiperidina-1 -carboxílico (4,24 g, 15,8 mmol) e piridina (3,07 ml, 39,5mmol) dissolvido em diclorometano (45 ml) a O°C adiciona-se cloreto demetanossulfonila (3,45 ml, 42,6 mmol). Após 1 hora, a reação ainda não estácompleta e é aquecida à temperatura ambiente. Após 18 horas à temperaturaambiente, adiciona-se 1 equivalente de piridina e 1 equivalente de cloreto demetanossulfonila e isto é agitado durante 4 horas. A mistura de reação édiluída com EtOAc e lavada várias vezes com NaHCO3 saturado. A camadaorgânica é secada sobre Na2SO^ filtrada e concentrada dando t-butil éster doácido 4-(2-ciano-1 -metanossulfoniloxi-etil)-4-metilpiperidina-1 -carboxílicobruto. Presumindo-se 100 % de rendimento, t-butil éster do ácido 4-(2-ciano-l-metanossulfoniloxietil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico (5,47 g, 15,8 mmol)e trietilamina (11,0 ml, 79 mmol) são dissolvidos em MeOH (60 ml) eaquecidos a 70°C durante 1 hora e isto foi concentrado. O resíduo é dissolvidoem EtOAc e lavado com água, depois concentrado e cromatografado usando-se 100 % de diclorometano dando t-butil éster do ácido cis/trans-4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-l -carboxílico (3,93 g, 99 % de rendimento)como um óleo transparente.

(D). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico

t-butil éster do ácido cis/trans-4-(2-cianovinil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico (1,00 g, 4,0 mmol), 5 % de Rh/Al203 (0,500 g)e 28 % de NH3 aquoso (1,25 ml) são aquecidos a 35°C em etanol (20 ml) e 50psi [345 kPa] de gás de hidrogênio durante 18 horas. A mistura de reação éfiltrada através de Celite®, concentrada, e cromatografada com a de 0 a 20 %(2M de NH3 em MeOH) em diclorometano dando o composto titular comoum óleo transparente (0,65 g, 63 % de rendimento).

Preparação 31

t-butil éster do ácido 4-(3-amino-l-hidroxipropil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico racêmico

Usando o método de preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico, t-butil éster do ácido 4-(3-amino-1-hidroxipropil)-4-metilpiperidina-1-carboxílico é preparado de t-butiléster do ácido 4-(2-ciano-l-hidroxietil)-4-metil-piperidina-l-carboxílico.

Preparação 32

ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílicoA). Preparação de metil éster do ácido 2,-(2-cloro-5-metilpirimidina-4-il)-benzo[i]tiofeno-6-carboxílico

Metil éster do ácido benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (7,30 g,38,0 mmol) é dissolvido em THF (100 ml) e resfriado a -78°C. Adiciona-seseqüencialmente borato de triisopropila (9,5 ml) e solução dediisopropilamina de lítio (23 ml de solução 2,0 M) e a mistura de reação édeixada aquecer lentamente à temperatura ambiente ao longo de 3 horas. Areação é agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora, sendo que nestemomento adiciona-se 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (6,82 g, 41,8 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,05 g, 1,90 mmol), acetato de paládio(II) (0,44g, 1,9 mmol), e carbonato de sódio (57 ml de solução 2,0 Ν). A reação éaquecida a 70°C durante 20 horas. Após a solução de reação resfriar àtemperatura ambiente, adiciona-se água (100 ml) e diclorometano (100 ml). Oprecipitado resultante é filtrada e lavado com diclorometano dando um sólidocor-de-bronze (4,55 g). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobresulfato de sódio anidro e concentradas. O sólido resultante é submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com EtOAc/hexanos de 5 a 50 %,dando 1,16 g de material adicional do composto titular (5,71 g no total, 47 %de rendimento).

(B). Preparação de metil éster do ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura de metil éster do ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (2,08 g, 6,50 mmol) e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (3,00 g, 19,0 mmol) em 1,4-dioxano (40ml) é aquecida a 90°C durante 20 horas. O solvente é evaporado e o resíduoresultante é submetido a cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2M deNH3/CH3OH em diclorometano de 0 a 8 %, dando o composto titular (1,30 g,72 % de rendimento). ES+(OT/Z) 460 [M+H].

(C). Preparação de tricloridrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [i]tiofeno-6-carboxílico

Metil éster do ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (1,31 g, 2,98mmol) é dissolvido em metanol (30 ml), THF (30 ml) e água (10 ml) eadiciona-se solução de hidróxido de lítio (4,6 ml de 2,0 M solução). A soluçãoé aquecida a 70°C durante 4,5 horas e adiciona-se HCl 5 N (9 ml) de uma sóvez enquanto ainda se aquece a solução. A solução é resfriada à temperaturaambiente e o sólido resultante é filtrado e lavado com metanol. O sólido ésecado a 60°C em uma estufa a vácuo durante 4 horas dando o compostotitular (1,43 g, 97 % de rendimento). ES+(OT/Z) 426 [M+H].

Preparação 33

Preparação de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método das Preparações de (A) a (D) emtricloridrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular ésintetizado a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno como um sólido cor-de-bronze.

Preparação 34

metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

(A). Preparação de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular ésintetizado a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno como um sólido cor-de-bronze.

(B). Preparação de metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico (0,72 g, 3,0 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada demetilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (0,40 g, 1,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,38 g, 3,0 mmol) em1,4-dioxano anidro (15 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. A misturaresultante é aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 12 horas. Àtemperatura ambiente, a mistura é concentrada e o sólido resultante é lavadocom éter de dietila (20 ml) dando um sólido amarelo. O sólido é suspenso emdiclorometano (5 ml), seguido da adição sucessiva de trietilsilano (0,7 ml) eTFA (4 ml). A solução amarela resultante é agitada durante 2 horas. Apósconcentração à secura, o produto bruto é dissolvido em MeOH (20ml)/diclorometano (10 ml) e a solução é tratada de maneira fracionada comLiOH 2N (4,2 ml) para formar uma suspensão. Após concentração esubseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M NH3/MeO emdiclorometano de 0 a 10 %, obtém-se o composto titular como um sólidoamarelo (0,26 g, rendimento de 49 %). ES+(OT/Z) 444 (35Cl) e 446 (37Cl)[M+H].

Preparação 35

[2-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona

Preparação 36

[4-(6-Aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

(A). Preparação de C-benzo[b]tiofen-6-ilmetilamina

Benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila (9,70 g, 61,1 mmol) édissolvido em THF (400 ml) e resinado a de 0 a 5°C. Hidreto de lítioalumínio (183 ml de 1,0 M solução em THF) é adicionado por gotejamento aolongo de 30 minutos e a reação é agitada durante 20 horas enquanto se aquecea 25°C. A reação é resfriada com um banho de gelo e adiciona-se lentamenteágua (6,94 ml) seguido de hidróxido de sódio a 15 % (6,94 ml) e água (20,83ml). O precipitado resultante é filtrado e lavado com éter de dietila. O filtradoé concentrado dando o composto titular como um óleo incolor (8,16 g, 82 %de rendimento). ES+(OT/Z) 164 [M+H].

(B). Preparação de t-butil éster do ácido benzo[b]tiofen-6-ilmetilcarbâmicoBenzo[b]tiofen-6-il-metilamina (7,80 g, 47,8 mmol) édissolvida em THF (400 ml) e adiciona-se dicarbonato de di-t-butila (13,9 g,63,5 mmol). Após agitação durante 20 horas, o solvente é removido. Oresíduo resultante é dissolvido em diclorometano e o solvente é evaporadodando um sólido amarelo claro (8,0 g, 64 % de rendimento).(C). Preparação de t-butil éster do ácido [2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-ilmetil]-carbâmico

t-Butil éster do ácido benzo[b]tiofen-6-ilmetil-carbâmico (3,6g, 13,8 mmol) é dissolvido em THF (100 ml) e resfriado a -78°C. Adiciona-seborato de triisopropila (8,5 ml), seguido de solução de diisopropilamina delítio (27 ml de solução 2,0 M), e a reação é deixada aquecer lentamente àtemperatura ambiente ao longo de duas horas. A reação é agitada àtemperatura ambiente, durante dois horas, sendo que neste momento adiciona-se 2,4-dicloropirimidina (4,59 g, 30,8 mmol), 1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno(388 mg, 0,700 mmol), acetato de paládio(II) (164 mg, 0,730 mmol) ecarbonato de sódio (28 ml de solução 2,0 Ν). A reação é aquecida durante 20horas a 70°C. Após a solução de reação ser resfriada a 25°C, adiciona-se água(100 ml). A mistura é extraída com diclorometano e os extratos sãoevaporados. O sólido resultante é submetido a cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com EtOAc/hexanos de 5 a 50 %, dando o composto titular (1,47g, 28 % de rendimento). ES+(M/Z) 376 (35Cl) e 378 (37Cl) [M+H].

(D). Preparação de t-butil éster do ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofen-6-ilmetil)-carbâmico

Uma mistura de t-butil éster do ácido [2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-ilmetil]-carbâmico (1,47 g, 3,90 mmol) e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (1,36 g, 8,60 mmol) em dioxano (38 ml) érefluxada durante 3 horas. O solvente é removido e o resíduo é submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M de NH3MeOH em CHCl3de 0 a 10 %, para se obter o composto titular (1,36 g, 70 % de rendimento).ES+(OT/Z) 497 [M+H].

(E). Preparação de [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

t-Butil éster do ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofen-6-ilmetil)-carbâmico (1,36 g,2,74 mmol) é dissolvido em diclorometano (20 ml) e adiciona-se TFA (3,2ml). Após agitação durante 20 horas, adiciona-se metanol e a mistura épassada através de uma coluna SCX. Após eluir com metanol para remover ossais, usa-se 20 % de 2,0 M NH3/MeOH)/EtOAC para eluir o produto queentão é passado através de uma coluna de sílica-gel de 15 g usando-se omesmo sistema de solventes. O composto titular é obtido como um sólidoamarelo (0,73 g, 68 % de rendimento). ES+(M/Z) 397 [M+H].

Preparação 37

[4-(6-Aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina

(A). Preparação de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila

A uma solução a -70°C de 6-cianobenzotiofeno (7,98 g, 50,1mmol) e borato de triisopropila (10,4 g, 55,1 mmol) em THF (100 ml)adiciona-se diisopropilamida de lítio (27,6 ml, solução 2 M emheptano/THF/etilbenzeno, 55,1 mmol) por gotejamento ao longo de 10minutos. A mistura é agitada durante 3 horas e então deixada aquecerlentamente, ao longo de 2 horas, à temperatura ambiente. Adiciona-se àmistura 2,4,5-tricloropirimidina (9,19 g, 50,1 mmol), Na2CO3 2N (50 ml, 100mmol), 1, r-bis(difenilfosfino)-ferroceno (1,39 g, 2,51 mmol) e acetato depaládio(II) (563 mg, 2,51 mmol) e a mistura resultante é aquecida em refluxodurante 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura éconcentrada sob pressão reduzida, extraída de água (100 ml) comdiclorometano (3 χ 200 ml). Os extratos orgânicos combinados sãoconcentrados sob pressão reduzida dando um sólido bege (18,7 g). O materialbruto é sonificado em éter de dietila (200 ml) e filtrado dando o compostotitular como um sólido bege claro (14,8 g, 97 % de rendimento).

(B). Preparação de 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila

Usando o método do t-butil éster do ácido (2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-carbâmico, o composto titular é sintetizado a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como um sólido. ES+(OT/Z) 427 (35Cl) e 429 (37Cl)[M+H].

(C). Preparação de [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il] - [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]—amina

Em um vaso de pressão adiciona-se 2-(5-cloro-2-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofeno-6-carbonitrila(6,23 g, 14,6 mmol), ácido acético (25 ml), MeOH (500 ml) e níquel Raney(2,5 ml). A mistura é hidrogenada a 60 psi [414 kPa]) durante 12 horas,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A goma resultante é dissolvidoem água (200 ml) e extraída com éter de dietila (200 ml). A camada aquosa ébasificada a pH=14 com NaOH 5N e extraída com diclorometano (2χ200ml). A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e submetida apurificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 7:2,5:0,5 deEtOAc/MeOH/Et3N em diclorometano: de 0 a 100 %, dando o material brutocomo uma mistura de produtos (3,53 g). Este material é submetido apurificação de fase invertida, de 10 a 25 % 0,1 % de TFA em CH3CN/0,1 %de TFA em água numa coluna Cl8 Symmetry, dando um sólido amarelo (2,55g). Este sólido é dissolvido em NaOH 2,5 N (100 ml) e extraído comdiclorometano (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas são concentradas dando ocomposto titular como um sólido amarelo (808 mg, 13 % de rendimento).ES+(M/Z) 431 (35Cl) e 433 (37Cl) [M+H].

Preparação 384-(6-Bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina

Uma solução de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol)em THF (50 ml) é resfriada a -70°C. Adiciona-se diisopropilamida de lítio(12,9 ml, solução 2M em heptano/THF/etilbenzeno, 25,8 mmol) porgotejamento ao longo de 7 minutos e a mistura é deixada aquecer àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura adiciona-se 2,4,5-tricloropirimidina (4,31 g, 23,5 mmol), Na2CO3 2N (23,6 ml, 47,2 mmol),1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno (651 mg, 1,17 mmol) e acetato de paládio(II)(263 mg, 1,17 mmol) e a mistura é aquecida em refluxo durante 21 horas.Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é concentrada sob pressãoreduzida, extraída de água (100 ml) com diclorometano (3 χ 150 ml) e 10 %de MeOH/diclorometano (2 χ 150 ml). Os extratos orgânicos combinados sãoconcentrados sob pressão reduzida dando um sólido castanho (9,15 g). Omaterial bruto é sonificado em éter de dietila (200 ml) e filtrado dando ocomposto titular como um sólido castanho claro (6,66 g, 79 % derendimento).

Preparação 39

[4-(6-Bromobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina

Usando o método da 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina, o composto titular é sintetizado a partir de 6-bromobenzo[b]tiofeno e isolado como um sólido.

Preparação 40

[4-(6-Aininobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

(A). Preparação de benzo[b]tiofen-6-ilamina

Uma mistura de 6-bromobenzo[b]tiofeno (16,0 g, 76,0 mmol),benzofenona imina (16,6 g, 91,5 mmol), tris(dibenzilidinoacetona)paládio(0)(0,72 g, 0,80 mmol), 1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,3 g, 2,3 mmol) e t-butóxido de sódio (10,8 g, 112 mmol) em tolueno é refluxada durante 20horas. O solvente é evaporado e o resíduo é cromatografado em sílica, eluindocom diclorometano) dando o composto titular (1,52 g, 11 % de rendimento).

(B). Preparação de t-butil éster do ácido benzo[b]tiofen-6-ilcarbâmicoUma mistura de benzo[b]tiofen-6-ilamina (1,33 g, 8,93 mmol),di-t-butildicarbonato (2,65 g, 12,1 mmol) e dimetilaminopiridina (0,35 g, 2,8mmol) em THF (80 ml) é agitada durante 20 horas. Solvente é evaporado e oresíduo é cromatografado em sílica-gel, eluindo-se com EtOAc em hexanosde 0 a 40 %, dando o composto titular como um óleo castanho (1,51 g, 68 %de rendimento).

(C). Preparação de t-butil éster do ácido [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-carbâmico

t-Butil éster do ácido benzo[b]tiofen-6-il-carbâmico (1,06 g,4,30 mmol) é dissolvido em THF (40 ml) e resfriado a -78°C. Adiciona-sesolução de diisopropilamina de lítio (8,5 ml de solução 2,0 M) e borato detriisopropila (6,0 ml, 26 mmol). A reação é agitada a -78°C durante 90minutos antes de remover o banho de resfriamento. Após agitação durante trêshoras, adiciona-se 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0,74 g, 4,5 mmol), 1, Γ-bis(difenilfosfino) ferroceno (120 mg, 0,220 mmol), acetato de paládio(II)(50,4 mg, 0,220 mmol), e carbonato de sódio (9,5 ml de solução 2,0 Ν). Areação é aquecida a 70°C durante 20 horas. Após a solução de reação serresfriada a 25°C, adiciona-se água (100 ml). A mistura é extraída comdiclorometano e os extratos são evaporados. O sólido resultante écromatografado em sílica-gel, eluindo-se com EtOAc em hexanos de 5 a 50%, dando o composto titular como um sólido amarelo (0,32 g, 20 % derendimento).

(D). Preparação de t-butil éster do ácido (2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofen-6-il)-carbâmico

Uma mistura de t-butil éster do ácido [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-carbâmico (0,32 g, 0,85 mmol) e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (0,41 g, 2,6 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml)é refluxada durante 48 horas. O solvente é removido e o resíduo écromatografado em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M de NH3/MeOH emdiclorometano de 0 a 10 %, para se obter o composto titular como um sólidoamarelo (0,33 g, 78 % de rendimento). ES+ (m/z) 497 [M+H].(E). Preparação de [4-(6-aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 - il)-propil]-amina t-Butil éster do ácido (2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-carbâmico (0,33 g, 0,66mmol) é dissolvido em diclorometano (6 ml) e adiciona-se TFA (0,78 ml). Asolução é agitada durante 20 horas antes de se adicionar metanol. A mistura épassada através uma coluna SCX. Após eluindo-se com metanol, usa-se 20 %de 2,0 M NH3/MeOH em EtOAc para eluir o produto que então écromatografado em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M de NH3/MeOH emdiclorometano de 0 a 15 %, dando o composto titular como um óleo amarelo.(166 mg, 64 % de rendimento). ES+ (m/z) 397 [M+H].

Preparação 41

{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido piperidina-4-carboxílico

(A). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma suspensão de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (5,00 g, 15,4 mmol) em diclorometano (100ml) é tratada à temperatura ambiente, com ciclopropilamina (1,20 ml, 17,3mmol) na presença de N,N-diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 mmol),cloridrato de l-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,34 g, 17,4 mmol),e 1-hidroxibenzotriazol (2,33 g, 17,2 mmol) durante 20 horas. Adiciona-seentão água (20 ml), e após agitação durante 20 minutos, a mistura é filtrada, esecada.

O sólido obtido é suspenso em diclorometano (50 ml), agitadodurante 2 horas, filtrado, e secado dando o composto titular (5,60 g, 99%).

(B). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma suspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (5,59 g, 15,3 mmol) em1,4-dioxano (60 ml), t-butil éster do ácido (3-amino-propil)-carbâmico (2,70ml, 2,69 mg, 15,5 mmol) em N,N-diisopropiletilamina (5,20 ml, 3,86 g, 29,9mmol) é aquecida a 97°C durante 120 horas. A mistura é então resfriada àtemperatura ambiente, diluída com diclorometano (120 ml), filtrada, lavadacom diclorometano (2 χ 25 ml), e secada dando t-butil éster do ácido {3-[5-cloro-4-(4- ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-carbâmico (5,00 g, 65 %). Este intermediário (4,99 g, 9,94 mmol) ésuspenso em metanol (120 ml) e tratado com HCl aquoso a 10 % (10 ml) e amistura é aquecida a IOO0C durante 24 horas. A mistura é então resfriada àtemperatura ambiente, extinta com NaOH 2N (20 ml), filtrada, lavada comH2O (60 ml), diclorometano (60 ml), e éter de dietila (60 ml), e secada dandoo composto titular (3,99 g, 99%).

