BR112013003597B1

BR112013003597B1 - Partículas umidificadas compreendendo uma substância terapeuticamente ativa, seu mecanismo de geração, composição e seu uso, método para geração de um aerossol de partículas, e produto ou embalagem comercial

Info

Publication number: BR112013003597B1
Application number: BR112013003597-8A
Authority: BR
Inventors: Daniela Rahmel; Friedemann Taut; Christian De Muynck; Markus Rast; Peter Iwatschenko; Gerhard Pohlmann; Wolfgang Koch; Horst Windt
Original assignee: Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
Priority date: 2010-08-23
Filing date: 2011-08-22
Publication date: 2021-10-13
Also published as: AU2011295165A1; EP2608769B1; BR112013003597A8; KR20130141463A; BR112013003597A2; WO2012025496A1; ES2769576T3; NZ607358A; MX2013001936A; US20130142782A1; EA201300255A1; KR101957530B1; AU2011295165B2; IL224692A; CN103052380B; EP2608769A1; CN103052380A; US9693955B2; JP6324069B2; JP2013540704A

Abstract

partículas umidificadas compreendendo uma substância terapeuticamente ativa. a invenção refere-se ás partículas umidificadas e aerossolizadas compreendendo uma substância terapeuticamente ativa que pode ser obtida por suspender as partículas inaláveis secas em um gás portador, adicionar vapor de água e causar a condenação de água nas partículas. a invenção também refere-se aos métodos para gerar estas partículas, e o mecanismo útil para realizar tais métodos.

Description

Campo Técnico

[0001] A invenção se refere às partículas umidificadas e aerossoli- zadas compreendendo uma substância terapeuticamente ativa, métodos para gerar estas partículas, e mecanismo útil para realizar tais métodos.

Técnica Anterior

[0002] Em numerosos distúrbios e situações clínicas, é desejável introduzir uma substância terapeuticamente ativa nas vias respiratórias de um paciente, ou por diretamente em contato a referida substância com o tecido ou os tecidos afetados por uma doença (sem a necessidade de administração sistêmica com todos os seus efeitos colaterais possíveis), ou a fim de se obter a administração sistêmica ao mesmo tempo que desviando o sistema gastro-intestinal com seu impacto potencialmente negativo na estabilidade da substância e o início relativamente lento da efeito farmacêutico desejado.

[0003] Os exemplos para as substâncias terapeuticamente ativas exercendo seu efeito desejado dentro dos tecidos revestindo as vias respiratórias são os agonistas beta adrenoceptores de curta ação (SABA), tal como, Salbutamol, agonistas beta adrenoceptores de longa ação (LABA), tais como, Salmeterol ou Formoterol, glicocorticoides, tal como, Ciclesonide (todos os quais são empregados para o tratamento de doenças obstructivas das vias respiratórias, em particular COPD), e tensoativo pulmonar (veja, abaixo).

[0004] Um exemplo para uma substância terapeuticamente ativa que, após a administração tópica para as vias respiratórias, se difunde dos alvéolos na circulação sanguínea do paciente e deste modo é transportada para seu órgão alvo, é a insulina (por exemplo, Pfizer's Exubera).

[0005] O modo mais comum de administração de uma substância terapeuticamente ativa para as vias respiratórias é a inalação de uma preparação farmacêutica na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Desse modo, a primeira etapa de um processo de inalação é finamente dispersar a preparação farmacêutica contendo a substância terapeuticamente ativa em um gás portador, resultando em um aerossol de cada uma das gotículas ou partículas sólidas. A fim de verificar que uma fração tão grande quanto possível das partículas inaladasé depositada na parte desejada das vias respiratórias (e não tendem a impactar as paredes das vias respiratórias superiores quando a deposição no pulmão profundo é desejada), é importante que as partículas tenham o tamanho certo. Mais especificamente tem sido constatado que as partículas que são destinadas a serem depositadas na inalação na mucosa nasal idealmente deve ter um diâmetro aerodi-nâmicomediano de massa (MMAD, veja abaixo) de pelo menos 10 μm, ao mesmo tempo que as partículas que são entendidas entrar no pulmão profundo, devem ter um MMAD na faixa de 0,05 a 10 μm, de preferência de 1 a 5 μm ou até mesmo mais de preferência de 2 a 3 μm (veja, por exemplo, ICRP, 1994. Human respiratory tract model for radiological protection. ICRP Publ. 66. Annals of ICRP. 24, 231 (1994); Zhang, L. e Yu, C.P. Empirical equations for nasal deposition of inhaled particles in small laboratory animals and humans; Aerosol. Sci. Technol. 19, 51 (1993); ou Yeh, H.C. e Schum, G.M. Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461 (1980).

