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BRPI0407508B1 - compostos derivados de bifenila, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

compostos derivados de bifenila, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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Publication number
BRPI0407508B1
BRPI0407508B1 BRPI0407508A BRPI0407508A BRPI0407508B1 BR PI0407508 B1 BRPI0407508 B1 BR PI0407508B1 BR PI0407508 A BRPI0407508 A BR PI0407508A BR PI0407508 A BRPI0407508 A BR PI0407508A BR PI0407508 B1 BRPI0407508 B1 BR PI0407508B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
ylene
added
formula
preparation
Prior art date
Application number
BRPI0407508A
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Hughes
Craig Husfeld
Eric Stangeland
Mathai Mammen
Sarah Dunham
Tae Weon Lee
Yan Chen
Original Assignee
Theravance Respiratory Co Llc
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32912274&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0407508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Theravance Respiratory Co Llc, Theravance Inc filed Critical Theravance Respiratory Co Llc
Publication of BRPI0407508A publication Critical patent/BRPI0407508A/pt
Publication of BRPI0407508B1 publication Critical patent/BRPI0407508B1/pt
Publication of BRPI0407508B8 publication Critical patent/BRPI0407508B8/pt

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Abstract

"derivados de bifenila". esta invenção fornece derivados de bifenila de fórmula i: onde r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, r^ 7^, w, a, b e c são como definido na especificação, ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. os derivados de bifenila dessa invenção possuem tanto atividade de agonista de receptor <225>~ 2~ adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarínico e portanto, tais derivados de bifenila são úteis para tratar distúrbios pulmonares, como doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE BIFENILA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS.
Fundamento da invenção Campo da invenção [001] A presente invenção se relaciona a novos derivados de bifenila que são úteis para tratar distúrbios pulmonares. Esta invenção também se relaciona a composições farmacêuticas que compreendem tais derivados de bifenila, processos e intermediários para preparação de tais derivados de bifenila e métodos de uso de tais derivados de bifenila para tratar distúrbios pulmonares.
Estado da técnica [002] Distúrbios pulmonares, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), são comumente tratados com broncodilatadores. Uma classe de broncodilatador de uso generalizado consiste em agonistas de receptor β2 adrenérgico (adrenoreceptor) , como albuterol, formoterol e salmeterol. Esses compostos são geralmente administrados por inalação. Uma outra classe de broncodilatador consiste em antagonistas de receptor muscarinico (compostos anticolinérgicos), como ipratropium e tiotropium. Esses compostos também são tipicamente administrados por inalação. [003] Composições farmacêuticas que contêm tanto agonista de receptor β2 adrenérgico quanto um antagonista de receptor muscarinico também são conhecidas na técnica para uso no tratamento de distúrbios pulmonares. Por exemplo, Patente U. S. No. 6.433.027 revela composições de medicamento que contêm um antagonista de receptor muscarinico, como brometo de tiotropium, e um agonista de receptor β2 adrenérgico, como fumarato de formoterol. [004] Embora compostos tendo atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico ou de antagonista de receptor muscarínico sejam conhecidos, nenhum composto tendo ambas atividades de agonista de receptor β2 adrenérgico e de antagonista de receptor muscarínico foi previamente revelado. Compostos que possuem tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarínico são alfamente desejáveis já que esses compostos bifuncionais fornecem broncodilataçâo através de dois modos independentes de ação embora tenham farraácocinétícá de molécula únicá.
Sumário da invenção [005] A presente invenção fornece novos derivados de bifenila que são úteis para tratar distúrbios pulmonares. Entre outras propriedades, os compostos dessa invenção possuem tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarínico. [006] Consequentemente, em um de seus aspectos de composição, a presente invenção ê direcionada a um composto de fórmula I; onde a é 0 ou ura número inteiro de 1 a 3; cada íV é independentemente selecionado de (1 — 4 C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -0Rla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle e - NRlfRlg; cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf e Rlg é independentemente hidrogênio, (1-4C)alquil ou fenil-(l-4C) alquil; b é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R2 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -0R2a, -C(0)0R2b, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e e - NR2fR2g; cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f e R2g é independentemente hidrogênio, (1-4C)alquil ou fenil-(l-4C) alquil; W é ligado à posição 3- ou 4- com relação ao átomo de nitrogênio no anel de piperidina e representa 0 ou NWa;
Wa é hidrogênio ou (1-4C)alquil; c é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R3 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -0R3a, -C(0)0R3b, -SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e e - NR3fR3g; ou dois grupos R3 são ligados para formar (1-3C) alquileno, (2-3C)alquenileno ou oxiran-2,3-diil; cada um de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f e R3g é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; R4 é um grupo divalente de fórmula: onde: d, e, f, g, h e i são cada um independentemente selecionados de 0 e 1; R4a, R4b, R4c e R4d, são cada um independentemente selecionados de (1-10C)alquileno, (2-10C)alquenileno e (2-10C)alquinileno, onde cada alquileno, alquenileno ou grupo alquinileno é substituído ou não substituído com de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquil, flúor, hidroxi, fenil e fenil-(1-4C)alquil; A1 e A2 são cada um independentemente selecionados de (3-7C)cicloalquileno, (6-10C)arileno, -o-(6-10C)arileno, (6-10C)arileno-O-, (2-9C)heteroarileno, -0-(2- 9C) heteroarileno, (2-9C)heteroarileno-O- e (3-6C) heterocicleno, onde cada cicloalquileno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquil, e cada grupo arileno, heteroarileno ou heterocicleno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil, (1-4C)alcoxi, -S-(1-4C) alquil, -S(0)-(1-4C)alquil, -S (0)2-(1-4C)alquil, -0(0)0(1-4C)alquil, carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluormetil e trifluormetoxi; Q é selecionado de uma ligação, -0-, -0(0)0-, -0C(0)-, são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, (1-6C) alquil, A3 e (1-4C)alquileno-A4, onde o grupo alquil é substituído ou não substituído com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxi e (1-4C) alcoxi; ou junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4b ou R4c ao qual eles são ligados, formam um grupo azacicloalquileno de 4-6 membros; A3 e A4 são cada um independentemente selecionados de (3-6C)cicioalquil, (6-10C)aril, (2-9C)heteroaril e (3-6C) heterociclil, onde cada cicioalquil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de {1-4C)alquil e cada grupo aril, heteroaril ou heterociclil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil e (1-4C)alcoxi; desde que o número de átomos contíguos na cadeia mais curta entre os dois átomos de nitrogênio aos quais R'' é ligado esteja na faixa de 4 a 16; RJ representa hidrogênio ou (1 — 4C>alquil; hidrogênio; ou Ri:‘ independentemente hidrogênio ou (1 —4C)alquil; e índependentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; ou um sal ou solvato ou estereoísômero farmaceuticamente aceitável, desses. [007] Em um outro de seus aspectos da composição, essa invenção é direcionada a um composto de fórmula II: Onde : R'* é como aqui definido (incluindo quaisquer modalidades especificas ou preferidas),- W representa O ou NH; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [008] Ainda em um outro de seus aspectos da composição, esta invenção ê direcionada a um composto de fórmula III: onde R‘* ê como aqui definido (incluindo quaisquer modalidades especificas ou preferidas); M representa O ou NH; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [009] Em outro de seus aspectos da composição, esta invenção é direcionada a um composto de fórmula IV: Onde : R4 é como aqui definido (incluindo quaisquer modalidades especificas ou preferidas); W representa 0 ou NH; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [010] Em um outro de seus aspectos da composição, esta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. Tais composições farmacêuticas podem conter opcionalmente outros agentes terapêuticos. Portanto, em uma modalidade, esta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica onde a composição também compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiinflamatório esteróide, como um corticosteróide. [011] Compostos dessa invenção possuem tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarinico. Portanto, os compostos de fórmula I são úteis para tratar distúrbios pulmonares, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. [012] Portanto, em um de seus aspectos do método, esta invenção é direcionada a um método para tratar um distúrbio pulmonar, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [013] Adicionalmente, em um outro de seus aspectos do método, esta invenção é direcionada a um método de fornecer broncodilatação em um paciente, o método compreendendo a administração a um paciente que necessita de broncodilatação uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [014] Esta invenção também é direcionada a um método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [015] Já que os compostos dessa invenção possuem tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarinico, tais compostos também são úteis como ferramentas de pesquisa. Portanto, ainda em um outro de seus aspectos do método, esta invenção é direcionada a um método para uso de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses como uma ferramentas de pesquisa para estudo de um sistema ou amostra biológica, ou para descoberta de novos compostos químicos tendo tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarinico. [016] Esta invenção também é direcionada a processos e novos intermediários úteis para preparação de compostos de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. Portanto, em um outro de seus aspectos do método, esta invenção é direcionada a um processo de preparação de um composto de fórmula I, o processo compreendendo: (a) reação de um composto de fórmula 1 ou um sal desse, com um composto de fórmula 2^; (b) reação de um composto de fórmula 3^ ou um sal desse, com um composto de fórmula A_; (c) ligação de um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula 6; (d) for um composto de fórmula I onde R5 representa um átomo de hidrogênio, reação de um composto de fórmula 3 com um composto de fórmula 1_ ou um hidrato desse, na presença de um agente de redução; (e) reação de um composto de fórmula 1 com um composto de fórmula 8^ ou um hidrato desse, na presença de um agente de redução; (f) reação de um composto de fórmula 9_, com um composto de fórmula 1_0; ou (g) reação de um composto de fórmula 1_1 ou um hidrato desse, com um composto de fórmula 1_0, na presença de um agente de redução; e então remoção de quaisquer grupos de proteção para formar um composto de fórmula I; onde os compostos de fórmula 1-11 são como aqui definido. [017] Em uma modalidade, o processo acima também compreende a etapa de formação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I. Em outras modalidades, esta invenção é direcionada aos outros processos aqui descritos; e ao produto preparado por qualquer um dos processos aqui descritos. [018] Esta invenção também é direcionada a um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisõmero farmaceuticamente aceitável desses, para uso em terapia ou como um medicamento. [019] Adicionalmente, esta invenção é direcionada ao uso de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisõmero farmaceuticamente aceitável desses, para a manufatura de um medicamento; especialmente para a manufatura de um medicamento para o· tratamento de um distúrbio pulmonar.
Descrição detalhada da invenção [020] Em um de seus aspectos da composição, esta invenção é direcionada a novos derivados de bifenila de fórmula I ou sais ou solvatos ou estereoisõmeros farmaceuticamente aceitáveis desses. Esses compostos contêm um ou mais centros quirais e portanto, esta invenção é direcionada a misturas racêmicas; estereoisõmeros puros {ou seja, enantiômeros ou diastereômeros); misturas enriquecidas com estereoisõmero e outros a menos que indicado de outra forma. Quando um estereoisõmero particular é mostrado ou denominado aqui, deve ser entendido por aquele habilitado na técnica que quantidades menores de outros estereoisõmeros podem estar presentes nas composições dessa invenção a menos que indicado de outra forma, desde que a utilidade da composição como um todo não seja eliminada pela presença de tais outros isômeros. [021] Em particular, compostos de fórmula I contêm um centro quiral no átomo de carbono indicado pelo símbolo * na fórmula a seguir: [022] Em uma modalidade dessa invenção, o átomo de carbono identificado pelo símbolo * tem a configuração (R). Nessa modalidade, é preferível que os compostos de fórmula I tenham a configuração (R) no átomo de carbono identificado pelo símbolo * ou a ser enriquecido em uma forma estereoisomérica que tem a configuração (R) nesse átomo de carbono. Em uma outra modalidade dessa invenção, o átomo de carbono identificado pelo símbolo * te a configuração (S) . Nessa modalidade, é preferível que os compostos de fórmula I tenham a configuração (S) no átomo de carbono identificado pelo símbolo * ou a ser enriquecido em uma forma estereoisomérica que tem a configuração (S) nesse átomo de carbono. Em alguns casos, para otimizar a atividade de agonista β2 adrenérgico dos compostos dessa invenção, é preferível que o átomo de carbono identificado pelo símbolo * tenha a configuração (R). [023] Os compostos de fórmula I também contêm vários grupos básicos (por exemplo, grupos amino) e portanto, os compostos de fórmula I podem existir como a base livre ou em várias formas de sal. Todas as formas de sal estão incluídas no escopo dessa invenção. Além disso, solvatos de compostos de fórmula I ou sais desses estão incluídos no escopo dessa invenção. [024] Adicionalmente, quando aplicável, todos os isômeros cé -trans ou E/Z (isômeros geométricos) , formas tautoméricas e formas topoisoméricas dos compostos de fórmula I estão incluídas no escopo dessa invenção a menos que especificado de forma diferente. [025] A nomenclatura aqui usada para nomear os compostos dessa invenção e intermediários desses foi derivada de forma geral com o uso do programa disponível comercialmente AutoNom (MDL, San Leandro, Califórnia). Tipicamente, os compostos de fórmula I onde W é O foram nomeados como derivados de éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico; e os compostos de fórmula I onde W é NWa foram nomeados como derivados de uréia.
Modalidades representativas [026] Os substituintes e valores a seguir pretendem fornecer exemplos representativos de vários aspectos e modalidades dessa invenção. Esses valores representativos pretendem definir e ilustrar tais aspectos e modalidades e não pretendem excluir outras modalidades ou limitar o escopo dessa invenção. Com vista a isso, a representação preferida de um valor ou substituinte particular não visa de qualquer forma excluir outros valores ou substituintes desta invenção a menos que indicado especificamente. [027] Em modalidades particulares dos compostos de fórmula I, a e b são independentemente 0, 1 ou 2; incluindo 0 ou 1. Em uma modalidade, tanto a quanto b são 0. [028] Quando presente, cada RI pode estar na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 do anel fenil ao qual ele é anexado. Em uma modalidade, cada Rl é independentemente selecionado de (1-4C)alquil, halo, -ORla e -NRlfRlg; como metil, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e outros. Valores particulares para Rl são flúor ou cloro. [029] Quando presente, cada R2 podessar na posição 3, 4, 5 ou 6 no anel fenileno ao qual ele é anexado (onde o átomo de carbono no anel de fenileno anexado ao átomo de nitrogênio é de posição 1) . Em uma modalidade, cada R2 é independentemente selecionado de (1-4C)alquil, halo, -0R2a e -NR2fR29; como metil, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e outros. Valores particulares para R2 são flúor ou cloro. [030] Cada Ria, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf e Rlg e R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f e R2g como usado em RI e R2, respectivamente, é independentemente hidrogênio, (1-4C)alquil ou fenil-(l-4C) alquil; como hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil ou benzil. Em uma modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio ou (1-3C) alquil. Em uma outra modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio, metil ou etil. [031] Em uma modalidade dessa invenção, W é 0. Em uma outra modalidade, W é NWa. [032] Geralmente, descobriu-se que compostos nos quais W representa O exibem particularmente alta afinidade por receptores muscarinicos e β2 adrenérgicos. Portanto, em uma modalidade particular dessa invenção, W representa preferivelmente O. [033] Ao se referir a W, pode ser feita menção particular a compostos onde W é ligado ao anel de piperidina na posição-4 com relação ao átomo de nitrogênio do anel de piperidina. [034] Quando W é NWa, Wa é hidrogênio ou (1-4C)alquil; como hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma modalidade, Wa é hidrogênio ou (1-3C) alquil. Em uma outra modalidade, Wa é hidrogênio, metil ou etil; como hidrogênio ou metil. Ainda em outra modalidade, Wa é hidrogênio e NWa é NH. [035] Em uma modalidade particular dos compostos de fórmula I, c é 0, 1 ou 2; incluindo 0 ou 1. Em uma modalidade, c é 0. [036] Em uma modalidade, cada R3 está na posição 3, 4 ou 5 no anel de piperidina (onde o átomo de nitrogênio do anel de piperidina é de posição 1) . Em uma outra modalidade, R3 está na posição 4 no anel de piperidina. Em um aspecto particular dessas modalidades, cada R3 é independentemente selecionado de (1-4C)alquil; como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em um outro aspecto, cada R3 é independentemente metil ou etil. [037] Em uma outra modalidade, R3 está na posição 1 do anel de piperidina, ou seja, no átomo de nitrogênio do anel de piperidina formando assim um sal de amina quaternária. Em um aspecto particular dessa modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de (1-4C)alquil; como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em um outro aspecto, cada R3 é independentemente metil ou etil. [038] Ainda em uma outra modalidade, dois grupos R3 são ligados para formar um grupo (1-3C)alquileno ou (2-3C) alquenileno. Por exemplo, dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina podem ser unidos para formar uma ponte de etileno (ou seja, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel 8-azabiciclo [3.2.1] octano); ou dois grupos R3 nas posições 1 e 4 no anel de piperidina podem ser unidos para formar uma ponte de etileno (ou seja, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel 1-azabiciclo [2.2.2] octano). Nessa modalidade, outros grupos como aqui definido também podem estar presentes. [039] Ainda em outra modalidade, dois grupos R3 são ligados para formar um grupos oxiran-2,3-diil. Por exemplo, dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina podem ser ligados para formar um anel 3-oxatriciclo [3.3.1.02,4] nonano). Nessa modalidade, outros grupos R3 como aqui definido também podem estar presentes. [040] Cada R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f e R3g como usado em R3 é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; como hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio ou (1-3C) alquil. Em uma outra modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio, metil ou etil. [041] Em uma modalidade dos compostos de fórmula I, R5 é hidrogênio ou (1-4C)alquil; como hidrogênio, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma outra modalidade, cada R5 é independentemente hidrogênio, metil ou etil. Em uma modalidade particular, R5 é hidrogênio. [042] Em uma modalidade dessa invenção, R6 é -NR6aCR6b (O) e R7 é hidrogênio, onde cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil, como hidrogênio, metil, etil,n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio ou (1-3C) alquil. Em uma outra modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio, metil ou etil. Um valor particular para R6 nessa modalidade é -NHCHO. [043] Em uma outra modalidade,R6 e R7 formam juntos -NR7aC(O)-CR7b=CR7c-, -CR7d=CR7e-C(O)-NR7f-, -NR7gC(O)-CR7hR7i-CR7jR7k- ou -CR71R7m-CR7nR7o-C(O)-NR7p-; onde cada um de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j, R7k, R71, R7m, R7n, R7o e R7p é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; como hidrogênio, metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio ou (1-3C) alquil. Em uma outra modalidade, esses grupos são independentemente hidrogênio, metil ou etil. Valores particulares para R6 e R7 nessa modalidade são R6 e R7 formam juntos -NHC(O)-CH=CH-, CH=CH-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)NH- ou -NHC(O)-CH2-CH2-; incluindo onde R6 e R7 formam juntos -NHC(O)-CH=CH- ou -CH=CH-C(O)-NH-; e em particular, onde R6 e R7 formam juntos -NHC(O)-CH=CH- (ou seja, o átomo de nitrogênio é ligado em R6 e o átomo de carbono é ligado em R7 para formar, junto com o anel hidroxifenil ao qual R6 e R7 são ligados, um grupo 8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il). [044] Nos compostos de fórmula I, R4 é um grupo divalente de fórmula: - (R4a) d- (Al) e- (R4b) f-Q- (R4c) g- (A2) h- (R4d) ±- onde R4a, A1, R4b, Q, R4c, A2, R4d, d, e, f, g, h e i são como aqui definido. No composto dessa invenção, os valores de cada um dos componentes R4a, A1, R4b, Q, R4c, A2 e R4d, são selecionados de forma que o número de átomos contiguos na cadeia mais curta entre os dois átomos de nitrogênio aos quais R4 é ligado está na faixa de 4 a 16, (especificamente, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16); incluindo 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14; como 8, 9, 10 ou 11; ou 9 ou 10. Quando da seleção de valores para cada variável em R% deve ser observado por aqueles habilitados na técnica que os valores devem ser selecionados de forma que um grupo quimicamente estável seja formado. [045] Quando da determinação do número de átomos contíguos na cadeia mais curta entre os dois átomos de nitrogênio aos quais R4 ê ligado, cada átomo contíguo da cadeia é contado consecutivamente começando do primeiro átomo no grupo R4 adjacente ao* nitrogênio do anel de piperidina terminando com o ultimo átomo no grupo R4 adjacente ao nitrogênio do grupo amínohídroxíetil. Quando duas ou mais cadeias são possíveis, a cadeia mais curta é usada para determinar o número de átomos contíguos. Como acima mostrado, por exemplo, quando R4 é -{CH2)2-NHC(Q)-CH2-{fen-l,4-ileno)-CH2-, há 10 átomos contíguos na cadeia mais curta contados consecutivamente começando do primeiro átomo no grupo R4 adjacente ao nitrogênio do anel de piperidina terminando com o ultimo átomo no grupo R4 adjacente ao nitrogênio do grupo aminohidroxietil como mostrado abaixo; [04 6] Em uma modalidade de R4, R4a é selecionado de (1-10C) alquileno, (2-10C)alquenileno e (2-1QC) alquinileno onde o grupo alquileno é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquil, hidroxi e fenil. Exemplos representativos de valores particulares para R4a são -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2) 4-, - (CH2) 5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10, -(CH2)CH(CH3)-(CH2)C(CH3)2-, e (CH2)2C(fenil)2-. Em um outro aspecto, R4a é -(CH2)C(=CH2)- [047] Em uma modalidade, d é 1. [048] Em uma modalidade, Al é grupo (3-7C)cicloalquileno opcionalmente substituído; incluindo um grupo ciclohexileno, como ciclohex-1,4-ileno e ciclohex- 1,3-ileno; e um grupo ciclopentileno, como ciclopent-1,3-ileno. [049] Em uma outra modalidade, Al é grupo (6-10C)arileno opcionalmente substituído, incluindo um grupo fenileno, como fen-1,4-ileno, fen-1,3-ileno e fen-1,2-ileno; e um grupo naftileno, como naft-1,4-ileno e naft-1,5-ileno. [050] Ainda em uma outra modalidade, Al é um grupo (2-9C) heteroarileno opcionalmente substituído, que inclui um grupo piridileno, como pirid-1,4-ileno; grupo afurileno, como fur- 2,5-ileno e fur-2, 4-ileno; um grupo tienileno, como tien-2,5-ileno e tien-2,4-ileno; e a pirrolileno, como pirrol-2,5-ileno e pirrol-2,4-ileno. [051] Ainda em outra modalidade, Al é um grupo (3-6C) heterocicleno opcionalmente substituído, que inclui um grupo piperidinileno, como piperidin-1,4-ileno; e um grupo pirrolidinileno, como pirrolidin-2,5-ileno. [052] Em uma modalidade particular, Al é um fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno ou piperidinileno opcionalmente substituído. [053] Em uma modalidade, e é 0. [054] Em uma modalidade particular, R4b é (1- 5C)alquileno. Exemplos representativos de valores particulares para R4b são -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2)4-, -(CH2)5-; que inclui metileno, etileno e propileno. [055] Em uma modalidade, f é 0. [056] Em uma modalidade particular, Q é selecionado de uma ligação, -N(Qa)C(0)-, -C(0)N(Qb)-, -N (Qc) S (O) 2-, S (Ο) 2N (Qd) -, -N (Qe) C (O) N (Qf) -, -OC (O) N(Qi)-, -N(Qj)C(0)0- e -N (Qk) ; como onde Q é uma ligação, - N (Qa) C (O) - ou - C(0)N(Qb)-. Exemplos representativos de valores particulares para Q são uma ligação, O, NH, -C(0)NH-, C(O)N(CH3) -, -NHC (O)-, -N(CH3)C (O)-, -S(0)2NH-, S(Ο)2N(CH3)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2- e -NHC(0)NH-. Um outro exemplo de um valor para Q, junto com R4c, é - C(O) (piperidin-1,4-ileno) . [057] Em uma modalidade, Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Qi, Qj e Qk são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e (1-6C) alquil, onde o grupo alquil é substituído ou não substituído com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxi e (1-4C)alcoxi. Por exemplo, Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Qi, Qj e Qk são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, e (1-3C) alquil, incluindo hidrogênio, metil, etil, n-propil e isopropil. Um exemplo de um valor para cada um de Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Qi, Qj e Qk é hidrogênio. [058] Em uma outra modalidade Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Qi, Qj e Qk junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4b ou R4c ao qual eles são ligados, formam um grupo azacicloalquileno de 4-6 membros. Por exemplo, Qa e Qb, junto com o átomo de nitrogênio e o grupoR4b orR4C ao qual eles são ligados, forma um grupo piperidin-4-ileno. Por via de ilustração, quando Q representa -N(Qa)C(0}- e Qa junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4b ao qual ele ê anexado, forma um grupo piperidin-4-ileno, R4 é um grupo de fórmula: [059] De forma similar, quando Q representa C (0) N {Qb) - e Qb junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4 c ao qual ele é anexado, forma um grupo pipéridin-4-ileno, R4 é um grupo de fórmula: [060] Em uma modalidade particular, R4c ê {1- 5C)alquileno. Exemplos representativos de valores particulares para R4c são -CH2-, - (CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2)4-, - (CH2)5-; que inclui metileno, etíleno e propileno, [061] Em uma modalidade, Ά2 é um grupo (3- 7C)cicloalquíleno opcionalmente substituído; que inclui um grupo ciclotiexileno, como ciclohex-1,4-ileno e ciclohex-1,3-ileno; e um grupo ciclopentileno, como· ciclopent-1,3-ileno. [062] Em uma outra modalidade, A2 é um grupo (6- 10C)arileno opcionalmente substituído, incluindo um grupo fenileno, como fen-1,4-ileno, fen-1,3-ileno e fen-1,2- ileno; e um grupo naftileno, como naft-1,4-ileno e naft-1, 5-ileno. [063] Ainda em uma outra modalidade, A2 é um grupo (2-9C) heteroarileno opcionalmente substituído, que inclui um grupo piridileno, como pirid-1,4-ileno; um grupo furileno, como fur- 2,5-ileno e fur-2,4-ileno; um grupo tienileno, como tien-2,5-ileno e tien-2,4-ileno; e um pirrolileno, como pirrol-2,5-ileno e pirrol-2,4-ileno. [064] Ainda em outra modalidade, A2 é um grupo (3-6C) heterocicleno opcionalmente substituído, que inclui um grupo piperidinileno, como piperidin-1,4-ileno; e um grupo pirrolidinileno, como pirrolidin-2,5-ileno. [065] Em uma modalidade particular, A2 é fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno ou piperidinileno opcionalmente substituído. [066] Por via de ilustração, Al ou A2 ou ambos podem ser fenileno, como fen-1,4-ileno ou fen-1,3-ileno, onde o grupo fenileno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil, (1-4C)alcoxi, - S-(1-4C)alquil, -S(0)-(1-4C) alquil, -S (O) 2_(1_4C)alquil, -C(O)O(1-4C)alquil, carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluormetil e trifluormetoxi. Exemplos representativos incluem fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno,4-clorofen-l, 3-ileno, 6-clorofen-l,3-ileno, 4-metilfen-1,3-ileno, 2-fluorfen-l,4-ileno, 2-clorofen-l,4-ileno, 2-bromofen- 1,4-ileno, 2-iodofen-l,4-ileno, 2-metilfen-1,4-ileno, 2-metoxifen-l,4-ileno, 2-trifluormetoxifen-1,4-ileno, 3-nitrofen-l,4-ileno,3-clorofen-1,4-ileno, 2,5-difluorfen-1,4-ileno, 2,6-diclorofen-1,4-ileno, 2,6-diiodofen-l,4-ileno, 2-cloro-6-metilfen-1,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-l,4-ileno, 2,3,5, 6-tetrafluorfen-1,4-ileno. [067] Alternativamente, Al ou A2 ou ambos podem ser ciclopentileno ou ciclohexileno; onde o grupo ciclopentileno ou ciclohexileno é não substituído ou substituído com (1-4C)alquil. Exemplos representativos incluem cé -ciclopent-1,3-ileno, trans-ciclopent-1,3-ileno, cé -ciclohex-1,4-ileno e trans-ciclohex-1,4-ileno. Al ou A2 ou ambos podem ser tienileno ou piperidinileno opcionalmente substituído, por exemplo, tien-2,5-ileno ou piperidin-1,4-ileno. [068] Em uma modalidade, R4d é selecionado de (1-10C) alquileno, (2-10C)alquenileno e (2-10C)alquinileno onde o alquileno é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (1-4C) alquil, hidroxi e fenil. Exemplos representativos de valores particulares para R4d são -(CH2)-, -(CH2)2-, (CH2) 3-, - (CH2) 4-, -(CH2)5-, -(CH2)6, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10- e -(CH2)CH(CH3)-(CH2)-C(CH3)2-(CH2)2-. [069] Em uma modalidade particular, R4 é um grupo divalente de fórmula: onde R4a é (1-10C) alquileno, como -(CH2)-, -(0¾) 2-#· - (CH2)3~; A2 é (6-10C)arileno como fen-1,4-ileno ou fen-1,3-ileno, ou (2-9C)heteroarileno como tien-2,5-ileno, tien- 2.4- ileno; e R4d é (1-10C) alquileno como -(CH2)-, - (CH2)2-, -(CH2 )3-. Exemplos de valores particulares para R4 nessa modalidade são - (CH2) - (fen-1,4-ileno) CH2; - (CH2) - (fen-1,4-ileno) - (CH2) 2-; - (CH2) - (fen-1,4-ileno) - (CH2) 3-; - (CH2) 2-(fen- 1.4- ileno) - (CH2)-; - (CH2) 2-(fen-1,4-ileno) - (CH2) 2~; -(CH2)2- (fenil-1,4-ileno) - (CH2) 3-; - (CH2) 3- (fen-1,4-ileno) - (CH2)-; - (CH2) 3- (fen-1,4-ileno) - (CH2) z~, ~ (CH2) 3- (fen-1,4-ileno) - ÍCH:>) 3-, - <CH2> 4- (fen-1, 4-ileno) - (CH?) - ; - (CH2)^- (fen-1,4- ileno) - (CH2) 2~ & - (CH2) A-(fen-1, 4-ileno) - (CH2):i~ . [070] Ainda em outra particular modalidade, R4 é um grupo divalente de fórmula: onde Q ê -0-ou -N (Qk) Qx é hidrogênio ou í 1 — 3C) alquil, como metil ou etil; R4d é í1-10C)alquileno como -<CH2> - (CH2) 2~, - (CHa> A'! é (6-10C) arileno como fen-1,4- ileno ou fen-1,3-ilemo ou (2-9C)heteroarileno como tien- 2,5-ileno ou tien- 2,4-ileno; e R'1d é (1-10C) alquileno alquileno como - {CH;) -, -(CH2)2-, - (CH?) 3-. Exemplos de valores particulares para R’! nessa modalidade sâo - {CH;?} ?-0-(fen-1, 4-ileno) - (CH2) -; - (CH2)?-Q- (fen-1,4-ileno) - (CH2>2-; - {CH2)2-0- (fen-1,4-ileno) - (CH2) 3-; - (CH2> 3-0- (fen-1,4-ileno) - (CH;i) - (CH2) 3-0- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) 2-; - (CH2) 3-0- (fen- 1, 4-ileno) -(CH2)3-; - (CH2) 2-NH- (fen-1,4-ileno) - (CH2> (CH2) 2-NH- (fen-1,4-ileno) - (CHZ)2-; - (CH2>2-NH- ( f en-1,4-i leno) - (CH2) 3-; - (CHZ) 3-NH- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) -; - (CH.Z) 3-NH- (fen-1, 4-ileno) -(CH2)2- e - (CHZ) 3-NH- (fen-1, 4-i leno) - (CHZ) 3- , [071] Em uma outra modalidade particular, R4 é um grupo divalente de fórmula: - (R',a)d- (A1) e- <R4b) f-Q- <R4c) q- (A?) ,- (R‘!d) s-onde Q é -N (Qa) C (O)-C(G)N(Qb)~. Um valr particular para R‘! nessa modalidade é a fórmula: onde m é um número inteiro- de 2 a 10; e n é um número inteiro de 2 a 10; desde que m + n seja um número inteiro de 4 a 12, Nessa fórmula para R% d e g sâo 1 e e, f, h e i sao 0; e R4a é -<CHz),r-, R*c ê - (CH2) r - e Q é -C (O)NH-.
