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BRPI0614884A2 - inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos - Google Patents

inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos Download PDF

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Publication number
BRPI0614884A2
BRPI0614884A2 BRPI0614884-0A BRPI0614884A BRPI0614884A2 BR PI0614884 A2 BRPI0614884 A2 BR PI0614884A2 BR PI0614884 A BRPI0614884 A BR PI0614884A BR PI0614884 A2 BRPI0614884 A2 BR PI0614884A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
certain embodiments
compound
Prior art date
Application number
BRPI0614884-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Nidhi Arora
Humberto Bartolome Arzeno
Roland Joseph Billedeau
Nolan James Dewdney
Kieran Durkin
Tobias Gabriel
Kristen Lynn Mccaleb
Michael Soth
Dennis Mitsugu Yasuda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37651018&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0614884(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

INIBIDORES DE P38 MAP CINASE E MéTODOS PARA USO DOS MESMOS. Compostos de fórmula la ou lb: em que A, W, X, Y, R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são como definidos aqui. São também descritos métodos de preparação dos compostos e métodos de uso dos compostos para tratamento de doenças mediadas por p38 MAP cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE P38 MAP CINASE E MÉTODOS PARA USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se aos derivados de pirazolo pirimi-dina fundidos e compostos relacionados, um processo para sua fabricação,preparações farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos parauso dos mesmos.
Proteínas cinases ativadas por mitogênio (MAP) é uma famíliade serina/treonina cinases controladas por prolina que ativam seus substra-tos por fosforilação dual. As cinases são ativadas por uma variedade de si-nais incluindo estresses nutricional e osmótico, luz UV, fatores de crescimen-to, endotoxina e citocinas inflamatórias. Um grupo de MAP cinases é o grupop38 cinase que inclui várias isoformas (por exemplo, ρ38α, ρ39β, ρ38γ eρ38δ). As p38 cinases são responsáveis por fosforilação e ativação de fato-res de transcrição bem como outras cinases, e são ativadas por estressesfísico e químico, citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacarídeo bacteriano.
Mais importantemente, os produtos da fosforilação de p38 forammostrados mediar a produção de citocinas inflamatórias, incluindo TNF e IL-1, e ciclooxigenase-2. Cada destas citocinas foi envolvida em numerosascondições e estados de doença. Por exemplo, TNF-α é uma citocina produ-zida primariamente por macrófagos e monócitos ativados. Sua produção ex-cessiva ou desregulada foi considerada desempenhar um papel causador napatogênese de artrite reumatóide. Mais recentemente, a inibição da produ-ção de TNF foi mostrada ter ampla aplicação no tratamento de inflamação,doença do intestino inflamatória, esclerose múltipla e asma.
TNF foi também implicado em infecções virais, tais como HIV,vírus ida gripe, e vírus do herpes incluindo vírus herpes simples tipo-1 (HSV-1), do vírus herpes simples tipo-2 (HSV-2), citomegalovírus (CMV), do vírusvaricella-zoster (VZV), vírus Epstein-Barr1 vírus herpes humano 6 (HHV-6),do vírus herpes humano 7 (HHV-7), do vírus herpes humano 8 (HHV-8),pseudo-raivas e rinotraqueíte, entre outros.
Similarmente, IL-1 é produzida por macrófagos e monócitos ati-vados, e desempenha um papel em muitas respostas patofisiológicas inclu-indo artrite reumatóide, febre e redução de reabsorção óssea.
Adicionalmente, o envolvimento de p38 foi implicado em acidentevascular cerebral, Doença de Alzheimer, osteoartrite, dano pulmonar, cho-que séptico, angiogênese, dermatite, psoríase e dermatite atópica. J. Exp.Opin. Ther. Patentsl 2000, 70(1).
O papel de p38 MAP cinase como um alvo terapêutico em onco-Iogia foi revisto: Podar e outro, Expert Opinion on therapeutic targets 2005,9, 359-381; Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92.
A inibição destas citocinas por inibição da p38 cinase é de bene-fício no controle, redução e alívio de muitos do mesmos estados de doença.
A invenção fornece compostos de fórmula Ia ou Ib:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos,em que:
R1 é arila ou heteroarila;
R2 é -NRiRa, -NRiSO2Ra, -NR'C(=0)Ra, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila,Ci-6alcóxicarbonilamino-Ci-6 alquila, C3.6 alquila linear, Ci-6 alquenila, C3-Tcicloalquil-Ci^alquila, C3-? cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci.6alquilsulfonilCi.6alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquila ou heteroaril-Ci-6 alquila,
em que
Ra é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, ha-lo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, arilsulfonil-Cve alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-C1^alquiloxi, heteroarila, heteroaril-Ci_6 alquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi.6 al-quila, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci.6alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, Ci.6alquilcarbonil-Ci.6 alquila, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6alquila, N-Cvealquilamino-Ci-e alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila, Ci-6alcóxi-C1-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila, e
R1 é hidrogênio, hidróxi, ou alquila
R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-C1-6 alquila, hetero-C1-6alcóxi, hetero-C1-6alquilamino, heterociclila, heterociclil-C1-6 alquila, hi-dróxiC3-6cicloalquila, C3-6Cicloalquil-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquil-sulfonamido, arila, heteroarila, aril-C1-6 alquila, heteroaril-Ci.6 alquila, C1-1alcóxi, heteroaril-C1-6alcóxi, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-0-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc ou-SO2-Rc,
em que
Rb é hidrogênio, C1-6 alquila ou hetero-C1-6alquila;
Rc é C1-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-C1-6 alquila, arila, aril-C1-6 al-quila, heteroarila, ou heterociclila;
r é de 0 a 4;
X e Y são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro é CRd;
em que
Rd é hidrogênio, C1-6alquila, hidróxi,C1-6 alcóxi, amino, halo-C1-6 al-quila, ciano, halo, hetero-C1-6 alquila, C(=0)-Re ou -SO2-Re, em que Re éhidrogênio ou alquila;
W é uma ligação, O, S(O)m, CH2 ou NRf;
em que
m é de O a 2, e
Rf é hidrogênio, C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, heterociclila, hidróxi-C3-6 cicloalquila, -C(=0)-R9 ou -SO2-R9, em que R9 é C1-6 alquila arila,aril-C1-6 alquila, heteroarila, hetero-C1-6alquila ou heterociclila;ou R4 e Rf juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podemformar um anel heterocíclico;
A é O, CH2, S(O)n, C(=0), NRh, ou CH(ORh),
em que
η é de O a 2, e
Rh é hidrogênio ou C1-6 alquila.Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos defórmula Ia ou Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, em que:R1 é arila ou heteroarila;
R2 é -NRiRa1 -NRiSO2Ra1 -NR'C{=0)Ra, C3-6 alquila linear, Ci-6 alquenila,C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3.? cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila,halo-Ci-e alquila, halo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Gi-6alquilsulfonilCi-6 alquila, C^ealquilsulfanil-Ci-e alquila, aril-Ci.6alquila ou he-teroaril-Ci-6 alquila,
em que
Ra é hidrogênio, Cv6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-Ci-6 alquila, ha-lo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-C^e alquila, Ci-6alquilsulfonilCi.6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, arila, heteroarila, heteroaril-Ci-6 alquila, eRi é hidrogênio, ou alquilaR3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6alcóxi, hetero-Ci-6alquilamino, heterociclila, heterociclil-Ci-6 alquila, hidró-xiC3.6cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci.6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila, C^6 alquilsul-fonamido, arila, heteroarila, aril-Ci-6 alquila, heteroaril-Ci.6 alquila, Ci-6alcóxi,heteroaril-Ci-6alcóxi, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-0-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc ou -SO2-Rc,em que
Rb é hidrogênio, Ci-6 alquila ou hetero-Ci-6alquila;Rc é Ci-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-C^e alquila, arila, aril-Ci-6 al-quila, heteroarila, ou heterociclila;r é de 0 a 4;
XeY são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro é CRd;em que
Rd é hidrogênio, Ci-6 alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, amino, halo-Ci-6 alqui-Ia, ciano, halo, hetero-Ci-6 alquila, C(=0)-Re ou -SO2-Re, em que Re é hidro-gênio ou alquila;
W é uma ligação, O, S(O)m, CH2 ou NRf;em que
m é de O a 2, e
Rf é hidrogênio, Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, heterociclila, hidróxi-C3.6cicloalquila, -C(=0)-R9 ou -SO2-R91 em que R9 é Ci-6 alquila, arila,aril-Ci-e alquila, heteroarila, hetero-Ci.6alquila ou heterociclila;
ou R4 e Rf juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podemformar um anel heterocíclico;A é O, CH2, S(O)n, C(=0), NRh1 ou CH(ORh),em que
η é de O a 2, e
Rh é hidrogênio ou Ci-6 alquila.
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos de fórmulaIa ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, em que:R1 é arila ou heteroarila;R2 é arila;
R3 é hidrogênio ou C-i-6 alquila;R4 é hidróxiCi-6alquila ou Ci-6 alquilheterociclila;XeY são CH;W é Oou NH; eA éO.
Outro aspecto da invenção fornece uma formulação farmacêuti-ca compreendendo um ou mais compostos de fórmula Ia ou Ib e um porta-dor, diluente, e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmos.
Compostos da invenção são inibidores de proteínas cinases, eexibem atividade eficaz contra p38 in vivo. Eles são seletivos para p38 cina-se relativa às cinases dependentes de ciclina e tirosina cinases. Portanto,compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento dedoenças mediadas pelas citocinas pró-inflamatórias tais como TNF e IL-I.
Desse modo, outro aspecto da presente invenção fornece um método paratratamento de condições ou doenças mediadas por p38 no qual uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I é ad-ministrada a um paciente.Todas as publicações citadas nesta descrição são incorporadasaqui por referência em sua totalidade.
A menos que de outra maneira estabelecido, os seguintes ter-mos usados neste Pedido, incluindo o relatório e reivindicações, têm as defi-nições fornecidas abaixo. Deve-se observar que, como usado no relatório enas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" inclu-em os referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outramaneira.
"Alquila" significa uma porção de hidrocarboneto monovalentesaturado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção de hidrocar-boneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono,por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, /'so-butila, íerc-butila,pentila, e similares.
"Alquileno" significa uma porção de hidrocarboneto divalente sa-turado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção de hidrocarbo-neto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, porexemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno,butileno, pentileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é umaporção de alquila como definido aqui. Exemplos de porções de alcóxi inclu-em, porém não são limitados à, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra éalquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alcoxialquila exemplaresincluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipro-pila.
"Alquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R1 em que Ré hidrogênio ou alquila e R' é alquila como definido aqui.
"Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR1 em queR é hidrogênio ou alquila e R'é alquila como definido aqui.
"Aminoalquila" significa um grupo da fórmula -R-NH2 em que R éalquileno como definido aqui. Aminoalquilas exemplares incluem amino-Ci-6alquila selecionado de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila.
"N-Alquil-amino-alquila" significa um grupo da fórmula -R-NHR'em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui. N-alquil-amino-alquila exemplar inclui N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-2-metil-propila, 3-(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)-4-metilpentila, 2-(N-metilamino)-2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3-etilbutila, 4-(N-metilamino)-4-etilpentila, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(N-etilamino)-3-metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2-etil-propila, 3-(N-etilamino)-3-etilbutila, e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
"Ν,Ν-Dialquil-aminoalquila" significa um grupo da fórmula -R-NR1R" em que R é alquileno, e R1 e R" são alquila como definido aqui. N,N-dialquil-aminoalquila exemplar inclui Ν,Ν-dimetilaminometila, 2-(N,N-dimeti-lamino)-etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutila, A-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dÍmetilamino)-3-etilbutila 4-(N,N-dimetilamino)-4-etilpentila, N,N-dietilami-nometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila, e 4-(N,N-dietilamino)-4-etilpentila.
"Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R éalquila como definido aqui.
"Alquilsulfanilalquila" significa uma porção da fórmula R1-S-R emque R é alquila e R1 é alquileno como definido aqui. Alquilsulfanilalquilas e-xemplares incluem metanossulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metanossulfanil)-etila, 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metanossulfànil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3-metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila, e 4-metanossulfanil-4-metil-pentila.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -SO2R em queR é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula R1-SO2-Rem que R é alquila e R' é alquileno como definido aqui. Alquilsulfonilalquilasexemplares incluem metanossulfonilmetila, etilsulfonilmetila, 2-(metanossulfonil)-etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metanossulfonil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3-metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila, e 4-metanossulfonil-4-metil-pentila.
"Amino" significa um grupo -NR1R" em que R' e R" cada qual in-dependentemente é hidrogênio ou alquila. "Amino" como usado aqui dessemodo abrange "alquilamino" e "dialquilamino".
"Alquilaminoalquila" significa um grupo -R-NHR' em que R é al-quileno e R1 é alquila. Alquilaminoalquila inclui metilaminometila, metilamino-etila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares.
"Dialquilaminoalquila" significa um grupo -R-NR1R" em que R éalquileno e R' e R" são alquila como definido aqui. Dialquilaminoalquila incluidimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R' é amino e Ré alquileno como definido aqui.
"Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula -NR1SO2-Rem que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila.
"Alquilsulfonamidilalquila" significa um grupo da fórmula -R-(NR1)-SO2-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é alquilacomo definido aqui.
"Alcoxicarbonilaminoalquila" significa um grupo da fórmula -R-(NR1)-CO-OR" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é alqui-la como definido aqui.
"Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-CO-OR'em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
"Alcoxiaminocarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-CO-(NR1)-OR" em que R é alquileno, R é hidrogênio ou alquila, e R" é alquilacomo definido aqui.
"Alcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-CO-ORem que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
"Aminocarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-CO-NH2em que R é alquileno como definido aqui.
"Alquilaminocarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-CO-NHR' em que R é alquileno e R' é alquila como definido aqui.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático mono-cíclico ou bicíclico monovalente que é opcionalmente substituída com um oumais, preferivelmente um, dois ou três, substituintes, cada dos quais é prefe-rivelmente selecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, halo-alquila, haloalcóxi, halo, nitro, ciano, amino, mono- e dialquilamino, metile-nodióxi, etilenodióxi, acila, heteroalquila, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, eheteroaralquila opcionalmente substituída. Um substituinte de arila particu-larmente preferido é haleto. Mais especificamente o termo arila inclui, porémnão é limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, e similares, cada dos quais podeser substituído ou não-substituído.
"Aralquila" refere-se a uma porção da fórmula R-R1 onde R1 éarila e R é alquileno como definido aqui.
"Arilsulfonilalquila" refere-se a uma porção da fórmula R-SO2-R1onde R' é arila e R é alquileno como definido aqui.
"Cicloalquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto cíclicomonovalente saturado de três a sete carbonos de anel por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, cicloexila, 4-metil-cicloexila, e similares. Cicloalquila podeopcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, preferivelmenteum, dois ou três, substituintes. Preferivelmente, o substituinte de cicloalquilaé selecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, halo, amino, mono- e dialquilamino, heteroalquila, acila, arila eheteroarila.
"Cicloalquilalquila" refere-se a uma porção da fórmula -R-R1 ondeR1 é cicloalquila e R é alquileno como definido aqui.
"Cicloalquenila" significa uma porção de hidrocarboneto cíclicomonovalente de quatro a sete membros tendo pelo menos uma insaturação(ligação dupla).
"Cicloalquenilalquila" é um grupo da fórmula -R-R1 em que R éalquileno e R1 é cicloalquenila como definido aqui.