[0006] Dependendo da formulação particular de uma substância terapeuticamente ativa a ser aerossolizada, diferentes soluções técnicastêm sido planejadas. As formulações líquidas (geralmente soluções ou suspensões) podem ser aerossolizadas empregando nebuli- zadores, tal como, nebulizadores a jato, nebulizadores de onda ultras- sônica ou inaladores com dosímetro pressurizado. DE 195 07 410 descreve o revestimento (microencapsulation) das formulações líquidas aerossolizadas com uma substância hidrofóbica, em que cada go- tícula do aerossol é revestida com pelo menos uma monocamada de um álcool ou ácido carbônico C1-C18 hidrofóbico. As formulações de pó seco podem ser aerossolizadas pelo uso dos inaladores de pó seco (DPIs). Ao mesmo tempo que os DPIs caracteristicamente nebulizam não mais do que algumas dezenas de miligramas em um acionamento único, o mecanismo de aerossolização do pó seco conhecido a partir do WO 2006/108558 permite a aerossolização de várias gramas da substância em pó no curso de um par de minutos e deste modo é uma boa escolha quando grandes quantidades (várias centenas de miligramas ou mais) de uma preparação farmacêutica são para ser administrada como um aerossol.

[0007] Os pulmões de todos os vertebrados contem uma mistura de substância chamada "tensoativo pulmonar" ou "tensoativo de pulmão". O tensoativo de pulmão tem propriedades tensoativos e reduz a tensão de superfície nos alvéolos e pequenas vias respiratórias para uma tal medida em que o colapso dos alvéolos durante a exalação é evitado. A tensão de superfície é regulada dinamicamente, a fim de que o colapso dos alvéolos e as pequenas vias respiratórias em favor dos maiores, que é para ser esperado de acordo com a lei de Laplace, é impedido pela adaptação apropriada da tensão de superfície. Por outro lado, a redução da tensão de superfície na região alveolar aumenta a complacência pulmonary (isto é, facilita a expansão do pulmão na respiração). No geral, a presença do tensoativo de pulmão resulta em uma estrutura histologicamente e fisiologicamente estável, bem equilibrada, do pulmão e é vital para a função normal deste órgão.

[0008] O tensoativo de pulmão é escondido pelos pneumócitos al- veolares do tipo II na forma de corpos lamelares. Estes são unidades compactas de bicamadas de fosfolipídeo tendo uma elevada proporção de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e fosfatidilglicerol (PG). Como outros componentes essenciais do tensoativo de pulmão contém proteínas tensoativas (SP) nomeadas SP-A, SP-B, SP-C e SP-D.

[0009] A SP-A é uma glicoproteína de elevado peso molecular que desempenha um papel decisivo na regulação da secreção. Durante a formação da película da superfície monomolecular (o tensoativo em um sentido restrito), as proteínas hidrofóbicas SP-C e, para uma menorextensão, SP-B desempenha o papel de "catalisadores termodinâmicos". A presença destas proteínas acelera significantemente os cinéticos de difusão. É esta aceleração que torna possível a adaptação da composição tensoativa as necessidades predominantes da tensão de superfície, sem demora. Estas propriedades são refletidas no caráter extremamente hidrofóbico destas proteínas, em particular da SP-C.

[00010] Ao mesmo tempo que no momento da origem dos pulmões dos mamíferos contêm uma quantidade suficiente de tensoativo endógeno de pulmão a fim de garantir uma funcionalidade não reprimida dos pulmões a partir da primeira respiração em diante, os pulmões dos recém-nascidos prematuramente (nascidos abaixo 32 semanas de gestação, e especialmente aqueles nascidos abaixo 29 semanas de gestação) não são ou não suficientemente capaz de produzir o tensoa- tivo de pulmão, que leva a deficiência que ameaça a vida de absorção de oxigênio (Síndrome da angústia respiratória do recém-nascido, IRDS). A IRDS é a principal causa de morte nos recém-nascidos prematuramente.

[00011] Durante muitos anos, o tratamento da IRDS e a profilaxia têm sido realizados de preferência de forma bem-sucedida por meio de injeção de bolo intratraqueal das preparações líquidas do tensoati- vo de pulmão. A partir de estudos piloto é conhecido que as preparações do tensoativo de pulmão são adicionalmente clinicamente eficaz no caso de ARDS (Síndrome da angústia respiratória de adulto), incluindo ALI (Lesão pulmonar aguda).