Valores particulares para m são 2 ou 3; e para n, 4, 5 ou 6. [072] Um outro valor particular para R4 é a fórmula: onde o é um número inteiro de 2 a 7; e p é um número inteiro de 1 a 6; desde que o + p é um número inteiro de 3 a 8. Nessa fórmula para R*s, d, hei são 1 e e, f e g são 0; e R*1'2 é -(CH2)0-, A2 é fen-1,4-ileno, R",í5 é - (CHj) p- e Q é -C (0) NH-. Valores particulares para o· são· 2 ou 3; e para p, 1 ou 2. Nessa modalidade, o grupo fen-1,4-ileno pode ser opcionalmente substituído como aqui definido por A'u [073] Um outro valor particular para R4 é a fórmula: onde q é um número inteiro de 2 a 6; ré um número inteiro de 1 a 5; e s ê um número inteiro de 1 a 5; desde que q + r + s é um número inteiro de 4 a 8, Nessa fórmula para R\ d, g, h e i são 1 e e e f são· 0; e R,,rt ê — <CH2> rj —, R,ic é -<CH2)r-, A2 ê 1,4-fenileno, KAá é -{CH?}.S- e Q ê -C(0)NH-. Valores particulares para q são 2 ou 3; para r, 1 ou 2; e para s, 1 ou 2. Nessa modalidade, o grupo fen-1,4-ileno pode ser opcionalmente substituído como aqui definido por A2. [074] Um outro valor particular para R4 é a fórmula: onde t é um número inteiro de 2 a 10; e u é um número inteiro de 2 a 10; desde que t + u seja um número inteiro de 4 a 12. Nessa fórmula para R‘% d e g são 1 e e, f, h e i são 0; e R{í é ~{CH2)t-, R'Sc é - (CH2) e Q é -NHC{0) Valores particulares para t são 2 ou 3; e para u, 4,5 ou 6. [075] Um outro valor particular para R4 é a fórmula: onde v é um número inteiro de 2 a 7; e w é um número inteiro de 1 a 6; desde que v + w seja um número inteiro de 3 a 8, Nessa fórmula para R% d, h e i sâo 1 e e, f e g sâo 0; e R'ía é -{CH2k.-, A7 é 1,4-fenileno, R44 é -(CH2)W- e Q é -NHC(O) Valores particulares para v sâo 2 ou 3; e para w, 1 ou 2. Nessa modalidade, o grupo fen-1,4-ileno pode ser opcionalmente substituído como aqui definido por A2. [076] Um outro valor particular para R4 é a fórmula: onde x é um número inteiro de 2 a 6; y é um número inteiro de 1 a 5; e z ê um número inteiro de 1 a 5; desde que x + y + z seja um número inteiro de A a 8. Nessa fórmula para R', d, g, h e í sao 1 e e e f sâo 0; e R‘!d é -{CR?}*-, R'ÍC: é -(CH2)y-, A2 é 1, 4-fenileno, R'iel é - (CH2) z- e Q é -NHC{0)-. Valores particulares para x sâo 2 ou 3; para y, 1 ou 2; e para z, 1 ou 2. Nessa modalidade, o grupo fen- 1,4-ileno pode ser opcionalmente substituído como aqui definido por A2. [077] Por via de ilustração, R4 pode ser selecionado de: - <CHz>7-; - (CB2)íí-; - <ch2> - (ch2) ίο-; - (CH2) ii-; - (CH2) 2C (O) NH (CH2) 5-; - (CH2) 2N (CH3) C (O) (CH2) 5-; - (CH2) 2NC (O) NH (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (O) (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (O) NH (CH2) 5-; - (CH2) 3NHC (O) NH (CH2) 5-; - (CH2) 2C(O)NHCH2(ciclohex-1,3-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC(O) (cis-ciclopent-1,3-ileno) - (CH2) 2NHC (O) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; 1- [- (CH2) 2C (O) ] (piperidin-4-il) (CH2)2-; - (CH2) 2NHC(O) (trans-ciclohex-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC(O) (cis-ciclopent-1,3-ileno) - (CH2) 2NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; 1- [-(CH2) 2NHC (O) ] (piperidin-4-il) (CH2)2-; —CH2 (fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (O) NHCH2 (fen-1,3-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (O) NHCH2 (pirid-2, β-ileno) CH2-; - (CH2) 2C(O)NH(cis-ciclohex-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2C(O)NH(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC(O) (cis-ciclopent-1,3-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (CH3) C (O) (fen-1,3-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (O) (trans-ciclohex-1,4-ielno) CH2-; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1,4-ileno) CH2; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1,4-ileno) C*H (CH3) - ( (S) -isômero) ; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1,4-ileno) C*H (CH3) - ( (R) -isômero) ; 2- [(S)-(-CH2-] (pirrolidin-l-il)C (O) (CH2)4-; 2-[(S)-(-CH2-) (pirrolidin-l-il)C (O) (fen-1,4-ileno)CH2- r - (CH2) 2C (0) NH (4-clorofen-l, 3-ileno) CH2-; —CH2 (2-fluorfen-1,3-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (4-metilfen-l, 3-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (6-clorofen-l, 3-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (2-clorofen-l, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C(0)NH(2,6-diclorofen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC (0) NHCH2 (fen-1,3-ileno) CH2-; 4- [-CH2-] (piperidin-l-il)C(0) (fen-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (0) N (CH2-CH3) (fen-1,4-ileno) CH2-; 1- [- (CH2) 2NHC (0) (piperidin-4-il) -; - (CH2) 2C (0) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 2NHC (0) (tien-2,5-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) (3-nitrofen-l, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) (trans-ciclohex-1,4-ileno) CH2-; 1-[—CH2(2-fluorfen-1,3-ileno)CH2] (piperidin-1,4-il); 5- [- (CH2) 2NHC (0) ] (pirid-2-il) CH2-; - (CH2) 2 (fen-1,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2 (tien-2,5-ileno) (CH2) 3-; - (CH2) 2 (fen-1,4-ileno) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; —CH2 (fen-1,2-ileno)NH(fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; 1- [ —CH2(2-fluorfen-1,3-ileno)CH2] (piperidin-1,4-il) (CH2) 2 -; 1- [ —CH2(2-fluorfen-1,3-ileno)CH2] (piperidin-1,4-il)CH2- r - (CH2) 2C (0) NH (3-clorofen-l, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (2- (CF30-) fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 3 (fen-1,3-ileno) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 2S (0) 2NH (CH2) 5-; —CH2 (fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 2C (0) NH (2-iodofen-l, 4-ileno) CH2-; - (0¾) 2C (0) NH (2-cloro-5-metoxifen-l, 4-ileno) CH2-; -(CH2) 2C(0)NH(2-cloro-6-metilfen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2c (0) 2NH (CH2) 5-; - (CH2) 2N (CH3) S (0) 2 (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (2-bromofen-l, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 3 (fen-1,4-ileno) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2_; - (CH2) 3 (fen-1,2-ileno) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2_; 1-[-CH2(2-fluorfen-1,3-ileno)CH2] (piperidin-4- il) (CH2) 3-; - (CH2) 2C(0)NH(2-metoxifen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 5NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2~; 4- [- (CH2) 2_] (piperidin-l-il) (fen-1,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2C (0) NH (fen-1,4-ileno) CH (CH3) CH2-; - (CH2)2(trans-ciclohex-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 2C (0) NH (2-fluorfen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2 (fen-1,3-ileno) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2_; -(CH2) 2C(0)NH(2,5-difluorfen-1,4-ileno)CH2-; -(CH2)2NHC(0) (fen-1,4-ileno) (CH2)2-; 1- [- (CH2) 2 (pirid-2,6-ileno) CH2] (piperidin-4-il) CH2-; - (CH2) 3NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 2NH (naft-1,4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 30 (fen-1,4-ileno) CH2-; 1- [- (CH2) 3 (piperidin-4-il) CH2-; 4- [- (CH2) 2(piperidin-l-il)C(0) (fen-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 3 (fen-1,4-ileno) NHC (0) (CH2) 2-; - (CH2) 3O (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; 2- [- (CH2) 2 (benzimidazol-5-il) CH2-; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) NHC (0) (CH2) 2_; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) NHC (0) (CH2) 4-; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ileno) NHC (0) (CH2) 5-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C (0) (CH2)2-; - (CH2) 2NHC (0) NH (fen-1,4-ileno) CH2-; -(CH2) 2C(0)NH(2,3,5,6-tetrafluorfen-1,4-ileno)CH2-; -(CH2) 2C(0)NH(2,6-diiodofen-l,4-ileno)CH2-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C (0) (CH2)3-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C (0) (CH2)4-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C (0) (CH2)5-; - (CH2) 2C (0) NHCH2 (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (0) NHCH2 (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0) NH (2-metilfen-l, 4-ileno) CH2-; 1-[-(CH2) 30 (fen-1,4-ileno) (CH2)2] (piperidin-4-il) CH2-; - (CH2) 2C (0) NHCH2 (fen-1,3-ileno) (CH2) 2-; - (CH2) 20 (fen-1,3-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) CH20 (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) CH20 (fen-1,3-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) (fur-2,5-ileno) CH2-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) (tien-2,5-ileno) CH2-; - (CH2) 20 (fen-1,4-ileno) 0 (CH2) 2-; - (CH2)2(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(0) (fen-1,4-ileno)CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) NHC (0) CH20 (fen-1,2-ileno)CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) NHC (0) CH20 (fen-1,3-ileno)CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) NHC (0) CH20 (fen-1,4-ileno)CH2- ; - (CH2) 2(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(0) (fur-2,5-ileno)CH2- ; - (CH2) 2(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(0) (tien-2,5- ileno)CH2-; 4- [- (CH2) 2] (piperidin-l-il) C (O) CH2O (fen-1,2-ileno) CH2-; 4- [- (CH2) 2] (piperidin-l-il) C (O) CH2O (fen-1,3-ileno) CH2-; 4- [- (CH2) 2] (piperidin-l-il) C (O) CH2O (fen-1,4-ileno) CH2-; 4-[-(CH2)2l (piperidin-l-il) C (O) (fur-2,5-ileno) CH2-; 4-[-(CH2)2l (piperidin-l-il) C (O) (tien-2,5-ileno) CH2-; - (CH2) 2O(fen-1,4-ileno)NHC(O) (fen-1,3-ileno)CH2-; -(CH2) 2O(fen-1,4-ileno)NHC(O) (fen-1,4-ileno)CH2-; - (CH2) 20 (fen-1,4-ileno) NHC (O) CH20 (fen-1,2-ileno) CH2-; - (CH2) 20 (fen-1,4-ileno) NHC (O) CH20 (fen-1,3-ileno) CH2-; - (CH2) 2O (fen-1,4-ileno) NHC (O) CH20 (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2O(fen-1,4-ileno)NHC(O) (fur-2,5-ileno)CH2-; -(CH2) 2O(fen-1,4-ileno)NHC(O) (tien-2,5-ileno)CH2-; - (CH2) 2(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O) (fen-1,3-ileno)CH2-; - (CH2) 3O (fen-1,3-ileno) CH2-; -CH2CH (OH) CH2NH (fen-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 4NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2_; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1,4-ileno) CH2NHC (O) CH2-; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2NHC (O) CH2-; - (CH2) 2C (O) NHCH2 (trans-ciclohex-1,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (O) (CH2) 5-; - (CH2) 20 (fen-1,3-ileno) O (CH2) 2~; - (CH2) 20 (fen-1,2-ileno) O (CH2) 2~; -CH2 (fen-1,2-ileno)O(fen-1,2-ileno)CH2-; -(CH2)2C(0)NH(CH2)6-; - (CH2) 3 (fen-1,4-ileno) (CH2)3_; - (CH2) 3 (fen-1,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 4 (fen-1,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 3 (furan-2,5-ileno) (CH2) 3-; - (CH2) 2N (CH3) C (0) NH (fen-1,4-ileno) (CH2) 2-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C (0) NH (fen-1,4-ileno) (CH2)2- r - (CH2) 3 (fen-1,3-ileno) (CH2)3-; - (CH2) 3 (tetrahidrofuran-2,5-ileno) (CH2) 3-; - (CH2) 20 (fen-1,4-ileno) C (0) (CH2) 2-;
Grupamentos subgenéricos representativos [078] As fórmulas subgenéricas a seguir e grupamentos pretendem fornecer exemplos representativos de vários aspectos e modalidades dessa invenção e como tal, eles não pretendem excluir outras modalidades ou limitar o escopo dessa invenção a menos que indicado de outra forma. [079] Um grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles revelados no Pedido de Provisório U. S. No. 60/447.843, depositado em 14 de fevereiro de 2003. esse grupo inclui compostos de fórmula I; onde: a é 0 ou um número inteiro de 1 a 3, cada R1 é independentemente selecionado de (1-4C)alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C) cicloalquil, ciano, halo, -ORla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle e -NRlfRlg; cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf e Rlg é independentemente hidrogênio ou (l-4C)alquil b é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R2 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -OR2a, -C(0)0R2b, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e e - NR2fR2g; cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f e R2g é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; W é ligado à posição 3- ou 4- com relação ao átomo de nitrogênio no anel de piperidina e representa 0 ou NWa;
Wa é hidrogênio ou (1-4C)alquil; c é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R3 é um substituinte ou um carbono independentemente selecionado de (1-4C)alquil, (2-4C) alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -0R3a, -C (0) 0R3b, -SR3c, -S (0) R3d, -S(0)2R3e e -NR3fR3g; cada um de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f e R3g é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; R4 é um grupo divalente de fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4c) g- (A2) h- (R4d) i-onde d, e, f, g, h e i são cada um independentemente selecionados de 0 e 1; R4a, R4b, R4c e R4d, são cada um independentemente selecionados de (1-10C)alquileno, (2-10C)alquenileno e (2-10C)alquinileno, onde cada alquileno, alquenileno ou grupo alquinileno é substituído ou não substituído com de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquil, flúor, hidroxi, fenil e fenil-(1-4C)alquil; A1 e A2 são cada um independentemente selecionados de (3-7C)cicloalquileno, (6-10C)arileno, (2-9C)heteroarileno, e (3-6C)heterocicleno, onde cada cicloalquileno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquil, e cada grupo arileno, heteroarileno ou heterocicleno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil e (1-4C)alcoxi. Q é selecionado de uma ligação, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -S-, -S (0) -, -S(0)2-, -N (Qa) C (0) -, -C (0) N (Qb) -, -N(Qc)S(0)2- , -S (0)2N(Qd)-N (Qe) C (0) N (Qf) -, -N (Qg) S (0) 2N (Qh) -0C (0) N (Q1) - e -N (Qj) C (0) 0-;
Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q1 e Qj são cada um independentemente selecionados de hidrogênio,(1-6C)alquil, A3 e (1-4C)alquileno-A4, onde o grupo alquil é substituído ou não substituído com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxi e (1-4C)alcoxi; ou junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4b ou R4c ao qual eles são ligados, formam um grupo azacicloalquileno de 4-6 membros; A3 e A4 são cada um independentemente selecionados de (3-6C)cicloalquil, (6-10C)aril, (2-9C)heteroaril e (3- 6C)heterociclil, onde cada cicloalquil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquil e cada grupo aril, heteroaril ou heterociclil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil e (1-4C)alcoxi; desde que o número de átomos contíguos na cadeia mais curta entre os dois átomos de nitrogênio aos quais R4 é ligado esteja na faixa de 8 a 14; R5 representa hidrogênio ou (1-4C)alquil; R6 é-NR6aCR6b (0) e R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 juntos formam -NR7aC (0) -CR7b=CR7c-, -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f-, -NR7gC (0) -CR7hR7i-CR7jR7k- ou -CR71R7m-CR7nR7o-C (0) -NR7p-; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; e cada um de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j, R7k, R71, R7m, R7n, R7° e R7p é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [080] Um outro particular de compostos de fórmula I são aqueles revelados no Pedido de Provisório U. S. No. 60/467.035, depositado em 1 de maio de 2003. Esse grupo de compostos inclui os compostos de fórmula I; onde: a é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R1 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -ORla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle e - NRlfRlg; cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf e Rlg é independentemente hidrogênio, ou (1-4C)alquil; b é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R2 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -OR2a, -C(0)0R2b, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e e -NR2fR2g; cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f e R2g é independentemente hidrogênio, ou (1-4C)alquil; W é ligado à posição 3- ou 4- com relação ao átomo de nitrogênio no anel de piperidina e representa O ou NWa;
Wa é hidrogênio ou (1-4C)alquil; c é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R3 é independentemente selecionado de (1-4C) alquil, (2-4C)alquenil, (2-4C)alquinil, (3-6C)cicloalquil, ciano, halo, -OR3a, -C(0)0R3b, -SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e e - NR3fR3g; cada um de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f e R3g é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; R4 é um grupo divalente de fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4c) g- (A2) h- (R4d) i- onde d, e, f, g, h e i são cada um independentemente selecionados de 0 e 1; R4a, R4b, R4c e R4d, são cada um independentemente selecionados de (1-10C)alquileno, (2-10C)alquenileno e (2-10C)alquinileno, onde cada grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno é substituído ou não substituído com de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquil, flúor, hidroxi, fenil e fenil-(1-4C)alquil; A1 e A2 são cada um independentemente selecionados de (3-7C)cicloalquileno, (6-10C)arileno, (2-9C)heteroarileno e (3-6C)heterocicleno, onde cada cicloalquileno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquil, e cada grupo arileno, heteroarileno ou heterocicleno é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (1-4C)alquil, e (1-4C)alcoxi; Q é selecionado de uma ligação, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -S-, -S(0)-, -S (0) 2-, -N (Qa) C (0) -, -C (0) N (Qb) -, -N(Qc)S(0)2-, -S (0) 2N (Qd) -, -N(Qe)C(0)N(Qf)-, -N (Qg) S (0) 2N (Qh) -, -0C (0) N (Q1) - e -N (Qj) C (0) 0-;
Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q\ Qj e Qk são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, (1-6C) alquil, A3 e (1-4C)alquileno-A4, onde o grupo alquil é substituído ou não substituído com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxi e (1-4C)alcoxi; ou junto com o átomo de nitrogênio e o grupo R4b ou R4c ao qual eles são ligados, formam um grupo azacicloalquileno de 4-6 membros; A3 e A4 são cada um independentemente selecionados de (3-6C)cicloalquil, (6-10C)aril, (2-9C)heteroaril e (3-6C) heterociclil; onde cada cicloalquil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de (l-4C)alquil e cada grupo aril, heteroaril ou heterociclil é substituído ou não substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (l-4C)alquil e (1-4C)alcoxi; desde que o número de átomos contíguos na cadeia mais curta entre os dois átomos de nitrogênio aos quais R4 é ligado está na faixa de 4 a 14; R5 representa hidrogênio ou (1-4C)alquil; R6 é-NR6aCR6b (0) ou -CR6cCR6dOR6e e R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 juntos formam -NR7aC (0)-CR7b=CR7c-, -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f-, -NR7gC (0)-CR7hR7i-CR7jR7k- ou -CR71R7m-CR7nR7o-C (0) -NR7p-; cada um de R6a, R6b, R6c, R6d e R6e é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; cada um de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j, R7k, R71, R7m, R7n, R7° e R7p é independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquil; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses; [081] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: a é 0; b é 0; cê 0; W é 0; W é ligado a posição-4 do anel piperidinil; R5 é hidrogênio; e R4, R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [082] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: aé 0; bé 0; cê 0; Wé NH; W é ligado na posição-4 do anel piperidinil; R5 é hidrogênio; e R4, R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [083] Ainda um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: a é 0; b é 0; c é 0; W é O; W é ligado na posição-4 do anel piperidinil; R4 é -(CH2)j- onde j é 8, 9 ou 10; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [084] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: aé 0; bé 0; cé 0; Wé NH; W é ligado na posição-4 do anel piperidinil; R4 é -(CH2)j-onde j é 8, 9 ou 10; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [085] Ainda um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: a é 0; b é 0; c é 0; W é O; W é ligado na posição-4 do anel piperidinil; R4 é -(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 5-; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [086] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles onde: aé 0; bé 0; cé 0; Wé NH; W é ligado na posição-4 do anel piperidinil; R4 é -(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 5-; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [087] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles de fórmula II como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitavel dessgs > [088] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles de fórmula III como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceut icamente aceitável desses, [089] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são aqueles de fórmula IV como aqui definido; ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [090] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I sào aqueles de fórmula II, III ou IV como aqui definido, onde o anel piperidinil é substituído na posiçào-4 com um a grupo metil; ou um sal Ou solvato Ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [091] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula V: onde W, R4, Rb e R7 são como definido na Tabela 1; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desses. [092] 1 Nas Tabelas I-III, " [racêmico)" significa que o composto é racêmico no carbono· quiral que sustenta o grupo hidroxil na fórmula V, VI ou VII. [093] 2 Para esse grupo, o átomo de nitrogênio é ligado em R6 e o átomo de carbono é ligado em R7. [094] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula VI: onde W, Rlkf Rm, R1C, R2A, R™, R6 e R7 são como definido na Tabela II; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desses.
Tabela II [095] Um outro grupo particular de compostos de fórmula I são compostos de fórmula VII: onde W, R'5, Rb e R' são como definido na Tabela III; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desses.
Tabela III [096] Ao descrever os compostos, composições, métodos e processos dessa invenção, os seguintes termos possuem os significados a seguir, a menos que indicado de outra forma. [097] O termo "alquil" significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de outra forma, tais grupos alquil contêm tipicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem, como forma de exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n- octil, n-nonil, n-decil e outros. [098] O termo "alquileno" significa um grupo de hidrocarboneto divalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido de outra forma, tais grupos alquileno contêm tipicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno representativos incluem, como forma de exemplo, metileno, etano-1,2-diil ("etileno"), propano-1,2-diil, propano-1,3-diil, butano-1,4- diil, pentano-1,5-diil e outros. [099] O termo "alcoxi" significa um grupo monovalente da fórmula (alquil)-O-, onde alquil é como aqui definido. Grupos alcoxi representativos incluem, como forma de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi e outros. [100] O termo "alquenil" significa um grupo hidrocarboneto monovalente insaturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos u,a, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações duplas carbono-carbono. A menos que definido de outra forma, tais grupos alquenil contêm tipicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenil representativos incluem, como forma de exemplo, etenil, n-propenil, isopropenil, n-but-2-enil, n-hex-3-enil e outros. 0 termo "alquenileno" significa um grupo alquenil divalente. [101] O termo "alquinil" significa um grupo hidrocarboneto monovalente insaturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações triplas carbono-carbono. A menos que definido de outra forma, tais grupos alquinil contêm tipicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinil representativos alquinil incluem, como forma de exemplo, etinil, n-propinil, n-but-2-inil, n-hex-3-inil e outros. O termo "alquinileno" significa um grupo alquinil divalente. [102] O termo "aril" significa um hidrocarboneto aromático monovalente tendo um anel único (ou seja, fenil) ou anéis fundidos (ou seja, naftaleno). A menos que definido de outra forma, tais grupos aril contêm tipicamente de 6 a 10 átomos de carbono de anel. Grupos aril representativos incluem, como forma de exemplo, fenil e naftaleno-l-il, naftaleno-2-il, e outros. O termo "arileno" significa um grupo aril divalente. [103] O termo "azacicloalquil" significa um anel heterociclico monovalente contendo um átomo de nitrogênio, ou seja, um grupo cicloalquil no qual um átomo de carbono foi substituído por um átomo de nitrogênio. A menos que definido de outra forma, tais grupos azacicloalquil contêm tipicamente de 2 a 9 átomos de carbono. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquil são grupos pirrolidinil e piperidinil. O termo "azacicloalquileno" significa um grupo azacicloalquil divalente. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquileno são grupos pirrolidinileno e piperidinileno. [104] O termo "cicloalquil" significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado. A menos que definido de outra forma, tais grupos cicloalquil contêm tipicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquil representativos incluem, como forma de exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e outros. O termo "cicloalquileno" significa um grupo cicloalquil divalente. [105] O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. [106] O termo "heteroaril" significa um grupo aromático monovalente tendo um anel único ou dois anéis fundidos e contendo no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que definido de outra forma, tais grupos heteroaril contêm tipicamente de 5 a 10 átomos de anel no total. Grupos heteroaril representativos incluem, como forma de exemplo, espécies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e outros, ond eo ponto de ligação é em qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível. O termo 'heteroarileno" significa um grupo heteroaril divalente. [107] O termo "heterociclil" ou "heterocíclico" significa um grupo monovalente saturado ou insaturado (não-aromático) tendo um anel único ou anéis condensados múltiplos e contendo no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que definido de outra forma, tais grupos heterociclicos tipicamente contêm um total de 2 a 9 átomos de carbono de anel. Grupos heterociclicos representativos incluem, como forma de exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolino, tiomorfolino, piperazina, 3-pirrolina e outros, onde o ponto de ligação é em qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível. 0 termo "heterocicleno" significa um grupo heterociclil ou heterocíclico divalente. [108] Quando um número específico de átomos de carbono é direcionado para um termo particular aqui usado, o número de átomos de carbono é mostrado entre parênteses que precedem o termo. Por exemplo, o termo "(1-4C)alquil" significa um grupo alquil tendo de 1 a 4 átomos de carbono. [109] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que é aceitável para administração a um paciente, como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança para mamíferos para um regime de dosagem dado). Tais sais podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e outros. São particularmente preferidos sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, que incluem aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e outras, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazina, piperadina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e outros. Sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzóico, camfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, edisílico, fumárico, gentísico, glucônico, glicorônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, clorídrico, isetiônico, lático, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, naftaleno-2,6-dissulfônico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, xinafoico e outros. São particularmente preferidos ácidos cítrico, hidrobrômico, clorídrico, isetiônico, maleico, naftaleno-1, 5-dissulfônico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. [110] O termo "sal desse" significa um composto formado quando o hidrogênio de um ácido é substituído por um cátion, como um cátion de metal ou um cátion orgânico e outros. Preferivelmente, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora isso não seja necessário para sais de compostos intermediários que não são para administração a um paciente. [111] 0 termo "solvato" significa um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, ou seja um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e uma ou mais moléculas de um solvente. Tais solvatos são tipicamente sólidos cristalinos tendo uma proporção molar substancialmente fixa de soluto e solvente. Solventes representativos incluem, como forma de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético e semelhantes. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato. [112] Será observado que o termo "ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses" inclui todas as trocas de sais, solvatos e estereoisômeros, como um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um estereoisômero de um composto de fórmula I. [113] 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para efetuar tratamento quando administrada a um paciente em necessidade de tratamento. [114] 0 termo "tratar" ou "tratamento" como aqui usado significa tratar ou o tratamento de uma doença ou condição médica (como DPOC) em um paciente, como um mamífero (particularmente um humano) que inclui: (a) prevenir que a doença ou condição médica ocorra, ou seja, tratamento profilático de um paciente; (b) melhora da doença ou condição médica, ou seja, eliminação ou regressão da doença ou condição médica em um paciente; (c) supressão da doença ou condição médica, ou seja, retadar ou impedir o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou (d) alivio dos sintomas da doença ou condição médica em um paciente. [115] 0 termo "grupo de partida" significa um grupo ou átomo funcional que pode ser deslocado por um outro grupo ou átomo funcional em uma reação de substituição, como uma reação de substituição nucleofilica. Por via de exemplo, grupos de partida representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos de éster sulfônico, como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e outros; e grupos aciloxi, como acetoxi, trifluoracetoxi e semelhantes. [116] 0 termo "derivados protegidos desses" significa um derivado do composto especificado no qual um ou mais grupos funcionais do composto são protegidos de reações indesejadas com um grupo de proteção ou de bloqueio. Grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, como forma de exemplo, grupos de acido carboxilico, grupos amino, grupos hidroxil, grupos tiol, grupos carbonil e outros. Grupos de proteção representativos para ácidos carboxilicos incluem ésteres (como um éster p-metoxibenzil) , amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (como terc-butoxicarbonil) e amidas; para grupos hidroxil, éteres e ésteres; para grupos tiol, tioéteres e tioésteres; para grupos carbonil, acetais e cetais; e outros. Tais grupos de proteção são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos, por exemplo, em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas. [117] 0 termo "grupo de proteção de amino" significa um grupo de proteção adequado para prevenção de reações indesejadas em um grupo amino. Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas não se limitam a, terc-butoxicarbonil (BOC), tritil (Tr), benziloxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), formil, trimetilsilil (TMS), terc- butildimetilsilil (TBS), e outros. [118] 0 termo "grupo de proteção de carboxi" significa um grupo de proteção adequado para prevenir reações indesejadas em um grupo carboxi. Grupos de proteção de carboxi representativos incluem, mas não se limitam a, ésteres, como metil, etil, terc-butil, benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 9-fluroenilmetil (Fm), trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS), difenilmetil (benzidril, DPM) e outros. [119] 0 termo "grupo de proteção de hidroxil" significa um grupo de proteção adequado para prevenção de reações indesejáveis em um grupo hidroxil. Grupos de proteção de hidroxil representativos incluem, mas não se limitam a, grupos silil que incluem grupos tri(l-6C)alquilsilil, como trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildimetilsilil (TBS) e outros; ésteres (grupos acil) que incluem grupos (1-6C)alcanol, como formil, acetil e outros; grupos arilmetil, como benzil (Bn) , p-metoxibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm) , difenilmetil (benzidril, DPM) e outros. Adicionalmente, dois grupos hidroxil também podem ser protegidos como um grupo alquilideno, como prop-2-ilidina, formado, por exemplo, por reação com uma cetona, como acetona.
Procedimentos sintéticos gerais [120] Os derivados de bifenila dessa invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis usado os seguintes métodos e procedimentos gerais ou pelo uso de outra informação facilmente disponível para aqueles de habilidade comum na técnica. Embora uma modalidade particular da presente invenção possa ser mostra ou aqui descrita, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que todas as modalidades ou aspectos da presente invenção podem ser preparados pelo uso dos métodos aqui descritos ou pelo uso de outros métodos, reagentes e materiais de iniciação conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Também deve ser observado que quando são dadas condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo também podem ser usadas a menos que determinado de outra forma. Embora as condições de reação ótimas possam variar dependendo dos reagentes ou solventes particulares usados, tais condições podem ser facilmente determinadas por uma pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineiros. [121] Adicionalmente, como estará aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários ou desejados para prevenir que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular assim como condições adequadas para proteção e desproteção de tais grupos funcionais são bem conhecidas na técnica. Grupos de proteção outros que não aqueles ilustrados nos procedimentos aqui descritos podem ser usados, se desejado.
Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas. [122] Por via de ilustração, os derivados de bifenila dessa invenção podem ser preparados por ura processo que compreende: (a) reação de ura composto de fórmula 1_: ou ura sal desse; com um composto de fórmula 2: onde XI representa um grupo de partida, e Fl e P2 cada, representa independentemente ura átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil; (b) reação de ura composto de fórmula 3: ou sal desse; cora ura composto de fórmula 4: onde X2 representa um grupo de partida, e P3 e PA cada, representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção· de hidroxil; (c) ligação de um composto de fórmula 5: COm um composto de fórmula 6: onde XQá e XQb cada, representa Independentemente grupos funcionais que se unem para formar um grupo Q, P5a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amimo; e P5b e P6 cada, representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil; {d) para um composto de fórmula I onde R3 representa um átomo de hidrogênio, reação de um composto de formula 3 com um composto de fórmula 7: ou um hidrato desse (por exemplo, a glioxal), na presença de um agente de redução, onde P7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil; (e) reação de um composto de fórmula 1 com um composto de fórmula 8: ou um hidrato desse, na presença de um agente de redução, onde Ps e P9 cada, representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil, P10 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amino, e R'’ representa um residuo· que, junto com o carbono ao qual ele é anexado, gera um grupo R4 ao final da reação; (f) reação de um composto de fórmula 9: onde X'5 representa um grupo de partida, com um composto de fórmula 10: onde P11 e V12 cada, representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil, e Plj representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amino; ou (g) reação de um composto de fórmula 11: ou um hidrato desse; onde R‘1' representa um residuo que, junto com o carbono ao qual ele é anexado, gera um grupo R'5 ao final da reação; com um composto de fórmula Γ0 na presença de ura agente de redução; e então remoção de qualquer grupo de proteção P1, P'-, P:, P'1, P:), Pfc', P7, Pri, P’J, P10, P11, P12 ou P13 para fornecer um composto de fórmula I; e opcionalmente, formação de um sal farmaceuticamente aceitável desse. [123] Geralmente, se um sal de um dos materiais de iniciação é usado nos processos acima descritos, como um sal de adição ácida, o sal é tipicamente neutralizado antes ou durante o processo de reação. Essa reação de neutralização é tipicamente realizada por contato do sal com um equivalente molar de uma base para cada equivalente molar de sal de adição ácida, [124] No processo {a), ou seja, a reação entre os compostos de fórmula 1 e 2, o grupo de partida representado por XI pode ser, por exemplo, halo, como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosilato. Os grupos Pl e P2 podem ser, por exemplo, trimetilsilil e benzil, respectivamente. Essa reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte, como acetonitrila, na presença de uma base. Por exemplo, essa reação pode ser conduzida na presença de uma amina terciária, como diisopropiletilamina. Geralmente, essa reação é conduzida em uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. 0 produto da reação é então isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, croraatografia e outros. [125] Compostos de fórmula 1 sâo geralmente conhecidas na técnica ou podem ser preparados a partir de materiais de iniciação e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos bem conhecidos. Por exemplo, compostos de fórmula 1 podem ser preparados por desproteção de um composto de fórmula 12: onde PH representa um grupo de proteção de amino, como um grupo benzil. Por via de ilustração, um grupo benzil pode ser facilmente removido por redução usando, por exemplo, hidrogênio ou formato de amõnio e um catalisador de metal de grupo VIII, como paládio em carbono. Quando W representa NWa, a reação de hidrogenaçào é convenientemente realizada usando catalisador de Pearlman {ou seja, Pd(OH)2} . [126] Compostos de fórmula 12 podem ser preparados por reação de um composto de isocianato de fórmula 13: com um composto de fórmula 14: [127] Compostos de fórmula 2 podem ser preparados por vários procedimentos aqui descritos ou por procedimentos que são bem conhecidos por aqueles habilitada na técnica. Por exemplo, o grupo hidroxil de um composto de fórmula 2 3 abaixo, podé ser facilmente convertido em um grupo de partida usando reagentes e procedimentos bem conhecidos. Por via de ilustração, um grupo hidroxil pode ser convertido em um grupo halo usando um haleto de ácido inorgânico, como cloreto de tionil, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, oxicloreto de fósforo, e outros, ou um ácido de halogênio, como brometo de hidrogênio, [128] No processo (b), ou seja, a reação de um composto de fórmula 3 cora ura composto de fórmula 4, o grupo de partida representado por X2 pode ser, por exemplo, halo, como cloro·, bromo ou iodo, ou ura grupo de éster sul fônico, como mesiiato ou tosiiato. Os grupos P3 e P4 podem ser, por exemplo·, terc-butildimetilsilil e benzil, respectivamente. Essa reação é tipicamente conduzida na presença de uma base, como bicarbonato de sódio, e um iodeto de metal alcalino·, como iodeto de sódio. Geralmente, essa reação ê conduzida em. ura diluente inerte, como tetrahidrofurano, em uma temperatura que varia de 25°C a 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. 0 produto da reação é então isolado usando procedimentos convencionais,, como extração, recrístalização, cromatografia e outros. [129] Compostos de fórmula 3 podem ser preparados por desproteção- de um composto de fórmula 15: onde um ou ambos, P15 e P16 independentemente representam um grupo de proteção·, como terc-butoxicarboni 1, e qualquer resto representa um átomo de hidrogênio. Por exemplo·, um grupo terc-butoxicarbonil pode ser removido por tratamento do composto protegido com ácido trifluoracético. [ 130] Compostos de fórmula 15 podem ser preparados por reação· de um composto de fórmula 1 com um composto de fórmula 16: onde X5 representa um grupo de partida como halo, como cloro, bromo ou iodo, ou grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosílato. Essa reação é tipicamente conduzida por contato de um composto de fórmula 1_ com um composto de fórmula 1_6 em um diluente inerte, como acetonitrila, DMF ou misturas desses, em uma temperatura que varia de cerca de 0°C a cerca de 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. [131] Alternativamente, compostos de fórmula 3 podem ser obtidos por aminaçao redutiva de um composto de fórmula 11. A aminaçáo redutiva pode ser realizada por reação do composto de fórmula 11 com, por exemplo, benzilamina e hidrogênio na presença de paládio no carbono. [132] Compostos de fórmula 1JL podem ser preparados por oxidação do álcool correspondente de fórmula 1?: [133] Usando um agente de oxidação· adequado, como complexo· de pírídina trióxido de enxofre e dimetil sulfóxido. Essa reação de oxidação é tipicamente conduzida em um diluente inerte, como diclorometano, a presença de uma amina terciária, como diisopropiletilamina, em uma temperatura que varia de cerca de -20°C a cerca de 25°C. [134] Compostos de fórmula 17 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 1. com um composto de fórmula 18: onde X'1 representa um grupo de partida como halo, como cloro, brorao ou iodo, ou um grupo de éster sul fônico, como mesilato ou tosilato. [135] Compostos de fórmula 4 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 19: com um agente de redução, como borano. Se desejado, tal redução pode ser realizada na presença de um catalisador quiral para fornecer compostos de fórmula 4 em forma quiral. Por exemplo, compostos de fórmula 19 podem ser reduzidos na presença de um catalisador quiral formado de ÇR)-(+)-a,a-difenil-2-pirrolidinametanol e trimetil boroxina; ou alternativamente, de (5) - (-)-α,α-difení1-2-pirrolidinametanol e trimetilboroxina. 0 grupo hidroxil resultante pode ser protegido com um grupo de proteção de hidroxil, PJ, por reação com, por exemplo·, terc- butildímetílsílí1 trifluormetanossulfonato. [136] Compostos dé fórmula 19 nos quais X2 representa um átomo de bromina podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 20: cora bromina na presença de um ácido de Lewis, como borontrifluoreto dietileterato. [137] Compostos de fórmula 20 são bem conhecidos na técnica ou podem ser preparados por procedimentos bem conhecidos usando materiais de iniciação e reagentes comercialmente disponíveis. [ 138] Em referência ao processo (c), ou seja, a reação de um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula 6, será observado que grupos XQa e XQb devem ser selecionados de forma a gerar o grupo· Q desejado ao final da reação. Por exemplo, quando o grupo Q desejado é um grupo amida, ou seja, -N(Qa)C(0)- ou -C(0)N(Qb), um de XQa e XQb pode ser um grupo amina (ou seja, -NHQa ou -NHQb) e o outro pode ser um grupo carboxil (ou seja, -COOH) ou um derivado reativo desse (como acil haleto, como um acil cloreto ou acil brometo) . Os grupos P5a, P5b e P6 podem ser, por exemplo, benzil, trimetilsilil e benzil, respectivamente. Quando Q é um grupo amida, a reação pode ser realizada sob condições de ligação de amida convencionais. De forma similar, quando o grupo Q desejado é uma sulfonamida, ou seja, -N(QC)S(0)2-ou -S (0) 2N (Qd)-, um de XQa e XQb pode ser um grupo amina, -NHQC ou -NHQd e o outro pode ser u grupo de sulfonil haleto (como sulfonil cloreto ou sulfonil brometo). [139] Compostos de fórmula 5 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 1 com um composto de fórmula 21: onde X5 representa um grupo de partida que inclui halo, como cloro, bromo ou iodo, e um grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosilato; e XQa' representa XQa, como um grupo carboxil ou um grupo amino NHQa, ou um derivado protegido desse, como um grupo (1-6C)alcoxicarbonilamino ou um grupo terc- butoxicarbonilamino. Essa reação é tipicamente conduzida por um método análogo àquele usado para preparar compostos de fórmula 3, seguido pela remoção de qualquer grupo de proteção em XQa'. [140] Compostos de fórmula 6 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 4 com um composto de fórmula 22: onde X6 representa um grupo de partida que inclui halo, como cloro, bromo ou iodo, e um grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosilato; e XQb' representa XQb, como um grupo carboxil ou um grupo amino NHQb, ou um derivado protegido desse, como um grupo (1-6C)alcoxicarbonil ou um grupo terc-butoxicarbonilamino. Essa reação é tipicamente conduzida por um método análogo àquele usado para preparar compostos de fórmula _3, seguido pela remoção de qualquer grupo de proteção em XQb' . [141] Em referência ao processo (d), ou seja, a reação de um composto de fórmula 3 com um composto de fórmula 7, qualquer agente de redução adequado pode ser usado nessa reação. Por exemplo, o agente de redução pode ser hidrogênio na presença de um catalisador de metal do grupo VIII, como paládio em carbono; ou um reagente de hidreto de metal, como sódio triacetoxiborohidreto. 0 grupo P7 pode ser, por exemplo, benzil. Essa reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte e um solvente prótico, como uma mistura de dicloroetano e metanol, em uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. [142] Compostos de fórmula 7 na forma de um hidrato podem ser preparados por procedimentos convencionais, por exemplo, por dibrominação de um composto de fórmula 1_9 (onde X2 nesse caso também pode ser hidrogênio) , e então hidrólise do dibrometo resultante ide para formar um glioxal ou um hidrato desse. Por exemplo, um composto de fórmula 1_9 pode reagir com brometo de hidrogênio e então ser hidrolisado com água para formar o hidrato de glioxal correspondente. [143] Em referência ao processo· (e) , ou seja, a reação de um composto de fórmula 1 com um composto de fórmula 8, qualquer agente de redução adequado pode ser usado nessa reação. Por exemplo, o agente de redução pode ser hidrogênio na presença de um catalisador de metal do grupo viu, corno paládio em carbono·; ou um reagente de hidreto de metal, como triacetoxiborohidreto de sódio. Os grupos P8, P9 e PIO podem ser, por exemplo·, trimetilsi 1 i 1, benzil e benzil, respectivamente. Tipicamente, essa reação de redução· é conduzida em um diluente inerte e em um solvente prótíco, como dicloroetano e metanol, em uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. [144] Compostos de fórmula 8 podem ser preparados por oxidação de ura composto de fórmula 23: usando qualquer agente de oxidação adequado, como complexo de piridina trióxido de enxofre e dimetil sulfóxido. Essa reação· é tipicamente conduzida na presença de uma amina terciária, como diisopropiletilamina, em uma temperatura na faixa de cerca de -20eC a cerca de 25°C até que a oxidação esteja substancialmente completa, [145] Compostos de fórmula 23 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 10 com um composto de fórmula 24: onde X7 representa um grupo de partida que inclui halo, como cloro, bromo ou iodo, e um grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosilato. [146] Em referência ao processo (f), ou seja, a reação de um composto de fórmula 9 com um composto de fórmula 10, o grupo de partida representado por X3 pode ser, por exemplo, halo, como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfônico, como mesilato ou tosilato. Os grupos Pll, P12 e P13 podem ser, por exemplo, trimetilsilil, benzil e benzil, respectivamente. Essa reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte, como acetonitrila, na presença de uma base adequada. Por exemplo, essa reação pode ser conduzida na presença de uma amina terciária, como diisopropiletilamina. Geralmente, essa reação é conduzida em uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C até que a reação esteja substancialmente completa. [147] Compostos de fórmula 9 podem ser preparados por etapas análogas àquelas de métodos (a) ao (e) nessa, iniciando de um composto de fórmula 1. Adicionalmente, compostos de fórmula 10 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 4 por reação com uma amina de fórmula P13NH2. [148] Em referência ao processo (g), ou seja, a reação de um composto de fórmula 1_1 com um composto de fórmula 10, qualquer agente de redução adequado pode ser usado nessa reação. Por exemplo, o agente de redução pode ser hidrogênio na presença de um catalisador de metal do grupo VIII, corno paládio em carbono; ou um reagente de hidreto de metal, como sódio triacetoxiborohídreto. Os grupos P11, PLíC e P'J podem ser, por exemplo, terc-butildimetilsilil, benzil e benzil, respectivamente. Tipicamente, essa reação de redução é conduzida era ura diluente inerte e um solvente prótico, como dicloroetano e metanol, em uma temperatura na faixa de ÜeC a 100aC até que a reação esteja substancialmente completa. [149] Compostos de fórmula 11 sao facilmente preparados por oxidação do álcool correspondente ou por hidrólise do acetal correspondente. Qualquer agente de oxidação adequado pode ser empregado nessa reação para fornecer o aIdeído, como complexo de piridina trióxido de enxofre e dimetil sulfóxido. Q acetal pode ser hidrolisado sob condições convencionais usando ácido aquoso para fornecer o aldeido. [150] Em uma modalidade particular, certos compostos de fórmula I são preparados por um processo que compreende; (h) a desproteçao de ura composto de fórmula 25: onde P1'' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amíno; e cada ura de Pli5, P1* e P/0 representa independentemente ura átomo de hidrogênio ou ura grupo de proteção de hidroxil; desde que pelo menos um de P'"', Pu, P19 ou P'!,J seja um grupo de proteção; (i) desproteçâo de ura composto de fórmula 26: onde P'1 representa ura átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amino; e cada um de P2': e P2'’ representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxi 1; desde que pelo menos um de P''1, P22 ou P'"3 seja um grupo de proteção; ou {j) desproteçâo de um composto de fórmula 27: onde P221 representa ura átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de amino; e cada um de P2i e P2fe representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxi1; desde que pelo menos um de P2<5, Pz= ou P26 seja um grupo de proteção. Para fornecer um composto de fórmula I e, opcionalmente, formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I. [151] Em referência ao processo (h>, exemplos de valores particulares para P17, P18, P19 e P20 são: para Ρ17, hidrogênio ou benzil; para P18 hidrogênio ou terc-butildimetilsílí1; e para PI9 e P20 hidrogênio ou benzil, ou juntos propilidina. Nesse processo, grupos de proteção de benzil são convenientemente removidos por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal do grupo VIII, como paládio em carbono; um grupo terc-butildimetilsilil é convenientemente removido por tratamento com fluoreto de hidrogênio, como trihidrofluoreto de trietilamina; e um grupo propilidina é convenientemente removido por tratamento com um ácido, como ácido trifluoracético. [152] Compostos de fórmula 25 podem ser preparados pelos métodos aqui descritos, como por processos {a) a (g) . Alternativamente, compostos de fórmula 25 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula 28: onde R8 representa -CH;oP19, -CHO, -COQH ou -C (0)0(1-6C) alcoxi, como carbometoxi, R:í representa -0P!B e Ri0 representa um átomo de hidrogênio, ou RJ e R~'J juntos representam =0, com um agente de redução. Qualquer agente de redução adequado pode ser usado nessa reação que inclui, como forma de exemplo, agentes de redução de hidreto de metal, como borohidreto de sódio-, hidreto de lí tio alumínio e outros. [153] Compostos de fórmula 28 nos quais R9 e R+10 juntos representam um grupo =0 podem ser facilmente preparados por reação de um composto de fórmula 29: ou ura sal desse, cora ura composto de fórmula 30: onde X8 representa um grupo de partida, como um bromo. [154] Em referência ao processo (i), exemplos de valores particulares para P21, P2 2 e P23 são: para P21, hidrogênio ou benzil; para P22 hidrogênio ou terc-butildiraetilsilil; e para Ρ23 hidrogênio ou benzil. Nesse processo, grupos de proteção de benzil sâo convenientemente removidos por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal do grupo VIII, como paládio em carbono; e aterc-butildimetilsilil grupo é convenientemente removido por tratamento com fluoreto de hidrogênio, como trihidrofluoreto de tríetílamina . Compostos de fórmula 26 podem ser preparados pelos métodos aqui descritos, como por processos (a) a (g). [155] Em referência ao processo (j), exemplos de valo-res particulares para P24, P25 e P26 sâo: para P24, hidrogênio ou benzil; para P25 hidrogênio ou terc- butildimetilsilil; e para P26 hidrogênio ou benzil. Nesse processo, grupos de proteção de benzil são convenientemente removidos por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal do grupo VIII, como paládio em carbono; e um grupo terc-butildimetilsilil é convenientemente removido por tratamento com fluoreto de hidrogênio, como trihidrofluoreto de trietilamina Compostos de fórmula 2_7 podem ser preparados pelos métodos aqui descritos, como pelos processos (a) a (g). [156] Adicionalmente, compostos de fórmula I nos quais R6 e R7 formam juntos -NR7gC(0)-CR7hR7i-CR7jR7k- ou -CR71R7m-CR7nR7o-C(0)-NR7p- podem ser preparados por redução de um composto de fórmula I correspondente no qual R6 e R7 formam juntos -NR7aC(0)-CR7b=CR7c- ou -CR7d=CR7e-C(0)-NR7f-, por exemplo por hidrogenação catalítica como descrito no Exemplo 6 a seguir. [157] Detalhes adicionais em relação a condições específicas de reação e outros procedimentos para a preparação de compostos representativos dessa invenção ou intermediários desses são descritos nos Exemplos adiante.
Composições e formulações farmacêuticas [158] Os derivados de bifenila dessa invenção são tipicamente administrados a um paciente na forma de uma composição farmacêutica ou formulação. Tais composições farmacêuticas podem ser administradas ao paciente por qualquer via aceitável de administração que inclui, mas não se limita a, modos de administração por inalação, oral, nasal, tópica (que inclui transdérmica) e parenteral. Será compreendido que qualquer forma dos compostos dessa invenção, (ou seja, base livre, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, etc.) que seja adequada para o modo de administração particular pode ser usada nas composições farmacêuticas aqui discutidas. [159] Portanto, em um de seus aspectos das composições, esta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Opcionalmente, tais composições farmacêuticas podem conter outros agentes terapêuticos e/ou de formulação se desejado. [160] As composições farmacêuticas dessa invenção tipicamente contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa. Tipicamente, tais composições farmacêuticas irão conter de cerca de 0,01 a cerca de 95% em peso do agente ativo; que inclui, de cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso; como de cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso do agente ativo. [161] Qualquer transportador ou excipiente convencional pode ser usado nas composições farmacêuticas dessa invenção. A escolha de um transportador ou excipiente particular, ou combinações de transportadores ou excipientes, dependerá do modo de administração sendo usado para tratar um paciente particular ou tipo de condição médica ou estado de doença. Com vista a isso, a preparação de uma composição farmacêutica adequada para um modo de administração particular está dentro do escopo daqueles habilitados na técnica farmacêutica. [162] Adicionalmente, os ingredientes para tais composições são comercialmente disponíveis por, por exemplo, Sigma, P. 0. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Por via de ilustração adicional, técnicas convencionais de formulação são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (2000); e H. C. Ansel e cols., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (1999). [163] Exemplos representativos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos seguintes: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como sódio carboximetil celulose, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositórios; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, como etiloleato e etil laurato; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógeno; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções dr tampão de fosfato; (21) gases propelentes compressos, como clorofluorcarbonos e hidrofluorcarbonos; e (22) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas nas composições farmacêuticas. [164] As composições farmacêuticas dessa invenção são tipicamente preparadas por misturação completa de um composto da invenção com um transportador farmaceuticamente aceitável e um ou mais ingredientes opcionais. Se necessário ou desejado, a mistura resultante uniforme pode então ser moldada ou colocada em comprimidos, cápsulas, pílulas, frascos, cartuchos, dispensadores e outros que usam procedimentos e equipamentos convencionais. [165] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas dessa invenção são adequadas para administração por inalação. Composições farmacêuticas adequadas para administração por inalação estarão tipicamente na forma de um aerossol ou um pó. Tais composições são geralmente administradas usando dispositivos de liberação bem conhecidos, como nebulizador de inalação, um inalador com medição de dose (MDI) , um inalador de pó seco (DPI) ou um dispositivo de liberação similar. [166] Em uma modalidade específica dessa invenção, a composição farmacêutica que compreende o agente ativo é administrada por inalação usando um nebulizador de inalação. Tais dispositivos de nebulizador tipicamente produzem uma corrente de ar de alta velocidade a que faz a composição farmacêutica que compreende o agente ativo gerar um spray como uma névoa que é transportada para o trato respiratório do paciente. Portanto, quando formulado para uso em um nebulizador de inalação, o agente ativo é tipicamente dissolvido em um transportador adequado para formar uma solução. Alternativamente, o agente ativo pode ser micronizado e combinado com um transportador adequado para formar uma suspensão de partículas microni zadas de tamanho respirável, onde micronizada é tipicamente definido como tendo cerca de 90% ou mais das partículas com um diâmetro de menos que cerca de 10 cem. Dispositivos de nebulização adequados são fornecidos comercialmente, por exemplo, por PARI GmbH (Starnberg, German). Outros dispositivos de nebulização incluem Respimat (Boehringer Ingelheim) e aqueles revelados, por exemplo, na Patente U, S. No. 6.123.068 e HO 97/12687. [167] Uma composição farmacêutica representativa pára uso em um nebulizador de inalação compreende uma solução aquosa isotônica que compreende de cerca de 0,05 ocg/ml a cerca de 10 mg/ml de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. [168] Em uma outra modalidade especifica dessa invenção, a composição farmacêutica que compreende o agente ativo é administrada por inalação usando inalador de pó seco. Tais inaladores de pó seco administram tipicamente o agente ativo como um pó de fluxo livre que é disperso na corrente de ar do paciente durante a inspiração. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente ativo é tipicamente formulado com um excipíente adequado como lactose ou amido. [169] Uma composição farmacêutica representativa para uso em um inalador de pó- seco compreende lactose seca tendo um tamanho de partícula entre cerca de 1 «m e cerca de 100 <xm e partículas mlcronizadas de um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticarnente aceitável desses. [170] Tal formulação em pó seco pode ser feita, por exemplo, por combinação da lactose com o agente ativo e então mistura a seco dos componentes. Alternativamente, se desejado, o agente ativo pode ser formulado sem um excipiente. A composição farmacêutica é então tipicamente colocada em um dispensador de pó seco, ou em cartuchos de inalação ou cápsulas para uso com um dispositivo de liberação de pó seco. [171] Exemplos de dispositivos de liberação de inalador de pó seco incluem Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (veja, por exemplo, Patente U. S. No. 5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline)(veja, por exemplo, Patente U. S. No. 6.378.519; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (veja, por exemplo, Patente U. S. No. 4.524.769); Rotahaler (GlaxoSmithKline)(veja, por exemplo, Patente U. S. No. 4.353.365) e Handihaler (Boehringer Ingelheim). Exemplos adicionais de dispositivos DPI adequados são descritos na Patente U. S. Nos. 5.415.162, 5.239.993, e 5.715.810 e referências aqui citadas. [172] Em uma outra modalidade especifica dessa invenção, a composição farmacêutica que compreende o agente ativo é administrada por inalação usando um inalador de medição de dose. Tais inaladores de medição de dose tipicamente liberam uma quantidade medida do agente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável desse usando um gás propelente compresso. [173] Portanto, composições farmacêuticas administradas com o uso de um inalador de medição de dose tipicamente compreendem a solução ou suspensão do agente ativo em um propelente liqüefeito. Pode ser empregado qualquer propelente liqüefeito adequado que inclua clorofluorcarbonos, como CC13F, e hidrofluoralcanos (HFAs), como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano (HFA 227). Devido a preocupações pelo fato de os clorofluorcarbonos afetarem a camada de ozônio, formulações contendo HFAs são geralmente preferidas. Componentes adicionais opcionais de formulações de HFA incluem co-solventes, como etanol ou pentano, e tensoativos, como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina, e glicerina. Veja, por exemplo, Patente U. S. No. 5.225.183, EP 0717987 A2, e W092/22286. [174] Uma composição farmacêutica representativa para uso em um inalador de medição de dose compreende de cerca de 0,01 % a cerca de 5 % em peso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero desse; de cerca de 0% a cerca de 20% em peso de etanol; e de cerca de 0% a cerca de 5% em peso de tensoativo; com o restante sendo um propelente de HFA. [175] Tais composições são tipicamente preparadas por adição de hidrofluoralcano resfriado ou pressurizado a um recipiente adequado contendo o agente ativo, etanol (se presente) e o tensoativo (se presente). Para preparar a suspensão, o agente ativo é micronizado e então combinado com o propelente. A formulação é então colocada em um frasco de aerossol, que forma uma porção de um dispositivo de um inalador de medição de dose. Exemplos de dispositivos de inalador de medição de dose desenvolvidos especificamente para uso com propelentes de HFA são fornecidos nas Patentes U. S. Nos. 6.006.745 e 6.143.277.
Alternativamente, a formulação em suspensão pode ser preparada por secagem por spray de um revestimento de tensoativo em partículas micronizadas do agente ativo. Veja, por exemplo, WO 99/53901 e WO 00/61108. [176] Para exemplos adicionais de processos de preparação de partículas respiráveis, e formulações e dispositivos adequado para dosagem por inalação veja Patentes U. S. Nos. 6.268.533, 5.983.956, 5.874.063, e 6.221.398, e WO 99/55319 e WO 00/30614. [177] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas dessa invenção são adequado para administração oral. Composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, losangos, drágeas, pós, grânulos; ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou água em óleo; ou como um elixir ou xarope; e outros; cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. [17 8] Quando para administração oral em uma forma de dosagem sólida (ou seja, como cápsulas, comprimidos, pílulas e outros), as composições farmacêuticas dessa invenção compreenderão tipicamente um composto da presente invenção como o ingrediente ativo e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico. Opcionalmente ou alternativamente, tais formas de dosagem sólidas também podem compreender: (1) preenchedores ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes de desintegração, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, certos silicatos, e/ou carbonato de sódio; (5) agentes de retardo de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de umectantes, como cetil álcool e/ou monostearato de glicerol; (8) absorventes, como caolin e/ou argila bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de lauril sódio, e/ou misturas desses; (10) agentes colorantes; e (11) agentes de tamponamento. [179] Agentes de liberação, agentes umectantes, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes de perfume, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nas composições farmacêuticas dessa invenção. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes hidrossolúveis, como ácido ascórbico, hidrocloreto de cisterna, bissulfeto de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e outros; (2) antioxidantes solúveis em óleo, como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propil, alfa-tocoferol, e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metal, como ácido citrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros. Agentes de revestimento para comprimidos, cápsulas, pílulas e outros, incluem aqueles usados para revestimentos entéricos, como ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinil (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose, copolimeros de éster de ácido metacrilico-ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose (CAT), carboximetil etil celulose (CMEC), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), e outros. [180] Se desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser formuladas para fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo usando, como forma de exemplo, hidroxipropil metil celulose em proporções variáveis; ou outras matrizes de polímero, lipossomos e/ou microesferas. [181] Em adição, as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser formuladas de forma que elas liberem o ingrediente ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, em um amaneira retardada. Exemplos composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar em forma micro- encapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes acima descritos. [182] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por via de ilustração, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de dosagem líquida compreendem tipicamente o ingrediente ativo e um diluente inerte, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (esp., óleos de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas desses. Suspensões, em adição ao ingrediente ativo, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, isostearil álcoois etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas desses. [183] Quando para administração oral, as composições farmacêuticas dessa invenção são embaladas preferivelmente em uma forma de dosagem unitária. 0 termo "forma de dosagem unitária" significa uma unidade fisicamente distinta adequada para dosagem a um paciente, ou seja, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de agente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado isoladamente ou em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formas de dosagem unitárias podem ser cápsulas, comprimidos, pílulas, e outras. [184] Os compostos dessa invenção podem ser administrados por via transdérmica pelo uso de sistemas e excipientes de liberação transdérmica conhecidos. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser misturado com intensificadores de permeação, como propileno glicol, monolaurato de polietileno glicol, azacicloalcan-2-onas e outros, e incorporados em um emplastro ou sistema de liberação similar. Excipientes adicionais que incluem agentes de gelificação, emulsificantes e agentes de tamponamento, podem ser usados em tais composições transdérmicas se desejado. [185] As composições farmacêuticas dessa invenção também podem conter outros agentes terapêuticos que são co-administrados com um composto de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero desses. Por exemplo, as composições farmacêuticas dessa invenção também podem compreender um ou mais agentes terapêuticos selecionado de outros broncodilatadores (por exemplo, inibidores de PDE3, moduladores de adenosina 2b e agonista de receptor β2 adrenérgicos); agentes antiinflamatórios (por exemplo, agente antiinflamatório esteróides, como corticosteróides; agente antiinflamatório não esteróides (NSAIDs), e inibidores de PDE4); outros antagonistas de receptor muscarinico (ou seja, agentes anticolinérgicos); agentes antiinfecciosos (por exemplo, antibióticos Gram positivos e Gram negativos ou antivirais); anti-histaminicos; inibidores de protease; e bloqueadores aferentes (por exemplo, agonistas D2 e moduladores de neuroquinina). Os outros agentes terapêuticos podem ser usados na forma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente, se adequado, os outros agentes terapêuticos podem ser usados como estereoisômeros oticamente puros. [186] Agonistas de receptor β2 adrenérgico representativos que podem ser usados em combinação com e em adição aos compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a, salmeterol, salbutamol, formoterol,salmefamol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarine, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol e outros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Outros agonistas de receptor β2 adrenérgico que podem ser usados em combinação com os compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a, 3-(4-{ [ 6-({ (2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-feniljetil}amino)-hexil] oxi}butil)benzenossulfonamida e 3-(3-{ [7-({ (2R)-2-hidroxi- 2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil) fenil]etilj- amino)heptil]oxi}-propil)benzenossulfonamida e compostos relacionados revelados em WO 02/066422, publicada em 29 de agosto de 2002; 3-[3-(4-{ [6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi- 3- (hidroximetil)feniljetil}amino)hexil]oxi}butil)- fenil]imidazolidina-2,4-diona e compostos relacionados revelados em WO 02/070490, publicada em 12 de setembro de 2002; 3 — (4 —{[6 — ({ (2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil} amino)hexil]oxijbutil)-benzenossulfonamida, 3-(4 —{ [6— ({ (2S)—2—[3—(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi Jbutil)-benzenossulfonamida, 3-{ [6—({ (2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxilbutil)-benzenossulfonamida, N-(terc-butil)— 3 —(4 —{[6—({ (2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi Jbutil) benzenossulfonamida, N-(terc-butil)— 3 —(4 —{ [6 — ({ (2S)—2—[3 — (formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)-hexil] oxijbutil)-benzenossulfonamida, N-(terc-butil)-3-{[6-( {(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2- hidroxietil} amino)hexil]-oxiJbutil)benzenossulfonamida e compostos relacionados revelados em WO 03/024439, publicada em 27 de março de 2003; e sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Quando empregado, o agonista de P2-adrenoreceptor estará presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Tipicamente, o agonista de β2-adrenoreceptor estará presente em uma quantidade suficiente para fornecer de cerca de 0,05 ocg a cerca de 500 ocg por dose. [187] Agentes antiinflamatórios esteróides representativos que podem ser usados em combinação com os compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a, metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluormetil éster de ácido 6,9-difluor-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-ll-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta- 1,4-dieno-17-carbotióico, S- (2-oxo-tetrahidrofuran-3S-il) éster de ácido 6,9-difluor-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster de 17-propionato ou o éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo o éster de furoato), triamcinolona acetona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocorte, RPR-106541, ST-126 e outros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Quando empregado, o agente antiinflamatório esteróidessará presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Tipicamente, o agente antiinflamatório esteróidessará presente em uma quantidade suficiente para fornecer de cerca de 0,05 ocg a cerca de 500 ocg por dose. [188] Outras combinações adequadas incluem, por exemplo, outros agentes antiinflamatórios, por exemplo, NSAIDs (como sódio cromoglicato; nedocromil sódio; inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, PDE4 inibidores ou inibidores misturados de PDE3/PDE4); antagonistas de leucotrieno (por exemplo, monteleukast); inibidores da síntese de leucotrieno; inibidores de iNOS; inibidores de protease, como inibidores de triptase e elastase; antagonistas de beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas de receptor de adenosina (por exemplo, agonistas de adenosina 2a); antagonistas de citoquina (por exemplo, antagonistas de quiimoquina como, um anticorpo interleucina (anticorpo IL), especificamente, uma terapia de IL-4, uma terapia de IL-13, ou uma combinação desses); ou inibidores da síntese de citoquina. [189] Por exemplo, inibidores representativos de fosfodiesterase-4 (PDE4) ou inibidores misturados de PDE3/PDE4) que podem ser usados em combinação com os compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-l-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-l-ona; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil) ciclohexan-l-ol]; ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)- 4-metoxifenil]ciclohexane-l-carboxílico e outros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Outros PDE4 representativos ou inibidores misturados de PDE3/PDE4) incluem AWD-12-281 (elbion); NCS-613(INSERM); D-4418 (Chiroscience e Schering-Plough); CI-1018 ou PD-168787 (Pfizer); compostos de benzodioxol revelados em W099/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); compostos de ptalazinona revelados em W099/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina (Byk-Gulden, agora Altana); arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); e T2585 (Tanabe Seiyaku). [190] Antagonistas muscarínicos representativos (ou seja, agentes anticolinérgicos) que podem ser usados em combinação com, e em adição aos compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobrometo de homatropina, (d,l) hidrobrometo de hiosciamina, hidrobrometo de escopolamina, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, metantelina, brometo de propantelina, brometo de metil anisotropina, brometo de clidinio, copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida, brometo de mepenzolato, cloreto de tridihexetil (Patilona), metilsulfato de hexociclium, hidrocloreto de ciclopentolato, tropicamida, hidrocloreto de trihexifenidil, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 e metoctramina e outros, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses; ou, para aqueles compostos listados como um sal, sal farmaceuticamente aceitável alternativo desses. [191] Anti-histaminicos representativos (ou seja, antagonistas de receptor Hl) que podem ser usados em combinação com os compostos dessa invenção incluem, mas não se limitam a, etanolaminas, como maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloreto de difenilhidramina e dimenidrinato; etilenodiaminas, como maleato de pirilamina, hidrocloreto de tripelenamina e citrato de tripelenamina; alquilaminas, como clorfeniramina e acrivastina; piperazinas, como hidrocloreto de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, hidrocloreto de ciclizina, lactato de ciclizine, hidrocloreto de meclizina e hidrocloreto de cetirizina; piperidinas, como astemizol, hidrocloreto de levocabastina, loratadina ou seu análogo descarboetoxi, terfenadina e hidrocloreto de fexofenadina; hidrocloreto de azelastina; e outros, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; ou, para aqueles compostos listados como um sal, sal farmaceuticamente aceitável alternativo desse. [192] Doses adequadas para os outros agentes terapêuticos administrados em combinação com um composto da invenção estão na faixa de cerca de 0,05 g/dia a cerca de 100 mg/dia. [193] As formulações a seguir ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção: Exemplo de Formulação A [194] Um pó seco para administração por inalação é preparado como se segue: Ingredientes Quantidade Composto da invenção 0,2 mg Lactose 25 mg [195] Procedimento Representativo: O composto da invenção é micronizado e então misturado com lactose. Essa mistura é então colocada em um cartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartucho são administrados com o uso de um inalador de pó.
Exemplo de Formulação B [196] Uma formulação em pó seco para uso em um dispositivo de inalação de pó seco é preparada como se segue: [197] Procedimento Representativo: Uma composição farmacêutica é preparadas tendo uma proporção de formulação de volume de composto micronizado da invenção para lactose de 1:200. A composição é embalada em um dispositivo de inalação de pó seco capaz de liberar entre cerca de 10 ocg e cerca de 100 ocg do composto da invenção por dose.
Exemplo de Formulação C [198] Um pó seco para administração por inalação em um inalador de medição de dose é preparado como se segue: [199] Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5% em peso de um composto da invenção e 0,1% em peso de lecitina é preparado por dispersão de 10 g do composto da invenção como particulas micronizadas com tamanho médio de menos que 10 *m em uma solução formada de 0,2 g de lecitina dissolvida em 200 ml de água desmineralizada. A suspensão é seca por spray e o material resultante é micronizado até partículas tendo um diâmetro médio de menos que 1,5 «ra, As particulas são colocadas em cartuchos com 1,1,1,2-tetrafluoretano pressurizado.
