BR112020010120A2 - compostos derivados de pirimidina e sua composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a novos inibidores de TrkA de fórmula (1), os quais são úteis no tratamento ou prevenção de dor aguda e crônica, mas também para outras atividades anormais de TrkA além da terapia para dor, tais como inflamação e câncer.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos de Fórmula (1) que são inibidores de TrkA e são úteis no tratamento ou prevenção de dor aguda e crônica, mas também para outras atividades anormais de TrkA além da terapia de dor, tais como inflamação e câncer. Antecedentes da Invenção

[002] Baseado nas causas físicas, a dor pode ser dividida em três tipos: nociceptiva, neuropática e de tipo misto.

[003] Dor nociceptiva é o termo para dor que é detectada pelos nociceptores. Os nociceptores são terminações nervosas livres que terminam logo abaixo da pele, nos tendões, nas articulações e nos órgãos internos. A dor nociceptiva tipicamente responde bem ao tratamento com opioides e NSAIDs. Existem vários tipos de dor nociceptiva: dor somática, dor visceral e dor cutânea. A dor visceral vem a partir dos órgãos internos. A dor somática profunda é iniciada através da estimulação de nociceptores nos ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, fascínios e músculos, e é uma dor incomodativa, dolorida e mal localizada. Exemplos incluem distensões e ossos quebrados. A dor superficial é iniciada através da ativação de nociceptores na pele ou em outro tecido superficial e é afiada, bem definida e claramente localizada. Exemplos de lesões que produzem dor somática superficial incluem ferimentos leves e queimaduras menores (primeiro grau). A dor nociceptiva geralmente tem duração curta e termina quando o dano se recupera. Exemplos de dor nociceptiva incluem dor pós-operatória, distensões, fraturas ósseas, queimaduras, inchaços, contusões e dor nociceptiva inflamatória. A dor nociceptiva inflamatória está associada a danos nos tecidos e ao processo inflamatório resultante.

[004] A dor neuropática é produzida através de danos aos neurônios nos sistemas nervosos periférico e central e envolve a sensibilização desses sistemas. Como as etiologias subjacentes são geralmente irreversíveis, a maioria das dores neuropáticas são dores crônicas. A maioria das pessoas descreve a dor neuropática como de disparo, queimação, formigamento, lancinação, qualidades de choque elétrico, dormência e alodinia persistente. A nomenclatura da dor neuropática é baseada no local do início do sistema nervoso com a etiologia; por exemplo, dor central pós derrame, neuropatia periférica de diabetes, neuralgia pós-herpética (ou pós-herpes zóster), dor de câncer terminal, dor de membro fantasma.

[005] A dor do tipo misto é caracterizada pela coexistência de ambas as dores nociceptiva e neuropática. Por exemplo, a dor muscular dispara a sensibilização central ou periférica dos neurônios, levando a lombalgia, enxaqueca e dor miofascial crônicas.

[006] As tirosinas quinases receptoras (RTKs) são uma subfamília de proteínas quinases que desempenham um papel crítico na sinalização celular e também estão envolvidas em uma variedade de processos relacionados às atividades nervosas. Estas incluem transmissão de dor na medula espinhal, bem como nas terminações nervosas periféricas onde o sinal da dor começa.

[007] Os membros da família dos receptores de tirosina quinase (Trk) são receptores de alta afinidade da classe RTK e são ativados por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados neurotrofinas (NT). A família de receptores Trk possui três membros - TrkA, TrkB e TrkC. Dentre as neurotrofinas estão: (i) o fator de crescimento nervoso (NGF), o qual ativa o TrkA, (ii) o fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF) e NT-4/5, o qual ativa TrkB e (iii) NT3, o qual ativa TrkC. Os Trks são amplamente expressos no tecido neuronal e estão implicados na manutenção, sinalização e sobrevivência de células neuronais (Patapoutian, A. et al., Current Opinion In Neurobiology, 2001, 11, 272-280). A literatura recente também indica que a ativação de TrkA com NGF causa a suprarregulação a jusante de certos canais iônicos, os quais são importantes para aumentar a sinalização elétrica a partir das terminações nervosas que sofrem a inflamação, assim induzindo a dor (por exemplo, VR-1, Winston et al. Pain 2001, 89,181; sodium channels, Choi et al., 0659 Molecular and Cellular Biology, 2001, 21, 2695; ASIC, Mamet et al., 0679 Journal of Biological Chemistry, 2003, 278, 48907). A ligação do Fator de Crescimento Nervoso (NGF) ao TrkA dispara a dimerização do TrkA e a ativação das vias de sinalização a jusante ligadas ao desenvolvimento e nocicepção neuronal (Khan, N. et al., Molecules 20, 10657–88 (2015)).

[008] Cada receptor de Trk contém um domínio extracelular (ligação de ligante), região transmembrana e domínio intracelular (incluindo o domínio da quinase). Mediante a ligação do ligante, o domínio da quinase catalisa a autofosforilação e dispara as vias de transdução de sinal a jusante.

[009] Nos últimos 10 anos, foram publicados vários relatórios científicos, os quais vinculam a sinalização de Trk à indução de dor. Os inibidores da via Trk/neurotrofina demonstraram ser eficientes em numerosos modelos animais pré-clínicos de dor. Por exemplo, os anticorpos antagonistas NGF e TrkA (por exemplo, RN-624) demonstraram ser eficazes nos modelos animais de dor inflamatória e neuropática e em ensaios clínicos em humanos (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. e Woolf, C.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Adicionalmente, a literatura indica que após a inflamação, os níveis de BDNF e a sinalização de TrkB aumentam no gânglio da raiz dorsal (Cho, L. et al. Brain

Research 1997, 749, 358) e vários estudos mostraram anticorpos que diminuem a sinalização através da via de BDNF/TrkB inibem a hipersensibilização neuronal e a dor associada (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27). Um artigo recente relata que o TrkA é um alvo de fármaco validado para câncer e dor (Norman, BH et al. J. Med. Chem. 60, 66-88 (2017)). Além disso, o efeito de supressão da dor dos inibidores de TrkA foi demonstrado em modelos in vitro (Nwosu, LN, et al., Ann. Rheum. Dis. Annrheumdis-2014-207203 (2015). doi:

10.1136/annrheumdis-2014-207203; Andrews, S. W. Array biopharma Disponível em: http://www.arraybiopharma.com/files/6313/9810/8021/PubAttachment587.p df). Uma publicação recente mostra que as variantes de TrkA com perda de função estão associadas à insensibilidade congênita à dor (Bakri, FG et al. Clin. Case Reports 4, 997-1000 (2016)).

[010] Existem poucos relatos de inibidores de tirosina quinase Trk seletivos que são altamente seletivos para TrkA e TrkB. Cephalon descreve CEP-751, CEP- 701 (George, D. et al. Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401) e outros análogos de indolocarbazol (WO0114380) como inibidores de Trk. Foi mostrado que o alcaloide K252a, o qual está relacionado ao CEP-701/751, quando injetado em ratos com pancreatite, pode suprimir a hipersensibilidade mecânica (Winston et al. Journal of Pain 2003, 4, 329).

[011] Além disso, foi mostrado que macrófagos invasores de células tumorais estimulam diretamente o TrkA localizado nas fibras de dor periféricas. Utilizando vários modelos de tumor em camundongos e ratos, foi demonstrado que neutralizar o NGF com um anticorpo monoclonal inibe a dor relacionada a câncer a um grau semelhante ou superior à dose mais alta tolerada de morfina. Além disso, a ativação da via BDNF/TrkB foi implicada em numerosos estudos como uma moduladora de vários tipos de dor, incluindo dor inflamatória

(Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569: 685-95), dor neuropática (Thomson , SW, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96: 7714-18) e dor cirúrgica (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11). Como as quinases TrkA e TrkB podem servir como um mediador de respostas biológicas acionadas por NGF, inibidores de TrkA e/ou outras quinases Trk podem fornecer um tratamento eficaz para estados de dor crônica.

