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BR112020012221A2 - pirrolidina amidas substituídas ii - Google Patents

pirrolidina amidas substituídas ii Download PDF

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Publication number
BR112020012221A2
BR112020012221A2 BR112020012221-1A BR112020012221A BR112020012221A2 BR 112020012221 A2 BR112020012221 A2 BR 112020012221A2 BR 112020012221 A BR112020012221 A BR 112020012221A BR 112020012221 A2 BR112020012221 A2 BR 112020012221A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
fluorophenyl
oxo
alkyl
indazol
pyrrolidin
Prior art date
Application number
BR112020012221-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Jakob
Jo Alen
Sebastian Krüger
Markus Schade
Daniela FRIEBE
Stephanie Hennen
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

A invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula geral (I), (I) que atuam como moduladores do receptor glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor glicocorticoide.

Description

“PIRROLIDINA AMIDAS SUBSTITUÍDAS II”
[001] A invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula geral (I) (I)
[002] que atuam como moduladores do receptor glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor glicocorticoide.
[003] Glicocorticoides (GC) exercem fortes efeitos terapêuticos anti- inflamatórios, imunossupressores e modificadores de doença mediados pelo receptor glicocorticoide (GR). Os mesmos foram amplamente usados para tratar doenças inflamatórias e imunológicas por décadas e ainda representar a terapia mais eficaz nestas condições. Entretanto, o tratamento de GC crônico de doenças inflamatórias, como asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática e arterite de células gigantes é dificultado por efeitos adversos associados a GC. Estes efeitos colaterais indesejáveis incluem resistência à insulina, diabetes, hipertensão, glaucoma, depressão, osteoporose, supressão adrenal e atrofia muscular com osteoporose e diabetes sendo os mais severos do ponto de vista do médico (Hapgood JP. et al., Pharmacol Ther. setembro de 2016; 165: 93–113; Buttgereit F. el al, Clin Exp Rheumatol. julho a agosto de 2015;33(4 Suppl 92):S29-33; Hartmann K. et al, Physiol Rev. abril de 2016;96(2):409-447).
[004] Um exemplo de um glicocorticoide oral é prednisona que é frequentemente prescrita para o tratamento de diversos distúrbios inflamatórios (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. janeiro de 2016;37(1):4-16; Buttgereit F. et al., JAMA. 2016;315(22):2442-2458). Visto que GC causa supressão adrenal, sintomas de abstinência de prednisolona podem ser severos se o fármaco é descontinuado abruptamente quando todos os sinais da doença desaparecerem.
Desse modo, o tapering de GC gradual para doses fisiológicas é frequentemente parte de protocolos de tratamento para reduzir o risco de relapso e outros sintomas de abstinência (Liu D. et al., Allergy Asthma Clin Immunol. 15 de agosto de 2013;9(1):30). Portanto, há alta necessidade médica por fármacos anti- inflamatórios potentes inovadoras com menos efeitos adversos.
[005] As pesquisas recentes focaram no desenvolvimento de agonistas parciais ou moduladores receptores de glicocorticoide seletivos que ativam as vias para a inibição de inflamação, mas evitam o alvejamento de vias que levam aos efeitos adversos associados a GC. A maioria destes efeitos foi demonstrada como mediada por mecanismos genômicos dependentes de GR diferentes denominados transativação e transrepressão. As ações anti-inflamatórias de GC são principalmente atribuíveis à transrepressão de genes inflamatórios enquanto certos efeitos colaterais são predominantemente mediados por meio de transativação de diversos genes. De acordo com a natureza de um ligante, o GR pode ser seletivamente modulado numa conformação específica que favorece a transrepressão sobre a transativação, resultando num benefício terapêutico melhorado (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. janeiro de 2016;37(1):4- 16). O conceito de tais ligantes de dissociação já foi definido há cerca de duas décadas e diversos compostos foram identificados e foram avaliados em teste pré- clínico e clínico, mas nenhum dos mesmos foi aprovado para uso clínico.
[006] Os compostos que são ativos como moduladores do receptor glicocorticoide também são conhecidos, por exemplo, a partir dos documentos nº WO 2007/122165, WO 2008/076048 e WO 2008/043789, WO 2009/035067, WO 2009/142571, WO 2016/046260, e WO 2017/034006.
[007] Foi um objetivo da invenção fornecer compostos inovadores que são moduladores do receptor glicocorticoide e que têm preferencialmente vantagens sobre os compostos da técnica anterior. Os compostos inovadores devem ser, em particular, adequados para uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios ou doenças que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor glicocorticoide.
[008] Este objetivo foi alcançado pela presente matéria das reivindicações da patente.
[009] Foi surpreendentemente constatado que os compostos de acordo com a invenção são moduladores altamente potentes do receptor glicocorticoide.
[010] A invenção se refere a um composto de acordo com fórmula geral (I), (I)
[011] em que
[012] R1 representa -C1-10-alquila;-C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila de 5 ou 6 membros; ou - C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros);
[013] R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)- C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); - C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-arila; -C(=O)- C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno- (heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1- 2-arila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; -S(=O)1-2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros);
[014] R3 representa -C1-10-alquila; -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; arila; -C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10- cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6- alquileno-arila; -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-arila; ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila;
[015] R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CF3; -CF2H; -CFH2 ou ciclopropila;
[016] X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[017] Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN;
-C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[018] Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila;
[019] em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente um do outro, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado;
[020] em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 7 membros em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; - OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; - O-(CO)-NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2- NH(C1-6-alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; - NH-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1- 6-alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros);
[021] em que arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4- alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1- 6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O- C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); - N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH- C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)- C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6- alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4- alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
[022] na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[023] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção está presente na forma do composto livre. Com o propósito de especificação, “composto livre” preferencialmente significa que o composto de acordo com a invenção não está presente na forma de um sal. Os métodos para determinar a possibilidade de uma substância química estar presente como o composto livre ou como um sal são conhecidos pelo indivíduo versado na técnica, como RMN de estado sólido de 14N ou 15N, difração de raios-X, difração em pó de raios-X, IR, Raman, XPS. A RMN de 1H registrada em solução também pode ser usada para considerar a presença de protonação.
[024] Em outra modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção está presente na forma de um sal fisiologicamente aceitável. Para os propósitos deste relatório descritivo, o termo “sal fisiologicamente aceitável” se refere preferencialmente a um sal obtido a partir de um composto de acordo com a invenção e um ácido ou base fisiologicamente aceitável.
[025] De acordo com a invenção, o composto de acordo com a invenção pode estar presente em qualquer forma possível incluindo solvatos, cocristais e polimorfos. Para os propósitos deste relatório descritivo, o termo “solvato” se refere preferencialmente a um aduto de (i) um composto de acordo com a invenção e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com (ii) equivalentes moleculares distintos de um ou mais solventes.
[026] Adicionalmente, o composto de acordo com a invenção pode estar presente na forma do racemato, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros ou quaisquer misturas dos mesmos.
[027] A invenção também inclui isômeros isotópicos de um composto da invenção, em que pelo menos um átomo do composto é substituído por um isótopo do respectivo átomo que é diferente do isótopo de ocorrência predominantemente natural, assim como quaisquer misturas de isômeros isotópicos de tal composto. Isótopos preferenciais são 2H (deutério), 3H (trítio), 13C e 14C. Os isômeros isotópicos de um composto da invenção podem ser geralmente preparados por procedimentos convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[028] De acordo com a invenção, os termos “-C1-10-alquila”, “-C1-8-alquila”, “- C1-6-alquila” e “-C1-4-alquila” significam preferencialmente resíduos de hidrocarboneto saturados acíclicos ou alifáticos insaturado (isto é, não aromáticos), os quais podem ser lineares (isto é, não ramificados) ou ramificados e que podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos (por exemplo, di ou trissubstituídos), e que contêm 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10), 1 a 8 (isto é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8), 1 a 6 (isto é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) e 1 a 4 (isto é 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, respectivamente. Numa modalidade preferencial, -C1-10- alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4-alquila são saturados. Em outra modalidade preferencial, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4-alquila são não saturados. De acordo com esta modalidade, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6- alquila e -C1-4-alquila compreendem pelo menos uma ligação dupla C-C (uma ligação C=C) ou pelo menos uma ligação tripla C-C (uma ligação C≡C). Em ainda outra modalidade preferencial, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4- alquila são (i) saturadas ou (ii) não saturadas, em que -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, - C1-6-alquila e -C1-4-alquila compreendem pelo menos uma, preferencialmente uma, ligação tripla C-C (uma ligação C≡C).
[029] Os grupos -C1-10-alquila são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila
(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1- pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent- 3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[030] Os grupos -C1-8-alquila são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1- pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent- 3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila e n-octila.
[031] Os grupos -C1-6-alquila são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2- pentila, 3-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent- 2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3- metilpent-2-ila e 3-metilpent-3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-
propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2- CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2- butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2- metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila. Os grupos -C1-6-alquila particularmente preferenciais são selecionados de grupos C1-4-alquila.
[032] Os grupos -C1-4-alquila preferenciais são selecionados de metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila e 3-metilbut-1-inila.
[033] Adicionalmente, de acordo com a invenção, os termos “-C1-6- alquileno-”; “-C1-4-alquileno-” e “-C1-2-alquileno-” se referem a resíduos alifáticos lineares ou ramificados, preferencialmente lineares, e preferencialmente saturados que são preferencialmente selecionados do grupo que consiste em metileno (-CH2- ), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ou –C(CH3)2-), butileno (- CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e hexileno (- CH2CH2CH2CH2CH2CH2-); mais preferencialmente metileno (-CH2-) e etileno (- CH2CH2-) e com máxima preferência metileno (-CH2-). Preferencialmente, -C1-6- alquileno- é selecionado de -C1-4-alquileno-, mais preferencialmente de -C1-2- alquileno-.
[034] Ainda adicionalmente de acordo com a invenção, os termos “-C3-10- cicloalquila” e “-C3-6-cicloalquila” significam preferencialmente hidrocarbonetos alifáticos cíclicos que contêm 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente, em que os hidrocarbonetos em cada caso podem ser saturados ou insaturados (mas não aromáticos), não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[035] Preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila são saturados. A -C3-10-cicloalquila e a -C3-6-cicloalquila podem ser ligadas à respectiva estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do grupo cicloalquila. Os grupos -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila também podem ser condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos, isto é, com resíduos de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, que, em cada caso, podem ser, por sua vez, não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Adicionalmente, -C3-10- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila podem estar em ponto de modo único ou múltiplo, como, por exemplo, no caso de adamantila, biciclo[2.2.1]heptila ou biciclo[2.2.2]octila. Entretanto, preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6- cicloalquila não são condensados com sistemas de anel adicionais ou em ponte. Mais preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila não são condensados com sistemas de anel adicionais ou em ponte e são saturados. Os grupos -C3-10- cicloalquila preferenciais são selecionados do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, inflexivelmente, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, biciclo[2.2.1]heptila e biciclo[2.2.2]octila. Os grupos - C3-10-cicloalquila particularmente preferenciais são selecionados de grupos -C3-6- cicloalquila.
[036] Os grupos -C3-6-cicloalquila preferenciais são selecionados do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila e ciclo-hexenila. Os grupos -C3-6-cicloalquila particularmente preferenciais selecionados do grupo que consistem em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, com máxima preferência ciclopropila.
[037] De acordo com a invenção, os termos “heterocicloalquila de 3 a 7 membros” e “heterocicloalquila de 3 a 6 membros” significam preferencialmente resíduos saturados ou insaturados (mas não aromáticos) heterocicloalifáticos que têm 3 a 7, isto é 3, 4, 5, 6 ou 7 membros de anel e 3 a 6, isto é 3, 4, 5 ou 6 membros de anel, respectivamente, em que, em cada caso, pelo menos um, se apropriado, também dois ou três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos selecionados, cada um, independentemente um do outro, do grupo que consiste em O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH e N(C1-4-alquil), como N(CH3), em que os átomos de carbono do anel podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[038] Preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são saturadas. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros também pode ser condensados com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterociclila, aromáticos ou heteroaromáticos. Entretanto, mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensados com sistemas de anel adicionais. Ainda mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensados com sistemas de anel adicionais e são saturados. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros podem ser ligados à estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo heterocicloalifático se não indicado de outro modo. Numa modalidade preferencial, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são ligados à estrutura geral subordinante por meio de um átomo de carbono.
[039] Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros preferenciais são selecionados do grupo que consiste em azepanila, dioxepanila, oxazepanila, diazepanila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tetra- hidropiranila, oxetanila, oxiranila, tetra-hidrofuranila, morfolinila, pirrolidinila, 4- metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di-hidrofuranila, di-hidroisoxazolila, di- hidrooxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila; tetra-hidropirrolila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, di-hidroindolinila, di-hidroisoindolila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e tetra-hidroindolinila. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros particularmente preferenciais são selecionados de grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros.
[040] Os grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros preferenciais são selecionados do grupo que consiste em tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila, tetra-hidrofuranila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, morfolinila, pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di- hidrofuranila, di-hidroisoxazolila, di-hidrooxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetra-hidropirrolila, di- hidroindolinila, di-hidroisoindolila e tetra-hidroindolinila. Os grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros particularmente preferenciais são selecionados do grupo que consiste em tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila e tetra- hidrofuranila.
[041] De acordo com a invenção, o termo “arila” significa preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos que têm 6 a 14, isto é 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros de anel, têm preferencialmente 6 a 10, isto é 6, 7, 8, 9 ou 10 membros de anel, incluindo fenilas e naftilas. Cada resíduo arila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído. A arila pode ser ligada à estrutura geral subordinante por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo arila. Os resíduos arila também podem ser condensados com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterocicloalquila, aromáticos ou heteroaromáticos, os quais podem, por sua vez, ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Numa modalidade preferencial, arila é condensada com um sistema de anel adicional. Os exemplos de resíduos arila condensados são 2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila, 1H-benzo[d]imidazolila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, tetra-hidronaftalenila, isocromano, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, benzodioxolanila e benzodioxanila.
[042] Preferencialmente, arila é selecionada do grupo que consiste em fenila, 1H-benzo[d]imidazolila, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila, 2,3-di-hidro-1H- indenila, tetra-hidronaftalenila, isocromano, 1,3-di-hidroisobenzofuranila, 1-naftila, 2-naftila, fluorenila e antracenila, em que cada um pode ser respectivamente não substituído ou mono ou polissubstituído. Em outra modalidade preferencial, arila não é condensada com qualquer sistema de anel adicional. Uma arila particularmente preferencial é fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída.
[043] De acordo com a invenção, o termo “heteroarila de 5 a 6 membros” significa preferencialmente um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos 1, se apropriado, também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são, cada um, independentemente selecionados um do outro do grupo S, N e O e o resíduo heteroarila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído, se não indicado de outro modo. No caso de substituição na heteroarila, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e estar em qualquer posição desejável e possível da heteroarila. A ligação à estrutura geral subordinante pode ser executada por meio de qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo heteroarila se não indicado de outro modo. Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é ligada à estrutura geral subordinante por meio de um átomo de carbono do heterociclo. A heteroarila também pode ser parte de um sistema bi ou policíclico que tem até 14 membros de anel, em que o sistema de anel pode ser formado com sistemas de anel saturados ou (parcialmente) insaturados cicloalquila ou heterocicloalquila, aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, os quais podem ser, por sua vez, não substituídos ou mono ou polissubstituídos, se não indicado de outro modo. Numa modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros é parte de um sistema bi ou policíclico, preferencialmente bicíclico. Em outra modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros não é parte de um sistema bi ou policíclico.
[044] Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em piridila (isto é 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridona (piridinona), pirimidinila, piridazinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, tienila (tiofenila), triazolila, tiadiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila, 2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazolila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzo-oxazolila, benzo- oxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoquinolinila, naftiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, purinila, fenazinila, tetrazolila e triazinila. A heteroarila de 5 a 6 membros particularmente preferencial é selecionada do grupo que consiste em piridila (isto é 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila). As piridonas podem ser consideradas como piridinas que são substituídas por =O, com o propósito do relatório descritivo cuja definição de piridinas que podem ser opcionalmente substituídas por =O cobre piridonas.
[045] Os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes, por exemplo, por R1, R2, R3 e R4 (substituintes de 1ª geração) que podem ser opcionalmente, por sua parte, substituídos (substituintes de 2ª geração). Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem ser opcionalmente, por sua parte, substituídos novamente (substituintes de 3ª geração). Se, por exemplo, R1 = -C1-10-alquila (substituintes de 1ª geração), então,
-C1-10-alquila pode, por sua parte, ser substituída, por exemplo, por uma -NH(C1-6- alquila) (substituintes de 2ª geração). Isto produz o grupo funcional R1 = (-C1-10- alquil-NH-C1-6-alquila). A -NH-C1-6-alquila pode, então, por sua parte, ser substituída novamente, por exemplo, por -Cl (substituintes de 3ª geração). Em geral, isto produz o grupo funcional R1 = -C1-10-alquil-NH-C1-6-alquila, em que a -C1-6-alquila da -NH-C1-6-alquila é substituída por -Cl.
[046] Entretanto, numa modalidade preferencial, os substituintes de 3ª geração podem não ser substituídos novamente, isto é, não há substituintes de 4ª geração. Mais preferencialmente, os substituintes de 2ª geração podem não ser substituídos novamente, isto é, não há substituintes de 3ª geração.
[047] Se um resíduo ocorre múltiplas vezes numa molécula, então, este resíduo pode ter, respectivamente, significados diferentes para vários substituintes: se, por exemplo, tanto R2 quanto R3 denotam -C1-6-alquila, então, -C1-6-alquila pode, por exemplo, representar etila para R2 e pode representar metila para R3.
[048] Em conexão com os termos “-C1-10-alquila”, “-C1-6-alquila”, “-C1-4- alquila”,”-C3-10-cicloalquila”, “-C3-6-cicloalquila”, “heterocicloalquila de 3 a 7 membros”, “heterocicloalquila de 3 a 6 membros”, “-C1-6-alquileno-”, “-C1-4- alquileno-” e “-C1-2-alquileno-”, o termo “substituído” se refere no sentido da invenção, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição única (monossubstituição) ou substituição múltipla (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição; mais preferencialmente à monossubstituição ou dissubstituição; de um ou mais átomos de hidrogênio, cada um, independentemente um do outro, por pelo menos um substituinte. No caso de uma substituição múltipla, isto é, no caso de resíduos polissubstituídos, como resíduos di ou trissubstituídos, estes resíduos podem ser polissubstituídos nos átomos diferentes ou iguais, por exemplo, trissubstituídos no mesmo átomo de carbono, como no caso de -CF3, -CH2CF3 ou dissubstituídos como no caso de 1,1- difluorociclo-hexila, ou em vários pontos, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 ou 1-cloro-3-fluorociclo-hexila. A substituição múltipla pode ser executada com o uso dos mesmos ou com o uso de substituintes diferentes.
[049] Em relação aos termos “arila”, “fenila”, “heteroarila” e “heteroarila de 5 a 6 membros”, o termo “substituído” se refere, no sentido desta invenção,
substituição simples (monossubstituição) ou substituição múltipla (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição, de um ou mais átomos de hidrogênio, cada um, independentemente um do outro, por pelo menos um substituinte. A substituição múltipla pode ser executada com o uso dos mesmos ou com o uso de substituintes diferentes.
[050] De acordo com a invenção, preferencialmente -C1-10-alquil-, -C1-6- alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno-, -C1-4-alquileno- e - C1-2-alquileno- em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; - CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)- NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)- C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquil); - N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; -NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -NH- S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -NH- S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1-6-alquil)- S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; -SCF2H; - SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-OH; - S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila e -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[051] Os substituintes preferenciais de -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, -C1-4- alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno- e -C1-4-alquileno- são selecionados do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; - CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; - OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; - SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; - C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros; e de modo particularmente preferencial -F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3; - CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(CH3); -C(=O)-N(CH3)2; -OH, -NH2, -OCH3, - SCH3, -S(=O)2(CH3), -S(=O)(CH3), -N(CH3)2, ciclopropila e oxetanila. De acordo com esta modalidade, -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, - C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros são preferencialmente, cada um, independentemente um do outro, não substituídos, mono, di ou trissubstituídos, mais preferencialmente não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O- C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1- 6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros. Preferencialmente, os grupos -C1-6-alquileno- e os grupos -C1-4-alquileno- são não substituídos.
[052] De acordo com a invenção, preferencialmente arila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros em cada caso, independentemente um do outro são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; - CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6- alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-
alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)- N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; - S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; - C3-6-cicloalquila; -C1-4-alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
[053] Os substituintes preferenciais de arila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são selecionados do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6- alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno--CF2H; -C1-4- alquileno-CFH2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila; e de modo particularmente preferencial de -F; -Cl; -Br; -CN; - CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CH2-CF3; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-CH3; -O-ciclopropila e ciclopropila. De acordo com esta modalidade, arila, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são preferencialmente, cada um, independentemente um do outro, não substituídos, mono, di ou trissubstituídos, mais preferencialmente não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1- 6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4- alquileno-CFH2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila. Uma heteroarila de 5 ou 6 membros substituída particularmente preferencial é N-metil-2-oxo-piridila.
[054] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (II), (III), (IV) ou (V) (II) (III)
(IV) (V)
[055] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (II) ou (III), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados em trans. Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (II). Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção em uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (III).A estereoquímica de acordo com fórmula geral (II) é particularmente preferencial.
[056] Em outra modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (IV) ou (V), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados em cis. Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (IV). Preferencialmente, o composto de acordo com a invenção tem uma estereoquímica de acordo com fórmula geral (V).