Exemplo de Formulação D [200] Uma composição farmacêutica para uso em um inalador de medição de dose é preparado como se segue: [201] Procedimento Representativo·: Uma suspensão contendo 51. de um composto da invenção, 0,5 % lecitina, e 0,5 % treaiose é preparado por dispersão de 5 g do ingrediente ativo como partículas micronizadas com tamanho médio de menos que 10 m em uma solução coloidal formada a partir de 0,5 g de treaiose e 0,5 g de lecitina dissolvida em 100 ml de água desraineralizada. A suspensão é seca por spray e o material resultante é micronizado até partículas tendo um diâmetro médio de menos que 1,5 «m. As partículas são colocadas em frasco com 1,1,1,2-tetrafluoretano pressurizado.
Exemplo de Formulação E [202] Uma composição farmacêutica para uso em um nebulizador de inalação é preparada como se segue: [203] Procedimento Representativo: Uma formulação aquosa em aerossol para uso em um nebulizador ê preparada por dissolução de 0,1 mg do composto da invenção em 1 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % acidificada com ácido cítrico. A mistura é agitada e sonificada até que o ingrediente ativo seja dissolvido. O pH da solução é ajustado para um valor na faixa de 3 a 8 pela adição lenta de NaOH.
Exemplo de Formulação F [204] Cápsulas de gelatina dura para administração oral são preparadas como se segue: Ingredientes Quantidade Composto da invenção 250 mg Lactose (seca em spray) 200 mg Estearato de magnésio 10 mg [205] Procedimento Representativo: Os ingredientes são completamente misturados e então colocados em uma cápsula de gelatina dura (460 mg de composição por cápsula).
Exemplo de Formulação G [206] Uma suspensão para administração oral é preparada como se segue: Ingredientes Quantidade Composto da invenção 1,0 g Ácido Fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (70% solução) 12,85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g Flavorizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Água destilada q. s. para 100 ml [207] Procedimento Representativo: Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão contendo 100 mg de ingrediente ativo por 10 ml de suspensão.
Exemplo de Formulação H
Uma formulação injetável é preparada como se segue: Ingredientes Quantidade Composto da invenção 0,2 g Solução tampão de acetato de Sódio (0,4 M) 2,0 ml HC1 (0,5 N) ou NaOH (0,5 N) q. s. até pH 4 Água (destilada, estéril) q. s. até 20 ml [208] Procedimento Representativo: Os ingredientes acima são misturados e o pH é ajustado a 4 ± 0,5 usando 0,5 NHC1 ou 0,5 N NaOH.
Utilidade [209] Os derivados de bifenila dessa invenção possuem tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarinico e portanto, tais compostos são úteis para tratar condições médicas mediadas por receptores β2 adrenérgicos ou receptores muscarinicos, ou seja, condição médicas que são melhoradas por tratamento com um agonista de receptor β2 adrenérgico ou um antagonista de receptor muscarinico. Tais condições médicas incluem, como forma de exemplo, distúrbios pulmonares ou doenças associadas a obstrução reversível das vias aéreas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (por exemplo, bronquite crônica, respirarar com dificuldade e enfisema), asma, fibrose pulmonar e outras. Outras condições que podem ser tratadas incluem parto prematuro, depressão, insuficiência cardíaca congestiva, doenças da pele (por exemplo, doenças da pele inflamatórias, alérgicas, psoriáticas e proliferativas, condições onde a diminuição da acidez péptica é desejável (por exemplo, úlcera péptica e gástrica) e doença de consumo muscular. [210] Portanto, em uma modalidade, esta invenção é direcionada a um método para tratar um distúrbio pulmonar, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. Quando usados para tratar um distúrbio pulmonar, os compostos dessa invenção serão tipicamente administrados por inalação em múltiplas doses por dia, em um dose diária única ou um dose semanal única. Geralmente, a dose para tratar um distúrbio pulmonar irá variar de cerca de 10 ocg/dia a cerca de 200 ocg/dia. [211] Quando administrados por inalação, os compostos dessa invenção tipicamente têm o efeito de fornecer broncodilatação. Portanto, em um outro de seus aspectos do método, esta invenção é direcionada a um método de fornecer broncodilatação em um paciente, o método compreendendo a administração a um paciente que necessita de broncodilatação uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. Geralmente, a dose para fornecer broncodilatação estará na faixa de cerca de 10 ocg/dia a cerca de 200 ocg/day. [212] Em uma modalidade, esta invenção é direcionada a um método para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desses. Quando usados para tratar DPOC ou asma, os compostos dessa invenção serão tipicamente administrados por inalação em múltiplas doses por dia ou em uma única dose diária. Geralmente, a dose para tratar DPOC ou asma varia de cerca de 10 ocg/dia a cerca de 200 ocg/dia. [213] Como aqui usado, DPOC inclui bronquite e enfisema obstrutivos crônicos (veja, por exemplo, Barnes, Chronic obstructive pulmonary disease, NEngl JMed 2000: 343: 269-78). [214] Quando usados para tratar um distúrbio pulmonar, os compostos dessa invenção são opcionalmente administrados em combinação com outros agentes terapêuticos. Em particular, por combinação dos compostos dessa invenção com um agente antiinflamatório esteróide (por exemplo, um corticosteróide), as composições farmacêuticas dessa invenção podem fornecer terapia tripla, ou seja, atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico, antagonista de receptor muscarinico e antiinflamatória, usando apenas dois componentes ativos. Como as composições farmacêuticas que contêm dois componentes ativos são tipicamente mais fáceis de serem formuladas em comparação a composições que contêm três componentes ativos, tais composições de dois componentes fornecem uma vantagem significativa sobre as composições que contêm três componentes ativos. Portanto, em uma modalidade particular, as composições farmacêuticas e métodos dessa invenção também compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiinflamatório esteróide. [215] Os compostos dessa invenção exibem tanto atividade de antagonista de receptor muscarinico quanto de agonista de receptor β2 adrenérgico. Portanto, entre outras propriedades, os compostos de interesse particular são aqueles que demonstram um valor constante de inibição Ki para ligação no receptor muscarinico M3 e um valor de EC50 para atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico de menos que cerca de 100 nM; particularmente de menos que 10 nM. Entre esses compostos, compostos de interesse especial incluem aquele tendo atividade muscarinica, expressos em termos da constante de inibição Ki para ligação no receptor muscarínico M3, que é quase igual à atividade do agonista β2 adrenérgico do composto, expressa em termos da meia concentração eficaz máxima EC50, como determinado nos ensaios in vitro aqui descritos, ou em ensaios similares. Por exemplo, compostos de interesse particular são aqueles tendo uma proporção da constante de inibição Ki para o receptor muscarínico M3 para o EC50 do receptor β2 adrenérgico variando de cerca de 30:1 a cerca de 1:30; que inclui cerca de 20:1 a cerca de 1:20; como cerca de 10:1 a cerca de 1:10. [216] Em um de seus aspectos do método, a presente invenção também fornece um método para tratar um distúrbio pulmonar, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo tanto atividade de antagonista de receptor muscarínico quanto de agonista de receptor β2 adrenérgico. Em uma modalidade particular desse método, o composto administrado tem uma constante de inibição Ki para o receptor muscarínico M3 que é de menos que cerca de 100 nM e uma meia concentração eficaz máxima EC50 para agonismo no receptor β2 adrenérgico que é de menos que cerca de 100 nM. Em uma outra modalidade, o método para tratamento de um distúrbio pulmonar compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o qual a proporção da constante de inibição Ki para o receptor muscarínico M3 ao EC50 para agonismo do receptor β2 adrenérgico está entre cerca de 30:1 e cerca de 1:30. [217] Já que os compostos dessa invenção possuem tanto atividade de antagonista de receptor muscarínico quanto de agonista de receptor β2 adrenérgico, tais compostos também são úteis como ferramentas de pesquisa para investigação ou estudo de sistema biológicos ou amostras tendo receptores β2 adrenérgico ou receptores muscarinicos, ou para a descoberta de novos compostos tendo tanto atividade o de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarínico. Tais sistemas biológicos ou amostras podem compreender receptores β2 adrenérgico e/ou receptores muscarinicos. Qualquer sistema ou amostra biológica adequado tendo receptores β2 adrenérgicos e/ou receptores muscarinicos podem ser empregados em tais estudos que pode ser conduzidos in vitro ou in vivo. [218] Sistemas biológicos representativos ou amostras adequadas para tais estudos incluem, mas não se limitam a, células, extratos celulares, membranas plasmáticas, amostras de tecidos, mamíferos (como camundongos, ratos, porquinho da Guiné, coelhos, cães, porcos, etc. ), e outros. [219] Nessa modalidade, um sistema ou amostra biológica que compreende um receptor β2 adrenérgico ou receptor muscarínico faz contato com um uma quantidade agonista de receptor β2 adrenérgico ou antagonista de receptou muscarínico de um composto dessa invenção. Os efeitos são então determinados usando procedimentos e equipamento convencionais, como ensaios de misturas radioligante e ensaios funcionais. Tais ensaios funcionais incluem mudanças mediadas por ligando em adenosina monofosfato cíclica intracelular (cAMP), mudanças mediadas por ligando na atividade da enzima adenilil ciclase (que sintetiza cAMP), mudanças mediadas por ligando na incorporação de guanosina 5'-0-(-tio)trifosfato([35S]GTPS) em membranas isoladas via mudança catalisada por receptor de [35SJGTPS para GDP, mudanças mediadas por ligando nos ions de cálcio livre intracelular (medidos, por exemplo, com um leitor de placa de imagem ligado a fluorescência ou FLIPRe de Molecular Devices, Inc. ). Um composto dessa invenção será agonista ou causará a ativação de um receptor β2 adrenérgico e antagonizará ou diminuirá a ativação de receptores muscarinicos em qualquer um dos ensaios funcionais acima listados, ou ensaios de uma natureza similar. A quantidade de composto usada nesses estudos variará tipicamente de cerca de 0,1 nanomolar a cerca de 100 nanomolar. [220] Adicionalmente, os compostos dessa invenção podem ser usados como ferramentas de pesquisa para a descoberta de novos compostos que tenham tanto atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico quanto de antagonista de receptor muscarinico. Nessa modalidade, dados de ligação de receptor β2 adrenérgico e receptor muscarinico (por exemplo, como determinado por ensaios de deslocamento de radioligante in vitro) para um composto de teste ou um grupo de compostos de teste são comprados aos dados de ligação de receptor β2 adrenérgico e receptor muscarinico para um composto dessa invenção para identificar aqueles compostos de teste que têm ligação quase igual ou superior de receptor β2 adrenérgico e/ou receptor muscarinico, se houver. Este aspecto da invenção inclui, como modalidades separadas, tanto a geração de dados de comparação (usando os ensaios adequados) quanto a análise dos dados do teste para identificar compostos de teste de interesse. [221] Em alguns casos, os compostos dessa invenção podem possuir uma atividade de antagonista de receptor muscarinico fraca ou atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico fraca. Nesses casos, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que tais compostos ainda têm utilidade primariamente como um agonista de receptor β2 adrenérgico ou como um antagonista de receptor muscarinico, respectivamente. [222] As propriedades e utilidade dos compostos dessa invenção podem ser demonstrados usando vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos por aqueles habilitada na técnica. Por exemplo, ensaios representativos são descritos em maiores detalhes nos Exemplos a seguir.
EXEMPLOS [223] As Preparações e os Exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar modalidades especificas dessa invenção. Estas modalidades especificas, no entanto, não visam limitar de forma alguma o escopo dessa invenção, a menos que especificamente indicado. [224] As abreviações seguintes têm os seguintes sentidos, a menos que indicado de forma diferente e quaisquer outras abreviações aqui usadas e não definidas têm seu significado padrão: AC adenilil ciclase Ach acetilcolina ATCC American Type Culture Collection BSA albumina sérica bovina cAMP monofosfato de adenosina ciclica 3'-5' CHO ovário de hamster chinês cM5 receptor M5 clonado de chimpanzé DCM diclorometano (ou seja, cloreto de metileno) DIPEA N,N-diisopropiletilamina dPBS soro fisiológico de Dulbecco tamponado com fosfato DMEM Meio de Eagle Modificado de Dulbecco DMSO dimetil sulfóxido EDTA ácido etilenodiaminatetraacético Emax eficácia máxima EtOAc etil acetato EtOH etanol FBS soro fetal bovino FLIPR leitor de placa de imagem fluormétrica Gly glicina HATU hexafluorfosfato de Ο-7-azabenzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio HBSS solução salina tamponada de Hank HEK células renais embriônicas humanas HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina- etanossulfônico hMi receptor Mi clonado humano hM2 receptor M2 clonado humano hM3 receptor M3 clonado humano hM4 receptor M4 clonado humano hM5 receptor M5 clonado humano HPLC cromatografia liquida de alto rendimento IBMX 3-isobutil-l-metilxantina %Eff % de eficácia PBS soro fisiológico tamponado com fosfato PyBOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfônio rpm rotações por minuto TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano Tris tri(hidroximetil)aminometano [225] A menos que observado de outra forma, reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais (tais como Aldrich, Fluka, Sigma e semelhantes) e foram usados sem purificação adicional. [226] Nos exemplos descritos abaixo, a análise HPLC foi realizada usando um instrumento Agilent Série 1100 (Paio Alto, CA) com colunas Zorbax Bonus RP 2,1 x 50 mm, fornecidas por Agilent, (uma coluna C14), que tem um tamanho de partícula de 3,5 mícrons. A detecção ocorreu por absorbância em 214 nm. Os dados de HPLC 10-70 foram obtidos com uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto de 10%-70% B ao longo de 6 minutos. A fase móvel A era de ACN-H20-TFA 2%-98%-0,l%; e a fase móvel B era de ACN-H20-TFA 90%-10%-0,1%. Usando as fases móveis A e B descritas acima, foram obtidos dados de HPLC 5-35 data e HPLC 10-90 com um gradiente de 5 minutos. [227] Os dados de espectrometria de massa por cromatografia líquida (LCMS) foram obtidos com um instrumento da Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Os dados de LCMS 10-90 foram obtidos com uma fase móvel B 10%-90% sobre um gradiente de 5 minutos. [228] A purificação de pequena escala foi realizada usando um sistema API 150EX Prep Workstation da Applied Biosystems. A fase móvel foi A: água + 0,05% v/v TFA; e B: acetonitrila + 0,05% v/v TFA. Para ensaios (tipicamente cerca de 3 a 50 mg de tamanho recuperado de amostra) foram usadas as seguintes condições: 20 ml/min de taxa de fluxo; gradientes de 15 minutos e uma coluna de 20 mm x 50 mm Prism RP com partículas de 5 microns (Thermo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA). Para purificações em larga escala (tipicamente maiores do que 100 mg de amostra bruta), foram usadas as seguintes condições: 60 ml/min de taxa de fluxo; gradientes de 30 minutos e uma coluna Microsorb BDS de 41,4 mm x 250 mm com partículas de 10 microns (Varian, Paio Alto, CA). [229] A rotação específica para compostos quirais (indicada como [a]20D) foi medida usando um Polarímetro Jasco (Modelo P-1010) com uma fonte de luz halogênica de tungstênio e um filtro de 589 nm a 20°C. As amostras de compostos de teste foram medidas tipicamente a 1 mg/ml de água.
Preparação 1 N-1, 1'-Bifenil-2-il-N'-4-(l-benzil)piperidiniluréia [230] Bifenil-2-isocianato (50 g, 256 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (400 ml) em temperatura ambiente. Após resfriamento até 0°C, uma solução de 4-amino-N-benzilpiperidina (48,8 g, 256 mmol) em acetonitrila (400 ml) foi adicionada ao longo de 5 minutos.
Imediatamente foi observado um precipitado. Após 15 minutos, foi adicionada acetonitrila (600 ml), e a mistura viscosa resultante foi agitada por 12 horas a 35°C. Os sólidos foram então retirados por filtração e lavados com acetonitrila gelada, então secos sob vácuo, gerando o composto do titulo (100 g, 98% de rendimento). MS m/z: [M + H+] calc. para C25H27N30 386,22; encontrado 386,3.
Preparação 2 N-1,1'-Bifenil-2-il-W'-4-piperidiniluréia [231] O produto da Preparação 1 (20 g, 52 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol anidro e DMF anidro (3:1, 800 ml). Foi adicionado ácido clorídrico aquoso (0,75 ml de solução conc. 37%, 7,6 mmol) e foi borbulhado gás nitrogênio através da solução vigorosamente por 20 minutos. Foi adicionado catalisador de Pearlman (Pd(OH)2, 5 g) sob um fluxo de nitrogênio, antes de colocar a mistura de reação sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada por 4 dias e foi então passada duas vezes através de almofadas de Celite para remoção do catalisador. O solvente foi então removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (13 g, 85% de rendimento) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C18H21N30 296,17; encontrado 296,0. [232] Alternativamente, N-l,1'-bifenil-2-il-N'-4- piperidiniluréia foi sintetizada aquecendo em conjunto bifenil-2-isocianato (50 g, 256 mmol) e 4-amino-N-benzilpiperidina (51,1 g, 269 mmol) a 70°C por 12 horas (a reação foi monitorada por LCMS). A mistura de reação foi resfriada até 50°C e foi adicionado etanol (500 ml), seguido pela adição lenta de 6M ácido clorídrico (95 ml) . A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Foi adicionado formato de amônio (48,4 g, 768 mmol) à mistura de reação e borbulhado gás nitrogênio através da solução vigorosamente por 20 minutos, antes de adicionar paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (10 g). A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 12 horas, e então filtrada através de uma almofada de Celite, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo bruto foi adicionado 1 M ácido clorídrico (20 ml) e 10 N hidróxido de sódio foi adicionado para ajustar o pH para 12. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 80 ml) , seca (sulfato de magnésio) , e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido (71,7 g, 95% de rendimento) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C18H21N30 296,17; encontrado 296,0.
Preparação 3 N-1, 1'-Bifenil-2-il-N'-4-[1-(9-hidroxinonil)] piperidiniluréia [233] 9-Bromo-l-nonanol (4,84 g, 21,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 2 (5,8 g, 19,7 mmol) e diisopropiletilamina (10,29 ml, 59,1 mmol) em acetonitrila (99 ml) a 50°C. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 8 horas. Permitiu-se então que a mistura de reação resfriasse e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) , lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 ml) e seco (sulfato de magnésio) . O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto purificado por cromatografia instantânea (sistema diclorometano: metanol:amônia) para gerar o composto do título (7,1 g, 16,2 mmol, 82% de rendimento).
Preparação 4 N-l, 1'-Bifenil-2-il-N'-4-[1-(9-oxononil)]piperidinil uréia [234] Dimetil sulfóxido (490 ocl, 6,9 mmol) , seguido por diisopropiletilamina (324 ocl, 3,45 mmol), foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 3 (500 mg, 1,15 mmol) em diclorometano (11,5 ml) a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -15°C por 15 minutos, e então foi adicionado em gotejamento complexo de trióxido de enxofre piridina (549 mg, 3,45 mmol). A mistura de reação foi agitada a -15°C por 1 hora, e então se adicionou água (10 ml) . A fase orgânica foi então separada, lavada com água (10 ml), e seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (475 mg, 1,09 mmol, 95% de rendimento). HPLC (10-70) Rt = 3,39.
Preparação 5 N-1, 1'-Bifenil-2-il-N'-4-[1-(9-aminononil)]piperidinil uréia [235] Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (1,5 g) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 4 (1,58 g, 3,63 mmol) e benzilamina (516 ocl, 4,72 mmol) em metanol (36,3 ml) . A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com metanol (10 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (1,50 g, 3,45 mmol, 95% de rendimento). HPLC (10-70) Rt = 2,35; MS m/z: [Μ + H+] calc. para C27H40N4O1 437,06; encontrado 437,5.
Preparação 6 8-Benziloxi-5- (2,2-dihidroxiacetil) -lJí-quinolin-2-ona (a) 8-Acetoxi-lJí-quinolin-2-ona [236] 8-Hidroxiquinolina-N-óxido (160,0 g, 1,0 mol) , disponível comercialmente por Aldrich, Milwaukee, WI, e anidrido acético (800 ml, 8,4 mol) foram aquecidos a 100°C por 3 horas e então resfriados em gelo. O produto foi coletado em um funil de Buchner, lavado com anidrido acético (2 x 100 ml) e seco sob pressão reduzida para gerar 8-acetoxi-lH-quinolin-2-ona (144 g) como um sólido. (b) 5-Acetil-8-hidroxi-1 Jí-quinolin-2-ona [237] Um caldo de cloreto de alumínio (85,7 g, 640 mmol) em 1,2-dicloroetano (280 ml) foi resfriado em gelo, e o produto da etapa (a) (56,8 g, 280 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e então aquecida a 85°C. Após 30 minutos, acetil cloreto (1,5 ml, 21 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida por um adicional de 60 minutos. A mistura de reação foi então resfriada e adicionada a 1 N ácido clorídrico (3 1) a 0°C com boa agitação. Após agitação por 2 horas, os sólidos foram coletados em um funil de Buchner, lavados com água (3 x 250 ml) e secos sob pressão reduzida. O produto bruto isolado de vários lotes (135 g) foi combinado e triturado com diclorometano (4 L) por 6 horas. O produto foi coletado em um funil de Buchner e seco sob pressão reduzida para gerar 5-acetil-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona (121 g). (c) 5-Acetil-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [238] Ao produto da etapa (b) (37,7 g, 186 mmol) foram adicionados N,N-dimetilformamida (200 ml) e carbonato de potássio (34,5 g, 250 mmol), seguidos por benzil brometo (31,8 g, 186 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,25 horas e então derramada em cloreto de sódio saturado (3,5 1) a 0°C e agitada por 1 hora. O produto foi coletado e seco em um funil de Buchner por 1 hora, e os sólidos resultantes foram dissolvidos em diclorometano (2 1) e essa mistura foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi então lavada com diclorometano (5 x 200 ml). O filtrado combinado foi então concentrado até seco, e os sólidos resultantes foram triturados com éter (500 ml) por 2 horas. O produto foi coletado em um funil de Buchner, lavado com éter (2 x 250 ml) e seco sob pressão reduzida para gerar 5-acetil-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona (44 g) como um pó. (d) 8-Benziloxi-5-(2,2-dihidroxiacetil)-lH-quinolin-2- ona [239] A um caldo do produto da etapa (c) (10,0 g, 34,1 mmol) em DMSO (60 ml), foi adicionada uma solução de ácido hidrobrômico 48% p/p (11,8 ml, 102,3 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por 16 horas, e então se permitiu que resfriasse até a temperatura ambiente. Adicionou-se água (100 ml), e o caldo resultante fio agitado em temperatura ambiente por 0,5 hora antes de ser resfriado até 0°C. O produto foi coletado em um funil de Buchner e então seco sob pressão reduzida para gerar 8-benziloxi-5-(2,2-dihidroxiacetil)-lH-quinolin-2-ona (12.2 g) como um sólido.
Preparação 7 1-(1-{9-[2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2- hidroxietilamino]nonil}piperidin-4-il)-3-bifenil-2-iluréia [240] Os produtos da Preparação 5 (183 mg, 0,42 mmol) e da Preparação 6 (149 mg, 0,46 mmol) foram agitados em dicloroetano (4,2 ml) em temperatura ambiente por 2 horas.
Triacetoxiborohidreto de sódio (267 mg, 1,26 mmol) foi então adicionado, e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 12 horas. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (10 ml) , lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia instantânea (metanol 5-10% em diclorometano, hidróxido de amônio 0,5%) para gerar o composto do título (144 mg, 0,20 mmol, 48% de rendimento) . HPLC (10-70) Rt = 3,48 ;MS m/z: [Μ + H+] calc. para C45H55N504 730,4; encontrado 730,7.
Exemplo 1 l-Bifenil-2-il-3-(1-{9-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]nonil}piperidin-4-il) uréia [241] Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (63 mg) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 7 (144 mg, 0,20 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após agitação de 12 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com metanol (2 ml), e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (10 mg). HPLC (10-70) Rt = 2,8; MS m/z: [Μ + H+] calc. para C38H49N504 640,3; encontrado 640,5.
Preparação 8 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico Piperidin-4-il [242] Bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmol) e 4-hidroxi-l-benzilpiperidina (105 g, 549 mmol), ambos disponíveis comercialmente por Aldrich, Milwaukee, WI, foram aquecidos em conjunto a 70°C por 12 horas, e durante este período a formação de éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico l-benzilpiperidin-4-il foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi então resfriada até 50°C, foi adicionado etanol (11), e então 6 M ácido clorídrico (191 ml) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado formato de amônio (98,5 g, 1,56 mol) e foi borbulhado gás nitrogênio através da solução vigorosamente por 20 minutos. Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (20 g) foi então adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 12 horas e então filtrada através de uma almofada de Celite. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e 1 M ácido clorídrico (40 ml) foi adicionado ao resíduo bruto. Hidróxido de sódio (10 N) foi então adicionado para ajustar o pH até 12. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 150 ml) e seca (sulfato de magnésio) , e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (155 g, 100%). HPLC (10-70) Rt = 2,52; MS m/z: [Μ + H+] calc. para C18H20N202 297.15; encontrado 297,3.
Preparação 9 N,N (Di-terc-butoxicarbonil)-9-bromononilamina [243] Uma solução de di-terc-butoxicarbonilamina (3,15 g, 14,5 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,28 ml) foi resfriada até 0°C por cerca de 10 minutos. Hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (0,58 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos. A mistura de reação foi removida do banho de gelo e se permitiu que aquecesse até a temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi então resfriada de volta até 0°C e a solução de 1,9-dibromononano (2,46 ml, 12,1 mmol) em dimetilformamida (100 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após 24 horas, a análise MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada até seca e diluída com etil acetato (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 100 ml) , salmoura (100 ml) , seca (sulfato de magnésio) e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 5% etil acetato em hexanos para gerar o composto do título. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C19H36N104Br 423,18; encontrado 423.
Preparação 10 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(9-Di-terc-butoxicarbonilamino)nonil]piperidin-4-il [244] Uma mistura de 1:1 de acetonitrila e N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada aos produtos da Preparação 8 (3,0 g, 10,1 mmol) e da Preparação 9 (5,1 g, 12,2 mmol) e trietilamina (1,42 ml, 10,1 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e foi monitorada por análise LCMS. A mistura de reação foi então concentrada e diluída com etil acetato (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para gerar 6,5 g de óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 1:1 de hexanos/etil acetato para fornecer o composto do titulo (3 g) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C37H55N3)6 638,41; encontrado 639.
Preparação 11 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(9-Aminononil) piperidin-4-il [245] Ácido trifluoracético (11 ml) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 10 (7,2 g, 11,3 mmol) em diclorometano (56 ml) . Após 2 horas, a análise LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então concentrada até seca, e diluída com etil acetato (75 ml) . Hidróxido de sódio (1 N) foi então adicionado até que o pH da mistura alcançasse 14. A fase orgânica foi então coletada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o composto do título (5,5 g) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C27H39N302 438,30; encontrado 439.
Preparação 12 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]nonil} piperidin-4-il [246] O produto da Preparação 11 (196 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (4 ml), e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 10 minutos, e então 8-benziloxi-5-(2,2-dihidroxiacetil)-lH-quinolin-2-ona (Preparação 6) (141 mg, 0,43 mmol) foi adicionada. A análise LCMS mostrou que a reação estava completa após 2 horas. Metanol (1 ml) foi adicionado à mistura de reação e então borohidreto de sódio (18 mg, 0,48 mmol) foi adicionado lentamente. Após 1 hora, a análise LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então extinta com cloreto de amônio aquoso e essa mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml) e salmoura (10 ml) . A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 315 mg de um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanol 10% em diclorometano para gerar o composto do título (64 mg). MS m/z: [Μ + H+] calc. para C43H55N405 730,40; encontrado 731.
Exemplo 2 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-5-il)etilamino]nonil} piperidin-4-il [247] Uma solução do produto da Preparação 12 (64 mg, 0,09 mmol) em metanol (450 ml) foi estimulada com nitrogênio. Paládio em carbono (10%, 10 mg) foi então adicionado e a mistura de reação foi colocada sob um balão contendo hidrogênio e agitada. A análise LCMS mostrou que a reação estava completa após 9 horas. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido amarelo crocante. O sólido foi purificado por HPLC preparatória (5-35 ao longo de 60 minutos) para gerar o composto do título (19 mg) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C38H48N405 641,36; encontrado 641.
Preparação 13 8-Benziloxi-5-[(R)-2-bromo-l-terc-butildimetil silaniloxi)etil]-lH-quinolin-2-ona (a) 8-Benziloxi-5-(2-Bromoacetil)-l.ff-quinolin-2-ona [248] 5-Acetil-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona (Preparação 6) (20,0 g, 68,2 mmol) foi dissolvida em diclorometano (200 ml) e resfriada até 0°C. Eterato de trifluoreto dietil de boro (10,4 ml, 82,0 mmol) foi adicionado por meio de seringa e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente para gerar uma suspensão espessa. A suspensão foi aquecida a 45°C (banho de óleo) e uma solução de bromo (11,5 g, 72,0 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionada ao longo de 40 minutos. A mistura foi mantida a 45°C por um adicional de 15 minutos, e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então triturada com carbonato de sódio aquoso 10% (200 ml) por 1 hora. Os sólidos foram coletados em um funil de Buchner, lavados com água (4 x 100 ml) e secos sob pressão reduzida. O produto de duas passadas foi combinado para purificação. O produto bruto (52 g) foi triturado com metanol 50% em clorofórmio (500 ml) por 1 hora. O produto foi coletado em um funil de Buchner e lavado com metanol 50% em clorofórmio (2 x 50 ml) e metanol (2 x 50 ml) . O sólido foi seco sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (34,1 g) como um pó. (b) 8-Benziloxi-5-((R)-2-bromo-l-hidroxietil)-1H- quinolin-2-ona [249] (R)-(+)-a,a-Difenilprolinol (30,0 g, 117 mmol) e trimetilboroxina (11,1 ml, 78 mmol) foram combinados em tolueno (300 ml) e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi colocada em um banho de óleo a 150°C e o liquido retirado por destilação. Foi adicionado tolueno em alíquotas de 20 ml e a destilação foi continuada por 4 horas. Um total de 300 ml de tolueno foi adicionado. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente. Uma alíquota de 500 ocL foi evaporada até seca e pesada (246 mg) para determinar que a concentração de catalisador era de 1,8 M. [250] 8-Benziloxi5-(2-bromoacetil)-lH-quinolin-2-ona (90,0 g, 243 mmol) foi colocada sob nitrogênio, e tetrahidrofurano (900 ml) foi adicionado seguido pelo catalisador descrito acima (1,8 M em tolueno, 15 ml, 27 mmol). A suspensão foi resfriada até -10±5°C em um banho de gelo/isopropanol. Borano (1,0 M em THF, 294 ml, 294 mmol) foi adicionada ao longo de 4 horas. A reação foi então agitada por um adicional de 45 minutos a -10°C, e então foi adicionado metanol (250 ml) lentamente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila em ebulição (1,3 1), filtrada enquanto quente e então resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais foram filtrados, lavados com acetonitrila, e secos sob vácuo para gerar o composto do título (72,5 g, 196 mmol, 81% de rendimento, 95% ee, 95% puros por HPLC). (c) 8-Benziloxi-5-[(R)-2-bromo-l-terc-butildimetilsil aniloxi)etil]-lH-quinolin-2-ona [251] Ao produto da etapa (b) (70,2 g, 189 mmol) foi adicionada N,N-dimetilformamida (260 ml) e essa mistura foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. 2,6-Lutidina (40,3 g, 376 mmol) foi adicionada ao longo de 5 minutos, e então terc-butildimetilsililtrifluormetanossulfonato (99,8 g, 378 mmol) foi adicionado lentamente enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20°C. Permitiu-se que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente por 45 minutos. Foi adicionado Metanol (45 ml) à mistura em gotejamento ao longo de 10 minutos e a mistura foi dividida entre etilacetato/ciclohexano (1:1, 500 ml) e água/salmoura (1: 1, 500 ml). Os orgânicos foram lavados duas vezes mais com água/salmoura (1:1.500 ml cada). Os orgânicos combinados foram evaporados sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo claro. As porções separadas de ciclohexano (400 ml) foram adicionadas ao óleo e a destilação continuou até que fosse formado um caldo branco espesso. Ciclohexano (300 ml) foi adicionado ao caldo e os cristais brancos resultantes foram filtrados, lavados com ciclohexano (300 ml) e secos sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (75,4 g, 151 mmol, 80% de rendimento, 98,6% ee).
Preparação 14 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[(R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]nonil}piperidin-4-il [252] O produto da Preparação 13 (3,9 g, 8,17 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 11 (5,0 g, 11,4 mmol) em THF (20 ml), seguido por bicarbonato de sódio (2,0 g, 24,5 mmol) e iodeto de sódio (1,8 g, 12,2 mmol) . A mistura de reação foi aquecida até 80°C por 72 horas. A mistura de reação foi então resfriada, diluída com diclorometano (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi então seca (sulfato de magnésio) e concentrada para gerar 6,5 g de um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia em gel de sílica eluindo com metanol 3% em diclorometano para fornecer o composto do título (1,4 g, 21% de rendimento).
Preparação 15 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil-amino]nonil}piperidin-4-il [253] Fluoreto de trietilamina hidrogênio (376 ocl, 2,3 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 14 (1,3 g, 1,5 mmol) em THF (8 ml), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação estava completa, como determinada por análise LCMS. A mistura de reação foi então extinta com 1 N NaOH até que o pH fosse de 14, e então diluída com etil acetato (20 ml) e lavada com 1 N NaOH (20 ml) e salmoura (20 ml) . A fase orgânica foi então separada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para gerar o composto do título (1,1 g) · Exemplo 3 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- dihidro-quinolin-5-il)etilamino]nonil} piperidin-4-il [254] Uma solução do produto da Preparação 15 (1,1 g, 1,5 mmol) foi estimulada com nitrogênio, e paládio em carbono (10%, 110 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio em pressão de balão. A análise por LCMS mostrou que a reação estava completa após 9 horas. A mistura de reação foi então filtrada e concentrada para gerar um sólido amarelo. O sólido foi purificado por HPLC preparatória (5-30 ao longo de 60 minutos) para gerar o composto do título (510 mg) . MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C38H48N405 641,36; encontrado 641. Método HPLC 10-70: 3,207. [a]20D = -23,6 (c = 1,0 mg/ml, água).