[00012] As preparações do tensoativo de pulmão podem ser obtidas a partir dos pulmões dos animais (por exemplo, ovelha ou vaca) por meio de um processo complicado de centrifugação e extração (preparação ou lavagem do pulmão do tecido picado do pulmão), ou eles podem ser produzidos empregando os componentes individuais como material de partida.

[00013] WO 92/06703 descreve a produção das preparações sintéticas do tensoativo de pulmão por meio da evaporação do clorofórmio a partir de uma solução compreendendo os fosfolipídeos (tal como, dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) e dioleilfosfatidiletanalamina (DOPE)) e colesterol empregando um evaporador rotatório para se obter uma película fina que é ressuspensa em um tampão, se desejado juntamente com as proteínas adequadas.

[00014] A partir do WO 91/00871 é conhecido concentrar uma solução orgânica de uma preparação do tensoativo de pulmão contendo uma proteína tensoativa produzida por meio de tecnologia de gene, para re-hidratá-la empregando um tampão e em seguida liofilizá-la. O liofilizado resultante tem a desvantagem, de qualquer modo, que tem de ser re-hidratado a 37°C durante 15 minutos antes da administração, que é inconveniente e propenso a erros e deste modo não preferido pelos usuários.

[00015] EP 0 119 056 descreve um processo para a produção de uma preparação do tensoativo de pulmão onde todos os componentes são dissolvidos em um solvente orgânico, a solução resultante é con- centrada para secura sob pressão reduzida, o resíduo resultante é ressuspenso em um meio aquoso em temperatura elevada durante um período de tempo prolongado e a suspensão resultante é submetida à secagem por congelamento. Este processo é da mesma maneira tecnicamente muito complicado.

[00016] EP 0 877 602 descreve um processo para a preparação de uma preparação em pó do tensoativo de pulmão por meio de soluções de secagem por pulverização de todos os componentes em um solventeorgânico. O pós resultante tem excelentes propriedades quanto ao tamanho da partícula, que caracteristicamente é na faixa de 0,5 a 10 μm ou até mesmo na faixa de 1 a 5 μm, tornando as partículas idealmente adequadas para inalação. De qualquer modo, no curso de estudo em animais envolvendo a inalação das preparações secas de tensoativo pulmonar obtidas de acordo com os procedimentos descritos na EP 0 877 602 descobriu-se que os aerossóis de tais partículas tensoativas no ar seco medicinal normal apresenta um sério efeito de "aglomeração" quando entra nas vias respiratórias do animal. A "aglo-meração", como empregada aqui, significa a formação de grandes depósitos de partícula úmida na superfície úmida do tecido revestindo as vias respiratórias. Os depósitos formados nas vias respiratórias podem alcançar um tamanho que ameaça entupir os brônquios, a traqueeia ou outras partes das vias respiratórias, deste modo representando um sério risco de asfixia ao paciente. Sem pretender ficar preso a qualquer teoria, uma possível explicação deste fenômeno seria a de que as partículas secas de aerossol muito rapidamente ficam na superfície úmida da via respiratória, levando a deposição logo que uma partícula toca a parede da via respiratória, sem partículassoltando de volta para o espaço de ar. Uma vez que tal deposição tem iniciado, um rápido acúmulo de um obstáculo é observado. O rápido acúmulo poderia ser devido a um desvio da geometria interna das vias respiratórias nativas e em consequência probabilidade aumentada da deposição assim como para o fato de que os depósitos do tensoativo úmido não são apenas muito pegajosos, mas também firme e por esse motivo permite os depósitos de múltiplas camadas para formá-los. Além da formação dos depósitos nas vias respiratórias superiores e inferiores, os depósitos também podem ocorrer dentro dos lúmens através dos quais o aerossolé administrado em direção as vias respiratórias do paciente, incluindo tubagens e a interface do paciente per se. Devido a seu pequeno diâmetro, extremidades nasais (em particular aquelas empregadas para recém-nascidos pré-termos) são particularmente propensas a formação de depósito após a administração das partículas secas aeros- solizada a serem inaladas.

Descrição da Invenção

[00017] O objetivo da presente invenção é fornecer as partículas tendo atividade farmacêutica (isto é, uma atividade desejável que pode ser explorada para propósitos terapêuticos), em particular as partículas compreendendo o tensoativo de pulmão e/ou qualquer outra substância terapeuticamente ativa, que pode ser administrada para um paciente por meio da inalação e que submete pelo menos algumas das desvantagens das partículas conhecidas a partir da técnica. Mais especificamente, o objetivo da presente invenção é fornecer as partículas inaláveis compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, caracterizada em mostrar uma tendência significantemente reduzida para formar os aglomerados de inalação e os depósitos dentro das vias respiratórias superiores e inferiores do paciente.

