BR112013017933B1 - composição líquida e métodos para sua fabricação - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO LÍQUIDA E MÉTODO PARA SUA FABRICAÇÃO A presente invenção refere-se a composições e métodos para a distribuição de monóxido de carbono (CO) a sujeitos que sofrem de doenças inflamatórias, cardiovasculares, falciforme e outras doenças. As composições são líquidos, incluindo líquidos Newtonianos e líquidos não-Newtonianos, tais como pastas, géis, espumas, emulsões e outras composições não gasosas, nas quais o CO é dissolvido em uma quantidade que, quando administrada a um paciente, fornece uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de CO ao paciente. As composições podem ser fornecidas em várias formas, incluindo em garrafas ou latas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente documento baseia-se em e reivindica o benefício dos dados do depósito do Pedido de Patente Provisório U.S. Número 61/432.843, depositado em 14 de Janeiro de 2011, e Pedido de Patente Provisório U.S. Número 61/434.639, depositado em 20 de Janeiro de 2011, as divulgações completas de ambos são incorporadas por este meio, neste documento, por referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

[0002] A presente invenção se refere aos campos de composições terapêuticas e médicas. Mais especificamente, a invenção se refere aos métodos de tratamento para doenças genéticas, inflamatórias, e outras que podem ser tratadas com níveis terapêuticos de monóxido de carbono, incluindo doença falciforme, e a formulações e veículos de distribuição que são úteis na execução dos métodos.

Descrição da Técnica Relacionada

[0003] Neste momento, métodos e dispositivos para tratamento de Crises Facilformes (aqui referidas como “SCC”) e sua prevenção não são suficientes para controlar a doença. Os Centros para Prevenção e Controle de Doença dos EUA estimaram que 70.000 a 100.000 pacientes sofrem de Doença Falciforme (aqui referida como “SCD”) nos Estados Unidos, e a expectativa de vida desses indivíduos afligidos é apenas de cerca de 40 anos. Quando um paciente está internado no hospital, o tratamento é baseado no sintoma, principalmente por meio de analgésicos da morfina-análoga, substituição de fluido, transfusões e outras medidas de suporte. Atualmente, o único método consistente e confiável de tratamento de SCC é através de transfusão de sangue. No entanto, este método de tratamento é oneroso e inconveniente, e pode ser perigoso. Foi descoberto que o uso de hidroxiureia para evitar crises tem eficácia marginal e tem efeitos colaterais, e a resposta pelo paciente é muito variável. Além disso, é possível curar a SCD através do transplante de medula óssea, mas esse procedimento raramente é usado devido a seu perigo inerente, ao seu alto custo, e às comorbidades do tratamento necessário.

[0004] Sabe-se que o monóxido de carbono (CO) é um veneno em concentrações elevadas, interferindo na capacidade das hemácias de transportar oxigênio. Foi relatado que saturações de hemoglobina (aqui referida como “Hb”) em torno de 67% resultam em morte induzida por CO, a menos que o tratamento seja fornecido. Além disso, relata-se que saturações de Hb de mais de 30% resultam em perda de consciência, entre outras morbidades graves, e podem resultar em morte, se mantidas a longo prazo. Além disso, relata-se que saturações de Hb entre 16% e 20% resultam em dor de cabeça e em anormalidades de resposta visual evocada (Stewart RD. “The effect of carbon monoxide on humans”. Annu Rev Pharmacol 15: 409-423, 1975). Como tal, extremo cuidado deve ser usado em situações nas quais o CO está presente.

[0005] No entanto, é possível que o CO possa ter efeitos positivos na SCD e em outras doenças e distúrbios. Por exemplo, foi relatado que CO estende o tempo de vida de eritrócitos em pacientes com SCD. (Beutler, E., 1975, “The effect of carbon monoxide on red cell life span in sickle cell disease.” Blood 46(2): 253-9. Além disso, há a hipótese de que CO pode desempenhar um papel na prevenção da formação de célula falciforme, impedindo a polimerização da hemoglobina (Sirs, J.A., 1963, “The use of carbon monoxide to prevent sickle cell formation”, Lancet 1, 7288: 971-2). Além disso, foi relatado que o CO pode ter um efeito preventivo sobre a ocorrência de sintomas clínicos de SCD. (Yallop, D., E. R. Duncan, et al., 2007, “The associations between air quality and the number of hospital admissions for acute pain and sickle-cell disease in an urban environment.” Br J Haematol 136(6): 844-8.) O estudo de Yallop documenta que há uma diminuição de internações hospitalares de pacientes com SCC em dias com maior teor de CO no ar respirado.

[0006] Pesquisa recente descobriu também que CO pode ter benefícios de saúde mais difundidos em diversas doenças e sistemas orgânicos, incluindo em cardiovascular, rins, fígado, pulmão, e intestino (Inge Bauer e Benedikt HJ Pannen, "Bench-to-bedside review: Carbon monoxide-from mitochondrial poisoning to therapeutic use", Critical Care 2009, 13:220). Outra pesquisa aponta para efeitos positivos na doença inflamatória e cardiovascular (Foresti R, Bani-Hani MG, Motterlini R., "Use of carbon monoxide as a therapeutic agent: promises and challenges", Intensive Care Med. 2008 Apr;34(4):649-58. Epub 2008 Feb20).

[0007] Tendo em vista os efeitos benéficos propostos de CO em determinadas doenças e distúrbios, uma série de esforços usando mecanismos de distribuição diferentes foi feita para empregar CO como um tratamento para a doença. Estes incluem: distribuição de gás de CO através de distribuição pulmonar (Motterlini, R., Otterbein L., "The therapeutic potential of carbon monoxide", Nat Rev Drug Discov. 2010 Sep;9(9):728-43); a distribuição de CO ligado a um metal não ferroso em uma pequena molécula através de infusão intravenosa, injeção intraperitoneal ou ingestão oral (Motterlini, R., Otterbein L., "The therapeutic potential of carbon monoxide", Nat Rev Drug Discov. 2010 Sep;9(9):728-43); e a distribuição de CO ligado a um tetrâmero da hemoglobina humana ou bovina quimicamente modificado através de infusão intravenosa (Vandegriff, K. D., M. A. Young, et al. (2008). "CO-MP4, a polyethylene glycol- conjugated haemoglobin derivative and carbon monoxide carrier that reduces myocardial infarct size in rats." Br J Pharmacol 154(8): 1649-61; Pedido de patente US publicação n° 20100311657 Abuchowski, Abraham et al. "HEMOGLOBIN COMPOSITIONS" December 9, 2010; e Pedido de patente US publicação n° 20090082257 Winslow, Robert M. "MalPEG-Hb conjugatecontaining compositions for delivering carbon monoxide (CO) to cells" March 26, 2009). No entanto, estes esforços enfrentam um número de problemas e deficiências significantes.

[0008] Com relação à distribuição de gás de CO por inalação, existem diversos problemas que têm impedido o seu uso clínico. Uma das principais razões para a falta de uso clínico se refere à importância da dosagem na administração de CO. A dose eficaz de CO está relativamente perto de sua dose tóxica. Isso torna a distribuição pulmonar difícil, dadas as diferenças na função pulmonar em diversas doenças, incluindo em SCD. Uma segunda complicação é que o CO é excretado através dos pulmões. Como tal, a distribuição pulmonar de CO requer absorção e excreção através do mesmo órgão, complicando significativamente a farmacocinética e determinações de segurança. Outro desafio com a distribuição pulmonar é que ela é inconveniente para os pacientes, dados o desconforto da utilização de um aparelho de respiração e a restrição à mobilidade dos pacientes devido à necessidade de estar perto do aparelho de respiração durante períodos de dosagem. Esta é uma questão potencialmente significativa, quando a inconveniência para os pacientes está altamente correlacionada com a falta de condescendência do paciente. Além disso, a toxicidade inerente de CO e suas propriedades inodoras, incolores estabelecem o desafio de uso de distribuição pulmonar. Armazenar a quantidade de CO que seria necessária para tratar um paciente em longo prazo poderia, no caso de casa, colocar o paciente e outros membros da família em perigo e, no caso de hospital, exigiria precauções de segurança dispendiosas e novas tais como monitorização e ventilação antes do uso, e mesmo com essas garantias poderia colocar a equipe do hospital em perigo.

[0009] A utilização de carreadores à base de metal de transição de molécula pequena de CO (aqui referidas como Moléculas de Distribuição de Monóxido de Carbono ou “CORMs”) também apresenta desafios significativos para a distribuição clínica de CO. Ligando o monóxido de carbono a um metal de transição, a toxicidade do metal de transição é adicionada à toxicidade inerente de CO. Esta toxicidade de metal de transição pode limitar a dose aceitável e, para determinados metais, impedir completamente o uso em seres humanos. Rutênio e molibdênio são dois dos metais de transição mais amplamente utilizados na formação de CORMs, e esses metais foram categorizados como metais de preocupação de segurança significativa pela Agência de Medicamentos Europeia (EMEA COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP), "GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS", Londres, 21 de fevereiro de 2008, Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/4446/2000). Esta alta toxicidade potencial de CORMs devido aos carreadores de metal de transição impede o uso de CORMs em determinadas indicações devido à dosagem potencialmente limitada pela toxicidade e, também, através de uma razão de risco: benefício mais difícil devido ao risco acrescido de metal de transição. Pacientes particularmente instáveis, incluindo pacientes com SCD, podem estar particularmente em risco. Além disso, a toxicidade de carreadores de metal de transição apresenta uma barreira significativa ao uso recorrente de CORMs em indicações crônicas. Como a SCD é uma condição hereditária ao longo da vida, a utilização prolongada de CORMs como uma terapia para prevenção de SCC é improvável que seja segura, como os carreadores de metal de transição serão acumulados ao longo do tempo, agravando a toxicidade potencial. Em resumo, a utilização de compostos de metal de transição como carreadores de CO tem sérias desvantagens em comparação com abordagens menos tóxicas.