[012] A literatura recente também mostrou que a superexpressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trks estão associadas a vários cânceres, incluindo neuroblastoma (Brodeur, GM, Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-2016), câncer ovariano (Davidson. B. et al., Clin. Cancer Res. 20039, 2248-2259), câncer de mama (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), câncer de próstata (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998,4 (8): 1887-1898), câncer de pâncreas (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21 (5): 850-858), mieloma múltiplo (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1- 10), astrocitoma e meduloblastoma (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), glioma (Hansen et al., Journal of Neurochemistry 2007, 28 (3) 221-229), adenocarcinoma pulmonar (Perez-Pinera et al. Biochemistry Molecular and Cellular 2007, 295 (1 & 2), 19-26), tumores neuroendócrinos de células grandes (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29 (5), 609-616) e câncer colorretal (Bardelli, A., Science 2003, 3 00, 949). Em modelos pré-clínicos de câncer, os inibidores de Trk são eficazes na inibição do crescimento do tumor e na interrupção da metástase do tumor. Em particular, inibidores de moléculas pequenas não seletivos das quimeras Trk A, B e C e Trk/Fc foram eficazes em inibir o crescimento do tumor e interromper a metástase do tumor (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. e Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res. (2008) 68(2) 346-351) (Truzzi et al, Journal of

Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040. Portanto, espera-se que um inibidor da família Trk de quinases tenha utilidade no tratamento do câncer.

[013] Além disso, a inibição da via da neurotrofina/Trk mostrou ser eficaz no tratamento de modelos pré-clínicos de doenças inflamatórias. Por exemplo, a inibição da via de neurotrofina/Trk foi implicada em modelos pré-clínicos de doenças pulmonares inflamatórias, incluindo asma (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117 (1), 52- 76), cistite intersticial (Hu Vivian Y; et. Al. The Journal of Urology (2005), 173 (3), 1016-21), doenças intestinais inflamatórias, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn (Di Mola, FF, et al., Gut (2000), 46(5), 670-678) e doenças de pele inflamatórias, como dermatite atópica (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), eczema e psoríase (Raychaudhuri, S.P.; et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).

[014] A inflamação é um processo pelo qual micróbios ou lesões teciduais induzem a liberação de citocinas e quimiocinas a partir de vários tipos de células, produzindo aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, suprarregulação os receptores endoteliais e, assim, aumento da saída de várias células do sistema imunológico inato e adaptativo, que entram no tecido circundante e produzem grosseiramente o quadro clássico de inflamação, isto é, vermelhidão, inchaço, calor e dor.

[015] A inflamação é uma reação localizada do tecido vivo devido a uma lesão, que pode ser causada por vários fatores endógenos e exógenos. Os fatores exógenos incluem fatores físicos, químicos e biológicos. Os fatores endógenos incluem mediadores inflamatórios, antígenos e anticorpos. Os fatores endógenos geralmente se desenvolvem sob a influência de um dano exógeno. Uma reação inflamatória é frequentemente seguida por uma estrutura alterada e pela penetrabilidade da membrana celular. Os fatores endógenos, como mediadores e antígenos, definem a natureza e o tipo de uma reação inflamatória, especialmente seu curso na zona de lesão. No caso onde o dano tecidual é limitado à criação de mediadores, uma forma aguda de inflamação se desenvolve. Se as reações imunológicas também estiverem envolvidas no processo, através da interação de antígenos, anticorpos e autoantígenos, um processo inflamatório a longo prazo se desenvolverá. Vários agentes exógenos, por exemplo, infecção, lesão e radiação, também fornecem o curso do processo inflamatório em nível molecular, ao danificar as membranas celulares que iniciam reações bioquímicas.

[016] Os regimes de tratamento atuais para condições de dor utilizam compostos que exploram uma gama muito limitada de mecanismos farmacológicos. Uma classe de compostos, os opioides, estimula o sistema endorfino endógeno. A morfina é um exemplo dessa classe. Os compostos da classe dos opioides têm várias desvantagens que limitam seu uso, por exemplo, efeitos eméticos e de constipação e influência negativa na capacidade respiratória. Seu uso também é restrito por causa de seus passivos de dependência. A segunda classe principal de analgésicos, os analgésicos anti- inflamatórios não-esteroidais dos tipos COX-1 ou COX-2, também têm passivos como eficácia insuficiente em dores intensas e condições inflamatórias e, a longo prazo, o uso de inibidores de COX-1 causa úlceras da mucosa.

[017] Assim, há uma necessidade de novos agentes ativos úteis para o tratamento de dor e de condições inflamatórias. Descrição da Presente Invenção A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (1)

em que A: anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 membros ou anel heterocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, cada um contendo 2 a 4 átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de enxofre ou oxigênio, o referido anel opcionalmente substituído (a) com um ou mais grupos de C1-C4 alquila ou alquenila, ou (b) com um anel de alquila ou anel de alquenila ou anel de arila com 5 ou 6 membros, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogênio ou C1-C4 alquila ou alquenila incluindo grupos de C1-C4 alquila ou alquenila mono ou polihalogenados. B: anéis de metileno-arila ou arila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogênio ou C1-C4 alquila ou alquenila incluindo grupos de C1-C4 alquila ou alquenila mono ou poli halogenados. C: Heterociclos monocíclicos ou bicíclicos, saturados ou monoinsaturados ou poliinsaturados ou aromáticos com 5 a 10 átomos no anel, dentre eles 1 a 5 heteroátomos, os quais são preferencialmente N, O e S, substituídos, onde adequado, uma vez, duas vezes ou três vezes com resíduos R§ R§: -OH, -SH, -C1-C4 alquila, -O-C1-8 alquila, -O-C6-14 arila, -S-C1-4 alquila, -S-C6- 14 arila, -SO-C1- 4 alquila, -SO-C6-14 arila, -SO2-C1-4 alquila, -SO2-C6-14 arila, -SO3H, - OSO2C1-8 alquila, -OSO2C6-14 arila, -COOH, -COOC1-8 alquila, -(CO) C1-8alquila, - COOH, -CONH2, -CONHC1-6 alquila, -CON (C1-6 alquil)2, -NH2, -NHC1-6 alquila, -N (C1- 6 alquil)2, -NHC6-14 arila, -NH-hetarila, -N (C6-14 aril)2, -N (C1-6 alquil) (C6-14 aril), -C1- 6 alquila, -C2-12 alquenila, halogênio, -CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2SCH3, - sulfamoil, alquilsulfamoil, dialquila sulfamoil, -sulfo, fosfono, -CN, -NO2 e/ou –

SCN assim como sais, solvatos, metabólitos ativos, tautômeros e pró-fármacos farmaceuticamente compatíveis desses compostos.

[018] Conforme usado na presente invenção, as seguintes definições serão aplicadas, salvo se indicado o contrário.

[019] A frase "opcionalmente substituído" é usada de forma intercambiável com a frase "substituído ou não substituído" ou com o termo "(não) substituído". Salvo se indicado o contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ser um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra.

[020] O termo "C1-C4 alquila ou alquenila" designa os grupos alifáticos funcionais não ramificados e ramificados, assim como saturados e não saturados. Em particular, significa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, etenila (vinil), propenila ou butenila.

[021] "Anel de alquila ou alquenila com 5 ou 6 membros" significa ciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila ou ciclohexenila. O anel de alquila ou alquenila pode ser substituído, onde apropriado, com um ou vários substituintes halogênio ou grupos C1-C4 alquila ou alquenila, incluindo derivados mono- ou polihalogenados dos mesmos.

[022] "Arila" refere-se a um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico aromático com 5 a 6 membros ou a um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico bicíclico com 8 a 10 membros, incluindo sistemas heteroaromáticos com 1 a 5 heteroátomos (N, O ou S), de preferência 1, 2 ou 3 heteroátomos.

[023] O anel de arila pode ser substituído, onde apropriado, com um ou vários substituintes de halogênio ou grupos de C1-C4 alquila ou alquenila, incluindo derivados mono- ou poli-halogenados dos mesmos. O grupo de arila preferido é um anel carbocíclico, por exemplo, fenila, benzila, tolila, xilila ou naftila. Exemplos de "anéis heteroaromáticos" ou "heteroarilas" preferidos são pirazinila, piridinila, furanila, tienila, tiazinila, tiofenila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, pirrolila, oxadiazolila, piridila, benzoimidazolila, benzotienila, imidazolila, triazolila, tetrazolila ou benzotiazolila.