Exemplo 3A
Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2- dihidro-quinolin-5-il)etilamino]nonil}piperidin-4-il [255] Alternativamente, o composto do título foi preparado da seguinte forma: (a) 9-Bromononanal [256] A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um agitador magnético, um funil de adição e um controlador de temperatura, sob nitrogênio, foi adicionado 9-bromononanol (8,92 g, 40 mmol) e diclorometano (30 ml). A mistura resultante foi resfriada até 5°C e uma solução de bicarbonato de sódio (0,47 g, 5,6 mmol) e brometo de potássio (0,48 g, 4 mmol) em água (10 ml) foi adicionada. Radial livre de 2,2, 6,6-Tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO)(63 mg, 0,4 mmol) foi adicionado, e então uma solução alvejante 10 a 13% (27 ml) foi adicionada em gotejamento através do funil de adição em uma taxa de forma que a temperatura fosse mantida em cerca de 8°C (+/-2°C) com um banho super gelado (ao longo de cerca de 40 minutos) . Após o término da adição do alvejante, a mistura foi agitada por 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura em cerca de 0°C. Uma solução de bissulfito de sódio (1,54 g) em água (10 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. As camadas da mistura foram então separadas, e a camada aquosa leitosa foi extraída com diclorometano (1 x 20 ml) . As camadas combinadas de diclorometano foram então lavadas com água (1 x 30 ml), secas (MgS04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título (8,3 g, 94% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. (b) 9-Bromo-l,1-dimetoxinonana [257] A um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 9-bromononanal (7,2 g, 32,5mmol), metanol (30 ml) e trimetilortoformato (4 ml, 36,5 mmol). Uma solução de 4 N ácido clorídrico em dioxana (0,2 ml, 0,8 mmol) foi adicionada, e a mistura resultante foi refluída por 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e bicarbonato de sódio sólido (100 mg, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi concentrada a um quarto do seu volume original sob pressão reduzida e então etil acetato (50 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 40 ml) , seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título (8,44 g, (97% de rendimento) ) como um líquido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (c) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(9,9-Dlmetoxlnonll)piperidin-4-il [258] A um frasco de fundo redondo, com três gargalos, de 50 ml foram adicionados éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico piperidin-4-il (1 g, 3,38 mmol) e acetonitrila (10 ml) para formar um caldo. A este caldo foram adicionados 9-bromo-l,1-dimetoxinonana (1,1 g, 1,3 mmol) e trietilamina (0,57 g, 4,1 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 65°C por 6 horas (a reação foi monitorada por HPLC até o material de partida ser <5%) . A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, quando então a mistura formou um caldo espesso. Foi adicionada água (5 ml) e a mistura foi filtrada para coletar o sólido em um coletor de vidro esmerilhado grosseiro. 0 sólido foi lavado com solução pré-misturada de acetonitrila (10 ml) e água (5 ml) e então com outra solução pré-misturada de acetonitrila (10 ml) e água (2 ml) . O sólido resultante foi seco ao ar para gerar o intermediário do titulo (1,37 g, 84%, pureza >96% por LC, 1H NMR) como um sólido branco. (d) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-(9-Oxononil) piperidin-4-il [259] A um frasco de fundo redondo de 500 ml com um agitador magnético foi adicionado éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1-(9,9-dimetoxinonil)piperidin-4-il (7,7 g, 15,9 mmol) e então acetonitrila (70 ml) e 1 M ácido clorídrico aquoso (70 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então foi adicionado diclorometano (200 ml) . Esta mistura foi agitada por 15 minutos, e então as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título (6,8 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (e) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-(9-{Benzil-[(R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-11)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]amino}nonil)-piperidin-4-il [260] A um frasco de fundo redondo de 300 ml foram adicionados 5-[(R)-2-benzilamino-l-(terc- butildimetil silaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona (5 g, 9,73 mmol), diclorometano (100 ml) e ácido acético glacial (0.6 ml, 10 mmol). Esta mistura foi resfriada até 0°C usando um banho de gelo, e éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1—(9— oxononil)piperidin-4-il (4,6 g, 9,73 mmol) foi adicionado com agitação. Esta mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, e então triacetoxiborohidreto de sódio (6,15 g, 29 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C a 10°C por 2 horas, e então solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (50 ml) foi adicionada e essa mistura foi agitada por 15 minutos. As camadas foram então separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio 5% (50 ml), seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo (8,5 g, 80% de pureza por HPLC) , que foi usado sem purificação adicional. (f) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[(R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]nonil}piperidin-4-il [261] A um frasco de fundo redondo de200 ml foram adicionados o intermediário da etapa E (8,5 g, 9 mmol), etanol (100 ml) e ácido acético glacial (0,54 ml, 18 mmol), e essa mistura foi agitada até que o sólido se dissolvesse. A mistura de reação foi purificada com hidrogênio por 5 minutos, e então paládio em carbono 10% (1,7 g) foi adicionado. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente enquanto o hidrogênio borbulhava lentamente através da mistura de reação até que fosse observada conversão >95% por HPLC (cerca de 8-9 horas). A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (15 g sílica/1 g bruto) usando MeOH 5% em DCM/NH40H 0,5% (10 x 150 ml), MeOH 8% em DCM/ NH40H 0,5% (10 x 150 ml) e MeOH 10% em DCM/ NH40H 0,5% (10 x 150 ml) . As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida enquanto se mantinha a temperatura <35°C para gerar o intermediário do titulo (4,05 g, 97% de pureza). (g) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil amino]nonil}piperidin-4-il [262] A um frasco de fundo redondo de 200 ml foram adicionados o intermediário da etapa F (4,05 g, 5,36 mmol) e diclorometano (80 ml), e a mistura resultante foi agitada até que o sólido se dissolvesse. Trihidrofluoreto de trietilamina (2,6 ml, 16 mmol) foi adicionado e a agitação continuou sob nitrogênio por 18 a 20 horas. Metanol (20 ml) foi adicionado, e então bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada por 15 minutos. As camadas foram então separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (3,5 g, 98% de pureza por HPLC) como um sólido amarelo.
Exemplo 3B
Sal de ácido Naftaleno-1,5-dissulfônico de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[(R)-2-Hidroxi-2-(8-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-i1)etilamino]noni1} piperidin-4-il [263] Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-19-[(R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil amino]nonil}piperidin-4-il (1,0 g, 1,56 mmol, base livre) foi dissolvido em metanol (10 ml; baixo conteúdo de água). Uma solução de ácido naftaleno-1,5-dissulfônico (0,45 g, 1,56 mmol) em metanol (5 ml; baixo conteúdo de água) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 30°C por duas horas, e então em temperatura ambiente de um dia para o outro (18 horas). O caldo espesso resultante foi filtrado e o bolo filtrado foi lavado com metanol (5 ml) e então seco para gerar o composto do titulo (1,16 g, 80% de rendimento) como um sólido cristalino esbranquiçado.
Preparação 16 N-{2-Benziloxi-5-[(R)-2-bromo-l-(terc-butildimetil silaniloxi)etil]fenil}-formamida [264] (R)-2-Bromo-l-(3-formamido-4- benziloxifenil)etanol (9,9 g, 28 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (36 ml) . Imidazol (2,3 g, 34 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (4,7 g, 31 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada sob atmosfera de nitrogênio por 72 horas. Imidazol (0,39 g, 5,7 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (0,64 g, 4,3 mmol) adicionais foram acrescentados e a reação foi agitada por um adicional de 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com uma mistura de isopropil acetato (53 ml) e hexanos (27 ml) e transferida a um funil de separação. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma mistura de água (27 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (27 ml) , seguido por uma lavagem final com cloreto de sódio aquoso saturado (27 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Gel de sílica (23,6 g) e hexanos (27 ml) foram adicionados, e a suspensão foi agitada por 10 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi cristalizado de hexanos (45 ml) para gerar 8,85 g (19 mmol, 68%) do composto do título como um sólido. MS m/z: [Μ + H+] calc.
Para C22H30NO3SiBr 464,1; encontrado 464,2. [265] O material de partida, (R)-2-bromo-l-(3- formamido-4-benziloxifenil)etanol, pode ser preparado como descrito na Patente U. S. No. 6.268.533 Bl; ou R. Hett e cols., Organic Process Research and Development, 1998, 2: 96-99; ou usando procedimentos similares àqueles descritos em Hong e cols., Tetrahedron Lett., 1994, 35: 6631; ou similares àqueles descritos na Patente U. S. No. 5.495.054.
Preparação 17 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[ (J?)-2-(4-Benziloxi-3-formilaminofenil)-2-(terc-butildimetil silaniloxi)etilamino]nonil}piperidin-4-il [266] O produto da Preparação 16 (500 mg, 1,008 mmol) e iodeto de sódio (243 mg, 1,62 mmol) foram agitados em tetrahidrofurano (0,5 ml) por 15 minutos em temperatura ambiente. O produto da Preparação 11, (564 mg, 1,29 mmol) e bicarbonato de sódio (272 mg, 3,24 mmol) foram então adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 24 horas. Permitiu-se então que a mistura de reação resfriasse. Foi então adicionada água (2 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (2x2 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1 M ácido clorídrico (2x1 ml) , secos (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (metanol 5- 10%/diclorometano) para gerar o composto do titulo (360 mg, 0,44 mmol, 41% de rendimento) . HPLC (10-70) Rt = 4,96; MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C49H68N405 821,51; encontrado 821,9.
Preparação 18 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-(4-Benziloxi-3-formilaminofenil)-2-hidroxietilamino]nonil} piperidin-4-il [267] A uma solução agitada do produto da Preparação 17 (360 mg, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano (2,2 ml) em temperatura ambiente foi adicionado trihidrofluoreto de trietilamina (108 ocl, 0,66 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 24 horas, e então diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com 1 M ácido clorídrico (2 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O composto do título bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. HPLC (10-70) Rt = 4,6; MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C43H54N405 707,43; encontrado 707,8.
Exemplo 4 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2- ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]nonil}piperidin-4-il [268] Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (124 mg) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 18 (311 mg, 0,44 mmol) em etanol (4 ml) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com metanol (2 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (41 mg). HPLC (10-70) Rt = 3,0; MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C36H45N405 617,39; encontrado 617,5.
Exemplo 5 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etilamino]nonil}piperidin-4-il [269] Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (80 mg) foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo 3 (80 mg, 0,11 mmol) em etanol (1,1 ml) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas, e então filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com metanol (2 ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto foi submetido às condições acima para assegurar o término da reação. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (6 mg). HPLC (10-70) Rt = 3,23; MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C38H50N4O5 643,39; encontrado 643,7.
Preparação 19 Metil éster de ácido 3-[4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi) piperidin-1-il]propiônico [270] Metil 3-bromopropionato (553 ocl, 5,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 8 (1,00 g, 3,38 mmol) e DIPEA (1,76 ml, 10,1 mmol) em acetonitrila (34 ml) a 50°C, e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano (30 ml) . A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) , seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o composto do título (905 mg, 70%).
Preparação 20 Ácido 3-[4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] propiônico [271] A solução agitada do produto da Preparação 19 (902 mg, 2,37 mmol) e hidróxido de lítio (171 mg, 7,11 mmol) in THF 50%/H2O (24 ml) foi aquecida a 30°C de um dia para o outro, e então acidificada com ácido clorídrico concentrado e liofilizado para gerar o composto do título (~100% de rendimento, também contém sais de LiCl) .
Preparação 21 terc-Butil éster de ácido {5-[ (R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildimetil-silaniloxi) etilamino]pentil}carbâmico [272] 0 produto da Preparação 13 (600 mg, 1,23 mmol) e N-terc-butoxicarbonil-1,5-diaminopentano (622 mg, 3,07 mmol) foram dissolvidos em dimetil sulfóxido (1,23 ml) e aquecido até 105°C por 6 horas. A mistura de reação foi então resfriada e diluída com etil acetato (10 ml) , e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (metanol 5-10%/diclorometano) para gerar o composto do título (~100% de rendimento).
Preparação 22 5-[(Λ)-2-(5-Aminopentilamino)-1-(fcerc-butildimetil-silaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [273] Uma solução do produto da Preparação 21 (800 mg, 1,31 mmol) em ácido trifluoracético/diclorometano (25%, 12 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e lavado com 1 N hidróxido de sódio (8 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (509 mg, 81% de rendimento ao longo de 2 etapas).
Preparação 23 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2—{5—[{R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]pentilcarbamoil}etil) piperidin-4-il [274] Ao produto da Preparação 20 (417 mg, 1,13 mmol) e HATU (430 mg, 1,13 mmol) foi adicionado o produto da Preparação 22 (458 mg, 0,90 mmol) em DMF (1,8 ml), seguido por DIPEA (204 ocl, 1,17 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 50°C por 12 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (10 ml) . A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 ml) , seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (metanol 5-10%/diclorometano e NH40H 0,5%) para gerar o composto do título (240 mg, 31% de rendimento).
Preparação 24 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1- (2— {5— [ (R) -2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]pentilcarbamoil}etil)piperidin-4-il [275] A uma solução agitada do produto da Preparação 23 (240 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2,8 ml) foi adicionado trihidrof luoreto de trietilamina (91 ocl, 0,56 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e então diluída com diclorometano (10 ml) . A solução resultante foi então lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) , e então a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (209 mg, 100% de rendimento).
Exemplo 6 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2—{5—[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil amino]pentilcarbamoil}etil)piperidin-4-il, Ditrifluoracetato [276] A uma solução agitada do produto da Preparação 24 (209 mg, 0,28 mmol) em etanol (2,8 ml) foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (81 mg) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (58 mg). HPLC (10-70) Rt = 2,30; MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C37H45N506 656,34; encontrado 656,6; [a]20D= -6,5 (c= 1,0 mg/ml, água).
Exemplo 6A Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2—{5—[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]pentilcarbamoilletil)piperidin-4-il [277] Alternativamente, o composto do título pode ser preparado da seguinte forma: (a) 5-Cloropentanal [278] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 2 1, equipado com um agitador magnético, um funil de adição e um controlador de temperatura sob nitrogênio, foram adicionados 5-cloropentanol (53 g, 0,433 mol) e diclorometano (300 ml). Esta mistura foi resfriada até 5°C, e uma solução de bicarbonato de sódio (5 g, 0,059 mol) e brometo de potássio (5,1 g, 0,043 mol) em água (225 ml) foi adicionada. Radical livre de 2,2,6,6-Tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) (63 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e então uma solução alvejante 10 a 13% (275 ml) foi adicionada em gotejamento através do funil de adição, em uma taxa, de forma que a temperatura fosse mantida em cerca de 8°C (+/-2°C) com um banho super gelado (ao longo de cerca de 45 minutos). Após o término da adição do alvejante, a mistura foi agitada por 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura em cerca de 5°C. Uma solução de bissulfito de sódio (4 g) em água (30 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. As camadas da mistura foram então separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (1 x 50 ml) . As camadas combinadas de diclorometano foram então lavadas com água (1 x 50 ml), secas (MgS04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (53 g) . 0 produto foi destilado a 65°C/1,06 kPa para gerar o composto do titulo (31,16 g) como um óleo laranja (pureza de GC foi de 70 a 80%). [279] O produto foi adicionalmente purificado pela adição do material bruto (4 g) a uma mistura de etanol (920 ml) , etil acetato (12 ml) e água (4 ml) . Bissulfito de sódio (4g) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo por 4 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas em temperatura ambiente para formar um caldo bem espesso. Os sólidos foram filtrados em um filtro esmerilhado grosseiro, lavados com a mistura de solvente (5 ml) e os secos sobre o filtro para gerar 8,4 g do aduzido de bissulfeto. Este material foi então adicionado a MTBE (20 ml) e 1 N hidróxido de sódio aquoso (45 ml) foi adicionado com agitação vigorosa. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente até que todos os sólidos estivessem dissolvidos (cerca de 15 minutos), e então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE (20 ml) e as camadas combinadas de MTBE foram secas (MgS04), filtradas e concentradas para gerar 3,46 g do composto do título como um líquido incolor (pureza de GC >90%). (b) 5-[(R) -2-[Benzil-(5-cloropentil)amino]-1-(terc- butildimetilsilaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [280] A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 1 foram adicionados o produto da Preparação 28 (48,4 g, 94 mmol), diclorometano (400 ml) e ácido acético glacial (11,3 ml). Esta mistura foi agitada a 0°C (banho de gelo) e o produto da etapa (a) (12,5 g, 103,6 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 15 minutos.
Triacetoxiborohidreto de sódio (59,8 g, 282 mmol) foi então adicionado em porções ao longo de um período de 15 minutos, e a mistura resultante foi agitada a 0°C até 10°C por 2 horas. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) foi então adicionada lentamente (evolução de gás) e a agitação continuou por 15 minutos. O pH da solução foi então ajustado com carbonato de sódio sólido até um pH de cerca de 9 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio 5% (200 ml), seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (53 g). (c) 5-[(R) -2-[(5-N,N-Diformilaminopentil)benzilamino] -1-(terc-butildimetil-silaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [281] A uma solução agitada do produto da etapa (b) (26,5 g, 42,8 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (175 ml) foi adicionado diformilamida de sódio (6,1 g, 64,2 mmol) e iodeto de sódio (2,13 g, 14,3 mmol). O frasco de reação foi estimulado com nitrogênio e então a mistura foi aquecida a 65°C por 8 horas. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e água (300 ml) e etil acetato (100 ml) foram adicionados. Esta mistura foi agitada por 10 minutos, e então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) , solução aquosa de salmoura 50% (300 ml) , água (300 ml) , secas (MgS04) filtradas e concentradas para gerar o composto do título (23,3 g) . (d) 5-[(R)-2-[(5-Aminopentil)benzilamino]-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-8-benziloxi-lff-quinolin-2-ona [282] A uma solução agitada do produto da etapa (c) (10,5 g, 16 mmol) em metanol (75 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (7,42 g, 39 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40°C por 15 horas, e então concentrada sob pressão reduzida até cerca de metade de seu volume. Foi adicionado metanol (70 ml), e a mistura foi aquecida a 50°C por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Água (100 ml) , metanol (50 ml) e MTBE (100 ml) foram adicionados, e essa mistura foi agitada por 15 minutos, e então as camadas foram separadas. À camada aquosa foi adicionado 1 N hidróxido de sódio aquoso (45 ml) e MTBE (100 ml) , e essa mistura foi agitada por 15 minutos. As camadas foram então separadas, e a camada aquosa foi extraída com MTBE (100 ml). As camadas combinadas de MTBE foram secas (MgS04), filtradas e concentradas para gerar o composto do título como um óleo amarelo (7,3 g). Este material continha cerca de 13% (por HPLC) do composto des-terc- butildimetilsilil correspondente. (e) Ácido 3-[4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-11]propiônico [283] A uma solução do produto da Preparação 8 (50 g, 67,6 mmol) em diclorometano (500 ml), foi adicionado ácido acrílico (15,05 ml, 100 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C sob refluxo por 18 horas, e então o solvente foi removido. Foi adicionado Metanol (600 ml) e esta mistura foi aquecida a 75°C por 2 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente para formar um caldo espesso. O sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol (50 ml) , e seco ao ar para gerar o composto do título (61 g, >96% de pureza) como um pó branco. (f) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1- [2- (5-{Benzil- [ (J?) -2- (8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]amino}-pentil carbamoil)etil]piperidin-4-il [284] Uma mistura do produto da etapa (e) (3,68 g, 10 mmol) e N, N-dimetilf ormamida (50 ml) foi aquecida a 60°C até que o sólido se dissolvesse completamente, e então resfriada até a temperatura ambiente. O produto da etapa (d) (6 g, 10 mmol) e diisopropiletilamina (3,5 ml) foram adicionados, e a mistura de reação foi resfriada até 0°C. Foi adicionado PyBOP (6,25 g, 12 mmol) em uma porção, e a mistura de reação foi agitada a 0°C até a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então derramada em água gelada (500 ml) com agitação, e o pH da mistura resultante foi ajustado até cerca de 2 usando 1 M ácido clorídrico aquoso. Esta mistura foi agitada por 15 minutos e então filtrada para coletar o sólido, que foi lavado com água (100 ml) e seco para gerar o composto do título (8,7 g, HPLC pureza >95%) como um sólido esbranquiçado. (g) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1- (2— {5— [ (J?) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]pentilcarbamoil}etil)piperidin-4-il [285] O produto da etapa (f) pode ser protegido usando essencialmente os mesmos procedimentos descritos na Preparação 24 e no Exemplo 6 para gerar o composto do título.
Preparação 25 2-(N-Benziloxicarbonil-N-metilamino)etanal (a) 2-(N-Benziloxicarbonil-N-metilamino)etanol [286] Benzilcloroformato (19 g, 111,1 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado em gotejamento ao longo de 15 minutos a uma solução agitada de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,3 mmol) em THF (100 ml) e carbonato de sódio aquoso (100 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 12 horas, e então extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso (200 ml) e seca (carbonato de potássio), e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (22,5 g, 97% de rendimento). (b) 2-(N-Benziloxicarbonil-N-metilamino)etanal [287] DMSO (71 ml, 1 mol) e DIPEA (87,1 ml, 0,5 mol) foram adicionados a uma solução agitada do produto da etapa (a) (20,9 g, 0,1 mol) em diclorometano (200 ml) a -10°C. A mistura de reação foi agitada a -10°C por 15 minutos, e então foi adicionado complexo de trióxido de enxofre piridina (79,6 g, 0,5 mol), e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com adição de 1 M ácido clorídrico (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) , salmoura (100 ml) , seca (carbonato de potássio) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (20,7 g,-100% de rendimento).
Preparação 26 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-il [288] A uma solução agitada do produto da Preparação 25 (20,7 g, 100 mmol) e o produto da Preparação 8 (25 g, 84,7 mmol) em MeOH (200 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (21,2 g, lOOmmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente, e então foi extinta com 2 M ácido clorídrico, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em etil acetato (200 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e salmoura (50 ml) , e então seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (50-90% EtOAc/hexanos) para gerar éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(benziloxicarbonil- metilamino)etil]piperidin-4-il como um óleo. [289] O óleo foi dissolvido em metanol (100 ml), e foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (5 g) . A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (206,84 kPa) por 12 horas, e então filtrada através de Celite, que foi lavado com metanol, e o solvente foi evaporado para gerar o composto do título (13,2 g, 44% de rendimento).
Preparação 27 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{2—[(6— Bromohexanoil)metilaminoletil}piperidin-4-11 [290] Cloreto de 6-Bromohexanoil (3,23 ml, 21,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 26 (6,2 g, 17,6 mmol) e DIPEA (6,13 ml, 35.2 mmol) em dicloroetano (170 ml) . A mistura de reação foi agitada por 1 hora e foi então diluída com EtOAc (250 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml) , e então seca (sulfato de magnésio). O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (6,6 g, 73% de rendimento).
Preparação 28 8-Benziloxi-5-[(R)-2-(N-benzilamino)-1-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etil]-lH-quinolin-2-ona [291] A solução agitada do produto da Preparação 13 (1,00 g, 2,05 mmol) e benzilamina (493 1, 4,51 mmol) em DMSO (1. 7 ml) foram aquecidas a 105°C por 4 horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse e foi então diluída com EtOAc (10 ml), e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) e 1 N hidróxido de sódio (5 ml), seca (MgS04), e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 50%/hexanos) para gerar o composto do título (700 mg, 67%). MS m/z: [M + H+] calc. para C31H38N203SÍ 515,27; encontrado 515,5.
Preparação 29 Éter de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[(6-{Benzil-[(R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]amino}hexanoil)-metil amino] etil}piperidin-4-il [292] A uma solução agitada do produto da Preparação 28 (807 mg, 1,57 mmol) e DIPEA (819 ocl, 4,7 mmol) em acetonitrila (3,14 ml) foi adicionado o produto da Preparação 27 (995 mg, 1,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80°C por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e então lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), seco (sulfato de magnésio), e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 4-6% /DCM) para obter o composto do título (452 mg, 30% de rendimento).
Preparação 30 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[(6-{Benzil-1 (R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2- hidroxietil]amino}hexanoil)metilamino]etil}piperidin-4-il [293] A uma solução agitada do produto da Preparação 29 (452 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (4,7 ml) foi adicionado trihidrofluoreto de trietilamina (116 ocl, 0,71 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e então diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi então seca (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (100% de rendimento).
Exemplo 7 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-({6-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]hexanoil}metilamino)etil] piperidin-4-il [294] A uma solução agitada do produto da Preparação 30 (400 mg, 0,47 mmol) em etanol (4,7 ml) foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado)(160 mg) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (73 mg). HPLC (10-70) Rt = 2,33; MS m/z: [Μ +H+] calc. para C38H47N506 670,36; encontrado 670. [a]20D = -9,4 (c = 1,0 mg/ml, água).
Preparação 31 Éster de ácido B±fen±l-2-±lcarbâm±co 1-[2-(4-(Amino metil) fenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-il [295] A uma solução agitada de 4-(N-terc- butoxicarbonilaminometil)anilina (756 mg, 3,4 mmol), o produto da Preparação 20 (1,5 g, 4,08 mmol) e HATU (1,55 g, 4,08 mmol) em DMF (6,8 ml) foi adicionado DIPEA (770 ocl, 4,42 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi então seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 5-10%/DCM) para gerar um sólido, que foi dissolvido em TFA/DCM (25%, 30 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e lavado com 1 N hidróxido de sódio (15 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (1,5 g, 94% ao longo de 2 etapas).
Preparação 32 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-1[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-il [296] Uma solução do produto da Preparação 31 (489 mg, 1,04 mmol), o produto da Preparação 13 (610 mg, 1,25 mmol), bicarbonato de sódio (262 mg, 3,12 mmol) e iodeto de sódio (203 mg, 1,35 mmol) em THF (0,52 ml) foram aquecidos a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente0020removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 10%/DCM) para gerar o composto do título como um sólido (687 mg, 77% de rendimento).
Preparação 33 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-{[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-11 [297] A uma solução agitada do produto da Preparação 32 (687 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado trihidrof luoreto de trietilamina (261 ocl, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas e então foi diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi então seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (500 mg, 81% de rendimento).
Exemplo 8 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-{[(B)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il [298] A uma solução agitada do produto da Preparação 33 (500 mg, 0,65 mmol) em etanol (6,5 ml) foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (200 mg) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (81 mg, 2 sal TFA) . HPLC (10-70) Rt = 2,41; MS m/z: [Μ + H+] calc. para C39H41N506 676,32; encontrado 676,5.
Preparação 34 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-terc-Butoxi carbonilaminoetil)piperidin-4-il [299] A uma solução agitada do produto da Preparação 8 (2,00 g, 6,76 mmol) e DIPEA (3,54 ml, 20,3 mmol) em acetonitrila (67,6 ml) a 50°C foi adicionado brometo de 2-terc- butoxicarbonilaminoetil (1,82 g, 8,11 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano (60 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml). A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 5%/DCM) para gerar o composto do título como um sólido (2,32 g, 78% de rendimento).
Preparação 35 Ester de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2-Aminoetil) piperidin-4-il [300] O produto da Preparação 34 foi dissolvido em TFA/DCM (25%, 52 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto dissolvido em diclorometano (30 ml) e lavado com 1 N hidróxido de sódio (15 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (1,61 g, 90% de rendimento).
Preparação 36 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-Amino metilbenzoilamino)etil]piperidin-4-il [301] A uma solução agitada do produto da Preparação 35 (339 mg, 1 mmol), ácido 4- (terc- butoxicarbonilaminometil) benzóico (301 mg, 1,2 mmol) e HATU (456 mg, 1,2 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIPEA (226 ocl, 1,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em TFA/DCM (25%, 10 ml) e essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto dissolvido em diclorometano (15 ml) e lavado com 1 N hidróxido de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (472 mg, ~100% ao longo de 2 etapas).
Preparação 37 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-1[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]metil}benzoilamino)etil]- piperidin-4-il [302] Uma solução do produto da Preparação 36 (520 mg, 1,1 mmol) , o produto da Preparação 13 (634 mg, 1,3 mmol), bicarbonato de sódio (277 mg, 3,3 mmol) e iodeto de sódio (215 mg, 1,43 mmol) em THF (0,55 ml) foi aquecida a 80°C por 12 h. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi então seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o composto do título como um sólido (316 mg, 33% de rendimento).
Preparação 38 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-[2-(4-l [ (R) - 2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-h±drox±et±lam±no]met±l}benzo±lam±no)etil]piperidin-4-il [303] A uma solução agitada do produto da Preparação 37 (316 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (3,6 ml) foi adicionado trihidrof luoreto de trietilamina (117 ocl, 0,72 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas e então diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi usado diretamente na etapa seguinte (100% de rendimento).
Exemplo 9 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-{[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzoilamino)etil] piperidin-4-il [304] A uma solução agitada do produto da Preparação 38 (275 mg, 0,36 mmol) em etanol (3,6 ml) foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (275 mg) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (6 mg, 2 sal TFA) . HPLC (10-70) Rt = 2,26; MS m/z: [Μ +H+] calc. Para C39H41N506 676,32; encontrado 676,5.
Preparação 39 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2-Aminoetil) piperidin-4-il [305] Brometo de 2-terc-Butoxicarbonilaminoetil (1,22 g, 5,44 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 8 (1,46 g, 4,95 mmol) e diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,94 mmol) em acetonitrila (24 ml). A mistura de reação foi agitada a 65°C por 12 horas, quando então a análise MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada até seca e então foi adicionado diclorometano (10 ml). Ácido trifluoracético foi adicionado a essa mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente for 4 horas, quando então a análise MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi então concentrada à metade de seu volume e foi adicionado 1 N hidróxido de sódio à solução, até que o pH fosse ajustado até 14. A camada orgânica foi lavada com salmoura, então seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 1,6 g do composto do título como um sólido. MS m/ζ: [Μ + Η+] calc. Para C20H25N3O2 340,2; encontrado 340.
Preparação 40 5-[(R)-2-(5-Aminopentilamino)-1-(terc-butildimetil silaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [306] N-terc-butoxicarbonil-1,5-diaminopentano (1,04 g, 5,12 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 13 (1,00 g, 2,05 mmol) em dimetil sulfóxido (2 ml) . A solução foi agitada a 7 5°C por 12 horas, quando então análise LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo até seca. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (2 ml) e então ácido trifluoracético (1 ml) . A solução foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 3 horas, quando então a análise MS mostrou que a reação estava completa. A solução foi concentrada à metade de seu volume e 1 N hidróxido de sódio foi adicionado até que o pH fosse ajustado até 14. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e então concentrada para gerar 782 mg do composto do título como um óleo. MS m/z: [Μ + H+] calc. Para C29H43N303SÍ 510,8; encontrado 510.
Preparação 41 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [2— (3—{5— [ (J?) — 2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]pentil}-ureido)etil] piperidin-4-il [307] Carbonil diimidazol (127 mg, 0,78 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 39 (266 mg, 0,78 mmol) em dimetil formamida (4 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após 3 horas, o produto da Preparação 40 (399 mg, 0,78 mmol) foi adicionado à mistura de reação e essa mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente, quando então análise LCMS determinou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com etil acetato (5 ml) . A camada orgânica foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado (5 ml) e então salmoura (5 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e então concentrada para gerar 597 mg do composto do título como um sólido que foi usado sem purificação adicional. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C50H66N6O6Si 875,5; encontrado 875.
Preparação 42 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(3-{5-[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxi etilamino]pentil}ureido)etil]piperidin-4-il [308] Trihidrofluoreto de trietilamina (0,16 ml, 1,02 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 41 (597 mg, 0,68 mmol) em tetrahidrofurano (3,4 ml), e essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 12 horas, quando então a análise MS determinou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (5 ml) e essa mistura foi lavada com 1 N hidróxido de sódio (5 ml), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para gerar 417 mg do composto do título como um sólido. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C44H51N606 760,4; encontrado 760.
Exemplo 10 Ditrifluoracetato éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(3-{5-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro quinolin-5-il)etilamino]pentil}ureido)etil] piperidin-4-il [309] Uma solução do produto da Preparação 42 (417 mg, 0,55 mmol) em etanol (3 ml) foi purificada com nitrogênio por cerca de 10 minutos. Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (200 mg) foi adicionado, e a solução foi estimulada novamente com nitrogênio por cerca de 10 minutos. O frasco foi purificado sob vácuo, e então preenchido com nitrogênio três vezes, e então um balão preenchido com hidrogênio foi colocado sobre o frasco. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 12 horas, quando então a análise MS determinou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado orgânico concentrado e purificado por HPLC (10-35% ao longo de 60 minutos) para gerar 14 6 mg do composto do titulo como um pó. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C37H46N606 671,4; encontrado 670. HPLC (10-70) Rt = 2,6 minutos.
Exemplo 11 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[3-(3-15-[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]pentil}ureido)propil] piperidin-4-il [310] Usando o método descrito acima nas Preparações 39-42 e Exemplo 10, e substituindo brometo de 2-terc-butoxicarbonilaminoetil por brometo de 3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il na Preparação 39, foi preparado o composto do titulo. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C38H48N606 685, 4; encontrado 684. HPLC (10 70) Rt = 2,6 minutos.