[0010] O uso de tetrâmeros de hemoglobina quimicamente modificados como carreadores de CO (CO-Hb livre também apresenta problemas relacionados à toxicidade. Demonstrou-se que determinados eventos de segurança significativa estão associados ao uso clínico de carreadores de oxigênio à base de tetrâmero de hemoglobina, incluindo infarto do miocárdio e morte, entre outros (Natanson C, et al. "Cell-free hemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a meta-analysis", JAMA. 2008 May 21;299(19):2304-12). A toxicidade potencial de CO-Hb livre devido ao uso da hemoglobina livre como um carreador de CO impede o uso de CO- Hb em determinadas indicações devido à dosagem potencialmente limitada pela toxicidade e, também, através de uma razão de risco: benefício mais difícil devido ao risco acrescido do tetrâmero da hemoglobina. Pacientes particularmente instáveis, incluindo pacientes com SCD, podem estar particularmente em risco. Além disso, a toxicidade de Hb livre além da carga de ferro problemática potencial apresenta uma barreira significativa ao uso recorrente de CO-Hb em indicações crônicas, inclusive para uso na prevenção de SCC.

[0011] Além disso, foi reconhecido que o CO, como a maioria dos gases, é solúvel em níveis baixos à pressão ambiente em soluções aquosas. As soluções foram preparadas anteriormente em laboratórios acadêmicos para demonstrar este fato. Além disso, soluções aquosas foram preparadas anteriormente à pressão ambiente e entre 4°C e 21°C e usadas ex vivo em estudos não humanos, com a finalidade de determinar se a distribuição de CO por tais soluções poderia aprimorar os resultados em transplante de tecidos do pulmão, fígado, e intestino (Nakao A et al. "Ex vivo application of carbon monoxide in University of Wisconsin solution to prevent intestinal cold ischemia/reperfusion injury", Am J Transplant. 2006; 6(10):2243-2255; Ikeda, A et al. "Liver graft exposure to carbon monoxide during cold storage protects sinusoidal endothelial cells and emeliorates reperfusion injury in rats", Liver Transpl. 2009 November; 15(11):1458-1468; Nakao A et al. "Ex vivo carbon monoxide prevents cytochrome P450 degradation and ischemia/reperfusion injury of kidney grafts", Kidney International. 2008; 74:989-991). Um estudo também procurou usar essa solução preparada à temperatura e pressão ambientes e injetada intraperitonealmente (aqui referida como "IP") para investigar se essa solução poderia amenizar o íleo pós-operatório em camundongos (Atsunori N, et al., "A Single Intraperitoneal Dose of Carbon Monoxide-Saturated Ringer's Lactate Solution Ameliorates Postoperative Ileus in Mice", JPET 319:1265-1275, 2006). No entanto, o uso desta solução foi severamente limitado. Em primeiro lugar, na preparação da solução à temperatura e pressão ambientes, a quantidade de CO dissolvido foi muito baixa. Esta metodologia de preparação foi necessária neste caso, pois a injeção de uma solução arrefecida poderia ser prejudicial se injetada diretamente no peritônio e, além disso, como o líquido aquecido, o CO poderia borbulhar fora da solução no peritônio, o que provavelmente causaria complicações potencialmente graves. Além disso, embora a distribuição IP seja usada na investigação de não humanos, ela é raramente usada no tratamento de doenças humanas por razões de conveniência e de segurança. Primeiramente, o potencial de infecção na injeção IP é significativo, o que cria um risco adicional para esta via de distribuição. Além disso, a inconveniência para os pacientes devido à distribuição IP pode corresponder a uma falta de condescendência do paciente ou médico. Além disso, para permitir a infusão IP em casa, ter-se-ia um acesso permanente no espaço peritoneal a ser colocado no paciente, similar ao utilizado na diálise IP. Isto adicionaria inconveniência significativa, e possíveis morbidades também, tais como o risco de infecção, em comparação com uma via de distribuição não-IP. Além disso, a via de distribuição IP baseia-se na disposição de uma pequena quantidade de CO localmente, usando a distribuição direta ao trato gastrointestinal, que é inerentemente limitante no que diz respeito ao tratamento da doença.

[0012] Em resumo, até a data, não houve nenhum método amplamente adequado, conveniente e seguro para a distribuição de CO em quantidades que seriam terapêuticas para tratar doenças e distúrbios, evitando toxicidade e fornecendo o nível necessário de conveniência para aqueles em necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção fornece uma nova forma para tratar a doença, incluindo as doenças cardiovasculares, inflamatórias, falciformes e outras às quais CO pode ser utilizado terapeuticamente. A presente invenção fornece um método em que CO é dissolvido ou retido em um líquido e o líquido é administrado a um paciente através do trato gastrointestinal (TGI) ou por via intravenosa (VI) em uma quantidade que distribui uma quantidade eficaz de tratamento de CO ao paciente. O método da invenção administra com segurança CO ao paciente afligido e fornece uma solução para uma necessidade há muito sentida na técnica para um método de tratamento seguro e veículo de distribuição para CO. Como usado aqui, o termo "líquido" é dado o seu significado razoável mais amplo e assim, inclui líquidos Newtonianos e líquidos não-Newtonianos. Desse modo, inclui composições em que o componente principal, em peso, é um líquido. O termo inclui, portanto, pastas, géis, e emulsões. De forma similar, inclui espumas em que bolhas de CO são retidas. Para facilitar a referência, na presente divulgação, é feita referência a “líquidos” em que CO é “dissolvido”. No entanto, entende-se que tais referências não são limitadas a líquidos Newtonianos, em que CO esteja na solução, mas sim a todos os líquidos, pastas, géis, emulsões, espumas, etc. em que CO gasoso é dissolvido, retido, etc. Acredita-se que este seja o primeiro relatório de distribuição in vivo de um líquido contendo CO através do trato GI ou VI para fins terapêuticos ou profiláticos. A invenção permite a distribuição de quantidades definidas (isto é, predeterminadas) de CO a um paciente sistemicamente para tratar a doença. O líquido contendo CO é, em modalidades exemplares, distribuído por via oral ou por injeção ou infusão.

[0014] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição líquida contendo CO dissolvido em uma quantidade suficiente para distribuição do CO a um paciente (usada neste documento de forma intercambiável com "sujeito" e "pessoa em necessidade"), em que a distribuição ao paciente resulta em um tratamento eficaz em uma doença ou distúrbio que seja tratável com CO. Ao contrário das composições líquidas contendo CO conhecidas na técnica, a composição líquida de acordo com a presente invenção tem uma concentração de CO que é suficientemente elevada para que uma quantidade eficaz de CO possa ser distribuída ao paciente em um volume conveniente de líquido. Isto é, composições líquidas contendo CO conhecidas na técnica, tais como àquelas conhecidas para investigar o efeito de CO em tecidos cirurgicamente alterados, têm concentrações de CO relativamente baixas, e não são adequadas para distribuição in vivo de CO para tratar doenças e distúrbios. Por outro lado, a composição líquida da presente invenção compreende uma concentração relativamente elevada de CO e pode ser usada para a distribuição in vivo de quantidades eficazes de tratamento de CO para pacientes. Embora não tão limitada, em geral, a composição da presente invenção compreende uma composição à base de água em que CO é dissolvido. Preferencialmente, o CO está na forma gasosa na solução, e não é complexado com um metal ou uma ou mais moléculas ou complexos de Hb. Em modalidades exemplares, a composição líquida é uma bebida, tal como aquela fornecida em um recipiente vedável.

[0015] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente sofrendo de, ou em risco de desenvolver, uma doença ou um distúrbio que possa ser tratado ou prevenido pela administração de uma quantidade eficaz de CO. Em geral, o método compreende administrar a um paciente uma composição líquida contendo CO dissolvido em uma quantidade suficiente para distribuição do CO ao paciente, em que a administração da composição resulta em um tratamento eficaz em uma doença ou distúrbio que é tratável com CO. Ao contrário das tentativas anteriores para administrar CO através da inalação direta de CO gasoso nos pulmões, a presente invenção utiliza uma composição líquida que é administrada através do trato GI ou VI para distribuir CO gasoso in vivo para o paciente. Em modalidades exemplares, a composição líquida é administrada por via oral bebendo a composição. O método da invenção pode ser praticado para tratar uma doença ou um distúrbio crônico, isto é, a etapa de administração pode ser repetida diversas vezes durante um período de tempo relativamente longo (por exemplo, anos) por um período de tempo relativamente curto (por exemplo, alguns dias, uma semana ou por um período de duração de um episódio agudo de uma doença ou um distúrbio). O método pode ser praticado como um método terapêutico para tratar uma doença ou um distúrbio ativo. Alternativamente, o método pode ser praticado para evitar o desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio. O método adicionalmente pode ser praticado para reduzir a probabilidade de desenvolver uma doença ou um distúrbio, ou para reduzir a gravidade e/ou frequência dos sintomas clínicos de uma doença ou um distúrbio e/ou suas consequências nas funções do órgão e do corpo.

[0016] Em ainda outro aspecto da invenção, métodos para produzir uma composição líquida contendo CO dissolvido em uma quantidade eficaz de tratamento são fornecidos. Em geral, o método compreende a dissolução de CO em um líquido em condições que permitem que quantidades relativamente elevadas de CO dissolvam no líquido. Condições adequadas para composições aquosas incluem pressão relativamente elevada, temperatura relativamente baixa, ou uma combinação de ambos. Condições adequadas para composições à base de lipídio/óleo não exigem pressão relativamente elevada ou temperatura relativamente baixa. Em modalidades preferidas, o método adicionalmente compreende dispensar o líquido em um recipiente, antes de, durante ou após a dissolução do CO no líquido. Preferencialmente, o recipiente é vedado após a dissolução do CO no líquido. Preferencialmente, o espaço principal do recipiente compreende CO. Em modalidades exemplares, a composição líquida é uma bebida, tal como aquela fornecida em um recipiente vedável. Em modalidades exemplares, a composição líquida compreende uma composição à base de água, em que o CO é dissolvido. Em outras modalidades exemplares, a composição líquida compreende uma espuma à base de óleo ou gordura em que bolhas de CO são retidas. Preferencialmente, o método fornece uma composição líquida em que CO está na forma gasosa na solução ou retido em bolhas em uma espuma, e não é complexado com um metal ou uma ou mais moléculas ou complexos de Hb.