[024] Um "anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 membros ou anel heterocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, cada um contendo 2 a 4, preferencialmente 2 ou 3, átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de enxofre ou oxigênio" compreende, por exemplo, um anel de imidazolila, pirazolila, triazolila, pirazol[1,5-]piridinila, pirazolopirimidinila, benzoimidazolila, imidazopiridinila, purina ou indolila.

[025] "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[026] "Grupos de alquila ou alquenila mono- ou poli-halogenados" significa um grupo de alquila ou alquenila substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3.

[027] "Heterociclos monocíclicos ou bicíclicos, saturados ou monoinsaturados ou poliinsaturados ou aromáticos com 5 a 14 átomos no anel, entre eles 1 a 5 heteroátomos que são preferencialmente N, O e S, substituídos, onde apropriado, uma vez, duas ou três vezes com resíduos R§", preferencialmente compreendem os seguintes grupos: metilpiperazinila, tienila, piridinila, pirimidinila, piperazinila, piridila, isoxazolila, piperidinila, pirazinila, morfolino, pirrolila, triazinila, tetrazolila, oxazolila, benzo[d][1,3]dioxolila, indolila, imidazolila, pirazolila, furanila. Heterociclos aromáticos monocíclicos ou policíclicos denotam um sistema em anel com 5 a 14 átomos no anel (também denominado "heteroarila" ou "hetarila"), preferencialmente 5 a 10 átomos no anel, onde 1 ou mais átomos no anel são um elemento que não o carbono, por exemplo, N, O ou S, como tal ou em combinação. Heteroarilas preferidas contêm 5 ou 6 átomos no anel. Os heteroarilos podem ser substituídos, onde apropriado, em um ou mais sistemas de anéis. Exemplos de heteroarilas adequadas são mencionados acima.

[028] No sentido da invenção, todos os resíduos são considerados combináveis entre si, salvo se indicado o contrário na definição dos resíduos. Todos os subgrupos concebíveis dos mesmos devem ser considerados descritos.

[029] A invenção também diz respeito a sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de Fórmula geral (1). Os sais fisiologicamente compatíveis são obtidos como de costume através da reação de compostos básicos de Fórmula geral (1) com sais ou ácidos inorgânicos ou orgânicos e através de neutralização com bases inorgânicas ou orgânicas. Ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido bromídrico são preferencialmente utilizados como ácidos inorgânicos e, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido lático, ácido amigdalico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzóico, ácidos 2-, 3- e 4-alquiloxi e aciloxi benzóico, ácido ascórbico, ácidos C1-C3 alquilsulfônicos, ácido benzenosulfônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico e aminoácidos são usados como ácidos orgânicos. Por exemplo, solução de amônia, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são usadas como bases inorgânicas e alquilaminas, piridina, quinolina, isoquinolina, piperazina e derivados das mesmas, e picolinas, quinaldina ou pirimidina são usadas como bases orgânicas. Além disso, sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a Fórmula geral (1) podem ser obtidos ao converter as substâncias que têm como substituintes um grupo amino terciário de uma maneira basicamente conhecida com agentes alquilantes - como halogenetos de alquila ou aralquila - nos correspondentes sais de amônio quaternário.

[030] A invenção também diz respeito a solvatos dos compostos, incluindo os sais, ácidos, bases e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, bem como os metabólitos ativos dos mesmos e, onde apropriado, os tautômeros dos mesmos de acordo com a Fórmula geral (1), incluindo formulações de pró-fármacos. As formulações de pró-fármaco aqui compreendem todas as substâncias que são formadas através de transformação simples, incluindo hidrólise, oxidação ou redução enzimática, metabólica ou de qualquer outra maneira. Um pró-fármaco adequado contém, por exemplo, uma substância de Fórmula geral (1) ligada via um ligante clivável enzimaticamente (por exemplo, grupo carbamato, fosfato, N- glicosídeo ou dissulfeto) para uma substância que melhora a dissolução (por exemplo, tetraetilenoglicol, sacarídeos, ácidos fórmicos ou ácido glucurônico, etc.). Esse pró-fármaco de um composto de acordo com a invenção pode ser aplicado a um paciente, e esse pró-fármaco pode ser transformado em uma substância de Fórmula geral (1), de modo a obter o efeito farmacológico desejado.

[031] O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.

[032] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido acima. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui o composto de Fórmula (1) juntamente com um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[033] A presente invenção fornece adicionalmente um composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[034] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados de diferentes maneiras, por exemplo, tópica, oral, parenteral, cutânea, subcutânea, intravenosa, intramuscular, retal ou através de inalação. A administração oral ou intravenosa é preferida. O composto é dado a um paciente que precisa de uma terapia para uma doença que se enquadra no espectro de indicação dos compostos de acordo com a invenção durante um período a ser determinado por um médico. O composto pode ser administrado a seres humanos e outros animais mamíferos.

[035] A dosagem dos compostos de acordo com a invenção é determinada pelo médico com base nos parâmetros específicos do paciente, como idade, peso, sexo, gravidade da doença, etc. A dosagem é preferencialmente a partir de 0,001 mg/kg até 1000 mg/kg de peso corporal, preferencialmente a partir de 0,001 até 500 mg/kg de peso corporal e mais preferencialmente a partir de 0,001 até 100 mg/kg de peso corporal.

[036] Correspondendo ao tipo de administração, o medicamento é formulado adequadamente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões, comprimidos ou drageias simples, cápsulas de gelatina dura ou mole, supositórios, óvulos, preparações para injeção, que são preparadas de acordo com métodos galênicos comuns.

[037] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados, onde apropriado, juntamente com substâncias ativas adicionais e com excipientes comuns em composições farmacêuticas, por exemplo - dependendo da preparação a ser produzida - talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, carreadores aquosos e não aquosos, corpos gordurosos de origem animal ou vegetal, derivados de parafina, glicóis (em particular polietilenoglicol), vários plastificantes, dispersantes ou emulsificantes, gases farmaceuticamente compatíveis (por exemplo, ar, oxigênio, dióxido de carbono, etc.), conservantes.

[038] Para produzir preparações líquidas, podem ser utilizados aditivos e/ou solventes, como solução de cloreto de sódio, DSMO, etanol, acetona, sorbitol, glicerina, azeite de oliva, óleo de amêndoa, propilenoglicol ou etilenoglicol. Por exemplo, o DMSO é um solvente orgânico e pertence à classe de sulfóxidos. É miscível com água e vários solventes orgânicos em qualquer razão. O DMSO é caracterizado por um efeito farmacêutico (antiflogistico e analgésico).

[039] Uma vez que foi reconhecido que vários compostos da presente invenção têm baixa solubilidade e são (altamente) hidrofóbicos, um agente solubilizante pode ser útil. Um agente solubilizante é uma substância não-iônica de superfície ativa (tensoativo). De acordo com a presente invenção, os agentes solubilizantes preferidos são selecionados a partir de óleo de rícino hidratado com PEG (série Cremophor®), succinato de polietilenoglicol 1000 (Kolliphor® TPGS), polissorbato 20 (Tween® 20), polissorbato 80 (Tween® 80), ácido hidroxistearico polioxietilato 12 (Kolliphor® HS 15; Solutol® HS15), monooleato de sorbitano (Span® 20), poloxâmero 407 (Kolliphor® P 407), poloxâmero 188 (Kolliphor® P 188), ácido caprílico/glicerídeos cápricos PEG 300 (Softigen® 767), ácido caprílico/glicerídeos cápricos PEG 400 (Labrasol®), glicerídeos ácidos oleicos PEG 300 (Labrafil ® M-1944CS), glicerídeos ácidos linoleicos PEG 300 (Labrafil® M-2125CS), polioxil glicerídeos lauroyl (Gellusire® 44/14), éster de ácido n-decanóico com trioloctanoate 1,2,3-propano (Softigen® 767), ésteres de ácido mono ou di-graxo de PEG 330, 400 ou 1750.