[057] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R1 representa -C1-10-alquila;-C3-10-cicloalquila; -C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila de 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[058] Numa modalidade preferencial, R1 representa -C3-10-cicloalquila; -C1- 6-alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
[059] Em modalidades particularmente preferenciais, R1 representa
[060] (i) ciclopropila, não substituída;
[061] (ii) -CH2-ciclopropila, não substituída;
[062] (iii) fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionado do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3, em que fenila é opcionalmente anelada a um anel de dioxolano por um substituinte -O-CH2CH2-O-; ou
[063] (iv) piridila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3.
[064] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10- cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)- arila; -C(=O)-C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)- C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3- 10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-arila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; -S(=O)1-2- (heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[065] Numa modalidade preferencial, R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; - C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); - S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[066] Em modalidades particularmente preferenciais, R2 representa
[067] (i) -C(=O)-C1-10-alquila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br;
[068] (ii) -C(=O)-ciclopropila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3;
[069] (iii) -C(=O)-ciclobutila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3;
[070] (iv) -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila, não substituída;
[071] (v) -C(=O)-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3;
[072] (vi) -S(=O)2-C1-10-alquila, não substituída;
[073] (vii) -S(=O)2-ciclopropila, não substituída;
[074] (viii) -S(=O)2-CH2-ciclopropila, não substituída; ou
[075] (ix) -S(=O)2-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3.
[076] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R3 representa -C1-10-alquila; -C3-10-cicloalquila; -C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; -C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)- C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6- alquileno-arila; -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-arila; ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila.
[077] Numa modalidade preferencial, R3 representa -C1-10-alquila; -C3-10- cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; -C1-6-alquileno-arila.
[078] Em modalidades particularmente preferenciais, R3 representa
[079] (i) -C1-10-alquila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br;
[080] (ii) -ciclo-hexila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl e -Br;
[081] (iii) -CH2-ciclopropila, não substituída;
[082] (iv) -CH2-ciclo-hexila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl e -Br;
[083] (v) fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3; ou
[084] (vi) -CH2-fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3.
[085] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CH3; -CF3; - CF2H; -CFH2 ou ciclopropila.
[086] Numa modalidade preferencial, R4 representa -H.
[087] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[088] Numa modalidade preferencial, X representa N ou CH.
[089] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[090] Numa modalidade preferencial, Y representa N ou CH.
[091] No composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V), Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; - F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-alquila ou -C3-10-cicloalquila.
[092] Numa modalidade preferencial, Z representa N ou CH.
[093] Em modalidades particularmente preferenciais,
[094] (i) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[095] (ii) X representa N; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[096] (iii) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa N; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[097] (iv) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa N; ou
[098] (v) X representa N; Y representa N; e Z representa CR7, preferencialmente CH; ou
[099] (vi) X representa N; Y representa CR6, preferencialmente CH; e Z representa N; ou
[0100] (vii) X representa CR5, preferencialmente CH; Y representa N; e Z representa N; ou
[0101] (viii) X representa N; Y representa N; e Z representa N.
[0102] Em modalidades particularmente preferenciais da invenção de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV) ou (V),
[0103] R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3; e/ou
[0104] R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)- ciclobutila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br; e/ou
[0105] R3 representa fluoro-fenila.
[0106] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção é selecionado do grupo que consiste em 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-[1-(4- 1 fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin- 2 3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 3 pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(2-metoxi-4-piridil)- 4 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 5 il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 6 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)- 7 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 8 il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 9 il]ciclopropanossulfonamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 10 pirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 11 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3- 12 il]-2,2-difluoro-propanamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 13 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 14 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 15 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 16 pirrolidin-3-il]metanossulfonamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 17 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 18 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 19 pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 20 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 21 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5- 22 oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5- 23 oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 24 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 25 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 26 il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-(1-fenilindazol-5-il)pirrolidin-3- 27 il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3- 28 il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-cianofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 29 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3-cianofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 30 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 31 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 32 pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 33 pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 34 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3S)-2-ciclopropil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 36 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
1-ciclopropil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 37 oxo-pirrolidin-3-il]metanossulfonamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo- 38 pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 39 il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 42 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2S,3R)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 43 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1S,2S)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 45 (1S,2S)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida rac-(1S,2R)-2-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3- 46 metoxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3R)-2-ciclopropil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 48 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(2-metoxi-4-piridil)-5-oxo- 49 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 51 pirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida
2-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 52 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo-pirrolidin-3- 53 il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 54 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 55 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 56 (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 61 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 62 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2- (3-metoxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 63 (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 65 il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 66 pirrolidin-3-il]acetamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 67 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 68 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 69 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 70 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 71 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo- 72 pirrolidin-3-il]propanamida
1-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 73 il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil- 74 ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)indazol-5-il]-5-oxo-2- 75 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-(1-ciclo-hexilindazol-5-il)-5-oxo-2-fenil- 76 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-(1-metilindazol-5-il)- 77 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2,2-difluoroetil)indazol-5-il]-2-(2-fluoro-5- 78 metoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 79 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(3-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 80 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 81 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 82 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]indazol-5-il]-5- 84 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(2-fluorofenil)metil]indazol- 85 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indazol- 86 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(3-fluorofenil)metil]indazol- 87 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-benzil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il]- 88 2,2-difluoropropanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 89 oxopirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3R)-2-(ciclopropilmetil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 90 il]-5-oxopirrolidin-3-il]propanamida
2-ciclopropil-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 91 fenilpirrolidin-3-il]acetamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-1- 92 metil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-1H- 93 imidazol-2-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-2- 94 metiloxazol-5-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-5- 95 metiltiazol-4-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 96 il]pirimidina-2-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 97 il]nicotinamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 98 il]oxetano-3-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 99 il]tiazol-5-sulfonamida N-[rac-(2R,3R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 100 oxopirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-5- 101 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-c]piridin-5-il]-5- 102 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5- 103 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida em cada caso, na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0107] Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados por reações padrão no campo de química orgânica conhecido à pessoa versada na técnica ou de maneira conforme descrita no presente documento (consultar Esquemas de Reação abaixo) ou de modo análogo. As condições de reação nas rotas de síntese descritas no presente documento são conhecidas pela pessoa versada na técnica e também são, para alguns casos, exemplificadas nos Exemplos descritos no presente documento. ESQUEMA DE REAÇÃO 1:
[0108] As porções químicas indazol substituídas em compostos de fórmula (D) e fórmula (F) são introduzidas submetendo-se lactama (B) ou lactama (E) numa reação de acoplamento C-N catalisada por metal regiosseletivo com haletos de indazol correspondentes (C), preferencialmente com iodetos de indazol correspondentes. Reações de acoplamento C-N catalisadas por metal são geralmente conhecidas na técnica (Current Organic Synthesis, 2011, 8, 53). Reações de acoplamento C-N favoráveis são reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio e cobre (Chem. Rev., 2016, 116, 12564; Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 3525; Chem. Sci., 2010, 1, 13). Acoplamentos C-N regiosseletivos com aril-haletos são conhecidos na técnica (Chem. Sci., 2011, 2, 27; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727).
[0109] As aminas (A) e (G) são convertidas em amidas e sulfonamidas correspondentes (acilação e formação de sulfonamida) (B) e (D) com o uso de ácidos comercialmente disponíveis (ativação de ácidos com o uso de, por exemplo, HATU) ou cloretos ácidos sob condições de reação de acoplamento de amida padrão (March’s Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1427-1474).
[0110] A introdução de grupos protetores PG ortogonais diferentes (por exemplo, Boc, Cbz) para converter (A) em (E) assim como a desproteção de compostos de fórmula (E) a (A) é bem descrita na literatura (T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999).
ESQUEMA DE REAÇÃO 1.1:
[0111] Os compostos (A) e (E) podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos que são descritos na literatura.
[0112] Rota 1: Os compostos fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados começando a partir de compostos de fórmula (H) (J. Org. Chem., 2010, 76, 948).
[0113] Rota 2: A síntese de compostos de fórmula (M) e (L) é descrita na literatura (J. Org. Chem., 2007, 72, 5016; Org. Lett., 2007, 9, 4077; J. Org. Chem., 2012, 77, 160). Os compostos de fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados com o uso de redisposição de Curtius como etapa principal para converter ácido carboxílico (L) em aminas primárias correspondentes (A) ou (E). A redisposição de Curtius é bem conhecida na técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 385).
[0114] Rota 3: A síntese de compostos de fórmula (J) é descrita na literatura (Org. Lett., 2009, 11, 4512; ACS Sustainable Chem. Eng., 2015, 3, 1873). Redução de lactamas altamente funcionalizadas (J) fornece uma rota alternativa para a síntese de compostos de fórmula (A) e (E). A redução de grupos nitro é bem conhecida na técnica (March’s Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1815f).
[0115] Rota 4: A síntese de compostos de fórmula (K) é descrita na literatura
(J. Heterociclic Chem., 2014, 51, E25). Redução de lactamas altamente funcionalizadas (K) fornece uma rota alternativa para a síntese de compostos de fórmula (A) e (E). A redução de enamidas/iminas é bem conhecida na técnica (March’s Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª edição, página 1053f e página 1811f). ESQUEMA DE REAÇÃO 2:
[0116] Os compostos de fórmula (D) podem ser sintetizados por meio de acoplamento C-N regiosseletivo de composto (O). As reações de acoplamento C- N adequadas para N-H que contêm heterociclos são conhecidas na técnica (Synthesis, 2011, 829; Chem. Sci., 2011, 2, 27; Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 59; J. Org. Chem., 2004, 69, 5578). O composto de fórmula (O) é sintetizado por meio de desproteção de composto (N) sob codições ácidas.
[0117] Os compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos da maneira descrita no presente documento ou de maneira análoga.
[0118] Numa modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são moduladores do receptor glicocorticoide. No sentido da invenção, o termo “modulador seletivo do receptor glicocorticoide (modulador de receptor glicocorticoide)” significa preferencialmente que o respectivo composto exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide de no máximo 15 µM (10∙10-6 mol/L) ou no máximo 10 µM; mais preferencialmente no máximo 1 µM; ainda mais preferencialmente no máximo 500 nM (10 -9 mol/L); ainda mais preferencialmente no máximo 300 nM; até mais preferencialmente no máximo 100 nM; com máxima preferência no máximo 10 nM; e, em particular, no máximo 1 nM. Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[0119] A pessoa versada na técnica sabe como testar compostos por modulação (agonística ou antagonística) da atividade do receptor glicocorticoide. Os ensaios de engate alvo preferenciais para testar compostos por sua potência agonística ou antagonística (EC50, IC50) no receptor glicocorticoide são descritos no presente documento abaixo:
ENSAIOS À BASE DE CÉLULA DE RECEPTOR GLICOCORTICOIDE
[0120] Os moduladores de receptor glicocorticoide potenciais desta intervenção podem ser testados por modulação da atividade do receptor glicocorticoide com o uso de ensaios com base em célula. Estes ensaios envolvem uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) que contém fragmentos do receptor glicocorticoide, assim como proteínas de fusão. Os fragmentos de receptor glicocorticoide usados têm capacidade para se ligar ao ligante (por exemplo, beclometasona) para identificar moléculas que competem pela ligação com ligantes de receptor glicocorticoide. Em mais detalhes, o domínio de ligação de ligante de receptor glicocorticoide é fundido ao domínio de ligação de DNA (DBD) do fator de transcrição GAL4 (GAL4 DBD-GR) e é integrado de modo estável em uma linhagem celular de CHO que contém um construto repórter GAL4-UAS- Luciferase. Para identificar moduladores de receptor glicocorticoide seletivos, a linhagem celular-repórter é incubada com as moléculas com o uso de uma curva de diluição de composto de meio log de 8 pontos por diversas horas. Após a lise de célula, a luminescência que é produzida por luciferase após a adição do substrato é detectada e os valores de EC50 ou IC50 podem ser calculados. O engate de moléculas que induzem a expressão de gene por meio de receptor glicocorticoide que se liga ao DNA leva à expressão do gene de luciferase sob o controle da proteína de fusão GAL4 DBD-GR e, portanto, a um aumento dependente de dose do sinal de luminescência. A ligação de moléculas que reprime a expressão de genes induzida por beclometasona do gene luciferase sob o controle da proteína de fusão GAL4 DBD-GR leva a uma redução dependente de dose do sinal de luminescência.
[0121] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide de no máximo 1 µM (10-6 mol/L); ainda mais preferencialmente no máximo 500 nM (10 - 9 mol/L); ainda mais preferencialmente no máximo 300 nM; até mais preferencialmente no máximo 100 nM; com máxima preferência no máximo 50 nM; e, em particular, no máximo 10 nM ou no máximo 1 nM.
[0122] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[0123] Numa modalidade preferencial, o composto de acordo com a invenção exibe num ensaio de engate alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor glicocorticoide um valor de EC50 ou IC50 no receptor glicocorticoide na faixa de 0,1 nM (10-9 mol/L) a 1000 nM; ainda mais preferencialmente 1 nM a 800 nM; ainda mais preferencialmente 1 nM a 500 nM; até mais preferencialmente 1 nM a 300 nM; com máxima preferência 1 nM a 100 nM; e, em particular, 1 nM a 80 nM.
[0124] Preferencialmente, os compostos de acordo com a invenção são úteis como moduladores seletivos do receptor glicocorticoide.
[0125] Portanto, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente úteis para o tratamento in vivo ou prevenção de doenças em que a participação do receptor glicocorticoide é implicada.
[0126] Portanto, a invenção se refere adicionalmente a um composto de acordo com a invenção para uso na modulação de atividade de receptor glicocorticoide.
[0127] Portanto, outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio que é mediado pelo menos em parte pelo receptor glicocorticoide. Ainda outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de um distúrbio que é mediado pelo menos em parte pelo receptor glicocorticoide que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a um indivíduo que necessita do mesmo, preferencialmente um ser humano.
[0128] Um aspecto adicional da invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção como medicamento.
[0129] Outro aspecto da invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção. Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais excipientes farmacêuticos, como carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis; e opcionalmente um ou mais ingredientes farmacologicamente ativos. Exemplos de carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis adequados são cargas, solventes, diluentes, colorantes e/ou aglutinantes. Estas substâncias são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica (consultar H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0130] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente para administração sistêmica, tópica ou local, preferencialmente para administração oral. Portanto, a forma de dosagem farmacêutica pode estar na forma de um líquido, semissólido ou sólido, por exemplo, na forma de soluções de injeção, gotas, sucos, xaropes, aspersões, suspensões, tabletes, emplastros, filmes, cápsulas, massas, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma multiparticulada, por exemplo, na forma de péletes ou grânulos, se apropriado, prensados em tabletes, decantados em cápsulas ou suspensos num líquido, e também pode ser administrada como tal.
[0131] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente preparada com o auxílio de meios convencionais, dispositivos, métodos e processos conhecidos na técnica. A quantidade do composto de acordo com a invenção a ser administrada ao paciente pode variar e é, por exemplo, dependente do peso ou idade do paciente e também do tipo de administração, a indicação e a severidade do distúrbio. Preferencialmente 0,001 a 100 mg/kg, mais preferencialmente 0,05 a 75 mg/kg, com máxima preferência 0,05 a 50 mg de um composto de acordo com a invenção são administrados por kg do peso corporal do paciente.
[0132] Acredita-se que o receptor glicocorticoide tem potencial para modificar uma variedade de doenças ou distúrbios em mamíferos, como seres humanos. Os mesmos incluem, em particular, doenças inflamatórias, asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e doença de Crohn.
[0133] Doenças e distúrbios adicionais que acredita-se que são modulados pelo receptor glicocorticoide incluem distúrbios endócrinos, preferencialmente selecionados de insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal congênita, hipercalcemia associada ao câncer e tireoidite não supurativa; distúrbios reumáticos; preferencialmente selecionados de artrite psoriásica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite e epicondilite; doenças colagenosas, preferencialmente selecionadas de lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica (polimiosite) e cardite reumática aguda; doenças dermatológicas, preferencialmente selecionadas de pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema severo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, micoses fungoides, psoríase e dermatite seborreica; estados alérgicos, preferencialmente selecionados de rinite alérgica perene ou sazonal, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, doença do soro e reações de hipersensibilidade a fármacos; doenças oftálmicas, preferencialmente selecionadas de úlceras marginais alérgicas da córnea, herpes zoster oftálmico, inflamação de segmento anterior, uveíte posterior difusa e coroidite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, corioretinite, neurite óptica, irite e iridociclite; doenças respiratórias, preferencialmente selecionadas de sarcoidose sintomática, síndrome de Loeffler, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando usada concomitantemente com quimioterapia antituberculosa, pneumonite de aspiração; distúrbios hematológicos, preferencialmente selecionados de púrpura trombocitopênica idiopática, trombocitopenia secundária, anemia hemolitica adquirida (autoimune), eritroblastopenia (anemia RBC), anemia hipoplásica congênita (eritroide); doenças neoplásicas, preferencialmente selecionadas de leucemias e linfomas, leucemia aguda de infância; doenças gastrointestinais,
preferencialmente selecionadas de colite ulcerativa e enterite regional.
[0134] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória.
[0135] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[0136] Ainda outro aspecto da invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios endócrinos, preferencialmente selecionados de insuficiência adrenocortical primária ou secundária, hiperplasia adrenal congênita, hipercalcemia associada ao câncer e tireoidite não supurativa; distúrbios reumáticos; preferencialmente selecionados de artrite psoriásica, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite e epicondilite; doenças colagenosas, preferencialmente selecionadas de lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica (polimiosite) e cardite reumática aguda; doenças dermatológicas, preferencialmente selecionadas de pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema severo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite esfoliativa, micoses fungoides, psoríase e dermatite seborreica; estados alérgicos, preferencialmente selecionados de rinite alérgica perene ou sazonal, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, doença do soro e reações de hipersensibilidade a fármacos; doenças oftálmicas, preferencialmente selecionadas de úlceras marginais alérgicas da córnea, herpes zoster oftálmico, inflamação de segmento anterior, uveíte posterior difusa e coroidite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, ceratite, corioretinite, neurite óptica, irite e iridociclite; doenças respiratórias, preferencialmente selecionadas de sarcoidose sintomática, síndrome de Loeffler, beriliose, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando usada concomitantemente com quimioterapia antituberculosa,
pneumonite de aspiração; distúrbios hematológicos, preferencialmente selecionados de púrpura trombocitopênica idiopática, trombocitopenia secundária, anemia hemolitica adquirida (autoimune), eritroblastopenia (anemia RBC), anemia hipoplásica congênita (eritroide); doenças neoplásicas, preferencialmente selecionadas de leucemias e linfomas, leucemia aguda de infância; doenças gastrointestinais, preferencialmente selecionadas de colite ulcerativa e enterite regional.
[0137] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método para tratamento de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória. Um aspecto ainda adicional da invenção se refere a um método de tratamento para asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[0138] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes de seu escopo.
[0139] As seguintes abreviações são usadas nas descrições dos experimentos: AcOH = ácido acético; Attaphos = bis(di-terc-butil(4 dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II); Cbz = carboxibenzila; DCM = diclorometano; DEA = dietilamina; DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4- (dimetilamino)-piridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenil fosforil azida; dppf = 1,1’; bis(difenilfosfanil)ferroceno; EA = acetato de etila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; HATU = 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato; h = hora; LDA = lítiodiisopropilamida; LiHMDS = lítio bis(trimetilsilil)amida; MeOH = metanol; min = minuto; n-BuLi = n-butil-lítio; sat. = saturado; RT = temperatura ambiente; Rt = tempo de retenção; terc = terciário; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoro acético; THF = tetra-hidrofurano; p-TSA = ácido para-tolueno sulfônico; TMSCl = cloreto de trimetilsilila.
[0140] Síntese de trans-4-amino-5-(3-clorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A1)
[0141] Etapa 1: Anidrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), 3- clorobenzaldeído (11,5 ml, 100 mmol, 1,0 eq) e tolueno (100 ml) foram colocados num tubo vedado. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e, então, agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e o produto bruto foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g).
[0142] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 27,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (15,3 g, 110,8 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (7,0 ml, 110,8 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com
Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 2-(3-clorofenil)- 5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 38%).
[0143] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(3-clorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 26,66 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (100 ml, 2:1), níquel de Raney (2,5 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi, então, lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 89%) (syn:anti, mistura 1: 1).
[0144] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (3,0 g, 11,85 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N(10 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e o produto bruto foi, então, extraído com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter ácido trans- 2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,5 g, 88%).
[0145] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(3-clorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (2,0 g, 8,36 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (100 ml, 4:1) foram adicionados TEA (2,35 ml, 16,73 mmol, 2,0 eq) e DPPA (2,35 ml, 10,8 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool 2,4- dimetoxi benzílico (1,8 g, 10,87 mmol, 1,3 eq) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH- DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-
il)carbamato de trans-2,4-dimetoxibenzila (1,5 g, 44%).
[0146] Etapa 6: A uma solução agitada de (2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-2,4-dimetoxibenzila (0,5 g, 1,23 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a 0 °C, e a reação foi agitada por 3 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 sat.. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4 e concentradas para obter a trans-4-amino-5-(3-clorofenil)pirrolidin-2-ona desejável como um sólido branco (0,25 g, 96%).
[0147] Síntese de trans-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (intermediário A2)
[0148] Etapa 1: Anidrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq) e benzaldeído (10 ml, 100 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado e 100 ml de tolueno foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e então agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraído com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e o produto bruto foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, bruto).
[0149] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 30,58 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (16,8 g, 122,32 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (7,6 ml, 122,32 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à
RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para gerar 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 38%) como um sólido esbranquiçado.
[0150] Etapa 3: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 11,73 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (100 ml, 2:1), níquel de Raney (1 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h à RT Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) para proporcionar 5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (2,2 g, 88%, syn: anti, mistura 1: 1) como um sólido esbranquiçado.