(C). Preparação de {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil- benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida do ácido piperidina-4-carboxílico

Uma suspensão de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico (500mg, 1,24 mmol) em diclorometano (30 ml) é tratada à temperatura ambientecom mono-t-butil éster de ácido piperidina-l,4-dicarboxílico (340 mg, 1,48mmol) na presença de -N,N-diisopropiletilamina (0,220 ml, 163 mg, 1,26mmol), l-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato (240 mg, 1,25mmol), e 1-hidroxibenzotriazol (171 mg, 1,21 mmol) durante 24 horas. Amistura é então diluída com diclorometano (30 ml), filtrada, lavada com H2O(30 ml), e éter de dietila (30 ml), e secada dando t-butil éster do ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propilcarbamoil}-piperidina-l-carboxílico (700 mg, 92%). Uma misturaagitada deste intermediário (695 mg, 1,13 mmol) em diclorometano (25 ml) étratada à temperatura ambiente, com TFA (2,5 ml) durante 72 horas. Amistura é então concentrada sob pressão reduzida, e submetida a purificaçãocromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH emdiclorometano: de 16 a 40 %, dando o composto titular (492 mg, 85 % derendimento).

Preparação 42

ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de 7-metoxibenzo[b]tiofeno

A uma solução de 7-bromobenzo[b]tiofeno (10,0 g, 46,9mmol) em DMF seco (234 ml) adiciona-se iodeto de cobre (8,90 g, 46,9mmol), seguido da adição de metóxido de sódio (30 % em MeOH, 176 ml,938 mmol) à temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura éaquecida a IOO0C durante 2 horas e resfriada à temperatura ambiente.

Adiciona-se água (400 ml) e a mistura é extraída com éter de dietila (4 χ 200ml). Camadas orgânicas são lavadas com água resfriada (3 χ 75 ml), cloretode sódio aquoso saturado (100 ml), secada (MgSO4), e concentrada dando ocomposto titular como óleo amarelo (7,58 g, 98 % de rendimento).

(B). Preparação de ácido 7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se oxicloreto de fósforo (7,1 ml, 76,7 mmol) porgotejamento a DMF seco resfriado (13,2 ml, 170,4 mmol) a uma taxa tal quea temperatura não exceda 5°C. Após 30 minutos a esta temperatura, adiciona-se por gotejamento uma solução de 7-metoxibenzo[b]tiofeno (7,00 g, 42,6mmol) em DMF seco (2 ml). A agitação continua a 5°C durante 30 minutos eà temperatura ambiente, durante 45 minutos. Posteriormente, a mistura éaquecida a 117°C e então a 90°C durante 2 horas, resfriada a 0°C, eneutralizada com uma solução de acetato de sódio (62 g) em água (300 ml). Amistura resultante é extraída com éter de dietila (5 χ 150 ml) e as camadasorgânicas são lavadas com água resfriada (5 χ 100 ml), cloreto de sódioaquoso saturado (100 ml), secadas (MgSCU) e concentradas. O material brutoé purificado em sílica-gel (hexanos/EtOAc a 9:1) dando 7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carbaldeído como um sólido amarelo (5,5 g, 68 %de rendimento). A uma solução agitada do intermediário (14,9 g, 77,5 mmol)em acetona (300 ml) adiciona-se lentamente uma solução de permanganato depotássio (14,9 g, 94,3 mmol) em água (525 ml) a 0°C e a mistura é agitadadurante 75 minutos. Em seguida adiciona-se isopropanol (100 ml) e a misturaé dividida em duas porções. Cada porção é tratada com HCl (100 ml, 12 %),diluída com água (300 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 300 ml). Camadasorgânicas são lavadas com água (300 ml), cloreto de sódio aquoso saturado(300 ml), secadas (MgSC^), e concentradas. Resíduo é recolhido e diluídocom EtOAc (600 ml) e a suspensão é aquecida a 70°C e filtrada dando ocomposto titular como um sólido branco (10,3 g, 63 % de rendimento). Atemperatura ambiente, o filtrado forma uma suspensão. Após filtração obtém-se mais 3,2 g. ES+ (M/Z) 207 [M-H].(C). Preparação de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico

A uma solução a -78°C de diisopropilamina (2,9 ml, 20,9mmol) em THF seco (28 ml) adiciona-se uma solução de n-butil lítio (13,1ml, 20,9 mmol, 1,6 M em hexano) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura éagitada durante 30 minutos. A mistura é adicionada a uma suspensão de ácido2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7- metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,36 g,6,53 mmol) em THF seco (40 ml) a -78°C. A mistura resultante é aquecida aO°C e a agitação continua durante 2 horas. A mistura é resfriada a -40°C eadiciona-se por gotejamento borato de triisopropila (5,4 ml, 23,5 mmol). Amistura é aquecida à temperatura ambiente, sendo que a agitação prosseguedurante mais 2 horas. Adiciona-se uma solução de HCl (12%, 40 ml) a 0°C e amistura é agitada à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adiciona-seágua (40 ml) e a suspensão é removido por filtração. O sólido é lavado comágua dando ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7- metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico-2-borônico como um sólido branco (1,56 g, 95 % de rendimento).

A uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (1,24 g, 6,76 mmol)em dimetoxietano seco (6 ml) adiciona-se sucessivamentediclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (146 mg, 0,21 mmol), carbonato desódio (2 N em água, 12,2 ml, 24,6 mmol) à temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio. A mistura é aquecida a 45°C durante 10 minutos eadiciona-se uma suspensão de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno- 4-carboxílico - ácido 2-borônico (1,55 g, 6,15 mmol)em dimetoxietano (24 ml) ao longo de um período de 1 hora. A mistura éagitada a 45°C durante 1,5 hora, depois resfriada à temperatura ambiente. Amistura é acidificada a pH 2 com uma solução de HCl (12%) e diluída comágua (50 ml). A mistura é removida por filtração e o sólido é lavado com águae éter de dietila dando o composto titular como um sólido amarelo (2,5 g) queé usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

(D). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico

A uma suspensão agitada de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4- carboxílico (2,50 g, 3,07 mmol) adiciona-sediisopropiletilamina (1,12 ml, 6,44 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (617 mg, 3,22 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (435 mg, 3,22 mmol) à temperatura ambiente, sobatmosfera de nitrogênio. A mistura é tratada com ciclopropilamina (184 mg,3,22 mmol) e agitada à temperatura ambiente, durante 1 dia. A mistura édiluída com diclorometano (60 ml) e lavada com água (3 χ 30 ml). Asuspensão de fase orgânica é removida por filtração dando um sólido amareloque é lavado com diclorometano e água dando o composto titular como umsólido amarelo (880 mg, 72 % de rendimento).

Preparação 43[5-Cloro-4-(6-triisopropilsilanilsulfanil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirim[3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

A uma solução de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (600 mg, 1,24mmol) em tolueno (3 ml) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (100mg, 0,0870 mmol) e sal de triisopropilsilanotiol potássio (previamentepreparado a partir de triisopropilsilanotiol usando-se substancialmente ométodo descrito em Tetrahedron Lett., 35, (20), 3221-3224, (1994)) (285 mg,1,24 mmol) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura é aquecida a IOO0C durante 2 horas, depois resfriada à temperaturaambiente. Adiciona-se água (50 ml) e a mistura é extraída com EtOAc (3 x 20ml). As camadas orgânicas são secadas (MgSC4) e concentradas dando ocomposto titular como um sólido vermelho pegajoso (660 mg).

Preparação 44

benzidril-amida de ácido 2-{ 5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-6-sulfônico

(A). Preparação de benzidrilamida de ácido benzo[b]tiofeno-6-sulfônico

A uma suspensão de magnésio (1,14 g, 46,9 mmol) em THFseco (50 ml) adiciona-se iodo (100 mg) seguido de lenta adição de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol) em THF seco (100 ml) a 64°C(temperatura interna) sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a adição,adiciona-se tolueno seco (20 ml) à mistura. Uma vez completada a adição, amistura é aquecida a 68°C (temperatura interna) durante 3 horas, depoisresfriada a -60°C, sendo que um fluxo de dióxido de enxofre é passado atravésda solução durante 10 minutos. A mistura é deixada aquecer à temperaturaambiente, o borbulhamento de dióxido de enxofre continua durante mais 5minutos, e a mistura é agitada durante 45 minutos. Após filtração econcentração, obtém-se um sólido avermelhado (8,0 g), que é diluído comdiclorometano (235 ml), tratado com N-clorossuccinimida (3,45 g, 25,8mmol) à temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. Após filtração econcentração, obtém-se um sólido avermelhado (5,8 g), que é diluído comdiclorometano (234 ml), tratado com aminodifenilmetano (20,2 ml, 117mmol) a 0°C e a mistura é agitada durante 1 hora. Adiciona-se água (200 ml)e a mistura é extraída com diclorometano (3 χ 200 ml). As camadas orgânicassão secadas (MgSO4) e concentrada. O produto bruto é suspenso emdiclorometano/hexano antes de ser filtrado dando o composto titular como umsólido branco. O filtrado é concentrado e o resíduo é cromatografado emsílica-gel (diclorometano) dando uma segunda colheita de composto titular(total 2,52 g). ES+ (m/z) 378 [Μ- H].

(B). Preparação de benzidrilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-sulfônico

A uma solução de diisopropilamina (2,09 ml, 14,87 mmol) emTHF seco (10 ml) adiciona-se uma solução de n-butil lítio (1,6 M em hexano,9,14 ml, 14,62 mmol) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura éagitada durante 30 minutos. Adiciona-se uma solução de benzidrilamida deácido benzo [b]tiofeno-6-sulfônico (925 mg, 2,44 mmol) e borato detriisopropila (2,87 ml, 12,43 mmol) em THF seco (10 ml). A mistura éaquecida lentamente a 10°C ao longo de 1 hora e agitada à temperaturaambiente, durante 30 minutos. Adiciona-se uma solução de carbonato desódio (2 M em água, 3,78 ml) seguido da adição de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (517 mg, 3,17 mmol) e cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) (99,6 mg, 0,122 mmol). A mistura éaquecida a 60°C durante 1,5 hora, depois resfriada à temperatura ambiente.Adiciona-se água (40 ml) e a mistura é extraída com EtOAc (3 χ 40 ml). Ascamadas orgânicas são secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo écromatografado em sílica-gel, eluindo-se com hexanos/EtOAc a de 90:10 a40:60, dando o composto titular como um sólido amarelo (457 mg, 37 % derendimento).(C). Preparação de benzidrilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-sulfônico

A uma suspensão agitada de benzidrilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-sulfônico (457 mg, 0,903mmol) em 1,4-dioxano seco (4,5 ml) adiciona-se diisopropiletilamina (0,315ml, 1,81 mmol) e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (213 mg, 1,35 mmol).A mistura é aquecida a 97°C durante 1 dia. Após concentração e subseqüentepurificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOHem diclorometano: de 0 a 10 %, obtém-se o composto titular como um sólidoamarelo (317 mg, 57 % de rendimento). ES+ (m/z) 627 [M+H].

Preparação 45

2,5-Dicloro-4-(6-metilsufanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina

(A). Preparação de 6-metilsufanilbenzo[b]tiofeno

Uma mistura de 6-bromobenzo[b]tiofeno (2,0 g, 9,4 mmol) etiometóxido de sódio (1,30 g, 18,8 mmol) em DMF (15 ml) é agitada a 90°Csob nitrogênio durante 6 horas. A reação é resinada à temperatura ambiente,extraída com acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado, lavada comsolução aquosa de NaOH 2N, cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobreNa2SO4, filtrada, e evaporada. O resíduo é purificado por meio decromatografia em sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:hexanos a 3:7,dando o produto titular como um líquido vermelho (1,41 g) que é usado nareação seguinte sem purificação adicional.

(B). Preparação de 2,5-dicloro-4-(6-metilsufanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina

A uma solução agitada de 6-metilsufanilbenzo[b]tiofeno (1,41g, 7,82 mmol) e borato de triisopropila (1,80 ml, 7,82 mmol) em THF (20 ml)a -78°C sob nitrogênio adiciona-se diisopropilamina de lítio (4,3 ml, solução2M). A reação é deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente.Adiciona-se uma solução aquosa de Na2COs (2,50 g, 23,5 mmol, em 11 ml deágua), seguido da adição de 2,4,5-tricloropirimidina (1,58 g, 8,60 mmol) ecloreto de [1,1-bis (difenilfosfeno)ferroceno] paládio (II) (0,32 g, 0,39 mmol).A mistura de reação é aquecida a 60°C sob nitrogênio durante 1 hora. Apósser resfriada à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e o sólido é lavadocom água e acetato de etila, depois secado sob vácuo. O produto bruto épurificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo-se comdiclorometano:hexanos a de 2:8 a 3:7, dando o produto titular como um sólidoamarelo claro (0,19 g).

Preparação 46

Diisopropiletilamina de amida do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,574 ml) é adicionadaa uma suspensão agitada de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,02 g, 3,14 mmol) em diclorometano anidro(20 ml) a O°C sob nitrogênio para formar uma solução transparente. A soluçãoé tratada por gotejamento com 7M de NH3/MeO (0,493 ml, 3,45 mmol) paraformar uma suspensão. Adiciona-se hexafluorofosfato de lH-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em pó (1,46 g, 3,30 mmol) à mistura e amistura resultante é deixada agitando a O0C durante 2 horas e à temperaturaambiente, durante 5 horas. Adiciona-se éter de dietila (15 ml) em pequenasporções à mistura. A mistura é agitada durante mais 20 minutos antes dafiltração. Após secagem, obtém-se o composto titular como um sólido cor-de-bronze e é usado sem purificação adicional (0,994 g).

Preparação 47

[bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido (2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida deácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico como um sólido cor-de-bronze.Preparação 48

t-butil éster do ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3 -metilpiperazina-l-carboxílico

N-(3-Bromopropil)ftalimida (6,50 g, 24,2 mmol) é adicionadoa uma solução agitada de t-butil éster do ácido (R)-3-metilpiperazina-l-carboxílico (4,85 g, 24,2 mmol) e diisopropiletilamina (4,70 g, 36,4 mmol)em 1,4-dioxano anidro (50 ml). A mistura resultante é aquecida em um banhode óleo a 90°C durante 20 horas. Após concentração, a mistura é submetida acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano de 1 a 3 %, dando o produto intermediário (7,5 g, 79 % de rendimento).

O produto intermediário (7,54 g, 19,5 mmol) é dissolvido emetanol anidro (250 ml), depois tratado com hidrazina (3,75 g, 117 mmol). Amistura em agitação é aquecida em um banho de óleo a 70°C durante 16 horaspara formar uma suspensão branca. A temperatura ambiente, a mistura éfiltrada e o filtrado é concentrado dando uma mistura de sólido e óleo. Amistura é suspensa em etanol (10 ml) e éter de dietila (50 ml). Após filtração econcentração, obtém-se o composto titular como um óleo cor-de-bronze (4,72g, 93 % de rendimento).

Usando o método do t-butil éster do ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico, os compostos a seguir sãosintetizados a partir do t-butil éster de ácido metilpiperazina-l-carboxílicocorrespondente

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Preparação 52

t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-l-carboxílico(A). Preparação de 4-metil éster de 1-t-butil éster do ácido 4-etilpiperidina-1,4-dicarboxílico

Usando o método do 4-metil éster de 1 -t-butil éster do ácido 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de4-metil éster de 1-t-butil éster do ácido piperidina-1,4-dicarboxílico e isoladocomo um óleo cor-de-bronze.

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-l-carboxílico

Usando o método do t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina-l-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de 4-metil éster de 1-t-butil éster do ácido 4-etilpiperidina-l,4-dicarboxílico eisolado como um óleo transparente.

Preparação 53

t-butil éster do ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico

(A). Preparação de t-butil éster do ácido 3-(3-metanossulfoniloxipropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico

Usando o método do t-butil éster do ácido 4-(3-azidopropil)-piperidina-l-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de 3-piperidin-3-ilpropan-l-ol racêmico e isolado como um óleo.

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico

Adiciona-se ftalimida de potássio (7,79 g, 42,1 mmol) a umasolução agitada de t-butil éster do ácido 3-(3-metanossulfoniloxipropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico (9,00 g, 28,0 mmol) em DMF (60 ml). Amistura é deixada agitando a 55°C durante 16 horas. A temperatura ambiente,a mistura é concentrada, o óleo é diluído em acetato de etila (50 ml), e asolução é lavada com água (50 ml). A camada orgânica é concentrada e oproduto bruto é cromatografado em sílica-gel, eluindo-se com acetato de etilaem hexano de 0 a 25 %, dando t-butil éster do ácido 3-[3-(l,3-dioxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-propil]-piperidina-l-carboxílico (9,84 g, 94 % derendimento). Uma solução agitada deste intermediário (9,00 g, 24,2 mmol)em etanol (400 ml) é tratada com hidrazina (4,65 g, 145 mmol). A mistura éaquecida a 50°C durante 16 horas para formar uma suspensão branca. Atemperatura ambiente, a suspensão é rapidamente filtrada e o filtrado éconcentrado dando o óleo contendo uma pequena quantidade de sólidobranco. Esta mistura é diluída em etanol (10 ml e éter de dietila (50 ml),filtrada, e concentrada dando o composto titular como um óleo (5,0 g, 85 %de rendimento).

Preparação 54

t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazina-l-carboxílicoracêmico

(A). Preparação de t-butil éster do ácido 3-isopropil-piperazina-l-carboxílicoracêmico

Dicarbonato de di-t-butila (7,37 g, 33,8 mmol) é adicionado auma solução agitada de 2- isopropilpiperazina racêmica (4,80 g, 37,5 mmol)em diclorometano anidro (50 ml) a O0C, então a mistura é agitada àtemperatura ambiente, durante 16 horas. Após concentração e subseqüentepurificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOHem diclorometano de 1 a 3 %, o composto titular é isolado como óleo (5,3 g,62 % de rendimento).

(B). Preparação de t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazina-1 -carboxílico racêmico

Usando o método da 3-(4-isopropilpiperazin-l-il)-propilamina,o composto titular é sintetizado a partir de t-butil éster do ácido 3-isopropil-piperazina-1-carboxílico racêmico e isolado como um óleo cor-de-bronze.

Preparação 55

(A). Preparação de metil éster do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do metil éster do ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partirde metil éster do ácido benzo [b]tiofeno-4-carboxílico e 2,4,5-tricloropirimidina e isolado como um sólido.

(B). Preparação de metil éster do ácido 2-{5-doro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma suspensão agitada de metil éster do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (440 mg, 1,30 mmol) em1,4-dioxano (10 ml) é tratada com 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamina (610mg, 3,90 mmol) e diisopropiletilamina (500 mg, 3,90 mmol), a misturaresultante é aquecida a 90°C sob nitrogênio durante 16 horas. Apósconcentração e subseqüente purificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3ZMeOH em diclorometano de 1 a 10 %, o composto titularé isolado como um sólido (310 mg, 51 % de rendimento).

(C). Preparação de tricloridrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se LiOH aquoso 2N (1,1 ml, 2,2 mmol) a umasolução agitada de metil éster do ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirímidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (280 mg,0,610 mmol) em água (3 ml), MeOH (6 ml) e THF (12 ml). A mistura éaquecida a 70°C durante 2 horas. Enquanto a 70°C, adiciona-se HCl 5 N (1ml) à solução, depois a solução é deixada resfriar à temperatura ambiente.Após concentração, o sólido amarelo é suspenso em THF (20 ml), sonificado,filtrado, e secado dando o composto titular como um sólido (320 mg, 94 % derendimento).