[040] Os produtos comerciais de óleo de rícino hidratado com PEG são, por exemplo, conhecidos com base em PEG7, PEG25, PEG35, PEG40, PEG50 e PEG60: CroduretTM 25 (Croda), CroduretTM 40 (Croda), CroduretTM 50 (Croda), CroduretTM 60 (Croda), Cremophor® RH 40 (BASF), Cremophor® RH 6 0 (BASF), Cremophor® RH 410 (BASF), Kolliphor EL ou Cremophor EL (BASF), Emulgin® HRE 40 (BASF), Emulgin® HRE 455 (BASF) e EMAROL H40 (CISME, Itália). De acordo com a presente invenção, o óleo de rícino hidratado com PEG35 (Cremophor® EL) é particularmente adequado.

[041] Quando são utilizadas soluções para infusão ou injeção, elas são preferencialmente soluções aquosas ou suspensões, sendo possível produzi-las antes do uso, por exemplo, a partir de preparações liofilizadas que contêm a substância ativa como tal ou em conjunto com um carreador, como manitol, lactose, glicose, albumina e afins. As soluções prontas são esterilizadas e, onde adequado, misturadas com excipientes, por exemplo, com conservantes, estabilizantes, emulsificantes, solubilizantes, tampões e/ou sais para regular a pressão osmótica. A esterilização pode ser obtida por meio de filtração estéril utilizando filtros com tamanho de poro pequeno de acordo com o qual a composição pode ser liofilizada, onde apropriado. Pequenas quantidades de antibióticos também podem ser adicionadas para garantir a manutenção da esterilidade.

[042] Além disso, preferencialmente são produzidas composições de inalação, por exemplo, na forma de aerossóis, sprays ou como pó micronizado. Para isso, os compostos de acordo com a invenção são dissolvidos ou suspensos em solventes farmaceuticamente convencionais e finamente divididos por meio de sobrepressão em um determinado volume e inalados. O procedimento é feito correspondentemente nas substâncias sólidas a serem inaladas, as quais também são finamente divididas por meio de sobrepressão e inaladas. Outros aplicadores que trabalham por meio de sobrepressão também são incluídos na presente invenção.

[043] A invenção também diz respeito a preparações farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente ativa dos princípios ativos (composto de acordo com a invenção de Fórmula (1)) juntamente com carreadores farmaceuticamente compatíveis orgânicos ou inorgânicos, sólidos ou líquidos, que são adequados para a administração pretendida e que interagem com os princípios ativos sem desvantagens.

[044] Acredita-se que os compostos de Fórmula (1) são novos e são fornecidos como aspectos adicionais da invenção.

[045] A capacidade dos compostos da presente invenção de agir como inibidores de TrkA foi demonstrada através dos ensaios nos Exemplos do presente pedido.

[046] Certos compostos, que são inibidores de TrkA, são particularmente úteis no tratamento de múltiplos tipos de dor, incluindo dor inflamatória, dor neuropática e dor associada a câncer, cirurgia e fratura óssea.

[047] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (1) são úteis para o tratamento da dor, incluindo dor crônica e aguda em um mamífero.

[048] A dor aguda, definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, resulta de doença, inflamação ou lesão nos tecidos. Esse tipo de dor geralmente surge de repente, por exemplo, após trauma ou cirurgia, e pode ser acompanhada de ansiedade ou estresse. A causa geralmente pode ser diagnosticada e tratada, e a dor está confinada a um determinado período de tempo e gravidade. Em alguns casos raros, pode se tornar crônica.

[049] Acredita-se amplamente que a dor crônica, conforme definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, represente a própria doença. Pode ser agravada por fatores ambientais e psicológicos. A dor crônica persiste por um período mais longo do que a dor aguda e é resistente à maioria dos tratamentos médicos, geralmente 3 meses ou mais. Pode e muitas vezes causar problemas graves para os pacientes.

[050] Compostos de Fórmula (1) também são úteis para o tratamento ou prevenção do câncer em um mamífero. Exemplos de tipos de câncer a serem tratados ou prevenidos são tumores pancreáticos, tumores de próstata, tumores pulmonares, tumores renais, tumores de bexiga, tumores hepáticos, linfoma, leucemia (por exemplo, leucemia mielóide), tumores esofágicos, tumores ovarianos, tumores bucais, tumores da tireóide, tumores cervicais, tumores de cabeça e pescoço, tumores de mama, neuroblastoma, tumores gástricos, tumores de cólon, tumores cerebrais (por exemplo, glioblastoma ou meduloblastoma) e tumores de pele (por exemplo, melanoma).

[051] Os compostos de Fórmula (1) também são úteis para o tratamento de inflamação em um mamífero.

[052] Assim, a presente invenção está relacionada adicionalmente a um método de tratamento ou prevenção de dor em um mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a referida dor. Em uma modalidade, a dor é dor crônica. Em uma modalidade, a dor é dor aguda. Em uma modalidade, a dor é dor inflamatória. Em uma modalidade, a dor é dor neuropática. Em uma modalidade, a dor é dor associada a câncer. Em uma modalidade, a dor é dor associada a cirurgia. Em uma modalidade, a dor é dor associada a fratura óssea. Em uma modalidade, o método compreende um método de tratamento da referida dor em um mamífero. Em uma modalidade, o método compreende um método de prevenção da referida dor em um mamífero.

[053] A invenção está relacionada adicionalmente a um método de tratamento ou prevenção de inflamação em um mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a referida inflamação. Em uma modalidade, o método compreende um método de tratamento da referida inflamação em um mamífero. Em uma modalidade, o método compreende um método de prevenção da referida inflamação em um mamífero.

[054] A invenção está relacionada adicionalmente a um método de tratamento ou prevenção de câncer em um mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar o referido câncer.

[055] Em uma modalidade, o método compreende um método de tratamento do referido câncer em um mamífero. Em uma modalidade, o método compreende um método de prevenção do referido câncer em um mamífero.

[056] Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados sozinhos como uma única terapia ou podem ser administrados junto com uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos que funcionam por ele ou por outro mecanismo de ação. Exemplos incluem compostos anti-inflamatórios, esteróides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina e cetoprofeno), e opióides (como morfina) e agentes quimioterápicos. Esses agentes podem ser administrados com um ou mais compostos de Fórmula (1) como parte delas ou de formas de dosagem separadas, via as mesmas ou diferentes rotas de administração, e nos mesmos ou diferentes horários de administração de acordo com oa prática farmacêutica padrão conhecida por um técnico no assunto.

[057] No campo da oncologia médica é prática normal usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Na oncologia médica, o(s) outro(s) componente(s) desse tratamento conjunto, além das composições da presente invenção, podem ser, por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, inibidores de transdução de sinais e/ou anticorpos monoclonais.

[058] Assim, os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de inibidores mitóticos, agentes alquiladores, anti metabólitos, DNA ou RNA anti-sentido,

antibióticos intercalados, inibidores de fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores do ciclo celular, inibidores enzimáticos, moduladores de receptor retinóide, inibidores proteassomos, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, antihormônios, inibidores de angiogênese, agentes citostáticos, anti-andrógenos, anticorpos direcionados, inibidores de reductase HMG-CoA e inibidores de transferase de proteína prenila. Esses agentes podem ser administrados com um ou mais compostos de Fórmula (1) como parte das mesmas ou de formas de dosagem separadas, via as mesmas ou diferentes rotas de administração, e nos mesmos ou diferentes horários de administração de acordo com a prática farmacêutica padrão conhecida por um técnico no assunto.

[059] Como usado na presente invenção, os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se a medidas terapêuticas, profiláticas, paliativas ou preventivas. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estabilização (isto é, não piorar) do estado da doença, retardo ou lentidão da progressão da doença, amenização ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já estão com o quadro ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter o quadro ou o distúrbio ou aqueles em que o quadro ou distúrbio deve ser prevenido.

[060] Em uma modalidade, os termos "tratamento" ou "tratar" conforme usados na presente invenção, significam um alívio, total ou em parte, de sintomas associados a um distúrbio ou quadro conforme descrito na presente invenção (por exemplo, múltiplos tipos de dor, incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada ao câncer, cirurgia e fratura óssea), ou desaceleração, ou parada de progressão ou de piora desses sintomas.

