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BR112020018770A2 - Métodos de tratamento de câncer em pacientes pediátricos - Google Patents

Métodos de tratamento de câncer em pacientes pediátricos Download PDF

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BR112020018770A2
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administered
therapeutic agent
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compound
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BR112020018770-4A
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English (en)
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Sharon Bowen
Michael Hanley
David Kerstein
Karthik VENKATAKRISHNAN
Original Assignee
Ariad Pharmaceuticals, Inc.
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Publication date
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Abstract

métodos de tratamento de câncer em pacientes pediátricos. são fornecidos, neste documento, métodos para o tratamento de cânceres (por exemplo, tumor miofibroblástico inflamatório, linfoma anaplásico de grandes células e neuroblastoma) em pacientes pediátricos por meio do uso de brigatinibe, como monoterapia ou terapia combinada com um ou mais agentes terapêuticos secundários.

Description

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER EM PACIENTES PEDIÁTRICOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US N° 62/645,089, depositado em 19 de março de 2018, cuja totalidade é incorporada neste documento por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] São fornecidos neste documento métodos para o tratamento de cânceres (por exemplo, tumor miofibroblástico inflamatório e linfoma anaplásico de grandes células) em pacientes pediátricos por meio do uso de brigatinibe, como monoterapia ou terapia combinada com um ou mais agentes terapêuticos secundários.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] O brigatinibe é um novo inibidor da tirosina quinase (TKI) administrado por via oral (PO). O brigatinibe inibe potentemente as variantes ativadas do linfoma quinase anaplásico (ALK).
[0004] ALK é uma tirosina quinase codificada no cromossomo 2 que desempenha um papel fisiológico no desenvolvimento inicial do cérebro. Os níveis de expressão são baixos em adultos; no entanto, ALK pode ser alterado e se tornar ativo em várias doenças malignas, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), uma doença adulta, bem como tumor miofibroblástico inflamatório (IMT) e linfoma anaplásico de grandes células (ALCL), que afetam predominantemente pacientes pediátricos ou jovens adultos. Em cada uma dessas condições, as alterações de ALK mais frequentes envolvem a formação de genes de fusão devido a rearranjos cromossômicos. Holla et al., Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 2017, 3(1), a001115. O primeiro rearranjo genético de ALK descoberto em NSCLC envolveu uma fusão entre o gene semelhante à proteína tipo 4 associada ao microtúbulo (EML4) de equinodermo e o domínio tirosina quinase (KD) de ALK. Desde então, uma série de parceiros de fusão a ALK adicionais foram descritos que se acredita resultar em sinalização aberrante e transformação oncogênica. Rikova et al., Cell 2007, 131(6), 1190-203; Takeuchi et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(9), 3143-9. Em contraste com os genes de fusão vistos no NSCLC, IMT e ALCL, as mutações ativadoras de ALK de comprimento total sem rearranjo ocorrem no neuroblastoma, outro câncer predominantemente pediátrico. Holla et al., 2017.
[0005] Três inibidores de ALK, crizotinibe, ceritinibe e alectinibe, são aprovados na Europa para o tratamento de pacientes com NSCLC positivo para linfoma quinase anaplásico avançado (ALK+). Além disso, o brigatinibe recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de NSCLC metastático ALK+ entre pacientes que progrediram sob ou são intolerantes ao crizotinibe e o Pedido de Autorização de Introdução no Mercado Europeu (MAA) para o uso de brigatinibe em o tratamento de pacientes com NSCLC ALK+ com tratamento prévio com crizotinibe está sob revisão. Embora o inibidor de ALK crizotinibe seja um tratamento eficaz para NSCLC ALK+, 26% a 35% dos pacientes não respondem e a maioria progride em 1 ano. Em última análise, os mecanismos de resistência dependentes de ALK são observados em aproximadamente 30% dos pacientes com NSCLC tratados com crizotinibe devido principalmente à aquisição de mutações secundárias no gene de fusão ALK que interfere na ligação e/ou amplificação do crizotinibe. Gainor et al., Clin. Cancer Res. 2013, 19(15), 4273-81; Katayama et al., Clin. Cancer Res. 2015, 21(10), 2227-35; Toyokawa et al., J. Thorac. Oncol. 2015, 10(7), e55-7. É importante ressaltar que os agentes mais novos, incluindo o brigatinibe, demonstraram a capacidade de superar muitos desses mecanismos de resistência. Zhang et al., Clin. Cancer Res. 2016, 22(22), 5527-38. Em estudos in vitro, o brigatinibe foi um inibidor de ALK mais potente do que crizotinibe, ceritinibe e alectinibe, e é o único desses agentes a manter atividade substancial contra todos os 17 mutantes de ALK secundários de EML4-ALK testados em níveis relevantes de exposição alcançados em pacientes.
[0006] Além de achados não clínicos promissores, o brigatinibe demonstrou respostas sistêmicas e intracranianas substanciais em um primeiro estudo em humanos (FIH) (Estudo AP26113-11-101) e um estudo de fase 2 (Estudo AP26113-13-201; o ensaio ALTA) entre pacientes adultos com NSCLC ALK+ que eram refratários ao crizotinibe. No ALTA, taxas robustas de resposta objetiva (ORR) e durabilidade da resposta foram observadas com uma dose de 180 mg por dia, que foi iniciada após uma introdução de 7 dias com 90 mg por dia (90 → 180 mg uma vez por dia (QD)). Neste estudo, a ORR confirmada pelo investigador, a duração da resposta (DOR) e a sobrevida livre de progressão (PFS) na dose de 90 → 180 mg QD foram de 55,5% e 13,8 e 15,6 meses, respectivamente. Um ensaio de fase 3 (Estudo AP26113-13-301; ALTA 1L) está em andamento com o objetivo principal de comparar a eficácia do brigatinibe ao crizotinibe com base na PFS em pacientes com ALK+ localmente avançado ou NSCLC metastático que são não expostos ao tratamento com inibidor de ALK.
[0007] O NSCLC é uma doença principalmente de adultos, pois os casos são extremamente raros em crianças e adolescentes. No entanto, como mencionado anteriormente, ALK é rearranjado, mutado ou amplificado em uma variedade de tumores relevantes para a população pediátrica, incluindo IMT, ALCL e neuroblastoma. Portanto, ALK permanece um alvo terapêutico racional para pacientes pediátricos com essas condições. Takita, Cancer Sci. 2017, 108(10), 1913-20.
[0008] O primeiro desses cânceres, IMT, é um tumor sólido muito raro caracterizado por células miofibroblásticas fusiformes com um componente inflamatório crônico que ocorre principalmente em crianças e adolescentes, principalmente no pulmão, tecidos moles e região abdominal. As translocações cromossômicas que levam à ativação de ALK estão presentes em 50% a 70% dos IMTs e são mais comuns em idades mais jovens; as mais comuns são fusões de tropomiosina 3/4 (TPM3/4) -ALK, mas, como no NSCLC, inversões EML4-ALK também são observadas. Alaggio et al., Cancer 2009, 116(1), 216-26; Griffin et al., Cancer Res. 1999, 59(12), 2776-80; Antonescu et al., Am. J. Surg. Pathol. 2015, 39(7), 957-67. O tratamento de IMT é geralmente limitado à ressecção cirúrgica e não há abordagens farmacológicas padrão para doença avançada/recorrente ou quando a ressecção completa não é possível. Dalton et al., J. Pediatr. Surg. 2016, 51(4), 541-4.
[0009] A segunda dessas condições, ALCL, é uma forma rara (~ 110 novos casos/ano na Europa) de linfoma não-Hodgkin (NHL) que também ocorre predominantemente em crianças e adolescentes. É caracterizada pela proliferação de células T linfóides ou células nulas que expressam CD30. Até 90% dos pacientes pediátricos com ALCL têm doença ALK+, enquanto os pacientes adultos com ALCL apresentam positividade para ALK com menos frequência (50%). Damm-Welk et al., Blood 2007, 110(2), 670-7; Gustafson et al., Ann. Diagn. Pathol. 2009, 13(6), 413-27. As translocações envolvendo as fusões de nucleofosmina 1 (NPM1)-ALK e TPM3-ALK são responsáveis por 75% a 80% e 12% a 18%, respectivamente, de ALCL ALK+. Holla et al., 2017; Pulford et al., J. Cell Physiol. 2004, 199(3), 330-58. O ALCL é muito quimiossensível e vários regimes de quimioterapia têm sido utilizados tanto em cenários de linha de frente quanto refratários.
[0010] Por último, o neuroblastoma é uma doença maligna rara na infância (<100 novos casos de ALK+/ano na Europa), originada do sistema nervoso simpático embrionário. Ao contrário de IMT e ALCL, onde as translocações de ALK predominam, as mutações pontuais ativadoras de ALK são importantes condutores da oncogênese no neuroblastoma, com mutações de ALK presentes em quase todos os casos de neuroblastoma familiar e entre 6% e 10% da doença espontânea. Louis et al., Annu. Rev. Med. 2015, 66, 49-63; Mosse et al., Nature 2008, 455(7215), 930-5. Outros oncogenes direcionadores significativos estão bem estabelecidos no neuroblastoma, sendo o mais proeminente a amplificação de MYCN. Os tratamentos padrão do neuroblastoma envolvem quimioterapia, ressecção, radioterapia, tratamentos biológicos e imunoterapia, dependendo do status de risco. Berlanga et al., Expert Opin. Emerg. Drugs 2017, 22(1), 63-75.
[0011] Com relação ao IMT, não existem abordagens farmacológicas aprovadas ou rigorosamente estudadas para o gerenciamento dessa condição. Como tal, os pacientes que são inelegíveis para ressecção devido a lesões complexas ou outros fatores representam a maior necessidade não atendida da população de pacientes de IMT. Portanto, novos agentes que podem controlar lesões irressecáveis ou servir como terapia neoadjuvante para permitir a ressecção são necessários e representariam um grande avanço para esses pacientes.