[00018] Surpreendentemente, atualmente tem sido constatado que este objetivo pode ser atingido por fornecer as partículas na forma ae- rossolizada que, antes da inalação pelo paciente, mas após a aerosso- lização, são submetidas a uma etapa de umidificação. Se bem que o oposto poderia ser esperado, isto é, que as partículas umidificadas são mais pegajosas e mostram uma forte tendência de formar depósitos firmes ("grumos"), em contrário surpreendentemente descobriu-se que após a inalação um aerossol contendo as partículas com água suficiente em suas formas de superfície muito menos depósitos firmes do que um aerossol de partículas essencialmente secas.

[00019] Como empregado neste contexto, "essencialmente seco" se refere ao teor de água das partículas em sua forma típica de armazenamento dos pós secos capazes de serem aerossolizados em ae- rossolizadores comercialmente disponíveis. Caracteristicamente, o teor de água de um tal pó seco (sem considerar a água quimicamente ligada incluindo água de hidrato) não é de mais do que cerca de 5% de peso/peso, não mais do que cerca de 3% de peso/peso, não mais do que cerca de 2% de peso/peso ou até mesmo não mais do que cerca de 1% de peso/ peso. Por exemplo, as partículas de tensoativo de pulmão de pó seco produzidas de acordo com um ensinamento de EP 0 877 602 geralmente têm um teor de água de cerca de 2%. Em geral, as "partículas inaláveis essencialmente secas" significam as partículas inaláveis que, quando presentes na forma de um pó, são as partículas que são facilmente aerossolizável, em particular empregando um dos dispositivos de aerossolização conhecidos a partir da técnica (por exemplo, dispositivos de aerossolização comercialmente disponíveis, tais como, Flutide® Diskus® (GlaxoSmithKline), Novopulmon® Novoli- zer® (Viatris), Jethaler® (Ratiopharm), Asmabec® Clickhaler® (Celltech Pharmaceuticals) ou Budes® Easyhaler® (Hexal)), sem um teor de água que seria suficientemente elevado para produzir as partículas também pegajoso a ser aerossolizada, e sem água líquida presente que manteria juntas as partículas por meio das forças capilares. Antes de serem suspensas em um gás portador "aerossolizada" na etapa (b) do método descrito abaixo, as partículas inaláveis essencialmente secas formam um pó. Claro deve ser mencionado aqui que cada disposi- tivo de aerossolização tem seu próprias características e limitações, e um determinado pó seco poderia ser facilmente aerossolizável com um certo dispositivo de aerossolização, ao mesmo tempo que não é efici-entementeaerossolizável com um diferente dispositivo de aerossoliza- ção. Deste modo, no contexto deste pedido de patente, um pó das partículas inaláveis essencialmente secas significa um pó que pode ser transformado em aerossol por pelo menos um tipo de dispositivo de aerossolização habitual.

[00020] Uma partícula "umedecida" dentro do contexto deste pedido de patente tem um teor de água muito mais elevado do que uma partícula essencialmente seca, que interferiria com a fácil aerossolização para as partículas individuais (as partículas primárias) suspensas em uma corrente de gás portador se a aerossolização ainda não aerosso- lizou, partículas umidificadas foram tentadas.

[00021] Tais partículas umidificadas de acordo com a presente invenção compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa podem ser obtidas pelas etapas de: a. fornecer as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, b. suspender as partículas em um gás portador para se obter um primeiro aerossol, c. adicionar vapor de água ao primeiro aerossol para se obter um segundo aerossol tendo um teor mais elevado de água do que o primeiro aerossol, e d. ajustar a temperatura e/ou a pressão do segundo aerossol para exceder o ponto de condensação do segundo aerossol e causar a condensação da água nas partículas.

[00022] Desse modo, no contexto da presente invenção, uma "partícula umidificada" como empregado aqui é uma partícula que pode ser obtida pelas etapas de (a) a (d) realizadas.

[00023] A adição de vapor de água ao primeiro aerossol na etapa (c) para se obter o segundo aerossol é realizada por cada i. colocação em contacto com o primeiro aerossol com uma fonte de vapor de água, ou ii. misturação do primeiro aerossol com um gás ou mistura de gases que contem vapor de água, e, opcionalmente, aquecer antes ou durante a realização da etapa (i) ou (ii).