[061] Em uma modalidade, o termo "prevenir" conforme usado na presente invenção significa a prevenção do início, recorrência ou propagação, total ou em parte, da doença ou quadro conforme descrito na presente invenção (por exemplo, múltiplos tipos de dor, incluindo dor inflamatória, dor neuropática e dor associada a câncer, cirurgia e fratura óssea), ou um sintoma do mesmo.

[062] Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" dizem respeito a uma quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero que necessita de tal tratamento, é suficiente para (i) tratar ou evitar uma determinada doença, quadro ou distúrbio, (ii) atenuar, amenizar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, quadro ou distúrbio específico, ou (iii) evitar ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença específica, quadro ou distúrbio específico descrito na presente invenção. A quantidade de um composto de Fórmula (1) que corresponderá a tal quantidade irá variar dependendo de fatores como o composto específico, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero que precisa de tratamento, mas pode ser, no entanto, rotineiramente determinada por um técnico no assunto.

[063] Conforme usado na presente invenção, o termo "mamífero" refere- se a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita na presente invenção e inclui, mas não se limita a, porquinhos- da-índia, cães, gatos, cavalos, vacas, ratos, camundongos, hamsters e primatas, incluindo humanos.

[064] Os compostos preferenciais de acordo com a Fórmula (1) são: Composto A B a1 a3 a4 a8

(com C = conforme definido acima para a Fórmula (1); preferencialmente: C = metilpiperazinil)

Composto A B b1 b2 b3 b4 b5 b6 b7 b8 b9 (com C = conforme definido acima para a Fórmula (1); preferencialmente: C = metilpiperazinil)

[065] Os compostos preferenciais específicos de acordo com a presente invenção são: a1 b7 a4 b8

[066] É particularmente preferido a1 (N-[5-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]- 6-(4-metilpiperazina-1-il)-2-(fenilsulfanil)pirimidina-4-amina) Isso significa que, de acordo com a Fórmula (1) mencionada acima, o substituinte A é (3- fluorofenil)-1H-pirazol-3-il, B é fenila e C é metilpiperazinila.

[067] Por uma questão de completude, menciona-se que todas as definições preferidas dadas acima em relação aos compostos de Fórmula (1) aplicam-se, é claro, a cada composto preferencial individual, também. Assim, se um composto de Fórmula (1) for mencionado, cada um dos compostos preferenciais acima mencionados também é compreendido.

[068] Os compostos em ensaios clínicos fornecem uma fonte rica para o início de novos esforços de projeto de fármacos, pois, por exemplo, muitos compostos inibem mais de um alvo molecular e podem ter um impacto terapêutico via mecanismos até agora desconhecidos ou ignorados. Seguindo essa ideia, os inventores mineraram todas as quinases e inibidores correspondentes que haviam entrado em ensaios clínicos e analisaram os respectivos sítios de ligação proteica em relação às características determinantes seletivamente (um elemento crucial para o projeto racional de compostos seletivos). Com base nessas análises, o par alvo-composto de receptor de tropomiosina quinase A (TrkA) e tozasertib foi selecionado como ponto de partida para o projeto de inibidores de TrkA melhorados. Tozasertib (Criador: Vertex Pharma) está em testes clínicos para aurora quinase A (AurA), mas também inibe TrkA, que é um alvo de fármacos validado para câncer e dor. No entanto, a seletividade do tozasertib para TrkA não é muito alta e seu uso é acompanhado por vários efeitos colaterais graves, por exemplo, neutropenia, diarreia, mucosite. Em consonância com esses efeitos colaterais, a inibição da AurA tem efeitos adversos comuns, como neutropenia e toxicidades hematológicas (Falchook, G. S., Bastida, C. C. & Kurzrock, R. Aurora kinase inhibitors in oncology clinical trials: Current state of the progress. Semin. O Oncol. 42, 832–848 (2015)). Assim, os inventores decidiram mudar a seletividade do tozasertib, originalmente desenvolvido contra AurA como alvo de câncer, para o alvo de dor TrkA.

[069] O projeto de inibidores de TrkA melhorados em si foi alcançado através do emprego conjunto de uma plataforma de projeto de novo proprietária e um esquema de seleção multiobjetivo que considera a os aspectos de seletividade e atividade como previstos pela também proprietária em ferramentas in silico. Primeiro, as características determinantes da seletividade na estrutura TrkA foram identificadas (mencionadas também acima) por meio de uma nova abordagem chamada 'grades de seletividade', onde grades de energia de interação baseadas em átomos de várias estruturas TrkA, Aurora A e B foram fundidas em uma representação rica em conteúdo de sub-bolsos específicos do alvo. Esta etapa destacou três áreas de interesse para a otimização do composto: dois sub-bolsos hidrofóbicos favoráveis para a seletividade de TrkA foram identificados adjacentes ao resíduo do gatekeeper e encerrados entre o resíduo de Asp do motivo DFG e um resíduo de Phe da malha rica em glicina (G-loop), respectivamente, e um bolso desfavorável para a seletividade de TrkA foi identificado que se sobrepõe à meação de ciclopropila do tozasertib. As áreas de determinação de seletividade identificadas subsequentemente guiaram o projeto de biblioteca de composto, onde os dois grupos funcionais A e B na Fórmula 1 foram enumerados usando fragmentos semelhantes a fármacos disponíveis comercialmente e regras retrosintéticas. A biblioteca resultante foi subsequentemente priorizada usando um esquema de seleção de compostos multiobjetivo que filtra para compostos seletivos e altamente ativos. Os aspectos essenciais do processo de filtração incluíram I) que a seleção final dos compostos foi obtida de maneira automatizada com base nas classificações (isto é, sem nenhuma seleção manual além dos critérios de sintetizabilidade) e que II) a grande classe-alvo de quinase altamente conservada foi considerada, além do AurA, como fora do alvo primário.

[070] Em detalhes, o esquema de seleção de compostos multiobjetivo incluiu as seguintes etapas. Inicialmente, as poses de ligação dos compostos foram geradas via cálculos de acoplagem. Os compostos foram removidos por razões de baixa pontuação na acoplagem, orientação incorreta ou falta de interações fundamentais. Na etapa seguinte, os compostos com perfil de seletividade desfavorável foram filtrados. Isto foi atingido via modelos de predição de atividades baseadas em aprendizado de máquina (Merget, B., Turk, S., Eid, S., Rippmann, F. & Fulle, S. Profiling prediction of kinase inhibitors: Toward the virtual assay. J. Med. Chem. 60, 474-485 (2017)) que foram usadas I) para remover compostos promíscuos (ou seja, preditos para serem ativos em IC50 de 500 nM em ≥ 20 quinases) e II) aqueles que são preditos para ser altamente ativos (IC50 <10 nM) em quinases Aurora A, B ou C. A filtragem de seletividade foi complementada por meio de um procedimento baseado em estrutura que emprega as 'grades de seletividade' do TrkA-Aurora para repontuar as soluções de acoplagem. Os demais compostos foram finalmente priorizados para compostos altamente ativos usando duas tecnologias complementares de aprendizado de máquina (ML). I) Todos os compostos foram avaliados por meio de uma abordagem 'MMP/ML' que é treinada em Pares Moleculares Combinados (MMPs) baseados em fragmento e quantifica as diferenças de atividade do composto (Turk, S., Merget, B., Rippmann, F. & Fulle, S. Coupling Matched Molecular Pairs with Machine Learning for virtual compound optimization, doi: 10.1021 / acs.jcim.7b00298). II) Além disso, os compostos que interagem com o gatekeeper Phe foram avaliados adicionalmente por meio de uma tubulação híbrida QM/ML. Essa tubulação é treinada em cálculos de mecânica quântica (QM) de alto nível para quantificar interações ligante-gatekeeper e repontua os principais acertos em uma segunda etapa com cálculos orbitais moleculares de fragmentos, levando em consideração todo o bolso de ligação. A seleção final dos compostos foi obtida de forma automatizada com base nas classificações (isto é, sem nenhuma seleção manual além dos critérios de sintetizabilidade). No geral, a tubulação empregada resultou em uma nova série de compostos de inibidores de TrkA com um perfil de seletividade aprimorado sobre o quinoma em comparação com o composto de partida tozasertib. O composto mais preferido a1 é altamente ativo em TrkA (pKd = 8,6), possui potência celular nanomolar (26 nM) e alta seletividade no painel do quinoma (Índice de Seletividade = 0,08 @ 100 nM e <35% ctrl como corte de atividade) (Tabelas 1-4). Isso foi alcançado ao remover a cauda ciclopropilcarboxamida de tozasertib e ao modificar o amino-5- metilpirazol (melhores acertos: a1 e a4).