[0012] Hoje, a maioria dos grupos pediátricos europeus utiliza o regime de quimioterapia ALCL99 como terapia padrão para ALCL. Esta abordagem é derivada do protocolo BFM usado anteriormente em NHL agressivo de células B. Os regimes de tratamento diferem um pouco entre os estudos, mas geralmente envolvem ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, corticosteroides, ifosfamida e etoposida administrados por 4 a 6 meses, com metotrexato e citarabina em altas doses para profilaxia do sistema nervoso central (SNC). Eyre et al., European Journal of Haematology 2014, 93(6), 455-68; Turner et al., Br. J. Haematol. 2016, 173(4), 560-72. A taxa de EFS observada no maior dos estudos baseados no ALCL99 concluídos até o momento foi de 73% em 2 anos. Após a terapia inicial, aproximadamente 20% a 40% dos pacientes com ALCL subsequentemente desenvolvem doença recorrente. Os pacientes com maior risco de recorrência parecem ser aqueles com status MDD+ e títulos de anticorpos anti-ALK ≤1/750. Mussolin et al., Leukemia 2013, 27(2), 416-22. No entanto, um objetivo principal da pesquisa em andamento deve incluir a identificação de regimes de tratamento que evitem a recorrência em pacientes com ALCL de alto risco conhecido, e há uma grande necessidade não atendida de melhores terapias para esses pacientes. Consequentemente, os pacientes com ALCL que exibem características de alto risco (por exemplo, MDD no momento do diagnóstico ou títulos de anticorpos de ALK baixos) podem se beneficiar de intervenções mais agressivas ou diversas de linha de frente que conduzem a uma resposta mais profunda, com o objetivo de prevenir ou evitar a recorrência, particularmente uma vez que a recorrência está associado a um mau prognóstico.
SUMÁRIO
[0013] É fornecido neste documento métodos para tratamento de um câncer em um paciente pediátrico com câncer, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A da fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. O Composto A pode ser administrado como uma monoterapia ou em uma terapia de combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos.
[0014] Em uma modalidade, o câncer é tumor miofibroblástico inflamatório (IMT), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ou neuroblastoma. Em uma modalidade, o câncer é tumor miofibroblástico inflamatório (IMT) ou linfoma anaplásico de células grandes (ALCL).
[0015] Também são fornecidos neste documento composições farmacêuticas, formas de dosagem, regime de dosagem e kits que podem ser utilizados em conjunto com os métodos descritos acima.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0016] A Figura 1 mostra a comparação de exposições sistêmicas simuladas de brigatinibe (AUC) em pacientes pediátricos recebendo 40 mg/m 2 da solução oral versus pacientes adultos recebendo 90 mg do comprimido oral.
[0017] A Figura 2 mostra a visão geral dos estudos clínicos para o brigatinibe.
[0018] A Figura 3 mostra as doses propostas para o brigatinibe para o estudo clínico 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0019] A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por um versado na técnica à qual pertence esta divulgação. Todas as patentes, os pedidos, pedidos publicados e outras publicações referidas neste documento são incorporadas por referência em suas totalidades. Os cabeçalhos utilizados neste documento são apenas para fins organizacionais e de modo algum limitam a invenção descrita neste documento.
[0020] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "administrar" ou "administração" refere-se ao ato de transmitir fisicamente uma substância do modo que ela existe fora do corpo para dentro de um paciente, como por transmissão oral, mucosa, intradérmica, intravenosa, intramuscular e/ou qualquer outro método de transmissão física descrito neste documento ou conhecido na técnica. Quando uma doença,
distúrbio ou condição, ou um sintoma da mesma, está sendo tratado, a administração da substância ocorre tipicamente após o início da doença, distúrbio ou condição ou sintomas destes. Quando uma doença, distúrbio ou condição, ou sintomas destes, estão sendo prevenidos, a administração da substância ocorre tipicamente antes do início da doença, distúrbio ou condição ou sintomas destes.
[0021] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" devem incluir todo o espectro de intervenção para uma doença, distúrbio ou condição da qual o sujeito está sofrendo, como para aliviar, retardar, parar ou reverter um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição ou para retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição, mesmo se a doença, distúrbio ou condição não for realmente eliminada. O tratamento pode incluir, por exemplo, uma diminuição na gravidade de um sintoma, no número de sintomas e/ou na frequência de recidiva. O tratamento de um câncer pode incluir, por exemplo, inibição do crescimento do tumor, interrupção do crescimento do tumor e/ou regressão de tumores já existentes.
[0022] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" incluem um método de retardar e/ou impedir o início de um distúrbio, doença ou condição e/ou seu correspondente sintomas; impedir que um sujeito adquira um distúrbio, doença ou condição; ou reduzindo o risco de um sujeito de adquirir um distúrbio, doença ou condição.
[0023] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "aliviar" e "aliviando" referem-se a atenuar ou reduzir um ou mais sintomas (por exemplo, dor) de um distúrbio, doença ou condição. Os termos também podem se referir à redução de efeitos adversos associados a um ingrediente ativo. Às vezes, os efeitos benéficos que um sujeito obtém de um agente profilático ou terapêutico não resultam na cura do distúrbio, doença ou condição.
[0024] Uma melhora no câncer ou doença relacionada ao câncer pode ser caracterizada como uma resposta completa ou parcial. "Resposta completa" refere-se a uma ausência de doença clinicamente detectável com normalização de qualquer estudo radiográfico previamente anormal, medula óssea e líquido cefalorraquidiano (CSF) ou medidas anormais de proteínas monoclonais. "Resposta parcial" refere-se a pelo menos cerca de uma diminuição de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% em toda carga tumoral mensurável (ou seja, o número de células malignas presentes no sujeito, ou o volume medido de massas tumorais ou a quantidade de proteína monoclonal anormal) na ausência de novas lesões. O termo "tratamento" contempla uma resposta completa e parcial.
[0025] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "câncer" e "canceroso" se referem ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento celular não regulado.
[0026] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "tumor" e "tumor sólido", conforme utilizado neste documento, referem-se a todas as lesões e crescimento e proliferação de células neoplásicas, quer sejam malignas ou benignas, e todas as células e tecidos pré- cancerosos e cancerosos. "Neoplásica", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou não regulado, maligno ou benigno, resultando em crescimento de tecido anormal. Portanto, "células neoplásicas" incluem células malignas e benignas com o crescimento celular desregulado ou não regulado.
[0027] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, os termos "sujeito" e "paciente" são usados indistintamente. Conforme utilizado neste documento, um sujeito pode ser um mamífero tal como um não-primata (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, gatos, cachorros, ratos, etc.) ou um primata (por exemplo, macaco e humano). Em modalidades específicas, o sujeito é um humano. Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero (por exemplo, um humano) possuindo uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento. Em outra modalidade, o sujeito é um mamífero (por exemplo, um humano) em risco de desenvolver uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento.
[0028] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto, ou combinação de um ou mais compostos quando administrados (por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente) que provoca a resposta biológica ou medicinal desejada, por exemplo, destrói as células cancerosas alvo ou retarda ou interrompe a progressão do câncer em um sujeito. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou o sujeito e a condição da doença a ser tratada, por exemplo, o peso e a idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, a forma de administração e semelhantes, que podem ser facilmente determinados por um versado na técnica. O termo também se aplica a uma dose que induz uma resposta particular em células alvo, por exemplo, redução da adesão plaquetária e/ou migração celular. Por exemplo, a "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma terapia de combinação refere-se às quantidades de cada agente terapêutico da terapia de combinação que, quando administrada em combinação, tem um efeito benéfico. Em certas modalidades, o efeito benéfico é aditivo. Em certas modalidades, o efeito combinado é sinérgico. Além disso, deve ser reconhecido por um versado na técnica que, no caso de terapia de combinação, a quantidade de cada agente terapêutico pode ser usada independentemente em uma "quantidade subterapêutica", isto é, menos do que a quantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico sozinho.
[0029] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo uma "quantidade subterapêutica" de um agente ou terapia é uma quantidade menor do que a quantidade eficaz para esse agente ou terapia como um agente único, mas quando combinado com uma quantidade eficaz ou subterapêutica quantidade de outro agente ou terapia pode produzir um resultado desejado pelo médico, devido a, por exemplo, sinergia nos efeitos eficazes resultantes ou efeitos colaterais reduzidos.
[0030] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, terapia de combinação ou "em combinação com" refere-se ao uso de mais de um agente terapêutico para tratar um distúrbio ou condição específico. Por "em combinação com", não há intenção de insinuar que os agentes devem ser administrados ao mesmo tempo e/ou formulados para transmissão juntos, embora esses métodos de transmissão estejam dentro do escopo da presente divulgação. Um agente terapêutico pode ser administrado simultaneamente com, antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas antes) ou após (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas, ou 16 semanas após), um ou mais outros agentes adicionais. Os agentes terapêuticos em uma terapia de combinação também podem ser administrados em uma programação de dosagem alternada, com ou sem um período de descanso (por exemplo, nenhum agente terapêutico é administrado em certos dias da programação). A administração de um agente terapêutico "em combinação com" outro agente terapêutico inclui, mas não está limitada a, administração sequencial e administração concomitante dos dois agentes. Em geral, cada agente terapêutico é administrado em uma dose e/ou em uma programação de tempo determinada para aquele agente específico. Combinações superiores, por exemplo, terapia tripla, também são contempladas neste documento.
[0031] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "administração concomitante" ou "coadministração" refere-se a que dois ou mais agentes terapêuticos sejam administrados ao mesmo sujeito ao mesmo tempo (simultaneamente) ou quase ao mesmo tempo. "Quase ao mesmo tempo" abrange a administração sequencial em que o período entre as administrações é devido apenas à velocidade do indivíduo que administra os agentes ativos, em vez de um período intencional de atraso entre as administrações, por exemplo, o período de tempo necessário para um único profissional de saúde administre um primeiro agente terapêutico de acordo com práticas e padrões clínicos aceitos e, em seguida, administrar um segundo agente terapêutico de acordo com práticas e padrões clínicos aceitos. Em uma modalidade, "quase ao mesmo tempo" abrange as administrações dentro de um período de tempo de quinze minutos ou menos, trinta minutos ou menos, uma hora ou menos, duas horas ou menos, seis horas ou menos, até cerca de doze horas ou menos. Em uma modalidade, a administração concomitante ocorre em um período de tempo de não mais do que cerca de quinze minutos, não mais do que cerca de trinta minutos, não mais do que cerca de uma hora, não mais do que cerca de duas horas, ou não mais do que cerca de seis horas, e não se estende além de 12 horas.