Preparação 56

dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura agitada de dimetilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (473 mg, 1,43 mmol), t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico (814 mg, 3,56mmol) e diisopropiletilamina (0,747 ml, 4,29 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) éaquecida a 97°C sob nitrogênio durante 2 dias. A temperatura ambiente, amistura é concentrada e o produto bruto é cromatografado em sílica-gel,eluindo-se com MeOH em diclorometano de 0 a 2 %, dando t-butil éster doácido 4-{2-[4-(6- dimetilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidina-l-carboxílico. Em seguida, o intermediário ésubmetido a desproteção por meio de dissolução em diclorometano (20 ml) etratamento com trietilsilano (0,9 ml) e TFA (4 ml). A solução amarelaresultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Apósconcentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0M de NH3ZMeOH em diclorometano de 3 al2 %, as frações contendo oproduto desejado são recolhidas e concentradas dando uma espuma amarela.Esta espuma é dissolvida em MeOH (20 ml), tratada com LiOH 0,5 N (20ml), depois concentrada dando o produto bruto do composto titular comoespuma amarela. Isto é usado na metilação redutiva seguinte sem purificaçãoadicional.

Exemplo 1

tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

<formula>formula see original document page 52</formula>

Adiciona-se l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (3,02 g, 19,2mmol) a uma suspensão agitada de 4- (benzo[6]tiofen-2-il)-2-cloro-pirimidina(2,06 g, 8,34 mmol) em 1,4-dioxano anidro (25 ml) à temperatura ambientesob nitrogênio. A mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 95°Cdurante 28 horas. A temperatura ambiente, adicionou-se a mistura éconcentrada e sujeita a purificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-secom 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano de 0 a 6 %, dando a base livre docomposto titular como um sólido branco (2,83 g, 92 % de rendimento).

A base livre acima (1,42 g, 3,86 mmol) é dissolvido emmetanol (10 ml)/diclorometano (15 ml). Um pequeno fluxo de gás de HClanidro é borbulhado lentamente através da solução agitada durante 2 minutos,depois a solução amarela resultante é concentrada dando um sólido amarelo.O sólido amarelo é ressuspenso em metanol (5 ml), enquanto era sonificado,ele é diluído com éter de dietila (25 ml). Após filtração e secagem, obtém-se ocomposto titular como um sólido amarelo (1,85 g, 100 % de rendimento).ES+(M/Z) 368 [M+H].

Usando métodos similares a tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina,os compostos a seguir são sintetizados e isolados como base livre ou sal deHCl:

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

Exemplo 17

[4-(Benzo [b]tiofen-2-il)-5 -metil-pirimidin-2-il] - [3 -(piperazin-1 -il)-propil] -amina

t-Butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico (261 mg, 1,07 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada de 4-(benzo[6]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metil-pirimidina (140 mg, 0,537 mmol) ediisopropiletilamina (140 μΐ, 0,805 mmol) em 1,4-dioxano anidro (3,5 ml) àtemperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante é aquecida em umbanho de óleo a 95°C durante 36 horas. A temperatura ambiente, adicionou-sea mistura é concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo-se com 2 Mde NH3/CH3OH em diclorometano de 0 a 6 %, dando t-butil éster do ácido 4-{3 -[4-(benzo [b]tiofen-2-il)-5 -metil-pirimidin-2-il] -amino-propil} - piperazina-1-carboxílico como um sólido branco (178 mg, 70 % de rendimento).

TFA (1 ml) é adicionado a uma solução agitada de o produtoacima (168 mg, 0,359 mmol) e trietilsilano (0,172 ml, 1,08 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (3 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A soluçãoresultante é deixada agitando durante 8 horas. Após concentração, o produtobruto é suspenso em CH3OH (5 ml)/diclorometano (3 ml), depois tratado comhidróxido de lítio (LiOH) 2,5 N (0,43 ml) antes de ser cromatografado emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano a de 5 a20%, dando o composto titular como um sólido amarelado (132 mg, 100 % derendimento). ES+(M/Z) 368 [M+H].

Exemplo 18

tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromopirimidin-2-il]-(2-piperazin-1-il-etil)-amina

Usando o método da [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(piperazin-1-il)-propilamina, a base livre do composto titular ésintetizado a partir de 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-5-bromo-2-cloro-pirimidinacomo um sólido branco. Isto é facilmente convertido ao sal de tricloridrato.ES+(M/Z) 418 (79Br) e 420 (81Br) [M+H].

Exemplo 19

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-1-ilpropilamino)pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de metil éster do ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura de 4-bromobenzo[b]tiofeno (20,0 g, 93,8 mmol),Pd(OAc)2 (4,26 g, 19,0 mmol), 1,1,-bis(difenilfosfíno)ferroceno (15,4 g, 27,8mmol) e trietilamina (72,0 ml, 520 mmol) em MeOH (422 ml)/sulfóxido dedimetila (DMSO) (638 ml) é introduzida em um vaso de reação de altapressão de 1 litro. O vaso é pressurizado com 100 psi [690 kPa]) de gás demonóxido de carbono (CO), então a mistura é aquecida a 80°C durante 24horas. A mistura de reação escura é concentrada para remover o MeOH porevaporação antes de ser despejado em 2,4 1 de água gelada com agitação paraformar uma suspensão. Após filtração, o sólido é recolhido em diclorometanoe o filtrado é extraído com diclorometano. A solução de diclorometanocombinada é concentrada dando uma goma escura, ela é dissolvida emdiclorometano (50 ml) e submetida a cromatografia em sílica-gel, eluindo-secom diclorometano em hexanos de 50 a 100 %, dando o composto titularcomo um óleo cor-de-bronze (15,2 g, 84 % de rendimento).

(B). Preparação de metil éster do ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Diisopropilamida de lítio (5,70 ml, 2 M em THF) é adicionadapor gotejamento a uma solução agitada de metil éster do ácidobenzo[b]tiofeno-4-carboxílico (2,00 g, 10,4 mmol) e borato de triisopropila(2,63 ml, 11,4 mmol) em THF anidro (20 ml) a -78°C sob nitrogênio. Umavez completada a adição, a mistura é deixada aquecer lentamente ao longo de1 hora à temperatura ambiente sendo que é agitada durante mais 1 hora.Adiciona-se solução aquosa de Na2COs (2 M, 15,6 ml) à mistura, seguido daadição de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (318 mg, 0,570 mmol), acetato depaládio(II) (129 mg, 0,570 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (1,46 g, 10,4mmol). A mistura de reação é aquecida em refluxo durante 16 horas. Atemperatura ambiente, adicionou-se THF que é removido por evaporação, acamada aquosa é extraída com CHCl3 (100 ml x 2) e as camadas combinadassão concentradas dando um sólido escuro. O sólido é dissolvido emdiclorometano e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com diclorometano em hexanos de 50 a 100 %, dando o composto titularcomo um sólido amarelado (1,60 g, 51 % de rendimento).

(C). Preparação de t-butil éster do ácido 4-{3-[4-(4-metoxicarbonil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2 -ilaminoj-propil}-piperazina-1 -carboxílico

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular ésintetizado a partir de metil éster do ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico como um sólido (74 % de rendimento).

(D). Preparação de dicloridrato de 4-{3-[4-(4-carbóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-t-butil éster do ácido piperazina-1-carboxílico

Adiciona-se solução aquosa de LiOH (2,5 N, 2,0 ml) a umasolução agitada de t-butil éster do ácido 4-{3-[4-(4-metoxicarbonil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazina-l-carboxílico(700 mg, 1,49 mmol) em THF (7 ml)/MeOH (4 ml), a mistura resultante éagitada a 40°C durante 4 horas. A 40°C, adiciona-se HCl 5 N (2,1 ml) de umasó vez à mistura de reação. Dentro de 2 minutos a mistura torna-se umasuspensão. Após filtração e secagem, obtém-se o composto titular como umsólido amarelo (950 mg, 99 % de rendimento).

(E). Preparação de tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoDiisopropiletilamina (0,578 ml, 3,33 mmol) e ciclopropilamina(0,231 ml, 3,33 mmol) são adicionadas seqüencialmente a uma suspensãoagitada de ácido diclorídrico de t-butil éster do ácido 4-{3-[4-(4-carbóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2- ilamino]-propil} -piperazina-1 -carboxílico(950 mg, 1,66 mmol) em DMF anidro (10 ml). Adiciona-se hexafluorofosfatode lH-benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em pó (884 mg, 2,00mmol) à mistura, a mistura resultante é deixada agitando a 50°C durante 14horas. A mistura é concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo-secom 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano de 1 a 5 %, dando a N- ciclopropilcarboxamida como um sólido amarelado.

A N-ciclopropilcarboxamida acima é dissolvida em MeOH (40ml)/diclorometano (20 ml) e um pequeno fluxo de gás de HCl anidro éborbulhado através da solução agitada durante 3 minutos. A solução quente étampada com um fecho em vidro e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro para formar uma suspensão amarela. Após filtração e secagem,obtém-se o composto titular como um sólido amarelo (480 mg, 53 % derendimento). ES+(M/Z) 437 [M+H].

exemplo 20

tricloridrato de 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Alguns poucos cristais de iodo são adicionados a umasuspensão agitada de magnésio (Mg) (4,79 g, 197 mmol) em THF anidro (100ml) sob atmosfera de nitrogênio, depois adiciona-se por gotejamento uma solução de 4-bromo-benzo-tiofeno (40,0 g, 188 mmol) em THF anidro (150ml). Inicialmente apenas 5 % da quantidade total são adicionados (ca. 1 ml)para iniciar a reação, após o que o restante da quantidade é adicionado numataxa tal a manter a temperatura de reação em torno de 50 a 55°C. Isto duracerca de 30 minutos e finalmente a reação é aquecida a 50ºC durante 1 hora.Quando a maior parte do Mg foi consumido, a reação é resfriada a 230C eborbulha-se gás de CO2 (gerado de gelo seco em um frasco) na solução. Estareação é exotérmica e a temperatura da solução é mantida em torno de 23°Ccom um banho de gelo. O borbulhamento continua durante de 15 a 20minutos até ocorrer um precipitado copioso. A reação é extintacuidadosamente com HCl aquoso a 10 % a O0C. Adiciona-se cloreto de sódioaquoso e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é extraída comhidróxido de sódio aquoso 2M (NaOH) e a fase aquosa é então acidificadacom HCl aquoso a 37 % a pH 1 para formar uma suspensão. Após filtração esecagem, obtém-se o composto titular como um sólido branco (24,9 g, 74 %de rendimento).

(B). Preparação de ácido (4-carboxibenzo[b]tiofen-2-il)borônico

Adiciona-se n-butil lítio (2,5 M, 94 ml) por gotejamento a umasolução agitada de diisopropilamina (33,0 ml, 235 mmol) em THF anidro(300 ml) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos adiciona-seuma solução de ácido benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (20,0 g, 112 mmol) emTHF anidro (300 ml). Uma vez completada a adição, a mistura de reação édeixada aquecer a 0°C, sendo que é agitada durante mais 2 horas. A misturade reação é resfriada a -3 0°C antes de ser tratada com borato de triisopropila(65,0 ml, 282 mmol). Em seguida, o banho de resfriamento é removido e areação é deixada atingir a temperatura ambiente, quando é extintacuidadosamente com HCl concentrado (200 ml). Após evaporação do THFforma-se uma suspensão, o sólido é recolhido por filtração, lavado duas vezescom água (150 ml χ 2) e secado dando o composto titular como um sólidobranco (20,0 g, 80 % de rendimento).

(C). Preparação de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se uma solução aquosa de Na2CC>3 (2 M, 500 ml) porgotejamento a uma solução agitada de ácido 4-carbóxi-benzo[b]tiofen-2-il)borônico (56 g, 0,25 mol) e 2,4,6-tricloro-pirimidina (42,1 g, 0,230 mol) emetilenoglicol dimetil éter (620 ml), à temperatura ambiente, sob atmosfera denitrogênio. Uma vez completada a adição, adiciona-se de uma só vezPdCl2(PPh3)2 (5,31 g, 3 % em mol), então a mistura de reação é aquecida a100°C de um dia para o outro. A mistura é resinada a IO0C, depois adiciona-se HCl a 37 % (150 ml) de maneira fracionada para formar umasuspensão. Após filtração e lavagem com água (300 ml χ 3) o sólido é secadosob vácuo.

Em seguida, o sólido é suspenso em 1 litro dediclorometano/etanol (10:1) e agitado de um dia para o outro. Após outrociclo de filtração e secagem obtém-se a primeira safra do composto titular(28,0 g, 38 % de rendimento). O licor-mãe é concentrado e o resíduo ésuspenso em acetona (1 ml) e agitado de um dia para o outro. Após filtração,o sólido é re-suspenso em 200 ml de diclorometano/etanol (etanol) (3:1) eagitado durante 2 horas. Obtém-se mais 5 g do composto titular após filtraçãoe secagem. O rendimento global é de 44 %.

(D). Preparação de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico.

Adiciona-se diisopropiletilamina (1,42 ml) a uma suspensãoagitada de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4- il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico(2,55 g, 7,84 mmol) em diclorometano anidro (40 ml) a O°C sob nitrogêniopara formar uma solução, seguido de adição seqüencial de ciclopropilamina(0,570 ml, 8,23 mmol) e hexafluorofosfato de lH-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em pó (3,64 g, 8,23 mmol). A misturaresultante é deixada agitando a 0°C durante 2 horas, então à temperaturaambiente durante 3 horas. Adiciona-se éter de dietila (35 ml) empequenas porções à mistura, a mistura é agitada durante mais 20 minutosantes da filtração. Após secagem, o composto titular bruto (2,45 g) éobtido como um sólido cor-de-bronze. Ele é usado sem purificaçãoadicional.

(Ε), tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b] tiofeno-4-carboxílico.

Adiciona-se l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (2,27 g, 14,4mmol) a uma suspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico bruto (2,10 g, 5,77 mmol) em1,4-dioxano anidro (40 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A misturaresultante é aquecida a 95°C durante 6 horas. Após concentração, o resíduosólido é re-suspenso em diclorometano (40 ml)/CH3OH (16 ml) antes de sertratada com LiOH 2N (2,89 ml). A mistura é sonificada, depois sujeita aseparação em sílica-gel, eluindo-se com 2M de NH3/CH3OH emdiclorometano de 0 a 8 %. As frações contendo produto desejado sãorecolhidas e concentradas lentamente em vácuo até tornar-se umasuspensão de 10 ml. Adiciona-se éter de dietila (40 ml) empequenas porções à suspensão sob sonificação. Após filtraçãoe secagem, obtém-se um sólido amarelo claro (1,89 g, 68 % derendimento).

A base livre acima é dissolvida em diclorometano (80ml)/MeOH (80 ml), depois borbulhada com um pequeno fluxo de gásde HCl anidro durante 3 minutos. A solução amarela é concentradalentamente até tornar-se uma suspensão de 15 ml. Adiciona-se éter dedietila (70 ml) em pequenas porções à suspensão sob sonificação.Após filtração e secagem, obtém-se o composto titular como um sólidoamarelo (2,17 g, 94 % de rendimento). ES+(OT/Z) 48 5 (35Cl) e 487 (37Cl)[M+H].

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-4-carboxílico é possível preparar os compostos a seguir que podemser isolados como a base livre ou o sal de cloridrato:

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Exemplo 41

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se ácido clorídrico (1,0 M, 0,306 ml) a umasuspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b] tiofeno-4-carboxílico (71,2 mg, 0,153 mmol) em MeOH (5 ml). A solução resultante éconcentrada no rotorvap a 45°C dando um sólido. Após secagem com vácuo a45°C durante cerca de 2 horas o composto titular é obtido como um sólido(80,0 mg; 97 % de rendimento). ES+(OT/Z) 465 [M+H].

Exemplo 42

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-metil-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico e obtido como umsólido. ES+(M/Z) 485 (35Cl) e 487 (37Cl) [M+H].

Exemplo 43

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular ésintetizado a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico e isolado como um sólido amarelo (43 % derendimento). ES+(M/Z) 471 (35Cl) e 473 (37Cl) [M+H].

Exemplo 44

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoUsando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado como um sólido amarelo.

ES+(M/Z) 451 [M+H].

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados eisolados como uma base livre ou como o sal de cloridrato:

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Exemplo 50

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4- carboxílico

<formula>formula see original document page 63</formula>

Usando-se o método sintético do tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizadoa partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 5-(2- aminoetil)-hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.

ES+(M/Z) 483(35C1) e 485(37C1) [M+H].Exemplo 51

tricloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de [bis-(4-metóxi-fenil)-metil] -amida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método de Preparação D do tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]- pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o compostotitular é preparado a partir de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e bis-(4-metoxifenil)-metilamina como umsólido cor-de-bronze.

(B). Preparação de [bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do Preparação E de tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o compostotitular é preparado a partir de [bis-(4- metóxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina como um sólido branco (65 % derendimento).

(C). Preparação de tricloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b] tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se TFA (3 ml) a uma solução agitada do produtoacima (634 mg, 0,946 mmol) e trietilsilano (0,755 ml, 4,73 mmol) emdiclorometano anidro (10 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Asolução resultante é deixada agitando durante 4 horas. Após concentração, oproduto bruto é suspenso em diclorometano/MeOH (2:1) depois tratado comLiOH 2,5 N (1,42 ml) antes de ser cromatografado em sílica-gel, eluindo-secom 2 M de NH3ZMeOH em diclorometano de 0 a 6 %, dando a base livre docomposto titular como um sólido branco (420 mg).

A base livre acima é dissolvida em MeOH (35ml)/diclorometano (35 ml) e borbulha-se um pequeno fluxo de gás de HClanidro é através da solução agitada durante 2 minutos. A solução amarela éconcentrada em uma suspensão de 5 ml, sendo que depois é tratada empequena porção com Et02 (20 ml). Após filtração e secagem, obtém-se ocomposto titular como um sólido amarelo (510 mg, 97 % de rendimento).ES+(M/Z) 445 (35Cl) e 447 (37Cl) [M+H].

Exemplo 52

tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado e isoladocomo um sólido amarelo. ES+(M/Z) 459 (35Cl) e 461 (37Cl) [M+H].

Usando o método de Preparação (E) de tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos aseguir são sintetizados a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e as correspondentes 3-(piperazin-1-il)-propilaminas e isolado como um sal de cloridrato amarelo:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Usando os métodos de tricloridrato de ciclopropilamida de2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico e tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados como o sal de dicloridratodas ciclopropilamidas de ácido 2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e as correspondentes 3-piperidin-4-il-propilaminas:

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Exemplo 58

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(3(S)-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4- carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado e isoladocomo um sólido branco. ES+(M/Z) 485 (35Cl) e 487 (37Cl) [M+H].

Exemplo 59

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico(A). Preparação de metil éster do ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando os métodos das Preparações A e B em tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado em duasetapas a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno e 2,4,5-tricloropirimidina, e éisolado como um sólido branco.

(B). Preparação de metil éster do ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} - benzo [b]tiofeno-6-carboxíIicoUsando o método do Preparação E em tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]- pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o compostotitular é sintetizado a partir de metil éster do ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado como um sólido branco.

(C). Preparação de tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} - benzo [b]tiofeno-6-carboxílico.

Adiciona-se solução aquosa de LiOH (2,0 M, 2,8 ml) a umasuspensão agitada de metil éster do ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (0,840 g, 1,80mmol) em MeOH (20 ml)/THF (20 ml)/H20 (6 ml), a mistura resultante éaquecida a 70°C durante 4,5 horas. Enquanto se aquece a solução, adiciona-seHCl 5,0 N (3,4 ml) de uma só vez, depois a solução é deixada resfriar àtemperatura ambiente para formar uma suspensão. Após filtração, o sólido ésecado em uma estufa a vácuo a 60°C durante 4 horas dando o compostotitular (0,64 g, 67 % de rendimento). ES+(M/Z) 446 (35Cl) e 448 (37Cl)[M+H].