[071] A substituição no anel alquila com 5 ou 6 membros ou no anel de alquenila ou arila (por exemplo. via um flúor como o presente em a1) parece ser uma etapa importante para alcançar seletividade TrkA contra AurA. Análogos do tozasertib não foram empregados até o momento no tratamento da dor. A modificação da parte B (isto é, N-(4-aminotiofeno)ciclopropilcarboxamida) também resultou em dois acertos (b7 e b8), mas com menor seletividade de quinoma em comparação com a1.

[072] O composto preferido específico a1 foi sujeito a uma avaliação farmacocinética em camundongos. As formulações continham o composto a1 em DMSO juntamente com um agente solubilizante da série Cremophor® (por exemplo, Cremophor® EL) e NaCl. A este respeito, é feita referência ao Exemplo 6 e Figs. 2 e 3. Nos experimentos, foi claramente demonstrado que, apesar de uma certa expectativa de que o composto a1 possa ser tóxico, nenhum dos animais apresentou qualquer sinal tóxico. Assim, concluiu-se que pelo menos o composto a1 pode ser um candidato adequado para os próximos ensaios clínicos.

[073] A invenção é descrita adicionalmente em relação às figuras que mostram:

[074] Fig. 1: Rota geral de síntese para análogos tozasertib

[075] A invenção é descrita adicionalmente nos exemplos a seguir, que não são construídos para limitar a invenção. Exemplos: Exemplo 1.: Método para preparo de tozasertib e análogos de tozasertib com atividade de TrkA melhorada

[076] A rota sintética geral para a preparação de tozasertib (a-d) e análogos de tozasertib (B: a, e-g; A: a, h-j) é mostrada na Fig. 1.

[077] Reagentes e condições: (a) ácido 3-cloroperoxibenzóico, DCM, rt, 3h; (b) N- (4-mercaptopenil)ciclopropanocarboxamida, TEA, CH3CN, 80 °C, 3-1 (c) 5- metil-1H-pirazol-3-amina, DIPEA, DMF, 95 °C, 16 h; (d) amina (1-metilpiperazina ou morfolina), DMF, DIPEA, 90 °C, 6-12h; e) tiol correspondente, TEA, CH3CN, 80 °C, 3-10h (f) 5-metil-1H-pirazol-3-amina, DIPEA, dioxano, 95 °C, 3-6h, (g) amina (1-metilpiperazina ou morfolina), DMF, DIPEA, 90 °C, 6-12h; (h) tiofenol, TEA, THF, 50 °C; (i) amina correspondente, DIPEA, dioxano, 95 °C, 3-6h; (j) amina (1- metilpiperazina ou morfolina), DMF, DIPEA, 90 °C, 6-12h.

[078] As estruturas e a pureza do lote (≥90%) dos compostos foram confirmadas ao usar métodos analíticos padrão (LC/MS e RMN). Dados analíticos (RMN e LC/MS)

[079] Tozasertib: N-[4 -({4 -[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il} sulfanil) fenil]ciclopropanocarboxamida

[080] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (4H, CH2), 1,8 (1H, C (=O)CH), 2,0 (3H, ArCH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,3 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,4 (1H, ArNHAr), 6,0 (1H, ArH), 7,4 (2H, ArH), 7,7 (2H, ArH), 9,2 (1H, ArH) , 10,4 (1H, ArNHCO), 11,7 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[081] Referência 2: N-[4-({4-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-6-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(fenilsulfanil)-pirimidin-4-amina

[082] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,0 (3H, ArCH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,3 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,5 (1H, ArNHAr), 6,1 (1H, ArH), 7,5 (3H, ArH), 7,6 (2H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,7 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[083] a1: (N-[5-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (fenilsulfanil)pirimidin-4-amina)

[084] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,4 (4H, ArN(CH2)CH2), 6,2 (2H, ArNHAr, ArH), 7,2 (1H, ArH), 7,4 (6H, ArH), 7,6 (2H, ArH), 9,5 (1H, ArH), 9,3 (1H, ArH), 12,7 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[085] a3: 6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(fenilsulfanil)-N-{pirazolo[1,5-a]piridin- 2-il}pirimidin-4-amina

[086] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,4 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,8 (1H, ArH), 6,1 (1H, ArNHAr), 6,6 (1H, ArH), 7,1 (1H, ArH), 7,5 (2H, ArH), 7,6 (3H, ArH), 8,4 (1H, ArH), 9,8 (1H, ArH). Pureza de LCMS

98.5%.

[087] a4: N-[5-(3-ciclopentil)-1H-pirazol-3-il]-6-(4-metilpiperazina-1-il)-2- (fenilsulfanil)pirimidin-4-amina

[088] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,4 (2H, ciclopentil-H), 1,6 (4H, cciclopentil-H), 1,9 (2H, ciclopentil-H), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 2,9 (1H, 2H, ciclopentil-H), 5,6 (1H, ArNHAr), 6,3 (1H, ArH), 7,4 (3H, ArH), 7,6 (2H, ArH), 9,3 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[089] a8: N-(5-tert-butil-1H-pirazol-3-il]-6-(4-metilpiperazina-1-il)-2-

(fenilsulfanil)pirimidina-4-amina

[090] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,2 (9H, CH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 5,7 (1H, ArNHAr), 6,5 (1H, ArH), 7,5 (5H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[091] b1: 2-[(2,5-dimetilfenil)sulfanil]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-amina

[092] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,0 (3H, ArCH3), 2,2 (6H, NCH3, ArCH3), 2,4 (3H, ArCH3), 2,6 (4H, N(CH2)CH2), 3,4 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,4 (1H, ArNHAr), 6,0 (1H, ArH), 7,2 (2H, ArH), 7,4 (1H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,7 (1H, ArH). Pureza de LCMS 95.8%.

[093] b2: 2-{[2,5-dimetilfenil)metil]sulfanil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina

[094] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 (3H, ArCH3), 2,2 (6H, 2xArCH3), 2,3 (3H, NCH3), 2,4 (4H, N(CH2)CH2), 3,5 (4H, ArN(CH2)CH2), 4,3 (2H, CH2), 5,9 (1H, ArNHAr), 6,4 (1H, ArH), 7,0 (1H, ArH), 7,1 (1H, ArH), 7,2 (1H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 91.8%.

[095] b3: 2-{[3,4-dimetilfenil)metil]sulfanil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina

[096] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (12H, 3xArCH3, NCH3), 2,4 (4H, N(CH2)CH2), 3,5 (4H, ArN(CH2)CH2), 4,3 (2H, CH2), 5,9 (1H, ArNHAr), 6,5 (1H, ArH), 7,0 (1H, ArH), 7,1 (1H, ArH), 7,2 (1H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 98.1%.

[097] b4: N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[(3-metilfenil)sulfanil]-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina

[098] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,0 (3H, ArCH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (7H, ArCH3, N(CH2)CH2), 3,3 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,5 (1H, ArNHAr), 6,1 (1H, ArH), 7,3 (5H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,7 (1H, ArH). Pureza de LCMS 91.1%.

[099] b5: N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfanil}pirimidin-4-amina

[0100] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,0 (3H, ArCH3), 2,1 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,3 (4H, ArN(CH2)CH2), 5,5 (1H, ArNHAr), 6,2 (1H, ArH), 7,7 (1H, ArH), 7,8 (2H, ArH), 7,9 (1H, ArH), 9,3 (1H, ArH), 11,8 (1H, ArH). Pureza de LCMS

95.8%.