[0017] Um aspecto geral adicional da invenção que se refere a um método de determinação da dosagem apropriada da composição líquida é fornecido. O método geralmente compreende o uso de uma ou mais das seguintes opções para determinar um regime de dosagem apropriado: função pulmonar, medições de hemácias e hemoglobina do paciente, o volume sanguíneo do paciente e a concentração de CO no líquido. Técnicas para a execução desses ensaios são conhecidas na técnica e podem ser praticadas sem experimentação indevida ou excessiva. O método pode ser praticado em uma base regular para monitorar e, se necessário, ajustar o regime de dosagem. Em modalidades, o método é um método para determinar a dosagem apropriada do líquido, em que o método compreende a titulação ascendente da dosagem do líquido para determinar o tratamento ideal. O método pode incluir a medição de uma ou mais das seguintes opções: exalação de CO, função pulmonar, CO-hemoglobina, e farmacocinética.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES EXEMPLARES

[0018] Será feita referência agora em detalhes a diversas modalidades exemplares da invenção. Deve ser entendido que a discussão a seguir de modalidades exemplares não pretende ser uma limitação na invenção, tão amplamente divulgada aqui. Em vez disso, a discussão a seguir é fornecida para proporcionar ao leitor uma compreensão mais detalhada de determinados aspectos e características da invenção.

[0019] Antes das modalidades da presente invenção serem descritas em detalhes, deve ser entendido que a terminologia usada neste documento é para a finalidade de descrever modalidades específicas apenas, e não é destinada a ser limitante. Além disso, onde uma faixa de valores é fornecida, subentende- se que cada valor intermediário, para o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente dite de outra forma, entre os limites inferior e superior da faixa, é também especificamente divulgado. Cada faixa menor entre qualquer valor indicado ou valor intermediário em uma faixa indicada e qualquer outro valor indicado ou intermediário naquela faixa indicada é englobada na invenção. Os limites inferior e superior dessas faixas menores independentemente podem ser incluídos ou excluídos na faixa, e cada faixa onde os limites, nem um nem outro, ou ambos são incluídos nas faixas menores, também é englobada na invenção, sujeita a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Sempre que a faixa indicada incluir um ou ambos os limites, faixas que excluem um ou ambos desses limites incluídos também são incluídas na invenção.

[0020] A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos neste documento têm o mesmo significado, como é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica a que pertence o termo. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações mencionadas neste documento são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. A presente divulgação é vigente na medida em que esta conflita com qualquer publicação incorporada.

[0021] Como usado neste documento e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Desse modo, por exemplo, a referência a “uma proteína” inclui uma pluralidade de tais proteínas (incluindo múltiplas cópias da mesma proteína e múltiplas proteínas diferentes) e a referência a “o paciente” inclui a referência a um ou mais pacientes, e assim por diante. Além disso, o uso de termos que possam ser descritos usando termos equivalentes incluem o uso desses termos equivalentes. Desse modo, por exemplo, o uso do termo "sujeito" deve ser entendido como incluindo os termos "animal", "ser humano", e outros termos usados na técnica para indicar alguém que seja submetido a um tratamento médico. Como outro exemplo, o uso do termo "doença" deve ser entendido como incluindo o termo "distúrbio" (e vice-versa) e todos os outros termos usados na técnica como indicando uma condição médica anormal ou aberrante.

[0022] A presente invenção fornece uma composição líquida contendo CO dissolvido em uma quantidade suficiente para a distribuição de CO a um paciente, em que a distribuição ao paciente resulta em um tratamento eficaz para uma doença ou distúrbio que seja tratável com CO. Devido, pelo menos em parte, ao método de produzir a composição (divulgada neste documento), a composição líquida da presente invenção tem uma concentração de CO gasosa que não pode ser atingida usando técnicas conhecidas na técnica para criar composições contendo CO gasosas. Mais especificamente, a composição da presente invenção tem uma concentração de CO dissolvido de pelo menos 30 miligramas por litro (mg/L). O limite superior de CO dissolvido é ditado somente pela física e química.

[0023] Em modalidades exemplares relativas a composições aquosas, a concentração de CO dissolvido geralmente não excede 400 mg/L. Por exemplo, uma concentração eficaz para dosagem conveniente de CO para tratar SCC e SCD é entre cerca de 100 mg/L e 400 mg/L, embora concentrações entre cerca de 50 mg/L e cerca de 100 mg/L sejam também adequadas para pacientes passíveis de ingestão de volumes relativamente grandes de líquido durante períodos de tratamento. Da mesma forma, concentrações na extremidade inferior dessas faixas podem ser adequadas para pacientes com SCC ou SCD, que normalmente têm níveis de Hb relativamente baixos e assim não exigem uma dose elevada de CO como pacientes que têm níveis de Hb mais normais. Embora uma pessoa versada na técnica entenda imediatamente que todos os valores específicos dentro da faixa de cerca de 30 mg/L e cerca de 400 mg/L especificamente são contemplados por este pedido, os seguintes valores de concentração, e as diversas faixas definidas pela coleção de valores específicos, fornecem pontos de referência convenientes para o profissional desenvolver composições de acordo com a presente invenção: 30 mg/L, 35 mg/L, 40 mg/L, 45 mg/L, 50 mg/L, 55 mg/L, 57 mg/L, 60 mg/L 65 mg/L, 70 mg/L, 75 mg/L, 78 mg/L, 80 mg/L, 85 mg/L, 90 mg/L, 95 mg/L, 100 mg/L, 105 mg/L, 110 mg/L, 115 mg/L, 120 mg/L, 125 mg/L, 130 mg/L, 135 mg/L, 140 mg/L, 145 mg/L, 150 mg/L, 155 mg/L, 160 mg/L, 165 mg/L, 170 mg/L, 175 mg/L, 180 mg/L, 190 mg/L, 200 mg/L, 210 mg/L, 225 mg/L, 250 mg/L, 275 mg/L, 300 mg/L, 325 mg/L, 350 mg/L, e 375 mg/L. Composições aquosas, de acordo com a presente invenção, podem compreender qualquer valor de concentração específico entre 30 mg/L e 400 mg/L, podem compreender qualquer faixa de concentração específica entre 30 mg/L e 400 mg/L ou podem conter uma concentração de CO dissolvido de, pelo menos, qualquer um dos valores de concentração entre 30 mg/L e 400 mg/L.

[0024] Em exemplos de modalidades relacionados a composições baseadas em lipídios/óleos/gorduras, a concentração de CO dissolvido, geralmente, não excederá 4.400 mg/L. Por exemplo, uma concentração eficaz para dosagem conveniente de CO para tratar SCC e SCD é entre cerca de 500 mg/L e 4.400 mg/L, como entre cerca de 500 mg/L e 4.000 mg/L, embora concentrações entre cerca de 75 mg/L e cerca de 500 mg/L também sejam adequadas para pacientes passíveis de ingestão de volumes relativamente grandes de tais líquidos durante os períodos de tratamento. Da mesma forma, concentrações na extremidade inferior dessas faixas podem ser adequadas para pacientes com SCC ou com SCD, que normalmente têm níveis de Hb relativamente baixos e, assim, não exigem uma alta dose de CO como pacientes tendo níveis mais normais de Hb. Embora o versado na técnica entenda imediatamente que todos os valores específicos dentro da faixa de cerca de 30 mg/L e cerca de 4.400 mg/L sejam especificamente contemplados por este pedido, os valores de concentração e as diversas faixas definidas pela compilação de valores específicos a seguir fornecem pontos de referência convenientes para o profissional desenvolver as composições, de acordo com a presente invenção: 75 mg/L, 100 mg/L, 125 mg/L, 150 mg/L, 175 mg/L, 200 mg/L, 225 mg/L, 250 mg/L, 275 mg/L, 300 mg/L, 325 mg/L, 350 mg/L, 375 mg/L, 400 mg/L, 425 mg/L, 450 mg/L, 475 mg/L, 500 mg/L, 525 mg/L, 550 mg/L, 575 mg/L, 600 mg/L, 625 mg/L, 650 mg/L, 675 mg/L, 700 mg/L, 725 mg/L, 750 mg/L, 775 mg/L, 800 mg/L, 825 mg/L, 850 mg/L, 875 mg/L, 900 mg/L, 925 mg/L, 950 mg/L, 975 mg/L, 1000 mg/L, 1025 mg/L, 1050 mg/L, 1075 mg/L, 1100 mg/L, 1125 mg/L, 1 150 mg/L, 1 175 mg/L, 1200 mg/L, 1225 mg/L, 1250 mg/L, 1275 mg/L, 1300 mg/L, 1325 mg/L, 1350 mg/L, 1375 mg/L, 1400 mg/L, 1425 mg/L, 1450 mg/L, 1475 mg/L, 1500 mg/L, 1525 mg/L, 1550 mg/L, 1575 mg/L, 1600 mg/L, 1625 mg/L, 1650 mg/L, 1675 mg/L, 1700 mg/L, 1725 mg/L, 1750 mg/L, 1775 mg/L, 1800 mg/L, 1825 mg/L, 1850 mg/L, 1875 mg/L, 1900 mg/L, 1925 mg/L, 1950 mg/L, 1975 mg/L, 2000 mg/L, 2050 mg/L, 2100 mg/L, 2150 mg/L, 2200 mg/L, 2250 mg/L, 2300 mg/L, 2350 mg/L, 2400 mg/L, 2450 mg/L, 2500 mg/L, 2550 mg/L, 2600 mg/L, 2650 mg/L, 2700 mg/L, 2750 mg/L, 2800 mg/L, 2850 mg/L, 2900 mg/L, 2950 mg/L, 3000 mg/L, 3100 mg/L, 3200 mg/L, 3300 mg/L, 3400 mg/L, 3500 mg/L, 3600 mg/L, 3700 mg/L, 3800 mg/L, 3900 mg/L, 4000 mg/L, 4100 mg/L, 4200 mg/L, 4300 mg/L, e 4400 mg/L. As composições de lipídios/óleos/gorduras, de acordo com a presente invenção, podem compreender qualquer valor específico de concentração entre 30 mg/L e 4400 mg/L, podem compreender qualquer faixa específica de concentração entre 30 mg/L e 4400 mg/L, ou podem conter uma concentração de CO dissolvido de, pelo menos, quaisquer valores de concentração entre 30 mg/L e 4400 mg/L.