[0151] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenilpirrolidina-3- carboxilato de metila (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 eq) em MeOH (25 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (5 ml) e a mistura de reação foi agitada à 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e foi extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico desejável (0,8 g, 85%).
[0152] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-fenilpirrolidina- 3-carboxílico (0,5 g, 2,43 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (25 ml, 4:1) foram adicionados TEA (0,68 ml, 4,87 mmol, 2,0 eq) e DPPA (0,68 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (0,33 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto composto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,38 g, 50%).
[0153] Etapa 6: A uma solução agitada de (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (1,7 g, 5,48 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 ml, 2:1), Pd/C (0,058 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter a trans-4- amino-5-fenilpirrolidin-2-ona desejável como goma marrom (0,9 g, 93%).
[0154] Síntese de (4S,5R)-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (intermediário A2- ent2)
[0155] A uma solução agitada de trans-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (intermediário A2) (10,0 g, 0,056 mol) em EtOH (180 ml) e acetonitrila (200 ml) foi adicionado ácido L-tartárico (8,5 g, 0,056 mol) à RT. A suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 1 h. A esta suspensão em refluxo, a água (110 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação resultante foi mantida a 90 °C e foi agitada por 4 h. A solução transparente resultante foi lentamente resfriada à RT e permitiu-se que permanecesse à RT por 24 h. O sólido assim precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOH (100 ml) para proporcionar 7,5 g de quiral (ent-2) como o sal de L-tartrato correspondente. Este material sólido foi tratado com solução de NaOH aq. 1N à RT. A solução aquosa básica resultante foi, então, extraída com MeOH 10% em DCM (100 ml x 5 a 6 vezes) para proporcionar (4S,5R)-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (3 g, 60%) como um sólido branco (intermediário A2-ent2).
[0156] Excesso enantiomérico (ee) determinado por HPLC quiral (Nome de
Coluna: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm), 5 μm; Fase Móvel: Hexano/EtOH/IP amina: 80/20/0,1; Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min; RT=25,0 min): ee = 99,7%
[0157] Rotação Específica: [+29,9°] a 25 °C, C = 1% em EtOH.
[0158] Síntese de (4R,5S)-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (intermediário A2- ent1)
[0159] A uma solução agitada de trans-4-amino-5-fenil-pirrolidin-2-ona (intermediário A2) (7,0 g, 39,77 mmol) em EtOH (126 ml) e acetonitrila (140 ml) foi adicionado ácido D-tartárico (5,96 g, 39,77 mmol) à RT. A suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 1 h. A esta suspensão em refluxo, a água (77 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação resultante foi mantida a 90 °C por 4 h. A solução transparente resultante foi lentamente resfriada à RT e permitiu-se que permanecesse à RT por 24 h. O sólido assim precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOH (70 ml) para proporcionar 5,2 g de quiral (ent-1) como o sal de D-tartrato correspondente como um sólido esbranquiçado. (2R,3R)-2,3-di- hidroxisuccinato de (4R,5S)-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (5,2 g) foi tratado com solução de NaOH 1N à RT. A solução aquosa básica resultante foi, então, extraída com MeOH 10% em DCM (4x50 ml) para proporcionar (4R,5S)-4-amino-5- fenilpirrolidin-2-ona (2,4 g, 34%) como um sólido branco.
[0160] Excesso enantiomérico (ee) determinado por HPLC quiral (Nome de Coluna: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm), 5 μm; Fase Móvel: Hexano/EtOH/IP amina: 80/20/0,1; Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min; RT=17,65 min): ee = 99,1%
[0161] Rotação Específica: [-34,5°] a 25 °C, C = 1,0% em EtOH.
[0162] Síntese de trans-4-amino-5-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A3)
[0163] Etapa 1: Anidrido maleico (28,9 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (36,6 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (22,7 g, 295,7 mmol, 1,0 eq), e 2,4- difluorobenzaldeído (42,0 g, 295,7 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado e 100 ml de tolueno foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e foi, então, agitada a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e foi, então, extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas para obter o bruto ácido 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico (120,0 g).
[0164] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5- oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico bruto (107,0 g, bruto) em acetona (600 ml), carbonato de potássio (162,7 g, 1170 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (73,3 ml, 1170 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 3-((2,4- difluorofenil)tio)-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 5%).
[0165] Etapa 3: A uma solução agitada de 3-((2,4-difluorofenil)tio)-5-oxo-2-
fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (6,0 g, 15,9 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (225 ml, 2:1), níquel de Raney (60,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,4- difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (2,8 g, 69%, syn:anti 1:1) como um sólido esbranquiçado.
[0166] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 7,84 mmol, 1,0 eq) em MeOH (47 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N(12 ml) e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N e foi, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans- 2-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (1,8 g, 95%).
[0167] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (1,8 g, 7,46 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (60 ml, 4:1) foram adicionados TEA (2,07 ml, 14,93 mmol, 2,0 eq) e DPPA (2,1 ml, 9,7 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então, álcool benzílico (1,0 ml, 9,7 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na 2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (1,2 g, 46%) como um sólido esbranquiçado.
[0168] Etapa 6: A uma solução agitada de (2-(2,4-difluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (1,2 g, 3,46 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 ml), Pd/C (0,12 g, 10% p/p) foi adicionado, e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter a trans-4- amino-5-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (0,85 g) como um sólido esbranquiçado.
[0169] Síntese de trans-4-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)pirrolidin-2-ona (intermediário A4)
[0170] Etapa 1: Anidrido maleico (5,97 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (7,55 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), acetato de amônio (4,68 g, 60,9 mmol, 1,0 eq), e 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-carbaldeído (10,0 g, 60,9 mmol, 1,0 eq) foram colocados num tubo vedado, seguido pela adição de 80 ml de tolueno. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h e foi, então, aquecida a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 sat. e foi extraída com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N sob resfriamento a frio e foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)- 5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (2,20 g).
[0171] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (2,2 g, 5,707 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (3,2 g, 22,831 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (1,42 ml, 22,831 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 41%).
[0172] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (0,9 g, 2,253 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (60 ml, 2:1), níquel de Raney (1,0 g) foi adicionado, e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o restante bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,6 g, 96%, syn:anti, 1:1) como um sólido esbranquiçado.
[0173] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,7 g, 2,524 mmol, 1,0 eq) em MeOH (15 ml) foi adicionado uma solução de NaOH 2 N (3,7 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com a solução de HCl 2N e foi, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido trans-2-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (0,5 g, 75%).
[0174] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (0,3 g, 1,139 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (15 ml, 4:1) foram adicionados TEA (0,31 ml, 4,87 mmol, 2,0 eq) e DPPA (0,32 ml, 1,48 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o bruto que foi extraído com água e EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,2 g, 47%).
[0175] Etapa 6: A uma solução agitada de (-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,32 g, 0,869 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (50,0 mg) foi adicionado e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter a trans-4-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirrolidin-2-ona desejável (0,2 g, 98%) como goma marrom.
[0176] Síntese de trans-4-amino-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A5)
[0177] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,61 mmol, 1,0 eq), e 3-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,61 mmol, 1,0 eq) foram colocados num frasco de fundo redondo seguido pela adição de 250 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (89,0 g, 89%) como um líquido gomoso que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0178] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico (99,7 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,6 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (51,0 ml, 805,6 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (79,0 g, 77%) como um sólido esbranquiçado.
[0179] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(3- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (78,0 g, 153,2 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (500 ml), foi adicionado CAN (251,9 g, 459,6 mmol, 3,0 eq) dissolvido em água por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição. A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) para proporcionar 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (47,0 g, 85%) como um sólido esbranquiçado.
[0180] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(3-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (30,0 g, 83,5 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (500mL:500 ml, 1:1), níquel de Raney (20,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi e lavada 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2- (3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (15,2 g, 77%, syn:anti mistura), como um sólido branco.
[0181] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (16,0 g, 67,4 mmol, 1,0 eq) em MeOH (320 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (75 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico, e foi, então, secado sob vácuo para proporcionar ácido trans-2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (9,3 g, 62%).
[0182] Etapa 6: A uma solução agitada de trans-2-(3-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-ácido carboxílico (13,0 g, 58,3 mmol, 1,0 eq) em tolueno (130 ml) foi adicionado TEA (8,5 ml, 61,2 mmol, 1,05 eq) e DPPA (19,3 g, 70,0 mmol, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (12,6 g, 116,6 mmol, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (7,0 g, 37%).
[0183] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(3-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (7,0 g, 21,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) e THF (20 ml), Pd-C (1,5 g, 14,9 mmol, 0,7 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4- amino-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (3,8 g, 92%) como uma goma marrom.
[0184] Síntese de trans-4-amino-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A6)
[0185] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,4 mmol, 1,0 eq), e 2-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (95,0 g, 95%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0186] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (95,0 g, 191,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,0 mmol, 4,2 eq) e iodeto de metila (50,0 ml, 805,0 mmol, 4,2 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC; sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar o 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila desejável como um sólido esbranquiçado (55,0 g, 56%).
[0187] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (55,0 g, 108,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (178,0 g, 324,0 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição. A mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 2-(2-fluorofenil)-5- oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (15,0 g, 39%).
[0188] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (15,0 g, 41,7 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (15 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila como um sólido branco (9,0 g, 91%; syn:anti mistura).
[0189] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (9,0 g, 37,9 mmol, 1,0 eq) em MeOH (180 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (40 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi, então, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo para proporcionar ácido trans-2-(2-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (7,0 g, 83%).
[0190] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-fluorofenil)-5-
oxopirrolidina-3-carboxílico (7,0 g, 31,4 mmol, 1,00 eq) em tolueno (80 ml) foram adicionados TEA (4,6 ml, 33,0 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,4 g, 37,7 mmol, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (6,8 g, 62,8 mmol, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi, então, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2x100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (4,7 g, 46%).
[0191] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (4,7 g, 14,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (2,0 g, 10% úmido) foi adicionado, e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável como uma goma marrom (2,5 g, 90%).
[0192] Síntese de trans-4-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A7)
[0193] Etapa 1: Anidrido maleico (14,6 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (18,5 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), 2,4-di-metoxi benzil amina (25,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), e 4-fluoro-3-metoxi benzaldeído (23,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq) foram dissolvidos em 500 ml de tolueno num frasco de fundo redondo de dois gargalos com um aparelho Dean-Stark e um condensador. A mistura de reação foi, então, aquecida a 150 °C por 16 h. Após resfriar à RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo- 3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto que foi levado à próxima etapa sem purificação adicional.
[0194] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (max. 149,7 mmol, 1,0 eq) em acetona (500 ml), carbonato de potássio (82,0 g, 598,0 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (37,5 ml, 598,0 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou
1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (72,0 g, 88%) como um sólido esbranquiçado.
[0195] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (70,0 g, 129,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila:água (500 ml 1:1), CAN foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (25,0 g, 50%) como um sólido esbranquiçado.
[0196] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (15,0 g, 64,3 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300 ml, 2:1), níquel de Raney (5,0 g) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc:hexanos 50%) que gerou 2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 98%, syn:anti, 1:1 mistura) como um sólido esbranquiçado.
[0197] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 37,5 mmol, 1,0 eq) em MeOH (250 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N(50 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada, acidificada com solução de HCl 2N e, então, extraída com isopropanol-DCM 30%. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans-2-(4- fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico desejável (8,0 g, 84%).
[0198] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (2,0 g, 7,90 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (100 ml, 4:1) foi adicionado TEA (2,2 ml, 15,81 mmol, 2,0 eq) e DPPA
(2,2 ml, 10,27 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. Então, álcool benzílico (1,0 ml, 10,27 mmol, 1,3 eq) foi adicionado à mistura de reação e aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto que foi extraído com água e EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar (2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans- benzila (1,4 g, 50%).
[0199] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (7 g, 19,55 mmol, 1 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd-C (0,7 g) foi adicionado, e a reação foi agitada por 2 h à RT. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através do leito de celite e lavada 2 a 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter trans-4-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (4 g, 91%) como goma marrom.
[0200] Síntese de trans-4-amino-5-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A8)
[0201] Etapa 1: Anidrido maleico (19,7 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,0 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (33,6 g, 201,6 mmol, 1,0 eq), e 4-fluorobenzaldeído (25,0 g, 201,6 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 250 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (92,0 g, 92%) como um líquido gomoso, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0202] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (92,0 g, 201,4 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (111,3 g, 805,6 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (50,0 ml, 805,6 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (79,0 g, 84%) como um sólido esbranquiçado.
[0203] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(4- fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (92,0 g, 180,7 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila, CAN (297,0 g, 542,1 mmol, 3,0 eq) em água foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a 0 °C através de um funil de adição. A reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 2-(4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila (41,0 g, 63%) como um sólido esbranquiçado.
[0204] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (13,0 g, 36,2 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (260:130 ml, 2:1), níquel de Raney (13,0 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para gerar 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (6,7 g, 78%, syn:anti mistura) como um sólido branco.
[0205] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (10,0 g, 42,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH (200 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (48 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi filtrado e lavado com éter dietílico, seguido por secagem sob vácuo para proporcionar ácido trans 2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidina- 3-carboxílico (6,4 g, 68%).
[0206] Etapa 6: A uma solução agitada de trans2-(4-fluorofenil)-5- oxopirrolidina-3-ácido carboxílico (5,0 g, 22,4 mmol, 1,00 eq) em tolueno (50 ml) foi adicionado TEA (3,3 ml, 23,5 mmol, 1,05 eq) e DPPA (7,4 g, 26,9 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (4,8 g, 44,8 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e finalmente concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (4,1 g, 56%).
[0207] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(4-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (2,0 g, 6,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml) e THF (20 ml), Pd/C (0,3 g, 3,0 mmol, 0,5 eq) foi adicionado e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(4- fluorofenil)pirrolidin-2-ona desejável (1,1 g, 93%) como uma goma marrom.
[0208] Síntese de trans-4-amino-5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolidin-2-ona (intermediário A9)
[0209] Etapa 1: Anidrido maleico (17,2 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (21,7 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (29,2 g, 175,0 mmol, 1,0 eq), e 2-metoxipiridina-4-carbaldeído (24,0 g, 175,0 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (80,0 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0210] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico (57,0 g, 112,1 mmol, 1,0 eq) em acetona (300 ml), carbonato de potássio (61,9 g, 448,3 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (28,0 ml, 448,3 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (35,0 g, 60%).
[0211] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (60,0 g, 114,8 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (188,8 g, 344,4 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C através de um funil de adição e a mistura de reação foi, então, agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%:hexano) para gerar 2-(2-metoxipiridin-4- il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (12,0 g, 28%).
[0212] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (11,4 g, 30,6 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (50:100 ml, 1:2), níquel de Raney (18 g) foi adicionado, e a reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila como um sólido branco (7,1 g, 93%, syn:anti mistura).
[0213] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (0,7 g, 2,8 mmol, 1 eq) em MeOH (10 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2N (6 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico. Após a secagem sob vácuo, ácido trans-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidina-3-carboxílico foi obtido (0,4 g, 61%).
[0214] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-metoxipiridin-4- il)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (0,37 g, 1,58 mmol, 1,00 eq) em tolueno (20 ml) foi adicionado TEA (0,30 ml, 1,66 mmol, 1,05 eq) e DPPA (0,40 ml, 1,89 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (0,40 ml, 3,16 mmol, 2,00 eq) foi adicionado à mistura de reação e aquecido até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (0,20 g, 37%).
[0215] Etapa 7: A uma solução agitada de (2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,2 g, 24,0 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (0,2 g, 10% úmido) foi adicionado e a reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter trans-4-amino-5-(2-metoxipiridin-4-il)pirrolidin-2- ona como uma goma marrom (0,1 g, 82%).
[0216] Síntese de trans-4-amino-5-(o-tolil)pirrolidin-2-ona (intermediário A10)
[0217] Etapa 1: Anidrido maleico (20,3 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (25,8 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), 2,4 dimetoxi benzilamina (34,7 g, 208,2 mmol, 1,0 eq), e 2-fluorobenzaldeído (25,0 g, 208,2 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM,Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)- 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto como um líquido gomoso (101,0 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0218] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo- 2-(o-tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (101,0 g, 208,2 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (115,0 g, 832,8 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (52,0 ml, 832,8 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 30% em hexano, Rf-0,3) o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-
carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (80,0 g, 76%).
[0219] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-2-(o- tolil)-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (80,0 g, 158,0 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (300 ml), CAN (260,0 g, 475,0 mmol, 3,0 eq) em água (300 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a 0 °C através de um funil de adição e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) que gerou 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (21,5 g, 38%).
[0220] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-oxo-2-(o-tolil)-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (21,5 g, 60,5 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (~18 g) foi adicionado, e a reação foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar 5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido branco (11,5 g, 82%, syn:anti mistura).
[0221] Etapa 5: A uma solução agitada de 5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidina-3- carboxilato de metila (11,5 g, 49,3 mmol, 1,0 eq) em MeOH (400 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2 N (80 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e foi lavado com éter dietílico. A secagem sob vácuo proporcionou, então, ácido trans-5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidina-3-carboxílico (8,5 g, 79%).
[0222] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidina-3-carboxílico (8,5 g, 38,0 mmol, 1,00 eq) em tolueno (110 ml) foram adicionados TEA (5,5 ml, 39,9 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,5 g, 45,0 mmol, 1,20 eq)
e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Após 30 min, álcool benzílico (8,4 g, 77,0 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 anidro e foi, então, concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin- 3-il)carbamato de trans-benzila (8,0 g, 65%).
[0223] Etapa 7: A uma solução agitada de (5-oxo-2-(o-tolil)pirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (8,0 g, 24,0 mmol, 1,0 eq) em MeOH:THF (20 ml, 2:1), Pd/C (2,0 g, 10%, úmido) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(o-tolil)pirrolidin-2-ona desejável como goma marrom (4,5 g, 99%).
[0224] Síntese de trans-4-amino-5-(2-fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A11)
[0225] Etapa 1: Anidrido maleico (14,6 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (18,5 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), 2,4-dimetoxi benzilamina (25,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq), e 2-fluoro-5-metoxibenzaldeído (23,0 g, 149,7 mmol, 1,0 eq) foram colocados em 300 ml de tolueno. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 16 h com agitação vigorosa. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, o sistema TLC MeOH 5% em DCM,Rf-0,1), a mistura de reação foi resfriada à RT e o solvente foi, então, evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um líquido gomoso (75,0 g, 96%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0226] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2- fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (75,0 g, 142,9 mmol, 1,0 eq) em acetona (1 L), carbonato de potássio (78,9 g, 571,4 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (35,0 ml, 571,4 mmol, 4,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC; sistema TLC EtOAc 30% em hexano, R f-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, EtOAc 40% em hexano) para proporcionar o 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2- (2-fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila desejável (45,0 g, 58%) como um sólido esbranquiçado.
[0227] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-(2-fluoro-
5-metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (45,0 g, 83,5 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila, CAN (137,3 g, 250,4 mmol, 3,0 eq) em água foi adicionado por gotejamento através de um funil de adição à mistura de reação a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à RT por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 50% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na 2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 gel de sílica, EtOAc 40 a 50%: hexano) para gerar 2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (17,0 g, 52%) como um sólido esbranquiçado.
[0228] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-oxo-3- (p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (17,0 g, 43,7 mmol, 1,0 eq) em EtOH: THF (300:300 ml, 1:1), níquel de Raney (17 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 70% em hexano, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 4 a 5 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para proporcionar o 2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila desejável (9,0 g, 77%, syn:anti mistura) como um sólido branco.
[0229] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (9,0 g, 33,7 mmol, 1 eq) em MeOH (180 ml) foi adicionada a solução de NaOH 2N (36 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2N para obter um sólido que foi removido por filtração e, então, lavado com éter dietílico. A secagem sob vácuo proporcionou ácido trans-2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (7,9 g, 93%).
[0230] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (7,9 g, 31,2 mmol, 1,00 eq) em tolueno (80 ml) foram adicionados TEA (4,6 ml, 32,8 mmol, 1,05 eq) e DPPA (10,3 g, 37,46 mmol, 1,20 eq) e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 30 min. Após 30 min,
álcool benzílico (6,7 g, 62,4 mmol, 2,00 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diluído com EtOAc (100 ml), lavado com água (2x100 ml), secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar (trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)- 5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (1,5 g, 13%).
[0231] Etapa 7: A uma solução agitada de (trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (1,5 g, 4,2 mmol, 1,0 eq) em MeOH: THF (20 ml, 2:1), Pd/C (0,3 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada com a balão de hidrogênio por 2 h à RT. Após a conclusão, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-(2-fluoro-5- metoxifenil)pirrolidin-2-ona desejável (0,9 g, 96%) como uma goma marrom.
[0232] Síntese de (trans-2-ciclopropil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila (intermediário A12-Boc) e (cis-2-ciclopropil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (intermediário A13-Boc)
[0233] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2-amino-2-ciclopropilacético (40,0 g, 347,4 mmol), a solução aquosa de NaOH 0,5N (240 ml) e 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionado di-terc-butil-di-carbonato (83,3g, 382,1 mmol) a 0 °C. Então, permitiu-se que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi acidificada com solução de KHSO 4 5% após a conclusão da reação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilacético (40,0 g) como um líquido pegajoso amarelo.
[0234] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-ciclopropilacético (78,5 g, 365,1 mmol) e DCM (785 ml) foram adicionados ácido de Meldrum (59,9 g, 401,6 mmol) e DMAP (62,4 g, 511,1 mmol) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura de reação foi se agitasse a esta temperatura por 30 min. A esta mistura de reação, foi adicionado EDC·HCl (98,0 g, 511,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico 5%, água e salmoura. A camada orgânica foi, então, aquecida a 75 °C por 1 h, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi titulado com éter dietílico para proporcionar 2-ciclopropil-3,5-dioxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (33,1 g, 38%) como um sólido esbranquiçado.