[0032] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "administração sequencial" refere-se à administração de pelo menos dois agentes terapêuticos em momentos diferentes, sendo a via de administração idêntica ou diferente. Em uma modalidade específica de administração sequencial, a administração de um dos agentes terapêuticos é concluída antes da administração do outro ou de outros começarem. O atraso entre a administração de diferentes agentes terapêuticos pode ser intencional, por exemplo, com o propósito de alcançar certos efeitos terapêuticos benéficos. Em uma modalidade, as administrações sequenciais ocorrem em uma separação de tempo de não menos que cerca de trinta minutos, não menos que cerca de uma hora, não menos que cerca de duas horas, não menos que cerca de seis horas, não menos que cerca de doze horas, ou não menos de cerca de 24 horas. Em uma modalidade, as administrações sequenciais ocorrem em uma separação de tempo não inferior a cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias ou ainda mais. Em uma modalidade, as administrações sequenciais ocorrem em uma separação de tempo não inferior a 12 horas.
[0033] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "efeito sinérgico" se refere a uma situação em que a combinação de dois ou mais agentes produz um efeito maior do que a soma dos efeitos de cada um dos agentes individuais. O termo abrange não apenas uma redução nos sintomas do distúrbio a ser tratado, mas também, por exemplo, um perfil de efeito colateral aprimorado, tolerabilidade aprimorada, adesão de paciente aprimorada, eficácia aprimorada ou qualquer outro resultado clínico aprimorado.
[0034] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um valor particular determinado por aquele versado na técnica, o que depende em parte da forma como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios padrão. Em certas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,05% de um determinado valor ou intervalo.
[0035] Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Para revisões de sais adequados, ver, por exemplo, BERGE et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. Exemplos não limitativos de sais de ácido adequados incluem: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Exemplos não limitativos de sais de base adequados incluem: sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e semelhantes, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
[0036] Conforme utilizado neste documento, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e agentes retardantes de absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas da divulgação é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0037] Conforme utilizado neste documento, os termos "carreador", "adjuvante", ou "veículo" são utilizados neste documento indistintamente, e incluem quaisquer e todos os solventes, diluentes e outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes surfactantes, agentes isotônicos, agentes espessantes ou agentes emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 divulga vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio carreador convencional seja incompatível com os compostos da divulgação, tal como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de um algum outro modo prejudicial com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, a sua utilização está contemplada estando dentro do escopo desta divulgação.
[0038] Salvo indicação em contrário, os compostos descritos neste documento incluem compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm a presente estrutura exceto para a substituição de um átomo de hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono 13C ou 14C enriquecido estão dentro do escopo da divulgação.
[0039] Salvo indicação em contrário, os compostos descritos neste documento incluem todas as formas estereoquímicas da estrutura, por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, os isômeros estereoquímicos únicos, bem como as misturas enantioméricas e diastereoisoméricas dos presentes compostos estão dentro do escopo da divulgação. Nos compostos descritos neste documento, onde a estereoquímica relativa é definida, a pureza diastereoisomérica de tal composto pode ser pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99%. Conforme utilizado neste documento, o termo "pureza diastereoisomérica" refere-se à quantidade de um composto com a estereoquímica relativa representada, expressa como uma percentagem da quantidade total de todos os diastereoisômeros presentes. Métodos de Tratamento
[0040] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para tratamento de um câncer em um paciente pediátrico com câncer, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A da fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0041] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para prevenir um câncer em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0042] O Composto A também é conhecido como brigatinibe e tem um nome químico de 5-cloro-N4-[2-(dimetilfosforil)fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidina-2,4-diamina. O brigatinibe é descrito em WO 2009/143389, que é incorporado neste documento por referência. O exemplo 122 do WO 2009/143389 descreve a síntese de brigatinibe. Várias formas polimórficas de brigatinibe são descritas em WO 2016/065028, que é incorporado neste documento por referência.
[0043] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado como uma monoterapia ou em uma terapia de combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos.
[0044] Em uma modalidade, o paciente tem <22 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem ≤ 18 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥1 e <22 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥ 1 e ≤ 18 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem de 1 a 17 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥ 2 e < 22 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥ 2 e ≤ 18 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem de 2 a 17 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥ 4 e < 22 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem entre ≥ 4 e ≤ 18 anos de idade. Em uma modalidade, o paciente tem de 4 a 17 anos de idade.
[0045] Em uma modalidade, o câncer é linfoma quinase anaplásico positivo (ALK+). Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um câncer "ALK positivo" (ALK+) se refere a um câncer caracterizado por expressão inadequadamente alta de um gene ALK ou a presença de uma mutação em um gene ALK que altera a atividade biológica de uma molécula de ácido nucleico ou polipeptídeo ALK. Conforme utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, uma "mutação" ou "mutante" de ALK compreende uma ou mais deleções, substituições ou adições nas sequências de aminoácidos ou nucleotídeos de ALK ou fragmentos destes. Os mutantes de ALK também incluem proteínas de fusão de ALK e genes de fusão de ALK. O mutante de ALK também pode incluir uma ou mais deleções, substituições ou adições, ou um fragmento deste, desde que o mutante retenha a atividade de fosforilação da quinase. Em uma modalidade, o mutante de ALK é EML4-ALK, uma fusão entre o gene de proteína tipo 4 associada ao microtúbulo de equinodermos (EML4) e o domínio de tirosina quinase ALK, incluindo qualquer mutante secundário de EML4-ALK, tais como aqueles descritos na Patente US N° 9,611,283, cuja totalidade é incorporada neste documento por referência.
[0046] Em uma modalidade, o câncer ALK+ é determinado por um teste aprovado pela FDA ou outros testes conhecidos na técnica. Os testes que podem ser usados incluem, por exemplo, FoundationOne CDx™ (F1CDx) (um dispositivo de diagnóstico in vitro baseado em sequenciamento para detecção de substituições, alterações de inserção e deleção (indels) e alterações no número de cópias (CNAs) em 324 genes e rearranjos de genes selecionados, bem como assinaturas genômicas, incluindo instabilidade de microssatélites (MSI) e carga mutacional tumoral (TMB) usando DNA isolado de espécimes de tecido tumoral fixados em formalina e incluídos em parafina (FFPE)); Ensaio VENTANA ALK (D5F3) CDx (detecção qualitativa da proteína anaplásica de linfoma quinase (ALK) em tecido de carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC)fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) corado com instrumento de coloração automática BenchMark XT ou BenchMark ULTRA); e teste Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (um teste qualitativo para detectar rearranjos envolvendo o gene de ALK via hibridização fluorescente in situ (FISH) em espécimes de tecido de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE)) Em uma modalidade, o teste é um teste de hibridização fluorescente in situ (FISH), por exemplo, o teste Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit. Informações adicionais para testes aprovados pela FDA podem ser encontradas em, por exemplo, https://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitro Diagnostics/ucm303030.htm; e informações adicionais para Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit podem ser encontradas em, por exemplo, https://www.molecular.abbott/us/en/products/oncology/vysis-alk-break- apart-fish-probe-kit; cuja totalidade é incorporada neste documento por referência.
[0047] Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido. Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido avançado. Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido avançado ALK+. Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido avançado ALK+ que falhou em um ou mais tratamento(s) padrão de cuidado (SOC) anterior(es).
[0048] Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma em recidiva ou refratário. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma em recidiva. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma refratário. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma ALK+. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma ALK+ em recidiva ou refratário.
[0049] Em uma modalidade, o câncer é tumor miofibroblástico inflamatório (IMT). Em uma modalidade, o câncer é IMT irressecável ou recorrente. Em uma modalidade, o câncer é IMT irressecável. Em uma modalidade, o câncer é IMT recorrente. Em uma modalidade, o câncer é IMT ALK+. Em uma modalidade, o câncer é IMT ALK+ irressecável ou recorrente.
[0050] Em uma modalidade, o câncer é um câncer hematológico. Em uma modalidade, o câncer é um linfoma, leucemia ou mieloma. Em uma modalidade, o câncer é um linfoma. Em uma modalidade, o câncer é um linfoma não Hodgkin. Em uma modalidade, o câncer é linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Em uma modalidade, o câncer é ALCL em recidiva ou refratário. Em uma modalidade, o câncer é ALCL em recidiva. Em uma modalidade, o câncer é ALCL refratário. Em uma modalidade, o câncer é ALCL ALK+. Em uma modalidade, o câncer é ALCL ALK+ em recidiva ou refratário. Em uma modalidade, o câncer é ALCL recém-diagnosticado. Em uma modalidade, o câncer é ALCL recém- diagnosticado com alto risco de recorrência. Em uma modalidade, o câncer é ALCL ALK+ recém-diagnosticado com alto risco de recorrência.
[0051] Vários traços associados ao alto risco de recorrência foram identificados entre os pacientes com ALCL. A presença de uma ou mais das características de envolvimento mediastinal, envolvimento visceral definido como envolvimento do pulmão, fígado ou baço e envolvimento da pele são todos prognósticos para recorrência pela análise multivariada. Le Deley et al., Blood 2008, 111(3), 1560-6; Le Deley et al., Journal of Clinical Oncology 2010, 28(25), 3987-93. Outros fatores que podem estar associados ao alto risco de falha do tratamento em crianças com ALCL incluem NPM1-ALK no sangue periférico por reação em cadeia da polimerase (PCR) e/ou infiltração na medula óssea que é detectável por meio de técnicas moleculares no momento do diagnóstico (ou seja, doença disseminada mínima (MDD)), baixos títulos de anticorpos anti-ALK no momento do diagnóstico e detecção de doença residual mínima (MRD) por PCR para NPM1-ALK no sangue após o primeiro curso de quimioterapia. Damm-
Welk et al., 2007; Mussolin et al., Leukemia 2005, 19(9), 1643-7; Ait-Tahar et al., Blood 2010, 115(16), 3314-9; Damm-Welk et al., Blood 2014, 123(3), 334-7; Turner et al., 2016.