[0101] b6: N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[(naftalen- 1-ilmetil)sulfanil]pirimidin-4-amina

[0102] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 (3H, ArCH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,5 (4H, ArN(CH2)CH2), 4,8 (2H, CH2), 5,9 (1H, ArNHAr), 6,5 (1H, ArH), 7,3 (1H, ArH), 7,6 (2H, ArH), 7,7 (1H, ArH), 7,8 (1H, ArH), 8,0 (1H, ArH), 8,2 (1H, ArH), 9,3 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 100%.

[0103] b7: 2 -{[(4-fluorofenil)metil]sulfanil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il) pirimidin-4-amina

[0104] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (6H, ArCH3, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,5 (4H, ArN(CH2)CH2), 4,3 (2H, CH2), 5,9 (1H, ArNHAr), 6,5 (1H, ArH), 7,1 (2H, ArH), 7,4 (2H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 95.6%.

[0105] b8: N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-{[(4-metilfenil)metil]sulfanil}-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina

[0106] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 (9H, 2xArCH3, NCH3), 2,3 (4H, N(CH2)CH2), 3,4 (4H, ArN(CH2)CH2), 4,3 (2H, CH2), 5,8 (1H, ArNHAr), 6,4 (1H, ArH), 7,1 (2H, ArH), 7,2 (2H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,9 (1H, ArH). Pureza de LCMS 92.8%.

[0107] b9: 2-[(2,4-dimetilfenil)sulfanil]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina

[0108] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,0 (3H, ArCH3), 2,2 (3H, NCH3), 2,3 (10H, N (CH2) CH2 e ArCH3), 3,3 (4H, ArN (CH2) CH2), 5,4 (1H, ArNHAr), 6,0 (1H, ArH), 7,1 (1H, ArH), 7,2 (1H, ArH), 7,4 (1H, ArH), 9,2 (1H, ArH), 11,7 (1H, ArH).

Pureza de LCMS 95.4%. Exemplo 2: Triagem primária

[0109] Os compostos foram testados inicialmente em uma triagem primária contra TrkA (a 10 e 100 nM) e AurA (a 100 nM e 1 µM) usando a tecnologia KINOMEscan da DiscoverX Corporation, Fremont, CA, EUA (https://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development- services/kinase-profiling/kinomescan).

[0110] Os resultados foram relatados como % de controle (% Ctrl. = (Sinal do composto de teste - sinal de controle positivo)/(sinal DMSO - sinal de controle positivo). O KINOMEscan é um ensaio de ligação de competição direcionada ao sítio ativo que mede quantitativamente a capacidade de um composto de competir com um ligante direcionado ao sítio ativo e imobilizado. Tabela 1: Resultados das triagens primárias do ensaio biológico. ID % Ctrl. TrkA % Ctrl. AurA a 10 nM a 100 nM a 100 nM a 1 µM Tozasertib 31 5,2 0,4 0 Referência 2 58 10 15 0,95 a1 11 1.9 97 92 a3 93 29 87 76 a4 15 0,95 49 4.5 a8 69 18 100 79 b1 80 11 7,3 0,5 b2 93 31 54 9,4 b3 53 11 46 4,5 b4 50 6.7 2.6 0,1 b5 90 32 36 2,4 b6 74 35 63 7,4 b7 9,3 0,5 15 0,85 b8 35 5.3 30 1,3 b9 77 24 51 3,8 1 Composto "Referência 2": Tozasertib sem cauda de ciclopropilcarboxamida

[0111] A referência 2 comparada ao tozasertib tem uma seletividade aprimorada em relação ao AurA (isto é, ∆∆pKd = 1; Tabela 2), apontando para a contribuição da remoção da cauda de ciclopropilcarboxamida, além das modificações na parte A do composto. Exemplo 3: Medição de Kd

[0112] As medições de Kd foram feitas via serviço de produto KdELECT da DiscoverX Corporation (Freemont, CA, EUA), que também emprega a tecnologia KINOMEscan. Aqui, as constantes de ligação ao inibidor (valores de Kd) são calculadas a partir de curvas de resposta à dose duplicadas de 11 pontos. Tabela 2: Valores de acertos principais de Kd/pKd experimental. ID TrkA AurA TrkA AurA pKd [nM] [nM] [pKd] [pKd] Tozasertib 3,4 0.47 8,5 9,3 -0,8 Referência 2 30 41 7,5 7,4 0,1 a1 2,6 4500 8,6 5,3 3,3 a4 1,5 93 8,8 7,0 1,8 b7 1,1 28 9,0 7,6 1,4 b8 3,8 53 8,4 7,3 1,1 Exemplo 4: Perfil de seletividade

[0113] O perfil de seletividade foi realizado sobre um painel de 97 quinases na concentração de 100 nM (painel de ensaio scanEDGE do Discover X, que também usa a tecnologia KINOMEscan, onde KIT (D816V) e KIT (V559D, T670I) foram substituídos por TrkB e TrkC). O melhor composto (a1) foi perfilado adicionalmente na concentração de 1 µM usando o mesmo painel. O painel de perfil empregado consistia nas seguintes quinases: ABL1 (T315I) fosforilado, ABL1 não fosforilado, ABL1-fosforilado, ACVR1B, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF (V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR (L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT3, GSK3B, IGFK1R, IKK-alfa, IKK-beta, INSR , JAK2 (catalítico do domínio JH1), JAK3 (catalítico do domínio JH1), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LKB1, MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, p38-alfa, p38-beta, PAK1, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-alfa, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, RAF1, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2 (Quin.Dom.1-N-terminal), SNARK, SRC, SRPK3, TGFBR1, TIE2, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1B, TYK2 (catalizador de domínio JH1), ULK2, VEGFR2, YANK3, ZAP70 Tabela 3: Dados experimentais de perfil a 100 nM de concentração de triagem. Nº de Classificação de ID Lista de quinases inibidas Acertos seletividade TrkA, ABL1, AurA, AurB, AXL, Tozasertib 10 0,109 CK1d, FLT3, JAK2, PLK4, RET TrkA, TrkB, TrkC, FLT3, KIT, a1 7 0,076 PDGFRb, RET

TrkA, TrkB, TrkC, ABL1, AurA, AXL, FGFR2, FGFR3, FLT3, FMS, a4 19 0,207 INSMS, JAK2, JAK3, KIT, MAP2K2, MET, PDGFRb, RET, SRC TrkA, TrkB, TrkC, ABL1, ALK, AurA, FLT3, FMS, JAK2, JAK3, b7 18 0,196 KDR, KIT, NuaK2, PDGFRb, PLK4, RET, SRC, TYK2 TrkA, TrkB, TrkC, ABL1, AurA, AXL, BTK, FGFR3, FLT3, JAK2, b8 17 0,185 JAK3, KDR, KIT, PLK4, RET, SRC, TYK2 Painel de quinase: N = 92 quinases não mutantes; corte de atividade: <35% ctrl a 100 nM Classificação de seletividade = Número de quinases inibidas/Número de quinases testadas Dados de perfil experimentais a 1 µM de concentração de triagem para a1: Classificação de seletividade = 0,207 Exemplo 5: Ensaio Celular

[0114] Os dois compostos a1 e b7 foram testados adicionalmente em um ensaio funcional usando a tecnologia PathHunter® (DiscoverX Corporation, Freemont, CA, EUA; https://www.discoverx.com/technologies- platforms/enzyme-fragment-complementation-technology/cell-based-efc- assays/protein-protein-interactions/kinases-cell-based-(rtk-ctk)). Neste ensaio, o receptor TrkA humano completo (isto é, incluindo domínios de ligação de ligante e quinase) é expresso como uma fusão C-terminal (intracelular) com um pequeno epítopo peptídico, chamado Prolink ™ (PK). Além disso, uma proteína contendo domínio SH2 (isto é, Shc1) é co-expressa com um fragmento maior de aceptor de enzima (EA). A ativação do receptor de TrkA ao adicionar o ligante agonista (β-NGF) leva à auto-fosforilação da quinase e subsequente ligação da proteína Shc1-EA. Esse recrutamento resulta em uma enzima B-galactosidase ativa que é detectada por meio da adição de um substrato quimioluminescente. Os compostos foram testados quanto ao antagonismo usando a concentração de EC80 (isto é, 0,03 μg/ml) de β‐NGF. Os dados foram normalizados para a resposta máxima e mínima observada na presença do ligante agonista EC80 (β‐ NGF) e veículo (DMSO, concentração final 1%), respectivamente. Tabela 4: Atividade do composto em ensaio baseado em células. ID Ensaio celular [RC50] a1 26 nM b7 23 nM Exemplo 6: Avaliação farmacocinética do composto a1 após administração intravenosa em camundongos

[0115] O composto a1 é altamente ativo em TrkA, mais importante do ponto de vista do projeto, possui uma seletividade 10.000 vezes melhorada em relação ao AurA fora do alvo selecionado. A potência celular nanomolar contra TrkA sublinha o valor potencial do composto a1 como um composto avançado para o tratamento de dor aguda e crônica ou outros quadros associados à atividade anormal de TrkA, como inflamação e câncer.