"Carboxialquila" significa um grupo da fórmula -R-CO2H em queR é alquileno como definido aqui.
"Halo", "halogênio" e "haleto" são usados alternadamente aqui ereferem-se a fluoro, cloro, bromo, ou iodo. Haletos preferidos são fluoro ecloro com fluoro sendo um haleto particularmente preferido.
"Haloalquila" significa alquila substituída com um ou mais áto-mos de halo iguais ou diferentes, por exemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, e similares.
"Heteroalquila" significa uma porção de alquila como definidoaqui em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, átomos de hidro-gênio foram substituídos com um substituinte independentemente seleciona-do do grupo consistindo em -ORa, -NRbRc (onde η é 0 ou 1 se Rb e Rc foremambos independentemente alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e 0 docontrário) e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro de 0 a 2), com o entendi-mento de que o ponto de ligação da porção de heteroalquila é através de umátomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, alquila,hidroxialquila, alcoxialquila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonila-mino, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente umdo outro hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, aminocarbonila,aminossulfonilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquilsulfonila, cicloalquila,cicloalquilalquila, alquilsulfonila, aminossulfonila, mono- ou dialquilaminossul-fonila, aminoalquila, mono- ou di-alquilaminoalquila, hidroxialquila, alcoxial-quila, hidroxialquilsulfonila ou alcoxialquilsulfonila; e quando η for O, Rd é hi-drogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou arila, e quando η for 1 ou2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, al-quilamino, aminocarbonila, aminossulfonilamino, alquilsulfonila, amino, oufenila opcionalmente substituída. Exemplos representativos incluem, porémnão são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpro-pila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonil-propila, e similares. Conseqüentemente, hidroxialquila e alcoxialquila sãosubgrupos de heteroalquila.
"Heteroarila" significa uma porção monocíclica ou bicíclica mo-novalente de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromáticocontendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S(preferivelmente N ou O), os átomos de anel restantes sendo C, com o en-tendimento de que o ponto de ligação da porção de heteroarila será em umanel aromático. O anel de heteroarila é opcionalmente substituído indepen-dentemente com um ou mais substituintes, preferivelmente um, dois ou trêssubstituintes, cada dos quais é independentemente selecionado de alquila,haloalquila, hidróxi, alcóxi, halo, nitro e ciano. Mais especificamente o termoheteroarila inclui, porém não é limitado a, piridila, furanila, tienila, tiazolila,isotiazolila, triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidinila,benzofuranila, tetraidrobenzofuranila, isobenzofuranila, benzotiazolila, ben-zoisotiazolila, benzotriazolila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, quinolila,tetraidroquinolinila, isoquinolila, benzimidazolila, benzisoxazolila ou benzoti-enila, imidazo[1,2-a]-piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, e os derivados domesmos.
"Heteroarilalquila" refere-se a uma porção da fórmula Ar2-Ry-,onde Arz é heteroarila e Ry é alquileno como definido aqui.
"Heterociclila" significa uma porção cíclica não aromática satura-da ou insaturada de 3 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos de a-nel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n (onde η é um númerointeiro de 0 a 2), preferivelmente N ou O, os átomos de anel restantes sendoC, onde um ou dois átomos de C podem opcionalmente ser substituídos porum grupo carbonila. O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substitu-ido independentemente com um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três,substituintes, cada dos quais é independentemente selecionado de alquila,haloalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, cianoalquila, hidróxi, alcóxi, ami-no, mono- e dialquilamino, aralquila, -(X)n-C(O)Re (onde X é O ou NRf, η é Oou 1, Re é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi (quando η for 0), alcóxi,amino, mono- e dialquilamino, ou fenila opcionalmente substituída, e Rf é Hou alquila), -alquileno-C(0)Rg (onde R9 é alquila, -ORh ou NRiRj e Rh é hi-drogênio, alquila ou haloalquila, e Ri e Ri são independentemente hidrogênioou alquila), e -S(O)nRk (onde η é um número inteiro de O a 2) de modo quequando η for O, Rk é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, equando η for 1 ou 2, Rk é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acila-mino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Um grupo particularmente preferi-do de substituintes de heterociclila inclui alquila, haloalquila, hidroxialquila,halo, hidróxi, alcóxi, amino, mono- e dialquilamino, aralquila, e -S(O)nRk. Emparticular, o termo heterociclila inclui, porém não é limitado a, tetraidrofurani-la, piridinila, tetraidropiranila, piperidino, N-metilpiperidin-3-ila, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ila, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido,tiomorfolino-1,1-dióxido, 4-(1,1-dioxo-tetraidro-2H-tiopiranila), pirrolinila, imi-dazolinila, N-metanossulfonil-piperidin-4-ila, e os derivados do mesmos, ca-da dos quais pode ser opcionalmente substituído.
"Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' emque R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
"Heterociclilóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R éheterociclila como definido aqui.
"Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R' emque R é alquileno e R' é heterociclila como definido aqui.
"Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R éhidroxialquila como definido aqui.
"Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R1 emque R é hidrogênio ou alquila e R1 é hidroxialquila como definido aqui.
"Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR1-R" em que R é alquileno, R1 é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquilacomo definido aqui.
"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe-re-se em particular a uma porção de alquila como definido aqui que é substi-tuída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, con-tanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupohidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hi-droximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila,2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
"Hidroxicicloalquila" refere-se a um subgrupo de porção de ciclo-alquila como definido aqui e especificamente refere-se a uma porção de ci-cloalquila como definido aqui onde um ou mais, preferivelmente um, dois outrês, átomos de hidrogênio na porção de cicloalquila foram substituídos comum substituinte de hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém nãosão limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxicicloexila, e similares.
"Grupo de saída" tem o significado convencionalmente associa-do com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupocapaz de ser removido por um nucleófilo e inclui halo (tais como cloro, bro-mo, e iodo), alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (por e-xemplo, acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi,arilóxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, Ν,Ο-dimetilhidroxilamino, esimilares.
"Opcionalmente substituída", quando usado em associação com"arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma ari-la, fenila, heteroarila, cicloalquilila ou heterociclila que é opcionalmente subs-tituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmenteum ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, aci-lamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroal-quila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n-COOR (onde η é um número inteiro de 0 a 5, R' e R" são independentemen-te hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR'R")n-CONRaRb (onde η é um númerointeiro de 0 a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra eRb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou como fornecido aqui em outro lugar.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmentesegura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável,e inclui o excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso far-macêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usa-do na especificação e reivindicações inclui tanto um quanto mais do que umtal excipiente.
"Sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa umsal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológi-ca desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) sais de adiçãoácidos, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou for-mados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, áci-do hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico,ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, 4- ácido toluenossulfô-nico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético,ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glicônico, ácidoglutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mu-cônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presenteno composto origem for substituído por um íon de metal, por exemplo, umíon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; oucoordinado com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina, e similares.
"Grupo de proteção" refere-se a um agrupamento de átomos quequando ligado ao grupo reativo em uma molécula mascara, reduz ou previnetal reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados emGreen e Wuts, Protective Groups em Organic Chemistry, (Wiley, 2S ed. 1991)e Harrison e Harrison e outro, Compendium de Synthetic Organic Methods,Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Grupos de proteção de aminorepresentativos incluem, grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, ben-ziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (SES), tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratrilaxicarbonila (NVOC), e simila-res. Grupos de proteção de hidróxi representativos incluem aqueles onde ogrupo hidróxi é aciçado ou alquilado tal como éteres de tritila e benzila bemcomo éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres de trialquilsilila eéteres de alila.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a do-ença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvol-vam em um mamífero que pode ser exposto ou predisposto à doença, porémainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doença, istoé, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomasclínicos; ou (3) acalmar a doença, isto é, causar regressão da doença ouseus sintomas clínicos.
"Uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidadede um composto que, quando administrado a um mamífero for tratar umadoença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantida-de terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença esua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
Como usado aqui, os termos "aqueles definidos acima " e "aque-les definidos aqui " são usados alternadamente aqui e, quando referindo-sea uma variável, incorpora por referência a ampla definição da variável bemcomo a preferida, mais preferida e a mais preferida definição, se existir.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, porém não estão limitadas a, agonista, antagonista, esimilares, como definido aqui.
Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode, porém não necessita ocorrer, e quea descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos emque não.
"Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sinto-ma ou indicação.
"Solvente orgânico inerte " ou "Solvente inerte " significa o sol-vente que é inerte sob as condições da reação que está sendo descrita emconjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te-traidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou di-clorometano, dicloroetano, éter de dietila, acetato de etila, acetona, metil etilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridi-na, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usadosnas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêmquantidades estoiquiométricas ou não estoiquiométricas de solvente. Algunscompostos têm uma tendência e abranger uma relação molar fixa de molé-culas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo, formando um sol-vato. Se o solvente for água o solvato formado é um hidrato, quando o sol-vente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formado pe-Ia formação de uma ou mais moléculas de água com uma das substânciasem que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sen-do capaz de formar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig-nifica qualquer membro da classe de mamíferos incluindo, porém não Iimita-dos a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzéis e outras es-pécies de chimpanzés e macaco; animais de fazenda tais como gado va-cum, cavalos, ovelha, cabras, e porco; animais domésticos tais como coelho,cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ra-tos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos in-cluem, porém não estão limitados a, aves, e similares, o termo "indivíduo"não denota uma idade ou sexo particular.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"quando referindo-se a uma variável, incorpora por referência a ampla defini-ção da variável bem como a preferida, mais preferida e a mais preferida de-finição, se existir.
Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referin-do-se a uma reação significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentessob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado.Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou dese-jado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de doisreagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um oumais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz àformação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada emAUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Institute parageração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra-das aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência a-berta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas es-truturas inclusas indica a presença de um hidrogênio. Onde um centro quiralestá presente em uma estrutura, porém nenhum enantiômero específico émostrado, a estrutura abrange ambos os enantiômeros associados com ocentro quiral.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R3 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, Rl é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, X e Y são nitrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, X é nitrogênio e Y éCRd.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, X é CRd e Y é nitro-gênio.Em certas modalidades de fórmula Ia ou Ib1 A é O, S ou NR1.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou Ib1 R1 é fenila opcio-nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R1 é 2-halofenila ou2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, W é NRf ou O e R4 éheteroalquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, W é uma ligação eR4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, A é O.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3.7cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-C3-7 cicloalquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, aril-Ci.6alquila ou he-teroaril-C-i-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C^cicloalquil-C^alquila, C3.7cicloal-quenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, ou -NHC(=0)Ra.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHSO2Ra.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHC(=0)Ra.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, Ra é Ci-β alquila, C3.7cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci.4alquila, C3.7cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, arila ou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, Ra é Ci-6 alquila, C3.7cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, ou Ci.6alquilsulfonilCi-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, Ra é isopropila, terc-butila, tienila, furanila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmeti-la, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, fenila opcionalmente substituída, ciclo-pentenila opcionalmente substituída com hidróxi, cicloexenila opcionalmentesubstituída com hidróxi, ciclopentenilmetila opcionalmente substituída comhidróxi, cicloexenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, piperidinilaopcionalmente substituída na posição 1, tetraidropiranila, tetraidrofuranila,tetraidropiranilmetila, tetraidrofuranilmetila, 1-buteno-4-ila opcionalmentesubstituída uma ou duas vezes com metila, 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, Ra é Ci-ealquilsulfonilCvealquila selecionado de 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila e 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula Ia ou lb, R2 é -NHRa e Ra éCi-6alquilsulfonilCi.6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, e R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, e R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6alquenila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3-? cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6alquenila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, e Ra é Cv6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7cicloalquenila, Cs^cicloalquenil-C^alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, arilaou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3-7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, e Ra é Ci-6 alquila, C3.7cicloal-quila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3-? cicloalquenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, arila ou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula Ia1 A é O, X e Y são N1 R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, e R2 éNHRa, -NHSO2Ra ou -NHC(=0)Ra, e Ra é isopropila, terc-butila, tienila, fura-nila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ci-cloexilmetila, fenila opcionalmente substituída, ciclopentenila opcionalmentesubstituída com hidróxi, cicloexenila opcionalmente substituída com hidróxi,ciclopentenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, cicloexenilmetilaopcionalmente substituída com hidróxi, piperidinila opcionalmente substituídana posição 1, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidropiranilmetila, tetrai-drofuranilmetila, 1-buteno-4-ila opcionalmente substituída uma ou duas ve-zes com metila, 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, e R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, Cs-rcicloalquil-C^alquila, C3.7 ciclo-alquenila, C3-7cicloalquenil-Ci-4alquÍla, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila,arilsulfonil-Ci-e alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, C^ealcoxicarbonilamino-Ci-e alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci.6alcoxiaminocarbonil-Ci.6 alquila, aminocarbo-nil-Ci-e alquila, Ci.6alquilaminocarbonil-Ci.6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, hete-rociclila, heterociclilalquila, Ci-6alquilcarbonil-Ci.6 alquila, heterociclil-Ci-6 al-quila, aril-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-C^alquilamino-Ci-e alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é Ci-6 alquila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Cv6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci.6 alquila, arilsulfonil-Ci-6 alquila,heterociclila, heteroaril-Ci-6 alquila ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é Ci-6 alquila Cs-ycicloalquila, ou Ci-ealquilsulfonil-C^alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila,tetraidrotiofenila e piperidinila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiran-4-ila, tetraidro-tiopiran-3-ila, l,l-dioxo-hexaidro-1lambda*6Miopiran-3-ila, 1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ila, piperidin-4-ila e 1 -acetit-piperidin-4-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heteroaril-Ci.6alquila selecionado de tetrazolil-Ci-6 alquila e tria-zolil-Ci-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heteroarilCi.6alquila selecionado de 1-metil-2-tetrazol-2-il-etila e1 -metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heterociclil-Ci-6alquila selecionado de pirrolidin-Ci-6alquila e te-traidrotiofen-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é heterociclil-Ci.6alquila selecionado de pirrolidin-2-ilmetila, tetrai-dro-tiofen-2-ilmetila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-2-ilmetila, 1 -metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetila, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetila e1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é cicloexila ou ciclopentila substituída com Ci-6alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é 2-metanossulfonil-ciclopentila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N1 R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é isopropila ou isobutila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa, e Ra é (fl)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, A é O, X e Y são N, R1 é2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é N-HRa1 e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula Ib1 A é O, X é Ν, Y é CH1 R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é Ci-6alquilsulfonil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, X é Ν, Y é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, X é Ν, Y é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é (F?)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, X é Ν, Y é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, Y é Ν, X é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, Y é Ν, X é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, Y é Ν, X é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é (/?)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula lb, A é O, Y é Ν, X é CH, R1é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, W é uma ligação, R4 é hidrogênio, R2 éNHRa, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, os compostos objeto po-dem ser de fórmula II:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que ρ é de 0 a 4; cada R5 é independentemente halo, alquila, alcóxi, ha-loalquila, haloalcóxi ou ciano; e W, R2 e R4 são como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2 e R5 é halo, pre-ferivelmente fluoro.
Em certas modalidades de fórmula II, W é NRf ou O e R4 é hete-roalquila.
Em certas modalidades de fórmula II, W é uma ligação e R4 éhidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3.7cicloalquil-Ci.4alquila, C3-? cicloalquenila, C3-7cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-C3-7 cicloalquila, Ci.6alquilsulfonilCi-6 alquila,Ci.6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila ou heteroaril-Ci.6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3.7cicloalquil-Ci.4alquila, C3.7cicloalquenila ouC3.7cicloalquenil-Ci-4alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra1 ou-NHC(=0)Ra.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHSO2Ra.