[0235] Etapa 3: A uma solução agitada de 2-ciclopropil-3,5-dioxopirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (40,0 g, 167,3 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionado 1,4-dioxano·HCl (200 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5-ciclopropilpirrolidina-2,4-diona (30,0 g) como um sólido esbranquiçado.
[0236] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-ciclopropilpirrolidina-2,4-diona (30,0 g, 215,8 mmol) numa mistura de etanol (270 ml) e ácido acético (30 ml) foi adicionada (4-metoxifenil)metanamina (29,6 g, 215,8 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi, então, aquecida a 80 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi basificado com NaOH 1N, causando precipitação. O sólido precipitado foi removido por filtração e foi, então, secado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo claro.
[0237] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,17 (d, 2H), 6,98 (q, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,66 – 6,58 (m, 1H), 4,17 (s, 1h) 4,06 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 0,96 (td, 1H), 0,46 (dq, 1H), 0,37 (p, 1H), 0,21 (dt, 1H), 0,12 (dd, 1H).
[0238] Etapa 5: A uma solução agitada de 5-ciclopropil-4-((4-
metoxibenzil)amino)-1,5-di-hidro-2H-pirrol-2-ona (17,0 g, 65,9 mmol) e ácido acético (170 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (24,8 g, 395,3 mmol) a 0 °C e a reação foi agitada por 1 h nesta temperatura. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi basificado com NaOH 1N e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e foram, então, secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0239] Etapa 6: A uma solução agitada de 5-ciclopropil-4-((4- metoxibenzil)amino)pirrolidin-2-ona (3,8 g, 14,6 mmol) e MeOH (38 ml) foram adicionados HCl 2N (4,0 ml), formato de amônio (18,4 g, 292,3 mmol) e paládio em carbono 10% (3,8 g) A mistura de reação foi, então, aquecida a 80 °C por 12 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4-amino-5- ciclopropilpirrolidin-2-ona (5,8 g) como um sólido pegajoso amarelo.
[0240] Etapa 7: A uma solução agitada de trans-4-amino-5- ciclopropilpirrolidin-2-ona (5,8 g, 40,25 mmol) e DCM (25 ml) foram adicionados TEA (17,2 ml, 123,17 mmol) e anidrido Boc (9,8 g, 45,17 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi, então, agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de óxido de alumínio neutro e MeOH 1% e CHCl3 como um eluente para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa para proporcionar (trans-2- ciclopropil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (0,42 g) e (cis-2-ciclopropil- 5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (1,4 g) como sólidos esbranquiçados.
[0241] (trans-2-ciclopropil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (intermediário C12-Boc):
[0242] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,78 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,87 (p, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,01 (dd, 1H), 0,82 (dt, 1H), 0,38 (dd, 2H), 0,26 (dd, 1H), 0,13 – 0,07 (m, 1H).
[0243] (cis-2-ciclopropil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
(intermediário C13-Boc):
[0244] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,18 (q, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,25 (d, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,74 (dt, 1H), 0,38 (dt, 2H), 0,09 (d, 2H).
[0245] Síntese de ((2R,3R)-2-(ciclopropilmetil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (intermediário C14-Boc)
[0246] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido (R)-2-amino-3- ciclopropilpropanoico (20,0 g, 154,9 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adicionada a solução aquosa de NaOH 0,5 N (120 ml) e di-terc-butil-di-carbonato (40,6 g, 185,8 mmol) a 0 °C, a agitação foi, então, continuada à RT por 16 h. O solvente foi, então, concentrado sob pressão reduzida, em que o resíduo resultante foi acidificado com solução de HCl 2N. O restante foi extraído com EtOAc, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi, então, secada com Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- ciclopropilpropanoico como um sólido esbranquiçado (25,0 g).
[0247] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanoico (20,0 g, 87,2 mmol) em DCM (200 ml) foram adicionados ácido de Meldrum (13,8 g, 96,0 mmol) e DMAP (14,9 g, 122,1 mmol) a 0 °C. Após 30 min, EDC·HCl (23,4 g, 122,1 mmol) foi adicionado a 0 °C, permitiu-se que mistura de reação, então, se agitasse à temperatura ambiente por
20 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com solução de KHSO4 5% fria e salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O restante foi diluído com acetato de etila (50 ml), e foi submetido ao refluxo por 1 h a 65 °C. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou (R)-2-(ciclopropilmetil)-3-hidroxi-5-oxo-2,5-di- hidro-1H-pirrole-1-carboxilato de terc-butila (27,0 g) como um sólido amarelo.
[0248] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 12,3 (s, 1H), δ 8,31 (s, 1H), δ 4,89 (s, 1H), 4,4-4,38 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 1,77-1,73 (m,1H), 1,38 (s, 9H), 0,45-0,44 (m, 1H), 0,23-0,22 (m, 2H), 0,2-0,1 (m, 2H).
[0249] Etapa 3: A uma solução agitada de (R)-2-(ciclopropilmetil)-3,5- dioxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 65,4 mmol) em 1,4-dioxano (270 ml) foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (135 ml) a 0 °C sob a atmosfera de nitrogênio e permitiu-se que a mistura de reação se agitasse por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi titulado com éter dietílico para obter (R)-5-(ciclopropilmetil)pirrolidina-2,4-diona (18,0 g) como um sólido gomoso branco.
[0250] Etapa 4: A uma solução agitada de (R)-5-(ciclopropilmetil)pirrolidina- 2,4-diona (10,0 g, 65,4 mmol) em EtOH:AcOH (100 ml, 9:1 w/v) foi adicionada (4- metoxifenil) metanamina (13,4 g, 98,0 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 80 °C sob a atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi titulado com NaOH 1N para obter (R)-5-(ciclopropilmetil)-4-((4-metoxibenzil)amino)-1,5-di-hidro-2H-pirrol- 2-ona (5,0 g, 23%) como um sólido esbranquiçado.
[0251] Etapa 5: A uma solução agitada de (R)-5-(ciclopropilmetil)-4-((4- metoxibenzil)amino)-1,5-di-hidro-2H-pirrol-2-ona (5,0 g, 18,4 mmol) em AcOH (50 ml) foi adicionado NaCNBH3 (3,4 g, 55,1 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi basificado com NaOH 1N a 0 °C que leva à precipitação. O sólido foi removido por filtração e secado in vacuo para proporcionar o produto bruto que foi purificado por combiflash (com o uso de MeOH: DCM (0 a 5%)) para proporcionar (4R,5R)-5- (ciclopropilmetil)-4-((4-metoxibenzil)amino)pirrolidin-2-ona (5,0 g).
[0252] Etapa 6: A uma solução de (4R,5R)-5-(ciclopropilmetil)-4-((4- metoxibenzil)amino)pirrolidin-2-ona (7,0 g, 25,5 mmol) em MeOH (210 ml), foram adicionados HCOONH4 (32,1 g, 510,3 mmol) e Pd/C 10% (7,0 g) à temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi, então, aquecida a 75 °C por 2 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (4R,5R)-4-amino-5- (ciclopropilmetil)pirrolidin-2-ona (3,9 g).
[0253] Etapa 7: A uma solução de (4R,5R)-4-amino-5- (ciclopropilmetil)pirrolidin-2-ona (3,9 g, 25,5 mmol) em DCM (39 ml), TEA (4,5 g, 44,6 mmol) e (Boc)2O (6,1 g, 28,0 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, então, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada consecutivamente com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um sólido esbranquiçado que foi lavado com éter dietílico (2x1 ml), filtrado e o sólido foi secado in vacuo para proporcionar ((2S,3S)-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido branco (2,6 g, 40%).
[0254] RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,8 (s, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,26-4,21(m, 1H) 3,70-3,60 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,46-2,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,45-0,44 (m, 1H), 0,23-0,22 (m, 2H), 0,20-0,10 (m, 2H).
[0255] Síntese de (trans)-4-amino-5-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (intermediário A15).
[0256] Etapa 1: Uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (100,0 g, 0,7 mol, 1,0 eq), 4-metil-benzenotiol (87,4 g, 0,7 mol, 1 eq), anidrido maleico (69,0 g, 0,7 mol, 1,0 eq) e acetato de amônio (54,2 g, 0,7 mol, 1,0 eq) em tolueno (2,5 L) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, seguida por aquecimento a 140 °C num autoclave por 16 horas. Após o desaparecimento completo do material iniciante (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-(3,5- difluoro-fenil)-5-oxo-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (266 g de material bruto) como uma goma marrom.
[0257] Etapa 2: A uma suspensão de ácido 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-oxo-3-p- tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (266,0 g, 0,73 mol, 1,0 eq) em acetona (2,6 l) foi adicionado K2CO3 (405,1 g, 2,93 mol, 4,0 eq) seguido por iodeto de metila (273,7 ml, 4,39 mol, 6,0 eq) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 100 a 200 mesh e acetato de etila/hexano 40% como eluente) para proporcionar éster metílico de ácido 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-oxo-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3- carboxílico (24,0 g, 9% por duas etapas) como um sólido marrom.
[0258] Etapa 3: A uma solução de éter metílico de ácido 2-(3,5-difluoro-fenil)- 5-oxo-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (20,0 g, 0,053 mol, 1,0 eq) numa mistura de etanol:THF (360 ml, 2:1) foi adicionado níquel de Raney (10 g). A suspensão resultante foi reagida num agitador Parr em 0,28 MPa (40 psi) de pressão de hidrogênio por 4 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada por um leito de celite e o leito de celite foi lavado com etanol (2 x 150 ml). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico de ácido 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-oxo- pirrolidina-3-carboxílico (9 g de material bruto) como uma goma marrom.
[0259] Etapa 4: A uma suspensão de éster metílico de ácido 2-(3,5-difluoro- fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (13,0 g, 0,05 mol, 1,0 eq) em MeOH (130 ml) foi adicionado NaOH 2 N (75 ml, 0,15 mol, 3,0 eq) a 0 °C e a suspensão resultante foi, então, agitada a 80 °C por 6 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água e lavado com acetato de etila (2 x 150 ml). A mistura básica aquosa foi acidificada a pH 4 com HCl 6N. Os sólidos precipitados foram filtrados, secados e titulados com acetato de etila e éter dietílico para proporcionar ácido trans-5-oxo-2-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico (4,1 g) como um sólido esbranquiçado.
[0260] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-(3,5- difluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico (4,6 g, 0,019 mol, 1,0 eq) numa mistura de benzeno (60 ml) e THF (23 ml) foi adicionado DPPA (5,43 ml, 0,025 mol, 1,3 eq) seguido por DIPEA (4,96 ml, 0,029 mol, 1,5 eq) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, seguida pela adição de álcool benzílico (5,2 g, 0,048 mol, 2,5 eq) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 100 a 200 mesh, EA-Hexano 10% como eluente), seguido por titulação com o uso de MTBE para proporcionar (5-oxo-2-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (intermediário A15-Cbz) (1,2 g, 18%) como um sólido esbranquiçado.
[0261] Etapa 6: Trans-benzil-N-(5-oxo-2-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-3- il)carbamato (611,0 mg, 1,764 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em EtOH/EtOAc/AcOH (35 ml, 24/2/1, v/v/v) e é hidrogenado com o uso de um aparelho de hidrogenação de fluxo (Pd/C como catalisador, pressão de H2 abaixo de 1 MPa (10 bar)). O frasco de entrada é enxaguado repetidamente com a mistura de solventes descrita acima. O solvente é, então, removido sob pressão reduzida, e o restante é purificado com o uso de cromatografia de troca iônica (DSC-SCX). N-trans-(5-oxo-2-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-3-il)amina (intermediário A15) é obtido em 99% de rendimento (370,1 mg).
[0262] Síntese de (trans-2-(3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (intermediário A16-Cbz).
[0263] Etapa 1: Uma solução de 3-metoxi-benzaldeído (100,0 g, 0,73 mol, 1,0 eq), 4-metil-benzenotiol (91,2 g, 0,73 mol, 1,0 eq), anidrido maleico (72,0 g, 0,73 mol, 1,0 eq) e acetato de amônio (56,2 g, 0,73 mol, 1,0 eq) em tolueno (2,5 L) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, seguido por aquecimento a 140 °C num autoclave por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-(3-metoxi-fenil)-5-oxo-3-p-tolilsulfanil- pirrolidina-3-carboxílico (262 g de material bruto) como uma goma marrom.
[0264] Etapa 2: A uma suspensão de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-5-oxo-3-p- tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (262,0 g, 0,73 mol, 1,0 eq) em acetona (2,6 l) foi adicionado K2CO3 (405,7 g, 2,93 mol, 4,0 eq) seguido por iodeto de metila (274,1 ml, 4,40 mol, 6,0 eq) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 100 a 200 mesh e acetato de etila/hexano 15% como eluente) para proporcionar éster metílico de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-5-oxo-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (42,0 g, 15% por 2 etapas) como um sólido marrom.
[0265] Etapa 3: A uma solução de éster metílico de ácido 2-(3-metoxi-fenil)- 5-oxo-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (40,0 g, 0,053 mol, 1,0 eq) numa mistura de etanol:THF (670 ml, 2:1), foi adicionado níquel de Raney (40 g) e a suspensão resultante foi agitada sob pressão de hidrogênio (com o uso de um balão de hidrogênio) por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi filtrada por um leito de celite e o leito de celite foi lavado com etanol (2 x 150 ml). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-5-oxo- pirrolidina-3-carboxílico (20,0 g, 77%) como uma goma marrom.
[0266] Etapa 4: A uma suspensão de éster metílico de ácido 2-(3-metoxi- fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (20,0 g, 0,08 mol, 1,0 eq) em MeOH (480 ml) foi adicionado NaOH 2 N (240 ml) a 0 °C e a suspensão resultante foi agitada a 80 °C por 66 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água e lavado com acetato de etila (2 x 250 ml). A camada aquosa básica foi acidificada a pH 4 com HCl 6N. Os sólidos precipitados foram filtrados, secados, titulados com acetato de etila e éter dietílico para proporcionar ácido trans-5-oxo-2-(3-metoxifenil)pirrolidina-3-
carboxílico (9,5 g, 50%) como um sólido esbranquiçado.
[0267] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-(3- metoxifenil)pirrolidina-3-carboxílico (8,3 g, 0,035 mol, 1,0 eq) numa mistura de benzeno (250 ml) e THF (80 ml) foi adicionado DPPA (9,9 ml, 0,046 mol, 1,3 eq) seguido por TEA (9,8 ml, 0,705 mol, 20,0 eq) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, então, álcool benzílico (4,8 ml, 0,046 mol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica de 100 a 200 mesh, EA-Hexano 10% como eluente), seguido por titulação com o uso de MTBE para proporcionar (trans-2-(3- metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (intermediário A16-Cbz) (5,6 g, 46%) como um sólido esbranquiçado.
[0268] Síntese de ((2R,3S)-2-benzil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila (intermediário A17-Boc ent1)
[0269] Etapa 1: Benzaldeído (150 g, 1,41 mol) foi adicionado a uma solução agitada de nitrometano (300 ml), ácido acético (20 ml) e acetato de amônio (11 g,
0,14 mol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução foi, então, aquecida a 110 °C por 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada e diluída com água (1000 ml) e extraída com EtOAc (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A camada orgânica separada foi, então, concentrada para obter o produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc/hexano 5:95) para proporcionar 130 g (62%) de (E)-(2-nitrovinil)benzeno como um sólido amarelo pálido. (sistema TLC: acetato de etila 10% em éter de pet; Rf: 0,6).
[0270] Etapa 2: A uma solução agitada de NaBH4 (43 g, 1,13 mol) em EtOH (300 ml) e 1,4-dioxano (1000 ml) foi adicionada uma solução de (E)-(2- nitrovinil)benzeno em 1,4-dioxano (1000 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturada e a mistura foi, então, extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc/hexano 2:98) para proporcionar 100 g (77%) de (2-nitroetil)benzeno como um líquido marrom (sistema TLC: acetato de etila 5% em éter de pet; Rf: 0,5).
[0271] Etapa 3: A uma mistura agitada de (2-nitroetil)benzeno (140 g, 0,927 mol) e maleato de dimetila (116 ml, 0,97 mol) foi adicionado TBAF.3H 2O (58 g, 0,185 mol) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura de reação, então, se agitasse a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1000 ml), lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida para gerar um líquido marrom. A cromatografia de coluna flash deste material (eluente hexano/EtOAc 90:10) gerou 2-(1-nitro-2-feniletil)succinato de dimetila (200 g, 73%) como um líquido marrom. (sistema TLC: acetato de etila 30% em éter de pet; Rf: 0,4).
[0272] Etapa 4: A uma solução agitada de 2-(1-nitro-2-feniletil)succinato de dimetila (100 g, 0,33 mol) em EtOAc (2 L), foram adicionados ácido acético (150 ml), água (50 ml) e zinco (110 g, 1,69 mol, em lotes). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada e filtrada, e o filtrado foi diluído com EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica separada foi lavada com água e solução de NaHCO3 sat. e foi, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar 50 g (65%) de 2-benzil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila como um líquido marrom. (TLC: EtOAc 50% em éter de pet; Rf: 0,3).
[0273] Etapa 5: A uma solução agitada de 2-benzil-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (50 g, 0,214 mol) em metanol (500 ml) à temperatura ambiente foi adicionada a solução de NaOH 2 N e a mistura foi aquecida até o refluxo sob atmosfera de N2 por 24 h. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi diluído com água (100 ml), acidificado com solução de KHSO4 sat. e foi, então, extraída com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas para gerar 38 g (82%) de ácido trans-2-benzil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico como líquido marrom. (sistema TLC: MeOH/DCM 20%; Rf: 0,1).
[0274] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido trans-2-benzil-5- oxopirrolidina-3-carboxílico (12 g, 54,79 mmol) em THF (120 ml) foram adicionados T3P 50% (35 ml, 54,79) e TEA (23 ml, 164,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, antes da adição de TMSN3 (14,5 ml, 109,56) e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e concentrada para gerar o produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/CH2Cl2 2:98) para proporcionar 3,0 g (21%) de (trans-2-benzil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamoil azida como um sólido marrom (sistema TLC: EA 100%; Rf: 0,5).
[0275] Etapa 7: Uma solução de (trans-2-benzil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamoil azida (3,0 g, 11,58 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento a 30 ml de solução de NaOH 2 N a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e monitorada por TLC, antes da adição de anidrido Boc (6 ml) à temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi titulado com EtOAc 50% em éter de pet para proporcionar 2,1 g (63%) de (trans-2-benzil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila como um sólido esbranquiçado que foi separado por SFC para gerar enantiômeros individuais.
[0276] SFC preparativa quiral foi conduzida conforme o seguinte: coluna: Chiralpak IG (4,6 x 150 mm) 3 µm, cossolvente: metanol (40%), fluxo total: 3 g/minuto, ABPR: 10,34 MPa (1500 psi), temperatura 30 °C. Tempos de retenção: enantiômero 1 (intermediário A17-Boc ent1): 1,329 minutos, enantiômero 2: 1,965 minutos.
[0277] Síntese de éster benzílico de ácido trans {1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H- indazol-5-il]-5-oxo-2-etil-pirrolidin-3-il}-carbômico (Intermediário A18-Cbz)
[0278] Etapa 1: N-[(3S)-2,5-dioxotetra-hidrofuran-3-il]carbamato de benzila (500,0 mg, 2,006 mmol, 1,0 eq) foi pesado num frasco Schlenk, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e aspergido com nitrogênio. Então, THF (20 ml) foi adicionado, seguido por resfriamento da mistura de reação a –78 °C. Então, brometo de etilmagnésio (3,2 ml de uma solução 1 M em THF, 1,6 eq.) foi adicionado por gotejamento por dois minutos, e a mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas. Então, 7 ml de ácido cítrico 10% foram adicionados a –78 °C. Permitiu-se que a mistura se aquecesse à temperatura ambiente. Et 2O foi, então, adicionado assim como água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes a mais com Et 2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render um óleo incolor (638 mg, que contém ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-4-oxo-hexanoico e subprodutos) que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[0279] Etapa 2: Ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-4-oxo-hexanoico (638 mg da etapa 1, usado bruto com todos os subprodutos não voláteis) foi dissolvido em etanol (20 ml). Uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado com um septo, e foi aspergida com nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C. Então, cloreto de tionila (0,14 ml, 1,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o material bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para render 438,1 mg de um óleo transparente que contém 3- (((benziloxi)carbonil)amino)-4-oxohexanoato de etila. O composto desejável é acompanhado por um subproduto inseparável.
[0280] Etapa 3: Cianoboro-hidreto (53,8 mg, 0,855 mmol, 0,6 eq.) e acetato de amônio (1099,0 mg, 14,250 mmol, 10,0 eq) foram pesados num frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e aspergido com nitrogênio. Então, etil-3-(benziloxicarbonilamino)-4-oxo-hexanoato (438 mg da etapa 2, usado bruto com todos os subprodutos não voláteis) em etanol (5,0 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 °C por uma hora. O solvente foi, então, removido, e o restante foi colocado em EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes a mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, secadas com MgSO4, o solvente foi removido e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para render 125,0 mg (33%) de (2-etil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila.