(D). Preparação de tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Diisopropiletilamina (0,210 ml, 1,20 mmol), ciclopropilamina(0,090 ml, 1,3 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (205 mg, 0,460 mmol) são adicionadossucessivamente a uma suspensão agitada de tricloridrato de 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (195 mg, 0,400 mmol) e LiCl (187 mg, 4,40 mmol) em DMF (4ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, a mistura resultante é aquecida a50°C durante 20 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solventeé removido e o resíduo é submetido a cromatografia em sílica-gel, eluindo-secom 2 M de NH3/MeOH em diclorometano de 0 a 8 %, dando a base livre docomposto titular (97 mg). ES+(M/Z) 485 (35Cl) e 487 (37Cl) [M+H]. Usando ométodo de Preparação (E) em tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-

benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, a base livre é convertida ao sal de tricloridratocomo um sólido amarelo.

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partirde tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-6-carboxílico eaminas e isolados como sólidos de tricloridrato amarelos.

<table>table see original document page 68</column></row><table>

Exemplo 62

tricloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico(A). Preparação de [bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método de Preparação D em tricloridrato deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-6-carboxílico, o compostotitular é sintetizado a partir de tricloridrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico ebis-(4-metóxi-fenil)-metilamina e isolado como um sólido (78 % derendimento).

(Β). Preparação de tricloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirímidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método do Preparação C em tricloridrato de amidade ácido 2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de[bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(M/Z) 445 (35Cl) e 447 (37Cl) [M+H].

Exemplo 63

tricloridrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

(A). Preparação de tricloridrato de 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)- propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-6-carboxílico

Usando os métodos de tricloridrato de ciclopropilamida deácido 2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetil éster do ácido benzo[b]tiofeno-6-carboxíIico e isolado como um sólido.ES+(M/Z) 426 [M+H].

(B). Preparação de tricloridrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} - benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método de Preparação C em tricloridrato de amidade ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir detricloridrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 425 [M+H].Usando o método de tricloridrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir detricloridrato de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-6-carboxí Iico e 2-amino-heterociclos eisolado como sólidos de tricloridrato amarelos.

<table>table see original document page 70</column></row><table>

Exemplo 66

tricloridrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-il-metanona(A). Preparação de [2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-ilmetanona

Usando os métodos de Preparações de A a D em tricloridratode ciclopropilamida de ácido 2-{ 5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b] tiofeno-4-carboxílico, o compostotitular é sintetizado a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno e isolado como umsólido.

(B). Preparação de tricloridrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il] -benzo [b]tiofen-6-il} -morfolin-4-ilmetanona

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de [2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona e t-butiléster do ácido 4-(3- aminopropil)-piperazina-l-carboxílico e isolado como umsólido amarelo. ES+(M/Z) 501 (35Cl) e 503 (37Cl) [M+H].

Usando o método do tricloridrato de {2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofen-6-il}-morfolin-4-ilmetanona, os compostos a seguir são sintetizados a partir de 6-bromo-benzo[b]tiofeno e isolados como sais de tricloridrato amarelos.

<table>table see original document page 71</column></row><table>

Exemplo 72

N1-[4-(Benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-heptano-l,7-diamina

<formula>formula see original document page 71</formula>

t-Butil éster do ácido heptano-l,7-diamina-l-carboxílico (800mg, 2,99 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada de 4-benzo[b]tiofen-2-il-2-cloro-pirimidina (738 mg, 2,99 mmol) e diisopropiletilamina (0,620 ml,4,45 mmol) em isopropanol (12 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Amistura resultante é aquecida a 110°C durante 20 horas. A temperaturaambiente, adiciona-se então HCl a 10 % (6 ml), e a mistura é aquecida a110°C durante 15 horas. A temperatura ambiente, a mistura é diluída comdiclorometano (30 ml), lavada com NaOH 1 N (10 ml), e secada (MgSO4).Após concentração e subseqüente purificação cromatográfica em sílica-gel,eluindo-se com 2 M de NH3ZMeO em diclorometano a de 0 a 20 %, obtém-seo composto titular (385 mg, 95 °/θ de rendimento). ESI+(M/Z) 341 [M+H]).

Exemplo 73

[4(cis)aminometilcicloexilmetil]-(4-benzo[b]tiofen-2-ilpirímidin-2-il)-amina<formula>formula see original document page 72</formula>

4-Aminometil-cicloexilmetil-amina (mistura cis/trans, cerca de2:1) (1,28 g, 9,00 mmol) é adicionada a uma suspensão agitada de 4-benzo[b]tiofen-2-il-2-cloro-pirimidina (986 mg, 4,00 mmol) em isopropanol(13 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante éaquecida a 110°C durante 20 horas. A temperatura ambiente, a mistura édiluída com diclorometano (40 ml), lavada com NaOH IN (13 ml), e secada(MgSO4). Após concentração e subseqüente purificação cromatográfica emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3ZMeO em diclorometano a de 0 a 20 %,obtém-se o composto titular como uma mistura a 2:1 de cis/trans (1,24 g, 88% de rendimento). ES+(M/Z) 353 [M+H].

Uma suspensão a 2:1 de mistura cis/trans de (4-aminometil-cicloexilmetil)-(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-amina (1,20 g, 3,40mmol) em diclorometano/CH3CN (2:1, 60 ml) é tratada com dicarbonato dedi-t-butila (980 mg, 4,49 mmol) na presença de trietilamina (1,25 ml, 8,97mmol) à temperatura ambiente durante 48 horas. Após concentração esubseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com hexanos/acetato deetila a3:l a 1:1 a 1:3, a 2:1 obtém-se uma mistura cis/trans de t-butil éster doácido {4- [(4-benzo [b] tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-metil] -cicloexilmetil} -carbâmico (1,11 g, 72 % de rendimento). ESI+(M/Z) 453 [M+H]. 150 mg sãopurificados em Chiralpak AD (250*50mm) usando-se hexanos-TFA (0,05%)/etanol a 85:15 como eluente (Taxa de fluxo: 100 ml/min), dando 30 mg det-butil éster do ácido cis-{4-[(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-metil] -cicloexilmetil} -carbâmico.

Uma solução de t-butil éster do ácido cis-{4-[(4-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-2-ilamino)-metil]-cicloexilmetil}-carbâmico (20mg, 0,044 mmol) em MeOH (2 ml) é tratada à temperatura ambiente com HCla 10 % (2 ml), e a mistura é aquecida a IlO0C durante 15 horas. Àtemperatura ambiente, a mistura é diluída com diclorometano (10 ml), lavadacom NaOH 1 N (2 ml), e secada (MgSO4). Após concentração em vácuoobtém-se o composto titular (15,6 mg, 90 % de rendimento). ES+(M/Z) 353[M+H].

Exemplo 74

[5 -Cloro-4-(7-metóxi-benzo [b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il] - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

(A). Preparação de 2,5-dicloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina n-Butil lítio (4,19 ml, 1,6 M em hexano) é adicionado porgotejamento ao longo de 1 hora a uma solução agitada de 7-metóxi-benzo[b]tiofeno (1,00 g, 6,09 mmol) e borato de triisopropila (1,26 g, 6,70mmol) em THF anidro (10 ml) a -78°C sob nitrogênio. A mistura resultante édeixada agitando a -78°C durante 30 minutos, então a -20°C durante mais 30minutos. Adiciona-se solução aquosa de Na2COs (2 M, 6,09 ml) à mistura,seguido da adição de 1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno (169 mg, 0,304 mmol),acetato de paládio(II) (68,3 mg, 0,304 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (1,12g, 6,09 mmol). Então a mistura de reação é aquecida em refluxo durante 18horas. À temperatura ambiente, adiciona-se CH3OH (10 ml) e CHCI3 (90 ml)à mistura. A camada orgânica é separada, secada sobre MgSO4, filtrada, econcentrada. Após purificação cromatográfica em sílica-gel eluindo-se comCH3OH em diclorometano de 0 a 1 %, obtém-se o composto titular como umsólido amarelado (40 mg) e recupera-se 872 mg partindo de 7-metóxi-benzo[b]tiofeno.

(B). Preparação de [5-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular épreparado de 2,5-dicloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como um sólido amarelado.ES+(M/Z) 432(35Cl) e 434(37Cl) [M+H].

Usando o método do [5-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, os compostos aseguir são sintetizados a partir de 7-metóxi- benzo[b]tiofeno e isolados comosólidos.

<table>table see original document page 74</column></row><table>

Exemplo 77

tricloridrato de [5-bromo-4-(7-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)propil]-amina

(A). Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina.

Usando o método da 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina, o composto titular é sintetizado a partir de 7-metoxibenzo[b]tiofeno e isolado como um sólido.

(B). Preparação de tricloridrato de [5-bromo-4-(7-metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina, o composto titular épreparado de 5-bromo-2-cloro-4-(7-metóxi- benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina e1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 476 (79Br) e 478 (81Cl) [M+H].

Exemplo 78

2-{2-[3 -(4-Metilpiperazin-1-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-7-ol

[4-(7-Metóxi-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amina (150 mg, 0,380 mmol) é dissolvido emdiclorometano seco (10 ml) e a solução é resfriado a -70°C. Adiciona-se àsolução por gotejamento brometo de boro (BBr3) (1,0 M em diclorometano,2,64 ml). A reação é agitada a -70°C durante 15 minutos, então o banho deresfriamento é removido e a reação é deixada aquecer à temperatura ambientede um dia para o outro. Após 16 horas, a reação é novamente resinada a -70°C. Adiciona-se metanol (5 ml) à mistura de reação, depois a mistura édeixada aquecer à temperatura ambiente quando é concentrada em vácuo aum sólido laranja. O produto bruto é dissolvido em THF (mínimo) epurificado por meio de cromatografia de sílica-gel, eluindo comMeOH/diclorometano de 0 a 40 %, dando o composto titular como um sólido(92,0 mg, 63 % de rendimento). ES+(M/Z) 384 [M+H].

Exemplo 79

2- { 5 -Metil-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofen-4-ol

(A). Preparação de 4-hidroxibenzo[b]tiofeno

Em uma solução de 6,7-diidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (15,3g, 100 mmol) em éter (600 ml) a -IO0C adiciona-se Br2 (16,0 g, 100 mmol)em tetracloreto de carbono (CCU) (100 ml) por gotejamento ao longo de 50minutos. Após mais 15 minutos a -IO0C, o banho frio é removido e a misturaé deixada aquecer à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura é diluídacom hexano (300 ml) e lavada com água (2 χ 500 ml), cloreto de sódioaquoso (150 ml) e concentrada sob pressão reduzida dando a 5-bromo-6,7-diidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona bruta (22,7 g, 98 %) a que se adiciona DMF(-200 ml), Li2CO3 (14,8 g, 200 mmol) e LiBr (17,4 g, 200 mmol). A mistura éaquecida durante 5 horas a 90°C e resfriada. A mistura bruta é despejada emágua, filtrada e o filtrado extraído com EtOAc (600 ml), acidificada a pH=lcom HCl concentrado e extraída com EtOAc (600 ml). As camadas orgânicascombinadas são concentradas sob pressão reduzida dando um óleo escuro. Omaterial bruto é submetido a cromatografia em sílica-gel, eluindo-se comdiclorometano em hexanos de 30 a 100 %, dando o composto titular como umsólido branco-sujo (7,62 g, 51 % de rendimento).

(B). Preparação de (benzo[b]tiofen-4-ilóxi)(t-butil)dimetilsilano.

Em uma solução de 4-hidroxibenzo[b]tiofeno (7,60 g, 50,6mmol) e cloreto de t-butildimetilsilila (8,39 g, 55,7 mmol) em diclorometano(300 ml) adiciona-se imidazol (3,79 g, 55,7 mmol) e a mistura é agitada deum dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura é diluída com hexano(500 ml), filtrada e concentrada a um óleo rosa. O material bruto é submetidoa cromatografia em sílica (em hexano) dando o composto titular como umóleo incolor (12,9 g, 96 % de rendimento).

(C). Preparação de 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-4-olA uma solução a -65°C de (benzo[b]tiofen-4-ilóxi)(t-butil)dimetilsilano (6,25 g, 23,6 mmol) e borato de triisopropila (4,89 g, 26,0mmol) em THF (60 ml) adiciona-se diisopropilamida de lítio (13,0 ml de umasolução 2 M em heptano/THF/etilbenzeno, 26,0 mmol) por gotejamento aolongo de 5 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas a -70°C, após o que obanho frio é removido e a mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente.Após 2 horas adiciona-se à mistura então 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (3,85g, 23,6 mmol), 2M de Na2CO3 (23,6 ml, 47,2 mmol), l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno (655 mg, 1,18 mmol) e acetato de paládio(II) (265 mg, 1,18 mmol)e a mistura é aquecida em refluxo durante 18 horas. Após resfriar àtemperatura ambiente, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, extraídade água (100 ml) com diclorometano (3x150 ml) e os extratos orgânicos sãoconcentrados sob pressão reduzida. O material bruto é submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com diclorometano em hexanos de 50a 100 %, seguido de CHCl3 em MeOH a de 0 a 100 %, para se obter umsólido escuro. O material bruto é extraído de NaOH 1 N (125 ml) comdiclorometano (3 x 100 ml). A camada aquosa é acidificada com HCl 5 N,extraída exaustivamente com 10 % de CHClsMeOH seguido de umaproporção a 1:1 de THF/diclorometano e concentrada dando um sólidoescuro. Sonificação do sólido em diclorometano e filtração deu o compostotitular como um sólido castanho (1,10 g, 12% de rendimento).

(D). Preparação de 2-{5-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofen-4-ol.

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)- propil]-amina, o composto titular épreparado a partir de 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-4-ol e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como um sólido. ES+(M/Z) 398[M + H].

Exemplo 80

[4-(7-Cloro-benzo [b] tiofen-2-il)-pirimidin-2-il] - [3 -(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-amina

(A). Preparação de 7-cloro-benzo[b]tiofeno

Em um frasco de fundo redondo com volume 2 1 adiciona-se 2-clorobenzenotiol (50,0 g, 346 mmol), carbonato de potássio (52,7 g, 381mmol) e acetona (1 1). Adiciona-se 2-bromo-l,l-dietoxietano (71,5 g, 363mmol) e a mistura é aquecida em refluxo durante 24 horas. A misturaresfriada é filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando 2-clorofenil-(2,2-dietoxietil)sulfano bruto como um óleo rosa claro (101,8 g, quantitativo).Um frasco de fundo redondo, com 3 bocas e volume de 2 litros, equipado comum agitador mecânico, condensador e funil de adição é carregado comclorobenzeno (1 1) e ácido polifosfórico (200 g) e a mistura é aquecida emrefluxo. Em refluxo adiciona-se por gotejamento o (2-clorofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano bruto ao longo de 1,5 hora e a mistura é refluxada durante mais24 horas. A camada orgânica resfriada é decantada e concentrada sob pressãoreduzida. O material bruto é submetido a cromatografia em sílica (hexano) dandoo composto titular como um óleo castanho (54,4 g, 93 % de rendimento).(Β). Preparação de 2-cloro-4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina.

Uma solução de 7-clorobenzo[b]tiofeno (10,0 g, 59,3 mmol)em THF (100 ml) é resfriada a -70°C e adiciona-se borato de triisopropila(12,3 g, 65,2 mmol). n-Butil lítio (n-BuLi) (40,8 ml, 40,8 mmol, 1,6 M emhexano) é adicionado por gotejamento via seringa ao longo de 40 minutos.Após agitação durante 10 minutos a -75°C, o banho frio é removido e amistura é deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos.Após 3 horas, adiciona-se à mistura 2,4-dicloropirimidina (8,83 g, 59,3mmol), 2M de Na2CO3 (60 ml, 120 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno(1,64 g, 2,96 mmol) e acetato de paládio (666 mg, 2,96 mmol) e a mistura éaquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura resfriada é concentrada sobpressão reduzida, extraída de água com 10 % de MeOH/CHCl3 (2x200 ml) econcentrada sob pressão reduzida. O material bruto é submetida a cromatografiaem sílica-gel eluindo com diclorometano em hexanos a de 0 a 100 %, dando ocomposto titular como um sólido amarelo claro (6,95 g, 42 % de rendimento).

(C). Preparação de [4-(7-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular épreparado a partir de 2-cloro-4-(7- clorobenzo[b]tiofen-2-il)pirimidina e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como um sólido. ES+(M/Z) 402(35Cl) e 404 (37Cl) [M+H]

Usando os métodos de Preparações B. e C. em [4-(7-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina,os compostos a seguir são sintetizados a partir de benzo[b]tiofeno substituídoem 7 e isolado como sólidos:

<table>table see original document page 78</column></row><table>Exemplo 83

[5-Bromo-4-(7-clorobenzo [b] tiofen-2-il)-pirimidin-2-il] - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

Usando os métodos de tricloridrato de [5-bromo-4-(7-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular é sintetizado a partir de 7-cloro- benzo[b]tiofeno eisolado como um sólido. ES+(M/Z) 480 (35Clj 79Br), 482 (37Cl, 79Br ou 35Cl,81Br) e 484 (37Cl5 81Br) [M + H].

Exemplo 84

tricloridrato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

(A). Preparação de 2-cloro-5-metilpirimidina

Em um frasco de três bocas, de fundo redondo, e volume de500 ml adiciona-se 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (25,0 g, 153 mmol), THF(125 ml) e pó de zinco (30,1 g, 460 mmol). A mistura é aquecida em refluxo eácido acético (HOAc) (9,21 g, 153 mmol) em THF (20 ml) é adicionada porgotejamento ao longo de 1 hora. Após 1,5 hora em refluxo, adiciona-se maisHOAc (3,93 g, 65,5 mmol) em THF (12,5 ml) ao longo de 10 minutos, e amistura é refluxada durante mais 1 hora. A mistura é filtrada sobre celite,enxagüada com THF (150 ml) e as camadas orgânicas são concentradas sobpressão reduzida. A mistura bruta é repartida emEtOAc/diclorometano/NaOH IN e filtrada. A camada orgânica é concentradasob pressão reduzida dando um sólido de cor pêssego. O material bruto ésubmetido a cromatografia em sílica (em hexano) dando o composto titularcomo um sólido branco (13,5 g, 69 % de rendimento).

(B). Preparação de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metilpirimidina

Uma solução de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,00 g, 23,5 mmol)em THF (50 ml) é resinada a -70°C. Diisopropilamida de lítio (12,9 ml deuma solução 2 M em heptano/THF/etilbenzeno, 25,8 mmol) é adicionada porgotejamento ao longo de 5 minutos. Após agitação durante 40 minutos a -75°C, a mistura é removida do banho frio e deixada aquecer a 0°C ao longo de15 minutos e, depois, novamente esfriada a -35°C. Adiciona-se 2-cloro-5-metilpirimidina (3,02 g, 23,5 mmol) à mistura como um sólido de uma só veze a mistura resultante é deixada agitando durante 30 minutos a -35°C.Adiciona-se ácido acético (1,55 g, 25,8 mmol) e 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (5,60 g, 24,7 mmol) de uma só vez à mistura antes de serdeixada agitando à temperatura ambiente, durante 16 horas. Em seguida, amistura é concentrada sob pressão reduzida, suspensa em diclorometanoquente, eluída através de um leito de sílica em diclorometano (1 1) econcentrada sob pressão reduzida. O material bruto é submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com diclorometano em hexanos de 50a 100 %. O material resultante é sonificado em éter (100 ml) e filtrado dando0 composto titular como um sólido laranja (3,08 g, 39 % de rendimento).

(C). Preparação de tricloridrato de [4-(6-bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metil-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin- 1 -il)-propil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirímidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular épreparado a partir de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2-cloro-5-metilpirimidina e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e isolado como umsólido. ES+(M/Z) 460 (79Br) e 462 (81Br) [M+H].

Exemplo 85

[4-(7-Bromobenzo [b] tiofen-2-il)-5 -metilpirimidin-2-il] - [3 -(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular é preparado de 7-bromobenzo[b]tiofeno eisolado como um sólido. ES+(M/Z) 460 (79Br) e 462 (81Br) [M+H].