Em certas modalidades de fórmula II, R2 é -NHC(=0)Ra.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é Ci-6 alquila C3.7ciclo-alquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, arila ou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é Ci-6 alquila, C3.7 ciclo-alquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, ou Ci.6alquilsulfonilCi-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é isopropila, terc-butila,tienila, furanila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopen-tilmetila, cicloexilmetila, fenila opcionalmente substituída, ciclopentenila op-cionalmente substituída com hidróxi, cicloexenila opcionalmente substituídacom hidróxi, ciclopentenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, ciclo-exenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, piperidinila opcionalmen-te substituída na posição 1, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidropira-nilmetila, tetraidrofuranilmetila, 1-buteno-4-ila opcionalmente substituída umaou duas vezes com metila, 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-l-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila e 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é Ci-6alquilsulfonilCi.6alquila selecionado de 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila e 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, e R2é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila,C3.7cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, W é uma ligação, R4 é hi-drogênio, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, C^6alquenila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, e Ra é Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, Ci-ealquilsulfonilCi-e alquila, arilaou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula II, W é uma ligação, R4 é hi-drogênio, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Cmalquenila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila ou C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila, e Ra é Ra é isopropila, terc-butila, tienila, furanila, piridinila, tie-nilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila,fenila opcionalmente substituída, ciclopentenila opcionalmente substituídacom hidróxi, cicloexenila opcionalmente substituída com hidróxi, ciclopente-nilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, cicloexenilmetila opcional-mente substituída com hidróxi, piperidinila opcionalmente substituída na po-sição 1, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidropiranilmetila, tetraidrofura-nilmetila, 1-buteno-4-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes commetila, metanossulfoniletila, ou metanossulfonilpropila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, e R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é Cm alquila, C3.7 cicloalquila,C3.7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-? cicloalquenila, C3-7Cicloalquenil-Ci.4alquila,halo-C-i-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, C^alquilsulfanil-Ci-e alquila, arilsulfonil-Cm alquila, arila, aralquila,heteroarila, heteroaralquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci.6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, carbóxi- C1-G alquila, heterociclila, heteroci-Clilalquila1 Ci.6alquilcarbonil-Ci-6 alquila, heterociclil-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alqui-la, amino-Ci-6 alquila, N-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é Ci-6 alquila, C3.7cicloalquil-C1^alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, arilsulfonil-Ci-6 alquila, heterociclila, heteroaril-Ci.6alquila ou he-terociclil-Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é Cm alquila, C3.7 cicloalquila,ou Ci-6alquilsulfonil-Ci.6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclila selecionada detetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila e piperidinila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclila selecionada detetraidropiran-4-ila, tetraidro-tiopiran-3-ila, 1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-3-ila, 1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1lambda*6Miofen-3-ila, piperidin-4-ila e 1-acetil-piperidin-4-ila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heteroaril-Ci-6alquila sele-cionado de tetrazolil-Ci-e alquila e triazolil-Ci.6 alquila.Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heteroarilCi.6 alquila sele-cionado de 1 -metil-2-tetrazol-2-il-etila e 1-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila sele-cionado de pirrolidin-Ci-e alquila e tetraidrotiofen-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é Iieterociclil-C1.6 alquila sele-cionado de pirrolidin-2-ilmetila, tetraidro-tiofen-2-ilmetila, 1,1-dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-2-ilmetila, 1-metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetila, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetila e (1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é cicloexila ou ciclopentilasubstituída com Ci 6 alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa1 e Ra é 2-metanossulfonil-ciclopentila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é isopropila ou isobutila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é Ci-ealquilsulfonilC^e alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1 -metil-etilaou 1 -metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa1 e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa1 e Ra é (fl)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W éuma ligação, R4 é hidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula Ia, os compostos objeto po-dem ser de fórmula(III)
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que W, R2 e R4 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula III, W é NRf ou O e R4 é hete-roalquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação e R4 éhidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, C-i-6 alquenila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3-? cicloalquenila, C3-7cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-C3.7 cicloalquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila,Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquila ou heteroaril-Ci.6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra1 -NHC(=0)Ra, Ci-6 alquenila, C3.7cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7cicloalquenila ouC3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra,ou -NHC(=0)Ra.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHSO2Ra.
Em certas modalidades de fórmula III, R2 é -NHC(=0)Ra.Em certas modalidades de fórmula III, Ra é C1-6 alquila, C3-7 ci-cloalquila, C3-7cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, C1-6alquilsulfonilCi-6 alquila, arila ou heteroarila.Em certas modalidades de fórmula III, Ra é Ci-6 alquila, C3-7 ci-cloalquila, C3.7Cicloalquil-Ci-4alquila, ou Ci.6alquilsulfonilCi.6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, Ra é isopropila, terc-butila,tienila, furanila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila, piridinilmetila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopen-tilmetila, cicloexilmetila, fenila opcionalmente substituída, ciclopentenila op-cionalmente substituída com hidróxi, cicloexenila opcionalmente substituídacom hidróxi, ciclopentenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, ciclo-exenilmetila opcionalmente substituída com hidróxi, piperidinila opcionalmen-te substituída na posição 1, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidropira-nilmetila, tetraidrofuranilmetila, 1-buteno-4-ila opcionalmente substituída umaou duas vezes com metila, 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila e 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é Ci-6alquilsulfonilCi-6alquila selecionado de 2-metanossulfonil-1-metil-etíla, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1-metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila e 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ra é (fi)-2-metanossulfonil-1-metil-etila ou (S)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, C1-6 alquenila, C3-7cicloalquil-C1-4alquila, C3-7Cicloalquenila ou C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, e Raé C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-C1-4alquila, C3-7 cicloalquenila,C3-7cicl0alquenil-Ci.4alquila, Ci.6alquilsulfonilCi.6 alquila, arila ou heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é -NHRa, -NHSO2Ra, -NHC(=0)Ra, Cm alquenila, C3-7cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7 cicloalquenila ou C3-7cicl0alquenil-C1-4alquila, e Raé isopropila, terc-butila, tienila, furanila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila,piridinilmetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmeti-la, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, fenila opcionalmentesubstituída, ciclopentenila opcionalmente substituída com hidróxi, cicloexeni-Ia opcionalmente substituída com hidróxi, ciclopentenilmetila opcionalmentesubstituída com hidróxi, cicloexenilmetila opcionalmente substituída com hi-dróxi, piperidinila opcionalmente substituída na posição 1, tetraidropiranila,tetraidrofuranila, tetraidropiranilmetila, tetraidrofuranilmetila, 1-buteno-4-ilaopcionalmente substituída uma ou duas vezes com metila, 2-metanossulfonil-1 -metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila,2-etanossulfonil-1 -metil-etila e 1 -metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, e R2 é -NHRa.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7 cicloalquenila, C3-7cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, ha-lo-C3-7 cicloalquila, hidróxi-C1-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, arilsulfonil-Ci.6 alquila, arila, aralquila, heteroarila,heteroaralquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, Ci.6alcoxicarbonilamino-Ci.6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxiaminocarbonil-C1-6 alquila,aminocarbonil-C1-6 alquila, C1-6alquilaminocarbonil-Ci.6 alquila, carbóxi- C1-6alquila, heterociclila, heterociclilalquila, C^alquilcarbonil-Ci-e alquila, hetero-ciclil-C1-6 alquila, aril-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, N-Cvealquilamino-C1-ealquila, N,N-di-C1-6alquilamino-C1-6 alquila, ou heteroaril-Ci-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é C1-6 alquila, C3-7cicloalquil-C1-4alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6alquilsulfonilCi.6 alquila, C1-6alquilsulfanil-C1-6 alquila, arilsul-fonil-C1-e alquila, heterociclila, heteroaril-Ci-6 alquila ou heterociclil-C1-6 alqui-la.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-6alquilsulfonil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa1 e Ra é CvealquilsulfonilCi-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila e piperidinila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiran-4-ila, tetraidro-tiopiran-3-ila, 1,1-dioxo-hexaidro-1lambda*6Miopiran-3-ila, 1,1-dioxo-hexaidro-1 lambda*6Miopiran-4-ila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ila, piperidin-4-ila e 1 -acetil-piperidin-4-ila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heteroaril-C1-6alquila selecionado de tetrazolil-C1-6 alquila e triazolil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heteroarilCi-6alquila selecionado de 1-metil-2-tetrazol-2-il-etila e 1-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado de pirroli-din-Ci-e alquila e tetraidrotiofen-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado de pirroli-din-2-ilmetila, tetraidro-tiofen-2-ilmetila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-2-ilmetila, 1-metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetila, 1 -metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetila e 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é cicloexila ou ciclopentila substituída com Ci-6alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-ciclopentila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é isopropila ou isobutila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é 2-metanossulfonil-1 -metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é (fl)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1 -metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula III, W é uma ligação, R4 éhidrogênio, R2 é NHRa, e Ra é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula II, os compostos objeto po-dem ser de fórmula IIEa., Illb ou 11Io:
<formula>formula see original document page 33</formula>
(IIIa) (IIIb) (IIIc)em que p, W, R4, R5 e Ra são como definidos aqui.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas llla, Illb e lllc,Ra é Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3.7 cicloalqueni-la, C3-TcicloaIqueniI-C1^aIquiIa, Ci-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila, arila ou heteroa-rila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas llla, Illb e lllc,Ra é C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-C1.4alquila, ou Ci-6alquilsulfonilCi-6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas llla, Illb e lllc,Ra é isopropila, terc-butila, tienila, furanila, piridinila, tienilmetila, furanilmetila,piridinilmetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmeti-la, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, fenila opcionalmentesubstituída, ciclopentenila opcionalmente substituída com hidróxi, cicloexeni-Ia opcionalmente substituída com hidróxi, ciclopentenilmetila opcionalmentesubstituída com hidróxi, cicloexenilmetila opcionalmente substituída com hi-5 dróxi, piperidinila opcionalmente substituída na posição 1, tetraidropiranila,tetraidrofuranila, tetraidropiranilmetila, tetraidrofuranilmetila, 1-buteno-4-ilaopcionalmente substituída uma ou duas vezes com metila, metanossulfonile-tila, ou metanossulfonilpropila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Illal Illb e IllclW é uma ligação e R4 é hidrogênio.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas llla, Illb e 11 Ic,p é 1 ou 2 e R5 é halo.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7 cicloalquenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-C1-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6alquila, C^ealquilsulfanil-C1-e alquila, arilsulfonil-C1-6 alquila, arila, aralquila,heteroarila, heteroaralquila, C1-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, C1-6alcoxicarbonilamino-C1-6 alquila, C1-6alcoxicarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxiaminocarbonil-C1-6 alquila, aminocarbonil-C1-6 alquila, C1-6alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, heterociclila, heterocicli-lalquila, C^alquilcarbonil-C1-e alquila, heterociclil-C1-6 alquila, aril-C1-6 alquila,amino-C1-6 alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-C1-6alquila, ou heteroaril-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é C1-6 alquila, C3-7Cicloalquil-C1-4alquila,hidróxi-C1-6 alquila, C1-6alquilsulfonilCi-6 alquila, C1-6alquilsulfanil-C1-6 alquila,arilsulfonil-C1-6 alquila, heterociclila, heteroaril-C1-6 alquila ou heterociclil-C1-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W
é uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é Ci-6 alquila, C3-? cicloalquila, ou C1.6alquilsulfonil-Ci-6 alquila.Em certas modalidades de fórmula Ilia, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidro-piranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila e piperidinila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidro-piran-4-ila, tetraidro-tiopiran-3-ila, 1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ila, 1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ila, piperidin-4-ila e 1 -acetil-piperidin-4-ila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heteroaril-Ci-6alquila selecionado detetrazolil-C^-6 alquila e triazolil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heteroarilCi-6alquila selecionado de 1-metil-2-tetrazol-2-il-etila e 1-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W
é uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado depirrolidin-Ci-6 alquila e tetraidrotiofen-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado depirrolidin-2-ilmetila, tetraidro-tiofen-2-ilmetila, 1,1-dioxo-tetraidro-1lambda*6*-tiofen-2-ilmetila, 1-metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetila, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetila e 1,1-dioxo-tetraidro-1lambda*6Miofen-3-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é Ci-6alquilsulfonilCi.6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é cicloexila ou ciclopentila substituídacom Ci-6alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é 2-metanossulfonil-ciclopentila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é isopropila ou isobutila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é (fl)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1 -metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula llla, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, Wé uma ligação, R4 é hidrogênio, e Ra é isopropila.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos compostos dafórmula IVa ou IVb:
IVb;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos,em que:
R1 é arila, heteroarila, aril-C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila;R3 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-C1-6 alquila, heteroci-clila, heterociclil-C1-6 alquila, hidróxi-C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-C1-6 alqui-la, Ci-6alquilsulfonila, Ci-6alquilsulfonamido, arila, heteroarila, aril-C1-6 alquila,heteroaril-C1-6 alquila, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-0-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc ou -SO2-Rc,em que
Rb é hidrogênio, Ci-6 alquila ou hetero-Ci-6alquila;Rc é C1-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-Ci-6 alquila, arila, aril-Cve al-quila, heteroarila, ou heterociclila;r é de O a 4;W é Ο, S(O)m, CH2 ou NRf,em que
m é de 0 a 2, e
Rf é hidrogênio, Ci-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, heterociclila, hidró-xiC3-7 cicloalquila, -C(=0)-Rg ou -SO2-R91 em que R9 é C1^ alquila, arila,aril-Ci-e alquila, heteroarila, hetero-C1-6 alquila ou heterociclila;ou R4 e Rf juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podemformar um anel heterocíclico;
A é O, CH2, S(O)n, C(=0), NRh, ou CH(ORh), em que
η é de O a 2, e
Rh é hidrogênio ou C^6 alquila,ou R1 e Rh podem formar uma heterociclila;k é O ou 1;
R6 é arila, heteroarila, C3.7 cicloalquila, C1-6 alquila ramificada ou hetero-ciclila;
B é O, S(O)j, CH(ORi), NH, C(=0), NHC(=0) ou NHSO2,em quej é O, 1 ou 2; e
R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, k é 0.Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, S(O)n, ouNRh.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, R1 é arila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, R6 é arila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, R3 é hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, W é O ou NRc.Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, R1 e R6 são fenilaopcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, R4 é hetero-Ci-6alquila ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O.Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, e R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, e R6 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, e W é Oou NRc.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é Oou NRc, e R4 é hidróxi-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, alquil-C^sulfonil-Ci-ealquila ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula IVa ou IVb, A é O, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é Oou NRc, e R4 é hidróxi-Ci-6 alquila ou morfolinil-Ci-6 alquila.
Em modalidades de fórmula IVa, os compostos objeto podemser mais especificamente de fórmula V:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que A, W, R1, R4 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula V, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula V, R6 é fenila opcionalmentesubstituída.
Em certas modalidades de fórmula V, W é O ou NRc.Em certas modalidades de fórmula V, R4 é hetero-C1-6 alquila ouheterociclil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula V, A é O.
Em certas modalidades de fórmula V, A é O, e R1 é 2-halofenilaou 2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula V, A é O, R1 é 2-halofenila ou2,4-dihalofenila, e R6 é fenila opcionalmente substituída.Em certas modalidades de fórmula V, A é O, R1 é 2-halofenila ou2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, e W é O ou NRc.