[0281] Etapa 4: N-(2-etil-5-oxo-pirrolidin-3-il)carbamato de benzila (285,0 mg, 1,087 mmol, 1,0 eq.), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-indazol (404,1 mg, 1,120 mmol, 1,1 eq.), K3PO4 (461,2 mg, 2,173 mmol, 2,0 eq.) e iodeto de cobre (165,5 mg, 0,869 mmol, 0,8 eq.) foram pesados num frasco de micro-ondas. A barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e aspergido com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (10,8 ml) e trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,108 mmol, 15,4 mg, 0,1 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, a solução de NaHCO 3 sat. e DCM foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente orgânico foi, então, removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para render 160,0 mg (31%) de éster benzílico de ácido trans-{1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-etil- pirrolidin-3-il}-carbâmico e 70,0 mg (14%) de éster benzílico de ácido cis-{1-[1-(4- fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-etil-pirrolidin-3-il}-carbâmico.
[0282] Síntese de (trans-2-(5-clorotiofen-2-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (intermediário A19-Cbz).
[0283] Etapa 1: A uma suspensão de 5-clorotiofeno-2-carbaldeído (60 g, 409,30 mmol), p-tiocresol (50,7 g, 409,30 mmol) e anidrido maleico (40,13 g, 409,30 mmol) em tolueno (1 L) foi adicionada (2,4-dimetoxifenil)metan-amina (68,81 g, 409,30 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida ao refluxo com o uso de um aparelho Dean-Stark por 16 h e foi, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de EtOAc 50% em éter de pet como um eluente para proporcionar 110 g (52%) de ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico como um sólido marrom (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (3: 7), Rf: 0,1).
[0284] Etapa 2: A uma suspensão de ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico (95 g, 183,7 mmol) e K2CO3 (101,4 g, 735 mmol) em acetona (1,2 L) foi adicionado iodeto de metila (47,4 ml, 735 mmol) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura resultante foi se agitasse à temperatura ambiente por 16 h, foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de gel de sílica (100 a 200 mesh) cromatografia de coluna com o uso de EtOAc 5 a 10% em éter de pet como um eluente para proporcionar 79 g (81%) de 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3- carboxilato de metila como um líquido gomoso incolor (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (3: 7), Rf: 0,44).
[0285] Etapa 3: A uma solução de 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4- dimetoxibenzil)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (33 g, 62,14 mmol) em tolueno (700 ml) foram adicionados AIBN (5,09 g, 31,07 mmol) e tristrimetilsilil silano (30,9 g, 124,29 mmol). A mistura resultante foi submetida ao refluxo por 16 h e foi, então, concentrada. O produto bruto foi titulado com éter de pet; o sólido resultante foi removido por filtração e secado sob vácuo para gerar 20 g (80%) de 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (5: 5), Rf: 0,5).
[0286] Etapa 4: Uma solução de 2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(2,4-dimetoxibenzil)- 5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (10 g, 24,44 mmol) em TFA (100 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h. A massa de reação foi concentrada. O resíduo foi basificado com NaHCO3 sat. a pH 8, e extraído com EtOAc (2 × 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secadas com Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi titulado com n-pentano para gerar 5 g de produto bruto de 2-(5-clorotiofen-2-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido esbranquiçado (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (5: 5), Rf: 0,5).
[0287] Etapa 5: A mistura de 2-(5-clorotiofen-2-il)-5-oxopirrolidina-3- carboxilato de metila (5 g, 19,3 mmol) e NaOH 2 N (15 ml) em metanol (100 ml) foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e titulada com éter dietílico duas vezes. O resíduo foi colocado em água fria (100 ml) e acidificado com HCl 6 N a pH 2 seguido por extração com EtOAc (2 × 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram, então, secadas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar 3,7 g (78%) de ácido trans-5-oxo-2-(5-clorotiofen-2-il)pirrolidina-3- carboxílico como um sólido (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (6: 4), Rf: 0,1).
[0288] Etapa 6: A uma solução de ácido trans-5-oxo-2-(5-clorotiofen-2- il)pirrolidina-3-carboxílico (12 g, 48,97 mmol) em benzeno-THF (240 ml e 120 ml)
foram adicionados DPPA (13,6 ml, 63,66 mmol) e trietilamina (8,8 ml, 63,66 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, antes da adição de álcool benzílico (6,6 ml, 63,66 mmol). A mistura resultante foi, então, aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (2 × 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de EtOAc 40 a 50% em éter de pet como um eluente para proporcionar 6,3 g (36%) de (trans-2-(5-clorotiofen-2-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila como um sólido esbranquiçado (sistema TLC: EtOAc/éter de pet (6: 4), Rf: 0,4).
[0289] Síntese de trans-N-(1-(1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (intermediário B1)
[0290] Etapa 1: Uma solução agitada de intermediário A2 (1,2 g, 4,477 mmol, 1,0 eq), 5-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,8 g, 5,373 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (1,9 g, 8,955 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (0,3 g, 1,791 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,2 g, 0,985 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,5), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenil-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-il)propanamida desejável (1,5 g, 72%).
[0291] Etapa 2: A uma solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenil- 1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-3-il)propanamida (1,5 g,
3,20 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), TFA (15 ml) foi adicionado a 0 °C e a reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada e basificada com solução de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar trans-N-(1-(1H-indazol-5-il)-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (1,1 g, 89%) como um sólido.
[0292] Síntese de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C1)
[0293] A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,00 g, 4,09 mmol, 1,0 eq) em THF (20 ml), DIAD (1,2 ml, 6,15 mmol, 1,5 eq) e Ph3P (1,60 g, 6,15 mmol, 1,5 eq) foram adicionados a 0 °C. Então, 4,4-difluoro-ciclo-hexanol (0,84 g, 6,15 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h no seguinte. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC EtOAc 20% em hexano, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (35 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como uma mistura de regioisômeros que foi purificada e separada por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; EtOAc 0 a 20% em hexano) para proporcionar 1-(4,4- difluorociclo-hexil)-5-iodo-1H-indazol (0,10 g, 7%).
[0294] Síntese de 1-ciclo-hexil-5-iodo-1H-indazol (intermediário C2)
[0295] Começando a partir de ciclo-hexanol, o intermediário C2 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o intermediário
C1.
[0296] Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C3)
[0297] A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,00 g, 4,099 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) NaH (0,24 g, 4,917 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C sob uma atmosfera de N2 . Após 10 min, 1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (0,93 g, 4,917 mmol, 1,2 eq) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, EtOAc 20% em hexano, Rf-0,6) a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3x20 ml), secada com Na2SO4 e foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 230 a 400 gel de sílica) para separar os dois isômeros. O isômero principal foi o 1-(2-fluorobenzil)-5-iodo-1H- indazol desejável que foi confirmado por RMN de 1H para proporcionar o intermediário C3 (0,57 g, 40%).
[0298] Síntese de 1-(3-fluorobenzil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C4)
[0299] A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,00 g, 4,099 mmol, 1,0 eq) em THF (20 ml) NaH (0,24 g, 4,917 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C sob uma atmosfera de N2 . Após 10 min, 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (0,93 g, 4,917 mmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, EtOAc 20% em hexano, Rf-0,6) a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3x20 ml), secada com Na2SO4 e foi, então, concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 230 a 400 gel de sílica) para separar os dois isômeros. O isômero principal foi o 1-(3- fluorobenzil)-5-iodo-1H-indazol desejável que foi confirmado por RMN de 1H para proporcionar o intermediário C4 (0,61 g, 42%).
[0300] Síntese de 1-(4-fluorobenzil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C5)
[0301] A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (1,00 g, 4,099 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) NaH (0,24 g, 4,9174 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C sob uma atmosfera de N2 . Após 10 min, 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,93 g, 4,917 mmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, EtOAc 20% em hexano, Rf-0,6), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3x20 ml), secada com Na2SO4 e foi, então, concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 230 a 400 gel de sílica) para separar os dois isômeros. O isômero principal foi o 1-(4-fluorobenzil)-5-iodo-1H-indazol desejável que foi confirmado por RMN de 1H para proporcionar o intermediário C5 (0,54 g, 37%).
[0302] Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C6)
[0303] A uma solução agitada resfriada de 5-iodo-1H-indazol (1,00 g, 4,09 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml), NaH (0,23 g, 4,91 mmol, 1,2 eq, 50% em peso) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 15 min. Bromometil-ciclopropano (0,43 ml, 4,50 mmol, 1,1 eq) foi dissolvido em DMF (10 ml) e foi, então, adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi, então, aquecida a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída a seguir com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; 50% EtOAc/Hexano; Rf-valor-0,5) para separar os dois isômeros. O isômero principal foi o 1-(ciclopropilmetil)-5-iodo-1H-indazol desejável que foi confirmado por RMN de 1H para proporcionar o intermediário C6 (0,60 g, 50%).
[0304] Síntese de 1-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-5-iodo-1H-indazol (intermediário C7)
[0305] Etapa 1: A uma solução agitada de (4,4-difluorociclo-hexil)metanol (2,00 g, 14,372 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), PBr3 (1,63 ml, 17,247 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a reação foi bruscamente arrefecida com solução de NaHCO3 (150 ml), extraída com DCM (3x150 ml), secada com Na 2SO4 e concentrada para obter 4-(bromometil)-1,1-difluorociclo-hexano (2,80 g, 96%).
[0306] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-iodo-1H-indazol (0,83 g, 5,396 mmol, 0,8 eq) em DMF (15 ml) NaH (0,25 mg, 3,396 mmol, 1,2 eq, 50% em peso) foi adicionado a 0 °C, seguido pela adição de 4-(bromometil)-1,1-difluorociclo- hexano (0,90 g, 4,245 mmol, 1,0 eq) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5%/DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (50 ml), extraída com EtOAc (3x50 ml), lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e foi, então, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 3%) para separar os dois isômeros. O isômero principal foi o 1-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-5-iodo-1H-indazol desejável que foi confirmado por RMN de 1H para proporcionar o intermediário C7 (0,54 g, 32%).
[0307] Síntese de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(Intermediário C8).
[0308] Etapa 1: Uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-piridina-3-carbaldeído (200,0 mg, 0,980 mmol, 1,0 eq.) e cloridrato de (4-fluorofenil)hidrazina (159,4 mg 0,980 mmol, 1,0 eq.) em NMP (3,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por duas horas, antes de carbonato de césio (958,3 mg, 2,941 mmol, 3,0 eq.) ser adicionado e a mistura foi aquecida a 115 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e foi diluída com água/EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes a mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura e foram secadas com MgSO 4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o restante foi purificado com o uso de cromatografia de gel de sílica para obter 184,4 mg (64%) de 5-bromo-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina.
[0309] Síntese de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário C9).
[0310] 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina foi preparado em analogia com a 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, com o uso de 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldeído em vez de 5-bromo-2-fluoro-piridina-3- carbaldeído. Rendimento: 47%
[0311] Síntese de (trans)-4-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1- (1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (Intermediário D1)
[0312] Etapa 1: A uma solução agitada de furan-2,5-diona (2,98 g, 30,46 mmol, 1,0 eq), 4-metilbenzenotiol (3,78 g, 30,46 mmol, 1,0 eq) e 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldeído (5,00 g, 30,46 mmol, 1,0 eq) em tolueno seco (100 ml) foi adicionada benzil amina (3,25 g, 30,46 mmol, 1,0 eq) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 e a mistura de reação foi agitada a 111 °C por 24 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetona (100 ml), seguido pela adição de K2CO3 (16,81 g, 121,83, mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (17,29 g, 121,83 mmol, 4,0 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, água foi adicionada e a extração com EtOAc foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc 10 a 50% em hexano) para proporcionar 1-benzil-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila como um líquido amarelo pálido. (3,0 g, 21%).
[0313] Etapa 2: A uma solução agitada de 1-benzil-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxo-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (7,0 g, 14,31 mmol, 1,0 eq) numa mistura 1:2 de THF:EtOH (656 ml) foi adicionado níquel de Raney (49,0 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 e uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o solvente foi removido in vacuo. A mistura de reação foi, então, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto como uma mistura racêmica de 1-benzil-2- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila como um sólido branco. (5,0 g, 53%).
[0314] Etapa 3: A uma solução agitada de 1-benzil-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (12,0 g, 32,66 mmol, 1,0 eq) num mistura 1:1 de álcool t-butílico e THF (1,2 L), foi adicionado KOtBu (1,1 g, 10,19 mmol, 0,3 eq) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 e, então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi, então, removido in vacuo, e o produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação. (Rendimento: 12 g de material bruto).
[0315] Etapa 4: A uma solução agitada de trans-5-oxo-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila (5,0 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em MeOH (50 ml), LiOH 1M (15,71 ml, 15,72 mmol, 1,75 eq) foi adicionado à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 e então a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido in vacuo. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e diluída com água. O ajuste do pH a 4 com HCl 1N fez com que o sólido se precipitasse lentamente. Este precipitado foi filtrado e secado in vacuo para proporcionar ácido trans-5-oxo-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)pirrolidina-3-carboxílico como um sólido branco. (3,3 g).
[0316] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirrolidina-3-carboxílico (8,0 g, 22,64, mmol, 1,0 eq) em t-BuOH (50,3 g, 679,17 mmol, 30,0 eq), TEA (2,7 g, 27,17 mmol, 1,2 eq) e DPPA (7,5 g, 27,17 mmol, 1,2 eq) foram adicionados a 0 °C sob uma atmosfera de N2 e, então, a mistura de reação foi agitada a 82 °C por 1 hora, seguida por aquecimento a 100 °C por 5 horas. O progresso de reação foi monitorado por TLC e, mediante conclusão, o solvente foi removido in vacuo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com o uso de cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc 10 a 40% em hexano) para proporcionar ((trans)-1-benzil-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila como um sólido branco. (6,0 g, 63%).
[0317] Etapa 6: Num frasco de fundo redondo que contém ((trans)-1-benzil- 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (2,0 g, 4,71 mmol, 1,0 eq) em THF seco (81,4 ml), amônia anidra foi condensada a –70 °C, sódio (2 g) foi adicionado à mistura de reação. A agitação foi continuada na mesma temperatura por 30 minutos. A –70 °C, NH4Cl sólido foi adicionado à mistura de reação, que foi, então, lentamente aquecida a 0 °C. O resíduo foi tratado com solução de NH4Cl saturada, aquecido à temperatura ambiente e extraído com diclorometano (3x 30 ml). Os extratos orgânicos foram secados com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc 0 a 70% em hexano) para proporcionar ((trans)-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila como um sólido branco (0,65g, 41%).
[0318] Etapa 7: A um frasco vedado que contém ((trans)-2-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq), 2,2′-bipiridila (33 mg, 0,21 mmol, 0,70 eq) e fosfato de potássio (130 mg, 0,60 mmol, 2,00 eq) foram adicionados dimetilsulfóxido (2,1 ml) e 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-indazol (150 mg, 0,45 mmol, 1,50 eq) e a mistura foi degaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. Após ca. 2 min, iodeto de cobre (I) (2,3 mg, 0,01 mmol, 0,04 eq) foi adicionado e o frasco vedado foi degaseificado mais uma vez. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 110 °C. Então, DCM e uma solução de bicarbonato de sódio saturada foram adicionados, as fases foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica, e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna, seguido por HPLC preparativa para proporcionar ((trans)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila (22 mg, 13%).
[0319] Etapa 8: Uma solução de ((trans)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-
2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (21,0 mg, 0,039 mmol, 1,0 eq) em etanol (0,45 ml) foi resfriada a 0 °C, e cloreto de acetila (0,014 ml, 0,193 mmol, 5,0 eq) foi adicionado por gotejamento. Então, o banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada a 40 °C por 3 horas. Então, permitiu-se que mistura se resfriasse à temperatura ambiente, e foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para render (trans)-4-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona bruta (Intermediário D1, 15,0 mg, 81%).
[0320] Síntese de (trans)-4-Amino-1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5- fenil-pirrolidina-2-ona (Intermediário D2).
[0321] Etapa 1: A uma solução agitada de N-[(trans)-2-fenil-5-oxo-pirrolidin- 3-il]carbamato de benzila (intermediário A2-Cbz)(1,0 g, 3,22 mmol, 1,0 eq) e 1-(4- fluoro-fenil)-5-iodo-1H-indazol (1,1 g, 3,22 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (80 ml) num tubo vedado foi adicionado fosfato de potássio (1,4 g, 6,44 mmol, 2,0 eq) seguido por trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (1,02 ml, 0,644 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi degaseificada sob uma atmosfera de argônio por 30 minutos. CuI (61,3 mg, 0,322 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas (monitorada por LCMS). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado com acetato de etila (500 ml), o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 gel de sílica, acetato de etila–hexano 30 a 40% como eluente) para proporcionar éster benzílico de ácido trans {1-[1-(4-fluoro-fenil)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il}-carbâmico (0,70 g, 42%)
[0322] Etapa 2: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido trans {1- [1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il}-carbâmico (18,0 g, 34,58 mmol) em THF (800 ml) foi adicionado Pd/C 10% (50% úmido, 40 g) e a mistura de reação foi, então, agitada sob um balão de H2 até a conclusão
(monitorada por TLC). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado e titulado com DCM- pentano para proporcionar trans 4-amino-1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5- fenil-pirrolidina-2-ona como um sólido acinzentado (10,8 g, 81%).
[0323] O intermediário D2 racêmico pode ser separado por HPLC quiral com o uso das seguintes condições: coluna: CHIRALPAK AD-H (4,6 x 2500) mm, fase móvel: MeOH (100%), temperatura: 40 °C. Com o uso destas condições, intermediário D2-ent1 (tempo de retenção: 6,15 minutos) e intermediário D2-ent2 (tempo de retenção: 9,31 minutos) podem ser obtidos.
[0324] Síntese de (trans)-4-amino-5-(3-clorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (Intermediário D6)
[0325] Etapa 1: N-[(trans)-2-(3-clorofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de (2,4-dimetoxifenil)metila (intermediário A1’, 500 mg, 1,235 mmol, 1,00 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-indazol (438 mg, 1,297 mmol, 1,05 eq), fosfato de potássio (524 mg, 2,470 mmol, 2,00 eq) e CuI (12 mg, 0,062 mmol, 0,05 eq) foram pesados num frasco. A mistura de reação foi, então, degaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (5 ml) e trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (14 mg, 0,124 mmol, 0,1 eq) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida a 115 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado com DCM e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, cHex/EtOAc) para proporcionar éster 2,4- dimetoxibenzílico de ácido trans {1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-(3- clorofenil)pirrolidin-3-il}-carbâmico (590 mg, 78%).
[0326] Etapa 2: Uma solução de éster 2,4-dimetoxibenzílico de ácido trans {1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il}-carbâmico (590 mg, 0,959 mmol, 1,0 eq) foi agitada à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação é resfriada a 0 °C e foi bruscamente arrefecida com solução de bicarbonato de sódio saturada. A extração com DCM é, então, seguida pela lavagem das camadas orgânicas combinadas com solução de bicarbonato de sódio saturada e secagem com sulfato de magnésio. Após a filtração, a solução é concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (trans)-4-amino-5-(3-clorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (intermediário D6, 338 mg, 84%).
[0327] Síntese de (4S,5R)-4-amino-5-benzil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il)pirrolidin-2-ona (intermediário D8).
[0328] Etapa 1: ((2R,3S)-2-benzil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,033 mmol, 1,0 eq.), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-indazol (366,8 mg, 1,085 mmol, 1,05 eq.), K3PO4 (438,6 mg, 2,066 mmol, 2,0 eq.) iodeto de cobre (157,4 mg, 0,826 mmol, 0,8 eq.) e trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (14,7 mg, 0,103 mmol, 0,1 eq.) foram pesados num frasco de micro-ondas. A barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e aspergido com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (5,2 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 100 °C por 22 horas sob irradiação de micro-ondas. Então, a temperatura foi elevada a 120 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a solução de NaHCO 3 sat. e DCM foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica, e o solvente orgânico foi, então, evaporado. O restante bruto foi purificado com o uso de cromatografia de gel de sílica para render 180,0 mg (35%) de ((2R,3S)-2-benzil- 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila.
[0329] Etapa 2: ((2R,3S)-2-benzil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (180,0 mg, 0,360 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em etanol (3,6 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Então, cloreto de acetila (0,26 ml, 3,596 mmol, 10 eq.) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Então, cloreto de acetila (0,26 ml, 3,596 mmol, 10 eq.) e uma gota de água foram adicionados, e a mistura foi agitada por outras 24 horas. A mistura de reação foi, então, evaporada até a secura para render 93,0 mg (53%) de (4S,5R)-4-amino-5-benzil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il)pirrolidin-2-ona (intermediário D8).
[0330] Síntese de cis-4-amino-5-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)pirrolidin-2-ona Intermediário D9).
[0331] Etapa 1: Cis-5-(ciclopropilmetil)-4-((4-metoxibenzil)amino)pirrolidin-2- ona (200,0 mg, 0,729 mmol, 1,0 eq.), 5-bromo-1-(4-fluorofenil)indazol (318,3 mg, 1,093 mmol, 1,5 eq.), carbonato de césio (475,0 mg, 1,458 mmol, 2,0 eq.), Xantphos (63,2 mg, 0,109 mmol, 0,15 eq.), e Pd2dba3 (33,3 mg, 0,036 mol, 0,05 eq.) foram pesados num frasco de micro-ondas, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano (7,5 ml) foi, então, adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 48 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, foi, então, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O restante bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para render 150,0 mg de cis-5-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-4-((4-metoxibenzil)amino)pirrolidin-2-ona.
[0332] Etapa 2: Cis-5-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- ((4-metoxibenzil)amino)-pirrolidin-2-ona (118,0 mg, 0,244 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvida em etanol (23,6 ml) e acetato de etila (23,6 ml). A mistura foi, então, hidrogenada com o uso de hidrogenação de fluxo (pressão de H 2 até 1 MPa (10 bar)). O restante foi evaporado até a secura para obter 81,8 mg (92%) de cis-4- amino-5-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (intermediário D9).