Preparação 43 6-(2-Bromo-(R)-1-terc-butildimetilsililoxi)etil-2,2-dimetil-1,3-benzodioxan (a) 6-Bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina [311] A 5-bromo-2-hidroxibenzil álcool (93 g, 0,46 mol, disponível por Sigma-Aldrich) em 2,0 1 de 2,2- dimetoxipropano foi adicionado 700 ml de acetona, seguido por cloreto de zinco (170 g) . Após agitação por 18 horas, 1,0 M hidróxido de sódio aquoso foi adicionado até que a fase aquosa estivesse básica. Éter dietílico (1,5 1) foi adicionado ao caldo e a fase orgânica foi decantada em um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um óleo. (b) 6-Acetil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina [312] Ao produto da etapa (a) (110 g, 0,46 mol) em 1,0 1 de THF a -78°C foi adicionado 236 ml (0,51 mol) de 2,14 M n-butillítio em hexanos por meio de um funil de gotejamento. Após 30 minutos, N-metil-N-metoxi acetamida (71 g, 0,69 mol, disponível por TCI) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura de reação foi extinta com água, diluída com 2,0 1 de 1,0 M tampão aquoso de fosfato (pH = 7,0) e extraída uma vez com éter dietílico. A fase de éter dietílico foi lavada uma vez com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja claro. O óleo foi dissolvido em um volume mínimo de etil acetato, diluído com hexanos para gerar o composto do título como um sólido cristalino. (c) 6-Bromoacetil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina [313] Ao produto da etapa (b) (23,4 g, 0,113 mol) em 600 ml de THF a -78°C foi adicionado 135 ml de 1,0 M hexametildisilazano de sódio em THF (Sigma-Aldrich). Após 1 hora, cloreto de trimetilsilil (15,8 ml, 0,124 mol) foi adicionado. Após outros 30 minutos, foi adicionado bromo (5,82 ml, 0,113 mol). Após 10 minutos, a reação foi extinta pela diluição da mistura de reação com éter dietilico e derramando-a em 500 ml de Na2S03 5% aquoso pré-misturada com 500 ml de NaHC03 5% aquoso. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo como um óleo que solidificava mediante estocagem no congelador. (d) (R)-2-Bromo-l-(2, 2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-11)etanol [314] Ao produto da etapa (c) (10 g, 35,1 mmol) em 100 ml de THF foi adicionado o catalisador sólido da Preparação 13, etapa (c) (1) (0,97 g, 3,5 mmol). A solução foi resfriada para estar entre -20°C e -10°C e BH3-THF (35 ml, 35 mmol) diluída com 50 ml de THF foi adicionado em gotejamento por meio de um funil de gotejamento. Após o término da adição, permitiu-se que a mistura de reação aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta por adição lenta de 50 ml de metanol, e então concentrada até um óleo espesso. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com 1:2 de etil acetato/hexanos. As frações foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado. (e) [(R)-2-Bromo-l-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)etoxi]-terc-butildimetilsilano [315] Ao produto da etapa (d) (10 g, 34,8 mmol) e imidazol (4,7 g, 69,7 mmol) dissolvido em 100 ml de DMF foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilil (5,78 g, 38,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então dividida entre 200 ml de cloreto de sódio saturado e 200 ml de éter dietilico. A camada aquosa foi extraída com 200 ml de éter dietilico. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado (3 x 100 ml), secas sobre MgS04 e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com hexanos seguidos por etil acetato 5% em hexanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título como um óleo.
Preparação 44 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{9-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(2,2-dimetil-4H-benzo[l,3]dioxin-6-il)etilamino]nonil}piperidin-4-il [316] O produto da Preparação 43 (802 mg, 2,00 mmol) e iodeto de sódio (300 mg, 2,00 mmol) foram agitados em tetrahidrofurano (0,77 ml) por 15 minutos em temperatura ambiente. O produto da Preparação 11 (675 mg, 1,54 mmol) e bicarbonato de sódio (388 mg, 4,62 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada e foi adicionada água (2 ml). A mistura foi então extraída com diclorometano (2 x 2 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (metanol 5-10%/diclorometano) para gerar o composto do título como um sólido (798 mg, 1,05 mmol, 60% de rendimento) . MS m/z: [Μ + H+] calc. para C45H67N305SÍ 758,5; encontrado 758,6.
Preparação 45 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1-19-[2-(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietilamino]nonil} piperidin-4-il [317] Trihidrof luoreto de trietilamina (342 ocl, 2,10 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Produto da Preparação 44 (798 mg, 1,05 mmol) em diclorometano (10,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas e foi então diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto do título bruto foi isolado como um óleo (659 mg, 1,02 mmol), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS m/z: [Μ +H+] calc. para C39H53N305 644,4; encontrado 644,8.
Exemplo 12 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{9-[(R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil) etilamino]non±l}p±per±d±n-4-±l [318] Ácido trifluoracético (2,80 ml) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 45 (600 mg, 0,93 mmol) em THF/H20 (14 ml, 1:1), e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em MeCN 20%/H2O, então purificada por HPLC preparatória para gerar o composto do título (200 mg, 2 sal TFA) . HPLC (10-70) Rt = 2,76; MS m/z: [Μ +H+] calc. para C36H49N305 604,4; encontrado 604,8.
Preparação 46 1-[1-(9-Benzilaminononil)piperidin-4-il]-3-bifenil-2-iluréia [319] N-Benzilamina (0,903 ml, 8,30 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 4 (2,40 g, 5,52 mmol) em metanol (25 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 10 minutos, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (1,75 g, 8,30 mmol) à mistura de reação. O progresso da reação foi seguido por análise HPLC. Após 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (5 ml) , e então concentrada à metade de seu volume sob vácuo. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (15 ml) , e lavada com 1 N hidróxido de sódio (2 x 10 ml) , e então salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para gerar o composto do titulo.
Preparação 47 Metil éster de ácido 2-Benziloxi-5-(2-bromoacetil) benzóico (a) Metil éster de ácido 2-Benziloxi-5-acetilbenzóico [320] Metil 5-acetilsalicilato (100 g, 0,515 mol) foi dissolvido em acetonitrila (1 1) em um frasco de 2 1 sob condições de refluxo e uma atmosfera de nitrogênio. Carbonato de potássio (213,5 g, 1,545 mol) foi adicionado em porções ao longo de 15 minutos. Benzil brometo (67,4 ml, 0,566 mol) foi adicionado usando um funil de gotejamento ao longo de 15 minutos. A reação foi aquecida até 85°C por 9 horas, e então filtrada e enxaguada com acetonitrila (100 ml) . A solução foi concentrada até um volume de cerca de 300 ml sob pressão reduzida, e dividida entre água (1 1) e etil acetato (1 1) . A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado (250 ml), seca usando sulfato de magnésio (75 g) , e então filtrada e enxaguada com etil acetato (100 ml) . A camada orgânica foi concentrada para gerar metil éster de ácido 2-benziloxi-5-acetilbenzóico como um sólido (100% de rendimento). (b) Metil éster de ácido 2-Benziloxi-5-(2-bromoacetil) benzóico [321] O produto da etapa (a) (10,0 g, 35,2 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (250 ml) em um frasco de 500 ml sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado bromo (1,63 ml, 31,7 mmol) dissolvido em clorofórmio (50 ml), usando um funil de gotejamento, ao longo de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas, e então concentrada para gerar um sólido. O sólido foi dissolvido em tolueno (150 ml) com um calor suave, seguido pela adição de etil éter (150 ml) para gerar o composto do titulo como um sólido cristalino (55% de rendimento).
Preparação 48 Metil éster de ácido 5-[2-(Benzil-{9-[4-(3-bifenil-2-ilureido)piperidin-l-il]nonil}amino)acetil]-2-benziloxi benzóico [322] O produto da Preparação 47 (371 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 46 (448 mg, 0,85 mmol) em dimetil sulfóxido (4,5 ml), seguido pela adição de carbonato de potássio (234 mg, 1,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40°C por 6 horas, quando então não se observava mais o produto da Preparação 46 por análise HPLC. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada, e então diluída com etanol (4 ml). Borohidreto de sódio (63 mg, 1,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi extinta com 0,5 M cloreto de amônio (5 ml) e extraída em etil acetato (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (10 ml) e então com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (metanol 3% em clorofórmio) para gerar o composto do titulo.
Preparação 49 1-[1-(9-{Benzil-[2-(4-benziloxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}nonil)piperidin-4-il]-3-bifenil-2-il uréia [323] Uma solução do produto da Preparação 48 (163 mg, 0,20 mmol) em tetrahidrofurano (1,00 ml) foi resfriada até 0°C. Foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1,0 M em THF; 0,50 ml, 0,50 mmol) em gotejamento à mistura. Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta com água (1 ml) e diluída com etil acetato (2 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e os extratos orgânicos foram combinados e concentrados para gerar o composto do titulo.
Exemplo 13 Dihidrocloreto de l-Bifenil-2-il-3-(1—{9—[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etilamino]nonil}piperidin-4-11)uréia [324] Uma solução do produto da Preparação 49 (130 mg, 0,16 mmol) em isopropanol (0,80 ml) foi estimulada com nitrogênio por dez minutos e então paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado (60 mg) foi adicionado. O frasco de reação foi purificado com nitrogênio, e então um balão preenchido com hidrogênio foi anexado ao frasco e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após 72 horas, a mistura de reação foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória. O sal de ácido ditrifluoracético resultante do composto do título foi dissolvido em 1 N ácido clorídrico (5 ml) e liofilizado para gerar o composto do título como seu sal de dihidrocloreto.
Preparação 50 5-[(R)-2-[(3-Aminometilciclohexilmetil)amino]-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona [325] A solução agitada do produto da Preparação 13 (1,46 g, 3 mmol) e 1,3-ciclohexanobis (metilamina) (426 mg, 3 mmol) em DMSO (3 ml) foi aquecida a 100°C por 6 horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse e esta foi então diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 10%/DCM e NH40H 0,5%) para gerar o composto do título como um sólido (775 mg, 50% de rendimento). MS m/z: [Μ + H+] calc. para C32H47N303SÍ 550,3; encontrado 550,6.
Preparação 51 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[(3-1[(Λ)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]metil}-ciclohexilmetil) carbamoil]etil}piperidin-4-il [326] A uma solução agitada do produto da Preparação 50 (552 mg, 1,01 mmol), o produto da Preparação 20 (309 mg, 0,84 mmol) e HATU (384 mg, 1,01 mmol) em DMF (1,68 ml) foi adicionado DIPEA (190 ocl, 1,09 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o composto do título como um sólido (267 mg, 36% de rendimento). LCMS (10-70) Rt = 5,04. MS m/z: [Μ +H+] calc. para C53H69N506SÍ 900,5; encontrado 900,6.
Preparação 52 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{2-[(3-1[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]metil}ciclohexilmetil)carbamoil]etil} piperidin-4-il [327] A uma solução agitada do produto da Preparação 51 (267 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado trihidrof luoreto de trietilamina (98 ocl, 0,6 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e então foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido (236 mg, 100% de rendimento). MS m/z: [Μ + H+] calc. para C47H55N506 786,4; encontrado 786,5.
Exemplo 14 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{2-[(3-1[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil amino]metil}-ciclohexilmetil)carbamoil]etil}-piperidin-4-il [328] Paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (120 mg) foi adicionado a uma solução agitada do produto da Preparação 52 (236 mg, 0,30 mmol) em etanol (3 ml) . A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (27 mg, 2 sal TFA) . HPLC (10-70) Rt = 2,76. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C40H49N5O6 696,4; encontrado 696,6.
Preparação 53 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[({1R,3S)-3-Aminociclopentanocarbonil)amino]-etil}piperidin-4-il [329] A uma solução agitada do produto da Preparação 39 (318 mg, 0,94 mmol), ácido (IR, 3S)-3-terc- butoxicarbonilaminociclopentanocarboxílico (258 mg, 1,1 mmol) e HATU (428 mg, 1,1 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (2451L, 1,09 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 5-10%/DCM) e então dissolvido em uma mistura de ácido trifluoracético/DCM (1 ml/5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com 1 M hidróxido de sódio (10 ml) , seco (sulfato de magnésio) e o solvente reduzido para gerar o composto do título (167 mg, 39% de rendimento).
Preparação 54 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-({(1Λ,3S)-3-[ (J?) -2- (8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]-ciclopentano carbonil}amino)]piperidin-4-il [330] A solução agitada do produto da Preparação 53 (167 mg, 0,38 mmol) e o produto da Preparação 13 (92 mg, 0,19 mmol) em DMSO (0,38 ml) foram aquecidos a 90°C por 5 horas. A solução foi resfriada e diluída com etil acetato (10 ml) , e então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o composto do título (343 mg, 100% de rendimento) . LCMS (10-70) Rt = 4,97. MS m/z: [M + H+] calc. para C50H63N5O6SÍ 858,5; encontrado 858,8.
Preparação 55 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-({(1B,3S)-3-[(R)-2-(8-benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietilamino]ciclopentanocarbonil}amino)etil]-piperidin-4-il [331] A uma solução agitada do produto da Preparação 54 (343 mg, 0,4 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado trihidrof luoreto de trietilamina (130 ocl, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e foi então diluída com EtOAc (10 ml) . A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e então a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido (298 mg, 100% de rendimento) . HPLC (10-70) Rt = 2,8. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C44H49N506 744,4; encontrado 744,4.
Exemplo 15 Ditrifluoracetato éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-({(1R,3S)-3-[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)etilamino]-ciclopentanocarbonil} amino)etil]-piperidin-4-il [332] A uma solução agitada do produto da Preparação 55 (236 mg, 0,40 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado paládio (10% p. (base seca) em carbono ativado) (120 mg). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (3 mg, 2 sal TFA) . HPLC (5-75) Rt = 2,18. MS m/z: [Μ + H+] calc. para C37H45N506 656,3; encontrado 656,2.
Preparação 56 4-(terc-Butoxicarbonilaminometil)-2-clorofenilamina [333] A solução agitada de 4-aminometil-2-clorofenilamina (940 mg, 6 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (1,44 g, 6,6 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, quando então se determinou por LCMS que a reação estava completa. A mistura de reação foi então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 sólido laranja resultante foi recristalizado de etil acetato para gerar o intermediário do titulo como um sólido branco (~100% de rendimento) .
Preparação 57 N- [4-(terc-Butoxicarbonilaminometil)-2-clorofenil] acrilamida [334] A uma solução agitada do produto da Preparação 56 (1,54 g, 6,0 mmol) em uma mistura de éter dietilico (35 ml) e 1 M hidróxido de sódio (35 ml) foi adicionado em gotejamento acriloil cloreto (687 ocl, 8,45 mmol) . Após 1 hora, a camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo como um sólido branco (1,8 g, 96% de rendimento).
Preparação 58 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-(terc-Butoxicarbonilaminometil) -2-clorofenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il [335] Uma solução do produto da Preparação 8 (1,04 g, 3,5 mmol) e do produto da Preparação 57 (1,19 g, 3.85 mmol) em uma mistura de diclorometano e metanol (12 ml, 1: 1) foi aquecida a 60°C por 12 horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o intermediário do titulo como um sólido branco (2,00 g, 94% de rendimento).
Preparação 59 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4- Aminometil-2-clorofenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-il [336] Uma solução do produto da Preparação 58 (2,00 g, 3,3 mmol) foi agitada em diclorometano (24 ml) e TFA (8 ml) por 1 hora, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta foi dissolvida em diclorometano (30 ml) e lavada com 1 M hidróxido de sódio (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo como um sólido oleoso branco (1,46 g, 88% de rendimento).
Preparação 60 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-{[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]metil}-2-clorofenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-il [337] A solução agitada do produto da Preparação 59 (1,41 g, 2,79 mmol) e do produto da Preparação 13 (680 mg, 1,39 mmol) em DMSO (1,39 ml) foi aquecida a 90°C por 8 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com etil acetato/clorofórmio (20 ml, 1/1) e a camada orgânica lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o intermediário do título como um sólido branco (1,12 g, 88% de rendimento). MS m/z M+H+ = 914,9.
Preparação 61 Éster de ácido Bifenil-2-il-Carbâmico 1— [2— (4—{ [ (J?) —2— (8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]metil}-2-cloro-fenilcarbamoil)etil] piperidin-4-il [338] A uma solução agitada do produto da Preparação 60 (1,12 g, 1,23 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado Et3N.3HF (401 ocl, 0,6 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e então diluída com diclorometano (10 ml). Esta mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e a camada orgânica seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título como um sólido branco (959 mg, 100% de rendimento). MS m/z M+H+ =800,5.
Exemplo 16 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}fenil carbamoil)etil]piperidin-4-il [339] A uma solução agitada do produto da Preparação 61 (959 mg, 1,2 mmol) em etanol (12 ml) foi adicionado Pd/C (290 mg) , e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título (67 mg, 2 sal TFA). HPLC (10-70) Rt = 2,76; MS m/z M+H+ = 710,6.
Preparação 62 Ácido 2-Cloroetanossulfônico (5-terc-Butoxicarbonil amino-pentil)amida [340] A uma solução agitada de 5-(terc-butoxicarbonilamino) pentilamina (1,00 g, 4,94 mmol) e trietilamina (689 ocl g, 4,94 mmol) em diclorometano (22 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonil (470 ocl, 4,50 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e então lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação 63 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1-[2-(5-fcerc-Butoxicarbonilaminopentilsulfamoil)-etil]piperidin-4-il [341] Uma solução do produto da Preparação 8 (1,33 g, 3,5 mmol) e do produto da Preparação 62 (1,62 g, 4,94 mmol) em diclorometano e metanol (22 ml,1:1) foi aquecida a60 C for 5 h. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A camada orgânica foi então seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH 5-10%/DCM) para gerar o intermediário do título como um sólido branco (1,6 g, 55%) . MS m/z M+H+ = 589,6.
Preparação 64 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [2— (5 — Aminopentilsulfamoil)etil]piperidin-4-11 [342] Uma solução do produto da Preparação 63 (1,6 g, 2,72 mmol) foi agitada em diclorometano (21 ml) e TFA (7 ml) por 1 hora, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta foi dissolvida em diclorometano (30 ml) e lavada com 1 M hidróxido de sódio (2 χ 30 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04), e o solvente foi então removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo como um sólido oleoso branco (1,19 g, 90% de rendimento).
Preparação 65 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2-{5-[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-terc-butil dimetilsilaniloxi)etilamino]pentilsulfamoil}etil) piperidin-4-il [343] A solução agitada do produto da Preparação 64 (917 mg, 1,88 mmol) e do produto da Preparação 13 (460 mg, 0,94 mmol) em DMSO (0,92 ml) foi aquecida a 90°C por 8 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com etilacetato/clorofórmio (20 ml, 1/1) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) , seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante bruto foi purificado por cromatografia em coluna (3-MeOH 6%/DCM) para gerar o intermediário do título como um sólido branco (500 mg, 60% de rendimento) . MS m/z M+H+ = 896,9.
Preparação 66 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-(2-{5-[(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietil amino]pentilsulfamoil}etil)piperidin-4-il [344] A uma solução agitada do produto da Preparação 65 (500 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (5,6 ml) foi adicionado trihidrofluoreto de trietilamina (183 ocl, 1,12 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas, e foi adicionado diclorometano (10 ml). A mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo como um sólido amarelo (437 mg, 100% de rendimento. MS m/z M+H+ = 782,8.
Exemplo 17 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—(2—{5—[(Λ)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]pentilsulfamoil}etil) piperidin-4-il [345] A uma solução agitada do produto da Preparação 66 (437 mg, 0,56 mmol) em etanol/metanol (5,6 ml, 1/1) foi adicionado Pd/C (131 mg), e a mistura de reação colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título como o sal de ácido ditrifluoracético (71 mg). HPLC (10-70) Rt = 2,59; MS m/z M+H+ = 692,6.
Preparação 67 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{2—[ (4— Formilbenzenossulfonil)metilamino]-etil}piperidin-4-il [346] A uma solução agitada do produto da Preparação 26 (350 mg, 1 mmol) e trietilamina (167 ocl, 1,2 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de 4-formilbenzenossulfonil (225 mg, 1,1 mmol) . Após 1 hora em temperatura ambiente, a reação estava completa por MS, e a mistura de reação foi então lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi então seca (Na2S04) e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário do titulo (323 mg, 62% de rendimento). MS m/z M+H+ = 522,4.
Preparação 68 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[(4—{[{R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzenossulfonil)-metilamino]etil}piperidin-4-il [347] Uma solução de 5-[(R)-2-amino-l-(terc-butildimetil silaniloxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (293 mg, 0,74 mmol) e do produto da Preparação 67 em diclorometano e metanol (6,2 ml, 1/1) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (394 mg, 1,86 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 horas, quando então se determinou por MS que a reação estava completa. A mistura de reação foi então acidificada com ácido clorídrico concentrado, e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS m/z M+H+ = 840,8.
Exemplo 18 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{2-[(4-1[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzenossulfonil) metilamino]etil}-piperidin-4-il [348] A solução agitada do produto da Preparação 68 (520 mg, 0,62 mmol) em 1 M ácido clorídrico (5 ml) e acetonitrila (5 ml) foi aquecida a 60°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do titulo como o sal de ácido ditrifluoracético (220 mg). HPLC (10-70) Rt = 2,77; MS m/z M+H+ = 726,7.
Preparação 69 Hidrocloreto de (3-Aminometilfenil) metanol (a) (3-terc-Butoxicarbonilmetilfenil)metanol [349] Borano dimetil sulfureto (2,05 ml,21,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)benzóico (1,81 g, 7,20 mmol) em tetrahidrofurano (24 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi então diluída com etil acetato (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, cloreto de sódio saturado, seca over sobre sulfato de magnésio, e concentrada para gerar o composto do título como um óleo amarelo (1,71 g). (b) Hidrocloreto de (3-Aminometilfenil)metanol [350] Ao produto da etapa (a) (1,71 g, 7,2 mmol) foi adicionada uma solução de 4 M ácido clorídrico em dioxana (9 ml, 36 mmol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo diluído com éter dietílico (50 ml) e filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,09 g).
Preparação 70 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{2 — [3—(3 — Hidroximetilbenzil)ureido]etil}piperidin-4-il [351] Uma solução 0,2 M do produto da Preparação 35 (760 mg, 2,24 mmol) em N,N-dimetilformamida foi adicionada em gotejamento a uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (364 mg, 2,24 mmol) e diisopropiletilamina (0,31 ml, 2,24 mmol) em N,N-dimetilformamida (11 ml) , e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Diisopropiletilamina (0,31 ml, 2,24 mmol) e o produto da Preparação 69 (578 mg, 3,4 mmol) foram adicionados, e essa mistura foi agitada a 50 °C por 12 horas. A mistura de reação foi então concentrada até seca, e o resíduo foi diluído com diclorometano (20 ml) ; esta solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x) , cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para fornecer o composto do título (1,12 g). LCMS (2-90) Rt = 4,01 min.; MS m/z M+H = 503,5.
Preparação 71 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{2-[3-(3-Formil benzil)ureido]etil}piperidin-4-il [352] Uma solução do produto da Preparação 70 (1,12 g, 2,23 mmol) em diclorometano (11,1 ml) foi resfriada até 0°C, e foram adicionados diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,70 mmol) e dimetil sulfóxido (0,949 ml, 13,4 mmol). Após cerca de 10 minutos, foi adicionado complexo de trióxido de piridina enxofre (1,06 g, 6,70 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. A reação foi então extinta com água (15 ml) e a camada orgânica foi lavada com água gelada (3 x), seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para fornecer o composto do título como um ligeiro amarelo (609 mg) . LCMS (2-90) Rt = 4,13 min; MS m/z M+H = 501,3.
Preparação 72 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{2-[3-(3—{[(R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzil)ureido]etil}- piperidin-4-il [353] 5-[(R)-2-Amino-l-(terc- butildimetilsilaniloxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (575 mg, 1,40 mmol) foi adicionada a uma solução do produto da Preparação 71 (609 mg, 1,2 mmol) e diisopropilamina (0,25 ml, 1,40 mmol) em diclorometano (6 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Triactetoxiborohidreto ed sódio (385 mg, 1,80 mmol) foi então adicionado, e essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi então extinta com ácido clorídrico aquoso 10% (5 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para gerar o composto do título (1,1 g). HPLC (10-70) Rt = 3,55 min; MS m/z M+H =819,7.
Exemplo 19 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-{2-[3-(3-([(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzil)ureido] etil} piperidin-4-il [354] Trihidrofluoreto de trietilamina (2,4 ml, 13,6 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 72 (1,1 g, 1,36 mmol) em diclorometano (2 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi então concentrado sob vácuo até seca, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1 de água e acetonitrila com TFA 0,1%, e essa mistura foi purificada por HPLC (5-35 ao longo de 60 minutos) para fornecer o composto do título como o sal de ditrifluroacetato (296 mg, 99% de pureza) . MS m/z M+H = 705,6.
Preparação 73 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[(E)-3-(4-Nitrofenil)alil]piperidin-4-il [355] O produto da Preparação 8 (2,96 g, 0,01 mol) e p-nitrocinamaldeido (1,77 g, 0,01 mol) foram agitados em 50 ml de diclorometano por 2 horas. Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (6,33 g, 0,03 mol), e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A reação foi então extinta com 10 ml de água e essa mistura foi diluída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x), salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como uma espuma amarela (3,8 g, 80% de rendimento).
Preparação 74 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [3—(4 — Aminofenil) propil]piperidin-4-il [356] O produto da Preparação 73 (2,5 g, 5,4 mmol) foi dissolvido em 100 ml de etanol, e a solução resultante foi purificada com nitrogênio por 30 minutos. Paládio em carbono (2,5 g; 50% p/p água; 10% Pd; 1,1 mol Pd) foi então adicionado enquanto era feita a desgaseificação com nitrogênio. Esta mistura foi então colocada sob hidrogênio (344,73 kPa), até que não houvesse consumo de hidrogênio (~30 minutos). A mistura foi então depurada com nitrogênio, filtrada através de Celite, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etil acetato, e essa mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x) , salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (2,08 g, 90% de rendimento). MS m/z M+H = 430,5.
Preparação 75 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{3—[4—(4—{2— [(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etilamino]etil}fenilamino)-fenil] propil}piperidin-4-il [357] A um frasco de fundo redondo de 25 ml foi adicionado o produto da Preparação 74 (400 mg, 0,8 mmol); 8-benziloxi-5-[(R)-2-[2-(4-bromofenil)etilamino]-1-(terc-butildimetilsilaniloxi ) etil ] -lH-quinolin-2-ona (769 mg, 1,2 mmol); tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (73 mg, 0,08 mmol, Pd 20%); e 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (84 mg, 0,24 mmol). Esta mistura foi purificada com nitrogênio e então seca, foi adicionado tolueno desgaseifiçado (8 ml, 0,1 M) , e a mistura resultante foi aquecida a 70°C por 30 minutos, terc-butóxido de sódio (382 mg, 4,0 mmol) foi então adicionado, e a temperatura foi elevada até 95°C por 4 horas, quando então LCMS mostrou consumo completo do produto da Preparação 74 e um grande pico de produto (M+H = 956,7). A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com etil acetato. Esta mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x), salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (1,5 g) , que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 76 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{3—[4—(4—{2— [(R)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxietilamino]etil}fenilamino)fenil]propil}piperidin-4- il [358] 0 produto da Preparação 75 foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e foi adicionada trihidrofluoreto de trietilamina (10 eq.)· A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e então diluida com diclorometano, e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x) , salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para fornecer 1,3 g do produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia em gel de silica (DCM, de forma incrementai até metanol 50%) para fornecer o composto do titulo (300 mg, cerca de 75% de pureza) , que foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 20 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2- ilcarbâmico 1-{3-[4-(4—{2—[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]etil}fenilamino) fenil] propil}piperidin-4-il [359] 0 produto da Preparação 7 6 (300 mg) foi dissolvido em 10 ml de etanol, e essa mistura foi purificada com nitrogênio por 15 minutos. Foi adicionado paládio em carbono (Pd 10%, 50% p/p água, 0,2 eq. Pd) enquanto era feita a desgaseificação. A mistura resultante foi então colocada sob 1 atm. de hidrogênio por 2 horas, quando então a reação estava completa por LCMS. A solução foi então depurada com nitrogênio por 15 minutos, e então filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título como o sal de ditrifluoracetato (59 mg, > 95% de pureza). MS m/z M+H = 752,8.
Preparação 77 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-flúor-3-(4-hidroximetilpiperidin-1-ilmetil)-benzil]piperidin-4-il [360] 0 produto da Preparação 8 (500 mg, 1,69 mmol) , 2,6-bis(bromometil)-1-fluorbenzeno (476 mg, 1,69 mmol, piperidin-4-ilmetanol (195 mg, 1,69 mmol) e carbonato de potássio (466 mg, 3,37 mmol) foram suspensos em acetonitrila (5 ml) e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo dissolvido em diclorometano/água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com água (2 x) , salmoura, seca (MgS04) e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em coluna eluindo com metanol 3%/clorofórmio para gerar o composto do título como um espuma branca (282 mg). MS m/z M+H = 532,3.
Preparação 78 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-flúor-3- (4-formilpiperidin-1-ilmetil) benzil]- piperidin-4-il [361] O produto da Preparação 77 (282 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em diclorometano, e a esta mistura foi adicionada diisopropiletilamina (280 ocl, 1,6 mmol) e dimetil sulfóxido (115 ocl, 1,6 mmol) . A mistura de reação foi resfriada até -15°C sob nitrogênio, e foi adicionado complexo de trióxido de piridina enxofre (255 mg, 1,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 40 minutos. A reação foi então extinta com água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaH2P04 aquoso (1 M x 3) , salmoura, seca (MgS04) e concentrada, para fornecer o composto do título como uma espuma (253 mg). MS m/z M+H = 530.,4.
Exemplo 21 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2- ilcarbâmico 1-[2-flúor-3-(4—{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}piperidin-1-ilmetil) benzil]piperidin-4-il [362] 0 produto da Preparação 78 (253 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de diclorometano e metanol (6 ml) e a esta mistura foram adicionados acetato de 5-[(R)-2-amino-l-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (228 mg, 0,58 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (317 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas e então concentrada. 0 residuo foi dissolvido em uma mistura 2:3 de acetonitrila e 6 N ácido hidroclórico aquoso, e essa mistura foi aquecida a 55°C por 4 horas. A mistura de reação foi então concentrada, e o residuo dissolvido em água/acetonitrila/ácido trifluoracético (1:1:0,005) e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para gerar o composto do titulo como um sólido branco (175 mg). MS m/z M+H = 734,5.
Preparação 79 2-[4-(3-Bromopropoxi)fenil]etanol [363] A uma solução de 4-hidroxifenetil álcool (4,37 g, 31,0 mmol) e carbonato de potássio (6,55 g, 47,0 mmol) em acetonitrila (62,0 ml), foi adicionado 1,3 dibromopropano (31,0 ml, 316 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 12 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em gel de silica usando uma mistura de 4:1 de hexanos e etil acetato para gerar o composto do titulo (6,21 g) como um sólido branco .
Preparação 80 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1—{3— [4— (2— Hidroxietil)fenoxi]propil}piperidin-4-11 [364] A uma solução do produto da Preparação 79 (1,11 g, 4,30 mmol) e diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,10 mmol) em acetonitrila (21,5 ml) foi adicionado o produto da Preparação 8 (1,27 g, 4,30 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 12 horas. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) , cloreto de sódio saturado (25 ml) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o composto do título (1,98 g, 85% de pureza). MS m/z M+H = 475,5.
Preparação 81 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1—{3— [4— (2— Oxoetil) fenoxi]propil}piperidin-4-il [365] Uma solução do produto da Preparação 80 (723 mg, 1,53 mmol) e diclorometano (75 ml) foram resfriados até cerca de 5°C, e foram adicionados diisopropiletilamina (798 ml, 4,58 mmol) e dimetil sulfóxido (649 ml, 9,15 mmol) . Trióxido de piridina enxofre (728 mg, 4,58 mmol) foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 5°C por 45 minutos. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) , cloreto de sódio saturado (25 ml) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o composto do título (604 mg). MS m/z M+H = 473,4.
Preparação 82 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[3-(4-{2-[(R)- 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]etil}-fenoxi)propil] piperidin-4-il [366] 0 produto da Preparação 81 (604 mg, 1,28 mmol) foi dissolvido em metanol (6,4 ml) e foram adicionados 5-[(R)-2-amino-l-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (605 mg, 1,53 mmol) e diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,53 mmol). Adicionou-se então triacetoxiborohidreto de sódio (405 mg, 1,91 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada até seca, e o resíduo foi diluído com etil acetato (20 ml) e esta solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) , cloreto de sódio saturado (25 ml) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para gerar o composto do título (704 mg). MS m/z M+H = 791,8.
Exemplo 22 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2- ilcarbâmico 1-[3-(4-{2-[(R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]etil}fenoxi)propil] piperidin-4-il [367] Trihidrofluoreto de trietilamina (1,5 ml, 8,87 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Preparação 82 (702 mg, 0,89 mmol) em diclorometano (4,5 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi então concentrada sob vácuo e purificada por HPLC (2-35 ao longo de 90 minutos) para gerar o composto do título (92 mg) como um pó branco. MS m/z M+H = 677,4.