Em certas modalidades de fórmula V, A é O, R1 é 2-halofenila ou2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é O ou NRc, e R4 éhidróxi-C1-6 alquila, amino-Cve alquila, alquil-C1-6sulfonil-C1-6 alquila ou hete-rociclil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula V, A é O, R1 é 2-halofenila ou2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é O ou NRc, e R4 éhidróxi-C1-6 alquila ou morfolinil-C1-6 alquila.1
Em modalidades de fórmula IVa1 os compostos objeto podemser mais especificamente de fórmula VI:
<formula>formula see original document page 39</formula>
(VI)
em que W, R1, R4 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula VI, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila.
Em certas modalidades de fórmula VI, R6 é fenila opcionalmentesubstituída.
Em certas modalidades de fórmula VI, W é O ou NRc.
Em certas modalidades de fórmula VI, R4 é hetero-C1-6 alquila ouheterociclil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula VI, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, e R6 é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula VI, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, e W é O ou NRc.
Em certas modalidades de fórmula VI, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é O ou NRc, e R4 éhidróxi-Ci-e alquila, amino-C1-6 alquila, alquil-C1-6sulfonil-C1-6 alquila ou hete-rociclil-Ci-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula VI, R1 é 2-halofenila ou 2,4-dihalofenila, R6 é fenila opcionalmente substituída, W é O ou NRc, e R4 éhidróxi-Ci-6 alquila ou morfolinil-C1-6 alquila.
Em modalidades de fórmula IVa, os compostos objeto podemser mais especificamente de fórmula VII:
<formula>formula see original document page 40</formula>
(VII)
em que:
ρ e q independentemente são um número inteiro de 0 a 4;cada R5 é independentemente halo, Ci-6 alquila, C1^alcoxi, halo-Ci-6 alquilaou ciano;
cada R7 é independentemente halo, Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, ciano, he-tero-Ci-e alquila, heterociclila, Ci-6alquilsulfonila, aminossulfonila, Ci-6alquilsulfonilamino, hidróxiC3-7 cicloalquila ou -C(=0)-Rk; em que Rk é alqui-la, heteroalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heterociclila; eW e R4 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula VI, ρ é 1 ou 2 e R5 é halo.Em certas modalidades de fórmula VI, q é 1 ou 2 e R7 é halo.Em certas modalidades de fórmula VI, W é O ou NRc.
Em certas modalidades de fórmula VI, R4 é heteroalquila ou he-terociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula VI, R4 é hidroxialquila oumorfolinilalquila.
A invenção também fornece um método para preparação de umcomposto de fórmula ee;
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que:
p é de 0 a 4;umdeXeYéNeo outro é CH1 ou X e Y são ambos N;W é O, NRf1 ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-C1-4alquila, C3-7 cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-C1-4alquila, halo-C1-6 alquila, Kalo-C3-7 cicloalquila,hidróxi-C-1-6 alquila, C1-ealquilsulfonil-Cve alquila, C1-ealquilsulfanil-C^e alquila,arilsulfonil-C1-6 alquila, arila, aril-C1-6 alquila, aril-C1-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-C1-6 alquila, C1-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, C1-6alcoxicarbo-nilamino-C1-e alquila, C1-6alcoxicarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxiaminocarbonil-10 C1-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6alquilaminocarbonil-C1-6 alquila,carbóxi-C1-6 alquila, heterociclila, heterociclilalquila, C1-ealquilcarbonil-C^alquila, heterociclil-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, N-C1-6alquilamino-C1-6 al-quila, N,N-di-C1-6alquilamino-Ci-6 alquila, C^alcóxi-Ci-e alquila, ou heteroaril-C1-6 alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila; eR5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano;o método compreendendo reagir um composto de fórmula dd
<formula>formula see original document page 41</formula>
(dd)
em que p, W, X, Y, R4, R5 e Ra são como definidos aqui,com um agente de cloro ou um anidrido;
seguido por tratamento com uma hidrazina protegida (tal como BOC-carbazato);
seguido por desproteção, para fornecer o composto de fórmula ee.
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, o composto dd é tratado com um agente de cloro parafornecer um composto de fórmula ff:<formula>formula see original document page 42</formula>
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, o agente de cloro é cloreto de tionila.
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, o tratamento com a hidrazina protegida é realizado nocomposto ff para fornecer um composto de fórmula hh:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que PG é um grupo de proteção tal como BOC1 e p, W, X, Y, R41 R5 e Rasão como definidos aqui.
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, a desproteção é realizada por tratamento do compostohh com ácido para fornecer o composto de fórmula ee. O ácido pode com-preender, por exemplo, ácido trifluoroacético.
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, o método também compreende reagir um composto defórmula bb:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que p, W, X, Y, R4, e R5 são como definidos aqui,com um agente de cloro, seguido por uma amina de fórmula Ra-NH2, parafornecer o composto de fórmula dd. O agente de cloro pode compreendercloreto de tionila.
Em certas modalidades do método de preparação de um com-posto de fórmula ee, o método também compreende reagir um composto defórmula aa:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que p, W, X, Y, R4 e R5 são como definidos aqui,com um reagente Grignard, seguido por dióxido de carbono, para fornecer ocomposto de fórmula bb.
A invenção também fornece um composto de fórmula ddRS/v HN^r3
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,em que:
ρ é de O a 4;
umdeXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
Ra é Ci-6 alquila, C3-? cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3-? cicloal-quenila, e3.7cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila,hidróxi-C-i-6 alquila, Ci-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Cvealquilsulfanil-Ci-e alquila,arilsulfonil-Ci-e alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci-6 alquila, C^alquilsulfonamidilCi-e alquila, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, Ci.6alquilcarbonil-Ci-6 alquila, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6alquila, N-C1.6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila; eR5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano.
A invenção também fornece um composto de fórmula hh:
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que:
ρ é de 0 a 4;
um de X e Y é N e o outro é CH, ou X e Y são ambos N;
W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
PG é um grupo de proteção;
Ra é C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7 cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3-7 cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila,arilsulfonil-Ci-e alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci-6 alquila, C^ealquilsulfonamidilCi-e alquila, Ci-6alcoxicarbonila-mino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci.6alcoxiaminocarbonil-Ci-6alquila, aminocarbonil-C^e alquila, Ci-ealquilaminocarbonil-Ci-e alquila, car-bóxi-Ci-e alquila, heterociclila, heterociclilalquila, Ci-6alquilcarbonil-Ci-6 alqui-la, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci.6alquilamino-Ci-6 alquila,N,N-di-C1-6alquilamino-Ci.6 alquila, C1-6alcóxi-C1-6 alquila, ou heteroaril-Cvealquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila; eR5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-7 ci-cloalquenila, C3-7Cicloalquenil-C1-4alquila, halo-C1-6 alquila, halo-C3-7 cicloal-quila, hidróxi-Ci-6 alquila, C1-6alquilsulfonilC1-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6alquila, arilsulfonil-Ci.6 alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, C1.6alquilsulfonamidil-C1-6 alquila, C1-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-C1-6 alquila, C1-6alcoxiaminocarbonil-C1-6 alquila, aminocarbo-nil-Cve alquila, C1-6alquilaminocarbonil-Ci.6 alquila, carbóxi-C1-6 alquila, hete-rociclila, heterociclilalquila, C^ealquilcarbonil-Ci-e alquila, heterociclil-C1-6 al-quila, aril-Ci-e alquila, amino-C1-6 alquila, N-C1-6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-C1-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é C1-6 alquila, C3-7cicloalquil-C1-4alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, C1- 6alquilsulfonilC1-6 alquila, C1-6alquilsulfanil-C1-6 alquila, arilsulfonil-C1-6 alquila,heterociclila, heteroaril-C1-6 alquila ou heterociclil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, ou C1-6alquilsulfonil-C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é Ci-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiranila, tetraidrotiopirani-la, tetraidrotiofenila e piperidinila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é heterociclila selecionada de tetraidropiran-4-ila, tetraidro-tiopiran-3-ila, 1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ila, 1,1 -dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6Miofen-3-ila, piperidin-4-ila e 1 -acetil-piperidin-4-ila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é heteroaril-Ci-e alquila selecionado de tetrazolil-Ci-6 alquila etriazolil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, X e Y são N, W é uma ligação, R4 é hidro-gênio, e Ra é heteroarilCi-6alquila selecionado de 1 -metil-2-tetrazol-2-il-etila e1 -metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado de pirrolidin-Ci-6 alquila etetraidrotiofen-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é heterociclil-Ci-6 alquila selecionado de pirrolidin-2-ilmetila, te-traidro-tiofen-2-ilmetila, 1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-2-ilmetila, 1 -metanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetila, 1-metoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetila e1,1 -dioxo-tetraidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é cicloexila ou ciclopentila substituída com Ci-6 alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, X e Y são N, W é uma ligação, R4 é hidro-gênio, e Ra é 2-metanossulfonil-ciclopentila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, ρ é 1 ou 2, R5é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidrogênio, e Ra é isopropila ouisobutila.Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é 2-metanossulfonil-1-metil-etila, 2-metanossulfonil-etila, 3-metanossulfonil-propila, 3-metanossulfonil-1 -metil-propila, 3-metanossulfonil-2-metil-propila, 2-etanossulfonil-1-metil-etila ou 1-metanossulfonilmetil-propila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é 2-metanossulfonil-1 -metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é (fl)-2-metanossulfonil-1-metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é (S)-2-metanossulfonil-1 -metil-etila.
Em certas modalidades de fórmula dd, fórmula ee, fórmula ff oufórmula hh, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y são N, R4 é hidro-gênio, e Ra é isopropila.
A invenção também fornece um método para preparação de umcomposto de fórmula oo;
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que:
ρ é de O a 4;
umdeXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;
W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
Ra é C-i-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3.7 cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3-7 cicloalquila,hidróxi-Ci-e alquila, C^ealquilsulfonil-Ci-e alquila, Ci^alquilsulfanil-C1-G alquila,arilsulfonil-C-i-6 alquila, arila, aril-C^e alquila, aril-Ci-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, Ci-6alcoxicarboni-lamino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci.6 alquila,carbóxi-Ci-6 alquila, heterociclila, heterociclilalquila, Ci.6alquilcarbonil-Ci-6alquila, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci.6alquilamino-Ci.6 al-quila, N.N-di-Ci-ealquilamino-Ci-e alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila;
R5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano;
R é Ci-6 alquila; e
R'é Ci-6alquileno,
o método compreendendo reagir um composto de fórmula nn:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que PG é um grupo de proteção e p, W, X, Y, R4, R5, R e R1 são comodefinidos aqui,
com um ácido, para fornecer o composto de fórmula oo.
Em certas modalidades do método para preparação de um com-posto de fórmula oo, o método também compreende reagir um composto defórmula mm:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em certas modalidades do método para preparação de um com-posto de fórmula oo, o ácido pode ser ácido trifluoroacético.(mm)
em que p, W, X1 Y, R4, R51 ReR' são como definidos aqui,com uma hidrazina protegida da fórmula H2N-NH-PG, para fornecer o com-posto de fórmula nn. O grupo de proteção pode ser BOC.
Em certas modalidades do método para preparação de um com-posto de fórmula oo, o método também compreende reagir um composto defórmula kk:
<formula>formula see original document page 49</formula>
(kk)em que p, W, X, Y, R4, R51 R e R1 são como definidos aqui,com um agente de cloro, para fornecer o composto de fórmula mm. O agen-te de cloro pode compreender cloreto de tionila.
Em certas modalidades do método para preparação de um com-posto de fórmula oo, o método também compreende oxidizar um compostode fórmula jj:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que p, W, X, Y, R41 R5, R e R' são como definidos aqui,para fornecer o composto de fórmula kk. A oxidação pode ser realizada comperácido ou peróxido de hidrogênio.
Em certas modalidades do método para preparação de um com-posto de fórmula oo, o método também compreende reagir um composto defórmula bb:<formula>formula see original document page 50</formula>
(bb)
em que ρ, W, X, Y1 R4 e R5 são como definidos aqui,com um agente de cloro, seguido por uma amina da fórmula R-S-R'-NH2,para fornecer o composto de fórmula jj. O agente de cloro pode ser cloretode tionila.
A invenção também fornece compostos da fórmula kk
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos,em que:
p é de 0 a 4;um deXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
Ra é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquil-C1-4alquila, C3-7 cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-C1-4alquila, halo-C1-6 alquila, halo-C3-7 cicloalquila,hidróxi-C-1-6 alquila, C^ealquilsulfonil-C1-e alquila, Ci-6alquilsulfanil-C1-6 alquila,arilsulfonil-C1-6 alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-C1-6 alquila, C1-ealquilsulfonamidilC^e alquila, C1-6alcoxicarbonila-mino-C1-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, C1-6alcoxiaminocarbonil-C1-6alquila, aminocarbonil-C^e alquila, Ci.6alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, car-bóxi-Ci-e alquila, heterociclila, heterociclilalquila, C1-6alquilcarbonil-C1-6 alqui-la, heterociclil-C1-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-C1-6alquilamino-C1-6 alquila,N,N-di-Ci-6alquilamino-C-i-6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci.6 alquila, ou heteroaril-Ci-6alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila;R5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano;R é alquila; eR' é alquileno.
A invenção também fornece compostos da fórmula nn
<formula>formula see original document page 51</formula
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos,em que:ρ é de Oa 4;
umdeXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
PG é um grupo de proteção;Ra é C1-6 alquila, C3-? cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-? cicloal-quenila, Cs-ydcloalquenil-C^alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila,arilsulfonil-Ci-6 alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci^alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci 6 alquila, Ci.6alquilsulfonamidilCi.6 alquila, C1.6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci.6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, heterociclila, heteroci-clilalquila, Ci-6alquilcarbonil-Ci-6 alquila, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6alquila, N-Ci-6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci-e alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila;
>R5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano;R é alquila; eR' é alquileno.
A invenção também fornece compostos da fórmula jj
<formula>formula see original document page 52</formula
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos,em que:
ρ é de O a 4;
umdeXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;
Ra é Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, Cs-ycicloalquil-C^alquila, C3-? cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, Ci.6alquilsulfonil-Ci.6 alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci-6 alquila,arilsulfonil-Ci-6 alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci 6 alquila, Ci.6alquilsulfonamidilCi.6 alquila, Ci-6alcoxicarbonila-mino-Ci-6 alquila, Ci.6alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxiaminocarbonil-Ci.6alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci.6alquilaminocarbonil-Ci.6 alquila, car-bóxi-Ci-e alquila, heterociclila, heterociclilalquila, Ci-6alquilcarbonil-Ci.6 alqui-la, heterociclil-Ci-6 alquila, amino-C^ alquila, N-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila,N,N-di-Ci.6alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6alquila,
R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila;R5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou ciano;R é alquila; eR' é alquileno.
Em certas modalidades de fórmula jj, fórmula kk, fórmula mm,fórmula nn ou fórmula oo, ρ é 1 ou 2, R5 é halo, W é uma ligação, X e Y sãoΝ, e R4 é hidrogênio.
Em modalidades da invenção onde qualquer um de R11 R21 R3,R41 R5, R61 Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Re, Rf, R9, Rh ou Ri é alquila ou contém uma por-ção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é CrC6alqui-Ia, e mais preferivelmente CrC4 alquila.