[0333] Os intermediários na Tabela 1 foram sintetizados em analogia com os exemplos descritos acima, com o uso do material iniciante especificado abaixo.
Em analogia Intermediário Estrutura Material iniciante com
Intermediário Intermediário intermediário A16- D3 D2 Cbz Intermediário Intermediário intermediário A8- D4 D2 Cbz Intermediário Intermediário intermediário A5- D5 D2 Cbz Intermediário Intermediário Intermediário A12- D7 D1 Boc EXEMPLO 1: N-(TRANS-2-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1- (1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0334] O ácido 2,2-difluoropropanoico (8,6 mg, 0,078 mmol, 2,0 eq) foi pesado num frasco, seguido pela adição de (trans)-4-amino-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)pirrolidin-2-ona (intermediário D1, 19,0 mg, 0,039 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (0,19 ml), seguido pela adição de trietilamina (0,011 ml, 0,078 mmol, 2,0 eq) à temperatura ambiente. A solução de anidrido propilfosfônico (≥ 50 % em peso em acetato de etila, 0,046 ml, 0,078 mmol, 2,0 eq) foi, então, adicionada, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com solução de NaHCO3 sat. e DCM. A mistura resultante foi agitada por outros 30 minutos, antes de ser filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e, posteriormente, HPLC para gerar o exemplo 1 (14,0 mg, 67%).
[0335] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,43 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 – 7,74 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 6,87 – 6,74 (m, 3H), 5,22 (d, 1H), 4,30 – 4,20 (m, 1H), 4,19 – 4,15 (m, 4H), 3,09 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,79 (t, 3H). EXEMPLO 2: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0336] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A2 (1,0 g, 5,68 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml), HATU (3,2 g, 8,52 mmol, 1,5 eq), DIPEA (4,9 ml, 28,40 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoro-propiônico (0,8 g, 7,38 mmol, 1,3 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi, então, agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de água fria, NaHCO3 sat. e NH4Cl sat. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)propanamida (1,4 g, 93%).
[0337] Etapa 2: A solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,50 g, 1,86 mmol, 1,0 eq), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo- 1H-indazol (0,75 g, 2,23 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,79 g, 3,73 mmol, 2,0 eq) em 1,4- dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,10 g, 0,75 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,07 g, 0,37 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; EtOAc-Hexano 50%; Rf-valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC preparativa quiral para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,06 g; RT=4,32 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N- ((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (0,05 g; RT=5,20 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0338] RMN de 1H (DMSO-d6) δ:9,48 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,42 – 7,34 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H).. EXEMPLO 4: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-2-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0339] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,64 g, 5,79 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml) HATU (3,60 g, 9,65 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,2 ml, 24,13 mmol, 5,0 eq) e intermediário A9 (1,00 g, 4,83 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar trans-2,2-difluoro-N-(2-(2- metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,76 g, 52%).
[0340] Etapa 2: A solução agitada de trans-2,2-difluoro-N-(2-(2-metoxipiridin- 4-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,378 g, 1,263 mmol, 1,0 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,512 g, 1,515 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,535 g, 2,526 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (25 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,071 g, 0,505 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,048 g, 0,253 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,1), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH em DCM 0 a 6%) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida pura (0,057 g, RT=6,16 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e 2,2-difluoro-N- ((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,047 g, RT=6,89 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0341] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,00 (d, 1H),
6,76 (s, 1H), 5,33-5,32 (m, 1H), 4,31-4,29 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 5: N-(TRANS-2-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1-(1-(4- FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0342] Etapa 1: Uma solução de intermediário A3 (0,85 g, 4,09 mmol, 1,0 eq) em DMF (12 ml) foi tratado com ácido 2,2-difluoropropanoico (0,57 g, 5,21 mmol, 1,3 eq) na presença de HATU (3,04 g, 8,01 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (3,5 ml, 20,04 mmol, 2,0 eq) e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após garantir o consumo completo de material iniciante conforme evidente a partir de LCMS, a mistura de reação foi dividido entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secado e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH/EtOAc 5%; Rf-valor-0,4) para proporcionar N-(trans-2-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (0,70 g, 58%) como um sólido esbranquiçado.
[0343] Etapa 2: A uma solução em agitação de N-(trans-2-(2,4-difluorofenil)- 5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,25 g, 0,82 mmol, 1,0 eq) e 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,28 g, 0,82 mmol, 1,0 eq) em 1,4-dioxano (4 ml), K3PO4 (0,35 g, 1,64 mmol, 2,0 eq), CuI (0,03 g, 0,16 mmol, 0,2 eq) e trans-N,N’- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,05 g, 0,32 mmol, 0,4 eq) foram adicionados à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi degaseificada com uma corrente de nitrogênio por 5 min. Permitiu-se que a mistura resultante, então, se aquecesse a 90 °C por 16 h. Permitiu-se que a mistura de reação, então, se resfriasse à temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH/EtOAc 5%; Rf-valor-0,4) para proporcionar N-(trans-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-
il)-2,2-difluoropropanamida (0,15 g, 36%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,42 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H), 1,76 (t, 3H). EXEMPLO 6: N-(TRANS-1-(1-(3,4-DIFLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)- 5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0344] A uma solução agitada de intermediário B1 (0,200 g, 0,521 mmol, 1,0 eq), ácido (3,4-difluorofenil)borônico (0,165 g, 1,042 mmol, 2,0 eq) e piridina (0,1 ml, 1,042 mmol, 2,0 eq) em DCM (20 ml), foi adicionado Cu(OAc) 2 (0,142 g, 0,781 mmol, 1,5 eq) e a mistura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar N-(trans-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-indazol-5- il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,051 g, 20%).
[0345] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,50-9,49 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 3H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,32 (s, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,14- 3,07 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 9: N-TRANS-(1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0346] N-trans-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)amina (intermediário D2, 144,0 mg, 0,373 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em DCM (2,0 ml), e a solução foi resfriada a 0 °C. Trietilamina (0,31 ml, 2,236 mmol, 6,0 eq) foi, então, adicionada, seguida pela adição por gotejamento de cloreto de ciclopropanossulfonila (0,15 ml, 1,491 mmol, 4,0 eq). Permitiu-se que a mistura de reação, então, se aquecesse à temperatura ambiente e foi agitada por 72 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com água e DCM e foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o restante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para gerar exemplo 9 (69,4 mg, 38%).
[0347] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,42 – 7,35 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,26 – 7,21 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 4,01 – 3,92 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,53 – 2,45 (m, 1H), 0,96 – 0,87 (m, 2H), 0,87 – 0,78 (m, 2H). EXEMPLO 12: N-((2R,3S)-2-(3-CLOROFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)- 1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0348] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A1 (0,25 g, 1,19 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 ml), foram adicionados HATU (0,68 g, 1,78 mmol, 1,5 eq), DIPEA (1,0 ml, 5,95 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoropropanoico (0,17 g, 1,54 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi, então, agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de água fria, NaHCO3 sat. e NH4Cl sat. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf- valor-0,5) para proporcionar N-(trans-2-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (0,19 g, 53%).
[0349] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-2-(3-clorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,30 g, 0,99 mmol, 1 eq), 1-(4-
fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,40 g, 1,19 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,42 g, 1,98 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,06 g, 0,40 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,04 g, 0,20 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; EtOAc-Hexano 50%; Rf- valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-2-(3- clorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (0,07 g; RT=5,32 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il)-5-oxopirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida (0,06 g; RT=7,21 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0350] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77- 7,71 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,34-7,28 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,30 (bs, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 13: N-TRANS-(1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-(4-FLUOROFENIL)PIRROLIDIN-3-IL)-1-METILCICLOPROPANO-1-
CARBOXAMIDA
[0351] N-trans-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(4- fluorofenil)pirrolidin-3-il)amina (intermediário D2, 50,0 mg, 0,124 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em diclorometano (1,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, então, trietilamina (0,035 ml, 0,247 mmol, 2,0 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada por dez minutos, antes de cloreto de 1-metilciclopropanocarbonila (0,03 ml, 0,247 mmol, 2,0 eq) ter sido adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, antes da solução de NaHCO 3 sat. ter sido adicionada. A mistura foi diluída com DCM, e foi, então, filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o restante foi, então, purificado por cromatografia de coluna e posteriormente HPLC para gerar o exemplo 13 (42,0 mg, 70%).
[0352] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,30 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,44 – 7,35 (m, 4H), 7,16 – 7,08 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 4,27 – 4,19 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,06 – 0,94 (m, 2H), 0,56 (d, 2H) EXEMPLO 20 E EXEMPLO 21: 2,2-DIFLUORO-N-((2S,3R)-2-(4-FLUORO- 3-METOXIFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA E 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(4- FLUORO-3-METOXIFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0353] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A7 (3,12 g, 13,92 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 ml) foram adicionados HATU (7,90 g, 20,89 mmol, 1,5 eq), DIPEA (12,0 ml, 69,64 mmol, 5,0 eq) e ácido 2,2-difluoro-propiônico (2,00 g, 18,10 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de água fria, NaHCO3 sat. e NH4Cl sat. A camada orgânica foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar 2,2-difluoro-N-(trans-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3- il)propanamida (3,50 g, 80%).
[0354] Etapa 2: Uma solução agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,30 g, 0,95 mmol, 1,0 eq), 1-(4-
fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,38 g, 1,13 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,40 g, 1,89 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,05 g, 0,38 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,04 g, 0,19 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e foi lavada 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; EtOAc-Hexano 50%; Rf-valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 2,2-difluoro-N-((2S,3R)-2-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,12 g; RT=3,08 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA Fase Móvel: MeOH) e 2,2- difluoro-N-((2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,12 g; RT=3,78 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA Fase Móvel: MeOH) como um sólido esbranquiçado.
[0355] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45-9,43 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87-7,86 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 3H). EXEMPLO 24: 2,2-DIFLUORO-N-((2S,3R)-2-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-(4- FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA E EXEMPLO 33: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-(4- FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0356] Começando a partir do intermediário A6, o exemplo 24 e o exemplo 33 foram sintetizados em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 20 e o exemplo 21.
[0357] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar o exemplo 24 (0,07 g; RT=6,13 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA
(250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 33 (0,06 g; RT=10,12 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0358] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,46-9,44 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,16- 7,08 (m, 2H), 5,54-5,53 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 3H). EXEMPLO 25: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-1-(1-(3-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0359] Começando a partir do intermediário B1, o exemplo 25 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 6.
[0360] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,23- 7,20 (m, 2H), 5,33-5,32 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 26: N-TRANS-(1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO2-(3,5-DIFLUOROFENIL)PIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0361] Etapa 1: Ácido 2,2-difluoropropanoic (383,9 mg, 3,488 mmol, 2,0 eq) foi pesado num frasco, uma barra de agitação foi adicionada e o frasco foi vedado. O frasco foi purgado com nitrogênio, seguido pela adição de DCM (2,0 ml) e trietilamina (0,49 ml, 3,488 mmol, 2,0 eq). A solução de anidrido propilfosfônico (≥50
% em peso em acetato de etila, 2,1 ml, 3,488 mmol, 2,0 eq) foi adicionada a seguir, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Então, N-trans-(5-oxo-2-(3,5- difluorofenil)pirrolidin-3-il)amina (intermediário 15, 370,1 mg, 1,744 mmol, 1,0 eq) foi adicionada em DCM (7 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes a mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura e secadas com MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o restante foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna para gerar trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-3-il)propanamida (466,8 mg, 88%) como um sólido branco.
[0362] Etapa 2: Trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-3- il)propanamida (47,0 mg, 0,154 mmol, 1,0 eq), fosfato de potássio tribásico (65,6 mg, 0,309 mmol, 2,0 eq), iodeto de cobre (5,9 mg, 0,031 mmol, 0,2 eq) e 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-indazol (62,7 mg, 0,185 mmol, 1,2 eq) são pesados num frasco, o frasco foi vedado, a barra de agitação foi adicionada e o frasco foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano (1,0 ml) foi, então, adicionado, seguido pela adição de trans- ciclo-hexano-1,2-diamina (7,4 µL, 0,62 mmol, 0,4 eq). A mistura de reação foi, então, aquecida a 110 °C por 16 horas. Após isto, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com água e DCM. A mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O restante foi purificado por cromatografia de coluna e posteriormente HPLC para gerar o exemplo 26 (14,4 mg, 18%).
[0363] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,92 – 7,88 (m, 1H), 7,79 – 7,72 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,16 – 7,08 (m, 3H), 5,37 (d, 1H), 4,42 – 4,28 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H). EXEMPLO 27: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-5-OXO-2-FENIL-1-(1-FENIL-1H- INDAZOL-5-IL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0364] Começando a partir do intermediário B1, o exemplo 27 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 6.
[0365] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 6H), 5,32 (s, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 3H). EXEMPLO 28: N-((2R,3S)-2-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)- 1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0366] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,53 g, 6,18 mmol, 1,2 eq) em DMF (8,0 ml) foi adicionado HATU (4,00 g, 10,30 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,5 ml, 25,75 mmol, 5,0 eq) e o intermediário A6 (1,00 g, 5,15 mmol, 1,0 eq) a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e foi lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar N-(trans- 2-(2-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,56 g, 41%).
[0367] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-2-(2-fluorofenil)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,953 mmol, 1 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,385 g, 1,140 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,404 g, 1,906 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,054 g, 0,381 mmol, 0,4 eq) e
CuI (0,036 g, 0,191 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-2-(2-fluorofenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida pura (0,063 g, 14%; RT=7,76 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,036 g, 8%; RT=10,73 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0368] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,87-8,85 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,16- 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,59- 1,57 (m, 1H), 0,70-0,68 (m, 4H). EXEMPLO 29: N-(TRANS-1-(1-(4-CIANOFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0369] Uma solução agitada de intermediário B1 (0,600 g, 1,563 mmol, 1,0 eq), 4-bromobenzonitrila (0,339 g, 1,875 mmol, 1,2 eq) e K 3PO4 (0,662 g, 3,125 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (30 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,088 g, 0,625 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,060 g, 0,3125 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) seguido por purificação adicional com o uso de HPLC preparativa para proporcionar N-(trans-1-(1-(4-cianofenil)-1H-indazol-5- il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida pura (0,22 g, 29%).
[0370] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 4H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,24-7,23 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,27 (bs, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 30: N-(TRANS-1-(1-(3-CIANOFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0371] Começando a partir do intermediário B1, o exemplo 30 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 29.
[0372] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,51-9,49 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,68- 7,66 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,27 (bs, 1H), 3,14- 3,08 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 34: N-((2R,3S)-2-(4-FLUORO-3-METOXIFENIL)-1-(1-(4- FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0373] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A7 (0,70 g, 3,12 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 ml) foi adicionado HATU (1,78 g, 4,68 mmol, 1,5 eq), DIPEA (2,7 ml, 15,62 mmol, 5,0 eq) e ácido ciclopropanocarboxílico (0,34 g, 4,06 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de água fria, NaHCO3 sat. e NH4Cl sat. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH- DCM 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar N-(trans-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,70 g, 77%).
[0374] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)- 5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,25 g, 0,86 mmol, 1,0 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,35 g, 1,02 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,36 g, 1,71 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificada com argônio por 15 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,05 g, 0,34 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,03 g, 0,17 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100 a 200 mesh de gel de sílica; MeOH 5%-DCM; Rf- valor-0,5) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa quiral para proporcionar N-((2S,3R)- 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,07 g; RT=10,55 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EtOH/DEA: 80/20/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,06 g; RT=13,05 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EtOH/DEA: 80/20/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0375] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,87 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,42-7,38 (t, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,18-4,17 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,44-2,43 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 1H), 0,74-0,69 (m, 4H).
EXEMPLO 38: 2,2-DIFLUORO-N-((2S,3R)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA E EXEMPLO 72: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0376] Começando a partir do intermediário A10, o exemplo 38 e o exemplo 72 foram sintetizados em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 20 e o exemplo 21.
[0377] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar o exemplo 38 (0,07 g; RT=4,01 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA:50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 72 (0,06 g; RT=4,99 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0378] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,63-9,61 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 39: N-((2S,3R)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA E EXEMPLO 65: N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2- FENILPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0379] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,59 g, 6,818 mmol, 1,2 eq) em DMF (15 ml) foi adicionado HATU (4,32 g, 11,363 mmol, 2,0 eq), DIPEA (5,0 ml, 28,409 mmol, 5,0 eq) e intermediário A2 (1,00 g, 5,681 mmol, 1,0 eq) a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (35 ml) e foi lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; 0 a 4% MeOH-DCM) para proporcionar N-(trans- 5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,45 g, 32%).
[0380] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,450 g, 1,844 mmol, 1,0 eq), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo- 1H-indazol (0,748 g, 2,213 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,781 g, 3,688 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (30 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,104 g, 0,737 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,070 g, 0,368 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-1-(1- (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida pura (0,267 g, 32%; RT=5,56 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/Isopropanol/DCM/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin- 3-il)ciclopropanocarboxamida (0,254 g, 30%; RT=7,13 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/Isopropanol/DCM/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0381] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73- 7,71 (d, 4H), 7,41-7,23 (m, 7H), 5,26 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,42-2,32 (d, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 0,71-0,69 (m, 4H). EXEMPLO 42: 2,2-DIFLUORO-N-((2S,3R)-2-(2-FLUORO-5-
METOXIFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN- 3-IL)PROPANAMIDA E EXEMPLO 69: 2,2-DIFLUORO-N-((2R,3S)-2-(2-FLUORO- 5-METOXIFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0382] Começando a partir do intermediário A11, o exemplo 42 e o exemplo 69 foram sintetizados em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 20 e o exemplo 21.
[0383] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar o exemplo 42 (0,07 g; RT=7,96 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: EtOH, Taxa de Fluxo: 0,5 ml/min) e exemplo 69 (0,06 g; RT=10,31 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: EtOH, Taxa de Fluxo: 0,5 ml/min).
[0384] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,42-9,40 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 5,51-5,50 (m, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 3H). EXEMPLO 43: N-((2S,3R)-2-(2-FLUORO-5-METOXIFENIL)-1-(1-(4- FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA E EXEMPLO 62: N-((2R,3S)-2-(2- FLUORO-5-METOXIFENIL)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXOPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0385] Começando a partir do intermediário A11, o exemplo 43 e o exemplo 62 foram sintetizados em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 39 e o exemplo 65.
[0386] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar o exemplo 43 (0,07 g; RT=5,05 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 62 (0,06 g; RT=7,12 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0387] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,84-8,82 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H), 0,70-0,68 (m, 4H). EXEMPLO 49: N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-2- (2-METOXIPIRIDIN-4-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0388] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,50 g, 5,79 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml) foram adicionados HATU (3,60 g, 9,65 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,2 ml, 24,13 mmol, 5,0 eq) e intermediário A9 (1,00 g, 4,82 mmol, 1,0 eq) a 0 °C e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e foi lavada com água fria (3x25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar N-(trans- 2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,88 g, 66%).
[0389] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,444 g, 1,612 mmol, 1,0 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,654 g, 1,935 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,683 g, 3,224 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min.
Então trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,092 g, 0,645 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,062 g, 0,322 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4- dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 6% em DCM) para proporcionar o produto racêmico. A separação de enantiômero adicional foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)- 5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida pura (0,042 g; RT=8,74 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,060 g; RT=7,54 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0390] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 8,92-8,91 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25-5,24 (m, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,45-2,44 (m, 1H), 1,59 (bs, 1H), 0,76-0,70 (m, 4H). EXEMPLO 53: N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-(O-TOLIL)PIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
[0391] Começando a partir do intermediário A10, o exemplo 53 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 28.
[0392] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(o- tolil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,134 g, RT=4,48 min; Nome de
Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 63 (0,077 g, RT=5,32 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0393] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,01 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76- 7,72 (m, 3H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 4H), 1,62- 1,59 (m, 1H), 0,71-0,69 (m, 4H). EXEMPLO 73: 1-FLUORO-N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)CICLOPROPANO-1-
CARBOXAMIDA
[0394] Começando a partir do intermediário A2, o exemplo 73 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 28.
[0395] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar 1-fluoro-N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropano-1-carboxamida (0,07 g; RT=7,17 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 73 (0,10 g; RT=10,00 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0396] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,20-9,18 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,63 (m, 4H), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,36-5,35 (m, 1H), 4,35- 4,31 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,21 (s, 2H). EXEMPLO 74: N-((2R,3S)-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-1-METILCICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA
[0397] Começando a partir do intermediário A2, o exemplo 74 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 28.
[0398] A separação de enantiômero foi feita por HPLC quiral preparativa para proporcionar N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin- 3-il)-1-metilciclopropano-1-carboxamida (0,050 g; RT=4,75 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e exemplo 74 (0,063 g; RT=6,78 min; Nome de Coluna: Chiralpak ID (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/EA/EtOH/DEA: 50/25/25/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[0399] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 8,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73- 7,66 (m, 4H), 7,39-7,21 (m, 7H), 5,25 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,19-3,01 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 2H), 0,55 (s, 2H). EXEMPLO 75: N-(TRANS-1-(1-(4,4-DIFLUOROCICLO-HEXIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0400] Uma solução agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (para síntese, consultar o exemplo 2, etapa 1) (0,20 g, 0,75 mmol, 1,0 eq), intermediário C1 (0,32 g, 0,90 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,32 g, 1,49 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi degaseificado com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,04 g, 0,30 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,03 g, 0,15 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf-0,5), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 0 a 2% em DCM) para proporcionar a N-(trans-1-(1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-indazol- 5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida desejável (0,06 g, 15%).