Preparação 83 Metil 4-Iodofenilacetato [368] A uma solução agitada de ácido 4-iodofenilacético (5,0 g, 19,1 mmol) em MeOH (200 ml) foi adicionado 4 N ácido hidroclórico em dioxana (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (5,17 g, 98% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 84 Metil[4-(4-Hidroxibut-l-inil)fenil]acetato [369] A uma solução agitada do produto da Preparação 83 (4,5 g, 16,3 mmol) em dietilamina (100 ml), foi adicionado but-3-in-l-ol (1,9 ml, 32,6 mmol), Pd(PPh3)2C12 (500 mg, 1,63 mmol) e Cul (154 mg, 0,815 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em dietil éter (200 ml), e esta solução foi filtrada para a remoção de sais. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, e o produto bruto purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc 60%/Hexano) para gerar o intermediário do título (3,03 g, 91% de rendimento).
Preparação 85 Metil [4-(4-Hidroxibutil)fenil]acetato [370] A solução agitada do produto da Preparação 84 (2,8 g, 12,8 mmol) em metanol (50 ml) foi estimulada com nitrogênio, e então foi adicionado paládio em carbono 10% (400 mg, 20% p/p) . O frasco de reação foi então colocado alternadamente sob vácuo e estimulado com hidrogênio por ciclos, e então agitado sob hidrogênio por 14 horas. A mistura de reação foi estimulada com nitrogênio e então filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (2,75 g, 97% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 8 6 Metil (4-{4-[4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] butil}fenil)acetato (a) Metil {4-[4-(Tolueno-4-sulfoniloxi)butil]fenil} acetato [371] A uma solução agitada do produto da Preparação 85 (2,6 g, 12,5 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado DABCO (2,6 g, 25,0 mmol) e então cloreto de p-toluenossulfonil (2,44 g, 13,75 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em diclorometano (200 ml). A camada orgânica foi então lavada com água (2 X 100 ml) , 1 N ácido hidroclórico (100 ml) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (MgS04), filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi usado sem purificação adicional. (b) Metil(4—{4—[4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi) piperidin -1-il]butil}fenil)acetato [372] Ao produto bruto da etapa (a) foram adicionados DMF (50 ml), diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,3 mmol) e o produto da Preparação 8 (2,4 g, 8,1 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (3,5 g, 86,3% de rendimento). MS m/z 501,6 (MH+), Rf 4,89 min (10-70% ACN: H20, HPLC de fase reversa).
Preparação 87 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1—{4— [4— (2— Hidroxietil)fenil]butil}piperidin-4-il [373] A uma solução agitada do produto da Preparação 86 (2,0 g, 4,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado em gotejamento DIBAL (24 ml, 24 mmol, 1,0 M em THF) . Após o término da adição, a mistura de reação foi agitada por 3 horas, e então extinta por adição lenta de metanol (até cessar a evolução gasosa). A mistura foi então agitada por 30 minutos, e então foram adicionados etil acetato (200 ml) e 1 N hidróxido de sódio aquoso (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml) , seca (MgS04) , filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (1,3 g, 69% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. MS m/z 473,4 (MH+), Rf 4,53 min (10-70% ACN: H20, HPLC de fase reversa).
Exemplo 23 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [2— (4—{2— [ (J?) — 2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]etil}fenil)etil]piperidin-4-il [374] A uma solução agitada do produto da Preparação 87 (500 mg, 1,06 mmol) em diclorometano (25 ml), foi adicionado dimetil sulfóxido (0,60 ml, 10,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,921 ml, 5,3 mmol). A mistura de reação foi então resfriada até -10°C, e foi adicionado trióxido piridina enxofre (842 mg, 5,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora, e então extinta pela adição de água (100 ml). Esta mistura foi agitada por 10 minutos e então a camada orgânica foi removida e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (MgS04) e então filtrada. [375] Ao filtrado foi adicionado metanol (25 ml), acetato de 5-[(R)-2-amino-l-(terc- butildimetilsilaniloxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (419 mg, 1,06 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (468 mg, 2,12 mmol) . Esta mistura foi agitada por 16 horas e então condensada e, à mistura resultante, foi adicionada uma mistura 1:1 de acetonitrila e 4 N ácido hidroclórico aquoso (20 ml) . Esta mistura foi aquecida a 50°C por 17 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado uma mistura 1:1 de ácido acético e água (8,0 ml) e a mistura foi cromatografada em gel de sílica de fase reversa (eluição de gradiente, ACN 10-50%/H20) para gerar o composto do título (67 mg, 7% de rendimento ao longo de 3 etapas) . MS m/z (MH+) 675,5; Rf 3,07 (ACN 10-70%: H20, HPLC de fase reversa).
Preparação 88 Etil 3-[5-(2-Etoxicarbonilvinil)tiofen-2-il]acrilato [376] A uma solução agitada de hidreto de sódio (2,1 g, 53 mmol, 60% em óleo mineral) em THF (200 ml) foi adicionado lentamente trietilfosfonoacetato (10 ml, 50 mmol). Foi observada evolução gasosa de hidrogênio, e a reação foi agitada até o término da evolução gasosa (cerca de 30 minutos) . A essa mistura de reação foi adicionado 2,5-tiofenodicarboxaldeído (3 g, 21 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em diclorometano (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), 1 N ácido hidroclórico aquoso (100 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (MgS04), filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (5,8 g, 98% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 8 9 Etil 3-[5-(2-Etoxicarboniletil)tiofen-2-il]propionato [377] A solução agitada do produto da Preparação 88 (5,8 g, 21 mmol) em metanol (200 ml) foi estimulada com nitrogênio e paládio 10% em carbono (576 mg, 10% p/p) foi adicionado. O frasco de reação foi colocado alternadamente sob vácuo e estimulado com hidrogênio por 3 ciclos, e então a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 1 hora. A mistura foi então foi estimulada com nitrogênio, filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (5,8 g, 99% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 90 3-[5-(3-Hidroxipropil)tiofen-2-il]propan-l-ol [378] A uma solução agitada de DIBAL (88 ml, 88 mmol, 1,0 M em ciclohexano) em THF (300 ml) a -78°C, foi adicionado em gotejamento o produto da Preparação 89 (5,0 g, 17,6 mmol) . Após o término da adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 30 minutos, e então extinta por adição lenta de 1 N ácido hidroclórico aquoso (200 ml) . Foi adicionado diclorometano (400 ml), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (4 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), secas (MgS04), filtradas, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (3,0 g, 85% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 91 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico l-{3-[5-(3-Hidroxipropil)tiofen-2-il]propil}piperidin-4-il (a) Éster de ácido tolueno-4-sulfônico 3-[5-(3-Hidroxipropil)tiofen-2-il]propi1 [379] A uma solução agitada do produto da Preparação 90 (423 mg, 2,1 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado DABCO (420 mg, 4,2 mmol) e então cloreto de p-toluenossulfonil (442 mg, 2,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em diclorometano (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (MgS04), filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi usado sem purificação adicional. (b) Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1- {3—[5— (3— Hidroxipropil)tiofen-2-il]propil}piperidin-4-il [380] Ao produto da etapa (a) foram adicionados acetonitrila (20 ml), diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,8 mmol) e o produto da Preparação 8 (626 mg, 2,11 mmol) . A mistura de reação foi aquecida até 50°C por 20 horas, e então resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5%/DCM com NH30,6% (aq.)) para gerar o composto do título (450 mg, 44% de rendimento). MS m/z (MH+) 479,6; Rf 4,15 minutos (ACN 10- 70%: H20, HPLC de fase reversa).
Preparação 92 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [3— (5—{3— [ (J?) — 2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]propil}tiofen-2-il)propil-piperidin-4-il [381] A uma solução agitada do produto da Preparação 91 (450 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado dimetil sulfóxido (0,21 ml, 3,7 mmol) e diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,7 mmol). Esta mistura foi resfriada até -10°C, e foi adicionado trióxido piridina enxofre (444 mg, 2,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas, e então foi extinta pela adição de água (100 ml) . Esta mistura foi agitada por 10 minutos, e então a camada orgânica foi removida e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (MgS04) e filtrada. [382] Ao filtrado foi adicionado metanol (20 ml) , 5- acetato de [(R)-2-amino-l-(terc-butildimetilsilaniloxi) etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (368 mg, 0,93 mmol) e então triacetoxiborohidreto de sódio (412 mg, 1,86 mmol). Esta mistura foi agitada por 19 horas, e então a mistura foi condensada para gerar o composto do titulo, que foi usado sem purificação adicional. MS m/z (MH+) 795,8; Rf 4,93 min (ACN 10-70%: H20, HPLC de fase reversa).
Exemplo 24 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [3— (5—{3— [ (J?) — 2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]propil}tiofen-2-il)propil]piperidin-4-il [383] Ao produto bruto da Preparação 92 foi adicionada uma mistura 1:1 de acetonitrila e 4 N ácido hidroclórico aquoso (25 ml) . Esta mistura foi aquecida a 50°C por 17 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma mistura 1:1 de ácido acético e água (8,0 ml) e essa mistura foi cromatografada em gel de sílica de fase reversa (eluição de gradiente, ACN 10-50% /H20) para gerar o composto do título (135 mg, 16% de rendimento para 3 etapas) .MS m/z (MH+) 681,5; 3,03 (ACN 10-70%:H20, HPLC de fase reversa).
Preparação 93 Metil 4-Amino-5-cloro-2-metoxibenzoato [384] A uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-2- metoxibenzóico (1,008 g, 5,0 mmol) em uma mistura de tolueno (9 ml) e metanol (1 ml) a 0°C, foi adicionado (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexano, 3,0 ml, 6,0 mmol) em gotejamento. A mistura de reação foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O excesso de (trimetilsilil)diazometano foi extinto pela adição de ácido acético até que a cor amarelo brilhante da mistura de reação desaparecesse. A mistura foi então concentrada in vacuo para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado, que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 94 Metil 4-Acriloilamino-5-cloro-2-metoxibenzoato [385] Ao produto bruto da Preparação 93 foram adicionados diclorometano (10 ml, 0,5 M) e trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) . Esta mistura foi resfriada até 0°C, e foi adicionado acriloil cloreto (812 ocl, 10 mmol) em gotejamento com agitação. Após 2 horas, a reação foi extinta pela adição de metanol (cerca de 2 ml) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, e então concentrada in vacuo. Diclorometano (30 ml) e água (30 ml) foram adicionados ao resíduo, e essa mistura foi misturada cuidadosamente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas foram combinados, secas (Na2S04), filtradas, e o solvente removido in vacuo para gerar o composto do título como um sólido espumoso marrom, que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 95 Metil 4-{3-[4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] propionilamino}-5-cloro-2-metoxibenzoato [386] Ao produto bruto da Preparação 94 foram adicionados o produto da Preparação 8 (1,33 g, 4,5 mmol) e uma mistura de THF (22,5 ml) e metanol (2,5 ml) . Esta mistura foi aquecida a 50°C com agitação por 16 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi cromatografado (gel de sílica; EtOAc) para gerar o composto do título (0,82 g; Rf = 0,4, 2 9% de rendimento ao longo de 3 etapas) como um sólido espumoso esbranquiçado. MS m/z 566,4 (M+H, esperado 565,20 para C30H32C1N3O6).
Preparação 96 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-Cloro-4-hidroximetil-5-metoxi-fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-il [387] A uma solução do produto da Preparação 95 (0,82 mg, 1,45 mmol) em uma mistura de THF (4,5 ml) e metanol (0,5 ml) a 0°C foi adicionado borohidreto de lítio (32 mg, 1,45 mmol). Permitiu-se que a mistura de reação aquecesse até a temperatura ambiente, e foi agitada por 41 horas. A reação foi então extinta pela adição de 1 N ácido hidroclórico aquoso a 0°C até que não fosse observado mais borbulhamento, e essa mistura foi agitada por 10 minutos. O solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (cerca de 2 ml) . Esta solução foi purificada por RP-HPLC-prep (gradiente: 2 a 50% acetonitrila em água com TFA 0,05%). As frações apropriadas foram coletadas e combinadas e liofilizadas para gerar o composto do título como um sal de trifluoracetato. Este sal foi tratado com isopropil acetato (10 ml) e 1 N hidróxido de sódio aquoso (10 ml), e a camada orgânica foi coletada, seca (Na2S04), filtrada, e o solvente foi removido in vacuo para gerar o composto do título (161 mg, 21% de rendimento) como um sólido espumoso branco. MS m/z 538,4 (M+H, esperado 537,20 para C29H32C1N305).
Preparação 97 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-Cloro-4-formil-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-il [388] A uma solução do produto da Preparação 96 (161 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (3 ml) foram adicionados dimetil sulfóxido (213 ocl, 3,0 mmol) e diisopropiletilamina (261 ocl, 1,5 mmol) . Esta mistura foi resfriada até -20°C e foi adicionado complexo de trióxido piridina enxofre (238 mg, 1,5 mmol) lentamente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta pela adição de água (cerca de 3 ml) . As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e o solvente removido in vacuo para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro. MS m/z 536,3 (M+H, esperado 535,19 para C29H30C1N3O5).
Preparação 98 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4—{[{R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-2-cloro-5-metoxi-fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-11 [389] Ao produto da Preparação 97 em uma mistura de diclorometano (0,5 ml) e metanol (0,5 ml) foi adicionado acetato 5-[(R)-2-amino-l-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (124,1 mg, 3,1 mmol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (190,7 mg, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi extinta pela adição de água (cerca de 0,2 ml), e a mistura foi concentrada in vacuo para gerar o composto do titulo, que foi usado sem purificação adicional. MS m/z 854,5 (M+H, esperado 853,36 para C46H56C1N507SÍ).
Exemplo 25 Ditrifluoracetato de éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-Cloro-4-l[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenil carbamoil)etil]piperidin-4-il [390] A uma suspensão do produto da Preparação 98 em diclorometano (1,0 ml, 0,3 M) foi adicionado trihidrofluoreto de trietilamina (245 ocl, 1,5 mmol) . Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 horas, e então a mistura foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em uma mistura de DMF (0,5 ml), acetonitrila/água (1:1, com TFA 0,1%, 0,6 ml), TFA (0,3 ml) e acetonitrila (cerca de 1 ml), e essa mistura foi purificado por RP-HPLC-prep. (gradiente: 2 a 50% acetonitrila em água com TFA 0,05%). As frações apropriadas foram coletadas e combinadas e liofilizadas para gerar o composto do titulo (100 mg, 34% de rendimento, 98,7% puro por HPLC) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 740,5 (M+H, esperado 739,28 para C40H42C1N5O7). [391] Usando os métodos descritos acima e os materiais de partida apropriados, foram preparados os compostos seguintes.
Preparação 99 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico 1-[2-(4-[1,3] dioxolan-2-ilfenilcarbamoil)-etil]-4-metilpiperidin-4-il [392] Uma mistura de éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 4-metilpiperidin-4-il (2,73 g, 8,79 mmol) e N-(4-[1,3] dioxolan-2-il-fenil)acrilamida (2,05 g, 8,80 mmol) foi aquecida em 100 ml de metanol/diclorometano 1:1 a 50°C sob nitrogênio por 1 hora. A solução foi então diluída com etil acetato, e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo. MS m/z calc. para C31H35N305 (M+H)+ 530,6; encontrado 530,4.
Preparação 100 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1— [2— (4 — Formilfenilcarbamoil)etil]-4-metilpiperidin-4-il [393] O produto da Preparação 99 foi re-dissolvido em 4 0 ml de metanol e se adicionou 2 5 ml de 1 N ácido hidroclórico aquoso. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etil acetato e a camada orgânica lavada com água, salmoura, seca (MgS04), e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto foi triturado com diclorometano para gerar o composto do título como um pó branco (2,47 g) . LCMS (2-90) Rt = 4,27 min; MS m/z calc. para C29H31N304 (M+H)+ 486,6, encontrado 486,5.
Preparação 101 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(4-{[(R)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]- 4-metil-piperidin-4-il [394] A mistura do produto da Preparação 100 (1,70 g, 3,51 mmol) e acetato de 5-[(R)-2-amino-l-(terc-butildimetilsilaniloxi ) etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (1,65 g, 4,19 mmol) em 40 ml de metanol e diclorometano 1:1 foi agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Triacetoxiborohidreto de sódio (2,23 g, 10,5 mmol) foi então adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi então extinta com água e diluída com etil acetato. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca (MgS04}, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do titulo (2,9 g). MS m/z calc. para C46H57N506SÍ (M+H)+ 805,0, encontrado 804,6.
Exemplo 170 És ter de ácido Bifenil-2-ilcarbâmico 1- [2 - (4-1 [ (J?) -2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}-fenilcarbamoil)etil]-4-metilpiperidin-4-il [395] 0 produto da Preparação 101 [2,9 g, 3,6 mmol) foi dissolvido em 75 ml de diclorometano e foi adicionado trihidrofluoreto de trietilamina (0,85 ml, 5,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo. O produto foi então dissolvido em ácido acético/ãgua (1:1) e purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado. LCMS (2-90) Rt = 3,67 min.; MS m/z calc. C4 0H4 3N506 (M+H) + 690,8, encontrado 690,3. [396] Usando os métodos aqui descritos e os materiais de partida apropriados, podem ser preparados os compostos seguintes.
Preparação 102 Éster de ácido Bifenil-2-ilcarbâxnico (R) - (1-azabiciclo [3.2.1]oct-4-il) [397] 2-Bifenil isocianato (1,00 g, 5,12 mmol) e hidrocloreto de (R)-(-)-3-quinuclidinol (921 mg, 5,63 mmol) foram aquecidos em conjunto em N,N-dimetilformamida (2,06 ml) a 110°C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída com etil acetato (15 ml) , e então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 10 ml). A camada orgânica foi extraída com 1 M ácido hidroclórico (3 x 20 ml) e os extratos aquosos combinados foram tornados básicos até o pH 8-9 com carbonato de potássio. A camada aquosa foi então extraída com etil acetato (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um óleo amarelo (1,64 g, 99% de rendimento).
Preparação 103 Brometo de (R) -4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-1-(9-bromononil)-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano [398] A uma solução agitada do produto da Preparação 102 (1,21 g, 3,76 mmol) e trietilamina (1,05 ml, 7,52 mmol) em acetonitrila (18,8 ml) foi adicionado 1,9-dibromononano (994 ocl, 4,89 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4 horas. A mistura de reação foi então resfriada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a camada orgânica lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) , seca (sulfato de magnésio), e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (metanol 10%/diclorometano, hidróxido de amônio 0,5%) para gerar o composto do título (1,04 g, 1,97 mmol, 52% de rendimento).
Preparação 104 Brometo de (R)-1-(9-N,N-Oi(terc-butoxicarbonil)amino nonil)-4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[3.2.1] octano [399] A uma solução agitada de hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral) (126 mg, 3,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, foi adicionado di-terc-butil iminodicarboxilato (513 mg, 2,36 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e então foi resfriada até 0°C, e foi adicionado o produto da Preparação 103 (1,04 g, 1,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) . Permitiu-se que a mistura de reação aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de um período de 12 horas, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título, que foi usado sem purificação adicional.
Preparação 105 Brometo de (R)-1-(9-Aminononil)-4-(bifenil-2-il carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano [400] O produto da Preparação 104 (1,31 g, 1,97 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml) , e foi adicionado ácido trifluoracético (5 ml) lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e lavado com 1 M hidróxido de sódio aquoso (20 ml) . A camada orgânica fio extraída com 1 M ácido hidroclórico (3 x 20 ml), e os extratos aquosos combinados foram tornados básicos com carbonato de potássio, e extraídos com diclorometano (3 x 2 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) , e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (210 mg, 23% de rendimento ao longo de 2 etapas).
Preparação 106 Brometo de (B)-1-{9-[(B)-2-(8-Benziloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-hidroxietilamino]-nonil}-4-(bifenil -2-ilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano [401] O produto da Preparação 105 (210 mg, 0,45 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (286 mg, 1,35 mmol) foram agitados em dicloroetano (4,5 ml) em temperatura ambiente por 2 horas, e então foi adicionado o produto da Preparação 6 (163 mg, 0,50 mmol) . A mistura de reação foi agitada por 12 horas, e então diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), seca (sulfato de magnésio), e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto da reação foi purificado por cromatografia instantânea (10-50% metanol/ diclorometano, hidróxido de amônio 0,5%) para gerar o composto do título (131 mg, 38% de rendimento).
Exemplo 183 Ditrifluoracetato de brometo de 4-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-1-{9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-etilamino]nonil}-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano [402] A uma solução agitada do produto da Preparação 105 (131 mg, 0,17 mmol) em metanol (1,8 ml) foi adicionado paládio (10% p. base seca em carbono ativado; 39 mg), e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavando com metanol (2 ml), e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória para gerar o composto do título como seu sal ditrifluoracetato (8 mg). MS m/z 667,5. [403] Usando os métodos aqui descritos e os materiais de partida apropriados, podem ser preparados os compostos seguintes.
Preparação A
Cultura de Célula e Preparação de Membrana de Células Que Expressam Receptores Adrenérgicos Humanos βι, β2 ou β3 [404] Linhas de células ovarianas de hamster chinês (CHO) que expressam de forma estável receptores adrenérgicos humanos βΐ, β2 ou β3 clonados, respectivamente, cresceram até quase a confluência em meios Hams F-12 com FBS 101 na presença de 500 txg/ml de Geneticina, A monocamada de células foi levantada com 2 mM EDTA em PB5. As células foram peletizadas por centrífugaçâo a 1,000 rpm, e os pêletes de células foram estocados congelados a -80SC ou foram preparadas membranas imediatamente para uso. Para a preparação membranas que expressam receptor βΐ e β2 os péletes de células foram ressuspensos em tampão de lise (10 mM HEPES/HC1, 10 mM EDTA, pH 7,4 a 4°C) e homogeneizados usando um homogeneizador de vidro vedado Dounce (30 sistoles) em gelo. Para as membranas mais sensíveis à protease que expressam o receptor β3, os péletes de células foram homogeneizados em tampão de lise (10 mM Tris/HCl, pH 7,4) suplementado com um comprimido de "Comprimidos Complete de Coquetel Inibidor de Protease com 2 mM EDTA" por 50 ml de tampão (Catálogo da Roche No. 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . O homogeneizado foi centrifugado a 20.000 x g, e o pélete resultante foi lavado uma vez com tampão de lise por re-suspensão e centrifugação como acima. O pélete final foi então ressuspenso em tampao de ensaio de ligação gelado (75 mM Tris/HCl pH 7,4, 12,5 mM MgC12, 1 mM EDTA). A concentração de proteína da suspensão de membrana foi determinada pelos métodos descritos em Lowry e cols., 1951, Journal of Biological Chemisty, 193, 265; e Bradford, Analytical Biochemistry, 1976, 72, 248-54. Todas as membranas foram estocadas congeladas em alíquotas a -80°C ou usadas imediatamente.
Preparação B
Cultura de Célula e Preparação de Membrana de Células Que Expressam Receptores Muscarinicos Humanos Mi, M2, M3 e M4 [405] Linhas de células CHO que expressam de forma estável receptores muscarinicos humanos clonados de subtipos hMl, hM2, hM3 e hM4, respectivamente, cresceram até quase a confluência em meios HAM's F-12 suplementados cora FBS 10% e 2 50 acg/ml de Geneticin. As células cresceram em uma incubadora de C02 5%, a 3 7 ° C, e foram levantadas com 2 mH EDTA em dPBS. As células foram coletadas por 5 minutos de centrifugação a 650 x g, e os péletes de células foram estocados congelados a -80ÔC ou as membranas foram preparadas imediatamente para uso. Para a preparação de membrana, os péletes de células foram ressuspensos em. tampão de li se e homogeneizadas com um rompedor de tecido Polytron PT-2100 (Kínematica AG; 20 segundos x 2 explosões). As membranas brutas foram centrifugadas a 40.000 x g por 15 minutos a 4 °C. 0 pélete de membrana foi então ressuspenso com tampão de re-suspensào e homogeneizado novamente com o rompedor de tecido Polytron. A concentração de proteína da suspensão de membrana foi como determinada pelo método descrito em Lowry e cols., 1951, Journal of Biochemistry, 193, 265. Todas as membranas foram estocadas congeladas em alíquotas a -80°C ou usadas imediatamente. As alíquotas de membranas preparadas de receptor hM5 foram adquiridas diretamente de Perkin Elmer e estocadas a -80°C até serem usadas.
Procedimento de ensaio d© teste A
Ensaio de ligação de radioligante para receptores βι, β2 ou β3 adrenérgicos humanos [406] Ensaios de ligação foram realizados em placas de microtítulo de 96 cavidades era ura volume total de ensaio de 100 xL com 10-15 ccg de proteína de membrana contendo os receptores βΐ, β2 ou β3 adrenérgicos humanos em tampão de ensaio (75 mMTris/HCl pH 7,4 a 25 eC, 12,5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,21 BSA). Estudos de ligação de saturação para determinação de valores Kd do radioligante foram feitos usando [3H]-dihidroalprenolol (NET-720, 100 Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc. , Boston, MA) para os receptores βΐ e β2 e [1251]-(-)-iodocianopindolol (NEX-189,220 Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc. , Boston, MA) em 10 ou 11 diferentes concentrações que variam de 0,01 nM a 20 nM. Ensaios de deslocamento para determinação de valores Ki de compostos de teste foram feitos com [3H]-dihidroalprenolol a 1 nM e [1251]-(-)-iodocianopindolol a 0,5nM para 10 ou 11 diferentes concentrações de composto de teste variando de 10 pM a 10 <xM. Ligação não especifica foi determinada na presença de 10 ocM de propranolol. Ensaios foram incubados por 1 hora a 37 °C, e então reações de ligação foram terminadas por filtração rápida sobre GF/B para os receptores βΐ e β2 ou placas de filtro de fibra de vidro GF/C para os receptores β3 (Packard BioScience Co. , Meriden, CT) pré-encharcados em 0,3% polietilenoimina. As placas de filtro foram lavadas três vezes com tampãod e filtração (75 mMTris/HCl pH 7,4 a 4°C, 12,5 mM MgC12, 1 mM EDTA) para remover radioatividade não ligada. As placas foram então secas e 50 ocL de fluido de cintilação liquida Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT) foram adicionados e as placas foram contadas em um contador de cintilação liquida Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT). Os dados de ligação foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de programas GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA) usando o modelo de 3-parâmetros para competição de um sitio. A curva mínima foi fixada ao valor para ligação não específica, como determinado na presença de 10 <xM de propranolol. Valores de Ki para compostos de teste foram calculados a partir de valores de IC50 observados e o valor de Kd do radioligante usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y, andPrusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973,22, 23,3099-108). [407] Nesse ensaio, um valor menor de Ki indica que um composto de teste tem uma maior afinidade de ligação para o receptor testado. Compostos dessa invenção exemplificados que foram testados nesse ensaio tipicamente têm um valor de Ki de menos que cerca de 300 nM para o receptor β2 adrenérgico. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 têm valores de Ki de menos que 10 nM. [408] Se desejado, a seletividade por subtipo de receptor para um composto de teste pode ser calculada como a proporção de Ki (β 1) /Ki (β2) ou Ki (β3) /Ki (β2) . Tipicamente, compostos dessa invenção demonstram maior ligação no receptor β2 adrenérgico comparado ao receptor βΐ ou β3 adrenérgico, ou seja Κί(βΐ) ou Κί(β3) é tipicamente maior que Κί(β2). Geralmente, compostos tendo seletividade para o receptor β2 adrenérgico sobre os receptores βΐ ou β3 são preferidos; especialmente compostos tendo uma seletividade maior que cerca de 5; e em particular, maior que cerca de 8. Por via de exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tinham uma proporção de Ki(β1)/Ki(β2) maior que 8.
Procedimento de ensaio de teste B
Ensaio de ligação de radioligante para receptores muscarinicos [409] Ensaios de ligação de radioligante para receptores muscarinicos clonados humanos foram realizados em placas de microtitulo de 96 cavidades em um volume total de ensaio de 100 ocL. Membranas de células CHO que expressam de forma estável subtipos muscarínicos hMl, hM2, hM3, hM4 ou hM5 foram diluídas em tampão de ensaio nas seguintes concentrações específicas alvo de proteína (ocg/cavidade) : 10 ocg para hMl, 10-15 ocg para hM2, 10-20 ocg para hM3, 10-20 ocg para hM4, e 10-12 ocg para hM5 para ter sinais similares (cpm) . As membranas foram brevemente homogeneizadas usando um interruptor de tecido Polytron (10 segundos) antes da adição na placa de ensaio. Estudos de ligação de saturação para determinar valores KD do radioligante foram realizados usando L-[N-metil-3H]escopolamina metil cloreto de ([3H]— NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England) em concentrações que variam de 0,001 nM a 20 nM. Ensaios de deslocamento para determinação de valores de Ki de compostos de teste foram realizados com [3HJ-NMS a lnM e onze concentrações diferentes de composto de teste. Os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos a uma concentração de 400 uM em tampão de diluição e então serialmente diluídos 5x com tampão de diluição até concentrações finais que variam de 10 pM a 100 ocM. A ordem e volumes de adição às placas de ensaio foram como se segue: 25 ocL radioligante, 25 ocL composto de teste diluído, e 50 ocL membranas. Placas de ensaio foram incubadas por 60 minutos a 37°C. As reações de ligação foram terminadas por filtração rápida sobre placas de filtro de fibra de vidro GF/B (PerkinElmer Inc. , Wellesley, MA) pré-tratadas em 1% BSA. As placas de filtro foram enxaguadas três vezes com tampão de lavagem (10 mM HEPES) para remover radioatividade não ligada. As placas foram então secas ao ar e 50 ocL de fluido de cintilação líquida Microscint-20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) foram adicionados a cada cavidade. As placas foram então contadas em um contador de cintilaçào líquida PerkinElmer Topcount (PerkinElmer Inc. , Wellesley, MA). Os dados de ligação foram analisados por análise de regressão nào linear com o pacote de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Piego, CA) usando o modelo de competição de um sitio. Valores de Ki para compostos de teste foram calculados a partir de valores observados de IC50 e do valor de KD do radioligante usando a equação de Cheng-Prusoff (Cbeng Y; PrusoftWH, (1973) Biochemica1 Pharmacology, 22 (23) : 3099-108) . Valores de Ki foram convertidos a valores de pKi para determinar a média geométrica e intervalos de confiança de 95%. Essas estatísticas resumidas foram então convertidas de volta a valores Ki para relato de dados. [410] Nesse ensaio, um valor menor de Ki indica que o composto de teste tem uma maior afinidade de ligação para o receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente tinham um valor de Ki de menos que cerca de 300 nM para o receptor muscarínico M3. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tinham valores de Ki de menos que lünM.
Procedimento de ensaio de teste C
Ensaio Flashplate de cAMP de célula inteira em linhas de células CHO que expressam de forma heteróloga receptores βι, 02 ou 03 adrenérgicos humanos [411] Ensaios cAMP foram realizados em um formato de radioimunoensaio usando o sistema de ensaio Flashplate Adenylyl Cyclase Activation com [1251]-cAMP (NEN SMPÜ04, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), de acordo com as instruções dos fabricantes. Para a determinação da potência de agonista β receptor (EC50), linhas de células CH0-K1 que expressam de forma estável βΐ humano clonado, receptores β2 ou β3 adrenérgicos cresceram próximo à confluência em meio HAM F-12 suplementado com 10% FBS e Geneticina (25011g/ml). As células foram enxaguadas com PBS e separadas em dPBS (Solução salina tamponada por fosfato de Dulbecco, sem CaC12 e MgC12) contendo solução de 2 mM EDTA ou Tripsina-EDTA (0,05% tripsina/0,53 mM EDTA). Após contagem das células em um contador de células Coulter, as células foram peletizadas por centrifugação a 1.000 rpm e ressuspensas em tampão de estimulação contendo IBMX (PerkinElmer Kit) pré-aquecido até a temperatura ambiente a uma concentração de l,6x 106 a 2,8 x 106 células/ml. Cerca de 60.000 a 80.000 células por cavidade foram usadas nesse ensaio. Compostos de teste (10 mM em DMSO) foram diluídos em PBS contendo 0,1% BSA em Beckman Biomek-2000 e testados em 11 concentrações diferentes que variam de 100 βΜ a 1 pM. As reações foram incubadas por 10 min a 37 °C e interrompidas pela adição de 100 ocL de tampão de detecção frio contendo [1251]-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). A quantidade de cAMP produzida (pmol/cavidade) foi calculada baseado nas contagens observadas para as amostras e padrões de cAMP como descrito no manual de usuário do fabricante. Os dados foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA) com a equação sigmoidal. A equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y, and Prusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973,22, 23,3099-108foi usada para calcular os valores de EC50. [412] Nesse ensaio, um valor menor de EC50 indica que o composto de teste tem uma maior atividade funcional no receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente têm um valor de EC50 de menos que cerca de 300 nM para o receptor β2 adrenérgico. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 têm valores de EC50 de menos que lOnM. [413] Se desejado, a seletividade por subtipo de receptor para um composto de teste pode ser calculada como a proporção de EC50 (β1)/ΕΟ50 (β2) ou EC50 (β3)/EC50 (β2) . Tipicamente, compostos dessa invenção demonstraram maior atividade funcional no receptor β2 adrenérgico comparado ao receptor βΐ ou β3 adrenérgico, ou seja EC50 (βΐ) ou EC50 (β3) é tipicamente maior que o EC50 (β2) . Geralmente, compostos tendo seletividade pelo receptor β2 adrenérgico sobre os receptores βΐ ou β3 adrenérgicos são preferidos; especialmente compostos tendo uma seletividade maior que cerca de 5; e em particular, maior que cerca de 10. Por via de exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tinham proporções de EC50 (β1)/ΕΟ50 (β2) maior que 10.