[00024] A primeira etapa (a) exige fornecer as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa. "Inalável"significa que as partículas podem ser suspensas em um volume de gás (por exemplo, por meio do arrastamento em uma corrente de gás portador passando através de uma câmara de aerossolização), pode de respirado ("inalado") pelo paciente e, após a inalação, são para ser uma fração suficientemente elevada depositda nas superfícies das vias respiratórias a fim de se obter o efeito terapêutico desejado. Geralmente a deposição no pulmão é pretendida, mas para certas aplicações pode ser desejado que a deposição preferencialmente ocorra nas vias respiratórias superiores, por exemplo, na mucosa nasal. Para liberação eficiente das partículas inaladas para o pulmão profundo é importante que o comportamento aerodinâmico das partículas seja ajustado desse modo. As partículas ae- rossolizadas também grandes ou também pequenas tenderão a se depositar nas paredes das vias respiratórias também cedo, prevenindo uma fração substancial delas chegarem ao pulmão profundo devido a deposição prematura nas vias respiratórias superiores. Uma vez que a forma particular de uma partícula, seu tamanho global e sua densidade tem grande influência nesta tendência da partícula para resolver ou impactar, o conceito do diâmetro aerodinâmico (AD) foi introduzido. O diâmetro aerodinâmico de uma partícula é definido como o diâmetro de uma esfera hipotética de uma densidade da unidade que tem o mesmo terminal de velocidade de sedimentação como a referida verdadeirapartícula, independentemente do tamanho geométrico, forma e densidade em que a partícula tem na realidade. A fim de descrever um aerossol, o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) foi definido que é a média da massa da distribuição de tamanho da massa no que diz respeito ao diâmetro aerodinâmico das partículas. A MMAD pode ser determinada de acordo com DIN EN 13544-1:2007 padrão, anexo C.3. Na prática descobriu-se que uma MMAD de 0,05 a 10 μm é adequada, e uma MMAD de 1 a 5 μm ou de 2 a 3 μm é ideal, para as partículas que são para ser inaladas e cujo destino é o pulmão profundo. As partículas que são destinadas a deposição na mucoa nasal de-vem ter um diâmetro aerodinâmico mediano de massa de 10 μm ou mais. Desse modo, as partículas inaláveis essencialmente secas fornecidas na etapa (a) são partículas que, quando aerossolizada, são caracterizadas por uma MMAD de 0,05 a 10 μm, para uma MMAD de 1 a 5 μm ou até mesmo por uma MMAD de cerca de 2 a 3 μm quando a deposição no pulmão é desejada, e caracterizada por uma MMAD de 10 μm ou mais (por exemplo, uma MMAD de 10 a 100 μm) quando a deposição na mucosa nasal mucosa é pretendida. Ao mesmo tempo que após a umidificação das partículas na etapa (d) (isto é, a deposição da água de condensação nas partículas aerossolizadas) a MMAD das partículas deve ser um pouco alterada, esta mudança não não tornaria uma partícula previamente inalável (seca) em uma partícula não inalável (umedecida) com uma MMAD dramaticalmente alterada que impede a deposição nas partes pretendidas das vias respiratórias, se bem que claro a possibilidade de deposição da partícula pode ser influenciada e alterada ou para valores mais elevados ou mais baixos. De qualquer modo, é claro que se é pretendido depositar grandes quantidades de água nas partículas, o tamanho das partículas inaláveis essencialmente secas fornecidas na etapa (a) poderia necessitar ser adaptada para compensar a mudança na MMAD causada pelo carregamento de água nas partículas. Por exemplo, considerando o segundo aerossol estar no final da etapa (c) em uma temperatura de 50°C e ser saturado com vapor de água, o aerossol deve contém 83,1 g de vapor de água por metro cúbico. Se este aerossol foi resfriado na etapa (d) a 37°C, a concentração de saturação de vapor de água seria reduzida para 44,0 g/ m3, rendendo 39,1 g de água disponível para a condensação. Se a concentração de aerossol das partículas sólidas foi de 20 g/ m3, e assumindo (1) a condensação completa que (2) exclusivamente ocorre na superfície das partículas, o diâmetro geométrico das partículas tendo densidade da unidade cresceria para cerca de 25 %.