[0401] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,47-9,46 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 5,27 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,162,07 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,83-1,73 (m, 3H). EXEMPLO 76: N-(TRANS-1-(1-(CICLO-HEXIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXO- 2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0402] Começando a partir do intermediário C2, o exemplo 76 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0403] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,46 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 8H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,24-1,21 (m, 1H). EXEMPLO 77: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-2-(2-FLUORO-5- METOXIFENIL)-1-(1-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3- IL)PROPANAMIDA
[0404] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,35 g, 3,214 mmol, 1,2 eq) em DMF (8 ml) foi adicionado HATU (2,03 g, 5,357 mmol, 2,0 eq), DIPEA (2,4 ml, 13,392 mmol, 5,0 eq) e o intermediário A11 (0,60 g, 2,678 mmol, 1,0 eq) a 0 °C e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC MeOH 5% em DCM, Rf- 0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e foi lavada com água fria (3x25mL), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 0 a 2%) para proporcionar 2,2-difluoro-N-(trans-2-(2- fluoro-5-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,60 g, 71%).
[0405] Etapa 2: Uma solução agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-2-(2-fluoro-5- metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,150 g, 0,474 mmol, 1,0 eq), 5-iodo- 1-metil-1H-indazol (0,146 g, 0,569 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,200 g, 0,949 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans- N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,027 g, 0,189 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,018 g, 0,095 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 90 °C. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2 a 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 3%; Rf- valor-0,4) para proporcionar 2,2-difluoro-N-(trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1-(1- metil-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (0,059 g, 28%).
[0406] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,39-9,38 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,76- 6,74 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H). EXEMPLO 78: N-(TRANS-1-(1-(2,2-DIFLUOROETIL)-1H-INDAZOL-5-IL)- 2-(2-FLUORO-5-METOXIFENIL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0407] Começando a partir de 1-(2,2-difluoroetil)-5-iodo-1H-indazol e 2,2- difluoro-N-(trans-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propenamida (consultar o exemplo 77, etapa 1), o exemplo 78 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0408] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,41-9,39 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,90 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,68- 2,62 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H). EXEMPLO 79: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-1-(1-(2-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0409] Começando a partir do intermediário C3, o exemplo 79 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0410] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 7H), 7,12-7,08 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,26-4,22 (s, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 3H). EXEMPLO 80: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-1-(1-(3-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0411] Começando a partir do intermediário C4, o exemplo 80 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0412] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 6H), 7,08-6,97 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 1,82- 1,72 (m, 3H). EXEMPLO 81: 2,2-DIFLUORO-N-(TRANS-1-(1-(4-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0413] Começando a partir do intermediário C5, o exemplo 81 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0414] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,45 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,06- 6,97 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,26-4,22 (s, 1H), 3,05-3,03 (m, 1H), 2,62- 2,57 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 3H). EXEMPLO 82: N-(TRANS-1-(1-(CICLOPROPILMETIL)-1H-INDAZOL-5-IL)- 5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0415] Começando a partir do intermediário C6, o exemplo 82 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0416] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47-9,46 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,27- 5,26 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 3H), 1,21-1,19 (m, 1H), 0,46-0,42 (m, 2H), 0,34-0,33 (m, 2H). EXEMPLO 84: N-(TRANS-1-(1-((4,4-DIFLUOROCICLO-HEXIL)METIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-5-OXO-2-FENILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0417] Começando a partir do intermediário C7, o exemplo 84 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 75.
[0418] RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,48-9,46 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 4,26-4,24 (m, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 3H), 1,83-1,66 (m, 5H), 1,51 (s, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H). EXEMPLO 85: 2,2-DIFLUORO-N-((TRANS)-1-(1-(2-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-2-(4-FLUOROFENIL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0419] Etapa 1: 5-bromo-1H-indazol (500,0 mg, 2,538 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DMF (5 ml) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Então, hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 121,8 mg, 3,045 mmol, 1,2 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 10 minutos, seguida pela adição de 1-(bromometil)-2- fluoro-benzeno (0,36 ml, 3,045 mmol, 1,2 eq). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água. A mistura foi, então, extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, então com salmoura e foram então secadas com MgSO4. O solvente foi removido e o restante foi purificado por meio de cromatografia de coluna. O composto desejável foi obtido em 60% de rendimento (467,0 mg).
[0420] Etapa 2: 5-bromo-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol (64,0 mg, 0,210 mmol, 1,2 eq), iodeto de cobre (6,7 mg, 0,035 mmol, 0,2 eq), iodeto de sódio (52,4 mg, 0,349 mmol, 2,0 eq), 2,2-difluoro-N-[(trans)-2-(4-fluorofenil)-5-oxo-pirrolidin-3- il]propanamida (50,0 mg, 0,175 mmol, 1,0 eq) e K 3PO4 (74,2 mg, 0,349 mmol, 2,0 eq) foram pesados num frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano (1,0 ml) foi adicionado, seguido por trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (9,9 mg, 0,070 mmol, 0,4 eq). A mistura foi aquecida a 110 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi, então, diluída com DCM e água. A mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica e foi, então, purificada por meio de cromatografia de coluna para proporcionar 2,2-difluoro-N-((trans)-1-(1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol-5-il)-2-(4- fluorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il)propanamida (86,8 mg, 97%).
[0421] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,43 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 – 7,37 (m, 2H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 7,21 – 7,15 (m, 1H), 7,15 – 7,06 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H),
2,64 (dd, 1H), 1,78 (t, 3H). EXEMPLO 86: 2,2-DIFLUORO-N-((TRANS)-1-(1-(4-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-2-(4-FLUOROFENIL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0422] O Exemplo 86 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 85, substituindo 1-(bromometil)-2-fluoro-benzeno por 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno na etapa 1 (rendimento de 56,4%) e 5-bromo- 1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol por 5-bromo-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol na etapa 2. O Exemplo 86 foi obtido em 41% de rendimento (36,6 mg).
[0423] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,42 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 7,28 – 7,24 (m, 2H), 7,14 – 7,09 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 5,27 (d, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 1,78 (t, 3H) EXEMPLO 87: 2,2-DIFLUORO-N-((TRANS)-1-(1-(3-FLUOROBENZIL)-1H- INDAZOL-5-IL)-2-(4-FLUOROFENIL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)PROPANAMIDA
[0424] O Exemplo 87 foi sintetizado em analogia com o procedimento sintético descrito para o exemplo 85, substituindo 1-(bromometil)-2-fluoro-benzeno for 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno na etapa 1 (rendimento de 67%) e 5-bromo-1- (2-fluorobenzil)-1H-indazol por 5-bromo-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol na etapa 2 e necessitando de purificação adicional do composto final por meio de HPLC. O Exemplo 87 foi obtido em 43% de rendimento (38,0 mg).
[0425] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,40 – 7,37 (m, 2H), 7,35 – 7,30 (m, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 2H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 7,03 – 6,99 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 5,27 (d, 1H), 4,33 – 4,23 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 1,78 (t, 3H) EXEMPLO 89: N-(TRANS-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-ETILPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-DIFLUOROPROPANAMIDA
[0426] Etapa 1: Iodeto de sódio (304,5 mg, 2,032 mmol, 6,0 eq.) foi pesado num frasco de micro-ondas, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e aspergido com nitrogênio. Então, éster benzílico de ácido trans-{1-[1-(4- fluoro-fenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-etil-pirrolidin-3-il}-carbâmico (160,0 mg, 0,339 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila (8,0 ml) foi adicionado, seguido pela adição de TMSCl (0,17 ml, 1,354 mmol, 4,0 eq.), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Então etanol (9,6 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi purificada com o uso de uma resina de troca catiônica para obter 170 mg de N- trans-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-etilpirrolidin-3-il)amina bruta.
[0427] Etapa 2: Ácido 2,2-difluoropropanoico (39,0 mg, 0,355 mmol, 1,5 eq.) foi pesado num frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. Então, DCM (2,3 ml) foi adicionado, seguido pela adição de T3P (≥50% em peso em acetato de etila, 0,28 ml, 2,0 eq.) e trietilamina (0,13 ml, 0,946 mmol, 4,0 eq.). A mistura de reação resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. Então, N-trans-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- etilpirrolidin-3-il)amina (80 mg dos 170 mg obtidos na etapa 1) em DCM (2,3 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então, a solução de NaHCO3 sat. e mais DCM foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. As camadas orgânicas foram, então, evaporadas sob pressão reduzida e o material bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para obter 45,0 mg de N-(trans-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-etilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida.
[0428] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,33 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 – 7,77 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,44 (t, 2H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,52 – 2,44 (m, 1H), 1,80 (t, 3H), 1,66 – 1,54 (m, 1H), 1,55 – 1,42 (m, 1H), 0,83 (t, 3H) EXEMPLO 100: N-TRANS-(1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H-INDAZOL-5-IL)-5- OXO-2-(5-CLOROTIOFEN-2-IL)PIRROLIDIN-3- IL)CICLOPROPANOSSULFONAMIDA
[0429] Etapa 1: Uma solução de (trans-2-(5-clorotiofen-2-il)-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de benzila (1,7 g, 4,845 mmol, 1,0 eq) em TFA (15 ml) foi submetido ao refluxo por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, 5% de Metanol em DCM, Rf = 0,1), o TFA foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em DCM 10% em MeOH (150 ml) e foi lavado com NaHCO 3 aquoso saturado (2 x 75 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi, então, secada com Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH 3 a 5% em DCM) para proporcionar trans-4-amino-5-(5-clorotiofen-2- il)pirrolidin-2-ona (0,75 g, 71%) como um líquido gomoso.
[0430] Etapa 2: A uma solução agitada de trans-4-amino-5-(5-clorotiofen-2- il)pirrolidin-2-ona (220 mg, 1,015 mmol, 1,0eq) em DCM (15 ml), DIPEA (0,3 ml, 1,522 mmol, 1,5 eq) e cloreto ciclopropano sulfonila (214 mg, 1,522 mmol, 1,5 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,3), o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter a resíduo, que foi diluído com DCM (100 ml), lavado com solução de bicarbonato de sódio (3 x 50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para obter um resíduo. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 mesh de gel de sílica; MeOH-DCM 2 a 4%;) para proporcionar N-(trans-2-(5-clorotiofen-2-il)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida (300 mg, 92%).
[0431] Etapa 3: Uma solução agitada de N-(trans-2-(5-clorotiofen-2-il)-5- oxopirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida (150 mg, 0,467 mmol, 1,0 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (205 mg, 0,607 mmol, 1,3 eq) e K3PO4 (198 mg, 0,935 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (25 ml) foi degaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (26,6 mg, 0,187 mmol, 0,4 eq) e CuI (17,8 mg, 0,0935 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 horas a 90 °C num tubo vedado. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema TLC 5% metanol em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (2 x 75 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC para proporcionar N-trans- (1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-(5-clorotiofen-2-il)pirrolidin-3- il)ciclopropanossulfonamida (47,5 mg, 17%).
[0432] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,79-7,74 (m, 3H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 2H), 0,99- 0,85 (m, 4H). EXEMPLO 101: N-(TRANS-2-FENIL-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0433] Etapa 1: O Exemplo 101 foi preparado em analogia com o exemplo 102 com o uso de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez de 5- bromo-1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-c]piridina. Rendimento: 46%.
[0434] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,43 – 8,35 (m, 2H), 8,24 – 8,15 (m, 2H), 7,42 – 7,36 (m, 4H), 7,32 (dd, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,38 (tt, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H). EXEMPLO 102: N-(TRANS-2-FENIL-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- PIRAZOLO[3,4-C]PIRIDIN-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0435] Etapa 1: 5-bromo-1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-c]piridina (65,3 mg, 0,224 mmol, 1,2 eq.), iodeto de sódio (55,9 mg, 0,373 mmol, 2,0 eq.), iodeto de cobre (7,1 mg, 0,037 mmol, 0,2 eq.), trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (50,0 mg, 0,186 mmol, 1,0 eq.) e fosfato de potássio (79,1 mg, 0,373 mmol, 2,0 eq.) foram pesados num frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano (1,0 ml) e trans-N,N’- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,012 ml, 0,075 mmol, 0,4 eq.) foram, então, adicionados, e a mistura foi aquecida a 110 °C por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com DCM e água. A mistura foi, então, filtrada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido. O composto bruto foi, então, purificado por meio de MPLC e HPLC para render 13,3 mg (15%) do exemplo 102.
[0436] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,57 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,89 – 7,79 (m, 2H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 7,33 – 7,29 (m, 4H), 7,22 (td, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H). EXEMPLO 103: N-(TRANS-2-FENIL-1-(1-(4-FLUOROFENIL)-1H- PIRAZOLO[4,3-B]PIRIDIN-5-IL)-5-OXOPIRROLIDIN-3-IL)-2,2-
DIFLUOROPROPANAMIDA
[0437] Etapa 1: O Exemplo 103 foi preparado em analogia com o exemplo 102 com o uso de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina em vez de 5- bromo-1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-c]piridina. Rendimento: 61%.
[0438] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,59 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,39 – 8,31 (m, 2H), 7,84 – 7,75 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,36 – 7,29 (m, 4H), 7,27 – 7,20 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,26 (ddd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H).
[0439] Os exemplos na Tabela 2 foram sintetizados em analogia com o Exemplo 1 descrito acima, com o uso do ácido carboxílico, cloreto ácido ou cloreto de sulfonila adequado.
Ren Nº Interm dim de ediário Estrutura RMN de 1H ento Ex. (INT) (%) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (dd,
INT 3 35 1H), 7,42 – 7,34 (m, 4H), 7,32 (t, 2H), D2 7,26 – 7,22 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47 (d, INT 1H), 8,31 (d, 1H), 7,91 – 7,86 (m, 1H), 7 28 D3 7,77 – 7,73 (m, 2H), 7,73 – 7,71 (m, 1H), 7,67 – 7,64 (m, 1H), 7,40 (tt, 2H),
7,23 (tt, 1H), 6,91 (dt, 2H), 6,82 – 6,79 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,33 – 4,26 (m, 1H), 3,70 (d, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 – 7,68 (m, 4H), 7,43 – 7,35 (m, 4H), 7,33
INT 8 39 (t, 2H), 7,24 (td, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,21 D2 – 4,11 (m, 1H), 3,07 (ddd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 0,80 – 0,67 (m, 4H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,46 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 – INT 7,72 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (dd, 11 78 D4 1H), 7,45 – 7,36 (m, 4H), 7,14 (t, 2H), 5,33 (d, 1H), 4,35 – 4,27 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,21 – 9,13 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,76 – 7,73 (m, 2H), 7,73 – 7,68 (m, 1H), 7,68 – 7,56 (m, 1H), 7,42 – 7,37
INT 14 98 (m, 2H), 7,34 (td, 1H), 7,28 – 7,13 (m, D5 2H), 7,13 – 6,99 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,43 – 4,32 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 1,37 – 1,30 (m, 2H), 1,30 – 1,13 (m, 2H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,50 (d, INT 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 – 15 50 D5 7,69 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,41 – 7,37 (m, 2H), 7,36 – 7,28 (m, 1H), 7,23
– 7,14 (m, 2H), 7,08 – 6,99 (m, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,38 – 4,19 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,63 – 2,55 (m, 1H), 1,42 – 1,31 (m, 2H), 1,32 – 1,22 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,48 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 – 7,73 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, INT 1H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,92 – 17 57 D3 6,87 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,30 – 4,21 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 1,49 – 1,36 (m, 2H), 1,34 – 1,19 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,45 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 – 7,64 (m, 4H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,21 INT (dd, 2H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 5,27 (d, 19 100 D5 1H), 4,20 – 4,13 (m, 1H), 3,12 – 3,02 (m, 2H), 2,47 (dd, 1H), 2,22 – 2,11 (m, 2H), 2,07 – 2,02 (m, 2H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,83 – 1,75 (m, 1H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,15 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 – 7,69 (m, 2H), 7,68 – 7,61 (m, 2H), 7,34 INT (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,94 – 6,88 (m, 23 100 D3 2H), 6,76 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,41 – 4,33 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 1,33 – 1,26 (m, 2H), 1,23 – 1,17 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,32 (d, 1H), 7,93 – 7,86 (m, 1H), 7,80 – 7,69 (m, 3H), 7,66 – 7,63 (m, 1H), 7,47 –
INT 31 42 7,46 (m, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,37 – 7,27 D6 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 4,36 – 4,28 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,45 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 – 7,70 (m, 3H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,34 (d, 1H),
INT 32 69 7,33 – 7,27 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 4,18 D6 – 4,14 (m, 1H), 3,11 – 3,02 (m, 2H), 2,48 (dd, 1H), 2,23 – 2,11 (m, 2H), 2,11 – 2,02 (m, 2H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,83 – 1,74 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,19 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 – 7,75 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,44 (t, INT 2H), 4,82 (p, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,84 36 74 D7 – 2,70 (m, 2H), 1,80 (t, 3H), 0,92 – 0,80 (m, 1H), 0,38 – 0,24 (m, 1H), 0,22 – 0,15 (m, 1H), 0,02 – 0,07 (m, 1H), - 0,24 (dt, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,94 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,72 – 7,70 (m, 1H),
INT 45 84 7,63 (ddd, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), D4 7,14 (td, 2H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 – 4,70 (m, 1H), 4,22 – 4,16 (m, 1H), 3,18 – 3,00 (m, 1H), 2,61 – 2,41 (m, 1H),
1,98 – 1,70 (m, 1H), 1,62 – 1,54 (m, 1H), 1,11 – 0,99 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 – 7,89 (m, 1H), 7,79 – 7,67 (m, 4H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,94 – 6,88 (m, 2H),
INT 46 38 6,83 – 6,76 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,92 D3 – 4,73 (m, 1H), 4,21 – 4,11 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,17 – 2,10 (m, 1H), 1,47 – 1,37 (m, 1H), 1,22 – 1,15 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,26 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,88 – 7,78 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,45 (t, INT 2H), 4,43 – 4,14 (m, 1H), 3,46 (dd, 48 61 D7 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H), 1,11 – 0,94 (m, 1H), 0,40 – 0,34 (m, 1H), 0,31 – 0,18 (m, 2H), - 0,01 – -0,09 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,82 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 – 7,65 (m, 4H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 7,11 – 7,03 (m, 1H), 5,39
INT 52 80 – 5,17 (m, 1H), 4,28 – 4,01 (m, 1H), D5 3,10 (dd, 1H), 2,49 – 2,43 (m, 1H), 1,38 – 1,31 (m, 1H), 1,26 – 1,11 (m, 1H), 1,09 – 1,03 (m, 3H), 0,99 – 0,90 (m, 1H), 0,60 – 0,52 (m, 1H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 – 7,69 (m, 3H), 7,67 (dd, 1H), 7,44 –
INT 54 71 7,36 (m, 4H), 7,14 (t, 2H), 5,27 (d, 1H), D4 4,20 – 4,13 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,51 – 2,44 (m, 1H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 0,79 – 0,68 (m, 4H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95 – 7,89 (m, 1H), 7,78 – 7,69 (m, 4H), 7,44 – 7,36 (m, INT 2H), 7,29 – 7,20 (m, 1H), 6,94 – 6,89 55 84 D3 (m, 2H), 6,82 – 6,80 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,19 – 4,13 (m, 1H), 3,70 (d, 3H), 3,07 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,67 – 1,57 (m, 1H), 0,80 – 0,68 (m, 4H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,94 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 – 7,70 (m, 3H), 7,63 (ddd, 1H), 7,46 – INT 7,30 (m, 4H), 7,14 (td, 2H), 5,26 (dd, 56 89 D4 1H), 4,84 (dtd, 1H), 4,22 – 4,16 (m, 1H), 3,12 – 3,06 (m, 1H), 2,48 (t, 1H), 1,87 – 1,80 (m, 1H), 1,62 – 1,53 (m, 1H), 1,10 – 1,04 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 – 7,65 (m, 4H), 7,43 – 7,29 (m, 3H), 7,25
INT 61 72 – 7,17 (m, 2H), 7,09 – 7,02 (m, 1H), D5 5,29 (d, 1H), 4,22 – 4,16 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,53 – 2,46 (m, 1H), 1,66 – 1,56 (m, 1H), 0,80 – 0,66 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,94 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 – 7,63 (m, 4H), 7,43 – 7,38 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,93 – 6,87 (m, 2H), 6,81
INT 63 53 (ddd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,93 – 4,74 D3 (m, 1H), 4,25 – 4,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,11 – 3,05 (m, 1H), 2,47 (dt, 1H), 1,87 – 1,80 (m, 1H), 1,63 – 1,54 (m, 1H), 1,11 – 1,03 (m, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 – 7,71 (m, 3H), 7,72 – 7,67 (m, 1H), 7,45 INT (d, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 7,38 – 67 59 D6 7,32 (m, 1H), 7,33 – 7,28 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,21 – 4,14 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,51 – 2,45 (m, 1H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 0,80 – 0,69 (m, 4H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,48 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 – 7,66 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 –
INT 68 93 7,27 (m, 3H), 7,26 – 7,16 (m, 2H), 7,05 D5 (td, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,38 – 4,29 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,66 (ddd, 1H), 1,78 (t, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,15 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 – 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (dd,
INT 70 82 1H), 7,45 – 7,37 (m, 4H), 7,16 – 7,09 D4 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 4,41 – 4,30 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 1,39 – 1,24 (m, 2H), 1,26 – 1,14 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,47 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 – 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (dd,
INT 71 44 1H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 7,13 (td, 2H), D4 5,25 (d, 1H), 4,30 – 4,22 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 1,40 (d, 2H), 1,30 – 1,22 (m, 2H) RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 1H), 7,91 – 7,78 (m, 3H), 7,78 – 7,70 (m, 1H), 7,50 – 7,40 (m, 2H), 7,31 88 INT D8 46 – 7,22 (m, 2H), 7,25 – 7,17 (m, 1H), 7,17 – 7,11 (m, 2H), 4,67 – 4,59 (m, 1H), 4,35 – 4,26 (m, 1H), 2,95 – 2,81 (m, 2H), 2,63 – 2,54 (m, 1H), 2,34 – 2,24 (m, 1H), 1,69 (t, J = 19,5 Hz, 3H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,25 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 – 7,77 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,46 – 7,40 (m, 2H), 4,90 – 4,76 (m, 1H), 4,58 90 INT D9 46 (ddd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 1,80 (t, 3H), 1,53 (ddd, 1H), 1,09 (ddd, 1H), 0,48 (dtt, 1H), 0,36 – 0,18 (m, 2H), -0,09 – -0,20 (m, 2H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 – INT 7,69 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,43 – 91 D2- 86 7,28 (m, 6H), 7,27 – 7,20 (m, 1H), 5,26 ent1 (d, 1H), 4,16 (tt, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,12 – 2,03 (m, 3H), 1,00 (tt, 1H), 0,45 (ddt, 2H), 0,15 (dt,
2H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,69 (dt,
INT 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 92 D2- 67 4H), 7,30 (t, 2H), 7,25 – 7,18 (m, 1H), ent2 6,64 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,47 (ddt, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,21 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 – INT 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (dd, 93 D2- 24 1H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 7,31 – 7,27 ent2 (m, 3H), 7,23 – 7,18 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,50 (tt, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), INT 7,78 – 7,66 (m, 5H), 7,44 – 7,37 (m, 94 D2- 27 4H), 7,36 – 7,30 (m, 2H), 7,27 – 7,21 ent2 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,43 – 4,36 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
INT 7,78 – 7,64 (m, 4H), 7,44 – 7,37 (m, 95 D2- 54 4H), 7,34 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 5,41 (d, ent2 1H), 4,40 (dt, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), INT 7,88 (d, 1H), 7,77 – 7,67 (m, 4H), 7,66 96 D2- 53 – 7,61 (m, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 4H), ent2 7,31 (t, 2H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,54 (tt, 4,6 Hz, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 2,82 – 2,75 (m, 1H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,39 (d, 1H), 9,10 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,32 INT – 8,25 (m, 2H), 7,94 (t, 1H), 7,77 – 97 D2- 44 7,70 (m, 4H), 7,55 (ddd, 1H), 7,46 – ent2 7,32 (m, 6H), 7,26 (td, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,44 (ddd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,73 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76 – 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,68 (dd,
INT 1H), 7,42 – 7,37 (m, 4H), 7,34 (t, 2H), 98 D2- 75 7,27 – 7,22 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,75 ent2 – 4,60 (m, 4H), 4,19 (tt, 1H), 3,89 – 3,74 (m, 1H), 3,12 – 3,06 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H).