[0052] Mussolin e colegas investigaram o valor prognóstico de MDD e da resposta imune anti-ALK em crianças com ALCL NPM-ALK+ para determinar se o risco de recorrência poderia ser estratificado por esses fatores. Mussolin et al.,
2013. Entre 128 pacientes incluídos no estudo, 26 (20%) foram considerados como tendo doença de alto risco com base na presença de status de MDD+ e título de anticorpos ≤1/750. A PFS em cinco anos e a sobrevida geral (OS) foram de 28% e 72% entre esse grupo de pacientes de alto risco. Em contraste, PFS/OS foram 93%/98% para pacientes de baixo risco (MDD- com um título de anticorpos >1/750) e 68%/84% entre pacientes de risco intermediário (MDD- e títulos de anticorpos ≤1/750 ou MDD+ e título de anticorpo >1/750).
[0053] Em uma modalidade, o alto risco de recorrência é caracterizado pela presença de uma ou mais características selecionadas dentre envolvimento mediastinal, envolvimento visceral definido como envolvimento do pulmão, fígado ou baço, envolvimento da pele, NPM1-ALK no sangue periférico, infiltração na medula óssea, baixos títulos de anticorpos anti-ALK no momento do diagnóstico e detecção de doença residual mínima (MRD) para NPM1-ALK no sangue após o primeiro curso de quimioterapia. Em uma modalidade, o alto risco de recorrência é caracterizado como doença disseminada mínima positiva (MDD+) no momento do diagnóstico. Em uma modalidade, o alto risco de recorrência é caracterizado por baixo título de anticorpo anti-ALK no momento do diagnóstico. Em uma modalidade, o alto risco de recorrência é caracterizado pelo título de anticorpo anti-ALK ≤ 1/750 no momento do diagnóstico.
[0054] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado por via oral. Em uma modalidade, o Composto
A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado como um comprimido. Em uma modalidade, o comprimido tem uma dosagem de 30 mg, 90 mg ou 180 mg do Composto A. Em uma modalidade, o comprimido é um comprimido branco revestido por película.
[0055] O Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado uma vez ao dia (QD) ou dividido em múltiplas doses diárias, como duas vezes ao dia (BID) e três vezes ao dia (TID). Além disso, a administração pode ser contínua, ou seja, todos os dias, ou intermitentemente. O termo "intermitente" ou "intermitentemente" conforme utilizado neste documento pretende significar parar e iniciar a intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administração de um a seis dias por semana, em ciclos de administração (por exemplo, administração diária de dois a oito semanas consecutivas, em seguida um período de repouso, sem administração de até uma semana), ou administração em dias alternados.
[0056] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado uma vez ao dia (QD). Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado duas vezes ao dia (BID).
[0057] Em certas modalidades, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado ciclicamente a um paciente. A terapia de ciclos envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um repouso durante um período de tempo e repetição desta administração sequencial. A terapia de ciclos pode evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[0058] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m 2 a cerca de 150 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 100 mg /m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m 2 a cerca de 60 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 40 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 40 mg/m 2 a cerca de 100 mg /m2.
[0059] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cerca de 105, cerca de 110, cerca de 115, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145 ou cerca de 150 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 10 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 20 mg/m 2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 40 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 50 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 60 mg/m 2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 70 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 80 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 90 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 110 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 120 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 130 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 140 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 150 mg/m2.
[0060] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para alcançar uma exposição de área sob a curva (AUC) em pacientes pediátricos que não excederia 80% daquelas alcançadas na dose clínica em adultos.
[0061] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para fornecer AUC∞ do Composto A no intervalo de cerca de 1000 a cerca de 40000 ng·hr/mL, de cerca de 2000 a cerca de 30000 ng·hr/mL, de cerca de 4000 a cerca de 25000 ng·hr/mL, ou de cerca de 5000 a cerca de 20000 ng·hr/mL. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para fornecer AUC∞ do Composto A no intervalo de cerca de 4000 a cerca de 25000 ng·hr/mL. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para fornecer AUC∞ do Composto A no intervalo de cerca de 5000 a cerca de 20000 ng·hr/mL. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma quantidade suficiente para fornecer AUC∞ do Composto A de cerca de 10000 ng·hr/mL.
[0062] Em uma modalidade, o Composto A (isto é, base livre) é administrado. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal de HCl) do Composto A é administrado. Em uma modalidade, a quantidade administrada refere-se à quantidade medida na quantidade do Composto A.
[0063] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado como uma monoterapia ou em uma terapia de combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem ainda a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico.
[0064] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para tratar um câncer em um paciente pediátrico com câncer, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0065] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é o regime de quimioterapia ALCL99. Esta abordagem é derivada do protocolo BFM usado anteriormente em NHL agressivo de células B. Os regimes de tratamento diferem um pouco entre os estudos, mas geralmente envolvem ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, corticosteroides, ifosfamida e etoposida administrados por 4 a 6 meses, com metotrexato e citarabina em altas doses para profilaxia do sistema nervoso central (SNC). Eyre et al., 2014; Turner et al.,
2016.
[0066] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, corticosteroide, ifosfamida, etoposida, metotrexato ou citarabina, ou uma combinação destes. Em uma modalidade, o corticosteroide é dexametasona ou hidrocortisona, ou uma combinação destes.
[0067] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada em uma dose de cerca de 2,5 mg/m2 a cerca de 20 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada em uma dose de cerca de 5 mg/m 2 a cerca de 10 mg /m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada em uma dose de cerca de 5 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada em uma dose de cerca de 10 mg/m2.
[0068] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 100 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 200 mg/m2.
[0069] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 400 mg/m 2 a cerca de 1200 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 800 mg/m2.
[0070] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui metotrexato. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui metotrexato, que é administrado em uma dose de cerca de 1,5 g/m 2 a cerca de 4,5 g/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui metotrexato, que é administrado em uma dose de cerca de 3 g/m2.
[0071] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui etoposida. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui etoposida, que é administrado em uma dose de 50 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui etoposida, que é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2.
[0072] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui citarabina. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui citarabina, que é administrada em uma dose de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 225 mg/m2 e é administrada duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui citarabina, que é administrada em uma dose de cerca de 150 mg/m2 e é administrada duas vezes ao dia.
[0073] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina, que é administrada em uma dose de 12,5 mg/m2 a cerca de 37,5 mg/m2. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina, que é administrada em uma dose de cerca de 25 mg/m2.
[0074] Em certas modalidades, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados ciclicamente a um paciente. A terapia de ciclos envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um repouso durante um período de tempo e repetição desta administração sequencial. A terapia de ciclos pode evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[0075] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por um ou mais ciclos de 7 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por um ou mais ciclos de 21 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por um ou mais ciclos de 28 dias.
[0076] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por pelo menos 4 ciclos. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por pelo menos 6 ciclos. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por pelo menos 8 ciclos. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o segundo agente terapêutico são administrados por pelo menos 12 ciclos.
[0077] Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias.
[0078] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
[0079] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada nos dias 1 e 2 do ciclo de 21 dias.
[0080] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
[0081] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui uma combinação de hidrocortisona, metotrexato e citarabina, que são administrados no dia 1 do ciclo de 21 dias.
[0082] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
[0083] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui metotraxato, que é administrado no primeiro dia 1 do ciclo de 21 dias.
[0084] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui etoposida, que é administrado nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
[0085] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui citarabina, que é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
[0086] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina, que é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
[0087] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de IMT irressecável ou recorrente em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o IMT é IMT ALK+ irressecável ou recorrente. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 40 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 60 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 80 mg/m 2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2.
[0088] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de ALCL em recidiva ou refratário em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o ALCL é ALCL ALK+ em recidiva ou refratário. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 40 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 60 mg/m2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 80 mg/m 2. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em uma dose de cerca de 100 mg/m2.
[0089] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de ALCL em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um regime de ALCL99.
[0090] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de ALCL em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do
Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação de dexametasona, ifosfamida, metotrexato, etoposida e citarabina. Em uma modalidade, o tratamento continua por um ou mais ciclos de 21 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias; a dexametasona é administrada nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; ifosfamida é administrada nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; o metotrexato é administrado no primeiro dia 1 do ciclo de 21 dias; o etoposida é administrado nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias; e a citarabina é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias; a dexametasona é administrada em uma dose de cerca de 10 mg/m2 nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; ifosfamida é administrada em uma dose de cerca de 800 mg /m2 nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; o metotrexato é administrado em uma dose de cerca de 3 g/m2 (por exemplo, durante 3 horas) no primeiro dia 1 do ciclo de 21 dias; o etoposídeo é administrado a uma dose de cerca de 100 mg /m2 nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias; e a citarabina é administrada a uma dose de cerca de 150 mg/m2 duas vezes por dia nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
[0091] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de ALCL em um paciente pediátrico, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com dexametasona, metotrexato, ciclofosfamida e doxorrubicina. Em uma modalidade, o tratamento continua por um ou mais ciclos de 21 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias; a dexametasona é administrada nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; o metotrexato é administrado no primeiro dia 1 do ciclo de 21 dias; a ciclofosfamida é administrada nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; e a doxorrubicina é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias; a dexametasona é administrada em uma dose de cerca de 10 mg/m2 nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; o metotrexato é administrado em uma dose de cerca de 3 g/m2 (por exemplo, durante 3 horas) no primeiro dia 1 do ciclo de 21 dias; a ciclofosfamida é administrada em uma dose de cerca de 200 mg/m2 nos dias 1–5 do ciclo de 21 dias; e a doxorrubicina é administrada a uma dose de cerca de 25 mg/m 2 nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias. Composições Farmacêuticas
[0092] Também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que são úteis para os métodos fornecidos neste documento. Os agentes terapêuticos usados nos métodos fornecidos neste documento, individualmente ou qualquer combinação destes, podem ser compreendidos na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas.
[0093] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas e formas de dosagem, que compreendem o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendem ainda um ou mais excipientes.
[0094] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas e formas de dosagem, que compreendem o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e monohidrato de lactose, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico (Tipo A), estearato de magnésio e sílica coloidal hidrofóbica.
[0095] Em uma modalidade, o brigatinibe (Composto A) é fornecido para uso oral como comprimidos revestidos por película contendo 30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinibe e os seguintes ingredientes inativos: monohidrato de lactose, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico (Tipo A), estearato de magnésio e sílica coloidal hidrofóbica. O revestimento do comprimido consiste em talco, polietilenoglicol, álcool polivinílico e dióxido de titânio.