Exemplo 86tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperazin-l-iletilamino)-pirímidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina, o composto titular ésintetizado a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(2-amino-etil)-piperazina-l-carboxílico e isolado como um sólido amarelo (80 % derendimento). ES+(M/Z) 457 (35Cl) e 459 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 87

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico(0,390 g, 1,72 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada deciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,250 g, 0,686 mmol) e diisopropiletilamina (0,300 ml, 1,72mmol) em 1,4-dioxano anidro (4 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio.

A mistura resultante é aquecida a 95°C durante 12 horas, depois resfriada àtemperatura ambiente e purificada (sílica-gel cromatografia, eluindo-se com 2M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 7 %) dando t-butil éster do ácido4-{2-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidina-l-carboxílico como um sólido.

O produto acima é dissolvido em CH3OH (20ml)/diclorometano (20 ml) e um pequeno fluxo de gás de HCl anidro éborbulhado através da solução agitada durante 3 minutos. A solução quente étampada com um tampada com um fecho em vidro e agitada à temperaturaambiente, de um dia para o outro. Após concentração, obtém-se o compostotitular como um sólido amarelo (0,270 g, 62 % de rendimento). ES+(M/Z)456 (35Cl) e 458 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 88dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il]etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se formaldeído aquoso (37 %, 0,534 ml, 7,21 mmol)a uma solução agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,600 g, 1,32mmol) em CH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente.A mistura resultante é agitada durante 30 minutos. A mistura é concentrada eo resíduo é dissolvido em CH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml). Apósresfriamento a 0°C a solução é tratada com cianoboroidreto de sódio (0,250 g,3,95 mmol) e ácido acético (0,030 ml) e agitada durante 1 hora. O resíduo éconcentrado e purificado (sílica-gel cromatografia, eluindo-se com 2 M deNH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 7 %), dando a base livre como umsólido amarelo. A base livre é dissolvida em CH3OH (10 ml) e diclorometano(10 ml) e a solução é tratada com solução concentrada de HCl (1 ml) e asolução amarela é concentrada dando o composto titular como um sólidoamarelo (0,500 g, 70 % de rendimento). ES+(M/Z) 470 (35Cl) e 472 (37Cl)[M(base livre)+H].

Exemplo 89

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

A uma solução agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]- benzo [b]tiofeno-4-carboxílico (0,250 g,0,548 mmol) em DMF (10 ml) à temperatura ambiente,adiciona-se iodoetano (0,170 g,1,10 mmol) e diisopropiletilamina (0,140 g,1,10 mmol). A mistura resultante é agitada durante 2 horas, concentrada, epurificada (cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OHem diclorometano: de 0 a 7 %), dando a base livre como um sólido amarelo.A base livre é dissolvida em CH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml) etratada com solução de HCl concentrada (0,6 ml). A solução amarela éconcentrada dando o composto titular como um sólido amarelo (0,180 g, 58 %de rendimento). ES+(M/Z) 484 (35Cl) e 486 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 90

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(l-etilpiperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[2-(l-etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular pode ser preparado como osal de dicloridrato de ácido de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico eiodoetano. ES+(M/Z) 498 (35Cl) e 500 (37Cl) [M(base livre)+H].

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [2-( 1 -etilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partirde ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e halogenetos de alquila eisolados como os sais de dicloridrato.

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Exemplo 97

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se ácido acético (130 mg, 2,12 mmol), peneirasmoleculares de 3 Â (300 mg) e [(l-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (220 mg, 1,27 mmol) a uma solução agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico (100 mg, 0,213 mmol) em metanol anidro (4 ml), seguido daadição de cianoboroidreto de sódio (60 mg, 0,96 mmol). A reação é aquecidaem refluxo de um dia para o outro. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado e purificado (cromatografia emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 6%), dando a base livre como um sólido amarelo. A base livre é dissolvido emCH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml) e borbulha-se um pequeno fluxo degás de HCl anidro através da solução agitada durante 1 minuto. A solução amarela é concentrada dando o composto titular como um sólido amarelo (40mg, 33 % de rendimento). ES+(M/Z) 510 (35Cl) e 512 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Exemplo 98

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(l-formilpiperidin-4-il)- propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Formiato de cianometila (10 mg, 0,11 mmol) é adicionado auma suspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxíIico (50mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) e agitado durante 18 horas para formar uma suspensão espessa. A mistura é diluída com acetato de etila (1 ml), depoisfiltrada dando o composto titular como um sólido (41 mg). ES+(M/Z) 498(35Cl) e 500 (37Cl) [M+H].

Exemplo 99

amida do ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino] -propil} -piperidina-1 -carboxílico

Isocianato de triemtilsilila (26 mg, 0,22 mmol) é adicionado auma suspensão agitada de eielopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperídin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il] -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico (5 0mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) e agitado durante 2 horas. A mistura édiluída com acetato de etila (1 ml), depois filtrada dando o composto titularcomo um sólido amarelo (43 mg). ES+(M/Z) 513 (35Cl) e 515 (37Cl) [M+H].

Exemplo 100

eielopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-formilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da eielopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3 -(1 -formilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, obtém-se o composto titular como um sólido (88 % derendimento). ES+(M/Z) 499 (35Cl) e 501 (37Cl) [M+H].

Exemplo 101

dicloridrato de metilamida de ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilaminol-propil}-piperazina-l-carboxílico

Isocianato de metila (10 mg, 0,22 mmol) é adicionado a umasolução agitada de eielopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,10 g, 0,21mmol) em DMF (1 ml). A mistura é agitada durante 2 horas e o produto brutoé cromatografado em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano: de 0 a 6 %, dando a base livre como um sólido. A base livre édissolvida em CH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml) e um pequeno fluxode gás de HCl anidro é borbulhado através da solução agitada durante 1minuto. A solução amarela é concentrada dando o composto titular como umsólido amarelo (80 mg, 62 % de rendimento). ES+(M/Z) 528 (35Cl) e 530(37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 102dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperidin-3-il-propilamino)pirimidin-4-il]-berLzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pmmidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado como um sal de dicloridrato apartir de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-1 -carboxílico racêmico. ES+(M/Z) 470 (35Cl) e 472 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Exemplo 103

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2- {5-cloro-2-[3-(l-metilpiperidin-3-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado como o sal dedicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(l-metilpiperidin-3-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico racêmico.ES+(M/Z) 484 (35Cl) e 486 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 104

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-dimetil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(Diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) e 3-(4-benzidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-l-il)-propilamina (1,02 g, 3,08 mmol) são adicionadas auma suspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,450 g, 1,23 mmol) em 1,4-dioxanoanidro (10 ml). A mistura resultante é aquecida a 95°C durante 12 horas. Apósconcentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 Mde NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 6 %, o intermediário desejado éobtido como um sólido que então é tratado com TFA (4 ml) emdiclorometano (4 ml) durante 20 horas. Após concentração e subseqüentecromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano: de 0 a 16 %, obtém-se o composto titular como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 499 (35Cl) e 501 (37Cl) [M+H].

Exemplo 105

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,4,6-trimetilpiperazin-l-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-dimetilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 513 (35Cl) e 515 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 106

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado como umsólido amarelo a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 3-(4-metil-[ 1,4]diazepan-1-il)-propilamina. ES+(M/Z) 543 (79Br) e 545 (81Br) [M(base livre)+H].

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2- [3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partirde ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e as aminas correspondentes e isoladas como osal de cloridrato.

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Exemplo 112

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperazin-l-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método sintético de dicloridrato de ciclopropilamidade ácido 2- [5 -cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il] -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperazina-l-carboxílicoe isolado como um sólido amarelo (67 % de rendimento). ES+(M/Z) 501(79Br) e 503 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 113

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método sintético de dicloridrato de ciclopropilamidade ácido 2- [5 -cloro-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il] -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico e isolado como um sólido amarelo (59 % de rendimento).ES+(M/Z) 515 (79Br) e 517 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 114

ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico(1,41 g, 6,18 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada deciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,75 g, 2,1 mmol) e diisopropiletilamina (0,80 g, 6,2 mmol) em1,4-dioxano anidro (15 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. A misturaresultante é aquecida em um banho de óleo a 90°C durante 12 horas. Atemperatura ambiente, a mistura é concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 1 a 10 %,dando t-butil éster do ácido 4-{2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidina-1 -carboxílico comoum sólido.

Trietilsilano (0,7 ml) e TFA (4 ml) são adicionadossucessivamente a uma suspensão agitada de o produto acima emdiclorometano (10 ml). A solução amarela resultante é agitada durante 2horas. Após concentração à secura, o produto bruto é dissolvido em MeOH(20 ml) e diclorometano (10 ml) e a solução é tratada de maneira fracionadacom LiOH 2 N (7,4 ml) para formar uma suspensão. Solventes orgânicos sãoevaporados sob vácuo à temperatura ambiente. A suspensão aquosa é filtrada,lavada com água e secada dando o composto titular como um sólido amarelo(0,869 g, 83 % de rendimento). ES+(M/Z) 500 (79Br) e 502 (81Br) [M+H].

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partirde ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e as aminas correspondentes eisolada como a base livre ou sal de cloridrato.

<table>table see original document page 90</column></row><table>

Exemplo 121

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperazin-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido (4-(3-aminopropil)-piperazina-1-carboxílico (0,542 g, 2,23 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada deciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,388 g, 1,12 mmol) e diisopropiletilamina (0,585 ml, 3,36mmol) em 1,4-dioxano anidro (10 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio.A mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 95°C durante 24horas. A temperatura ambiente, a mistura é concentrada e cromatografada emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 7 %,dando t-butil éster do ácido 4-{3-[4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5 -fluoropirimidin-2-ilamino] -propil} -piperazina-1 -carboxíIico como umsólido amarelo (452 mg). O produto é dissolvido em CH3OH (80 ml) ediclorometano (20 ml) e um pequeno fluxo de gás de HCl anidro éborbulhado através da solução agitada durante 3 minutos. A solução quente étampada com um fecho em vidro e agitada à temperatura ambiente, de um diapara o outro. Após concentração, obtém-se o composto titular como um sólidoamarelo (441 mg). ES+(M/Z) 455 [M(base livre)+H].

Exemplo 122

ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-1-carboxílico (0,557 g, 2,30 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada deciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,400 g, 1,15 mmol) e diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,5 mmol)em 1,4-dioxano anidro (8 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Amistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 95°C durante 34 horas.À temperatura ambiente, a mistura é concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo-se com CH3OH em diclorometano: de 0 a 2 %, dando t-butil ésterdo ácido 4-{3-[4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino]-propil}-piperidina-l-carboxílico (0,512 g) comoum sólido.

Trietilsilano (0,7 ml) e TFA (4 ml) são adicionadossucessivamente a uma suspensão agitada de o produto acima emdiclorometano (20 ml). A solução amarela resultante é agitada durante 3horas. Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindocom 2N NH3/CH3OH em diclorometano: de 0- a 24 %, as frações contendo oproduto são recolhidas e concentradas dando um sólido. O sólido é dissolvidoem MeOH (40 ml) e a solução é tratado de maneira fracionada com LiOH 2 N(16 ml) para formar uma suspensão. Metanol é removido por filtração sobvácuo à temperatura ambiente. Adiciona-se água (40 ml) à suspensão espessaantes de isto ser filtrado e secado dando o composto titular como um sólidoamarelo (0,400 g, 76 % de rendimento). ES+(M/Z) 454 [M+H].

Exemplo 123dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Formaldeído aquoso (37 %, 0,310 ml, 4,17 mmol) éadicionado a uma solução agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico(0,315 g, 0,694 mmol) em CH3OH (20 ml) e diclorometano (20 ml) àtemperatura ambiente, para formar uma suspensão. A mistura resultante édeixada agitando durante 3 horas. A mistura é diluída com CH3OH (10 ml) ediclorometano (10 ml), resfriada a O0C e tratada com boroidreto de sódio empó (0,131 g, 3,47 mmol). A mistura é agitada durante mais 1 hora e entãodeixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, quando é agitada durantemais 3 horas. Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 0 a 8 %, a baselivre (0,300 g) é obtida como um sólido amarelo. A base livre é dissolvida emCH3OH (20 ml) e diclorometano (20 ml) e a solução é tratada com solução deHCl concentrada (0,5 ml) e a solução amarela é concentrada dando ocomposto titular como um sólido amarelo (0,350 g, rendimento 92%).ES+(M/Z) 468 [M(base livre)+H].

Exemplo 124

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(3-R-isopropilpirrolidin-l-il)-propilamino]-5-metil-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e R-[l-(3-aminopropil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina como umsólido amarelo. ES+(M/Z) 479 [M(base livre)+H].

Exemplo 125

ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(2,6-dimetilpiperazin-l-il)propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2,6-cis-dimetilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 3-(4-benzidril-2,6-cis-dimetilpiperazin-l-il)-propilaminacomo um sólido amarelo. ES+(M/Z) 479 [M+H].

Exemplo 126

ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico(1,22 g, 5,35 mmol) é adicionado a uma suspensão agitada deciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,736 g, 2,14 mmol) e diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,42mmol) em 1,4-dioxano anidro (8 ml) à temperatura ambiente, sob nitrogênio.A mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 97°C durante 48horas. A temperatura ambiente, a mistura é concentrada e cromatografada emsílica-gel, eluindo-se com CH3OH em diclorometano: de 0 a 4 %, dando t-butil éster do ácido 4-{2-[4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidina-l-carboxílico como um sólido.

O produto acima é suspenso em diclorometano anidro (20 ml)com agitação, tratado sucessivamente com trietilsilano (1,71 ml, 10,7 mmol) eácido trifluoroacético (5 ml). A solução amarela resultante é deixada agitandodurante 1 hora. Após concentração e purificação cromatográfica em sílica-gel,eluindo-se com 6 % de CH3OH em diclorometano, então 2M NH3/CH3OH emdiclorometano: de 4 a 12 %, as frações contendo produto são recolhidas econcentradas dando um sólido amarelo. O sólido é suspenso em CH3OH (30ml) com agitação e a suspensão leve é tratada de maneira fracionada comLiOH 0,5 N (30 ml) para formar uma suspensão espessa. A suspensão égirada lentamente em um evaporador rotativo a 45°C durante 20 minutos sobpressão atmosférica, então o metanol é removido por evaporação em vácuo. Atemperatura ambiente, a suspensão é filtrada e o sólido amarelo é lavado comágua antes de ser secado sob vácuo a 80°C dando o composto titular como umsólido amarelo (712 mg, 76 % de rendimento). ES+(M/Z) 436 [M+H].

Exemplo 127

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Formaldeído aquoso (37,4 % ou 13,5 M, 0,60 ml, 8,04 mmol)é adicionado a uma solução agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico(700 mg, 1,61 mmol) em CH3OH (15 ml) e diclorometano (15 ml) àtemperatura ambiente, para formar uma suspensão leve e a mistura é deixadaagitando durante 90 minutos. A mistura é resfriada a -5°C antes de ser tratadacom boroidreto de sódio em pó (304 mg, 8,04 mmol). A mistura é agitada ade -5 a 0°C durante 60 minutos, depois deixada aquecer lentamente àtemperatura ambiente para formar uma solução transparente. Apósconcentração, o produto bruto é submetido a cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com 2M de NH3/CH3OH em diclorometano: de 4 a 15 %, dando abase livre como um sólido amarelado. A base livre é dissolvida em CH3OH(20 ml) e diclorometano (20 ml) e tratada com HCl 12N (1,3 ml) para formaruma solução amarela. Após concentração e secagem com vácuo a 80°C,obtém-se o composto titular como um sólido amarelo (745 mg, 89 % derendimento). ES+(m/z) 450 [M(base livre)+H].

Exemplo 128ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxüico e t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 450 [M+H].

Exemplo 129

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilaminol-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -metil-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 464 [M(base livre)+H].

Exemplo 130

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-(2-{3-[l-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il]-propilamino}-5-metil-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2- [2-( 1 -etilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxí Iico e 1-bromo-2-fluoroetano eisolado como um sólido amarelo. ES+(M/Z) 496 [M(base livre)+H].

Exemplo 131

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(l-ciclopropil-piperidin-4-il)propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoUsando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 490 [M(base livre)+H].

Exemplo 132

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-metil-2-[2-( 1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(M/Z)450 [M(base livre)+H].

Exemplo 133

tricloridrato de metoxiamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isoladocomo um sólido amarelo. ES+(M/Z) 475 (35Cl) e 477 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Exemplo 134

tricloridrato de metilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicopara formar a base livre. O sal de cloridrato é formado usando-se o método dedicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico. O compostotitular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 445 (35Cl) e 447 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 135

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-Cloro-2-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 3-(4-etilpiperazin-1-il)-propilamina e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 473 (35Cl) e 475 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 136

dicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando os métodos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoe dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como umsólido amarelo. ES+(M/Z) 444 (35Cl) e 446 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 137

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando os métodos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3 -piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il] -benzo [b]tiofeno-4-carboxílicoe dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como umsólido amarelo. ES+(M/Z) 458 (35Cl) e 460 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 138

metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 474 (79Br) e 476 (81Br) [M+H].

Exemplo 139

dicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -fluoro-2- [3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 488 (79Br) e 490 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 140

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2- [3 -(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 514 (79Br) e 516 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 141metilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 488 (79Br) e 490 (81Br) [M+H].

Exemplo 142

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(l~metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b] tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -fluoro-2- [3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 502 (79Br) e 504 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 143

metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólidoamarelo. ES+(M/Z) 424 [M+H].Exemplo 144

dicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-fluoro-2-[3-(1 -metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 438 [M(base livre)+H].

Exemplo 145

tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(M/Z) 503 ("Br) e 505(81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 146

tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(M/Z) 517 ("Br) e 519(81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 147

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-r2-(2,2,6,6-te1rametilpiperidin-4-ilideno)-etilamino]-pmmidiri-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 101</formula>

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilideno)-etilamina e isoladocomo um sólido amarelo. ES+(M/Z) 554 (79Br) e 556 (81Br) [M(baselivre)+H].

Exemplo 148

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilideno)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilideno)-etilamina e isoladocomo um sólido amarelo. ES+(M/Z) 510 (35Cl) e 512 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Exemplo 149

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il]etilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirímidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (400 mg, 0,979mmol), t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-4-metil-piperidina-l-carboxílico(474 mg, 1,96 mmol) e diisopropiletilamina (253 mg, 1,96 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) é aquecido a 90°C sob nitrogênio por 18 horas. Atemperatura ambiente, a mistura é concentrada e o produto bruto écromatografado em sílica-gel, eluindo-se com 3 % de 2 M de NH3/MeOH emdiclorometano, dando 602 mg de t-butil éster do ácido 4-{2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-4-metilpiperidina-l-carboxílico. Ele é então submetido a desproteção por meiode dissolução do material (132 mg, 0,220 mmol) em MeOH (10 ml) ediclorometano (5 ml) e borbulhamento de gás de HCl anidro durante 5minutos. A solução amarela, quente, é deixada descansar à temperaturaambiente, durante 1,5 hora, depois concentrada dando o composto titularcomo um sólido amarelo (126 mg, 100 % de rendimento). ES+ (m/z) 514(79Br) e 516 (81Br) [M(base livre)+H].

Os compostos a seguir são preparados substancialmente comodescrito para dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílicoe isolado como o sal de dicloridrato.