Onde R2 contém uma porção de heteroarila, e onde Ra é hetero-arila ou contém uma porção de heteroarila, tal heteroarila pode ser uma he-teroarila monocíclica de cinco ou seis membros que contém um ou dois he-teroátomos selecionados de O, N e S. Heteroarila pode incluir, por exemplo,furanila, tienila pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridinila oupirimidinila, e mais preferivelmente furanila, tienila ou piridinila.
Onde R4 é heteroalquila, tal heteroalquila pode ser hidroxialquila,aminoalquila ou alquilsulfonilalquila.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de fórmula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais comoclorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso, e simi-lares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidosmono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila,ácidos alcanóicos de hidróxi, ácidos alcanodióicos, ácidos aromátícos, áci-dos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. Tais sais desse modo incluem sul-fato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, nitrato, fosfato, monohidroge-niofosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iode-to, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato,suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfona-to, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato, e simi-lares. Também contemplados são sais de aminoácidos tais como arginato esimilares e gliconato, galacturonato (veja, por exemplo, Berge e outro, J. ofPharmaceutical Science, 1977, 66, 1 -19).
Os sais de adição ácidos dos compostos básicos podem serpreparados contatando-se a forma de base livre com uma quantidade sufici-ente do ácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A for-ma de base livre pode ser regenerada contatando-se a forma de sal comuma base e isolando-se a base livre da maneira convencional. As formas debase livre diferem um pouco de suas respectivas formas de sal em certaspropriedades físicas tais como solubilidade em solventes polares, porém deoutra maneira os sais são equivalentes à sua respectiva base livre para pro-pósitos da presente invenção.
Compostos representativos de acordo com um aspecto da in-venção são mostrados abaixo na Tabela 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
Compostos representativos de acordo com um aspecto da in-venção são mostrados abaixo na Tabela 2,
TABELA 2
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Os compostos da presente invenção podem ser feitos por umavariedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrati-vos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação domesmos compostos geralmente são disponibilizados por fornecedores co-merciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodosconhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentosestabelecidos em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Or-ganic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd'sChemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volu-mes 1 -5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque,1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são mera-mente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presenteinvenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemasde reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado natécnica com relação à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo, porém não limitadas a, filtração, desti-lação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem sercaracterizados empregando-se métodos convencionais, incluindo constantesfísicas e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C acerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125°C, emais preferivelmente e convenientemente a cerca da temperatura local (ouambiente), por exemplo, a cerca de 20°C.
Um dos métodos específicos para preparação de compostos depirazolopirimidina da invenção é mostrado no abaixo, em que L é um grupode saída e W, X, Y, R4, R5 e Ra são como definidos aqui.<formula>formula see original document page 62</formula>
ESQUEMA A
Na etapa 1 do Esquema A1 o composto cianofenólico a é cloradopor reação com oxicloreto fosforoso ou outra fonte de cloro para formar ocomposto b. O composto b é tratado com Boc-hidrazina na etapa 2 para for-necer o composto ciano hidrazinila c. Na etapa 3, o grupo sulfanila no com-posto c é oxidado para formar um sulfonato (não mostrado), que é direta-mente tratado com fenol d na presença de base para produzir o compostoéter aromático e. Uma reação de ciclização ocorre na etapa 4 na qual ocomposto e é tratado com ácido trifluoroacético seguido por uma base deamina tal como trietilamina, para fornecer o composto amino f. Na etapa 5, ocomposto f pode ser tratado com o composto cloreto de sulfonila_g para pro-duzir o composto h; ou o composto f pode ser tratado com o composto car-bonila i na presença de um agente de redução adequado para formar ocomposto i; ou o composto f pode ser reagido com haleto de ácido carboxíli-co k para formar o composto I. Os compostos h, i e I, bem como o compostof, são compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
Outro método para preparação de compostos da invenção émostrado no Esquema B abaixo, em que PG é um grupo de proteção e p, W,X, Y, R2, R4 e R5 são como definidos aqui.<formula>formula see original document page 63</formula>
ESQUEMA B
Na etapa 1 do Esquema Β, o composto diol m sofre uma alquila-ção sob condições de clorinação para formar o composto carbaldeído dedicloro_n. Uma reação de ciclização é realizada na etapa 2 na qual o com-posto η é tratado com hidrazina para formar o composto aza indazol o. Ogrupo amina secundária do composto o é protegido na etapa 3 empregando-se cloreto de trimetilsililetoximetileno (cloreto SEM) ou similar ao agente deproteção para formar o composto protegido β. O composto β pode em se-guida ser reagido com o reagente nucleofílico q na etapa 4 para formar ocomposto r. Na etapa 5, o grupo sulfanila do composto r é oxidado em umgrupo sulfonila empregando-se um perácido ou similar ao agente de oxida-ção suave para fornecer o composto s. Na etapa 6, o composto sulfonila_s étratado com base e reagido com fenol t para formar o composto éter u. Ocomposto u é iodado na etapa 7 com N-iodossuccinimida ou similar à fontede iodo para formar o composto iodo v, que é em seguida reagido com ácidoborônico w na etapa 8, seguido por desproteção, para produzir o compostoχ. O composto χ é um composto da fórmula I de acordo com a invenção.
Em certas modalidades do procedimento do Esquema Β, o com-posto sulfonila da etapa 5 não necessita ser isolado, e as etapas 5 e 6 po-dem ser realizadas em uma etapa simples. Em modalidades onde W é umaligação e R4 é hidrogênio, o composto m pode ter um grupo hidróxi simplesde modo que o composto η tenha um grupo cloro simples, e a etapa 4 possaser omitida.
Outro método para preparação de compostos da invenção émostrado no Esquema C abaixo, em que p, W, X, Y, Ra, R4 e R5 são comodefinidos aqui.
<formula>formula see original document page 64</formula>
ESQUEMA C
Na etapa 1 do Esquema C, o composto dicloroarila γ é reagidocom o composto fenol ζ na presença de base, tal como NaOH ou K2CO3 pa-ra fornecer o composto bromoarila de difenóxi aa. O composto fenol ζ podeser substituído por outros compostos hidroxiarila ou hidroxieteroarila em cer-tas modalidades.
O composto bromoarila de difenóxi aa é em seguida tratado naetapa 2 com o reagente Grignard tal como cloreto de isopropilmagnésio, se-guido por dióxido de carbono, para produzir o composto carboxiarila de dife-nóxi bb.
Na etapa 3 o composto bb é reagido com o agente de clorinaçãotal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila para gerar o cloreto de acilacorrespondente (não mostrado), que é em seguida reagido com amina ççpara fornecer o composto arilamida de difenóxi dd.
Uma ciclização é em seguida realizada na etapa 4. A ciclizaçãopode ser obtida por tratamento do composto dd com um agente de cloro ouum anidrido, seguida por reação com hidrazina para executar o fechamentodo anel e formar um grupo pirazolo e fornecer o composto ee, que é umcomposto de fórmula I de acordo com a invenção. Em certas modalidades ahidrazina pode ser protegida com BOC ou outro grupo de proteção, e umevento de desproteção pode ser incluído na etapa 4.
O Esquema D mostra um processo de ciclização preferido paraa etapa 4 do Esquema C, em que PG é um grupo de proteção e p, W, X, Y,Ra, R4 e R5 são como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 65</formula>
ESQUEMA D
Na etapa 4a do Esquema D, o composto aramida de difenóxi ddé reagido com com um agente de cloro tal como cloreto de tionila ou cloretode oxalila, para fornecer o composto etilidina de cloro ff. O tratamento docomposto ff na etapa 4b com uma hidrazina protegida gfl, tal como BOC-carbazato, fornece o composto carboxamida de hidrazina hh. O compostohh é em seguida tratado com ácido para remover o grupo de proteção PG eexecutar o fechamento do anel para fornecer o composto ee. Em muitasmodalidades o composto etilidina ff não necessita ser isolado, porém podeser gerado in situ e tratado diretamente com hidrazina protegida gfl.
Em uma modalidade preferida da invenção em que um grupoalquilsulfonilalquila é desejado para Ra1 o procedimento do Esquema D podeser usado, em que PG, p, W1 X, Y, Ra1 R4 e R5 são como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 66</formula>
ESQUEMA E
Na etapa 1 do Esquema Ε, o composto carboxiarila de difenóxibb é tratado com um agente de cloro tal como cloreto de oxalila, cloreto detionila ou similares, seguido pelo composto alquilsulfanilamina ii, para forne-cer o composto amida de alquilsulfanilalquila Π-
Α oxidação do átomo de súlfur de sulfanila ocorre na etapa 2, oqual pode ser obtido por tratamento do composto gg com peróxido de hidro-gênio ou outro agente de peróxido tal como MCPBA1 OXONE™ ou similares,para fornecer o composto amida de alquilsulfonilalquila kk.
Na etapa 3, o composto amida kk é tratado com agente de clorotal como cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou similares, para gerar o com-posto etilidina de cloro mm.
O tratamento do composto mm na etapa 4 com hidrazina prote-gida gfl, tal como BOC-carbazato, fornece o composto carboxamida de hi-drazina nn.
O composto ιτη é em seguida tratado com ácido na etapa 5 pararemover o grupo de proteção PG e executar o fechamento do anel para for-necer o composto ee. Em muitas modalidades o composto etilidina mm nãonecessita ser isolado, porém pode ser gerado in situ e tratado diretamentecom hidrazina protegida <jfl para fornecer o composto nn.
Mais detalhes específicos para produção dos compostos de fór-mula (I) são descritos na seção de Exemplos abaixo.
A presente invenção inclui composições farmacêuticas compre-endendo pelo menos um composto da presente invenção, ou uma misturaisômera, racêmica ou não racêmica de isômeros ou um solvato ou sal far-maceuticamente aceitável do mesmos, juntamente com pelo menos um por-tador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes te-rapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da presente invenção serão administra-dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos mo-dos aceitos de administração para agentes que servem de utilidades simila-res. As faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 -500 mg diariamen-te, preferivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mgdiariamente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade dadoença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência docomposto usado, a rotina e forma de administração, a indicação para a quala administração é direcionada, e as preferências e experiência do clínicomédico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doençasserá capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimentopessoal e na descrição do mesmo Pedido, de verificar uma quantidade tera-peuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma deter-minada doença.
Em geral, os compostos da presente invenção serão administa-dos como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas paraadministração oral (incluindo bucal e sub-lingüal), retal, nasal, tópica, pulmo-nar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intraarterial, intratecal,subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administraçãopor inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geral-mente oral empregando-se um regime de dosagem diária conveniente quepode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da presente invenção, juntamentecom um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podemser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias.As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem sercompreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencio-nais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas dedosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada doingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida aser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas co-mo sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semisólidos,pós, formulações de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções,suspensões, emulsões, elixíres, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou naforma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma desoluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cer-ca de uma (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são conseqüente-mente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração. As composi-ções farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um compos-to ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveisdo mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente acei-táveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida inclu-em pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dis-persíveis. Um portador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podemtambém agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifi-cantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desinte-grantes de comprimido, ou um material de encapsulamento. Em pós, o por-tador geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com ocomponente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativogeralmente é misturado com o portador tendo a capacidade de ligação ne-cessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho de-sejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) acerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados in-cluem, porém não são limitados a carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão,manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir aformulação do composto ativo com material de encapsulamento como porta-dor, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veí-culos, é cincundado por um portador, que está em associação com ele. Simi-larmente, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílu-las, selos, e losangos podem ser como formas sólidas adequadas para ad-ministração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixíres, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que desti-nam-se a ser convertidas imediatamente antes do uso em preparações deforma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo,em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifi-cantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia.
Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ati-vo em água e adicionando-se agentes colorantes, aromatizantes, estabili-zantes, e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser prepa-radas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água commaterial viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulo-se, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem co-nhecidos. As preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, eemulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes,aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dis-persantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção embolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose uni-tária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ouem recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As com-posições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emul-sões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietilenoglicol aquoso. Exemplos de veículos, solventes, diluentes, ou veículos oleo-sos ou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais(por exemplo, óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, o-Ieato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes con-servantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes, e/oudispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó,obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solu-ção para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo,água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, oucomo um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exem-plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agen-tes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formula-das com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um oumais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formu-lações adequadas para administração tópica na boca incluem losangoscompreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sa-carose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativoem uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; eanti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um portador lí-quido adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de triglicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiroderretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo,por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida despejada emmoldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhe-cidos na técnica ser apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamenteà cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma formaúnica ou de múltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta,este pode ser obtido pelo paciente administrando-se um volume pre-determinado, apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray,este pode ser obtido por exemplo por meio de uma bomba de spray vapori-zador dosada.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindoadministração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partí-cula pequeno por exemplo da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um taltamanho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica,por exemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma em-balagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluo-rocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. Oaerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal comolecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosadora.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma formade um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma baseem pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hi-droxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O portador em pó forma-rá um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada emforma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exem-plo, gelatina ou pacotes de empolas dos quais o pó pode ser administradopor meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação susten-tada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quandoa concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Com-postos em sistemas de liberação transdérmicos são freqüentemente ligadosa um suporte sólido adesivo de pele. O composto de interesse pode tambémser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação sustenta-da são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ouinjeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma mem-brana solúvel de lípideo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímerobiodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote con-tendo quantidades discretas de preparação, tais como pós, cápsulas, ecomprimidos empacotados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a formade dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losangopropriamente dito, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um domesmos em forma empacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,editado por Martin, Mack Publishing Company, 19ã edição, Easton, Pennsyl-vania. Formulações farmacêuticas representativas contendo um compostoda presente invenção são descritas nos Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são úteis para, porém não limitadosao tratamento de qualquer distúrbio ou estado de doença em um ser huma-no, ou outro mamífero, que é exacerbado ou causado por produção de TNFou p38 cinase excessiva ou desregulada por tal mamífero. Conseqüente-mente, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma do-ença mediada por p38 que compreende administrar uma quantidade eficazde um composto da invenção, ou um fárrriaco, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, a um indivíduo ou paciente em necessidade domesmo.
Compostos da invenção são úteis para, porém não limitados aotratamento de inflamação em um indivíduo, e para uso como antipiréticospara o tratamento de febre. Os compostos da invenção seriam úteis paratratar artrite, incluindo porém não limitada a, artrite reumatóide, espondiloar-tropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artritejuvenil, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticâs. Tais compos-tos seriam úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares ou inflamaçãode pulmão, incluindo síndrome da angústia respiratória do adulto, sarcoidosepulmonar, asma, silicose, e doença inflamatória pulmonar crônica. Os com-postos são também úteis para o tratamento de infecções virais e bacteria-nas, incluindo sepse, choque séptico, sepse gram-negativa, malária, menin-gite, caquexia secundária à infecção ou malignidade, caquexia secundária àsíndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexo rela-cionado com AIDS), pneumonia, e do vírus herpes. Os compostos são tam-bém úteis para o tratamento de doenças de reabsorção óssea, tais comoosteoporose, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, dano de reper-fusão, doença autoimune incluindo reação de enxerto vs. hospedeiro e rejei-ções de aloenxerto, doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, trom-bose, insuficiência cardíaca congestiva, e dano de reperfusão cardíaca, da-no de reperfusão renal, doença hepática e nefrite, e mialgias devido à infec-ção.