Procedimento de ensaio de teste D
Ensaios Funcionais de Antagonismo para Subtipos de Receptor Muscarinico A. bloqueio de inibição mediada por agonista de acúmulo de cAMP [414] Nesse ensaio, a potência funcional de um composto de teste é determinada por medição da capacidade do composto de teste de bloquear a inibição de oxotremorina do acúmulo de cAMP mediado por forskolina em células CHO-Kl que expressam o receptor hM2. Ensaios de cAMP são realizados em um formato de radioimunoensaio usando o sistema d eensaio Flashplate Adenylyl Cyclase Activation com 1251-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), de acordo com as instruções do fabricante. As células são então enxaguadas uma vez com dPBS e elevadas com solução Tripsina-EDTA (0,05% tripsina/0,53 mM EDTA) como descrito na seção de cultura de célula e preparação de membrana acima. As células destacadas são lavadas duas vezes por centrifugação a 650 x g por cinco minutos em 50 mL de dPBS. O pélete de célula é então ressuspenso em 10 mL dPBS, e as células são contadas em um contador de partículas Coulter Zl Dual (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . As células são centrifugadas novamente a 650 x g por cinco minutos e ressuspensas em tampão de estimulação a uma concentração de ensaio de 1,6 x 106-2,8 xl06 células/ml. [415] O composto de teste é inicialmente dissolvido em uma concentração de 400 ocM em tampão de diluição (dPBS suplementado com 1 mg/ml BSA (0,1%)), e então diluído em série com tampão de diluição até concentrações molares finais que variam de 100 ocM a 0,1 nM. Oxotremorina é diluída em uma maneira similar. [416] Para medir a inibição de oxotremorina da atividade de adenilil ciclase (AC) , 25 ocL de forskolina (25 ocM concentração final diluída em dPBS) , 25 ocL de oxotremorina diluída, e 50 ocL de células são adicionados a cavidades de ensaio de agonista. Para medir a capacidade de um composto de teste de bloquear a atividade de AC inibida por oxotremorina, 25 ocL de forskolina e oxotremorina (25 ocM e 5 ocM concentrações finais, respectivamente, diluídas em dPBS) , 25 xL de composto de teste diluído, e 50 ocL de células são adicionados às cavidades de ensaio restantes. [417] As reações são incubadas por 10 minutos a 37°C e interrompidas pela adição de 100 ocL de tampão de detecção gelado. As placas são seladas, incubadas de um dia para o outro em temperatura ambiente e contadas na manhã seguinte em um contador de cintilação liquida PerkinElmer TopCount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA), A quantidade de cAMP produzida (pmol/cavidade) é calculada baseada nas contagens observadas para as amostras e padrões de cAMP, como descrito no manual de usuário do fabricante. Os dados são analisados por análise de regressão não linear com o pacote de programa GraphPad Prísra (GrâphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando a equação de regressão não linear, de competição de um sítio. A equação de Cheng-Prusoff é usada para calcular o Ki, usando o EC50 da curva concentração-resposta de oxotremorina a concentração de ensaio de oxotremorina como o KD e [L], respectivamente, [418] Nesse ensaio, um valor menor de Ki indica que o composto de teste tem uma maior atividade funcional no receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente tinham um valor de Ki de menos que cerca de 300 nM para bloqueio de inibição de oxotremorina de acúmulo de cAMP mediado por forskolina em células CHG-K1 que expressam o receptor hM2. Por exemplo, o composto do Exemplo 3 tinha um valor de Ki de menos que lOnM. B. Bloqueio de ligação [35S]GTPyS mediado por agonista [419] Em um segundo ensaio funcional, a potência funcional dos compostos de teste pode ser determinada por medição da capacidade dos compostos de bloquear ligação [35S]GTPyS estimulada por oxotremorina em células CH0-K1 que expressam o receptor hM2. [420] No momento do uso, membranas congeladas foram descongeladas e então diluídas em tampão de ensaio com uma concentração final alvo de tecido de 5-10 ocg de proteína por cavidade. As membranas foram homogeneizadas brevemente usando um rompedor de tecido Polytron PT-2100 e então adicionadas às placas de ensaio. [421] O valor de EC90 (concentração eficaz para 90% de resposta máxima) para estimulo de ligação de [35S]GTPyS pelo agonista oxotremorina foi determinado em cada experimento. [422] Para determinar a capacidade de um composto de teste de inibir ligação de [35S]GTPyS estimulada por oxotremorina, o seguinte foi adicionado a cada cavidade de placas de 96 cavidades: 25 ocL de tampão de ensaio com [35S] GTPyS (0,4 nM) , 25 ocL de oxotremorina (EC90) e GDP (3 uM) , 25 ocL de composto de teste diluido e 25 ocL membranas de células CHO que expressam o receptor hM2. As placas de ensaio foram então incubadas a 37 °C por 60 minutos. As placas de ensaio foram filtradas em filtros GF/B pré-tratados com 1% BSA usando um coletor PerkinElmer de 96 cavidades. As placas foram enxaguadas com tampão de lavagem gelado por 3x3 segundos e então seco a ar ou vácuo. Liquido de cintilação Microscint-20 (50 ocL) foi adicionado a cada cavidade, e cada placa foi selada e a radioatividade contada em um Topcounter (PerkinElmer). Os dados foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando a equação de regressão não linear, de competição de um sitio. A equação de Cheng-Prusoff foi usada para calcular o Ki, usando os valores de IC50 da curva concentração-resposta para o composto de teste e a concentração de oxotremorina no ensaio como o KD e [L] , concentração de ligando, respectivamente. [423] Nesse ensaio, um menor valor de Ki indica que o composto de teste tem uma maior atividade funcional no receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente tinham um valor de Ki de menos que cerca de 300 nM para bloqueio de ligação de [35S] GTPyS estimulada por oxotremorina em células CHO-Kl que expressam o receptor hM2. Por exemplo, o composto do Exemplo 3 tem um valor de Ki de menos que 10 nM.
C. Bloqueio da liberação de cálcio mediado por agonista via Ensaios FLIPR [424] Subtipos de receptor muscarinico (receptores Ml, M3 e M5) , que se ligam a proteínas Gq, ativam o caminho de fosfolipase C (PLC) com ligação de agonista ao receptor, como um resultado, PLC ativado hidrolisa fosfatil inositol difosfato (PIP2) a diacilglicerol (DAG) e fosfatidil-1, 4,5-trifosfato (IP3) , que por sua vez gera liberação de cálcio de estoques intracelulares, ou seja, retículo endoplasmático e sarcoplasmático. O ensaio FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) capitaliza nesse aumento no cálcio intracelular pelo uso de um corante sensível a cálcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que fluoresce quando o cálcio livre se liga. Esse evento de fluorescência é medido em tempo real por FLIPR, que detecta a mudança na fluorescência de uma monocamada de células clonadas com receptores Ml e M3 humanos, e M5 de chimpanzé. A potência do antagonista pode ser determinada pela capacidade dos antagonistas de inibir aumentos mediados por agonista no cálcio intracelular. [425] Para ensaios FLIPR de estimulo de cálcio, células CHO que expressam de forma estável receptores hMl, hM3 e cM5 são semeados em placas FLIPR de 96 cavidades na anterior a realização do ensaio. Células semeadas são lavadas duas vezes por Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) com tampão FLIPR (10 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM cloreto de cálcio, 2,5 mM probenecid em solução salina tamponada de Hank (HBSS) sem cálcio e magnésio) para remover o meio de crescimento e deixar 50 ocL/cavidade de tampão FLIPR. As células são então incubadas com 50 ocL/cavidde de 4 <xM FLUO-4AM (uma solução 2X foi feita) por 40 minutos a 37 °C, 5% dióxido de carbono. Após o período de incubação de corante, as células são lavadas duas vezes com buffer FLIPR, gerando um volume final de 50 ocL/cavidade. [426] Para determinar a potência do antagonista, o estímulo dependente de dose de liberação intracelular de Ca2+ para oxotremorina é primeiramente determinado de forma que a potência do antagonista pode ser medida posteriormente contra estímulo de oxotremorina em uma concentração de EC90. As células são primeiramente incubadas com tampão de diluição de composto por 20 minutos, seguido por adição de agonista, que é realizada por FLIPR. Um valor de EC90 para oxotremorina é gerado de acordo com o método detalhado na seção de medição FLIPR e de redução de dados abaixo, em conjunto com a fórmula ECF = ((F/100-F)Λ1/Η)*EC50 . Uma concentração de oxotremorina de 3 x ECF é preparada em placas de estimulação de forma que uma concentração EC90 de oxotremorina é adicionada a cada cavidade placas de ensaio de inibição de antagonista. [427] Os parâmetros usados para o FLIPR são: tempo de exposição de 0,4 segundos, resistência de laser de 0,5 watts, comprimento de onda de excitação de 488 mn, e comprimento de onda de emissão de 550 nm. O valor de base é determinado por medição da mudança na fluorescência por 10 segundos antes da adição do agonista. Após estimulo do agonista, o FLIPR mede de forma continua a mudança de fluorescência a cada 0,5 a 1 segundo por 1,5 minutos para capturar a mudança de fluorescência máxima. [428] A mudança de fluorescência é expressa como fluorescência máxima menos a fluorescência de base para cad cavidade. Os dados são analisados contra o logaritmo da concentração de medicamento por regressão não linear com GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA) usando o modelo built-in para resposta sigmoidal de dose. Valores Ki de antagonista são determinados por Prism usando o valor de EC50 de oxotremorinaas o KD e o EC90 de oxotremorina para a concentração de ligando de acordo com a equação de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
[429] Nesse ensaio, um valor menor de Ki indica que o composto de teste tem uma maior atividade funcional no receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente tinham um valor de Ki de menos que cerca de 300 nM para bloqueio de liberação de cálcio mediada por agonista em células CHO que expressam os receptores hMl, hM3 e cM5. Por exemplo, o composto do Exemplo 3 tem um valor de Ki de menos que 10 nM para os receptores hMl, hM3 e cM5.
Procedimento de ensaio de teste E
Ensaio de cAMP em Flashplate de célula inteira com uma linha de células epiteliais pulmonares que expressam de forma endógena receptor £2 adrenérgico humano [430] Para a determinação de potências e eficácias de agonista [atividades intrínsecas) em uma linha de células que expressa níveis endògenos do receptor p2 adrenérgico, uma linha de células epiteliais pulmonares [BEAS-2B) foi usada (ATCC CRL-9609, American Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, e cols., British Journal of Pharmacology, 1998, 123, 4,701-11). Células cresceram até confluência de 75-90% em meio completo, livre de soro (LHC-9 MÉDIUM contendo epinefrina e ácido retinóíco, cat # 181-500, Biosource International, Gamarilio, CA). Um dia antes do ensaio, o meio foi trocado por LHC-8 [sem epinefrina ou ácido retinóíco, cat # 141-500, Biosource International, Camarillo, CA) . Ensaios de cAMP foram realizados em um formato de radioimunoensaio usando o sistemna de ensaio Flashplate Adenylyl Cyclase Activation com [1251]-cAMP [NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), de acordo com as instruções dos fabricantes. No dia do ensaio, as células forma enxaguadas com PBS, elevadas por raspagem com 5mM EDTA em PBS, e contadas. As células foram peletizadas por centrifugaçào a 1.000 rpm e ressuspenso em tampão de estimulação pré-aquecido a 37 °C a uma concentração final de 600.000 células/ml. As células foram usadas em uma concentração de final de 100.000 a 120.000 células/cavidade nesse ensaio. Os compostos de teste foram diluídas em série em um tampão de ensaio [75 mMTris/HCl pH 7,4 a 25°C, 12,5 mM MgC12,l mM EDTA, 0,2% BSA) em Beckman Biomek-2000. Os compostos de teste foram testados no ensaio em 11 diferentes concentrações, que variam de 10 aM a 10 pM. As reações foram incubadas por 10 min a 37 °C e interrompidas pela adição de 100 ocL de tampão de detecção gelado. As placas foram seladas, incubadas de um dia para o outro a 4°C e contadas na manhã seguinte em um contador de cintilação Topcount (Packard BioScience Co. , Meriden, CT). A quantidade de cAMP produzida por ml de reação foi calculada baseado nas contagens observadas para amostras e padrões de cAMP, como descrito no manual de usuário do fabricante. Os dados foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando o modelo de 4 parâmetros para resposta sigmoidal de dose. [431] Nesse ensaio, um valor menor de EC50 indica que o composto de teste tem uma maior atividade funcional no receptor testado. Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente tinham um valor de EC50 de menos que cerca de 300 nM para o receptor β2 adrenérgico. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tinham valores de EC50 de menos que lOnM. [432] Se desejado, a eficácia do composto de teste (% Eff) foi calculada a partir da proporção da Emax observada (TOP da curva ajustada) e a resposta máxima obtida para curva de resposta de dose de isoproterenol e foi expressa como % Eff em relação ao isoproterenol. Compostos exemplificados dessa invenção testados nesse ensaio tipicamente demonstraram uma %Eff maior que cerca de 40.
Procedimento de ensaio de teste F
Duração da bronco-proteção em modelos de porco da Guiné de bronco-constricção induzida por acetilcolina ou por Histamina [433] Esses ensaios in vivo foram usados para avaliar os efeito bronco-protetores de compostos de teste que exibem atividade de antagonista de receptor muscarinico e de agonista de receptor β2 adrenérgico. Para isolar a atividade de antagonista muscarinico no modelo de bronco-constricção induzida por acetilcolina, os animais receberam propanolol, um composto que bloqueia a atividade de receptor β, antes da administração de acetilcolina. A duração da bronco-proteção no modelo de bronco-constricção induzida por histamina reflete a atividade de agonista de receptor β2 adrenérgico. [434] Grupos de 6 porcos da Guiné machos (Duncan- Hartley (HsdPoc: DH) Harlan, Madison, WI) que pesam entre 250 e 350 g foram individualmente identificados por cartões de gaiola. Durante o estudo, os animais tiveram acesso a alimentos e água à vontade. [435] Os compostos de teste foram administrados via inalação por 10 minutos em uma câmara de dosagem de exposição de corpo inteiro (R & S Molds, San Carlos, CA) . As câmaras de dosagem foram arrumadas de forma que um aerossol foi liberado simultaneamente a 6 câmaras individuais de uma duplicata central. Os porcos da Guiné foram expostos a um aerossol de um composto de teste ou veiculo (WFI). Esses aerossóis foram gerados a partir de soluções aquosas usando um LC Star Nebulizer Set (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) dirigido por uma mistura de gases (C02 = 5%, 02 = 21% e N2 = 74%) em uma pressão de 151,68 kPa. 0 fluxo de gás através do nebulizador nessa pressão de operação foi de aproximadamente 3 L/minuto. [436] Os aerossóis gerados foram dirigidos às câmaras por pressão positiva. Nenhum ar de diluição foi usado durante a liberação de soluções em aerossol. Durante a nebulização de 10 minutos, aproximadamente 1,8 ml de solução foi nebulizada. Esse valor foi medido gravimetricamente por comparação de pesos pré e pós nebulização do nebulizador preenchido. [437] Os efeitos bronco-protetores dos compostos de teste administrados por via de inalação foram avaliados usando pletismografia de corpo inteiro a 1, 5, 24, 48 e 72 horas pós-dose. [438] Quarenta e cinco minutos antes do inicio da avaliação pulmonar, cada porco da Guiné foi anestesiado com uma injeção intramuscular de cetamina (43,75 mg/kg), xilazina 3,50 mg/kg) e acepromazina (1,05 mg/kg). Após o local da cirurgia ter sido raspado e limpo com álcool a 70%, uma incisão de 2-3 cm na linha média do aspecto ventral do pescoço foi feita. Então, a veia jugular foi isolada e canulada com um cateter de polietileno preenchido com solução salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir a infusão intravenosa de acetilcolina (Ach) ou histamina em solução salina. A traquéia foi então dissecada livre e canulada com um tubo de teflon 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Se necessário, a anestesia era mantida por injeção intramuscular adicional da mistura de anestesia acima mencionada. A profundidade da anestesia foi monitorada e ajustada se o animal responde ao pinçamento de sua pata ou se a taxa de respiração era maior que 100 respirações/minuto. [439] Uma vez que a canulação estivesse completa, o animal era colocado em um pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) e uma cânula de pressão esofagiana (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) foi inserida para medir a pressão de condução pulmonar (pressão) . O tubo traqueal de teflon foi ligado à abertura do pletismógrafo para permitir que o porco da Guiné respirasse o ar da sala foram da câmara. A câmara foi então selada. Uma lâmpada de aquecimento foi usada para manter a temperatura corporal e os pulmões do porco da Guiné foram inflados 3 vezes com 4 ml de ar usando uma seringa de calibre de 10 ml (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO) para assegurar que as vias aéreas inferiores não colapsassem e que o animal não sofresse de hiperventilação. [440] Uma vez que foi determinado que os valores de base estavam na faixa de 0,3-0,9 ml/cm H20 para conformidade e na faixa de 0,1-0,199 cm H20/ml por segundo para resistência, a avaliação pulmonar foi iniciada. Um programa de computador de medição pulmonar Buxco permitiu a coleta e derivação de valores pulmonares. [441] O inicio desse programa iniciou o protocolo experimental e coleta de dados. As mudanças no volume pelo tempo que ocorreram na pletismografia com cada respiração foram medidas via um transdutor de pressão Buxco. Ao integrar esse sinal pelo tempo, uma medição de fluxo foi calculada para cada respiração. Esse sinal, junto com as mudanças de pressão de condução pulmonar, que foram coletadas usando um transdutor de pressão Sensym (#TRD4100), foi conectado via um pré-amplificador Buxco (MAX 2270) para uma interface de coleta de dados (# SFT3400 e SFT3813). Todos os outros parâmetros pulmonares foram derivados dessas duas informações. [442] Valores de base foram coletados por 5 minutos, após cujo tempo os porcos da Guiné receberam Ach ou histamina. Quando ad avaliação dos efeitos do antagonista muscarinico, propanolol (5 mg/Kg, i.v.)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi administrado 15 minutos antes da dose com Ach. Ach (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) (0,1 mg/ml) foi infundida por via intravenosa por 1 minuto de uma bomba de seringa (sp210iw, World Precision Instruments, Inc. , Sarasota, FL) nas doses a seguir e tempos prescritos do inicio do experimento: 1,9 ocg/minuto a 5 minutos, 3,8 ocg/minuto a 10 minutos, 7,5 ocg/minuto a 15 minutos, 15,0 ocg/minuto a 20 minutos, 30 ocg/minuto a 25 minutos e 60 ocg/minuto a 30 minutos. Alternativamente, a bronco-proteção de compostos de teste foi avaliada no modelo de dose com acetilcolina sem pré-tratamento com um composto betabloqueador. [443] Quando da avaliação dos efeitos do agonista de receptor β2 adrenérgico de compostos de teste, histamina (25 ocg/ml) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi infundida por via intravenosa por 1 minuto de uma bomba de seringa nas seguintes e tempos prescritos do inicio do experimento: 0,5 ocg/minuto a 5 minutos, 0,9 ocg/minuto a 10 minutos, 1,9 ocg/minuto a 15 minutos, 3,8 ocg/minuto a 20 minutos, 7,5 ocg/minuto a 25 minutos e 15 ocg/minuto a 30 minutos. Se resistência ou conformação não retornaram aos valores de base em 3 minutos após cada dose de Ach ou histamina, os pulmões dos porcos da Guiné eram inflados 3 vezes com 4 ml de ar de uma seringa de calibração de 10 ml. Parâmetros pulmonares relatados incluem freqüência de respiração (respirações/minuto) , conformação (ml/cmH20) e resistência pulmonar (cm H2G/ml por segundo) . Uma vez que as medições de função pulmonar estivessem completas no minuto 35 desse protocolo, o porco da Guiné era removido do pletisraógrafo e sacrificado por asfixia com dióxido de carbono. [444] Os dados foram avaliados em uma de duas etapas: (a) Resistência pulmonar (RL, craH20/ml por segundo) foi calculada de uma proporção de "mudança na pressão" para "mudança no fluxo". A reposta de RL a ACh (60 ocg/min, IH) foi computada para os grupos de veiculo e de composto de teste. A resposta média de ACh em animais tratados com veículo, em cada tempo pré-tratamento, foi calculada e usada para computar ο I de inibição de reposta de ACh, no tempo pré-tratamento correspondente, em cada dose de composto de teste. Curvas inibição de dose-resposta para "RL" foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism, versão 3,00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Califórnia) para estimar o ID5G de bronco-proteção (dose necessária para inibir a resposta de bronco-cnstricção de ACh (60 «g/min) em 50%). A equação usada foi a seguinte: Y = Min + (Max-MínVCl + 10 «,0«ιωΐμΧ>* ) onde X é o logaritmo de dose, Y é a resposta (% de inibição de aumento induzido por ACh em RL) . Y inicia em Min e se aproxima assintoticamente ao Max com uma forma signrtoidal. (b) a quantidade PD;, que é definida como a quantidade de Ach ou histamina necessária para causar uma duplicação da resistência pulmonar de base, foi calculada usando os valores de resistência pulmonar derivados do fluxo e da pressão por uma faixa de doses de Ach ou histamina usando a seguinte equação (derivada da equação usada para calcular valores PC2o na clínica (veja Am. Thoracic Soe, 2000): onde: Cl = concentração de Ach ou histamina que precede C2 C;i = concentração de Ach ou histamina que resulta em pelo menos um amento de 2 vezes na resistência pulmonar (RL) R0 = valor de RL de base Ri= valor de RL após Ci R2= valor de RL após C. [445] A analise estatística dos dados foi realizada usando um teste t de duas caudas de Students. Um valor P < 0,05 foi considerado significativo. [446] Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente produziram um efeito· bornco-protetor dependente de dose contra bronco-constricção induzida por MCh e bronco-constricção induzida por His. Geralmente, compostos de teste tendo uma potência (ID50 em 1,5 h pós-dose) de menos que cerca de 300 «zg/ml para bronco-constricção induzida por Ach e de menos que cerca de 300 «g/ml para bronco-constricção induzida por His nesse ensaio são geralmente preferidos. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tipicamente tinham um ID50 de menos que cerca de 100 ocg/ml para bronco-constricção induzida por Ach e um ID50 de menos que cerca de 100 ocg/ml para bronco-constricção induzida por His em 1,5 horas pós-dose. [447] Adicionalmente, compostos de teste tendo uma duração (PDT1/2) de atividade broco-protetora de pelo menos cerca de 24 horas nesse ensaio são geralmente preferidos. Por via de exemplo, os compostos dos Exemplos 3 e 6 tinham um PDT1/2 de pelo menos cerca de 24 horas pós-dose.
Procedimento de ensaio de teste G
Modelo de Einthoven para medição de mudanças na ventilação em porcos da Guiné [448] A atividade broncodilatadora de compostos de teste foi avaliada em um modelo de porco da guiné anestesiado (o modelo de Einthoven), que usa pressão de ventilação como uma medida substituta de resistência das vias aéreas. Veja, por exemplo, Einthoven(1892) Pfugers Arch. 51: 367- 445; e Mohammed e cols. (2000) Pulm Pharmacol Ther. 13 (6): 2S7-92. Nesse modelo, a atividade de antagonista muscarinico e de agonista β2 foi avaliada por determinação dos efeitos protetores contra bronco-constricção induzida por metacolina (MCh) e histamina (His) . [449] Esse ensaio foi conduzido usando porcos da Guiné Duncan-Hartley (Harlan, Indianapolis, IN) , pesando entre 300 e 400 g. [450] O composto de teste ou veiculo (ou seja, água estéril) foi dosado por inalação (IH) por um período de tempo de 10 minutos em uma câmara de dosagem de exposição de corpo inteiro (R+S Molds, San Carlos, CA) usando 5 ml de solução de dosagem. Os animais foram expostos a um aerossol, que foi gerado de um LC Star Nebulizer Set (Model22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) conduzido por Bioblend uma mistura de gases (5% C02; 21% 02; e 74% N2) em uma pressão de 151,68 kPa. A função pulmonar foi avaliada em vários pontos de tempo após dose de inalação. [451] Quarenta e cinco minutos antes do inicio da avaliação da função pulmonar, os porcos da Guiné foram anestesiados com uma injeção intramuscular de uma mistura de cetamina (13,7mg/kg/xylazine (3,5mg/kg)/acepromazina (1,05 mg/kg) . Uma dose suplementar dessa mistura (50% de dose inicial) foi administrada como necessário. A veia jugular e artéria carótida foram isoladas e canuladas com cateteres de polietileno preenchido com solução salina (micro-renatane e PE-50, respectivamente, Becton Dickinson, Sparks, MD). A artéria carótida foi conectada a um transdutor de pressão para permitir a medição de pressão sangüínea e cânula da veia jugular foi usada para injeção intravenosa de Mch ou His. A traquéia foi então dissecada livre e canulada com uma agulha 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Uma vez que a canulação estivesse completa, os porcos da Guiné eram ventilados usando um respirador (Modelo 683, Harvard Apparatus, Inc., MA) ajustado em um volume sistólico de 1 ml/100 g de peso corporal mas não excedendo 2,5 ml volume, e em uma taxa de 100 sistoles por minuto. A pressão de ventilação (VP) foi medida na cânula traqueal usando um transdutor Biopac que foi conectado a um Biopac (TSD 137C) pre-amplifier. A temperatura corporal foi mantida a 37°C usando um cobertor de aquecimento. Antes do início da coleta de dados, pentobarbital (25mg/kg) foi administrado por via intraperitonial (IP) para suprimir respiração espontânea e obter um valor de base estável. As mudanças em VP foram registradas em uma interface de coleta de dados Biopac Windows. Valores de base foram coletados por pelo menos 5 minutos, após os quais os porcos da Guiné receberam dose IV não cumulativa com aumentos de dose de 2 vezes do bronco-constrictor (MCh ou His) . Quando MCh foi usada como o agente bronco-constrictor, os animais foram pré-tratados com propranolol (5 mg/kg, IV) para isolar os efeitos antimuscarínicos do composto de teste. Mudanças em VP foram registradas usando o programa Acknowledge Data Collection (Santa Barbara, CA) . Após o fim do estudo os animais foram sacrificados. [452] A mudança em VP foi medida em cm de água. Mudança em VP (cmH20) = pressão de pico (após dose de bronco-constrictor) - pressão de base de pico. A curva dose-resposta a MCh ou His foi ajustada usando a uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism, versão 3,00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Califórnia). A equacao usada foi como se segue: Y = Min + (Max-Min) / (1 + 10 ((1°9 imo-x)* Hiiisiope) ^ [453] Onde X é o logaritmo de dose, Y é a resposta. Y inicia em Min e se aproxima assintoticamente ao Max com uma forma sigmoidal. [454] A inibição percentual da resposta de bronco- constrictor a uma dose submáxima de MCh ou His foi calculada em cada dose do composto de teste usando a seguinte equação: % de inibição de resposta = 100-((pressão de pico (após dose de bronco-constrictor, tratado) -pressão de base de pico (tratado) * 100%/ (pressão de pico (após dose de bronco-constrictor, água) - pressão de base de pico (água) ) . As curvas de Inibição foram ajustadas usando a equação logística de quatro parâmetros de GraphPad software. A dose de ID50 (dose necessária para produzir inibição de 50% da resposta bronco-constrictora) e Emax (inibição máxima) também foram estimadas quando adequado. [455] A magnitude da bronco-proteção em diferentes pontos de tempo após inalação do composto de teste foi usada para estimar a meia-vida farmacodinâmica (PD Tl/2). PD Tl/2 como determinado usando um ajuste de regressão não linear que usa uma equação de declínio exponencial de uma fase (GraphPad Prism, Version 4,00): Y=Span*exp(-K*X) + Plateau; inicia em Span+Plateau e diminui ao Plateau com uma taxa constante K. o PD Tl/2 = 0,69/K. O Plateau foi restrito a 0. [456] Compostos exemplificados dessa invenção que foram testados nesse ensaio tipicamente produziram um efeito de bronco-proteção dependente de dose contra bronco-constricção induzida por MCh e bronco-constricção induzida por His. Geralmente, compostos de teste tendo um ID50 de menos que cerca de 300 ocg/ml para bronco-constricção induzida por MCh e um ID50 de menos que cerca de 300 ocg/ml e bronco-constricção induzida por His em 1,5 horas pós-dose nesse ensaio são preferidos. Adicionalmente, compostos de teste tendo uma duração (PDT/2) da atividade de bronco-proteção de pelo menos cerca de 24 horas nesse ensaio são geralmente preferidos.
Procedimento de ensaio de teste H
Ensaio de salivação de Inalação de porco da Guiné [457] Porcos da Guiné (Charles River, Wilmington, MA) pesando 200-350 g foram aclimatados à colônia de porco da guiné por pelo menos 3 dias após a chegada. Composto de teste ou veiculo foi dosado via inalação (IH) por um periodo de tempo de 10 minuto em uma câmara de dosagem em foram de torta (R+S Molds, San Carlos, CA) . Soluções de teste foram dissolvidas em água estéril e liberadas usando um nebulizador preenchido com 5,0 ml de solução de dosagem. Porcos da Guiné foram mantidos na câmara de inalação por 30 minutos. Durante este tempo, os porcos da Guiné foram restritos a uma área de aproximadamente 110 cm2. Esse espaço foi adequado para que os animais se virassem livremente, e voltassem a posição anterior, e permitia a tosa. Após 20 minutos de aclimação, os porcos da Guiné foram expostos a um aerossol gerado de um LS Star Nebulizer Set (Model22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) conduzido por ar da casa em uma pressão de 151,68 kPa. Após o fim da nebulização, os porcos da Guiné foram avaliados em 1, 5, 6, 12, 24, 48, ou 72 horas após tratamento. [458] Os porcos da Guiné foram anestesiado uma hora antes do teste com uma injeção intramuscular de uma mistura de cetamina (43,75 mg/kg), xilazina 3,50 mg/kg) e acepromazina (1,05 mg/kg) em um volume de 0,88 ml/kg. Os animais foram colcoados de barriga para cima em um cobertor aquecido a 37 °C com uma inclinação de 20 graus com sua cabeça em uma inclinação para baixo. Um absorvente de gaze de 4 camadas de 5,08 cm x 5,08 cm (esponjas de uso geria Nu-Gauze, Johnson e Johnson, Arlington, TX) foi inserido na boca do porco da Guiné. Cinco minutos depois, o agonista muscarínicG pilocarpina {3,0 mg/kg, s. c.) foi administrado e o absorvente de gaze foi imediatamente descartado e substituído por um novo absorvente de gaze pré-pesado. Saliva foi coletada por 10 minutos, em cujo ponto o absorvente de gaze foi pesado e a diferença no peso registrada para determinar a quantidade de saliva acumulada {em mg) , h quantidade média de saliva coletada em animais que recebem o veículo e cada dose de composto de teste foi calculada. A média do grupo do veiculo foi considerada como sendo 100% de salivaçâo. Os resultados foram calculados usando médias de resultado {n = 3 ou maior). Intervalos de confiança {95%) foram calculados para cada dose em cada ponto de tempo usando ANOVA de duas vias. Esse modelo é uma versão modificada do procedimento descrito em Rechter, "Estimation of anticolinargic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-inducedsalivation" Ata Pharmacol Toxlcol, 1996, 24: 243-254. [459] O peso médio da saliva em animais tratados com veiculo, e cada tempo de pré-tratamento, foi calculado e usado para computar % de inibição de salivaçâo, no tempo de pré-tratamento correspondente, em cada dose. Os dados de inibição dose-resposta foram ajustados a uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism, versão 3,00 para Windows {GraphPad Software, San Diego, Califórnia) para estimar ID50 anti-sialagogue [dose necessária para inibir 50% de salivaçâo provocada por pilocarpina). A equação usada era como se segue: Y - Min + (Max-Min)/( l + 10<<i0* IDM~Xf mkkvti} [460] Onde X é o logaritmo de dose, Y é a resposta (% de inibição de salivação) . Y inicia em Min e se aproxima assintoticamente ao Max com uma forma sigmoidal. [461] A proporção de ID50 anti-sialagogue para ID50 bronco-protetor foi usada para computar o índice aparente de seletividade pulmonar do composto de teste. Geralmente, compostos tendo um índice aparente de seletividade pulmonar maior que cerca de 5 são preferidos. Nesse ensaio, o composto do Exemplo 3 tinha um índice aparente de seletividade pulmonar maior que 5. [462] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a aspectos ou modalidades específicas dessa, será compreendido por aqueles de habilidade comum na técnica que várias mudanças podem ser feitas ou equivalentes podem ser substituídos sem fugir ao verdadeiro espírito e escopo da invenção. Adicionalmente, na extensão permitida pelos estatutos e regulamentos de patentes aplicáveis, todas publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados estão aqui incorporados por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada documento estivesse aqui individualmente incorporado por referência.

Claims (8)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser o éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2- hidroxi-2- {8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin- 4-il de formula: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto caracterizado pelo fato de ser o éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2- hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5- il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-il de formula:
3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a) éster de ácido bifenil-2-ilcarbâmico 1-[2-(2-cloro- 4- {[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin- 5- il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-il ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um agente terapêutico adicional.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um agente antiinflamatório esteroidal.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente antiinflamatório esteroidal é um corticosteroide.
7. Uso do composto éster de ácido bifenil-2- ilcarbâmico 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi- 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-il caracterizado por ser usado na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio pulmonar é doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma.
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