<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>

Exemplo 162

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 103</formula>

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5-cloro-2-[3 -(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-etilamina e isolado comoum sólido amarelo. ES+(M/Z) 556 (79Br) e 558 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 163

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(l,4-dimetilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

A ácido diclorídrico de ciclopropilamida de ácido 2-{5-bromo-2-[2-(4-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,200 g, 0,34 mmol) dissolvido numa proporção de 3:1 deMeOH:diclorometano (8 ml) adiciona-se 37,4 % de formaldeído aquoso(0,076 ml, 1,02 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação é resfriada em umbanho de gelo e adiciona-se boroidreto de sódio de maneira fracionada aolongo de dois minutos. A reação prossegue durante 1 hora em um banho degelo e 1 hora à temperatura ambiente. Mediante TLC determina-se que umintermediário está presente e adiciona-se um equivalente adicional deboroidreto de sódio a 0°C. Após 30 minutos toda a mistura de reação écarregada numa coluna de sílica-gel e cromatografada, eluindo-se com de 3 a7 % (2 M de NH3 em MeOH) em diclorometano dando 116 mg, 64 % derendimento, do produto metilado. Isto é convertido ao composto titular pormeio de tratamento com solução de HCl concentrada e isolado como umsólido amarelo. ES+(M/Z) 528 (79Br) e 530 (81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 164

tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxíIico (209 mg, 0,420mmol), 2,0 M de metilamina em THF (0,80 ml, 1,6 mmol),diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (314 mg, 0,710 mmol), e cloreto de lítio(222 mg, 5,23 mmol) é agitada em DMF (5 ml) a 25°C durante 20 horas. Osolvente é removido e o resíduo é submetido a cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com 2,0 M de NH3/MeOH/diclorometano a de 0 a 10 %, dando ametilamida desejada como um sólido amarelo (80 mg, 43 % de rendimento).A base livre é dissolvida em metanol (2 ml) e diclorometano (2 ml), adiciona-se HCl/éter de dietila solução (3 ml, 1,0 M) e a mistura é agitada durante 10minutos. O sólido amarelo é filtrado, lavado com éter de dietila, e secado sobvácuo a 5 O0C durante 6 horas dando o composto titular como um sólidoamarelo (94 mg, 100 % de rendimento). ES+(M/Z) 439 [M(base livre)+H].

Exemplo 165

tetracloridrato de piridina-3-ilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (250 mg, 0,500mmol), 3-aminopiridina (147 mg, 1,56 mmol), diisopropiletilamina (0,27 ml),(benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (278 mg,0,630 mmol), e cloreto de lítio (226 mg, 5,34 mmol) é agitada em DMF (5ml) a 25°C durante 20 horas. O solvente é removido e o resíduo é submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M de NH3/MeOH emdiclorometano de 0 a 10 %, dando um sólido. O sólido resultante é dissolvidoem cloreto de metileno (2 ml) e adiciona-se éter de dietila é até formar-se umprecipitado. Após filtração e secagem, a base livre é obtida como um sólido(61 mg, 24 % de rendimento). Isto é dissolvido em metanol (1,5 ml) eadiciona-se diclorometano (1,5 ml), solução de HCl/éter de dietila (3 ml, 1,0M) e a mistura é agitada durante 10 minutos. O precipitado resultante éfiltrado, lavado com éter de dietila, e secado sob vácuo a 5 O0C durante 3 horasdando o composto titular como um sólido castanho (35 mg, 11 % derendimento). ES+(M/Z) 502 [M(base livre)+H].

Exemplo 166

tricloridrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (263 mg, 0,830 mmol), t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperazina-l-carboxílico (358 mg, 1,47mmol) e diisopropiletilamina (0,44 ml) em 1,4-dioxano (10 ml) é aquecida a95°C durante 20 horas. O solvente é removido após resfriamento e o resíduo ésubmetido a cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M deNH3/MeOH em diclorometano de 0 a 10 %, dando t-butil éster do ácido 4-{3-[5-metil-4-(6-metilcarbamoil- benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazina-1-carboxílico (191 mg, 44 % de rendimento). Ointermediário é dissolvido em THF (8 ml) e adiciona-se ácido clorídrico 5 N(5 ml). A solução é aquecida a 70°C durante 4,5 horas e então resfriada antesde se evaporar o solvente. Adiciona-se metanol ao resíduo e a mistura ésonificada durante 30 minutos. O sólido é filtrado e lavado com éter dedietila, depois secado em uma estufa a vácuo a 50°C durante 18 horas dando ocomposto titular (129 mg, 66 % de rendimento). ES+(M/Z) 425 [M(baselivre)+H].

Os compostos a seguir são preparados substancialmente comodescrito para tricloridrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperazin-l-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado como osal de tricloridrato.

<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>

Exemplo 180

{2-[5-Metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiomorfolin-4-ilmetanona

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-bromo-2-(2-piperídin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, ocomposto titular é sintetizado a partir de [2-(2-cloro5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-il-metanona e t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico e isolado como um sólido amarelo.ES+(M/Z) 466 [M+H].

Exemplo 181

trifluoroacetato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tio fen-6-ilmetil} -metanossulfonamida

Adiciona-se em um frasco [4-(6-aminometil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina (22,6 mg,0,0524 mmol) em diclorometano (1 ml), diisopropiletilamina (7,5 mg, 0,0578mmol) em diclorometano (0,5 ml) e cloreto de metanossulfonila (8,24 mg,0,0578 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura é colocada em umagitador orbital de um dia para o outro. A mistura é concentrada sob pressãoreduzida e submetida a purificação de fase invertida, eluindo-se com de20 10 a 60 % de TFA a 0,1 % em CH3CN/0,1 % de TFA em água numacoluna Cl8 Symmetry, dando o composto titular como um sólido amarelo(24,8 mg, 56 % de rendimento). ES+(M/Z) 509 (35Cl) e 511 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Usando o método do tri-trifluoroacetato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofen-6-ilmetil)-metanossulfonamida, os compostos a seguir são sintetizados eisolados como o sal de tri-trifluoroacetato.

<table>table see original document page 108</column></row><table>

Exemplo 186

tricloridrato de N-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-metanossulfonamida

Em uma solução de [4-(6-aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (175 mg, 0,406mmol) em diclorometano (5 ml) adiciona-se diisopropilamina (115 mg, 0,893mmol) seguido de cloreto de metanossulfonila (93,0 mg, 0,812 mmol) emdiclorometano (8 ml). A mistura é colocada em um bloco agitador durante 3dias. Após concentração e purificação de fase invertida, eluindo-se com de 10a 60 % de TFA a 0,1 % em CH3CNA). 1 % de TFA em água usando-se umacoluna Cl8 Symmetry, obtém-se o composto titular como um sólido amarelodo sal de TFA (236 mg, 68 % de rendimento). O sal de TFA é dissolvido emMeOH (20 ml) e adiciona-se carbonato em sílica-gel Silicycle (2,5 g, cerca de6 eq.) e a mistura é agitada. Após 3 horas, a mistura é filtrada e concentradasob pressão reduzida dando a base livre como um sólido branco (140 mg). Abase livre é dissolvida em MeOH/THF (1:1, 100 ml) e adiciona-se HCl 4 Nem 1,4-dioxano (1,1 ml). Após agitação durante 5 minutos a mistura éconcentrada sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólidoamarelo (144 mg, 57 % de rendimento). ES+(M/Z) 509 (35Cl) e 511 (37Cl)[M(base livre)+H].

Exemplo 187tricloridrato de (2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b|tiofen-6-ilmetil)-amida de ácidociclopropanossulfônico

Em uma solução de [4-(6-aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (175 mg, 0,406mmol) em diclorometano (5 ml) adiciona-se diisopropilamina (115 mg, 0,893mmol) seguido de cloreto de ciclopropanossulfonila (114 mg, 0,812 mmol)em diclorometano (8 ml). A mistura é colocada em um bloco agitador eagitado durante 3 dias. Após concentração e purificação de fase invertida,eluindo-se com de 10 a 60 % de TFA a 0,1 % em CH3CNA). 1 % de TFA emágua usando-se uma coluna Cl8 Symmetry, obtém-se o composto titularcomo um sólido amarelo do sal de TFA. O sal de TFA é dissolvido em MeOH(25 ml) e adiciona-se carbonato em sílica-gel Silicycle (3,1 g, cerca de 7 eq.)e a mistura é agitada. Após 3 horas, a mistura é filtrada e concentrada sobpressão reduzida dando a base livre como um sólido branco (192 mg). A baselivre é dissolvida em MeOH/THF (1:1, 100 ml) e adiciona-se HCl 4 N em1,4-dioxano (1,1 ml). Após agitação durante 5 minutos a mistura éconcentrada sob pressão reduzida dando o composto titular como um sólidoamarelo (203 mg, 78 % de rendimento). ES+(M/Z) 535 (35Cl) e 5 3 7 (37Cl)[M(base livre)+H].

Exemplo 188

trifluoroacetato de 1 -(2- {5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofen-6-ilmetil)-3 -propiluréia

Em um frasco adiciona-se [4-(6-aminometilbenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4- metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (22,6 mg,0,0524 mmol) em diclorometano (1 ml) e isocianato de propila (4,92 mg,0,0578 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura é colocada em umagitador orbital de um dia para o outro. A mistura é concentrada sob pressãoreduzida e submetida a purificação de fase invertida, eluindo-se com de 10 a60 % de TFA a 0,1% em CH3CNA). 1 % de TFA em água usando-se umacoluna Cl8 Symmetry, dando o composto titular como um sólido amarelo(35,4 mg, 79 % de rendimento). ES+(M7Z) 516 (35Cl) e 518 (37Cl) [M(baselivre)+H].

Usando o método do tricloridrato de ácido l-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofen-6-ilmetil)-3-propiluréia, os compostos a seguir são sintetizados e isolados comoo sal de tri-trifluoroacetato.

<table>table see original document page 110</column></row><table>

Exemplo 194

tri-trifluoroacetato de [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

Usando o método da [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina, o composto titular é sintetizado apartir de 4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-2,5-dicloropirimidina e isolado comoum sólido laranja claro. ES+(M/Z) 480 (35Cl, 79Br), 482 ([37Cl, 79Br] e [35Cl,81Br]) e 484 (37Cl, 81Br) [M(base livre)+H].

Exemplo 195

1 -(2- { 5 -Cloro-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofen-6-il)-pirrolidin-2-ona

Um tubo de microondas é carregado com [4-(6-bromobenzo [b]tiofen-2-il)-5 -cloropirimidin-2-il] - [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina (0,045 g, 0,094 mmol), 1,5 equivalente de 2-pirrolidinona(0,012 g, 0,14 mmol), 4 % em mol de acetato de paládio (0,010 g, 0,0040mmol), 8 % em mol de Xantphos (0,050 g, 0,0080 mmol), 1,5 equivalente decarbonato de césio (0,049 g, 0,15 mmol) e acetonitrila (2 ml). A reação éfechada hermeticamente e aquecida em condições de microondas a 15 O0Cdurante 15 minutos, resfriada, filtrada e então evaporada dando um óleovermelho. O material bruto é submetido a purificação de fase invertida,eluindo-se com de 20 a 95 % de CH3CN/0,01 N NH4HCO3 em água, usandouma coluna Cl8 Xterra, dando o composto titular como um sólido amareloclaro (0,012 g, 23 % de rendimento). ES+(M/Z) 485 (35Cl) e 487 (37Cl)[M+H].

Usando o método do 1-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-pirrolidin-2-ona, oscompostos a seguir são sintetizados e isolados como a base livre.

<table>table see original document page 111</column></row><table>

Exemplo 198

2-(lH-Indol-3-il)-N-(2-{2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-acetamida

<formula>formula see original document page 111</formula>

Um tubo de microondas é carregado com [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (0,070 g, 0,16 mmol), 1,5 equivalente de 2-(lH-indol-3-il)acetamida(0,04 lg, 0,24 mmol), 4 % em mol de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(5,8 mg, 0,0063 mmol), 8 % em mol de Xantphos (7,3 mg, 0,013 mmol), 1,5equivalente de carbonato de césio (77 mg, 0,24 mmol) e acetonitrila (2 ml). Areação é fechada hermeticamente e aquecida em condições de microondas a150°C durante 5 minutos, resfriada, filtrada e, então, evaporada dando um óleo vermelho. Este material é submetido a purificação de fase invertida,eluindo-se com de 20 a 95 % de CH3CN/0,01 M NH4HCO3 em água usandouma coluna Cl8 Xterra, dando o composto titular como um sólido amareloclaro (23 mg, 26 % de rendimento). ES+(M/Z) 540 [M+H].

Usando o método do 2-(lH-indol-3-il)-N-(2-{2-[3-(4- metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofen-6-il)-acetamida, os compostos a seguir são sintetizados e isolados como a baselivre.

<table>table see original document page 112</column></row><table>

Exemplo 201

{5-Cloro-4- [6-(piridin-2-ilamino)benzo [b]tiofen-2-il] -pirimidin-2-il} - [3 -(4- metilpiperazin-1 -il)-propil]-amina

Um tubo de microondas é carregado com [4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-5-cloropirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (45 mg, 0,094 mmol), 2,5 equivalente de piridin-2-amina (28mg, 0,30 mmol), 2 % em mol de trís(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (1,7 mg, 0,0020 mmol), 6 % em mol de Xantphos (3,5 mg, 0,0060 mmol), 2,5equivalentes de carbonato de césio (77 mg, 0,24 mmol) e acetonitrila (2 ml).A reação é fechada hermeticamente e aquecida em condições de microondas a150ºC durante 15 minutos, resfriada, filtrada e então evaporada dando umóleo vermelho. O material bruto é submetido a purificação de fase invertida,eluindo-se com de 10 a 70 % de CH3CN/0,01 M de NH4HCO3 em águausando-se uma Cl8 Xterra, dando o composto titular como um sólido amareloclaro (15 mg, 33 % de rendimento). ES+ (m/z) 494 (35Cl) e 496 (37Cl) [M+H].

Exemplo 202

N-Metil-3-(2- {2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-benzamida

Um tubo de microondas é carregado com [4-(6-bromobenzo [b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il] - [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propil] -amina (41 mg, 0,092 mmol), 1,6 equivalente de ácido 3-(metilcarbamoil)fenilborônico (27 mg, 0,15 mmol), 5 % em mol detetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (5,0 mg, 0,0046 mmol), 1,2 equivalente deNaHCO3 (10 mg, 0,11 mmol) e solução a 2:1 de DMS0/H20 (3 ml). A reaçãoé fechada hermeticamente e aquecida em condições de microondas a 170°Cdurante 20 minutos, resfriada, filtrada através de coluna SCX e lavada váriasvezes com diclorometano/MeOH (1:1). O produto é então liberado comsolução de 0,1 M NH3 em MeOH, recolhido e evaporado dando um óleocastanho. O óleo é submetido a purificação de fase invertida, eluindo-se comde 5 a 95 % de CH3CN/0,01 N NH4HCO3 em água usando uma coluna Cl8Xterra, dando o composto titular as um sólido amarelo claro (10 mg, 40 % derendimento). ES+ (m/z) 501 [M+H].

Exemplo 203

(3-fluorofenil)amida do ácido 2-{ 5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

A uma suspensão de tetrafluorofenol ligado a polímero (3,5 g,4,5 mmol) em DMF seco (35 ml) adiciona-se ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (3,38 g, 6,67 mmol) e diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol),seguido de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,331 g, 2,71 mmol) emdiclorometano seco (75 ml). A reação é agitada durante 10 minutos. Isto éseguido de adição de N,N-diisopropilcarbodiimida (0,173 ml, 1,12 mmol) emdiclorometano seco (35 ml) e a mistura resultante é misturada em um Quest210 durante 3 horas à temperatura ambiente. A suspensão é então filtrada e aresina é lavada com DMF (3x3 ml), diclorometano (3x3 ml), isopropanol (3χ 3 ml) e DMF seco (2x3 ml) e secada dando éster ativo ligado a polímero.Ao éster ativo ligado a polímero (0,100 g, 0,129 mmol) adiciona-se umasolução de 3-fluoroanilina (15 mg, 0,13 mmol) em DMF seco (2,5 ml) e amistura é agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução éfiltrada, e a resina recolhida. A resina é lavada com DMF (3x3 ml). Ofiltrado combinado é concentrado dando a amida desejada, que é submetida apurificação de fase invertida eluindo com de 10 a 70 % de CH3CN/0,01 NNH4HCO3 em água usando uma coluna Cl8 Xterra, dando o composto titularcomo um sólido amarelo claro (9,5 mg, 10 % de rendimento). ES+ (m/z) 519[M+H].

Usando o método da (3-fluorofenil)-amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados e isolados comoa base livre.

<table>table see original document page 114</column></row><table>

Usando o método da (3-fluorofenil)-amida do ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-6- carboxílico e isolado como a base livre.<table>table see original document page 115</column></row><table>

Exemplo 212

tricloridrato de N-(2-[5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-metanossulfonamida

4-(6-Aminobenzo[b]tiofen-2-il)-5-metilpirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (160 mg, 0,400 mmol) é colocada empiridina (5 ml) e adiciona-se cloreto de metanossulfonila (300 μl). A reação érefluxada durante uma hora. Após resfriamento, adiciona-se solução saturadade carbonato de sódio (1 ml) e o solvente é removido. O resíduo é purificadopor meio de cromatografia de fase invertida (coluna Kromasil, eluindo com95 % (0,03 % de HCl/H2O)/5 % de CH3CN a 100 % de CH3CN. O produtoresultante é secado em uma estufa a vácuo a 5 0°C durante 20 horas dando ocomposto titular como um sólido castanho (33,8 mg, 18 % de rendimento).ES+(m/z) 475 [M(base livre)+H].

Exemplo 213

{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilaminol-propil}-amida de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico

Uma suspensão agitada de {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amidade ácido piperidina-4-carboxílico (231 mg, 0,450 mmol) em 1,2-dicloroetano(3 ml) e metanol (3 ml) é tratada à temperatura ambiente, com formaldeídoaquoso a 37 % (0,200 ml, 3,02 mmol) na presença de triacetoxiboroidreto desódio (165 mg, 0,779 mmol) durante 24 horas. A mistura é então concentradasob pressão reduzida, e submetida a purificação cromatográfica em sílica-gel,eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH em diclorometano: de 8 a 15 %, dando ocomposto titular (40 mg, 17 % de rendimento). ES+ (m/z) 527 (35Cl) e 529(37Cl) [M+H].

Exemplo 214

{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilaminol-propil} -amida de ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma suspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-[2-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (500mg, 1,24 mmol) em diclorometano (30 ml) é tratada à temperatura ambiente,com 1-t-butil éster de ácido (S)-pirrolidina-l,3-dicarboxílico (333 mg, 1,55mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,220 ml, 1,26 mmol), cloridrato de l-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (240 mg, 1,25 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (171 mg, 1,21 mmol) durante 24 horas. A mistura é entãodiluída com diclorometano (30 ml), filtrada, lavada com água (30 ml) e éterde dietila (30 ml), e secada dando t-butil éster do ácido (lS)-3-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (670 mg, 90%). Uma misturaagitada deste intermediário (665 mg, 1,11 mmol) em diclorometano (25 ml) étratada à temperatura ambiente, com TFA (2,5 ml) durante 72 horas. Amistura é então concentrada sob pressão reduzida e submetida a purificaçãocromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH emdiclorometano: de 16 a 40 %, dando o composto titular (474 mg, 82 % derendimento). ES+ (m/z) 499 (35Cl) e 501 (37Cl) [M+H].

Exemplo 215

{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico

Usando o método do {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amida de ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico, o composto titular é sintetizado e isolado como abase livre. ES+ (m/z) 499 (35Cl) e 501 (37Cl) [M+H].

Usando o método do {3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-amidade ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico, os compostos a seguir sãosintetizados e isolados como a base livre.