[00025] A etapa (a) pode ser realizada de acordo com técnicas conhecidas da arte. Pode ser possível obter partículas adequadas essencialmente secas do tamanho desejado por secagem por congelação ou por micronização (por exemplo, por moagem, trituração, ou por uma técnica mais avançada tal como qualquer um dos SAS [Antissol- vente Supercrítico], o [PGSS Partículas Soluções de gás saturado] ou os métodos Ress [de expansão rápida de soluções supercríticas]). No entanto, é preferível para obter as partículas essencialmente secas fornecidos na etapa (a) por secagem por pulverização, uma vez que a secagem por pulverização é um processo muito suave para a secagem de materiais sensíveis ao calor, tais como certas substâncias te- rapeuticamente ativas (incluindo peptídeopeptídeos e proteínas), resulta em uma distribuição de tamanho de partículas estreita e permite que o tamanho da partícula a ser ajustado na faixa de tamanho desejável para inalação. A secagem por pulverização pode ser realizada de um modo conhecido per se. Esta técnica é descrita em detalhe em, inter alia, Masters K., Spray Drying Handbook, 5a ed. 1991, e em J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C.T. Rhodes, o spray de secagem de pro-dutosfarmacêuticos, Drug. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). O princípio da secagem por pulverização é com base na atomização uma solução ou suspensão do produto a ser seco em gotas finas que são secas em uma corrente de gás quente. Os sólidos que permanecem após o solvente ter sido evaporado são separados da corrente de gás por meio de um ciclone e/ou por uma unidade de filtro e recolhidos. Por exemplo, EP 0 877 602, cujo conteúdo aqui descrito é incorporado como referência, ensina a secagem por pulverização de uma preparação de pulmão dipalmitoilfosfatidilcolina tensoativo compreendendo (DPPC), sal de amónio palmitoiloleoilglicerofosfoglicerol (POPG), cloreto de cálcio, o ácido palmítico e um derivado recombinante de tensoativo de pulmão humano de proteína C (o "rSP-C" derivado), resultando em um pó seco de pulmão tensoativo tendo um tamanho de partícula médio de 1 5 micrómetros, que é na gama óptima para a inalação das partículas que estão a ser depositadas no pulmão.

[00026] A substância terapeuticamente ativa pode ser qualquer substância que tem um efeito terapêutico desejado após a inalação, incluindo lipidos, tais como os fosfolipídeos, de drogas de pequenas moléculas, peptídeopeptídeos, proteínas tais como enzimas ou anticorpos,ácidos nucleicos, tais como siRNA, e assim por diante. A substância terapeuticamente ativa também pode ser qualquer mistura de substâncias que tem um efeito terapêutico desejado quando da inalação, tal como tensoativo do pulmão natural ou artificial. Por exemplo, o efeito terapêutico da substância terapeuticamente ativa pode ser exercido por interação física com o tecido do pulmão (como é o caso do tensoativo de pulmão), por meio da ligação de uma molécula a um receptor, por inibição ou ativação de uma enzima, por ação enzimática per se, por meio da ligação de um anticorpo para um epítopo específi- co, por interferência de RNA, através da interação com um agente pa- togénico presente nas vias respiratórias (incluindo a interação com a replicação do patógeno, a produção de toxina e/ou secreção de toxinas) e assim por diante, independentemente do facto de o efeito terapêutico desejado ocorre no pulmão (ou outras partes das vias aéreas) já ou em outros locais do corpo que, após a inalação e absorção, são alcançados por a substância terapeuticamente ativa através do sistema vascular. Os exemplos não limitativos de substâncias terapeutica- mente ativas que podem ser vantajosamente utilizados de acordo com a invenção são tanto de curto e longo prazo na qualidade de betaadrenoceptor agonistas, glicocorticoides e outros esteroides (por exemplo, ciclesonida), inibidores da fosfodiesterase, tais como, por exemplo, inibidores de PDE4 (em especial Roflumilast) ou inibidores da PDE5 (por exemplo, sildenafil), tensoativo de pulmão natural ou artificial, ADNase (por exemplo, Pulmozyme), insulina, antibióticos, com-postoscitostáticos, compostos anti-inflamatórios, compostos mucolíti- cos, e quaisquer outras substâncias terapeuticamente ativas que podem ser vantajosamente administrados para os pulmões de um paciente. Em uma modalidade preferida, a substância terapeuticamente ativa é o tensoativo de pulmão que exerce o seu efeito terapêutico, pelo menos em parte, por interação física com o tecido do pulmão, isto é, através de uma redução da tensão superficial nos alvéolos. Em outra modalidade preferida, a partícula de acordo com a invenção compreende mais do que uma substância terapeuticamente ativa. Em uma modalidade particularmente preferida, as partículas de acordo com a invenção compreende mais do que uma substância terapeuticamente ativa, sendo uma delas de tensoativo de pulmão.