[0025] A composição líquida da presente invenção não é particularmente limitada em seus componentes, embora modalidades exemplares divulgadas neste documento tenham se mostrado superiores na quantidade de CO que pode ser dissolvido. Embora não tão limitada em todas as modalidades, em modalidades exemplares, a composição líquida da invenção é uma composição à base de água. Deve ser entendido que o termo "composição à base de água" inclui todas as composições que compreendem a água como um solvente, incluindo, mas não se limitando a: composições em que a água é o único solvente; misturas de água-óleo (por exemplo, emulsões de água em óleo e de óleo em água); soluções aquosas, suspensões, coloides e dispersões; misturas de água-álcool; e combinações destes.

[0026] Verificou-se inesperadamente que as composições aquosas, compreendendo um ou mais componentes "complexos", fornece uma capacidade de dissolução de CO superior. Os componentes "complexos", como usados neste documento, são substâncias poliméricas por natureza, biológicas por natureza, tais como aqueles derivados de ácidos graxos, ou de outra maneira, compreendem, pelo menos, um local de interação de ligação para o CO. As interações podem ser físicas (por exemplo, hidrofóbicas, Van der Waals), ou químicas (por exemplo, iônicas ou covalentes). Exemplos de componentes complexos incluem, mas não se limitam a: proteínas, polipeptídeos e peptídeos; polissacarídeos; lipídios, gorduras e óleos; e álcoois, tendo dois ou mais átomos de carbono. Em algumas modalidades, lipídios, proteínas ou ambos estão presentes nas composições. Nestas modalidades, é preferível que a quantidade combinada de proteína e lipídio seja maior que 5% (p/v) e mesmo tão alta quanto 40% de lipídios e proteínas, ou superior. Em algumas formulações, a composição compreende mais que 5% de lipídios e mais que 5% de proteína.

[0027] As estruturas químicas precisas dos componentes complexos não são particularmente limitadas. Na verdade, é suficiente que os componentes complexos atuem para ajudar a aumentar a solubilidade do CO na composição. No entanto, para ajudar o profissional a selecionar os componentes complexos apropriados, a seguir está uma lista não-limitante dos tipos de componentes complexos: proteínas e gorduras/óleos/lipídios/triglicerídios de derivação animal, como aqueles no leite; proteínas e gorduras/óleos/lipídios/triglicerídios de derivação vegetal; mono-, di-, e polissacarídeos; vitaminas; adoçantes naturais e artificiais; e aromatizantes naturais e artificiais. Qualquer uma e todas, das diversas moléculas que são englobadas dentro destes grupos, estão incluídas como parte da presente invenção. Aqueles versados na técnica irão reconhecer imediatamente tais moléculas sem a necessidade de uma listagem exaustiva neste documento.

[0028] Nas modalidades, a composição líquida da invenção assume a forma de uma bebida para consumo oral. São exemplos não-limitantes de bebidas, de acordo com a invenção: água de garrafa, como águas com sabor de frutas ou bagas; suplementos dietéticos/nutricionais, como aqueles formulados para crianças e crianças pequenas (por exemplo, fórmulas para bebês, como Similac® (Abbott, Abbott Park, IL) e Enfamil® (Mead Johnson & Company, Glenview, IL)) ou adultos (por exemplo , Ensure® (Abbott, Abbott Park, IL), e Peptamen® e Nutren® (Nestle, Vevey, Switzerland)); produtos lácteos líquidos ou à base de leite, como leite, nata, iogurte ou um milk-shake; soja líquida ou produtos à base de soja, como leite de soja ou iogurte de soja; arroz líquido ou produtos à base de arroz, como bebidas de arroz; bebidas energéticas ou suplementos dietéticos, como bebidas à base de proteína de soro de leite e Gatorade® (Pepsico, Purchase, NY); bebidas à base de café, como aqueles suplementados com produtos lácteos; e refrigerantes que contenham açúcar ou sem açúcar. Como discutido em mais detalhes abaixo, certas composições líquidas da invenção são supersaturadas com CO à temperatura e pressão atmosférica ambiente. Como tal, certas bebidas podem ser efervescentes, como resultado da liberação de parte do CO supersaturado. Esta propriedade efervescente pode melhorar a experiência do paciente, durante a ingestão da bebida, e pode melhorar a condescendência com um regime de dosagem.

[0029] Nas modalidades, a composição líquida da invenção assume a forma de um produto alimentício à base de espuma ou de gel. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição líquida é fornecida na forma de gel, como gelatina ou pudim, como aqueles comercialmente disponíveis sob a marca JellO® (KraftFoods, Inc., Glenview, IL). Mais uma vez, em algumas modalidades, a composição líquida é fornecida na forma de uma espuma, como aquelas comercialmente disponíveis sob a marca Coolwhip® (KraftFoods, Inc., Glenview, IL) e a marca ReddiWip® (ConAgra Foods, Inc., Omaha, NE).

[0030] Uma bebida ou produto alimentício, de acordo com a invenção, pode ser fornecido em um recipiente. Em modalidades preferenciais, o recipiente é um recipiente selável do tipo amplamente utilizado para o fornecimento de bebidas e produtos alimentícios ao público. São exemplos não limitantes de recipientes seláveis para conter a bebida e/ou o produto alimentício: garrafas plásticas com tampas de rosca; latas de alumínio com tampas de estalo; garrafas de vidro com tampas de rosca; e garrafas de vidro com tampas de alumínio de lacre de pressão ou tampas feitas de outros metais maleáveis. Por conveniência, na distribuição de uma quantidade eficaz de CO a um sujeito em necessidade, em modalidades preferenciais, a quantidade de bebida ou de produto alimentício em um único recipiente é um volume adequado de bebida ou produto alimentício para suprir uma dose única de CO (por exemplo, 5 ml, 10 ml, 30 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml, 150 ml, 177 ml, 180 ml, 237 ml, 300 ml, 355 ml, 500 ml, um litro). Como tal, é reconhecido que as composições líquidas da invenção possam ser fornecidas, tais que uma dose diária para o tratamento de uma doença ou distúrbio (por exemplo, um sintoma deste) é convenientemente fornecida em volumes de cerca de 3 litros ou menos, como 2,5 litros, 2 litros, 1,8 litros, 1,5 litros, 1 litro, 330 ml, 300 ml, 180 ml, 30 ml, ou menos. No entanto, deve ser entendido que, em situações em que a bebida ou o produto alimentício é fornecido em um recipiente que possa ser selado novamente (por exemplo, uma garrafa com uma tampa de rosca), a quantidade de bebida ou de produto alimentício no recipiente pode representar mais de uma dose de CO.

[0031] A invenção, assim, fornece produtos para executar o método da invenção (discutida em detalhes abaixo). Os produtos podem ser produtos normalmente associados a procedimentos médicos, como soluções e recipientes contendo soluções (por exemplo, bolsas VI). Alternativamente, os produtos podem estar na forma de produtos mais facilmente administrados, como soluções enlatadas ou engarrafadas ou alimentos. A tecnologia é simples de aplicar, improvável de ser associada a efeitos colaterais significativos, e aceitável para a população afetada, resultando, assim, numa utilização confiável do método de tratamento.

[0032] Em resumo, em várias modalidades exemplares, a presente invenção fornece uma composição líquida compreendendo monóxido de carbono (CO) gasoso dissolvido numa quantidade de 30 mg/L a 4400 mg/L na composição líquida. Nas modalidades, a composição compreende CO gasoso dissolvido numa quantidade de 50 mg/L a 400 mg/L, de 75 mg/L a 750 mg/L e de 550 mg/L a 4400 mg/L. Em geral, o CO dissolvido está presente em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar, pelo menos, um sintoma clínico de uma doença ou distúrbio afetado pelo CO. Várias doenças e distúrbios tratáveis com a composição são discutidos abaixo. Nas modalidades, além do CO gasoso dissolvido, a composição compreende, ainda, pelo menos um destes: proteína, lipídio, gordura, triglicerídio, carboidrato complexo, açúcar, adoçante, suco de frutas, carboidrato, celulose, fibra, ácido cítrico, aromatizante artificial, aromatizante natural, goma, pectina, ácido ascórbico, conservante, saponina, óleo, emulsão de óleo, tampão de pH e um sal. Para a parte líquida da composição, nas modalidades exemplares, água, etanol ou ambos são usados. Nas modalidades, a composição líquida é aquela em que a quantidade de CO dissolvido é maior do que aquela sob temperatura e pressão ambientes e a um pH de 7,0 e/ou em um pH de 7,0, pressão atmosférica, e 21°C. Por exemplo, o CO dissolvido pode ser duas ou mais vezes a quantidade dissolvida sob temperatura e pressão ambientes e a um pH de 7,0 e/ou em um pH de 7,0, pressão atmosférica, e 21°C.

[0033] Como mencionado acima, a composição líquida pode compreender CO gasoso dissolvido, ou CO gasoso aprisionado em bolhas, em uma quantidade de, pelo menos, 0,03 gramas de gás por quilograma de água ou outro líquido (isto é, pelo menos 30 mg/L). Nas modalidades, a quantidade de CO dissolvido ou aprisionado é maior que 0,04 gramas de gás por quilograma de água ou outro líquido. Nas modalidades, a quantidade de CO dissolvido é igual ou maior do que a quantidade que ocorre sob duas atmosferas de pressão a 10°C e a um pH de 7,0. Em determinadas modalidades, a composição líquida é aquela em que o CO dissolvido ou aprisionado pode ser administrado por via oral, por via intravenosa ou, de outra forma, através do trato gastrointestinal, e que não contém nenhum constituinte potencialmente tóxico diferente de CO.