[0116] O composto a1 foi sintetizado sob contrato pela empresa Enamine Ltd. de acordo com o Exemplo 1. Dimetilsulfóxido (DMSO) de JT Baker (Alemanha), Cremophor EL (óleo de rícino de triricinoleato de polioxietilenoglicolol 35) de BASF (Alemanha) e solução salina a 0,9% de B. Braun (Alemanha) foram utilizados neste estudo. Foram preparados dois tipos de formulações: uma formulação com uma dose alta do composto a1 (9 mM) e uma formulação com uma dose baixa do composto a1 (1,8 mM); cf Tabelas 5 e 6. Primeiro, uma solução padrão de 100 mM do composto a1 em DMSO foi preparada ao dissolver 18,46 mg do composto a1 (peso molecular de 461,56 g/mol) em 400 µl de DMSO à temperatura ambiente. A formulação com a dose alta de a1 foi preparada usando 9% de solução padrão a1-DMSO, 10% Cremophor EL e 81% de solução salina. A formulação com a dose baixa de a1 continha 1,8% de solução padrão de a1-DMSO, 5% de Cremophor EL e 93,2% de solução salina; cf Fig. 2. Ambas as formulações foram verificadas em diluições em série a fim de garantir que o composto a1 não precipitasse após a injeção intravenosa. Tabela 5: Preparação de soluções de teste para injeção iv em camundongos solução a1_baixo a1_alto veículo_baixo veículo_alto salina solução padrão a1-DMSO (100 1,8% 9,0% --- --- --- mM) DMSO --- --- 1,8% 9,0% --- Cremophor EL 5,0% 10,0% 5,0% 10,0% --- NaCl 0,9%. 93,2% 81,0% 93,2% 81,0% 100%

[0117] Os experimentos foram realizados de acordo com a Diretiva EU 86/609/EEC relativa à proteção de animais utilizados para fins científicos. Camundongos C57Bl/6 adultos do sexo feminino (6-8 semanas de idade, peso corporal de 20 g) foram tratados com 5 mg/kg (dose baixa) e 25 mg/kg (dose alta) do composto a1 ou com veículo (formulações sem o composto a1) ou com solução salina por injeção intravenosa (iv) por 1 hora usando uma seringa de 1 ml (29-G, Terumo); cf Tabela 6. Após a injeção, os camundongos foram devolvidos às suas gaiolas domésticas e após 1 hora, os camundongos foram anestesiados com isoflurano. As amostras de sangue terminal foram coletadas usando uma seringa de 1 ml (agulha 20-G, B. Braun). O sangue foi imediatamente transferido para um tubo revestido com heparina de 1,3 ml (Sarstedt). O plasma foi coletado por meio de centrifugação a 1500g por 15 minutos. O sobrenadante foi colocado num tubo de 1,5 ml em gelo seco e armazenado a -20 °C.

[0118] A quantificação do composto a1 em amostras de plasma murino foi realizada via espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida (LC- MS-MS). Tabela 6: Avaliação farmacocinética do composto a1 após injeção i.v. em camundongos Nº do Animal Item de teste Volume de Toxicidade Plasma Conc. do (C57Bl/6 injeção composto a1 camundongos) 1 a1_baixo (5 150 µl Nenhum 407 nM mg/kg) 2 a1_baixo (5 150 µl Nenhum 272 nM mg/kg) 3 a1_alto (25 150 µl Nenhum 805 nM mg/kg) 4 a1_alto (25 150 µl Nenhum 920 nM mg/kg) 5 veículo_baixo 150 µl Nenhum n.d. 6 veículo_baixo 150 µl Nenhum n.d. 7 veículo_alto 150 µl Nenhum n.d. 8 veículo_alto 150 µl Nenhum n.d. 9 salino 150 µl Nenhum n.d.

10 salino 150 µl Nenhum n.d. nd = não detectável (abaixo do limite de detecção) Resultados: A análise de LC-MS-MS confirmou uma concentração média do composto a1 no plasma de camundongos que foram tratados por 1 hora com 5 mg/kg (dose baixa) e 25 mg/kg (dose alta) de 340 nM e 863 nM, respectivamente.

Surpreendentemente, nenhum dos animais mostrou sinais óbvios de toxicidade (Tabela 6).

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1): , em que A: anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 membros ou anel heterocíclico aromático bicíclico de 8 - 10 membros, cada um contendo 2 - 4 átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de enxofre ou oxigênio, o referido anel opcionalmente substituído (a) com um ou mais grupos de C1-C4 alquila ou alquenila, ou (b) com um anel de alquila ou anel de alquenila ou anel de arila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogênio ou C1-C4 alquila ou alquenila incluindo grupos de C1-C4 alquila ou alquenila mono ou polihalogenados B: anéis de metileno-arila ou arila que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos de halogênio ou C1-C4 alquila ou alquenila incluindo grupos de C1-C4 alquila ou alquenila mono ou polihalogenados C: Heterociclos monocíclicos ou bicíclicos, saturados ou monoinsaturados ou poliinsaturados ou aromáticos com 5 - 10 átomos no anel, dentre eles 1 - 5 heteroátomos, os quais são preferencialmente N, O e S, substituídos, onde adequado, uma, duas ou três vezes com resíduos R§ R§: -OH, -SH, -C1-C4 alquila, -O-C1-8 alquila, -O-C6-14 arila, -S-C1-4 alquila, -S-C6- 14 arila, -SO-C1-4 alquila,-SO-C6-14 arila, -SO2-C1-4 alquila, -SO2-C6-14 arila, -SO3H, - OSO2C1-8 alquila, -OSO2C6-14 arila, -COOH, -COOC1-8 alquila, -(CO)C1-8 alquila,- COOH, -CONH2, -CONHC1-6 alquila, -CON(C1-6 alquila)2, -NH2, -NHC1-6 alquila, -N(C1- 6 alquila)2, -NHC6-14 arila, -NH-hetarila, -N(C6-14 arila)2, -N(C1-6 alquila)(C6-14 arila),- C1-6 alquila, -C2-12 alquenila, halogênio, -CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2SCH3, -

sulfamoíla, alquilsulfamoíla, dialquil sulfamoíla, -sulfo, fósfono, -CN, -NO2 e/ou –

SCN assim como sais e solvatos farmaceuticamente compatíveis destes compostos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que C é um resíduo definido na reivindicação 1, e A e B são os seguintes:

A B

.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que C é metilpiperazinila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tem as seguintes estruturas: a1 b7 a4 b8 .

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é N-[5-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (fenilsulfanil)pirimidin-4-amina)

.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (a) o composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é uma forma para administração tópica, oral, parenteral, cutânea, subcutânea, intravenosa e/ou intramuscular.

8. Composto e/ou um sal farmaceuticamente do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de dor em um mamífero.

9. Composto para uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória, dor neuropática e dor associada a câncer, cirurgia e fratura óssea.

10. Composto para uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a dor inclui dor crônica e/ou aguda.

11. Composto e/ou um sal farmaceuticamente do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de câncer em um mamífero.

12. Composto para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é escolhido a partir de tumores pancreáticos, tumores de próstata, tumores pulmonares, tumores renais, tumores de bexiga, tumores de fígado, linfoma, leucemia, tumores esofágicos, tumores ovarianos, tumores orais, tumores de tireoide, tumores cervicais, tumores da cabeça e pescoço, tumores de mama, neuroblastoma, tumores gástricos, tumores de cólon, tumores cerebrais e tumores de pele.