[0096] Formulações farmacêuticas adicionais compreendendo brigatinibe são descritas no pedido internacional N° PCT/US2018/021128, que é incorporado neste documento por referência. Outras Terapias de Combinação
[0097] Também são fornecidos métodos neste documento métodos para outras terapias de combinação em que, além de um primeiro agente terapêutico fornecido neste documento (por exemplo, Composto A) e um segundo agente terapêutico fornecido neste documento (por exemplo, regime de quimioterapia ALCL99), um ou mais agentes (por exemplo, terceiro agente terapêutico ou terapia) conhecido por modular outras vias, ou a mesma via, pode ser usado. Em certas modalidades, tais métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do Composto A, opcionalmente em combinação com um regime de quimioterapia ALCL99 e ainda em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como agentes anticâncer, agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos e tratamento com radiação, para fornecer, quando desejado, um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
[0098] A via de administração do terceiro agente terapêutico ou terapia é independente da via de administração do primeiro e segundo agentes. O terceiro agente terapêutico ou terapia pode ser administrado por via oral, parentérica, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossomal, via inalação, vaginal, intraocular, via transmissão local por cateter ou stent, subcutaneamente, via intra-adiposa, intra-articular, intratecal ou em uma forma de dosagem de liberação lenta.
[0099] Um ou mais terceiros ingredientes ativos ou agentes podem ser usados nos métodos fornecidos neste documento. Terceiros agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas sintéticas, organometálicas ou orgânicas).
[0100] Exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem, mas não estão limitados a fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais e, em particular, anticorpos terapêuticos para antígenos do câncer. Agentes ativos de moléculas grandes típicas são moléculas biológicas, tais como proteínas que de ocorrência natural ou sintéticas ou proteínas recombinantes.
[0101] Terceiros agentes ativos que são moléculas pequenas também podem ser usados para aliviar os efeitos adversos associados à administração de uma terapia de combinação fornecida neste documento. No entanto, como algumas moléculas grandes, acredita-se que muitas são capazes de fornecer um efeito aditivo ou sinérgico quando administradas com (por exemplo, antes, depois ou simultaneamente) uma combinação fornecida neste documento. Exemplos de terceiros agentes ativos de pequenas moléculas incluem, mas não estão limitados a agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes imunossupressores e esteroides.
[0102] Exemplos de agentes anticancerígenos adicionais a serem usados nos métodos ou composições descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a: acivina; aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno;
dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxibe (inibidor de COX-2); clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dabrafenibe; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omacetaxina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; partículas ligadas a proteína de paclitaxel para suspensão injetável (ligadas à albumina); pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina;
plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sorafenib; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talismomicina; tecogalan sódico; docetaxel; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; vemurafenibe; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorubicina.
[0103] Outras drogas anti câncer a serem inclusas nos métodos e composições incluem, mas não estão limitadas a: 20-epi-1,25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonistas D; antagonistas G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti dorsalizante; antiandrógenos; antiestrógenos; antineoplastons; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina;
derivados beta lactâmicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; Ara-C ocfosfato; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro-5- azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogos de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastate; imatinibe (por exemplo, Gleevec®); imiquimode; peptídeos imunoestimulantes; inibidores do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; caalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon de leucócito alfa; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogos de poliamina linear; peptídeos de dissacarídeos lipofílicos; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastate; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidores de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; saporina do fator de crescimento de fibroblasto por mitotocina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; cetuximabe, gonadotrofina coriônica humana; esqueleto da parede celular de micobactéria+ monofosforil lipídio A; mopidamol; agentes de mostarda anti câncer; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestipe; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutores de citosinas orais; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; partículas ligadas a proteína de paclitaxel para suspensão injetável (ligada à albumina); palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetate; inibidores da fosfatase; picibanil; cloridato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidores de ativador de plasminogênio; complexos de platina; compostos de platina; complexos de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona propílica; prostaglandina J2; inibidores de proteossoma; moduladores imunes baseados na proteína A; inibidores da proteína quinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase do nucleosídeo purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugados de hemoglobina polioxietileno piridoxilados; antagonistas de raf; raltitrexedo; ramosetrona; inibidores de transferase da proteína farnesil ras; inibidores de ras; inibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida de RII; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; sarmustina; sarcofitol A; sargramostim; mímicos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado da senescência 1; oligonucleotídeos sense; inibidores de transdução de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas de peptídeo superativo vasoativo intestinal; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mímico de trombopoietina; timalfasina; agonistas de receptores de timopoietina;
timotrinano; hormônio estimulante da tireoide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; dicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e estimalâmero de zinostatina.
[0104] Outros terceiros agentes ativos úteis nos métodos ou composições incluem, mas não estão limitados a, rituximabe, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteróides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, gefitinibe (Iressa®), taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecano, xeloda, interferon alfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vimblastina, interleucina 2, fator estimulador de colônia de ganulócito-macrófago, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitorrelbina, biaxina, busulfano, prednisona, difosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, partículas ligadas à proteína paclitaxel para suspensão injetável (ligada à albumina), ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac e etoposida.
[0105] Outros terceiros agentes ativos específicos úteis nos métodos ou composições incluem, mas não estão limitados a, sorafenibe, dabrafenibe, vemurafenibe, trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe, selumetinibe, PD- 325901, CI-1040 (PD184352), TAK-733, AT7867, AZD 8055, BX-912,
silmitasertibe, pictilisibe, MK-2206, pilaralisibe, gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, osimertinibe, OSI-027, AZD8055, sapanisertibe, dactolisibe, BGT226, voxtalisibe, apitolisibe, omipalisibe, PF-04691502, gedatolisibe, PP242, lenalidomida, ou pomalidomida. Kits médicos
[0106] Também são fornecidos neste documento kits médicos. Em certas modalidades, é fornecido neste documento um kit médico que compreende o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0107] Em certas modalidades, os kits compreendem o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um segundo agente terapêutico conforme descrito neste documento, em embalagens adequadas e materiais escritos que podem compreender instruções de uso, discussão de estudos clínicos, listagem de efeitos colaterais e similares. Em certas modalidades, tais kits também podem compreender informações, tais como, por exemplo, referências de literatura científica, materiais de bula, resultados de ensaios clínicos e/ou resumos destes e semelhantes, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição e/ou que descreve a dosagem, administração, efeitos colaterais, interações medicamentosas ou outras informações úteis para o profissional de saúde. Em certas modalidades, tal informação pode ser baseada nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos usando animais experimentais envolvendo modelos in vivo e/ou estudos baseados em ensaios clínicos em humanos. Em certas modalidades, o kit pode compreender ainda outro agente. Em certas modalidades, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente divulgação e um segundo agente terapêutico são fornecidos como composições separadas em recipientes separados dentro do kit. Em certas modalidades, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da presente divulgação e um segundo agente terapêutico são fornecidos como uma única composição dentro de um recipiente no kit. Embalagem adequada e artigos adicionais para uso (por exemplo, copo medidor para preparações líquidas, embalagem em folha para minimizar a exposição ao ar e semelhantes) são conhecidos na técnica e podem ser incluídos no kit. Os kits descritos neste documento podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiras, farmacêuticos, funcionários de formulação e semelhantes. Os kits também podem, em algumas modalidades, ser comercializados diretamente ao consumidor.
EXEMPLOS Exemplo 1: Extrapolação e Inter-relação Entre Populações Adultas e Pediátricas
[0108] Como não há dados de farmacocinética (PK) clínica pediátrica atualmente disponíveis para o brigatinibe, a projeção de PK clínica pediátrica de brigatinibe a partir de PK de adultos foi realizada usando uma abordagem alométrica. Os principais aspectos desta análise são resumidos abaixo.
[0109] O uso de uma abordagem de escalonamento alométrico é apoiado pelo conhecimento dos mecanismos de depuração do brigatinibe e sua ontogenia correspondente, que indicam a maturação da depuração em pacientes pediátricos com idade > 1 ano. Consequentemente, as simulações baseadas em um modelo de PK de população desenvolvido anteriormente foram realizadas para orientar a seleção da dose para o estudo de confirmação de dose pediátrico de fase 1, levando em consideração o regime de dosagem em adultos para NSCLC ALK+. O estudo proposto é um escalonamento de dose de fase 1 aberto em pacientes ≥2 anos e com tumores do SNC ou ALK+ sólidos ou mensuráveis ou avaliáveis, ou ALCL, refratários à terapia e para os quais não há tratamento curativo conhecido disponível.
[0110] No estudo principal de fase 2 em adultos com NSCLC ALK+, foram avaliados 2 regimes de dosagem: (1) 90 mg QD; (2) 90 mg QD na Semana 1 seguido de escalonamento para 180 mg QD para os pacientes que toleraram a introdução de 90 mg QD de 7 dias. Com base na demonstração de PFS mais longo com 180 mg QD, a dose clínica recomendada de brigatinibe em adultos é 90 mg por via oral QD durante os primeiros 7 dias seguido por um aumento da dose para 180 mg QD com base na tolerabilidade do paciente. Esta abordagem de uma liderança de 7 dias em uma dose mais baixa oferece mitigação de risco para EOPEs. Portanto, um regime de dosagem semelhante é proposto no desenvolvimento pediátrico com um período de introdução de 7 dias. Para mitigar o risco de EOPE em pacientes pediátricos, as doses de brigatinibe selecionadas para a Semana 1 de tratamento são informadas pela experiência clínica em adultos e projetadas para atingir exposições sistêmicas não superiores às da dose diária de 90 mg em adultos.
[0111] O modelo de PK da população adulta descreveu a PK de brigatinibe usando um modelo de 3 compartimentos com um modelo de compartimento de absorção de trânsito. O modelo de covariável final incluiu funções lineares relacionando o peso corporal aos parâmetros de depuração e volume. Além disso, a idade e a concentração de albumina foram consideradas covariáveis estatisticamente significativas na depuração.
[0112] Para fins de simulação de PK pediátrica, as funções covariáveis lineares que relacionam o peso corporal aos parâmetros de depuração e volume foram substituídas por funções alométricas, que empregaram coeficientes de escala (isto é, expoentes) de 0,75 para parâmetros de depuração e 1 para volume. O modelo adaptado foi utilizado para derivar, por simulação, a posologia em pacientes pediátricos que atingiriam exposições semelhantes às observadas em pacientes adultos após uma dose de referência de 90 mg QD.