[0034] A composição líquida da invenção permite tratar um paciente sofrendo de uma doença ou distúrbio, que é passível de tratamento com CO. Assim, um aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de um paciente sofrendo de, ou em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio e/ou sofrendo de consequências da doença ou distúrbio na função do órgão, que pode ser tratada ou prevenida através da administração de uma quantidade eficaz de CO. Pensado de outra forma, o método pode ser considerado um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que possa ser tratado ou prevenido pela administração de uma quantidade eficaz de CO. De forma geral, o método compreende a administração a um paciente de uma composição líquida, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz de CO gasoso dissolvido, em que a administração da composição resulta em um tratamento eficaz para uma doença ou distúrbio que seja tratável com CO. A administração pode ser realizada por qualquer prática adequada conhecida na técnica. No entanto, determinou-se que a administração através do trato GI ou através de infusão ou injeção VI é superior a outras vias de administração. A administração através do trato GI é preferencialmente realizada por meio de ingestão oral (por exemplo, bebendo). No entanto, a invenção contempla a administração através de outros pontos do trato GI, como por meio de um enema ou por meio de distribuição direta ao pequeno ou grande intestino. A invenção também contempla a distribuição através da inalação de um líquido em aerossol ou nebulizado e a distribuição via IP, IM, cateter de órgão e injeção subcutânea. No entanto, por razões discutidas neste documento, estas vias de administração são menos preferidas.

[0035] Muitas doenças e distúrbios que podem ser tratados com CO são crônicos por natureza. Como tal, um tratamento a longo prazo é frequentemente necessário. A presente invenção é, particularmente, bem adequada para o tratamento de tais doenças e distúrbios crônicos porque permite uma distribuição a longo prazo de quantidades predefinidas e precisamente reguladas de CO gasoso a um paciente. Ao contrário da distribuição de CO aéreo aos pulmões através de inalação, a presente invenção, pela distribuição de CO gasoso dissolvido em um líquido do trato GI ou através de infusão VI ao sistema sanguíneo, o CO é distribuído através de um órgão, além dos pulmões. Enquanto os ajustes no regime de dosagem provavelmente serão necessários por um longo tempo de tratamento, a evitação dos pulmões como local de administração evita um fator complicador para a dosagem precisa e exata, que é uma consideração significativa em vista da pequena diferença na concentração de CO entre níveis terapêuticos e níveis tóxicos. Pode-se dizer o mesmo para a administração através de infusão VI, embora a ingestão oral seja muito mais conveniente e econômica.

[0036] A presente invenção também é adequada para o tratamento de episódios agudos de doenças e distúrbios que podem ser tratados com CO. A distribuição de uma composição, de acordo com a invenção, ao trato GI ou à corrente sanguínea permite a dosagem rápida de CO para um paciente. Níveis de CO terapêuticos sistêmicos podem ser alcançados rapidamente, permitindo, assim, a redução nos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Entre os benefícios proporcionados pela invenção, está a limitação da extensão do tecido danificado e, portanto, a extensão da dor associada às SCC. Mais especificamente, elevando rapidamente o teor de CO do sangue, os danos causados durante as SCC podem ser limitados ao local da dor original, reduzindo, assim, a propagação do dano e da dor. Além disso, uma vez que um paciente sofrendo de SCC tenha sido diagnosticado com SCD (exceto, potencialmente, pelo primeiro episódio de SCC), a quantidade adequada de CO a ser distribuída pode facilmente ser determinada, permitindo, assim, a distribuição exata e precisa de uma quantidade eficaz, mas não tóxica, de CO ao paciente.

[0037] O método de tratamento, de acordo com a invenção, é um método que trata pacientes que sofrem de doenças e de distúrbios que possam ser tratados com CO. Devido ao fato de o agente bioativo eficaz e seu papel no tratamento da doença ou distúrbio serem conhecidos, o método, de acordo com a invenção, pode ser executado terapeuticamente para tratar uma doença ou distúrbio, e profilaticamente para prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Uma vez que o CO é o agente ativo que reduz e, em última análise, elimina os sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio abrangidos pela presente invenção, ele também é o agente ativo que previne ou retarda o aparecimento de um sintoma clínico de uma doença ou distúrbio abrangido pela presente invenção. Por exemplo, no caso da SCD, o tratamento profilático com CO pode reduzir ou eliminar a formação de hemácias em foice, prevenindo ou retardando, assim, o aparecimento das SCC e amenizando as complicações das SCC. Naturalmente, aqueles versados na técnica entenderão que o termo "prevenir" não implica em prevenção absoluta de qualquer desenvolvimento e progressão de uma doença ou distúrbio, mas, em vez disso, indica o bloqueio, pelo menos em alguma medida, do desenvolvimento natural ou progressão da doença ou distúrbio.

[0038] O método da invenção compreende a administração de uma composição líquida contendo CO a um paciente em necessidade. Embora a invenção contemple a realização da etapa de administração a uma única vez, a etapa de administração pode ser repetida qualquer número de vezes. Com efeito, nas modalidades preferenciais, a etapa de administração é repetida um número de vezes suficiente para atingir uma concentração adequada de carbomonoxi-hemoglobina (aqui referida como "CO-Hb") para a doença ou distúrbio a ser tratado. Por exemplo, para o tratamento da SCD, uma concentração média de CO-Hb entre 3% e 15%, mais preferencialmente entre 3% e 12%, ainda mais preferencialmente entre 3% e 9%, assim como cerca de 3% a 6%, é desejável. Sabe-se que a meia-vida da fase alfa de CO na corrente sanguínea humana é cerca de 4-6 horas. Portanto, uma concentração média de CO-Hb na corrente sanguínea pode ser atingida, por exemplo, através de um regime de dosagem de quatro ou menos doses por dia, preferencialmente, igualmente espaçadas, como quatro doses por dia (isto é, a cada seis horas), três doses por dia (isto é, uma dose a cada oito horas), duas doses por dia (isto é, a cada doze horas), ou uma dose por dia. Devido à concentração relativamente alta de CO alcançável em uma composição líquida, de acordo com a presente invenção, volumes relativamente pequenos da composição líquida podem ser administrados por dose ou por dia, tais como: 2 litros por dia, 1,5 litros por dia, 1 litro por dia, 0,7 litro por dia, 0,5 litro por dia, 0,25 litro por dia e 0,1 litro por dia, e outras quantidades divulgadas neste documento. A dosagem de pequenos volumes melhora a adaptação do paciente e fornece um resultado geral superior para o paciente. Como não há nenhum efeito prejudicial conhecido da exposição prolongada ao CO nestes níveis, a administração diária pode ser realizada por tempo indeterminado. Aqueles versados na técnica reconhecerão que este conceito é igualmente aplicável a outras doenças e distúrbios tratáveis com CO, e que o nível médio adequado de CO-Hb para o tratamento dessas doenças e distúrbios pode ser diferente, mas pode ser facilmente determinado.

[0039] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, no entendimento de que a dosagem com CO deve ser bem controlada devido ao fato de que o nível tóxico de CO está próximo do nível terapêutico. Mais especificamente, é reconhecido, geralmente, que os níveis de CO na corrente sanguínea, que resultam em até cerca de 15% de CO-Hb, mostram eficácia em reduzir as SCC sem efeitos colaterais deletérios significativos ou toxicidade. No entanto, é também geralmente reconhecido que, nos níveis de CO-Hb entre 16% e 20%, é vista alguma toxicidade e que nos níveis de CO-Hb acima de 20%, toxicidade e efeitos colaterais são rotineiramente vistos. A presente invenção leva em conta a proximidade dos níveis de dose efetiva sem efeitos colaterais desfavoráveis substanciais ou toxicidade e níveis de dose que resultam em toxicidade e efeitos colaterais. A presente invenção fornece produtos e métodos de tratamento que, conveniente, precisa e reprodutivamente atingem uma dosagem eficaz de CO aos pacientes, evitando níveis tóxicos e/ou efeitos colaterais.

[0040] Entre as doenças e distúrbios que são abrangidos por esta invenção, pode-se mencionar: doenças hematológicas, doenças inflamatórias, doenças isquêmicas e doenças cardiovasculares. Por exemplo, a tecnologia pode ser útil no tratamento de doenças hematológicas, como a SCD. Além disso, a tecnologia pode ser útil em doenças inflamatórias, tais como a doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, artrite reumatoide, isquemia coronariana, inflamação sistêmica e inflamação associada a transplante. Mais uma vez, a tecnologia pode ser útil no tratamento de doença isquêmica, tais como, isquemia coronariana, isquemia neural, isquemia de órgão e isquemia induzida por choque. Da mesma forma, a tecnologia pode ser útil no tratamento de doenças cardiovasculares, tais como: doença vascular isquemia/reperfusão e diminuição da função pulmonar. Outras doenças não limitantes e distúrbios que são aplicáveis na presente invenção incluem doenças gastrointestinais, como íleo pós-operatório e transplante; sépsis; doença renal; e doença hepática, como isquemia/reperfusão e queimadura.

[0041] Modalidades exemplares da invenção se referem a doenças do sangue ou doenças hematológicas. Entre as doenças hematológicas que podem ser tratadas, de acordo com a presente invenção, estão aquelas que envolvem a hemoglobina anormal, como SCD, Doença da Hemoglobina C, Doença da Hemoglobina SC e beta-talassemia de Hemoglobina S.

[0042] No que diz respeito à SCD, a presente invenção fornece uma nova maneira de tratar a doença, incluindo a prevenção e o tratamento das SCC usando CO gasoso. No tratamento das SCC, o CO é distribuído a um sujeito em necessidade, (isto é, paciente) em uma quantidade que afeta, pelo menos, um sintoma clínico das SCC. Em modalidades preferenciais, o método de tratamento reduz ou elimina pelo menos um sintoma clínico das SCC, mas em uma quantidade que não induz a níveis inaceitáveis de toxicidade ou efeitos colaterais adversos. Na prevenção das SCC, o CO é distribuído a um sujeito em necessidade (isto é, paciente) de forma regular numa quantidade que afeta o número de SCC experimentadas pelo sujeito em necessidade. Em modalidades preferenciais, o método de prevenção reduz o número ou a gravidade de SCC experimentadas pelo sujeito em necessidade. A administração do tratamento de SCD e SCC pode ser através de qualquer via adequada para um líquido. Em modalidades preferenciais, a administração é através da ingestão oral do líquido ou por meio de injeção ou infusão na corrente sanguínea. Embora o CO seja tóxico em altas concentrações, ele não é tóxico em concentrações úteis relativamente baixas, de acordo com a presente invenção. Além disso, devido ao fato de o CO se ligar à hemoglobina S ("Hb-S") em uma afinidade muito maior do que a do oxigênio e porque a Hb deve estar em uma configuração não ligada ao gás para polimerizar (o que resulta no desenvolvimento de células falciformes), podem ser usadas doses relativamente baixas de CO para prevenir e tratar a SCD e as SCC. O método também pode compreender a administração de CO a um sujeito de forma regular, numa quantidade suficiente para reduzir o número de SCC experimentadas pelo paciente e/ou reduzir o dano do órgão resultante causado por afoiçamento. Os órgãos afetados incluem, mas não estão limitados a, pulmões, cérebro, coração, rins, ossos, baço, fígado, glândulas endócrinas e órgãos sexuais masculinos. O impacto do afoiçamento ao longo do tempo amplia o grau de dano do órgão. Nas modalidades, o método é repetido regularmente para fornecer um regime de tratamento crônico.