[0440] Os exemplos na Tabela 3 foram sintetizados em analogia com o Exemplo 9 descrito acima, com o uso do ácido carboxílico, cloreto ácido ou cloreto de sulfonila adequado.
Ren Nº Interm dim de ediário Estrutura RMN de 1H ento Ex. (INT) (%)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,32 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 – 7,73 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,95 – 6,90
INT 10 42 (m, 2H), 6,84 – 6,79 (m, 1H), 5,29 (d, D3 1H), 4,00 – 3,93 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,53 – 2,47 (m, 1H), 0,98 – 0,88 (m, 2H), 0,88 – 0,81 (m, 2H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 – 7,70 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 – 7,43 (m, INT 1H), 7,44 – 7,28 (m, 5H), 5,34 (d, 1H), 37 55 D6 4,02 – 3,97 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,91 (d, 2H), 2,59 (dd, 1H), 0,98 – 0,89 (m, 1H), 0,57 – 0,48 (m, 2H), 0,31 – 0,23 (m, 2H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 – 7,67 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,46 – 7,36 (m,
INT 51 80 4H), 7,14 (t, 2H), 5,30 (d, 1H), 4,01 – D4 3,93 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,51 – 2,45 (m, 1H), 0,98 – 0,88 (m, 2H), 0,88 – 0,79 (m, 2H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,35 (t, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd,
INT 1H), 7,76 – 7,66 (m, 3H), 7,53 (dt, 1H), 99 D2- 35 7,43 – 7,35 (m, 2H), 7,30 – 7,18 (m, ent2 6H), 5,27 (d, 1H), 3,90 – 3,84 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,45 – 2,38 (m, 1H)
[0441] Os exemplos na Tabela 4 foram sintetizados em analogia com o Exemplo 13 descrito acima, com o uso do ácido carboxílico, cloreto ácido ou cloreto de sulfonila adequado.
Ren Nº Interm dim de ediário Estrutura RMN de 1H ento Ex. (INT) (%) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 – 7,66 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,43 – 7,29 (m, 3H),
INT 16 21 7,24 – 7,18 (m, 2H), 7,10 – 7,01 (m, D5 1H), 5,32 (d, 1H), 4,02 – 3,96 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 8,19 – 8,13 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,79 – 7,63 (m, 4H), 7,44 – 7,31 (m, INT 3H), 7,25 – 7,16 (m, 2H), 7,09 – 7,01 18 100 D5 (m, 1H), 5,31 – 5,26 (m, 1H), 4,28 – 4,20 (m, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 2,67 – 2,59 (m, 1H), 1,32 (d, 3H), 1,07 – 0,96 (m, 2H), 0,59 – 0,54 (m, 2H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 – 7,74 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,22 (t, 1H),
INT 22 23 6,93 – 6,87 (m, 2H), 6,79 (ddd, 1H), D3 5,24 (d, 1H), 4,24 – 4,19 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,04 – 0,97 (m, 2H), 0,60 – 0,54 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,69 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 – 7,68 (m, 3H), 7,66 (dd, 1H), 7,43 –
INT 66 39 7,29 (m, 3H), 7,25 – 7,16 (m, 2H), 7,09 D5 – 7,02 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,20 – 4,13 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 1,90 (s, 3H)
AGONISTA GRE
[0442] A linhagem celular repórter CHO-Gal4/GR consistiu numa linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - Coletânea de Micro-organismos e Culturas Celulares da Alemanha GmbH: ACC-110) que contém um gene de luciferase de vaga-lumes sob o controle do domínio de ligação de ligante GR fundido ao domínio de ligação de DNA (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR) integrado de modo estável em células CHO. Esta linhagem celular foi estabelecida por transfecção estável de células CHO com um construto repórter GAL4-UAS- Luciferase. Numa etapa subsequente, o domínio de ligação de ligante do GR clonado em pIRES2-EGFP-GAL4 que contém o domínio de ligação de DNA de GAL4 de pFA-AT2 foi transfectado. Este construto de fusão ativou a expressão de luciferase de vaga-lumes sob o controle de uma sequência de ativação a montante GAL4 multimerizada (UAS). O sinal da luminescência emitida foi registrado por FLIPRTETRA. Isto permitiu uma detecção específica de ativação induzida por ligante do GR e, portanto, para a identificação de compostos com propriedades agonísticas. O repórter GAL4/UAS foi pré-misturado com um vetor que expressou constitutivamente luciferase Renilla, que serviu como um controle positivo interno para eficácia de transfecção.
[0443] O meio de cultura completo para o ensaio foi:
[0444] – MISTURA DMEM F-12 (1:1) (nº de cat. LONZA: BE04-687F/U1) 500 ml
[0445] - 5 ml de Piruvato de Sódio 100 mM (nº de cat. LONZA: BE12-115E)
[0446] - 25 ml de 7,5% Bicarbonato de Sódio (nº de cat. LONZA BE17-613E)
[0447] - 6,5 ml de Hepes 1 M (nº de cat. N°: BE17-737E)
[0448] - 5 ml de 100X Penicilina/Estreptomicina (nº de cat. LONZA DE17- 602E)
[0449] - 50 ml de Soro Bovino Fetal (Euroclone cat. LONZA ECS 0180L)
[0450] - 0,25 ml de Puromicina 10mg/ml (InvivoGen cat.: ant-pr-1 )
[0451] - 0,5 ml de Zeocina 100 mg/ml (InvivoGen cat.: ant-zn-1)
[0452] As células CHO-Gal4/GR criopreservadas foram suspensas em meio completo e 5000 células/25µl/poço foram semeadas nos poços de placas de ensaio de poliestireno de 384 poços (Thermo Scientific, nº de cat. 4332) e cultivadas a 37 °C, CO2 5% e umidade de 95%. Após 24 horas, o meio de crescimento foi cuidadosamente removido e substituído por 30µl de Opti-MEM (GIBCO, nº de cat. 31985062) como tampão de ensaio. Para testar os compostos, uma curva de diluição de composto de meio log de 8 pontos foi gerada em DMSO 100% a partir de um estoque 2mM e os compostos foram, então, diluídos 1:50 em Opti-MEM. 10 µl de compostos foram, então, adicionados aos poços que contêm 30 µl de Opti- MEM resultando numa faixa de concentração de ensaio final de 10 μM a 0,003 μM em DMSO 0,5%. Os compostos foram testados em 8 concentrações em pontos de dados quadruplicados. As células foram incubadas por 6 horas com compostos e beclometasona (Sigma, nº de cat. Y0000351) como composto de controle a 37 °C, CO2 5% e umidade 95% num volume total de 40 μl. Finalmente, as células foram lisadas com 20μl de solução Triton/Luciferina e o sinal da luminescência emitida foi registrada no FLIPRTETRA por 2 minutos.
[0453] A eficácia relativa de um composto (% de efeito) foi calculada com base no efeito completo da beclometasona agonista:
[0454] - % de efeito = ((composto – min)/(max – min)) x 100
[0455] - [min=Opti-MEM apenas, max=beclometasona]
[0456] Para calcular EC50, máximo, mínimo e coeficiente linear para cada composto, uma curva de resposta de concentração foi ajustada plotando-se % de efeito versus concentração de composto com o uso de uma equação logística de 4 parâmetros:
[0457] - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D)
[0458] - [A=min y, B=max y, C=logEC50, D=coeficiente linear]
ANTAGONISTA GRE
[0459] A linhagem celular repórter CHO-Gal4/GR consistiu numa linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - Coletânea de Micro-organismos e Culturas Celulares da Alemanha GmbH: ACC-110) que contém um gene de luciferase de vaga-lumes sob o controle do domínio de ligação de ligante GR fundido ao domínio de ligação de DNA (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR) integrado de modo estável em células CHO. Esta linhagem celular foi estabelecida por transfecção estável de células CHO com um construto repórter GAL4-UAS- Luciferase. Numa etapa subsequente, o domínio de ligação de ligante do GR clonado em pIRES2-EGFP-GAL4 que contém o domínio de ligação de DNA de GAL4 de pFA-AT2 foi transfectado. Este construto de fusão ativou a expressão de luciferase de vaga-lumes sob o controle de uma sequência de ativação a montante GAL4 multimerizada (UAS). O sinal da luminescência emitida foi registrado por FLIPRTETRA. isto permitiu a detecção específica de propriedades antagonísticas de compostos medindo-se a inibição induzida por ligante de GR ativado por beclometasona. O repórter GAL4/UAS foi pré-misturado com um vetor que expressou constitutivamente luciferase Renilla, que serviu como um controle positivo interno para eficácia de transfecção.
[0460] O meio de cultura completo para o ensaio foi:
[0461] - MISTURA DMEM F-12 (1:1) (nº de cat. LONZA: BE04-687F/U1) 500mL
[0462] - 5 ml de Piruvato de Sódio 100 mM (nº de cat. LONZA: BE12-115E)
[0463] - 25 ml de Bicarbonato de Sódio 7,5% (nº de cat. LONZA BE17-613E)
[0464] - 6,5 ml de Hepes 1 M (nº de cat. LONZA: BE17-737E)
[0465] - 5 ml de Penicilina/Estreptomicina 100X (nº de cat. LONZA DE17- 602E)
[0466] - 50 ml de Soro Bovino Fetla (nº de cat. Euroclone ECS 0180L)
[0467] - 0,25 ml de Puromicina 10 mg/ml (InvivoGen cat.: ant-pr-1 )
[0468] - 0,5 ml de Zeocina 100 mg/ml (InvivoGen cat.: ant-zn-1)
[0469] As células CHO-Gal4/GR criopreservadas foram suspensas em meio completo e 5000 células/25µl/poço foram semeadas nos poços de placas de ensaio de poliestireno de 384 poços (Thermo Scientific, nº de cat. 4332) e cultivadas a 37 °C, CO2 5% e umidade de 95%. Após 24 horas, o meio de crescimento foi cuidadosamente removido e substituído por 20µl de Opti-MEM (GIBCO, nº de cat. 31985062) como tampão de ensaio. Para testar os compostos, uma curva de diluição de composto de meio log de 8 pontos foi gerada em DMSO 100% a partir de um estoque 2mM e os compostos foram, então, diluídos 1:50 em Opti-MEM. Para testar os compostos no modo antagonista, 10µl de compostos foram então adicionados aos poços que contêm 20µl de Opti-MEM e incubados por 10 min. Após esta pré-incubação, 10µl da beclometasona de agonista de referência (Sigma, nº de cat. Y0000351) numa EC50 de 2,5 nM foram adicionados, resultando numa faixa de concentração de ensaio final de 10 μM a 0,003 μM em DMSO 0,5% num volume total de 40 μl. Os compostos foram testados em 8 concentrações em pontos de dados quadruplicados. As células foram incubadas por 6 horas com compostos e mifepristona como composto de controle (Sigma, nº de cat. M8046) a 37°C, CO2 5% e umidade de 95%. Finalmente, as células foram lisadas com 20μl de solução Triton/Luciferina e o sinal da luminescência emitida foi registrada no FLIPRTETRA por 2 minutos.
[0470] A eficácia relativa de um composto (% de efeito) foi calculada com base no efeito completo da mifepristona antagonista:
[0471] - % de efeito = ((composto – min)/(max – min)) x -100
[0472] - [min=Opti-MEM apenas, max=mifepristona]
[0473] Para calcular IC50, máximo, mínimo e coeficiente linear para cada composto, uma curva de resposta de concentração foi ajustada plotando-se % de efeito versus concentração de composto com o uso de uma equação logística de 4 parâmetros:
[0474] - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D)
[0475] - [A=min y, B=max y, C=logIC50, D=coeficiente linear] TABELA 5: IC50 ou IC50 ou IC50 ou EC50 EC50 EC50 Nº de Nº de Nº de A < 100nM, A< A< Compost Compost Composto B = 100nM a 1µM, 100nM, 100nM, o o C = 1µM a 15µM B= B= 100nM a 100nM a
1µM, 1µM, C = 1µM C = 1µM a 15µM a 15µM
1 A 32 A 76 B
2 A 34 A 77 C
4 A 36 B 78 C
5 A 37 B 79 A
7 A 38 B 80 A
8 A 39 B 81 A
9 B 42 C 82 B
10 B 43 C 85 B
12 A 44 C 86 A
13 A 45 A 87 B
14 A 46 A 88 A
15 A 47 B 89 A
16 A 48 B 90 C
17 A 49 B 91 C
18 A 51 A 92 A
19 A 52 A 93 A
20 B 53 A 94 A
21 A 54 A 95 A
22 A 55 A 96 B
24 B 56 A 97 B
25 B 61 A 98 B
26 A 62 A 99 A
27 A 63 A 100 B
28 A 65 A 101 A
29 B 66 A 102 B
30 B 67 A 103 B
31 A 75 B

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com fórmula geral (I), (I) caracterizado pelo fato de que R1 representa -C1-10-alquila;-C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); arila; -C1-6-alquileno-arila; heteroarila de 5 ou 6 membros; ou - C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)- C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6- alquileno-arila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno- (heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1- 2-arila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; -S(=O)1-2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); R3 representa -C1-10-alquila; -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; arila; -C1-6-alquileno-arila; -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10- cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-arila; -C(=O)-C1-6- alquileno-arila; -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-arila; ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-arila; R4 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2 ou ciclopropila; X representa N ou CR5; em que R5 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10- alquila ou -C3-10-cicloalquila; Y representa N ou CR6; em que R6 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10-
alquila ou -C3-10-cicloalquila; Z representa N ou CR7; em que R7 representa -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-10- alquila ou -C3-10-cicloalquila; em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente um do outro, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado; em que -C1-10-alquila, -C1-4-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 7 membros em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; - OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; - O-(CO)-NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2- NH(C1-6-alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; - NH-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1- 6-alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); em que arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4- alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1- 6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O- C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); - N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH- C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)- C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6- alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4- alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X representa CR5, Y representa CR6; e Z representa CR7; ou X representa N, Y representa CR6; e Z representa CR7; ou X representa CR5, Y representa N; e Z representa CR7; ou X representa CR5, Y representa CR6; e Z representa N; ou X representa N, Y representa N; e Z representa CR7; ou X representa N, Y representa CR6; e Z representa N; ou X representa CR5, Y representa N; e Z representa N; ou X representa N, Y representa N; e Z representa N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 opcionalmente presente representa -H; R6 opcionalmente presente representa -H; e/ou R7 opcionalmente presente representa -H
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; arila; ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,
caracterizado pelo fato de que R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)- (heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; - S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 representa -C1-10-alquila; -C3-10-cicloalquila; -C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; arila; -C1-6-alquileno-arila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 representa -H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa ciclopropila, não substituída; -CH2-ciclopropila, não substituída; fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionado do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3, em que fenila é opcionalmente anelada a um anel de dioxolano por um substituinte -O-CH2CH2-O-; ou piridila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br; -C(=O)-ciclopropila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3. -C(=O)-ciclobutila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3. -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila, não substituída; -C(=O)-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1- oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3; -S(=O)2-C1-10-alquila, não substituída; -S(=O)2-ciclopropila, não substituída; -S(=O)2-CH2-ciclopropila, não substituída; ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila e 1- oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O, e -OCH3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 representa -C1-10-alquila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br; -ciclo-hexila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl e - Br; -CH2-ciclopropila, não substituída; -CH2-ciclo-hexila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl e -Br; fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3; ou -CH2-fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, - Br, -CH3, -CF3, -CN, e -OCH3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropila e -OCH3; e/ou R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)-ciclobutila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br; e/ou R3 representa fluoro-fenila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-[1-(4- 1 fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin- 2 3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 3 pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(2-metoxi-4-piridil)- 4 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 5 il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida 6 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-
pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)- 7 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 8 il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 9 il]ciclopropanossulfonamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 10 pirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 11 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3- 12 il]-2,2-difluoro-propanamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 13 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 14 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 15 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 16 pirrolidin-3-il]metanossulfonamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 17 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 18 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 19 pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
20 2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-
5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 21 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
1-metil-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5- 22 oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5- 23 oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 24 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 25 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 26 il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-(1-fenilindazol-5-il)pirrolidin-3- 27 il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3- 28 il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-cianofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 29 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(3-cianofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 30 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 31 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 32 pirrolidin-3-il]ciclobutanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 33 pirrolidin-3-il]propanamida
34 N-[(2R,3S)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-
pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3S)-2-ciclopropil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 36 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
1-ciclopropil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 37 oxo-pirrolidin-3-il]metanossulfonamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo- 38 pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 39 il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 42 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2S,3R)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 43 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1S,2S)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 45 (1S,2S)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida rac-(1S,2R)-2-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3- 46 metoxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3R)-2-ciclopropil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 48 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(2-metoxi-4-piridil)-5-oxo- 49 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 51 pirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida
2-metil-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 52 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
53 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo-pirrolidin-3-
il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 54 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)-5-oxo- 55 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 56 (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 61 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 62 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Mistura 1:1 de (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2- (3-metoxifenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida e 63 (1R,2R)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(3-metoxifenil)- 5-oxo-pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 65 il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 66 pirrolidin-3-il]acetamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(3-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 67 pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(3-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 68 oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol- 69 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
70 1-fluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-
pirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo- 71 pirrolidin-3-il]-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-(o-tolil)-5-oxo- 72 pirrolidin-3-il]propanamida
1-fluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3- 73 il]ciclopropanocarboxamida
N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil- 74 ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)indazol-5-il]-5-oxo-2- 75 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-(1-ciclo-hexilindazol-5-il)-5-oxo-2-fenil- 76 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1-(1-metilindazol-5-il)- 77 5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(2,2-difluoroetil)indazol-5-il]-2-(2-fluoro-5- 78 metoxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(2-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 79 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(3-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 80 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indazol-5-il]-5-oxo-2- 81 fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(ciclopropilmetil)indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil- 82 pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]indazol-5-il]-5- 84 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]propanamida
85 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(2-fluorofenil)metil]indazol-
5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indazol- 86 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-[(3-fluorofenil)metil]indazol- 87 5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]propanamida
N-[(2R,3S)-2-benzil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il]- 88 2,2-difluoropropanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 89 oxopirrolidin-3-il]propanamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3R)-2-(ciclopropilmetil)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5- 90 il]-5-oxopirrolidin-3-il]propanamida
2-ciclopropil-N-[(2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 91 fenilpirrolidin-3-il]acetamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-1- 92 metil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-1H- 93 imidazol-2-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-2- 94 metiloxazol-5-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]-5- 95 metiltiazol-4-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 96 il]pirimidina-2-carboxamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 97 il]nicotinamida
N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- 98 il]oxetano-3-carboxamida
99 N-[(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-
il]tiazol-5-sulfonamida N-[rac-(2R,3R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-5- 100 oxopirrolidin-3-il]ciclopropanossulfonamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-5- 101 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-c]piridin-5-il]-5- 102 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5- 103 oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida em cada caso, na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
13. Forma de dosagem farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é destinado ao uso no tratamento e/ou profilaxia de dores e/ou inflamação.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é destinado ao uso no tratamento e/ou profilaxia de asma, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática, arterite de células gigantes, síndrome de Sjögren, distrofia muscular de Duchenne, vasculite, doença de Behçet, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
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