Pacientes pediátricos virtuais foram simulados com base nas distribuições de tamanho do corpo versus idade no conjunto de dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) fornecido pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). A população de pacientes pediátricos foi estratificada por idade (1000 pacientes em cada mês de idade; 1 a 18 anos) e sexo (50:50; masculino:feminino).
[0113] Com base em uma comparação de estudo cruzado da exposição ao brigatinibe de uma solução oral administrada no estudo de balanço de massa radioativa humana (Estudo AP26113-13-104) e da PK de comprimido em adultos (Estudo AP26113-16-110), a biodisponibilidade relativa de uma solução oral de brigatinibe seja aproximadamente 42% mais elevada em termos de AUC em relação ao comprimido. Portanto, um fator de biodisponibilidade relativa (razão de comprimido AUC/solução oral de 1,42) foi incorporado nas simulações pediátricas.
[0114] Simulações usando o modelo adaptado indicaram que as exposições ao brigatinibe em pacientes pediátricos com 1 a menos de 18 anos de idade após a administração de 40 mg/m2 de brigatinibe como solução oral seriam comparáveis às alcançadas em pacientes adultos recebendo 90 mg QD como comprimido oral (Figura 1).
[0115] Com base nessas simulações, as exposições sistêmicas em pacientes pediátricos recebendo doses de 40 mg/m2 QD → 80 mg/m2 QD devem ser comparáveis às alcançadas com a dose clínica recomendada para adultos de 90 mg QD → 180 mg QD. No estudo pediátrico de fase 1 planejado, o nível de dose inicial (30 mg/m2 QD → 60 mg/m2 QD; Nível de Dose 1) foi selecionado para atingir exposições pediátricas preditas por modelo (AUC) que não ultrapassariam 80% das atingidas na dose clínica em adultos (90 mg QD → 180 mg QD), consistente com as abordagens tipicamente utilizadas em estudos pediátricos de fase 1. O nível de dose subsequente planejado (40 mg/m2 QD → 80 mg/m2 QD; Nível de Dose 2) deverá atingir 100% das exposições de adultos. Um nível de dose adicional é planejado se a dose de 40 mg/m2 QD → 80 mg/m2 QD for tolerada. Para mitigar o risco de EOPEs, a dose de brigatinibe da Semana 1 em Nível de Dose 3 (40 mg/m2 QD → 100 mg/m2 QD) é 40 mg/m2 QD (ou seja, um nível de dose esperado para fornecer exposições sistêmicas que correspondem às alcançadas em adultos na dose inicial de 90 mg QD). A dose máxima planejada de 100 mg/m2 QD foi selecionada para atingir exposições sistêmicas aproximadamente comparáveis àquelas na dose mais alta aceitavelmente tolerada de 240 mg QD em adultos no Estudo AP26113-11-101.
[0116] A justificativa para a escalada contínua na população pediátrica além do Nível de Dose 2 foi informada pelas seguintes considerações: • Experiência adulta com brigatinibe em NSCLC ALK+ onde PFS mais longo foi observado com doses de 90 mg QD → 180 mg QD vs. 90 mg QD, sugerindo que não se pode presumir que exposições associadas a 180 mg QD maximizariam a eficácia em cânceres pediátricos ALK+. • Experiência clínica pediátrica com o inibidor da ALK crizotinibe que alcançou um MTD/RP2D de 280 mg/m2 com uma exposição sistêmica associada que é ~50% maior do que as exposições clínicas de adultos com 250 mg BID.
[0117] Por essas razões, uma abordagem de extrapolação direta não é proposta para o desenvolvimento pediátrico de brigatinibe. Em vez disso, a experiência clínica em adultos, bem como os dados pediátricos e adultos disponíveis sobre o inibidor da ALK crizotinibe, foram aproveitados, com a seleção da dose para o programa pediátrico de fase 1 informada por modelagem e simulação de PK da população. Da mesma forma, a modelagem de PK da população dos dados de PK de fase 1 pediátrica será usada para orientar a seleção da dose para estudos subsequentes de eficácia e segurança em populações de pacientes pediátricos. Exemplo 2: Estudos Clínicos Pediátricos Estratégia Geral
[0118] Dois estudos clínicos em pacientes com de a partir de 2 anos de idade com ALCL ou IMT são realizados para o brigatinibe: (a) um estudo aberto, fase 1/2 de escalonamento de dose e expansão (Estudo 1) e (b) um estudo randomizado de fase 2 (Estudo 2).
[0119] Durante a porção de fase 1 do Estudo 1, o escalonamento da dose de monoterapia com brigatinibe ocorre de acordo com um design Rolling-6 em sujeitos com qualquer tumor sólido avançado ALK+ ou ALCL ALK+ que falhou no tratamento padrão anterior (Parte A-1). Após o RP2D da monoterapia com brigatinibe ser determinado, as coortes de expansão específicas da doença de fase 2 abrem e inscrevem pacientes com IMT ALK+ irressecável ou recorrente (Parte B, Coorte B-1) ou ALCL ALK+ em recidiva/refratário (Parte B, Coorte B-2). Neste momento, o escalonamento da dose também é iniciado com brigatinibe em combinação com um regime de quimioterapia padrão (regime ALCL99) entre pacientes com ALCL ALK+ recém-diagnosticado com alto risco de recorrência para determinar o RP2D de brigatinibe quando usado em combinação com ALCL99 (Parte A-2).
[0120] O tamanho da amostra para a Coorte B-1 do Estudo 1 é de aproximadamente 28 sujeitos.
[0121] O Estudo 2 é iniciado se segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar suficientes forem observadas entre os pacientes com ALCL nas Partes A-2 e B do Estudo 1. A população de pacientes inscritos no Estudo 2 inclui pacientes pediátricos com ALCL ALK+ não tratados previamente com alto risco de recorrência, definido como status de MDD+ e baixos títulos de anticorpos anti-ALK (≤1/750) no momento do diagnóstico. Este subgrupo exibe a maior necessidade não atendida e resposta aos tratamentos existentes, como evidenciado por PFS de 5 anos e OS de 28% e 72%, respectivamente, e pode se beneficiar de intervenções de linha de frente mais agressivas ou diversificadas que conduzem a uma resposta mais profunda, com o objetivo de prevenir ou evitar recidiva. Em contraste, os pacientes com risco baixo e intermediário exibem resposta muito melhor aos tratamentos atuais com PFS/OS de 5 anos de 93%/98% e 68%/84, respectivamente. Mussolin et al., 2013. O estudo incorpora um design randomizado controlado por comparador para permitir uma avaliação rigorosa da segurança e eficácia da combinação de ALCL99 com brigatinibe versus ALCL99 sozinho.
[0122] O tamanho da amostra para o estudo de fase 2 de ALCL de alto risco não tratado anteriormente é de aproximadamente 104 pacientes, que são randomizados de maneira 1:1 para receber brigatinibe em combinação com ALCL99 ou ALCL99 sozinho.
[0123] Os designs de ambos os estudos clínicos são ilustrados na Figura 2. Estudos de PK/PD Pediátricos
[0124] As amostras seriais de plasma são coletadas durante a porção da fase 1 do ensaio inicial (Estudo 1) para caracterizar a PK do brigatinibe na população pediátrica. Devido às limitações potenciais do volume sanguíneo, um esquema de amostragem mais esparso é usado em crianças menores. Uma abordagem de modelagem farmacocinética populacional integrada é usada, em que os dados do ensaio de fase 1 são combinados com os dados de PK previamente adquiridos em sujeitos adultos saudáveis e pacientes com NSCLC. Funções alométricas são incorporadas para estimar os efeitos das medidas de tamanho corporal (por exemplo, área de superfície corporal [BSA], peso) nos parâmetros de depuração e volume. As fontes de variabilidade na PK do brigatinibe (isto é, covariáveis) são exploradas e os efeitos das covariáveis estimados anteriormente em adultos são atualizados com base no conjunto de dados pediátrico e adulto combinado. O desempenho do modelo é avaliado por avaliação gráfica de adequação, critérios estatísticos e verificação visual preditiva. O modelo é usado para derivar parâmetros de exposição para cada sujeito pediátrico e comparado com as métricas de exposição de adultos para orientar a seleção de dose adicional.
[0125] Os pacientes no estudo pediátrico de fase 1 recebem brigatinibe como solução oral. Em estudos subsequentes, a formulação de comprimido oral pode ser usada em pacientes capazes de engolir formas de dosagem orais sólidas. A abordagem de dosagem para a formulação do comprimido (por exemplo, dosagem binarizada) é informada pelas análises farmacocinéticas integradas da população que são conduzidas usando dados de adultos disponíveis e dados pediátricos coletados durante o estudo de fase 1. A análise farmacocinética da população fornece uma estimativa atualizada da biodisponibilidade relativa da formulação de solução oral versus a formulação de comprimido.
[0126] Os dados de PK são obtidos nas coortes de expansão de fase 2 de pacientes com IMT e ALCL no estudo inicial (Estudo 1) e no estudo de fase 2 separado de pacientes com ALCL (Estudo 2). Os dados de PK esparsos são coletados com esquemas de amostragem informados pelos resultados da modelagem de dados de PK pediátrica de fase 1. As análises farmacocinéticas integradas da população de dados coletados no programa de desenvolvimento clínico pediátrico são realizadas para confirmar a adequação da posologia proposta na faixa etária pediátrica avaliada. O modelo é usado para derivar parâmetros de exposição para cada paciente pediátrico e contribui para a avaliação da eficácia à exposição e relações de segurança à exposição para o brigatinibe em uma população pediátrica.
Estudos de Eficácia Clínica e Segurança Estudo 1: Estudo de Fase 1/2 de Brigatinibe em Pacientes com 2 anos ou mais com Doenças Malignas com uma Alteração Genética no Linfoma Anaplásico Quinase (ALK).
[0127] Objetivos Primários • Estimar o regime MTD/RP2D de monoterapia com brigatinibe administrado PO QD como uma formulação líquida em uma população de pacientes pediátricos. • Estimar o regime MTD/RP2D de brigatinibe administrado PO QD como uma formulação líquida em combinação com o regime de tratamento ALCL99 em pacientes pediátricos com ALCL ALK+ recém-diagnósticado de alto risco. • Avaliar a segurança e tolerabilidade do brigatinibe administrado como monoterapia e em combinação com ALCL99 em uma população de pacientes pediátricos. • Caracterizar a farmacocinética do brigatinibe em uma população de pacientes pediátricos administrados como monoterapia e em combinação com o regime de tratamento ALCL99.