[0043] Embora haja um número de maneiras para administrar o CO para tratar a SCD e as SCC, o mais conveniente é pela maneira de administração de um líquido infundido por CO. O CO absorvido através do sistema GI ou injetado na corrente sanguínea rapidamente se liga à Hb, proporcionando, assim, um tratamento eficaz e rápido.

[0044] O tratamento das SCC, de acordo com os métodos da invenção, pode ter os seguintes efeitos pelo uso agudo: pode encurtar e aliviar a gravidade das crises. O tratamento das SCC, de acordo com os métodos da invenção, pode ter os seguintes efeitos pelo uso crônico: pode diminuir a frequência e a gravidade das crises, pode diminuir a extensão, progressão e frequência do dano do órgão e pode prevenir totalmente as crises.

[0045] A distribuição de CO a um paciente através da administração de líquido é mais convenientemente alcançada, usando os recipientes geralmente disponíveis, como uma lata de metal ou garrafa de vidro ou de plástico. O líquido e o tipo de recipiente não é particularmente limitado, com a exceção de que o líquido deve permitir que níveis adequados de CO se dissolvam, enquanto que o recipiente deve ser fabricado de um material que seja suficientemente impermeável ao CO e suficientemente resistente à pressão. Logicamente, o profissional precisará ajustar a composição do líquido em algumas situações para otimizar a dissolução do CO no líquido e, portanto, a absorção no corpo do paciente. Por exemplo, a salinidade, pH, teor de açúcar, quantidade de compostos orgânicos (por exemplo, álcool), teor de proteínas, teor de lipídios, etc. podem variar para otimizar o sabor, a consistência, etc. da composição e a quantidade de CO que se dissolve no líquido, e, também, para otimizar a absorção de CO uma vez distribuído ao paciente. Além disso, a pressão, a temperatura e os componentes na composição durante a dissolução de CO podem variar para otimizar a quantidade de CO que se dissolve no líquido. Da mesma forma, soluções não aquosas de vários constituintes podem ser usadas, bem como composições aquosas ou não aquosas que incluem constituintes não dissolvidos.

[0046] Entre os muitos recipientes que podem ser usados, pode-ser mencionar: garrafas de vidro, garrafas de plástico; e latas de alumínio e recipientes fabricados a partir de combinações de vidro, plástico e alumínio e outros metais.

[0047] O CO tem inúmeras propriedades médicas e tem se mostrado promissor no tratamento de uma variedade de doenças. O desafio principal no uso do CO como uma terapêutica, dada sua potencial toxicidade, é distribuir uma quantidade pequena, mas suficiente de CO para tratar a doença sem causar danos. Até agora, não tem sido possível fazer isso.

[0048] Há uma série de limitações significativas para o uso da distribuição do CO dissolvido em líquido e usado através do trato GI ou VI para fins terapêuticos ou profiláticos. Estas limitações foram superadas na presente invenção. A principal barreira até agora tem sido a distribuição de quantidades suficientes de CO. A solubilidade do CO em soluções aquosas é baixa à temperatura ambiente e à pressão atmosférica normal (ATM). Assim, usando abordagens anteriormente propostas na técnica, que contam com a dissolução do CO em uma composição aquosa à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, o volume de líquido necessário para distribuir uma dose terapêutica de CO é logisticamente proibitivo. No entanto, usando a presente invenção, níveis terapeuticamente úteis de CO podem ser atingidos. A Tabela 1 fornece um resumo dos volumes necessários para alcançar uma dose terapêutica, fornecendo um aumento médio de 9% de CO-Hb, o que fornece um nível médio de CO-Hb no sangue de cerca de 7% em média, sem a subir acima de 15% em qualquer momento. Os valores são apresentados para os pacientes com SCD. A Tabela 2 fornece um resumo similar dos volumes necessários para tratar pacientes com níveis normais de Hb e função pulmonar normal.

[0049] Tabela 1:

[0050] Tabela 2:

[0051] As tabelas 1 e 2 demonstram que, sob pressão ambiente, mesmo em baixa temperatura, não é possível atingir uma concentração de CO em solução que permita uma dose terapêutica de CO usando um volume de solução aquosa que pode razoavelmente ser ingerido por via oral por um paciente em um período de 24 horas.

[0052] Na presente invenção, a fim de atingir uma maior concentração de CO que permita um volume de solução aquosa que possa razoavelmente ser ingerido por via oral em um período de 24 horas, foi feita uma série de melhorias nas tentativas anteriores na técnica.

[0053] Em primeiro lugar, na presente invenção, em especial no que se refere a modalidades em que estão envolvidas composições aquosas, o CO é dissolvido em um líquido aquoso sob pressão maior do que a pressão ambiente. O uso de pressão para dissolver o CO aumenta a concentração atingível de CO em solução. As tabelas 1 e 2 demonstram as concentrações significativamente elevadas de CO realizáveis sob pressão e a diminuição substancial correspondente na quantidade necessária de solução aquosa exigida para fornecer uma dose eficaz de CO. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá imediatamente que reduzir a temperatura abaixo de 2°C e aumentar a pressão acima de 10 ATM pode proporcionar uma concentração ainda maior de CO dissolvido em solução aquosa, e que os valores apresentados na Tabela 1 são apenas para fins de demonstração. Mesmo que aumentar a pressão acima de 10 ATM possa não ser comercialmente praticável, é tecnologicamente viável neste momento.

[0054] As tabelas 1 e 2 demonstram que, sob pressão superior à pressão ambiente e em baixa temperatura, é possível atingir uma concentração de CO em solução que permita uma dose terapêutica de CO usando um volume de solução aquosa que pode razoavelmente ser ingerido por via oral por um paciente em um período de 24 horas. Os volumes que precisam ser administrados por dia estão dentro das quantidades ingeridas diariamente por muitas pessoas. Assim, o cumprimento pelos pacientes deve ser amplamente melhorado em relação a todas as tentativas de tratamento com líquidos que contêm CO conhecidos na técnica.

[0055] Em segundo lugar, o uso de uma formulação de GI (por exemplo, uma formulação para administração oral) supera um desafio de usar uma composição aquosa infundida com CO como um terapêutico. Uma formulação GI ou oral aquosa permite o uso de uma solução com CO dissolvido sob pressão maior do que a pressão ambiente e baixa temperatura, permitindo uma dose terapêutica de CO. Quando o CO é dissolvido em solução sob pressão superior à pressão ambiente, e, em seguida, deslocado para a solução em um ambiente de pressão atmosférica mediante a distribuição [obs.: “Delivery” foi traduzido por “distribuição” ao longo do texto; por isso fiz essa substituição] da solução, o gás de CO será propagado em forma de bolha para fora da solução (semelhante a soluções líquidas contendo CO2 dissolvido). Bolhas de gás representam um perigo substancial para um paciente em muitos mecanismos de distribuição, como IP e distribuição por via venosa, entre outros. Contudo, a formação de bolhas de gás CO para fora da solução no estômago ou intestino não representa um risco de segurança substancial. Assim, o uso de uma rota de distribuição que permita a formação de bolhas de CO para fora da solução permite o uso desta invenção em indicações terapêuticas que exigem uma alta concentração de CO. Além disso, dissolver o CO em solução a uma temperatura próxima ou abaixo de 0°C aumenta a saturação de CO da solução, em comparação com a dissolução de CO à temperatura ambiente. A administração de uma solução muito fria representa desconforto e perigo para o paciente em muitos mecanismos de distribuição, como IP e distribuição por via venosa, entre outros. No entanto, o uso de um líquido frio no estômago ou intestino não representa um risco substancial de segurança ou desconforto significativo. Assim, o uso de uma rota de distribuição que permita a administração de uma solução fria permite o uso desta invenção em indicações terapêuticas que exijam uma alta concentração de CO. Além disso, enquanto a presente invenção contempla dissolver o CO em um líquido a temperaturas relativamente baixas, o CO não precisa ser entregue a um paciente por meio de um líquido frio. Por exemplo, uma composição de líquido que contenha CO pode ser preparada em um recipiente vedável. Uma vez vedado, o recipiente não precisa ser mantido a uma temperatura fria para o CO permanecer em solução. Embora uma maior quantidade de CO escape da solução se o recipiente for aberto em temperaturas mais altas e não em temperaturas mais baixas, a ingestão (ou outra distribuição) do líquido ao paciente em um período de tempo relativamente curto após a abertura do recipiente irá minimizar a perda de CO do líquido.

[0056] Em terceiro lugar, a presente invenção reconhece que composições complexas de líquido são superiores à água ou a composições aquosas relativamente simples para a distribuição terapêutica de CO. Tentativas anteriores de distribuir o CO para células usaram o CO dissolvido em água ou em soluções aquosas de água e sais. De acordo com as modalidades preferenciais da presente invenção, a composição líquida para a distribuição de CO é uma composição aquosa que contém uma ou mais moléculas relativamente complexas, tais como proteínas, lipídios, óleos, álcoois e/ou carboidratos. Verificou-se que a presença destas moléculas complexas permite maior solubilidade de CO em comparação às composições que não possuem tais moléculas. Dessa forma, a inclusão destas moléculas complexas supera um desafio de usar o CO como um terapêutico. As modalidades preferenciais da invenção incluem, portanto a administração das composições aquosas complexas compreendendo as concentrações terapêuticas de CO misturado com um ou mais lipídios, proteínas ou outras substâncias que ajudam a aumentar a concentração de CO na composição aquosa.