[00027] "Tensoativo de pulmão"(ou "tensoativo de pulmão"), qual-quersubstância farmaceuticamente aceitável, ou composição que é capaz de cumprir, pelo menos, uma parte das funções normais de mamífero natural (em especial humanos) de tensoativo de pulmão. Preparações do tensoativo de pulmão podem ser obtidas por extração a partir de tecidos naturais (por exemplo, bovinos, ovinos ou de pulmão porcino), ou podem ser fabricados a partir de componentes individuais, tais como fosfolipídeos, as proteínas tensoativas dos pulmões ou seus derivados (incluindo as proteínas tensoativas pulmonares artificiais, tais como o polipeptídeo KL4), ácidos graxos, sais e outros componentes. Tensoativos pulmonares comercialmente disponíveis compreendem Alveofact, Curosurf, Exosurf, Infasurf, Pumactant (ALEC), Surfaxin e Survanta. Pelo menos um tensoativo de pulmão adicional, Venticute, tem estado sob investigação clínica. Certas composições tensoativas pulmonares artificiais mimick tensoativo de pulmão natural, contendo fosfolipídeos e pelo menos um derivado recom- binante da proteína tensoativo SP-C, tais como o mutante FF / I chamado"rSP-C" (INN Lusupultide, conhecido a partir da EP 0 764 172), a qual é um derivado de truncamento de SP-C humana que transporta três mutações pontuais. Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, a substância terapeuticamente ativa (ou uma das substâncias terapeuticamente ativas, se as partículas compreendem mais do que uma substância terapeuticamente ativa) se o tensoa- tivo de pulmão que tenha sido fabricado por secagem por pulverização e compreende DPPC, POPG, rSP -C, o ácido palmítico, e cloreto de cálcio. Em uma outra modalidade particularmente preferida, a substância terapeuticamente ativa é o tensoativo de pulmão, que foi fabricado de acordo com os ensinamentos da EP 0 877 602.

[00028] Uma importante aplicação do tensoativo de pulmão é a realização de, pelo menos, as partes do papel do tensoativo de pulmão natural, endógeno. Isto pode ser particularmente importante quando o doente sofre de uma deficiência do tensoativo de pulmão endógeno. Tensoativo de pulmão pode então ser administrado aos pulmões do paciente, a fim de substituir o tensoativo endógeno ausente ou danificado (por exemplo, no caso da aspiração de conteúdos gástricos, por atividade proteolítica) ("terapia de reposição de tensoativo"). Exemplos em que a função do tensoativo de pulmão endógeno é prejudicada são ARDS, IRDS, fibrose pulmonar idiopática, a fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (em particular, exacerbações da DPOC), e bronquite crônica. Um outro exemplo é a deficiência de ten- soativo de pulmão de recém-nascidos prematuros (em particular de recém-nascidos abaixo de 32 ou até mesmo abaixo de 29 semanas de gestação).

[00029] No entanto, é para ser entendido que nada aqui mencionado em relação à substância terapeuticamente ativo (s) se destina a ser um exemplo apenas e não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito das reivindicações.