Os compostos são também úteis para o tratamento de doençade Alzheimer, gripe, esclerose múltipla, câncer, diabetes, lúpus eritematososistêmico (SLE), condições relacionadas com a pele tais como psoríase, ec-zema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide, e formação de tecidocicatrizante. Além disso, os compostos da invenção são úteis no tratamentode condições gastrointestinais tais como doença do intestino inflamatória,doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa.Os compostos são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas, taiscomo retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular, e de lesão aguda ao teci-do ocular. Os compostos podem também ser usados no tratamento de angi-ogênese, incluindo neoplasia; metástase; condições oftalmológicas tais co-mo rejeição de enxerto de córnea, neovascularização ocular, neovasculari-zação retinal incluindo neovascularização seguindo lesão ou infecção, reti-nopatia diabética, fibroplasia retrolenticular e glaucoma neovascular; doen-ças ulcerativas tais como úlcera gástrica; condições patológicas, porém nãomalignas, tais como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofi-broma da nasofaringe e necrose avascular de osso; nefropatia diabética ecardiomiopatia; e distúrbios do sistema reprodutor feminino tal como endo-metriose. Os compostos podem também ser usados para prevenir a produ-ção de ciclooxigenase-2 e têm propriedades analgésicas. Portanto, os Com-postos da Fórmula I são úteis para tratamento de dor.
Outros usos para os Compostos da Fórmula I incluem tratamen-to de HCV, asma severa, psoríase, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), câncer, mieloma múltiplo, e outras doenças que podem ser tratadascom um composto anti-TNF.Além de serem úteis para tratamento de humano, estes compos-tos são também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia,animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, esimilares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cachorros, e gatos.
Os presentes compostos podem também ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, no lugar de outros antiinflamató-rios convencionais, tal como juntamente com esteróides, inibidores de ciclo-oxigenase-2, NSAIDs, DMARDS, agentes imunosupressores, inibidores de5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores de LTA4 hidrolase.
Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por TNF " refere-se a qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que TNF de-sempenha um papel, por controle do próprio TNF, ou por TNF fazendo comque outra monocina seja liberada, tal como porém não limitada à IL-1, IL-6ou IL-8. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componenteprincipal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada em respostaao TNF, seria portanto considerado um distúrbio mediado por TNF.
Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por p38 " refere-sea qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que p38 desempe-nha um papel, pelo controle da própria p38, ou por p38 fazendo com queoutros fatores sejam liberados, tais como, porém não limitados a IL-1, IL-6ou IL-8. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componenteprincipal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada em respostaa p38, seria portanto considerado um distúrbio mediado por p38.
Como TNF-β tem homologia estrutural íntima com TNF-α (tam-bém conhecido como caquectina), e visto que cada um induz respostas bio-lógicas similares e liga-se ao mesmo receptor celular, a síntese tanto deTNF-α quanto de TNF-β é inibida pelos compostos da presente invenção edesse modo é aqui referido coletivamente como"TNF" a menos que especifi-camente delineado de outra maneira.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para falici-tar aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarem apresente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes doescopo da invenção, porém apenas como sendo ilustrativos e representati-vos desta.
A menos que de outra maneira estabelecido, todas as tempera-turas incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Celsius (°C). Deveser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejadopode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois rea-gentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou maisintermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à forma-ção do produto indicado e/ou desejado.
As seguintes abreviações podem ser usadas nos Exemplos:BOC: terc-butoxicarbonila; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; gc: cromatografia de gás;HMPA: hexametilfosforamida; hplc: cromatografia líquida de desempenhoelevado; mCPBA: ácido m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrila; TEA: trieti-lamina; THF: tetraidrofurano; LDA: diisopropilamina de lítio; TLC: cromato-grafia de camada fina; uL: microlitro; RT: temperatura ambiente; min: minu-tos.
Preparação 1: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-isopropil-amina
<formula>formula see original document page 76</formula>
ESQUEMA F
Etapa 1: (R)-2-Boc-amino-propan-1 -ol(R)-2-Amino-propan-1 -ol (30,0 g, 0,3994 mol) foi dissolvido em800 mL de metanol e resfriado em um banho de gelo durante 30 minutos.25 Anidrido Boc (87,17 g, 0,3994 mol) em 250 mL de metanol foi adicionado emporções à mistura de reação em agitação. O banho de gelo foi removido e aagitação foi continuada durante três horas. A mistura de reação foi evapora-da até a secura sob pressão reduzida para fornecer (R)-2-boc-amino-propan-1-ol, que foi usado diretamente na próxima etapa no mesmo frasco.
Etapa 2: (R)-2-Boc-amino-1-metanossulfonil-propan-1-ol
Cloreto de metileno (400 mL) e TEA (83,9 mL, 0,60 mol) foramadicionados ao frasco contendo (R)-2-boc-amíno-propan-1-ol (de etapa 1). Amistura de reação foi resfriada em um banho de gelo durante 30 minutos, eem seguida cloreto de metanossulfonila (37,0 mL, 0,478 mol) foi adicionadoem gotas durante um período de cinco minutos. A mistura de reação foi agi-tada durante uma hora, em seguida o banho de gelo foi removido e a misturade reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A misturade reação foi lavada com solução de NaOH aquosa a 10%, e a camada or-gânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer 91,93 g de (R)-2-boc-amino-1 -metanossulfonil-propan-1 -ol.
Etapa 3: (R)-2-Boc-amino-1-metanossulfanil-propano
Uma mistura de (R)-2-boc-amino-1 -metanossulfonil-propan-1 -ol(91,93 g, 363 mmols), THF (350 mL) e tiometóxido de sódio (30,0 g, 406mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura dereação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi di-vidido entre éter de dietila e água. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 70,8 g de (R)-2-boc-amino-1 -metanossulfanil-propano.
Etapa 4: (R)-1-Metil-2-metilsulfanil-etilamina
Metanol (400 mL) foi resfriado em um banho de gelo durante 30minutos, e cloreto de acetila (100 mL) foi adicionado em gotas durante 45minutos. A solução resultante foi adicionada a (R)-2-Boc-amino-1-metanossulfanil-propano (70,47 g, 343 mmols), com agitação em temperatu-ra de banho de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a-pós a adição ser completada, e em seguida o banho de gelo foi removido e aagitação foi continuada durante duas horas. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida até formar um sólido, e THF (700 mL) foi adicio-nado. A mistura foi aquecida até o refluxo até todos os sólidos terem se dis-solvido, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e em seguidaresfriada para O0C durante 30 minutos. O precipitado resultante foi coletadopor filtração, lavado com THF resfriado, e secado para fornecer 23,57 g de(R)-1-metil-2-metilsulfanil-etilamina, MS (M+H) = 106.Exemplo 1: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-isopropil-amina
O procedimento sintético de Exemplo 1 é mostrado no Esquema
<formula>formula see original document page 78</formula>
ESQUEMA G
Etapa 1: Éster de terc-butila de ácido N'-(5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-hidrazinacarboxílico
4-Cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrila (preparado comodescrito em US2003158218, 0,509 g, 2,74 mmols), carbazato de terc-butila(BOC hidrazina, 0,403 g, 3,05 mmols) e TEA (0,57 mL, 4,1 mmols) foramadicionados a 25 mL de THF. A mistura de reação foi agitada 22 horas, e emseguida 25 mL de éter de dietila foi adicionado e a mistura de reação foi fil-trada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e oóleo resultante foi cromatografado através de sílica (0%-33% de EtOAc emhexanos) para fornecer 0,64 g de éster de terc-butila de ácido N'-(5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-hidrazinacarboxílico.Etapa 2: Éster de terc-butila de ácido N'-[5-ciano-2-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-4-il]-hidrazinacarboxílico
Éster de terc-butila de ácido N'-(5-ciano-2-meti!sulfanil-pirimidin-4-il)-hidrazinacarboxílico (0,602 g, 2,14 mmols) foi adicionado a 20 mL deDCM em agitação, e ácido meta-cloroperbenzóico (0,574 g, 2,56 mmols desólido puro a 77%) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada duranteuma hora, em seguida concentrada sob pressão reduzida para deixar umsólido branco.
Em um frasco separado, 2,4-dinitrofenol (0,82 mL, 8,6 mmols) foiadicionado a 10 mL de DMF seco sob nitrogênio e gelado durante 15 minu-tos em um banho de gelo. Hidreto de sódio (0,341 g, 8,52 mmols, 60% emóleo mineral) foi adicionado vagarosamente, e a mistura de reação foi agita-da durante 10 minutos a 0°C. A mistura foi transferida por meio de pipeta aosólido branco preparado no parágrafo anterior. A mistura de reação resultan-te foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 18 horas, emseguida dividida entre NH4CI aquoso saturado e éter de dietila. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através desílica (0%-33% de EtOAc em hexanos) para produzir 0,639 g de éster deterc-butila de ácido Nl-[5-ciano-2-(2,4-difluoro-fenóxi)-pírimidin-4-il]-hidrazina-carboxílico como uma espuma sólida.
Etapa 3: 6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamina
Éster de terc-butila de ácido N'-[5-ciano-2-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-4-il]-hidrazinacarboxílico (3,35 g, 9,22 mmols) foi dissolvido em 60mL de DCM, e 30 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados. A misturade reação foi agitada durante duas horas e meia em temperatura ambiente,em seguida concentrada sob pressão reduzida. 1-ButanoI (90 mL) e TEA(6,4 mL, 46 mmols) foram adicionados ao resíduo, e a mistura de reação foiaquecida até o refluxo com agitação durante 17 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendidoem 300 mL e o sólido amarelo insolúvel foi isolado por filtração, lavagemcom 100 mL de DCM e em vácuo, para fornecer 1,45 g de 6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamina, MS (M+H) = 264.
Etapa 4: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-isopropil-amina
A uma suspensão em temperatura ambiente de 6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamina (170 mg, 0,646 mmol), acetona(0,95 mL, 12,9 mmols), ácido acético (0,037 mL) e THF (6,5 mL) foi adicio-nado NaBH(OAc)3 (547 mg, 2,58 mmols). A mistura de reação foi aquecidaaté o refluxo durante 18 horas, em seguida resfriada para a temperatura am-biente e diluída com éter. A mistura foi lavada com água e salmoura, em se-guida secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi cromatografado através de sílica (10%-50% de EtOAc em hexa-nos) para fornecer 105 mg de [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-isopropil-amina, MP = 211,3 - 214,4°C, MS (M+H) = 306.
Compostos adicionais preparados empregando-se o procedi-mento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 2: [6-(2,4-(ϋίΙυοΓθ-ίΘηόχί)-1Η-ρΐΓ3ζοΙο[3,4-ο1]ρΐΓϊηιΐο1ϊη-3-Η]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico
A uma solução de 6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamina (45 mg, 0,17 mmol) em 1,7 mL de dioxano foram adi-cionados 14 uL de piridina e cloreto de carbonila de ciclopropano (21 uL,0,17 mmol), A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante três ho-ras, em seguida resfriada e cromatografada através de sílica (20%-50% deEtOAc em hexanos) para fornecer 32 mg de [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-amida de ácido ciclopentanocarboxílico, Pontode Fusão = 206,3 - 207,5°C, MS (M+H) = 360.
Compostos adicionais preparados empregando-se o procedi-mento acima são mostrados na Tabela 1.Exemplo 3: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-amida de ácido etanossulfônico
A 6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pÍrimidin-3-ilamina (60mg, 0,228 mmol) em 2 mL de dioxano foram adicionados cloreto de etanos-sulfonila (22,0 uL, 0,228 mmol) e piridina (18,5 uL, 0,228 mmol). A misturade reação foi aquecida até o refluxo com agitação durante duas horas, emseguida resfriada e cromatografada através de sílica (0%-40% de EtOAc emhexanos) para fornecer 31 mg de [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-amida de ácido etanossulfônico, Ponto de Fusão = 226,0 -226,9°C, MS (M+H) = 356.
Compostos adicionais preparados empregando-se o procedi-mento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 4: Éster de benzila de ácido [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-carbâmico
A 6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamina (40mg, 0,152 mmol) em 6 mL de THF foram adicionados éster de monobenzilade cloreto de ácido carbônico (24,0 uL, 0,167 mmol) e TEA (25,4 uL, 0,182mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18horas, em seguida dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi separa-da, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi cromatografado através de sílica (0%-50% de EtOAc em hexa-nos) para fornecer 59 mg de éster de benzila de ácido [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-carbâmico, Ponto de Fusão 270,1 -272,0°C.
Compostos adicionais preparados empregando-se o procedi-mento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 5: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfoníl-1-metil-etil)-amina
O procedimento sintético é mostrado no Esquema H.
<formula>formula see original document page 82</formula>
ESQUEMA H
Etapa 1: 5-Bromo-2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina
Hidreto de sódio ( 35,0 g, 875 mmols) foi adicionado a 400 mLde THF seco, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo durante 30 mi-nutos com agitação. 2,4-Difluorofenol (84,0 mL, 879 mmols) foi adicionadoem gotas à mistura em agitação durante um período de 75 minutos. O banhode gelo foi removido, e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (50,23 g, 220 mL) foiadicionado. A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 3,5 horascom agitação, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A misturade reação foi dividida entre 750 mL de EtOAc e 400 mL de água. A camadaorgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de EtOAc quente, e 300 mL de he-xanos foram adicionados. A mistura foi resfriada para a temperatura ambien-te e em seguida refrigerada a 5°C durante 18 horas. O precipitado cristalinoresultante foi coletado por filtração, lavado com hexanos/EtOAc resfriados(3:1), e secado para fornecer 63,66 g (70%) de 5-bromo-2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina. MS (M+H) = 416.
Etapa 2: Ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
5-Bromo-2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina (1,0 g, 2,41mmols) foi adicionado a 30 mL de uma mistura de 1:1 de THF seco e éter dedietila. A mistura foi resfriada para 0°C em um banho de gelo, e cloreto demagnésio de isopropila (1, 45 mL de 2 M de solução em éter de dietila, 2,41mmols) foi adicionado em gotas à mistura em agitação. A mistura de reaçãofoi agitada a O0C durante uma hora, em seguida CO2 seco foi borbulhadoatravés da mistura de reação em agitação durante 45 minutos. A mistura dereação foi agitada sob atmosfera de CO2 durante mais 30 minutos, em se-guida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido emuma mistura de 30 mL de água e 5 mL de THF, e a mistura foi acidificadapara pH = 2 por adição em gotas de HCI aquoso a 10%. A mistura foi extraí-da com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4),filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 950 mg de ácido2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico. MS (M+H) = 381.
Etapa 3: ((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
Ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico (63,40g, 166,7 mmols) foi adicionado a uma mistura de DCM seco (1 L) e DMF se-co (0,5 mL), e a mistura de reação foi resfriada para 0°C e agitada sob nitro-gênio durante 30 minutos. Cloreto de oxalila (21,8 mL, 249,8 mmols) foi adi-cionado em gotas durante três minutos, e a mistura de reação foi agitada aO0C durante 8 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e DCM(500 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi resfriada para 0°C com agi-tação em um banho de gelo durante 30 minutos, e (R)-1-metil-2-metilsulfanil-etilamina (26,3 g, 1,837 mmol) foi adicionado, seguido por TEA (51,5 mL,369 mmols) em gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitadadurante uma hora a 0°C, em seguida agitada em temperatura ambiente du-rante 20 horas. A mistura de reação foi lavada com água, e a camada orgâ-nica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 82,63 g de ((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico bruto como um óleo viscoso.MS (M+H) = 468.