<table>table see original document page 117</column></row><table>

Exemplo 218

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Diisopropiletilamina (1,10 ml, 5,78 mmol) e l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (545 mg, 3,47 mmol) são adicionados a umasuspensão agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,14 g, 2,89 mmol) em 1,4-dioxanoseco (25 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida em umbanho de óleo a 97°C durante 2 dias. A temperatura ambiente, a mistura éremovida por filtração e o sólido é lavado com MeOH dando o compostotitular como um sólido (600 mg, 33 % de rendimento). O filtrado éconcentrado e o resíduo é purificado com cartucho de HLB eluindo-se comNH4HCO3 (pH=8) em CH3CN a de 1:0 a 0:1, e então com coluna Stratta®,eluindo-se com diclorometano em MeOH a de 12:1 a 4:1, dando mais 339 mgdo composto titular como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 515 (35"C1) e 517(37"C1) [M+H].

Exemplo 219

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-7-hidroxibenzo [b]tiofeno-4-carboxílico

A uma solução de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -7-metoxibenzo [b]tiofeno-4-carboxílico (500 mg, 0,970 mmol) e etanotiol (0,718 ml, 9,71mmol) em DMF seco (10 ml) adiciona-se de uma só vez hidreto de sódio (388mg, 9,71 mmol) a 0°C. A mistura é agitada durante 5 minutos e aquecida aIlO0C em um banho de óleo pré-aquecido durante 10 minutos. A mistura éresfriada à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de HC1 (12 %,3,5 ml). A mistura é diluída com água (100 ml) e concentrada. O resíduo édiluído com MeOH e removido por filtração. O filtrado é purificado emsílica-gel, eluindo-se com diclorometano em MeOH a de 90:10 a 60:40,dando o composto titular como um sólido amarelo (116 mg, 24 % derendimento). ES+ (m/z) 501 (35"C1) e 503 (37"C) [M+H].

Exemplo 220

amida do ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-sulfônico

A uma suspensão de [5-cloro-4-(6-triisopropilsilanilsulfanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propil]-amina (463 mg, 0,784 mmol) em acetonitrila (4 ml) adiciona-se nitrato depotássio (198 mg, 1,96 mmol) seguido da adição por gotejamento de cloretode sulfurila (0,157 ml, 1,96 mmol). A mistura é agitada à temperaturaambiente, durante 1,5 hora. Após filtração, o sólido é suspenso em acetona (5ml) e adiciona-se por gotejamento uma solução de hidróxido de amônio(0,926 ml, 15,7 mmol) a 0°C. Após agitação a O°C durante 1 hora, adiciona-seágua (40 ml) e a mistura é extraída com EtOAc (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas são concentradas e o produto bruto é purificada em sílica-gel,eluindo-se com diclorometano em MeOH a de 10:0 a 6:4. O sólido obtido élavado com MeOH dando o composto titular como um sólido amarelo (26mg, 7 % de rendimento). ES+ (m/z) 481 (35Cl) e 483 (37Cl) [M+H].

Exemplo 221

amida de ácido 2-{5-[3-(4-aminopiperazin-l-il)-propilamino]-2-metilfenil}-benzo[b]tiofeno-6-sulfônico

A uma suspensão agitada de benzidrilamida de ácido 2-{5-metil-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-6-sulfônico (315 mg, 0,502 mmol) em uma solução de HCl(37 %, 11,5 ml, 138 mmol) é aquecida a 80°C durante 21 horas. A mistura éresinada à temperatura ambiente e lavada com diclorometano (3x10 ml). Afase aquosa é concentrada e o produto bruto é purificado por meio de HPLCdando o composto titular como um sólido amarelo (142 mg, 61 % derendimento). ES+ (m/z) 461 [M+H].

Exemplo 222

[5-Cloro-4-(6-metilsulfanil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amina

Uma mistura agitada de 2,5-dicloro-4-(6-metilsufanilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidina (0,14 g, 0,39 mmol), l-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (0,12 g, 0,78 mmol) e trietilamina (0,16 ml,1,2 mmol) em n-butanol (2 ml) em um tubo fechado hermeticamente éaquecida a 120°C durante 30 minutos. A temperatura ambiente, a mistura éconcentrada, o resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel,eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH em diclorometano: a de 0 a 3 %, dando oproduto titular como um sólido amarelo claro (0,11 g, 58 % de rendimento).ES+ (m/z) 448 (35Cl) e 450 (37Cl) [M+H].

Exemplo 223

amida do ácido 2-[5-cloro-2-(2-pinOlidin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmica

Uma mistura de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,10 g, 0,27 mmol),benzil éster do ácido 3-(2-aminoetil)-pirrolidina-l-carboxílico racêmico (0,14g, 0,55 mmol) e trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml)em um vaso de reação fechada hermeticamente é agitada a 90°C de um diapara o outro. A reação é resfriada à temperatura ambiente e repartida entreacetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a camadaorgânica é separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólidobruto é lavado com acetato de etila, secado sob vácuo dando benzil éster doácido 3-{2-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-pirrolidina-l-carboxílico como um sólido branco (90 mg, 56% de rendimento). Uma solução agitada deste intermediário (16 mg, 0,028mmol) em TFA (0,5 ml) e água (0,1 ml) é aquecida em um tubo fechadohermeticamente a 100°C durante 20 minutos. A temperatura ambiente, amistura é concentrada e o resíduo é dissolvido em metanol, passado através deuma coluna SCX, lavado com metanol e 2 M de NH3/metanol dando oproduto bruto. Isto é passado adicionalmente através de um leito curto desílica-gel dando o composto titular como um sólido (11 mg, 90 % derendimento). ES+ (m/z) 442 (35Cl) e 444 (37Cl) [M+H].

Usando o método do tri-tricloridrato de ciclopropilamida deácido 2-[2-(3-piperazin-1 -ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados e isolados como o sal deHCl.

<table>table see original document page 121</column></row><table>

Exemplo 226

tricloridrato de (4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromopirimidin-2-il)-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etil]-amina

Usando o método do tricloridrato de [4-(benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metilpiperazin-l-il)- propil]-amina, o composto titular ésintetizado a partir de 4-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-cloropirimidina eisolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 432 (79Br) e 434 (81Br) [M(baselivre)+H].

Exemplo 227

tricloridrato de amida de ácido 2-[5-cloro-2-(3-piperazin-l-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

t-Butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico (0,818 g, 3,36 mmol) adiciona-se a uma suspensão agitada deamida do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico(0,436 g, 1,34 mmol) e diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) em 1,4-dioxano anidro (8 ml) e dimetilacetamida (2 ml) à temperatura ambiente, sobnitrogênio. A mistura resultante é aquecida em um banho de óleo a 95°Cdurante 7 horas. A temperatura ambiente, a mistura é concentrada ecromatografada em sílica-gel, eluindo-se com CH3OH em diclorometano: de0 a 6 %, dando t-butil éster do ácido 4-{3-[4-(4-carbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperazina-l-carboxílico (0,403 g)como um sólido.

Este sólido é dissolvido em diclorometano (40 ml) e MeOH(120 ml) com agitação, então um pequeno fluxo de gás de HCl é borbulhadoatravés da solução durante 3 minutos. O frasco é tampado com um fecho emvidro e a solução amarela é deixada agitando durante 16 horas. Apósconcentração, obtém-se o composto titular como um sólido amarelo (0,402 g,56 % de rendimento). ES+(M/Z) 431 (35Cl) e 433 (37Cl) [M+H].

Exemplo 228

amida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de amida do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (305 mg, 0,941 mmol), t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico (430 mg, 1,88mmol) e diisopropiletilamina (0,492 ml, 2,82 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) éaquecida a 97°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 7 horas. Àtemperatura ambiente, a mistura é concentrada em vácuo dando um sólidobruto e é submetida a uma reação de desproteção subseqüente. O sólido ésuspenso em diclorometano (12 ml), seguido de adição sucessiva detrietilsilano (0,9 ml) e TFA (4 ml). A solução amarela resultante é agitadadurante 2 horas. Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2,0 M NH3/MeO em diclorometano de 3 a 10 %, asfrações contendo o produto desejado são recolhidas e concentradas dando umsólido. O sólido é dissolvido em MeOH (20 ml) e diclorometano (20 ml) comagitação e a solução é tratada de maneira fracionada com LiOH 0,5 N (14 ml)para formar uma suspensão. Metanol e diclorometano são concentrados a45°C dando uma suspensão amarela. Após filtração e secagem o compostotitular é obtido como um sólido amarelo (0,200 g, 51 % de rendimento). ES+(m/z) 416 (35Cl) e 418 (37Cl) [M+H].

Exemplo 229

dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Adiciona-se formaldeído aquoso (37,4 % ou 13,5 M, 0,134 ml,1,80 mmol) a uma solução agitada de amida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico (150mg, 0,361 mmol) em CH3OH (15 ml) e diclorometano (15 ml) à temperaturaambiente, para formar uma suspensão leve. A mistura é deixada agitandodurante 90 minutos. A mistura é resfriada a 0°C antes de ser tratada comboroidreto de sódio em pó (68,1 mg, 1,80 mmol). A mistura é agitada a 0°Cdurante 1 hora, depois deixada aquecer lentamente à temperatura ambientepara formar uma solução transparente. Após concentração, o produto bruto ésubmetido a purificação cromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M deNH3/CH3OH em diclorometano a de 4 a 12 %, dando o produto metiladodesejado como um sólido amarelado. A base livre é dissolvida em CH3OH(20 ml) e diclorometano (20 ml), depois tratada com HCl 12 N (0,30 ml) paraformar uma solução amarela. Após concentração e secagem com vácuo a60°C, obtém-se o composto titular como um sólido amarelo (174 mg, 95 % derendimento). ES+ (m/z) 430 (35Cl) e 432 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 230

amida do ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

(A). Preparação de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Diisopropiletilamina (1,80 ml, 10,3 mmol) é adicionada a umasuspensão agitada de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (3,00 g, 9,84 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) a 0°Csob nitrogênio para formar uma solução, depois seguido de adição sucessivade C,C-bis-(4-metoxifenil)-metilamina (2,51 g, 10,3 mmol) ehexafluorofosfato lH-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio em pó(4,56 g, 10,3 mmol). A mistura resultante é deixada agitando a 0°C durante 1hora, depois à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adiciona-se éter dedietila (50 ml) à mistura em pequenas porções, a mistura é agitada durantemais 10 minutos antes da filtração. Após secagem com vácuo a 35°C, ocomposto titular bruto (5,19 g) é obtido como um sólido cor-de-bronze. Isto éusado sem purificação adicional.

(B). Preparação de amida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida deácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,14 g,2,15 mmol), t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico(1,04 g, 4,30 mmol) e diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,45 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) é aquecida a 97°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3dias. Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com MeOH em diclorometano de 0 a 2 %, o produto desejado é obtidocomo um sólido. O sólido é suspenso em diclorometano (20 ml), seguido daadição sucessiva de trietilsilano (1,5 ml) e TFA (5 ml). A solução amarelaresultante é agitada durante 2 horas. Após concentração o sólido é dissolvidocom agitação em MeOH (30 ml) e diclorometano (30 ml) e a solução é tratadade maneira fracionada com LiOH 1,0 N (15 ml) para formar uma suspensão.A suspensão é concentrada a 45°C sob pressão atmosférica durante 30minutos, depois remove-se metanol e diclorometano por evaporação emvácuo. A suspensão é filtrada e o sólido amarelo é secado sob vácuo a 45°Cdando o composto titular (0,890 g, 100 % de rendimento). ES+ (m/z) 410[M+H].

Exemplo 231

dicloridrato de amida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il}-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de amida de ácido 2-[5-metil-2-(3 -piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il] -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 424 [M(baselivre)+H].

Exemplo 232

tricloridrato de amida de ácido 2-{5-bromo-2-r3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de [bis-(4-metoxifenil)-metil]-amida deácido 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (1,02g, 1,71 mmol), 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina (0,809 g, 5,14 mmol)em 1,4-dioxano (10 ml) é aquecida a 97°C sob atmosfera de nitrogêniodurante 7 horas. Após concentração e subseqüente cromatografia em síIica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH em diclorometano de 0 a 8 %, ointermediário é obtido como um sólido (1,05 g). Então o sólido (380 mg,0,531 mmol) é suspenso em diclorometano (20 ml), seguido da adiçãosucessiva de trietilsilano (0,51 ml) e TFA (4 ml), a solução amarela resultanteé agitada durante 7 horas. Após concentração e subseqüente cromatografia emsílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH em diclorometano a de 0 a 12%, as frações contendo o produto desejado são recolhidas e concentradasdando um sólido. O sólido é dissolvido com agitação em MeOH (40 ml) ediclorometano (40 ml) e a solução é tratada com LiOH 0,5 N (8 ml) paraformar uma suspensão. Após evaporação de metanol e diclorometano, asuspensão aquosa é filtrada dando a base livre do composto titular como umsólido amarelo. O sólido é dissolvido em MeOH (40 ml) e diclorometano (40ml), tratado com HCl 12 N (1,0 ml) depois concentrado dando o compostotitular (317 mg, 99 % de rendimento). ES+ (m/z) 489 (79Br) e 491 (81Br)[M(base livre)+H].

Exemplo 233

metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de metilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,30 g, 0,89 mmol), t-butil éster do ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico(0,57 g, 2,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmol) em 1,4-dioxano(5 ml) é aquecida a 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 14 horas.Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com2 M de NH3/MeOH em diclorometano de 0 a 8 %, o intermediário é obtidocomo um sólido. O sólido é suspenso em diclorometano (3 ml), seguido dasucessiva adição de trietilsilano (0,50 ml) e TFA (3 ml). A solução amarelaresultante é agitada durante 7 horas. Após concentração obtém-se um sólidoúmido. O sólido é tratado com LiOH 2 N, com sonificação, até que o pHatinja 12. A mistura é filtrada, o sólido é secado antes de ser submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH emdiclorometano a de 0 a 20 %, dando o composto titular como um sólidoamarelo (190 mg, 46 % de rendimento). ES+ (m/z) 459 (35Cl) e 461 (37Cl)[M+H].

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4- il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir da amida de ácido2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico correspondente e t-butil éster do ácido (R)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico eisolados, seja como a base livre ou sal de ácido de cloridrato por meio detratamento da base livre com HCl 12 N (10 equivalentes) como descritousando-se o método de dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico.

<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>

Exemplo 238

tricloridrato de metilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2,4-dimetil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxíli

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida de ácido(R)-2- { 5-cloro-2- [3 -(2-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z)473, (35Cl) e 475 (37Cl) [M+H].

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}- benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir da amida deácido (R)-2- { 2- [3 -(2-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo

[b]tiofeno-4-carboxílico correspondente e isolado como um sólido amarelo.

<table>table see original document page 127</column></row><table>

Exemplo 243

ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metilpiperazin-l-il)-etilaminol-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butiléster do ácido (R)-4-(2-aminoetil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico e isoladocomo um sólido amarelo. ES+ (m/z) 471 (35Cl) e 473 (37Cl) [M+H].

Exemplo 244

ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-metil-2-[2-(2-metilpiperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metilpiperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-(2-cloro-5-metilpirímidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butiléster do ácido (R)-4-(2-aminoetil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico e isoladocomo um sólido amarelo. ES+ (m/z) 451 [M+H].

Exemplo 245

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2,4-dimetilpiperazin-l-il)etilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido (R)-2-{5-cloro-2-[2-(2-metil-piperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z)485 (35Cl) e 487 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 246

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido (R)-2-{2-[2-(2,4-dimetilpiperazin-l-il)-etilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido (R)-2- { 5 -metil-2- [2-(2-metilpiperazin-1 -il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z)465 [M(base livre)+H].

Exemplo 247

tricloridrato de cielopropilamida de ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, base livre do composto titular é sintetizado a partir decielopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxílico. Após tratamento da base livre com HCl 12 N (10 equivalentes)como descrito em dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico,o composto titular é isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 485(35Cl) e487(37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 248

metilamida do ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilaminol-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida do ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster doácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-1-carboxílico e isolado comoum sólido amarelo. ES+ (m/z) 439 [M+H].

Exemplo 249

cielopropilamida de ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido (S)-4-(3-aminopropil)-3-metilpiperazina-l-carboxílico eisolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 465 [M+H],

Exemplo 250

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{5-cloro-2-[3-(2,4-dimetilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido (S)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(m/z) 499 (35Cl) e 501 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 251

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido (S)-2-{2-{3-(2,4-dimetilpiperazin-l-il)-propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido (S)-2- { 5 -metil-2- [3 -(2-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+(m/z) 479 [M(base livre)+H].

Exemplo 252

metilamida do ácido (S)-2-{5-metil-2-[3-(3-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida do ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster doácido (lS)-4-(3-aminopropil)-2-metilpiperazina-l-carboxílico e isolado comoum sólido amarelo. ES+ (m/z) 439 [M+H].

Usando o método da metilamida do ácido (R)-2-{5-cloro-2-[3-(2-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir da amida de ácido2-(2-cloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico correspondente e t-butil éster do ácido (S)-2-metilpiperazina-l-carboxílico e isolado como umsólido.

<table>table see original document page 131</column></row><table>

Exemplo 256

tricloridrato de metilamida de ácido (S)-2-{2-[3-(3,4-Dimetilpiperazin-l-il)propilamino]-5-metilpirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [bjtiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de metilamida do ácido(S)-2-{5-metil-2-[3-(3-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z)453 [M(base livre)+H].

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b] tiofeno-4-carboxílico, os compostos a seguir são sintetizados a partir da amida deácido (S)-2-{2-[3-(3-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-<table>table see original document page 132</column></row><table>

Exemplo 260

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 132</formula>

Uma mistura agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (180 mg, 0,494 mmol), t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-l-carboxílico (200 mg,0,741 mmol) e diisopropiletilamina (128 mg, 0,988 mmol) em 1,4-dioxano (3ml) é aquecida a 90°C sob nitrogênio durante 18 horas. A temperaturaambiente, a mistura é concentrada e o produto bruto é cromatografado emsílica-gel, eluindo-se com 3 % de 2 M de NH3ZMeOH em diclorometano,dando 197 mg de t-butil éster do ácido 4-{3-[5-cloro-4-(4-ciclopropilcarbamoilbenzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-4-etilpiperidina-1-carboxílico. Em seguida, o intermediário é submetido adesproteção por meio de dissolução do material (197 mg, 0,329 mmol) emMeOH (25 ml) e diclorometano (12 ml) e borbulhamento de gás de cloreto dehidrogênio anidro durante 5 minutos. A solução amarela quente é deixadadescansar à temperatura ambiente, durante 2 horas, depois concentrada dandoo composto titular como um sólido amarelo (184 mg, 98 % de rendimento).ES+ (m/z) 498 (35Cl) e 500 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 261

dicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir demetilamida do ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-4-etilpiperidina-l-carboxílico e isolado como um sólido. ES+ (m/z) 472 (35Cl) e 474 (37Cl)[M(base livre)+H].