[0128] Objetivos secundários • Definir a atividade antitumoral do brigatinibe nas coortes de expansão específicas da doença (IMT e ALCL em recidiva/refratário)
[0129] Critérios de Avaliação Primários • Parte A-1: Determinação de brigatinibe RP2D em monoterapia. • Parte A-2: Determinação de brigatinibe RP2D em combinação com ALCL99. • Parte B Coorte B-1: ORR. • Parte B Coorte B-2: ORR.
[0130] Critérios de Avaliação Secundários
• Parte A-1 e A-2: MTD, DLTs, segurança e tolerabilidade e PK. • Parte B, Coortes B-1 e B-2: DOR, PFS, OS, segurança e tolerabilidade.
[0131] Critérios de Inclusão Principais
[0132] Para todos os pacientes (Parte A e B): • Os pacientes devem ter um tumor sólido avançado ou linfoma confirmado histologicamente ou citologicamente. • Os pacientes devem ter uma aberração ALK ativadora em seu tumor detectada por ensaio certificado (isto é, Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) nos EUA) antes da triagem. O relatório deste teste deve ser submetido para elegibilidade. A imunohistoquímica de ALK pode ser usada como substituto para hibridização fluorescente in situ (FISH) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) para pacientes com IMT ou ALCL. • Os pacientes não devem estar recebendo outros medicamentos sob investigação dentro de 30 dias do início do estudo ou durante o estudo. • O paciente deve atender aos requisitos de função do órgão e do sistema, conforme estabelecido no protocolo.
[0133] Para a Parte A-1: • Devido ao potencial desconhecido para reações adversas pulmonares de início precoce em populações de pacientes pediátricos e à necessidade de monitoramento de sintomas relatáveis do paciente, como dispneia, os pacientes devem ter ≥4 anos de idade (o limite inferior de idade será reduzido para 2 anos em coortes subsequentes após a revisão dos dados de segurança e tolerabilidade). • Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes: (1) doença recorrente/progressiva a qualquer momento antes da inscrição no estudo, (2) doença refratária, (3) doença persistente. • São refratários ou intolerantes a todas as terapias padrão disponíveis.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia a que foram submetidos anteriormente antes de entrar neste estudo. • Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente anticâncer ou radioterapia no momento do início do estudo ou durante o estudo.
[0134] Para a Parte A-2: • Os pacientes devem ter ≥2 anos de idade e <22 anos de idade. • Os pacientes devem ter ALCL ALK+ de alto risco. • Os pacientes não devem ter recebido qualquer quimioterapia sistêmica anterior.
[0135] Para a Parte B, Coorte B-1: • Os pacientes devem ter ≥2 anos de idade. • Ter IMT ALK+ irressecável ou recorrente.
[0136] Para a Parte B, Coorte B-2: • Os pacientes devem ter ≥2 anos de idade e <22 anos de idade. • Ter ALCL ALK+ em recidiva ou refratário.
[0137] Critérios de Exclusão Principais • Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ou requerem uma dose crescente de corticosteroides. • Pacientes recebendo inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A nos 14 dias anteriores à primeira dose da droga do estudo. • Ter recebido anteriormente um inibidor de ALK (apenas Parte A-2 e Parte B).
[0138] Tamanho da Amostra • Parte A-1: Até 18 pacientes avaliáveis ≥4 anos de idade com tumores sólidos ALK+ avançados ou ALCL que falharam no padrão anterior de tratamento. Um mínimo de 15 pacientes com idade ≤18 anos.
• Parte A-2: Até 12 pacientes avaliáveis ≥2 e <22 anos de idade com ALCL recém-diagnosticado de alto risco. Um mínimo de 9 pacientes com idade ≤18 anos. • Parte B, Coorte B-1: 28 pacientes com ≥2 anos de idade com IMT irressecável/recorrente. Um mínimo de 15 pacientes com idade ≤18 anos. • Parte B, Coorte B-2: 10 pacientes ≥2 e <22 anos de idade com ALCL em recidiva/refratário. Um mínimo de 8 sujeitos ≤18 anos de idade.
[0139] Duração do Acompanhamento
[0140] Os pacientes que apresentam PR ou doença estável continuarão a receber brigatinibe como agente único por até 1 ano, mediante acordo entre o patrocinador e o investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
[0141] Tratamentos
[0142] A dosagem de brigatinibe à base de BSA é utilizada para normalizar as exposições sistêmicas ao longo da faixa etária planejada. O paradigma de introdução de 1 semana (90 mg QD por 7 dias seguido de 180 mg QD continuamente) recomendado para pacientes adultos com NSCLC ALK+ é utilizado. O nível de dose inicial foi selecionado para atingir exposições pediátricas (AUC) que não excedem 80% das alcançadas com a dose clínica em adultos. A dose máxima planejada de 100 mg/m2 QD é selecionada para atingir exposições sistêmicas aproximadamente comparáveis àquelas na dose mais alta tolerada de 240 mg QD em adultos.
[0143] As doses propostas para cada segmento do estudo estão ilustradas na Figura 3.
[0144] Os tratamentos a serem administrados no Estudo 1 são os seguintes:
[0145] Parte A-1: • Monoterapia com brigatinibe (solução oral para todos os pacientes).
[0146] Parte A-2: • Seis ciclos de ALCL99+/-brigatinibe seguidos por monoterapia com brigatinibe. • Dexametasona: 5 mg/m² no Dia 1-2, 10 mg/m² (dividido em BID) nos Dias 3-5. • Ciclofosfamida: 200 mg/m² nos Dias 1 e 2. • Hidrocortisona, Metotrexato, Citarabina intratecal (dose com base na idade): no Dia 1. Pré-fase de ALCL99 • Brigatinibe será administrada nos Dias 1-21 de cada curso abaixo da seguinte forma: − dose inicial de Brigatinibe nos Dias 1-7. − dose escalonada de Brigatinibe nos Dias 8- em diante. • Brigatinibe nos Dias 1-21. • Dexametasona 10 mg/m² nos Dias 1-5. • Ifosfamida: 800 mg/m² nos Dias 1-5. Curso A (ciclo de 21 dias) • Metotrexato 3 g/m² por 3 horas no Dia 1. • Etoposida 100 mg/m² nos Dias 4 e 5. • Citarabina 150 mg/m² x 2 nos Dias 4 e 5. • Brigatinibe nos Dias 1-21. • Dexametasona 10 mg/m² nos Dias 1-5. Curso B (ciclo de 21 dias) • Metotrexato 3 g/m² por 3 horas no Dia 1. • Ciclofosfamida 200 mg/m² nos Dias 1-5. • Doxorubicina 25 mg/m² nos Dias 4 e 5.
[0147] Parte B: • Monoterapia com brigatinibe. Solução oral e comprimidos (doses de comprimidos para pacientes capazes de engolir formas farmacêuticas orais sólidas; doses de comprimidos a serem determinadas a partir dos dados de farmacocinética coletados na Parte A-1 e considerações de biodisponibilidade relativa).
[0148] Duração do Tratamento • Para a Parte A-1 e Parte B: O tratamento continua até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Parte A-2: São administrados um total de 6 ciclos de ALCL99+/-brigatinib. Pacientes em qualquer um dos braços que apresentarem CR ou CRu após 2 ciclos de tratamento podem prosseguir para o transplante, a critério do investigador. • Os pacientes que apresentam PR ou doença estável continuarão a receber brigatinibe como agente único por até 1 ano, mediante acordo entre o patrocinador e o investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
[0149] Considerações Estatísticas
[0150] Parte A-1: Parte A-1 do estudo segue um design Rolling-6. Dois a 6 pacientes são acumulados simultaneamente em um nível de dose. As decisões sobre qual nível de dose inscrever um paciente são baseadas no número de pacientes que experimentam DLTs e o número de pacientes ainda em risco de desenvolver um DLT no momento da entrada de um novo paciente. Os pacientes são avaliados para DLTs nos primeiros 28 dias de tratamento. É realizada uma análise não compartimental da farmacocinética do brigatinibe. Os parâmetros de PK são resumidos descritivamente com estatísticas resumidas. Os dados farmacocinéticos contribuem adicionalmente para as análises farmacocinéticas da população.
[0151] Além da determinação do MTD, um sumário descritivo das toxicidades é relatado.
[0152] Parte A-2: Parte A-2 do estudo segue um design Rolling-6. Dois a 6 pacientes são acumulados simultaneamente em um nível de dose de brigatinibe administrado com o regime ALCL99. As decisões sobre qual nível de dose inscrever um paciente são baseadas no número de pacientes que experimentam DLTs e o número de pacientes ainda em risco de desenvolver um DLT no momento da entrada de um novo paciente. Os pacientes são avaliados para DLTs nos primeiros 28 dias de tratamento. É realizada uma análise não compartimental da farmacocinética do brigatinibe. Os parâmetros de PK são resumidos descritivamente com estatísticas resumidas. Os dados farmacocinéticos contribuem adicionalmente para as análises farmacocinéticas da população.
[0153] Além da determinação do MTD, um sumário descritivo das toxicidades é relatado.
[0154] Parte B, Coorte B-1: Coorte B-1 do estudo usa ORR confirmado usando RECIST v1.1 como critério de avaliação primário. Todos os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de brigatinibe são analisados. Vinte e oito pacientes fornecem aproximadamente 90% de potência para descartar uma taxa desinteressante de 20% se a taxa de resposta verdadeira for 50% com um alfa unilateral de 0,025. Uma análise provisória de futilidade é conduzida nos primeiros 14 pacientes inscritos no estudo. Se a potência condicional para descartar uma taxa desinteressante de 20% for baixa, o estudo pode ser encerrado por futilidade. Os dados farmacocinéticos coletados nesta coorte contribuem para as análises farmacocinéticas da população.