Etapa 4: ((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico (82,63 g, 166,7 mmols) foi dissolvidoem 700 mL de DCM. Ácido fórmico (16,4 mL, 417 mmols) e peróxido de hi-drogênio (47,6 mL de 30% em peso de solução aquosa, 833,5 mL) foramadicionados. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas em tempera-tura ambiente, em seguida foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquo-so a 4%, e salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão redu-zida, e o resíduo foi dissolvido em 280 mL de éter de metilterc-butila. Éter dedietila (600 mL) foi adicionado, e o precipitado cristalino resultante foi coleta-do por filtração, enxagüado com éter de dietila, e secado para fornecer 62,16g de ((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico. MS (M+H) = 500.
Etapa 5: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfonil-1 -metil-etil)-amina
((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico ( 61,16 g, 122,5 mmols) foi adiciona-do a 600 mL de DCM seco, e a mistura foi agitada sob nitrogênio. 2,6-Lutidina (43,0 mL, 184 mmols) foi adicionado, e a mistura foi resfriada paraO0C em um banho de gelo durante 30 minutos com agitação. Anidrido trifluo-roacético (31,0 mL, 184 mmols) foi adicionado em gotas durante cinco minu-tos, e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0°C. O banho degelo foi removido e a mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas. A mis-tura de reação foi em seguida resfriada para 0°C em um banho de gelo du-rante 30 minutos, e carbazato de terc-butila (24,36 g, 184 mmols) foi adicio-nado em porções durante cinco minutos. O banho de gelo foi removido e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Amistura de reação foi novamente resfriada para 0°C em um banho de gelodurante 30 minutos, e ácido trifluoroacético (200 mL) foi adicionado em por-ções durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada durante mais 15minutos, em seguida o banho de gelo foi removido e a agitação foi continua-da durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e 500 mL de DCM foram adicionados ao resíduo. A mistura foi res-friada em um banho de gelo durante 15 minutos, e 1,5 L de bicarbonato desódio saturado aquoso foram vagarosamente adicionados em porções comagitação, resultando em uma solução aquosa de pH = 8 e na formação deum precipitado. O precipitado foi coletado por filtração e enxagüado com á-gua, seguido por DCM, e secado sob vácuo a 80°C para fornecer 30,15 g(60%) de [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amina. Ponto de Fusão = 177,7 - 178,8°C, MS(M+H) = 384.
Compostos adicionais preparados pelo procedimento acima sãomostrados na Tabela 1.
Exemplo 6: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfonil-1 -metil-etil)-amina
O procedimento sintético é mostrado no Esquema I.
<formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
ESQUEMA I
Etapa 1: 5-Bromo-2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina
A 1,45 kg de carbonato de potássio em THF seco (2 I), sob ni-trogênio e resfriado em um banho de gelo foi adicionado 1,3 kg de 2,4-difluorofenol em THF (500 ml) durante 30 minutos, seguido por adição de1,11 kg de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina em 1 I de THF. A mistura de reaçãofoi aquecida para 60°C durante 48 horas, em seguida resfriada para a tem-peratura ambiente, e 4 L de heptano foram adicionados. A mistura foi filtra-da, e o sólido foi lavado com 5 L de 1/1 de heptano/THF. Os filtrados combi-nados foram concentrados sob vácuo, o resíduo foi suspenso em 0,6 L deheptano e filtrado. O sólido foi lavado duas vezes com 0,25 L de heptano esecado sob vácuo para fornecer 1,975 kg de bromo-2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina, MS (M+H) = 416.
Etapa 2: Ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
Em um reator de 22 litros, 5-bromo-2,4-bisdifluorofeno-xipirimidina (1,0 kg) foi dissolvido em 2-metiltetraidrofurano (11 litros) e asolução resultante foi resfriada para -20°C. Cloreto de magnésio de isopropi-Ia (1M em THF, 1,6 litro) foi carregado durante 1 hora a -20°C. A mistura dereação foi agitada durante mais 2,5 horas a -20°C e em seguida resfriadapara -25°C (envoltório de resfriamento a -40°C). Dióxido de carbono gasosofoi pulverizado na mistura de reação durante uma hora. Uma reação exotér-mica inicial causou o aumento da temperatura de reação interna para -8°Cno primeiro quarto de carga após o que a temperatura caiu. A mistura dereação foi agitada a -20°C durante mais 30 minutos. A reação foi saciadapela adição lenta de cloreto de amônio aquoso a 10% (2,5 litros), permitindoo aumento da temperatura para 0°C. O pH da mistura de reação foi ajustadopara 2-3 por adição de ácido hidroclórico aquoso a 4N (1,05 litro). As cama-das foram rachadas e a camada orgânica lavada com solução de salmourasaturada (2,0 litros). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzi-da, e n-heptano (4,0 litros) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi deixadaalcançar a temperatura ambiente durante 12 horas. A suspensão resultantefoi filtrada, lavada com n-heptano, e secada em um forno a vácuo a 40°Cpara fornecer ácido 2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico comoum sólido cristalino branco, 870 gramas (94,8% de produção), MS (M+H) = 381.
Etapa 3: ((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
A 1,42 kg de ácido 2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico suspenso em benzotrifluoreto (5,2 I) foram adicionados 640 mL (2equivalentes) de cloreto de oxalila e 3 mL de DMF. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, e em seguida foi diluída com benzotri-fluoreto (2 L) e destilada sob vácuo para cerca de 3,5 L de volume. A misturafoi resfriada abaixo de 5°C e uma solução de (R)-1-metil-2-metilsulfanil-etilamina (480 g) e TEA (525 ml) em DCM (1,5 I) foi adicionada, mantendo atemperatura abaixo de 10°C durante a adição. A mistura de reação foi agita-da em temperatura ambiente durante 30 minutos, e uma mistura de DCM (3I) e ácido cítrico aquoso foi adicionada. A fase orgânica foi separada, a faseaquosa extraída com 2 L de DCM, e as camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água, solução de bicarbonato de sódio aquoso, e nova-mente com água. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida se-cadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e evaporadas. O ((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico bruto resultante foi usado diretamente na próxima etapa sem ou-tro isolamento.
Etapa 4: ((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico
Em um reator de 22 litros, ((R)-1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amidade ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico bruto (1,72 kg)foi dissolvido em DCM (10 litros) e ácido fórmico (423 gramas). A mistura dereação foi resfriada em um banho de gelo para 17°C e peróxido de hidrogê-nio (2,1 kg) foi adicionado. Uma exotermia inicial para 37°C foi observadadurante a adição das primeiras 250 gramas de peróxido de hidrogênio. Amistura de reação foi em seguida agitada durante 12 horas em temperaturaambiente. As fases de reação foram separadas e a camada orgânica foi su-cessivamente lavada com bicarbonato de sódio saturado (2,0 litros), água(4,0 litros) e salmoura (2,0 litros). A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida a 50°C até uma espuma. A espuma foi apreendida emMTBE (1,5 litro), do qual o sólido cristalizou-se. A suspensão resultante foideixada resfriar para a temperatura ambiente durante a noite. Éter de dietila(1,5 litro) foi adicionado, e o sólido cristalino foi filtrado e lavado com éter dedietila (2,0 litros) sob nitrogênio. O sólido coletado foi secado em um forno avácuo a 35°C durante 48 horas para produzir 1,46 kg (80%) de ((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de ácido 2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidina-5-carboxílico, MS (M+H) = 500.Etapa 5: {[2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-cloro-metil}-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etilideno)-amina
2,4-Bis(2,4-difluorofenoxi)pirimidina-5-(2-metanossulfonil-1-metiletil)carboxamida (1,45 kg ) foi carregado em um reator de 5 litros e dis-solvido em cloreto de tionila (1,9 litro). A solução de reação foi aquecida para73°C (expulsão vigorosa do gás a cerca de 65°C) durante 12 horas para for-necer uma solução colorida de laranja. O excesso de cloreto de tionila foidestilado (1,2 litro) sob vácuo baixo a 73°C, e o cloreto de tionila restante foiimpulsionado pela adição de tolueno (1,5 litro) seguido novamente por desti-lação. Quando a destilação de tolueno diminuiu, THF (2,0 litros) foi carrega-do e o resíduo espesso foi redissolvido em THF antes de resfriar para 5 -IO0C para fornecer uma solução de {[2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-cloro-metil}-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etilideno)-amina, MS (M+H) =518, que não foi isolada, porém usada diretamente na próxima etapa emforma de solução.
Etapa 6: Éster de terc-butila de ácido N'-[[2,4-Bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etilamino)-metileno]-hidrazina-carboxílico
A solução de {[2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-cloro-metil}-(2-metanossulfonil-1-metil-etilideno)-amina foi adicionada a uma solu-ção de BOC carbazato (766 g) e 2,6-lutidina (930 g) em THF (2,0 litros) a5°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 24 horas. A mistura dereação foi saciada com água (3,0 litros), diluída com cloreto de metileno (2,0litros) e o pH da reação foi ajustado para pH 3 por adição de HCI a 4N (2,4litros). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio saturado (2,0 litros) e uma mistura de 1:1 de água esalmoura saturada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzi-da durante 12 horas para fornecer éster de terc-butila de ácido N'-[[2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etilamino)-metilenoj-hidrazinacarboxílico (2,0 kg, quantitativo) como um pó amarelopálido.
Etapa 7: [6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amina
Uma solução de 1,02 kg de éster de terc-butila de ácido N'-[[2,4-bis-(2,4-difluoro-fenóxi)-pirimidin-5-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etilamino)-metileno]-hidrazinacarboxílico em tolueno (6-8 I) e HCI concentra-do (500 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação foi diluída com acetato de iso-propila (3,5 L) e uma solução debicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionada. O precipitado sólidoresultante foi coletado por filtração, lavado com bicarbonato de sódio aquo-so, água, em seguida com éter de t-butila de metila, e secado sob vácuo. Omaterial foi recristalizado de isobutanol para fornecer 455 g de [6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-((R)-2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amina. Ponto de Fusão = 177,7 - 178,8°C, MS (M+H) = 384.
Exemplo 7: 3-[3-(2-Cloro-fenil)-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol
O procedimento sintético é mostrado no Esquema E.
<formula>formula see original document page 90</formula>ESQUEMA E
Etapa 1: 1 -Bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-3-nitro-benzeno1-Bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzeno (9,40 g, 41,45 mmols)foi dissolvido em 90 mL de DMF seco, e 2,4-difluorofenol (5,93 g, 45,58mmols) e carbonato de potássio (6,70 g, 45,58 mmols) foram adicionados. Amistura de reação foi colocada sob nitrogênio e aquecida para 120°C comagitação durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A faseorgânica foi separada, lavada com NaOH aquoso a 1N e salmoura, secada(MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi croma-tografado através de sílica (0%-6% de EtOAc em hexanos) para fornecer8,484 g de 1 -bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-3-nitro-benzeno.
Etapa 2: 3-Bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-fenilamina1 -Bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-3-nitro-benzeno (7,31 g,21,2 mmols) foi dissolvido em 145 mL de EtOH e 35 ml de água foram adi-cionados, seguido por adição de cloreto de amônio (3,63 g, 67,9 mmols) eferro em pó (3,56 g, 63,8 mmols). A mistura de reação foi colocada sob at-mosfera de nitrogênio e aquecida para 85°C durante 2,5 horas. A mistura dereação foi resfriada, filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc e a fase orgâni-ca foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica(0%-25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 7,583 g de 3-bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-fenilamina, MS (M+H) = 314.
Etapa 3: 4-Bromo-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-indazol3-Bromo-5-(2,4-difluoro-fenóxi)-2-metil-fenilamina (5,31 g, 16,9mmols) foi dissolvido em 50 mL de benzeno seco, e anidrido acético (5,17 g,50,7 mmols) e acetato de potássio (1,69 g, 17,2 mmols) foram adicionados.A mistura de reação foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e aquecidapara 80°C com agitação durante 10 minutos. Nitrato de isoamila (3,39 mL,25,4 mmols) foi adicionado em gotas durante 30 minutos, após o que a mis-tura de reação foi agitada a 80°C sob nitrogênio durante 17 horas. A misturade reação foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. Água (8 mL) e HCI concentrado (16 mL de solução aquosa a 6N)foram adicionados, e a mistura foi aquecida para 55°C. Metanol (100 mL) foiadicionado, e a mistura foi aquecida para 80°C. A mistura foi resfriada econcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e ace-tato de etila. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e bicarbonato desódio saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, se-cada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicromatografado através de sílica (0%-25% de EtOAc em hexanos) para for-necer 3,18 g de 4-bromo-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol.
Etapa 4: 4-Bromo-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol
Hidreto de sódio (98 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,45mmols) foi lavado com hexanos e adicionado a 5 mL de DMF seco, e a mis-tura foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e resfriada para O0C. 4-Bromo-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol (0,50 g, 1,54 mmol) dissolvido em 5 mL deDMF seco foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agita-da durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida resfriada para0°C novamente. (2-Clorometóxi-etil)-trimetil-silano (0,386 g, 2,32 mmols) foiadicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 21 horas em tempera-tura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi dividida entre água eacetato de etila, e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e á-gua, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi cromatografado através de sílica (0%-25%'de EtOAc em hexanos)para fornecer 0,181 g de 4-bromo-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol, MS (M+H) = 455.Etapa 5: 6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol
4-Bromo-6-(2>4-difluoro-fenóxi)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol (2,0 g, 4,39 mmols) foi dissolvido em 30 mL de tolueno, e (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (0,871 g, 6,59 mmols) foi adicionado, se-guido por 2-di-(terc-butilfosfino)-2'-[N,N-dimetilamino]bifenila (0,150 g, 0,439mmol), diacetato de paládio (0,099 g, 0,439 mmol) e carbonato de césio(3,577g, 10,98 mmols). A mistura de reação foi colocada sob argônio e a-quecida para 70°C com agitação durante 18 horas. A mistura de reação foiresfriada, filtrada através de Celita, e o filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica (0%-15% de EtOAcem hexanos) para fornecer 0,923 g de 6-(2,4-difluoro-fenóxi)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol.
Etapa 6: 3-[6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-1-
(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol (0,905 g, 1,79 mmol) foi dissolvido em20 mL de MeOH. Água (12 mL) e HCI concentrado (12 mL) foram adiciona-dos, e a mistura de reação foi selada e aquecida para 90°C durante 30 minu-tos. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida, eo resíduo foi apreendido em MeOH, tornou-se o pH neutro por adição emgotas de solução de NH4OH aquosa, e concentrada até a secura sob pres-são reduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica (0%-10% deEtOAc em hexanos) para fornecer 0,522 g de 3-[6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol, MS (M+H) = 337.
Etapa 7: 3-[6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-3-iodo-1H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol
3-[6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol(0,45 g, 1,34 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF seco, e KOH em pó(0,288 g, 5,1 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob ni-trogênio durante 10 minutos em temperatura ambiente, e iodo (0,536 g, 2,11mmols) foi adicionado em duas porções. A mistura de reação foi agitada du-rante 90 minutos. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e solução debissulfeto de sódio aquoso a 5%, e a camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi croma-tografado através de sílica (0%-5% de MeOH em DCM) para fornecer 0,408g de 3-[6-(2,4-difluoro-fenóxi)-3-iodo-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol, MS(M+H) = 436.