[0057] Em quarto lugar, outra característica da presente invenção que supera um desafio com o uso de CO como um terapêutico é o uso em pacientes com baixas concentrações de Hb, incluindo os pacientes com SCD. Como mencionado acima, a quantidade de líquido que pode ser administrada a um paciente é um fator limitante, devido à solubilidade relativamente baixa do CO em líquidos. No entanto, já que a quantidade de Hb é inferior em certas populações de pacientes, como aqueles com SCD, os níveis de dosagem terapêutica de CO são igualmente mais baixos em tais pacientes. A possível alta concentração de CO em líquidos, de acordo com a presente invenção, permite uma maior facilidade de uso, melhor adesão do paciente e uma melhoria geral no efeito terapêutico, em comparação com outros tratamentos propostos na técnica.

[0058] Como discutido anteriormente, a invenção disponibiliza um método de tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio, ou em risco de desenvolver uma doença ou distúrbio, que possa ser tratado ou prevenido pela administração de CO. A invenção estabelece, assim, o uso de uma composição líquida que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de CO no tratamento de uma doença ou distúrbio, ou para a prevenção de uma doença ou distúrbio, que possa ser tratado ou prevenido através da administração de CO. A invenção estabelece ainda o uso de uma composição líquida que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de CO na preparação de uma composição medicinal para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que possa ser tratado com CO.

[0059] Em outro aspecto geral da invenção, métodos de fazer uma composição líquida contendo CO dissolvido em uma quantidade de tratamento eficaz são fornecidos. Tentativas anteriores na técnica de criar uma composição líquida que contivesse CO gasoso dissolvido envolveram a dissolução de CO em um líquido aquoso à temperatura ambiente e pressão atmosférica, resultando em uma composição que não é adequada para uso como agente terapêutico ou profilático in vivo devido ao baixo teor de CO no líquido. A presente invenção, por outro lado, consegue um agente terapêutica e profilaticamente eficaz através da utilização de um método de preparação que inclui o uso de alta pressão, de temperatura fria ou uma combinação dos dois. De preferência, o método também inclui o uso de uma composição líquida que inclui um ou mais componentes complexos, o que ajuda no aumento da concentração de CO dissolvido na composição.

[0060] O método de fazer uma composição líquida que contenha CO normalmente compreende submeter uma composição líquida à alta pressão ao mesmo tempo em que expõe a composição ao CO gasoso por um período de tempo suficiente para se conseguir uma concentração suficientemente alta de CO na composição líquida, para fornecer uma composição terapeuticamente eficaz e/ou profilaticamente eficaz. No entanto, deve-se observar que, em determinadas modalidades em que as composições compreendem lipídios, gorduras ou óleos, a introdução de níveis terapêuticos de CO pode não exigir o uso de pressão superior à pressão atmosférica. Em modalidades preferenciais, a etapa de exposição compreende a infusão de CO na composição líquida por borbulhamento através de uma cânula, aerador, ou outro dispositivo ou método equivalente. Em algumas modalidades, a composição líquida é submetida à mistura ou à agitação durante o processo de exposição ao CO, a fim de facilitar a dissolução de CO na composição líquida.

[0061] Embora não seja necessário, em modalidades relativas à produção comercial da composição líquida, é preferível que a composição líquida que contiver CO seja vedada em um recipiente impermeável para CO para evitar perda de CO dissolvido ao longo do tempo. Da mesma forma, em modalidades, o método de fazer uma composição líquida que contenha CO compreende dispensar a composição líquida em recipientes impermeáveis para CO vedáveis e vedar o recipiente depois que uma quantidade adequada de CO for dissolvida na composição líquida. A dispensação do líquido pode ser realizada antes, durante ou após a dissolução de CO na composição líquida. Normalmente, a vedação será executada sob gás CO e em condições acima das condições atmosféricas para minimizar a perda de CO dissolvido durante o processo de vedação. Dessa forma, é preferível que o recipiente e o mecanismo vedação (por exemplo, tampa, cobertura) sejam resistentes às pressões utilizadas durante a dissolução de CO na composição (por exemplo, de cerca de 1,1 ATM a cerca de 8 ATM ou superior). Como discutido acima, inúmeros recipientes e tampas vedáveis são conhecidos na técnica de engarrafamento e enlatamento de líquidos, e qualquer um desses pode ser usado no contexto da presente invenção.

[0062] O método de fazer uma composição líquida que contenha CO é baseado na utilização de pressão superior à pressão atmosférica (isto é, pressão "alta") para aumentar a quantidade de CO dissolvido na composição líquida. De acordo com a invenção, pelo menos 1,1 atmosfera (ATM) é usada no processo de introdução de CO na composição líquida. De preferência, onde for aplicada pressão alta, pelo menos 1,2 ATM é usada. Em determinadas modalidades exemplares, 2 ATM, 3 ATM ou 5 ATM são usadas durante a introdução de CO na composição líquida. A invenção contempla que pressões acima de 5 ATM também são adequadas, tais como 6 ATM, 7 ATM, 8 ATM e 10 ATM ou superior. Em conformidade com a discussão sobre as variações estabelecidas acima, aquele que for versado na técnica irá reconhecer que todos os valores específicos e todas as possíveis variações, enquadrando-se nas condições atmosféricas discutidas neste documento, estão contempladas como parte da invenção e que não há nenhuma necessidade de recitar especificamente cada valor e variação possíveis para que quem é versado na técnica reconheça que todos esses valores e variações são concebidos como parte da invenção. Além disso, deve-se compreender que variações na fonte de CO, no equipamento utilizado para introduzir o CO na composição líquida, a pressão do CO sendo usado (isto é, o volume fornecido por unidade de tempo) e a pressão atmosférica usada afetarão a quantidade de tempo necessária para alcançar uma concentração adequada de CO na composição. Aqueles que são versados na técnica podem facilmente identificar os parâmetros corretos para atingir uma composição que contenha CO, utilizando apenas procedimentos simples e padrão conhecidos na técnica, sem qualquer experimentação indevida ou excessiva.

[0063] O método de fazer uma composição líquida que contenha CO compreende, preferencialmente, submeter a composição a uma temperatura baixa durante a etapa de exposição do líquido a CO. Verificou-se que abaixar a temperatura de temperatura ambiente (cerca de 21°C) para cerca de 2°C aumenta a quantidade de CO que é dissolvido na composição líquida. De acordo com a invenção, uma temperatura baixa é uma temperatura igual ou inferior a 4°C, de preferência 2°C ou menos, como 1°C, 0°C, -1°C, -2°C, -3°C, - 4°C, -5°C, -6°C, -10°C, -12°C, -14°C, -16°C, -18°, -20°C ou abaixo. Em modalidades em que a composição é exposta a uma temperatura baixa, é preferível que a composição líquida que contenha CO seja vedada para evitar perda de CO dissolvido ao longo do tempo. Da mesma forma, em modalidades, o método de fazer uma composição líquida que contenha CO compreende dispensar a composição líquida em um recipiente vedável e vedar o recipiente depois que uma quantidade adequada de CO for dissolvida na composição líquida. A dispensação do líquido pode ser realizada antes, durante ou após a dissolução de CO na composição líquida. Normalmente, a vedação será realizada em uma temperatura baixa para minimizar a perda de CO dissolvido durante o processo de vedação. Como discutido acima, inúmeros recipientes e tampas vedáveis são conhecidos na técnica de engarrafamento e enlatamento de líquidos, e qualquer um desses pode ser usado no contexto da presente invenção. Por razões de clareza, em modalidades em que são aplicadas tanto pressão alta quanto temperatura baixa, é preferível que a vedação seja executada sob alta pressão e baixa temperatura, embora as mesmas pressão e temperatura utilizadas para dissolver CO no líquido não precisem ser usadas. Além disso, deve-se compreender que, uma vez que o líquido que contiver CO for selado em um recipiente sob o gás CO, não será necessário manter o recipiente vedado em pressão alta e temperatura baixa, já que o vedado não permitirá que CO dissolvido escape da solução.

[0064] A presente invenção identifica três parâmetros importantes para a obtenção de uma composição líquida contendo uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente eficaz de CO gasoso dissolvido: introduzir CO gasoso sob pressão alta; introduzir CO gasoso sob temperatura baixa; e a presença de substâncias complexas na composição líquida. No entanto, deve-se compreender que outros parâmetros podem ser ajustados para melhorar, ou, de outra forma, alterar a concentração de CO em solução, ou simplesmente para alterar o sabor e a consistência geral. Esses parâmetros podem ser ajustados por qualquer número de razões, incluindo, entre outras: alterar o sabor do líquido; alterar a doçura, acidez ou gosto forte do líquido; alterar o pH do líquido; alterar a salinidade do líquido; e alterar a consistência do líquido. Verificou-se que alterações em muitos parâmetros não afetam significativamente a capacidade total de uma composição líquida de carregar CO, com as exceções principais de alteração de pressão, temperatura e presença de componentes complexos, como foi descrito acima. Por exemplo, os testes mostram que, para uma determinada pressão, temperatura e combinação de componentes complexos variações de pH, concentrações de açúcar simples e concentrações de sal têm pouco efeito sobre os níveis de CO dissolvido. Da mesma forma, o profissional pode ajustar vários parâmetros para satisfazer uma necessidade específica sem desviar do conceito da invenção.

EXEMPLOS

[0065] A invenção será explicada mais detalhadamente pelos Exemplos a seguir, que se destinam a ser puramente exemplares da invenção e não devem ser considerados, de qualquer forma, como limitação da invenção.

[0066] Exemplo 1: Formulações Exemplares

[0067] A presente invenção apresenta um avanço em relação à técnica anterior, fornecendo uma composição líquida que compreende quantidades terapêutica e/ou profilaticamente eficazes de CO gasoso dissolvido em formas de doses. As formulações são baseadas em três critérios principais: o nível de pressão da fase gasosa durante a dissolução de CO na composição líquida; a temperatura durante a dissolução de CO na composição líquida; e a presença de componentes complexos na composição líquida. As tabelas 3-5 mostram dados indicando o papel das proteínas, gorduras e outros componentes complexos no aumento da concentração de CO dissolvido em composições líquidas de acordo com a presente invenção.