[0155] Parte B, Coorte B-2:A Coorte B-2 do estudo usa ORR confirmado usando RECIST v1.1 como o critério de avaliação primário e EFS em 2 anos como critério de avaliação secundário principal. Aproximadamente 10 pacientes estão inscritos no estudo. Os dados farmacocinéticos coletados nesta coorte contribuem para as análises farmacocinéticas da população. D.4.3.2 Estudo 2: Estudo Randomizado de Fase 2 de Brigatinibe em Combinação com Dexametasona, Ifosfamida, Metotrexato, Etoposida e Citarabina seguido de Brigatinibe em Combinação com Dexametasona, Metotrexato, Ciclofosfamida e Doxorrubicina (Regime ALCL99) Versus Apenas Regime ALCL99 em Pacientes Não Tratados Anteriormente com ALCL ALK+ de Alto Risco.
[0156] Objetivos Primários • Avaliar a eficácia do brigatinibe em combinação com ALCL99 em pacientes ≥2 anos com ALCL de alto risco, não tratado anteriormente. • Avaliar a segurança e tolerabilidade do brigatinibe em combinação com ALCL99.
[0157] Objetivo Farmacocinético • Coletar dados de concentração-tempo do plasma para contribuir com as análises farmacocinéticas da população.
[0158] Critério de Avaliação Primário • EFS aos 2 anos.
[0159] Critérios de Avaliação Secundários • ORR, DOR, tempo de resposta e SO.
[0160] Inclusão Principal • Os pacientes devem ter ≥2 anos de idade e <22 anos de idade. • Os pacientes devem ter ALCL ALK+ de alto risco. -MDD+ no momento do diagnóstico e título de anticorpos ≤1/750. • Os pacientes devem ter uma aberração ALK de ativação detectada por ensaio certificado (ou seja, CLIA nos EUA) antes da triagem. O relatório deste teste deve ser submetido para elegibilidade. A imuno-histoquímica de ALK pode ser usada como substituto para FISH ou NGS. • Os pacientes não devem estar recebendo outros medicamentos sob investigação dentro de 30 dias do início do estudo ou durante o estudo. • O paciente deve atender aos requisitos de função do órgão e do sistema, conforme estabelecido no protocolo.
[0161] Exclusão Principal • Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ou requerem uma dose crescente de corticosteroides.
• Pacientes recebendo inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A nos 14 dias anteriores à primeira dose da droga do estudo. • Ter recebido anteriormente um inibidor de ALK. • Os pacientes não devem ter recebido qualquer quimioterapia sistêmica anterior para ALCL.
[0162] Tamanho da Amostra • Aproximadamente 104 pacientes ≥2 a <22 anos de idade são randomizados de forma 1:1 para receber brigatinibe em combinação com ALCL99 ou ALCL99 sozinho. (85 a 97 pacientes têm ≤18 anos de idade.)
[0163] Duração do Acompanhamento • Os pacientes são acompanhados por até 3 anos a partir da randomização.
[0164] Tratamentos • O brigatinib é fornecido como solução oral ou comprimidos para pacientes que conseguem engolir as formas farmacêuticas orais. O regime de tratamento brigatinibe + ALCL99 usado no Estudo 2 segue aquele explorado na Parte A-2 do Estudo 1.
[0165] Considerações Estatísticas
[0166] Assumindo um alfa bilateral de 0,05, EFS de 2 anos de 24% em pacientes tratados com ALCL99 sozinho, e 50% em pacientes tratados com brigatinibe em combinação com ALCL99, o estudo requer 74 eventos observados para ter 80% de potência no final análise. Uma análise provisória para futilidade é planejada após os primeiros 29 eventos terem sido observados. O ensaio é interrompido por futilidade se a potência condicional na análise provisória for inferior a 20%. Esta projeção de potência é baseada em um teste de log-rank bilateral e é controlada no nível 0,05 bilateral, ajustando para o plano de análise provisório proposto. O número de eventos é fixo, mas o número de inscrição (N~104) pode mudar com base em uma avaliação da taxa geral de eventos agrupada entre os grupos de tratamento (antes do fechamento da inscrição).
[0167] Uma visão geral tabular de todos os estudos clínicos planejados é fornecida na tabela a seguir. População do Tipo Objetivos Tratamento Tratamento Estudo Principais de Desenho do s s Número de Critérios de estud estudo (Formulação (Dose) sujeitos Avaliação o Controle , Rota) Faixa etária Estudo 1 Monoterapia de RP2D de brigatinibe monoterapia • Escalonamento de Segurança, • Brigatinibe • Monotera de dose: ALK brigatinibe Tolerabilidad (solução pia de avançado + RP2D de e, oral na fase brigatinibe tumores sólidos ou monoterapia Farmacociné 1; solução (30 mg/m² ALCL que falharam de tica e eficácia oral ou a 100 SOC prévio (N=15, brigatinibe Fase preliminar tabletes na mg/m²) ≤18 anos de em 1/2 Escalonamen fase 2) • Brigatinib idade). combinação to e • ALCL99 e (dose • Expansão de com ALCL99 expansão de (quimiotera TBD) + ALCL: ALCL Parâmetros dose pia doses recidivante/refratá de Não complement padrão de rio (N=15, ≤18 farmacociné controlado ar) ALCL99. anos de idade). tica • Expansão de pediátrica da IMT: IMT brigatinibe irressecável/recorr ORR ente (N=10, ≤18 anos de idade).
Brigatinibe + ALCL99 • ALCL recém- diagnosticado com alto risco (N=12, ≤18 anos de idade). Estudo 2 • ALCL99, • ALCL99 + • Brigatinib 85 a 97 pacientes brigatinibe e (dose de 2 a 17 anos de (solução Fase Eficácia e TBD) + idade com ALCL oral ou EFS, ORR 2 Segurança doses recém- tabletes padrão de diagnosticado com com base na ALCL99. alto risco capacidade de engolir)
[0168] As modalidades descritas neste documento pretendem ser meramente exemplares, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos esses equivalentes são considerados dentro do escopo da divulgação.
[0169] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações referidas neste documento são incorporados neste documento em sua totalidade. Citação ou identificação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão de que tal referência está disponível como técnica prévia a este pedido. O escopo completo da divulgação é melhor compreendido com referência às reivindicações anexas.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES
1. Um método para tratar câncer em um paciente pediátrico com câncer, compreendendo a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A da fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é um tumor miofibroblástico inflamatório (TMI), linfoma anaplásico de grandes células (LAGC) ou neuroblastoma.
2. O método da reivindicação 1, em que o câncer é linfoma anaplásico quinase positivo (LAK+).
3. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o câncer é TMI ou LAGC.
4. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o câncer é neuroblastoma.
5. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o câncer é TMI.
6. O método da reivindicação 5, em que o TMI é irressecável ou TMI recorrente.
7. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o câncer é LAGC.
8. O método da reivindicação 7, em que o LAGC é LAGC em recidiva ou refratário.
9. O método da reivindicação 7, em que o LAGC é LAGC recém- diagnosticado.
10. O método da reivindicação 9, em que o LAGC é um LAGC recém- diagnosticado com alto risco de recorrência.
11. O método da reivindicação 10, em que o alto risco de recorrência é caracterizado por doença disseminada mínima positiva (DDM+) no momento do diagnóstico ou títulos de anticorpo anti-LAK ≤ 1/750 no momento do diagnóstico.
12. O método de qualquer uma das reivindicações 1-11, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral.
13. O método de qualquer uma das reivindicações 1-12, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez por dia (QD).
14. O método de qualquer uma das reivindicações 1-13, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma dose de cerca de 30 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2.
15. O método da reivindicação 14, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma dose de cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, ou cerca de 100 mg/m2.
16. O método de qualquer uma das reivindicações 1-15, que compreende ainda a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico.
17. O método da reivindicação 16, em que o segundo agente terapêutico é ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, corticosteroide, ifosfamida, etoposida, metotrexato ou citarabina, ou uma combinação destes.
18. O método da reivindicação 17, em que o corticosteroide é dexametasona ou hidrocortisona, ou uma combinação destes.
19. O método de qualquer uma das reivindicações 16-18, em que o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada em uma dose de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2.
20. O método de qualquer uma das reivindicações 16-19, em que o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 200 mg/m2.
21. O método de qualquer uma das reivindicações 16-20, em que o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida, que é administrada em uma dose de cerca de 800 mg/m2.
22. O método de qualquer uma das reivindicações 16-21, em que o segundo agente terapêutico inclui metotrexato, que é administrado em uma dose de cerca de 3 g/m2.
23. O método de qualquer uma das reivindicações 16 - 22, em que o segundo agente terapêutico inclui etoposida, que é administrada em uma dose de cerca de 100 mg/m2.
24. O método de qualquer uma das reivindicações 16-23, em que o segundo agente terapêutico inclui citarabina, que é administrada em uma dose de cerca de 150 mg/m2 e é administrada duas vezes ao dia.
25. O método de qualquer uma das reivindicações 16-24, em que o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina, que é administrada em uma dose de cerca de 25 mg/m2.
26. O método de qualquer uma das reivindicações 16-25, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico são administrados por um ou mais ciclos de 21 dias.
27. O método da reivindicação 26, em que o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado nos dias 1-21 do ciclo de 21 dias.
28. O método da reivindicação 26 ou 27, em que o segundo agente terapêutico inclui dexametasona, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
29. O método de qualquer uma das reivindicações 26-28, em que o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada nos dias 1 e 2 do ciclo de 21 dias.
30. O método de qualquer uma das reivindicações 26-28, em que o segundo agente terapêutico inclui ciclofosfamida, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
31. O método de qualquer uma das reivindicações 26-30, em que o segundo agente terapêutico inclui uma combinação de hidrocortisona, metotrexato e citarabina, que são administrados no dia 1 do ciclo de 21 dias.
32. O método de qualquer uma das reivindicações 26-31, em que o segundo agente terapêutico inclui ifosfamida, que é administrada nos dias 1-5 do ciclo de 21 dias.
33. O método de qualquer uma das reivindicações 26-32, em que o segundo agente terapêutico inclui metotrexato, que é administrado no dia 1 do ciclo de 21 dias.
34. O método de qualquer uma das reivindicações 26-33, em que o segundo agente terapêutico inclui etoposida, que é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
35. O método de qualquer uma das reivindicações 26-34, em que o segundo agente terapêutico inclui citarabina, que é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
36. O método de qualquer uma das reivindicações 26-35, em que o segundo agente terapêutico inclui doxorrubicina, que é administrada nos dias 4 e 5 do ciclo de 21 dias.
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