Exemplo 262

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etil-l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma solução agitada de dicloridrato de ciclopropilamida deácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (156 mg, 0,274 mmol) em CH3OH (8 ml) ediclorometano (8 ml) é tratada com NaOH 5 N (0,110 ml) à temperaturaambiente, seguido da adição de formaldeído aquoso (37,4 % ou 13,5 M, 0,102ml, 1,37 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 90minutos. A mistura é resfriada a 0°C, depois tratada com boroidreto de sódioem pó (52 mg, 1,4 mmol). A 0°C, a mistura é agitada durante 1 hora antes deser deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente ao longo de mais umahora. Após concentração, o produto bruto é sujeito a purificaçãocromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano de 4 a 12 %, dando a base livre como um sólido amarelo (129mg, 92 % de rendimento). A base livre (104 mg, 0,203 mmol) é dissolvida emCH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml), depois tratada com HCl 12 N (0,20ml) para formar uma solução amarela. Após concentração e secagem comvácuo a 60°C, obtém-se o composto titular como um sólido amarelo (118 mg,99 % de rendimento). ES+ (m/z) 512 (35Cl) e 514 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 263

dicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etil-l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxí Iico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-etil-1 -metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir dedicloridrato de metilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-etilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e isolado comoum sólido amarelo. ES+ (m/z) 486 (35Cl) e 488 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 264

ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-3-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo [b]tiofeno-4-carboxíIico racêmica

Uma mistura agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (0,50 g, 1,5 mmol), t-butil éster do ácido 3-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico racêmico(0,88 g, 3,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,47 g, 3,6 mmol) em 1,4-dioxano(7 ml) é aquecida a 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 48 horas.Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com2 M de NH3/MeOH em diclorometano de 1 a 10 %, o intermediário é obtidocomo um sólido. O sólido é suspenso em diclorometano (3 ml), seguido daadição sucessiva de trietilsilano (0,50 ml) e TFA (3 ml), a solução amarelaresultante é agitada durante 16 horas. Após concentração obtém-se um sólidoúmido. Isto é tratado com LiOH 2 N, com sonificação, até que o pH atinja 12.A mistura é filtrada e o sólido é secado antes de ser submetido acromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/MeOH emdiclorometano a de 10 a 20 %, dando o composto titular como um sólidoamarelo (160 mg, 25 % de rendimento). ES+ (m/z) 450 [M+H].

Exemplo 265

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-3-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico racêmico

Usando o método do dicloridrato de amida do ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirímidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-3-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmico e isolado como um sólido amarelo.

ES+ (m/z) 464 [M(base livre)+H].

Exemplo 266

ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropilpiperazin-l-il)propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmica

Usando o método da ciclopropilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-3-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoracêmica, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e t-butiléster do ácido 4-(3-aminopropil)-3-isopropilpiperazina-l-carboxílicoracêmico e isolado como um sólido. ES+ (m/z) 513 (35Cl) e 515 (37Cl) [M+H].

Exemplo 267

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropil-4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmica

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de ciclopropilamida deácido 2-{5-cloro-2-[3-(2-isopropil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico racêmica e isolado como um sólidoamarelo. ES+ (m/z) 527 (35Cl) e 529 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 268

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metilaminoetilamino)pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura agitada de ciclopropilamida de ácido 2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (406 mg, 1,12 mmol), t-butil éster do ácido (2-aminoetil)-metilcarbâmico (486 mg, 2,79 mmol) ediisopropiletilamina (432 mg, 3,34 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) é aquecida a95°C sob nitrogênio durante 18 horas. A temperatura ambiente, a mistura éconcentrada e o produto bruto é cromatografada em sílica-gel, eluindo-se comEtOAc em diclorometano de 0 a 35 %, dando t-butil éster do ácido {2-[5-cloro-4-(4- ciclopropilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-metilcarbâmico como uma espuma (418 mg, 75 % de rendimento). Ointermediário é então submetido a desproteção por meio de dissolução destematerial (415 mg, 0,827 mmol) em MeOH (12 ml) e borbulhamento de gás deHCl anidro durante 5 minutos. A solução amarela quente é deixada descansarà temperatura ambiente, durante 2 horas, então concentrado dando ocomposto titular como um sólido amarelo (352 mg, 90 % de rendimento).ES+ (m/z) 402 (35Cl) e 404 (37Cl) [M(base livre)+H].

Exemplo 269

hidrazida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Uma mistura de tricloridrato de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (425 mg, 0,960 mmol), t-butilcarbamato (398 mg, 3,01 mmol),diisopropiletilamina (0,500 ml, 2,87 mmol), hexafluorofosfato de(benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (510 mg, 1,15 mmol), ecloreto de lítio (498 mg, 11,7 mmol) em DMF (6 ml) é aquecida a 50°Cdurante 20 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente éremovido e o resíduo é submetido a cromatografia em sílica-gel, eluindo-secom 2,0 M de NH3MeOH) em diclorometano de 0 a 10 % dando t-butil ésterdo ácido N'-(2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carbonil)-hidrazinacarboxílico (441 mg, 82 % derendimento).

Uma solução agitada deste intermediário (441 mg, 0,790mmol) em THF (8 ml) é tratada com HCl 1,0 N (5 ml) depois aquecida a70°C. O solvente é evaporado e o resíduo é passado através de uma colunaVarian Megabond SCX que é pre-eluída com metanol. O produto é eluído dacoluna com 20 % (solução 2,0 M de NH3/MeOH)/80 % de EtOAc. Apósconcentração, o resíduo é dissolvido em DMSO a uma concentração de 100mg/ml e injetado numa coluna de fase invertida preparativa Xxtera C18,eluindo-se com de 10 a 50 % de acetonitrila/água com bicarbonato de amônioa pH=10. As frações contendo produto são liofilizadas dando o compostotitular como um sólido (13,9 mg, 4 % de rendimento). ES+ (m/z) 460 (35Cl) e462 (37Cl) [M+H].

Exemplo 270

dicloridrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Uma mistura agitada de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (400 mg, 1,20 mmol), t-butil éster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-l-carboxílico (688 mg, 3,01mmol) e diisopropiletilamina (467 mg, 3,61 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) éaquecida a 95°C sob nitrogênio durante 3 dias. A temperatura ambiente, amistura é concentrada e o produto bruto é cromatografada em sílica-gel,eluindo-se com EtOAc em diclorometano de 0 a 35 %, dando t-butil éster doácido 4-{2-[5-metil-4-(6-metilcarbamoil-benzo[b]tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-piperidina-l-carboxílico como um sólido (264 mg, 43 % derendimento). O intermediário é submetido a desproteção por meio dedissolução deste material (264 mg, 0,518 mmol) em MeOH (12 ml) eborbulhamento de gás de HCl anidro durante 5 minutos. A solução amarelaquente é deixada descansar à temperatura ambiente, durante 2 horas, depoisconcentrada dando o composto titular como um sólido amarelo (246 mg, 98% de rendimento). ES+ (m/z) 410 [M(base livre)+H].

Exemplo 271

dicloridrato de dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-iletilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de dimetilamida de ácido2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e t-butil ésterdo ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico e isolado como umaespuma. ES+ (m/z) 438 [M(base livre)+H].

Exemplo 272

metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-6-carboxílico

Formaldeído aquoso (37,4 % ou 13,5 M, 0,711 ml, 9,60 mmol)é adicionado a uma solução agitada de metilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico (346mg, 0,845 mmol) em CH3OH (10 ml) e diclorometano (10 ml) à temperaturaambiente. A mistura resultante é agitada durante 90 minutos. Após sendoresfriada a O0C, a mistura é tratada com boroidreto de sódio pó (211 mg, 8,00mmol) e agitada durante 60 minutos. A mistura é deixada agitando àtemperatura ambiente, durante 3 horas, concentrada e submetida a purificaçãocromatográfica em sílica-gel, eluindo-se com 2 M de NH3/CH3OH emdiclorometano de 0 a 8 %, dando o composto titular como uma espumaamarelada (280 mg, 78 % de rendimento). ES+ (m/z) 424 [M+H].

Exemplo 273dicloridrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de ciclopropilamida de ácido2- { 5 -cloro-2- [3 -(4-etil-1 -metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4- il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir dedicloridrato de dimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(3-piperidin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado comoespuma amarela. ES+ (m/z) 452 [M(base livre)+H].

Exemplo 274

dicloridrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico

Usando o método do dicloridrato de amida de ácido 2-{5-cloro-2-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir do produto brutodimetilamida de ácido 2-[5-metil-2-(2-piperidin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico e isolado como espuma amarela (307 mg,42 % de rendimento). ES+ (m/z) 438 [M(base livre)+H].

Exemplo 275

dicloridrato de (2-{5 -metil-2- [3 -(1-metilpiperidin-4-il)-propilamino] -pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-morfolin-4-il-metanona

Usando o método do dicloridrato de dimetilamida de ácido 2-{5-metil-2- [2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-etilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-6-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-il]-morfolin-4-ilmetanona et-butil éster do ácido 4-(3-aminopropil)-piperidina-l-carboxílico e isoladocomo espuma amarela. ES+ (m/z) 494 [M(base livre)+H].

Exemplo 276

tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílicoUma mistura agitada de metilamida de ácido 2-(2-cloro-5-metilpmmidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (400 mg, 1,26 mmol) e 3-(4-metilpiperazin-l-il)-propilamina (594 mg, 3,78 mmol) em 1,4-dioxano (6ml) é aquecida a 95°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 60 horas.Após concentração e subseqüente cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com2 M de NH3/MeOH em diclorometano de 0 a 8 %, a base livre do compostotitular é obtida como um sólido (325 mg, 59 % de rendimento). A base livre(300 mg, 0,684 mmol) é dissolvido em MeOH (20 ml) e diclorometano (20ml) e borbulha-se a solução com um pequeno fluxo de gás de HCl anidrodurante 2 minutos. Após concentração, o sólido é suspenso em MeOH (5 ml)e éter de dietila (20 ml), sonificado, filtrado e secado a 60°C sob vácuo dandoo composto titular como um sólido amarelo (311 mg, 83 % de rendimento).ES+ (m/z) 439 [M(base livre)+H].

Exemplo 277

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de metilamida de ácido 2-{5-metil-2- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-propilamino] -pirimidin-4-il} -benzo[b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir deciclopropilamida de ácido [2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico e 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilamina e isolado como um sólidoamarelo. ES+ (m/z) 451 [M(base livre)+H].

Exemplo 278

tricloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando o método do tricloridrato de ciclopropilamida de ácido2- [2-(3 -piperazin-1 -ilpropilamino)-pirimidin-4-il] -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico, o composto titular é sintetizado a partir de 4-bromobenzo[b]tiofeno e isolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 469[M(base livre)+H]. 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propilamina é usado como onucleófilo da reação de deslocamento de cloreto.

Exemplo 279

dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo [b]tiofeno-4-carboxílico

Usando os métodos de ciclopropilamida de ácido 2-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-ilpropilamino)-pirimidin-4-il]-benzo[b]tiofeno-4-carboxílicoe dicloridrato de ciclopropilamida de ácido 2-{5-fluoro-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico (Exemplo 123), o composto titular é sintetizado a partir de t-butiléster do ácido 4-(2-aminoetil)-piperidina-1-carboxílico e ciclopropilamida deácido 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico eisolado como um sólido amarelo. ES+ (m/z) 454 [M(base livre)+H].

Teste de viabilidade de células

Células RPMI 8226 (ATCC #CCL-155; linha de células demieloma múltiplo humano) são desenvolvidas em meio RPMI 1640 (Gibco#11875-093) suplementado com 10 % de FBS (soro bovino fetal, Gibco#10082-147), IOmMde HEPES (Gibco #15630-080), 1 mM de piruvato desódio (Gibco #11360-070), e 4,5 mg/ml de glucose. Células HCTl 16 (ATCC#CCL-247; linha de células de câncer de colo humano) são desenvolvidas emmeio McCoy 5A modificado (Gibco #16600-082) suplementado com 10 % deFBS (Gibco #10082-147). Células H460 (ATCC #HTB- 177; linhas decélulas de câncer de pulmão não-pequenas humanas) são desenvolvidas emRPMI 1640 (Gibco #11875-093) suplementado com 10 % de FBS (Gibco#10082-147). Células U87MG (ATCC #HTB-14; linhas de célulasglioblastoma humano) são desenvolvidas em MEM com BSS de Earle +glutamina (Gibco #11095-080) suplementado com 10 % de FBS (Gibco#10091-148), 0,1 mM de aminoácidos não-essenciais (Gibco #11140-050), e1 mM de piruvato de sódio (Gibco #11360-070). Células A2780 (carcinomaovariano humano) são desenvolvidas em meio RPMI 1640 isento de vermelhofenol (Gibco #11835-030) suplementado com 10 % de FBS (Gibco #10082-147), 2 mM de glutamina (Gibco #25030-081), e 10 pg/ml de insulina (Sigma1-0516).

Para teste do composto, várias células de câncer são semeadasa 5.000 células/poço em 100 μΐ de meio correspondente especificado acimapara cada linha de células em placas de 96 poços um dia antes do tratamento.Células são tratadas com compostos de teste em sete concentrações diferentesna presença de 1 ng/ml de TNFa e 0,5 % de DMSO durante 48 horas (no casode H460, 0,5 μ§/ιη1 de cicloeximida (Sigma) também foi adicionado nomeio). Morte celular em cada poço é determinada através da adição de 15 μΐde um Reagente de Solução (The CellTiter 96® AQueous One SolutionReagent, Promega #G3580). Após 1-2 horas de incubação a 37°C, densidadesópticas a 490 nm são medidas com uma leitora de microplacas (MolecularDevices SpectraMax). A inibição da viabilidade celular é determinada pormeio de comparação com as células de controle tratadas na ausência de umcomposto de teste.

Exemplo 20 é detalhado particularmente abaixo.

<table>table see original document page 142</column></row><table>

Ensaio de IKK-beta quinase

A atividade de quinase de ΙΚΚβ purificada é medida in vitro

usando-se um fragmento de peptídio sintético com 1 KB (-LKKERLLDDRHDSGLDSMKD-) derivado

de proteína IKB como um substrato. Todas as reações (30 μΐ)são iniciadas com a adição da enzima de IKKb (concentração final: 4 nM) eentão incubadas à temperatura ambiente, durante 90 minutos na mistura dereação contendo 20 μΜ de peptídeo 1KB, 10 μΜ de ATP, 5 mM de MgCl2,50 mM de Tris-HCl pH 7,5, 3 mM de DTT5 4 % de DMSO, 1 mM deortovanadato de sódio, 0,5 mM de β-glicerofosfato, 0,01 % de Triton X-100,4 μCi de γ-33 p-ATP/reação. Reações são terminadas com adição de 30 μl deácido fosfórico a 10 %, e a mistura de reação terminada é filtrada através deuma membrana de fosfocelulose para remover γ-33P-ATP não utilizado. Apósquatro lavagens com ácido fosfórico a 0,5 % conta-se os produtos rádio-marcados ligados ao filtro usando um contador microbeta. Todos oscompostos exemplificados são testados inicialmente a concentrações de 10vezes (20 μΜ até tão baixo quanto 1 nM) usando um esquema de diluiçãoserial a 1:3 no diluidor serial Beckman Tecan. O cálculo é realizadoempregando-se um pacote de programas da IDBS (Base de Atividade) ondese calcula um valor IC50 absoluto (regressão não-linear). O Exemplo 20 éparticularmente detalhado abaixo.

<table>table see original document page 143</column></row><table>

Os compostos da presente invenção são formulados, depreferência, como composições farmacêuticas administradas por umavariedade de vias. Da forma mais preferível, referidas composições são paraadministração oral. Referidas composições e processos farmacêuticos para apreparação das mesmas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo,REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro, et al, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995).

Os compostos de Fórmula I são geralmente efetivos numaampla faixa de dosagens. Por exemplo, dosagens diárias enquadram-senormalmente na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 30 mg/kg de pesocorporal. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior dafaixa previamente indicada podem ser mais do que adequados, enquanto que,em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causarqualquer efeito secundário prejudicial, e, portanto, a faixa de dosagem acimanão se destina limitar de qualquer forma o escopo da invenção. Há de secompreender que a quantidade do composto eficazmente administrada serádeterminada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo acondição a ser criada, a via de administração selecionada, o composto oucompostos efetivos administrados, a idade, peso, e resposta do pacienteindividual, e a gravidade dos sintomas do paciente.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula I:sendo que:<formula>formula see original document page 145</formula>Formula Isendo que:R1 é hidrogênio, hidróxi, halo, metiltio, aminossulfonila, pirid--2-ilamino, 3- metilaminocarbonilfenila, -C(O)NR8R9, -(CH2)0-1NHSO2R12,-CH2NHCONHR13, -NHC(O)R14, ou pirrolidinanila opcionalmentesubstituído por etiloxicarbonila;R2 é hidrogênio, hidróxi, halo, ciano, (C1-C4alquila, ou (C1-C4)alcóxi;R3 é hidrogênio, halo, ou metila;R4 é (a) -NR6R7 ou (b) aminometilcicloexila, piperidinila,-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-iletenila, 4-(C1-C4) alquilpiperidin-4-ila, ou pirrolidinila;sendo que (b) pode ser opcionalmente substituído por umsubstituinte selecionado do grupo que consiste de (C2-C4)alquenila, (C3-C6)cicloalquila, C(O)R10, e (C1-C4)alquila opcionalmente substituído por halo,(C1-C4)alcóxi, ou (C3-C6)cicloalquila;R5 é hidrogênio quando n é de 1 a 7 ou hidróxi quando η é 2-7;R6 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila;R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, (C1C4)alquila, piperidin-4-ila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila,piperidinilcarbonila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, pirrolidin--3-ila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, e pirrolidinilcarbonilaopcionalmente substituído por (C1-C4)alquila;· ·alternativamente R6eR57 juntamente com o nitrogênio a queestão ligados, formam um anel selecionado do grupo que consiste depiperazinila, homopiperazinila, 4-dimetilaminopiperidin-l-ila, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ila, ou hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrolila; sendo que oanel pode ser opcionalmente substituído do grupo que consiste de (C2-C4)alquenila, (C3- C6)cicloalquila, C(O)R10, e de um a três (C1-C4)alquilasubstituintes opcionalmente substituído por hidróxi; ,R8 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila;R9 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C3-C6)cicloalquila, tiazolila, imidazolila, piridila, fenila opcionalmentesubstituído por halo, 2-hidróxi-2-fenil-etila, imidazoliletila, 6-cloropirid-3-ilmetila, ou furan-2-il-(C1-C4 alquila); alternativamente R8eR9, juntamente com o nitrogênio a queestão ligados, formam um heterociclo selecionado do grupo que consiste demorfolinila e tiazinila;R10 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, ou NHR11;R11 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila;R12 é (C1-C4)alquila, trifluoro(C1-C4)alquila, benzila, ou (C3-C6)cicloalquila;R13 é (Ci-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, ou benzilaopcionalmente substituído por (C1-C4)alquila, halo, ou (C1-C4)alcóxi;R14 é (C3-C6)cicloalquila, piperidinila, indolilmetila, ou benzilaopcionalmente substituído por 3-dimetilamino-2-hidroxipropóxi;desde que quando R4 é piperidinila, R1 é -C(O)NR8R9; en é de 1 a 7 desde que η seja 1 apenas quando R4 é-aminometilcicloexila ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iletenila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R é -C(O)NR8R9 e R2 é hidrogênio; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2caracterizado pelo fato de que n é de 2 a 3; R4 é -NR6R7, piperidinila, ou 4-(C1-C4)alquilpiperidin-4-ila e R5 é hidrogênio; sendo que R4 pode seropcionalmente substituído por (C1-C4)alquila; ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3caracterizado pelo fato de que R6 e R7, juntamente com o nitrogênio a queestão ligados, formam um piperazinila opcionalmente substituído por (C1-C4)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou (C1-C4)alquila e R é (C1-C4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila ou, alternativamente, R8 e R9, juntamentecom o nitrogênio a que estão ligados, podem formar um morfolinila; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmos.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que é ciclopropilamida de ácido 2-{5-cloro-2-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)- propilamino]-pirimidin-4-il} -benzo [b]tiofeno-4-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreendendo um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emcombinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

8. Composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento decâncer em mamíferos.

9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser parauso no tratamento de um câncer selecionado de mieloma múltiplo, câncer docolo, câncer do pulmão de células grandes, glioblastoma, e câncer do ovário.

10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser parauso no tratamento de doenças inflamatórias selecionadas de artrite reumatóidee doença pulmonar obstrutiva crônica.