[0068] Consultando a Tabela 3, é possível observar que o CO pode ser dissolvido em composições líquidas que compreendem gorduras e proteínas (Ensure® (Abbott, Abbott Park, IL), 10-50% em água) e creme padrão de leite de vaca (50% creme na água, v/v) em concentrações superiores ao que seria realizável apenas na água, cerca de pelo menos 28 mg/l. Embora concentrações melhoradas de CO dissolvido possam ser obtidas a 1 ATM e 21°C, utilizando níveis baixos de proteínas e gorduras (por exemplo, 10% Ensure®), a quantidade de CO dissolvido pode ser aumentada, aumentando as quantidades de proteínas e gorduras e aumentando a pressão da fase gasosa aplicada durante o processo de dissolução.

[0069] Tabela 3: Concentrações de CO com Várias Soluções que Contêm Proteínas e Gordura

[0070] (~1 pressão atmosférica; Soluções em água)

[0071] Verificando agora a Tabela 4, pode-se ver que a quantidade de pressão fornecida durante o processo de dissolução de CO em uma composição de líquido contendo água é um fator importante na obtenção de uma composição com níveis terapêuticos de CO. Mais especificamente, a Tabela 4 mostra que, para uma determinada percentagem de Ensure® ou creme padrão, aumentar a pressão durante a dissolução de CO resulta em um aumento significativo na quantidade de CO infundido na composição.

[0072] Tabela 4: Concentrações de CO com Várias Soluções que Contêm Proteínas e Gordura em Várias Pressões

[0073] (Soluções em Água)

[0074] A Tabela 5 mostra uma comparação das quantidades de composição líquida necessárias para fornecer uma dose terapêutica de CO para sujeitos sem SCD (denominados pacientes "normais") usando composições aquosas e composições que compreendem proteínas e gorduras (isto é, uma composição de 50% de creme). Como pode ser visto na Tabela, o volume da composição necessário para ser administrado é metade ou menos para composições líquidas, compreendendo proteínas e gorduras em comparação com as simples composições aquosas.

[0075] Tabela 5: Volumes Necessários para Obter uma Dose Terapêutica de CO em Pacientes Normais

[0076] (Dose terapêutica presumida em um aumento médio de 5% CO- Hb)

[0077] Como pode ser observado nas Tabelas 3-5, as composições contendo níveis de CO terapeuticamente e profilaticamente eficazes podem ser produzidas de acordo com a presente invenção. Além disso, os métodos de acordo com a invenção e as composições preparadas usando os métodos são superiores na captura de CO em solução através do uso de pressão superior a 1 ATM, de temperaturas inferiores a 21°C e de composições que compreendem substâncias complexas, como proteínas e/ou gorduras.

[0078] Exemplo 2: Eficácia In vivo de Composições da Invenção

[0079] A capacidade das composições, de acordo com a presente invenção, de levar níveis terapêuticos de CO até a corrente sanguínea dos seres humanos e dos ratos já havia sido determinada, conforme relatado neste Exemplo. Mais especificamente, uma formulação aquosa foi preparada através da dissolução de CO na água a cerca de 2°C e aproximadamente 1,2 ATM, resultando em uma composição que contém uma concentração de CO de 0,05 g/L. Aproximadamente 350 ml de água infundida com CO foram ingeridos por via oral duas vezes em um intervalo de 1,5 hora por um voluntário normal, com os seguintes resultados (Tabela 6). Estes resultados alinham os resultados estequiométricos esperados dentro das margens de erro esperadas e perda de CO ao longo do tempo:

[0080] Tabela 6: Concentração de CO-Hb no sangue do sujeito normal após a dose

[0081] Esta experiência mostra não só que níveis terapeuticamente eficazes de CO podem ser infundidos em composições líquidas de acordo com a invenção, mas também que tais composições podem ser ingeridas por via oral e podem levar doses terapêuticas de CO até a corrente sanguínea, como analisado por concentrações de CO-Hb.

[0082] Para demonstrar ainda mais a eficácia da presente invenção na criação de composições líquidas terapeuticamente eficazes para distribuição de CO, uma composição líquida que compreende proteína e gordura foi preparada de acordo com o processo da invenção e foi testada para sua atividade de distribuição de CO em ratos. Mais especificamente, uma formulação de 50% de creme na água foi preparada e o CO foi introduzido a cerca de 2°C e aproximadamente 1,2 ATM, resultando em uma composição com uma concentração de 0,075 g/L (75 mg/L). Três mililitros (3 mL) da formulação foram administrados em ratos por meio de gavagem, e os níveis de CO-Hb resultantes foram analisados e comparados a um controle negativo que recebeu um líquido que não contém CO via gavagem.

[0083] Mais especificamente, ratos de laboratório pesando 250-300 gramas foram tratados por gavagem com: 1) sem gavagem (controle negativo); 2) 3 ml de água infundida com CO duas vezes nas horas 0 e 1 hora; e 3) 3 ml de 50% de creme infundido com CO duas vezes nas horas 0 e aproximadamente 1,25 hora. Foi realizada uma coleta de amostras de sangue cerca de 1,5 hora após a segunda gavagem para cada rato.

[0084] Os resultados dos testes são apresentados na Tabela 7. Os resultados mostram que o CO pode ser levado até a corrente sanguínea de ratos em uma quantidade que é eficaz para tratar doenças e distúrbios associados aos resultados eficazes de CO por uma via oral utilizando composições de acordo com a presente invenção. Obtiveram-se resultados semelhantes aos apresentados na Tabela 7 com uma composição que compreende Ensure® de 40% preparado e administrado da mesma forma que o creme de 50%.

[0085] Tabela 7: Distribuição de Quantidades de CO Terapeuticamente Eficazes In Vivo

[0086] O presente Exemplo mostra, portanto, que composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas in vivo em contexto pré- clínico com sucesso para distribuir quantidades de CO terapeuticamente eficazes para o sangue dos sujeitos.

[0087] Ficará claro para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na prática da presente invenção, sem que haja desvio do escopo ou do espírito da invenção. Outras modalidades da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção. Pretende-se que o relatório descritivo seja considerado exemplar apenas, com o verdadeiro escopo da invenção indicado pelas seguintes reivindicações.

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Claims (18)

1. Composição líquida caracterizada pelo fato de que compreende monóxido de carbono (CO) gasoso dissolvido e em bolhas gasosas aprisionadas, em uma quantidade de 85 mg/L ou mais, para uso como um agente terapêutico ou profilático administrado oralmente para aumentar a concentração de hemoglobina-CO; em que o CO dissolvido ou aprisionado está presente em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar pelo menos um sintoma clínico de uma doença hematológica; em que o líquido compreende água, etanol ou ambos; e em que a composição compreende ainda pelo menos um de: proteína, lipídio, gordura, triglicerídeo, carboidrato complexo, açúcar, substituto artificial do açúcar, suco de fruta, carboidrato, celulose, fibra, ácido cítrico, aroma artificial, aromatizante natural, goma, pectina, ascórbico ácido, conservante, saponina, óleo, emulsão de óleo e um sal.

2. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende CO gasoso dissolvido ou em bolhas gasosas aprisionadas, em uma quantidade de 100 mg/L a 400 mg/L.

3. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende CO gasoso dissolvido ou em bolhas gasosas aprisionadas, em uma quantidade de 125 mg/L a 4000 mg/L.

4. Método para a fabricação de uma composição líquida conforme definida na reivindicação 1, para uso como um agente terapêutico ou profilático oral para aumentar a concentração de hemoglobina-CO, caracterizado pelo fato de o referido método compreender: submissão de uma composição líquida a uma pressão superior a uma atmosfera (ATM); e, exposição simultânea da composição ao CO gasoso por uma quantidade suficiente de tempo para produzir uma concentração suficientemente alta de CO na composição líquida para fornecer uma composição terapêutica e/ou profilaticamente eficaz; em que o CO dissolvido ou aprisionado está presente em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar pelo menos um sintoma clínico de uma doença hematológica; em que o líquido compreende água, etanol ou ambos, e em que a temperatura da composição é inferior a 21°C durante a etapa de exposição.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a pressão é de 1,2 ATM ou maior.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a pressão é de 2 ATM ou maior.

7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a pressão está entre 2 ATM e 10 ATM.

8. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a pressão está entre 5 ATM e 8 ATM.

9. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a temperatura é ajustada entre -20°C e +2°C.

10. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a composição contendo CO é composta por CO gasoso dissolvido, ou bolhas aprisionadas do mesmo, em uma quantidade 125 mg/L a 4000 mg/L.

11. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: o descarte da composição líquida em um recipiente vedável que seja impermeável ao CO, e a vedação do recipiente.

12. Método para a fabricação de uma composição líquida que compreende óleo, gorduras ou lipídios, e compreende ainda CO gasoso dissolvido ou bolhas aprisionadas, em uma quantidade de 85 mg/L ou mais, para uso como um agente terapêutico ou profilático para aumentar a concentração de hemoglobina-CO, caracterizado pelo fato de o referido método compreender: a exposição da composição ao CO gasoso por uma quantidade suficiente de tempo para produzir uma concentração suficientemente alta de CO na composição líquida para fornecer uma composição terapêutica e/ou profilaticamente eficaz, a referida quantidade sendo de 85 mg/L ou mais; em que o CO dissolvido ou aprisionado está presente em uma quantidade suficiente para prevenir ou tratar pelo menos um sintoma clínico de uma doença hematológica; em que o líquido compreende água, etanol ou ambos, e em que a temperatura da composição é inferior a 21°C durante a etapa de exposição; e em que a pressão é de 1,2 ATM ou superior.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pressão é de 2 ATM ou maior.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pressão está entre 2 ATM e 10 ATM.

15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pressão está entre 5 ATM e 8 ATM.

16. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a temperatura é ajustada entre -20°C e +2°C.

17. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição contendo CO compreende o CO gasoso dissolvido, ou bolhas aprisionadas do mesmo, em uma quantidade de 125 mg/L a 4000 mg/L.

18. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: o descarte da composição líquida em um recipiente vedável que seja impermeável ao CO, e a vedação do recipiente.