Etapa 8: 3-[3-(2-Cloro-fenil)-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol
3-[6-(2,4-Difluoro-fenóxi)-3-iodo-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol (230 mg, 498 mmols) foi dissolvido em 18 mL de dioxano. Ácido borôni-co de 2-clorofenila (0,174 g, 1,11 mmol), carbonato de sódio (0,174 g, 1,64mmol), e tetracis-(trifenilfosfino)-paládio (114 mg) foram adicionados. A mis-tura de reação foi colocada sob atmosfera de argônio, e aquecida para100°C (refluxo) com agitação durante 26 horas. A mistura de reação foi res-friada para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e carbonato desódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com carbo-nato de sódio aquoso saturado e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através desílica (0%-5% de MeOH em DCM), em seguida por TLC preparativa (5% deMeOH em DCM) para fornecer 93 mg de 3-[3-(2-cloro-fenil)-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol-4-ilóxi]-propano-1,2-diol, Ponto de Fusão = 93,3 - 94,6°C,MS (M+H) = 447.
Compostos adicionais preparados empregando-se o procedi-mento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 8: p38 (MAP) cinase in vitroA atividade inibitória de p38 MAP cinase de compostos da in-venção in vitro foi determinada avaliando-se a transferência do γ-fosfato deY-33P-ATP por p-38 cinase para a Proteína Básica de Mielina (MBP), empre-gando-se uma modificação menor do método descrito em Ahn e outro, J.Bioi Chem. 266:4220-4227 (1991).
A forma fosforilada da p38 MAP cinase recombinante foi co-expressa com SEK-1 e MEKK em E. coli(veja, Khokhlatchev e outro, J. BioLChem. 272:11057-11062 (1997)) e em seguida purificada por cromatografiade afinidade empregando-se uma coluna Níquel.
A p38 MAP cinase fosforilada foi diluída em tampão de cinase(20 mM de ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico, pH 7,2, 25 mM de fosfa-to de β-glicerol, 5 mM de ácido etileno glicol-bis(beta- éter de aminoetila)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético, 1 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de ditiotreitol,40 mM de cloreto de magnésio). O composto teste dissolvido em DMSO ouapenas DMSO (controle) foi adicionado e as amostras foram incubadas du-rante 10 minutos a 30°C. A reação de cinase foi iniciada pela adição de umcoquetel de substrato contendo MBP e γ-33Ρ-ΑΤΡ. Após incubação durantemais 20 minutos a 30°C, a reação foi terminada por adição de ácido fosfóricoa 0,75%. A MBP fosforilada foi em seguida separada do γ-33Ρ-ΑΤΡ residualempregando-se uma membrana de fosfocelulose (Millipore, Bedfrod, MA) equantificada empregando-se uma registradora de cintilação (Packard, Meri-den, CT).
Empregando-se o procedimento acima, os compostos da inven-ção foram descobertos ser inibidores de p38 MAP cinase. Por exemplo, 2-bromo-N-[6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-benzamidaexibiu uma p38 IC50 (uM) de aproximadamente 0,016, e 3-[3-(2-cloro-fenil)-6-(2,4-difluoro-fenóxi)-1 H-indazol-4-ilamino]-propano-1,2-diol exibiu uma p38IC50 (uM) de aproximadamente 0,004.
Exemplo 9: Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas sãoformuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou"Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos com-postos de fórmula I.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproxima-se de uma dosagemdiária total.
Composicão para Administração Oral
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-seum solvente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e forma-da em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com umamáquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa- ra administração oral. Formulação Parenteral
<table>table see original document page 96</column></row><table>O composto ativo é dissolvido em uma porção da água para in-jeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
<table>table see original document page 97</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banhoa vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
<table>table see original document page 97</column></row><table>
Todos dos ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C éem seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi-ficar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de 100 g.
Formulacãos de Sorav Nasal
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025-0,5por cento do composto ativo são preparadas como formulações de spraynasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co-mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio,dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH.
As formulações de spray nasal podem ser liberadas por meio de uma bombadosadora de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitrosde formulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é de 2-4sprays a cada 4-12 horas.
Exemplo 10:
Ensaio In Vitro para Avaliar a Inibição de Produção de TNF-α induzidapor LPS em células THP1.
A capacidade dos compostos desta invenção para inibir a Iibera-ção de TNF-α foi determinada empregando-se uma menor modificação dosmétodos descritos em Blifeld e outro, Transplantation, 51:498-503 (1991).(a) Indução de biossíntese de TNF:
Células THP-1 foram suspensas em meio de cultura [RPMI (Gib-co-BRL, Gaithersburg, MD) contendo soro bovino fetal a 15%, 0,02 mM de 2-mercaptoetanol], em uma concentração de 2,5 χ 106 células/mL e em segui-da semeadas em placa de 96 cavidades (alíquotas de 0,2 mL em cada cavi-dade). Os compostos teste foram dissolvidos em DMSO e em seguida diluí-dos com o meio de cultura de modo que a concentração final de DMSO fi-casse em 5%. Alíquotas de vinte e cinco μΐ_ de solução teste ou apenasmeio com DMSO (controle) foram adicionadas a cada cavidade. As célulasforam incubadas durante 30 minutos, a 37°C. LPS (Sigma, St. Louis, MO) foiadicionado às cavidades em uma concentração final de 0,5 μg/ml, e as célu-las foram incubadas durante mais 2 horas. Ao término do período de incuba-ção, os sobrenadantes de cultura foram coletados e a quantidade de TNF-αpresente foi determinada empregando-se um ensaio ELISA como descritoabaixo.
(bi Ensaio ELISA:
A quantidade de TNF-α humano presente foi determinada emum ensaio ELISA de captura específico empregando-se dois anticorpos anti-TNF-α (2TNF-H12 e 2TNF-H34) descrito em Reimund e outro GUT. Vol.39(5), 684-689(1996).
Placas de 96 cavidades Poliestireno foram revestidas com 50 μΙpor cavidade de anticorpo 2TNF-H12 em PBS (10 μς/ιπί) e incubadas emuma câmara umidificada a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas comPBS e em seguida bloqueadas com leite seco não gorduroso a 5% em PBSdurante 1 hora em temperatura ambiente e lavada com 0,1% BSA (albuminade soro bovino) em PBS.
Os padrões de TNF foram preparados a partir de uma soluçãode matéria prima de TNF-α recombinante humano (R&D Systems, Minnea-polis, MN). A concentração dos padrões no ensaio começou a 10 ng/mL se-guido por 6 diluições seriais de meio log.
Alíquotas de 25 μΙ_ dos sobrenadantes de cultura acima ou pa-drões de TNF ou apenas meio (controle) foram misturadas com alíquotas de25 μΙ_ de anticorpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 μg/mL em PBS con-tendo BSA a 0,1%) e em seguida adicionadas a cada cavidade. As amostrasforam incubadas durante 2 horas em temperatura ambiente com agitaçãosuave e em seguida lavadas 3 vezes com BSA a 0,1% em PBS. 50 μΙ desolução de peroxidase-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco, CA) con-tendo 0,416 μg/mL de peroxidase-estreptavidin e BSA a 0,1% em PBS foiadicionado a cada cavidade. As amostras foram incubadas durante mais 1hora em temperatura ambiente e em seguida lavadas 4 vezes com BSA 0,1% em PBS. Cinqüenta μΙ_ de solução de O-fenilenodiamina (1 μg/mL deO-fenileno-diamina e peróxido de hidrogênio a 0,03 % em 0,2M de tampãode citrate pH 4,5) foram adicionados a cada cavidade e as amostras foramincubadas no escuro durante 30 minutos em temperatura ambiente. A densi-dade óticada amostra e a referência foram lidas em 450 nm e 650 nm, res-pectivamente. Os níveis de TNF-α foram determinados a partir de um gráficocom relação à densidade ótica em 450 nm para a concentração usada.
Exemplo 11: Ensaio In Vitro para Avaliar a Inibição de Produção de TNF-α induzida por LPS em Células THP1.
A capacidade dos compostos desta invenção para inibir a Iibera-ção de TNF-α, em vivo, foi determinada empregando-se uma menor modifi-cação dos métodos descritos em described em Zanetti e outro, J. Immunol.,148:1890 (1992) e Sekut e outro, J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).Camundongos BALB/c fêmeas pesando 18-21 gramas (Charles Ri-ver, Hollister1 CA) foram aclimatados durante uma semana. Grupos contendo8 camundongos cada foram dosados oralmente com os compostos testesuspensos ou dissolvidos em um veículo aquoso contendo cloreto de sódio a0.9%, carboximetil-cellulose de sódio a 0,5%, polissorbato 80 a 0,4%, álcoolbenzílico a 0,9% (veículo CMC) ou apenas o veículo (grupo de controle).Após 30 minutos, os camundongos foram injetados intraperitonealmentecom 20 μg de LPS (Sigma, St. Louis, MO). Após 1,5 h, os camundongos fo-ram sacrificados por inalação de CO2 e o sangue foi coletado por cardiocen-tese. O sangue foi clarificado por centrifugação a 15,600 X g durante 5 minu-tos, e os soros foram transferidos para tubos limpos e congelados a -20°Caté serem analisados quanto ao TNF-α por ensaio ELISA (Biosource Inter-national, Camarillo, CA) seguindo o protocolo do fabricante.
Exemplo 12: Artrite em Ratos Induzida por Adjuvante.
Artrite induzida por AIA é avaliada empregando-se o procedimento deBadger e outro, Artrite & Rheumatism, 43(1) pp175-183 (2000) AIA é induzi-da por uma injeção única de 0,75 mg de Mycobacterium buticricum suspen-so em parafina) em ratos Lewis macho. O volume da pata traseira é medidapor remoão da água nos dias 15, 20 e 30. Um grupo de animais de controleé dosado com tragacanto. Os compostos teste em 0,5% de tragacanto sãoadministrados oralmente em dosagens de 3, 10, 30 e 60 mg/kg/dia. Indome-tacina é usada como um controle positivo. A inibição percentual do edemada pata traseira é calculada por
1-[AIA(tratada)/AIA (controle)] χ 100onde AIA (tratada) e AIA (controle) representa o volume médio da pata.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe-rência às modalidades específicas desta, deve ser entendido por aquelesversados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentespodem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da inven-ção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar umaparticular situação, material, composição de substância, processo, etapa ouetapas de processo, ao espírito objetivo e escopo da presente invenção.Pretende-se que todas as tais modificações sejam incluídas no escopo dasreivindicações anexas a este.

Claims (8)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 102</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:R1 é arila ou heteroarila;R2 é -NRiRa, -NRiSO2Ra, -NR'C(=0)Ra, Ci.6alquilsulfonamidilCi-6 alquila,Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, C3.6 alquila linear, Ci-e alquenila, C3--7cicloalquil-C1.4alquila, C3.7 cicloalquenila, C3-7cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila, hidróxi-C^e alquila, Ci-6alquilsulfonilCi-6alquila, Ci.6alquilsulfanil-Ci.6 alquila, aril-Ci-6 alquila ou heteroaril-Ci-6 alquila,Ra é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil-Ci-4 alqui-la, C3.7 cicloalquenila, C3.7cicloalquenil-Ci.4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7cicloalquila, hidróxi-C^e alquila, C^ealquilsulfonilCi-e alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila, arilsulfonil-Ci-6 alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6alquilóxi,heteroarila, heteroaril-Ci-6 alquila, Ci.6alquilsulfonamidilCi.6 alquila, Ci--6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci--6alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila,-xi-Ci-6 alquila,heterociclila, heterociclilalquila, Ci.6alquilcarbonil-Ci-6 alquila, hetero-ciclil-Ci-6 alquila, amino-C^e alquila, N-Ci.6alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di-Ci--6alquilamino-Ci-6 alquila, Ci.6alcóxi-Ci-6 alquila, ou heteroaril-Ci-6 alquila, eR3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6alcóxi, hetero-Ci-6 alquilamino, heterociclila, heterociclil-Ci-6 alquila, hi-dróxiC3.6 cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila, Ci-6 al-quilsulfonamido, arila, heteroarila, aril-Ci-6 alquila, heteroaril-Ci.6 alquila, Ci--6alcóxi, heteroaril-Ci-6 alcóxi, -(CHRb)r-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-0-C(=0)-Rc, -(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc ou-SO2-R01em queRb é hidrogênio, Ci-6 alquila ou hetero-Ci-6 alquila;Rc é Ci-6 alquila, hidróxi, amino, hetero-Ci-6 alquila, arila, aril-Ci-6 al-quila, heteroarila, ou heterociclila;r é de O a 4;X e Y são nitrogênio, ou um de X e Y é nitrogênio e o outro é CRd;em queRd é hidrogênio, Ci-6 alquila, hidróxi, C^6 alcóxi, amino, halo-Ci-6 alqui-la, ciano, halo, hetero-Ci-6 alquila, C(=0)-Re ou -SO2-Re, em que Re é hidro-gênio ou alquila;W é uma ligação, O, S(O)m, CH2 ou NRf;em quem é de O a 2, eRf é hidrogênio, Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alquila, heterociclila, hidróxi-C3.6cicloalquila, -C(=0)-R9 ou -SO2-R9, em que R9 é Cm alquila, arila,aril-Ci-6 alquila,heteroarila, hetero-Ci-6 alquila ou heterociclila;ou R4 e Rf juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podemformar um anel heterocíclico;A é O, CH2, S(O)n, C(=0), NRh, ou CH(ORh),em queη é de O a 2, eRh é hidrogênio ou Ci-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>em que:ρ é de O a 4;cada R5 é independentemente halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ouciano; eW, R2 e R4 são como relacinados na reivindicação 1,
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula: <formula>formula see original document page 104</formula> em que W, R2 e R4 são como relacinados na reivindicação 1,
4. Composição compreendendo um excipiente farmaceutica-mente aceitável; e um composto como definido na reivindicação 1,
5. Método para tratamento de distúrbio mediado por p38 sele-cionado de artrite, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, síndro-me da angústia respiratória do adulto, ou doença pulmonar obstrutiva crôni-ca, o referido método compreendendo administrar a um paciente uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
6. Método para preparação de um composto de fórmula ee; <formula>formula see original document page 104</formula> em que:ρ é de 0 a 4;umdeXeYéNeo outro é CH, ou X e Y são ambos N;W é O, NRf, ou uma ligação em que Rf é hidrogênio, alquila ou um grupode proteção;Ra é Ci-6 alquila, C3-? cicloalquila, C3-7Cicloalquil-Ci.4alquila, C3-7 cicloal-quenila, C3-7Cicloalquenil-Ci-4alquila, halo-Ci-6 alquila, halo-C3.7 cicloalquila,hidróxi-Ci-e alquila, Ci-6alquilsulfonil-Ci.6 alquila, Ci-6alquilsulfanil-Ci-6 alquila,arilsulfonil-Ci-6 alquila, arila, aril-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alquilóxi, heteroarila,heteroaril-Ci-6 alquila, Ci-6alquilsulfonamidilCi-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonila-mino-Ci-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, Ci.6alcoxiaminocarbonil-Ci.6alquila, aminocarbonil-Ci-6 alquila, C^alquilaminocarbonil-Ci-e alquila, car-bóxi-Ci-e alquila, heterociclila, heterociclilalquila, C^ealquilcarbonil-Ci-e alqui-la, heterociclil-Ci-e alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-ealquilamino-Ci-e alquila,N,N-di-Ci-6alquilamino-Ci-6 alquila, C^ealcoxi-Ci-e alquila, ou heteroaril-Ci-6alquila,R4 é hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilsulfonilalquila; eR5 é halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou cianoo referido método compreendendo:reagir um composto de fórmula dd; <formula>formula see original document page 105</formula> com um agente de cloro ou um anidrido;seguido por tratamento com uma hidrazina protegida;seguido por desproteção, para fornecer o referido composto de fórmula ee.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para apreparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediadopor p38.
8. Invenção como anteriormente descrita.
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