[00030] Na etapa (b) as partículas fornecidas em (a) são separadas e suspensas em um gás transportador, o que resulta em um aerossol. O gás transportador pode ser qualquer gás ou mistura de gases, que é aceitável para inalação por um paciente. Preferivelmente, o gás transportadoré o ar, por exemplo, ar medicinal de acordo com a Farmacopeia Europeia 6.3 (ver abaixo). Em uma modalidade, o ar é enriquecido com oxigénio. Em outra modalidade, o ar é carregado com um ou mais gases selecionados de entre o óxido nítrico e de gases com efeitonarcótico e/ou anestésico. A suspensão das partículas de um gás de transporte pode ser realizada utilizando uma variedade de técnicas e dispositivos de aerossóis conhecidos da arte. Por exemplo, o documento WO 2006/108558 descreve um aparelho de dispersão em aerossol que é particularmente adequado para este propósito. As partícu-las a serem suspensos são armazenadas como um pó em um reservatório e são aspirados por uma depressão gerada por impulsos de pressão em uma câmara de dispersão em aerossol, onde elas são ar- rastadas pelo fluxo de gás pulsado. Este aparelho é particularmente eficiente e permite a dispersão em aerossol de grandes quantidades de substâncias em pó, tornando-o uma escolha excelente para realizar a presente invenção. A fim de evitar a aglomeração durante o processo de dispersão em aerossol, a umidade relativa do gás transportador utilizado para gerar o aerossol anterior não deve ser demasiado elevada. Preferencialmente, a umidade relativa do gás transportador, é de 20 % ou inferior. Ainda mais preferida é uma umidade relativa que não exceda 10%. Em uma modalidade particularmente preferida, o gás ou a mistura gasosa utilizada para gerar o aerossol primeiro é o ar medi-cinal padronizado como está disponível em praticamente qualquer grande hospitalar. Normalmente, este ar irá estar em conformidade com os requisitos de ar medicinal, tal como definidos, por exemplo, na Farmacopeia Europeia 6.3, 1238, o que requer que o teor de água do ar medicinal a ser não mais do que 67 ppm (V/V), conforme determinado utilizando um elétrica higrômetro (ver também DIN EN ISO 73961). Enquanto a expansão do gás de transporte pressurizado no interior do aparelho de dispersão em aerossol de acordo com o WO 2006/108558, que ocorre durante e imediatamente após o processo de dispersão em aerossol adequada, pode aumentar temporariamente a umidade relativa do gás portador (agora contendo as partículas de aerossol), a Nesta fase de umidade relativa do aerossol ainda será muito abaixo de 100%, por isso não condensação de água ocorrerá. Utilizando ar medicinal para a geração de aerossol na etapa (b), o aerossol resultante primeiro será bastante seco (isto é, terá uma umidade relativa baixa) e, a fim de ultrapassar o ponto de condensação ao realizar a etapa (d), a temperatura e/ou pressão do aerossol teriam de ser drasticamente alterado. A fim de atingir o objetivo de ultrapassar o ponto de orvalho por mudanças mais subtis de condições, na etapa (c), o vapor de água é adicionado. Por esta maneira a umidade relativa pode ser aumentada a partir de, por exemplo, menos de 20% para menos de 100% (ou, mais geralmente, a um valor que é o mais próximo do ponto de orvalho, conforme desejado). Agora, depois de se ajustar o conteúdo do aerossol da primeira água e, assim, a sua umidade relativa para um valor elevado (resultando em um "aerossol segundo", que corresponde à primeira aerossol após o vapor de água tiver sido adicionado), alterações relativamente pequenas de temperatura e/ou pressão do aerossol são necessários para ultrapassar o ponto de condensação e, assim, para efetuar o inicio da condensação desejada de água nas superfícies das partículas.

[00031] Uma possibilidade de adicionar vapor de água para o aerossol primeira etapa (c) para se obter o aerossol segundo é misturar primeiro o aerossol com um gás ou mistura de gases, que contém vapor de água. Enquanto tal mistura do aerossol com um gás contendo vapor de água é relativamente fácil de realizar, uma desvantagem é o efeito de diluição. Por conseguinte, seria desejável adicionar apenas o vapor de água para o aerossol em primeiro lugar, sem qualquer gás veículo adicional ou semelhante. Assim, em uma modalidade preferida, o primeiro aerossol é colocado em contacto com uma fonte de vapor de água. "Uma fonte de vapor de água"entende-se um limite de fase em que o vapor de água passa a partir de uma primeira fase para uma segunda fase, a segunda fase sendo a fase gasosa do aerossol. No caso mais simples, a primeira fase seria a água líquida (de preferência a uma temperatura elevada para aumentar a pressão do vapor de água), e o aerossol flui através de uma determinada quantidade de água com a superfície da água formando o dito limite de fase. Em uma modalidade preferida, a água líquida é separada do aerossol por uma barreira semipermeável que é permeável ao vapor de água, mas, essencialmenteimpermeável sob as condições aplicadas à água no estadolíquido. De preferência, a barreira semipermeável é uma mem- brana que normalmente é feito de um material sintético, como, por exemplo, Goretex Nafion, ou Sympatex. Em uma modalidade, a barreirasemipermeável é feita de um material finamente perfurada. Em outra modalidade, a barreira semipermeável é feita de um material hidro- fóbico, mas água permeável tais como, por exemplo, silicone. Em ainda outra modalidade, a barreira semipermeável é feita de material poroso, de cerâmica, ou de qualquer outro material que tem as propriedades desejadas, a fim de permitir que o vapor de água para entrar no fluxo de aerossol, mantendo a água na forma líquida.

[00032] Em uma modalidade preferida, a câmara de umidificação e da segunda câmara que contém água a uma temperatura elevada são posicionados de forma concêntrica entre si, com a segunda câmara rodeia a câmara de umidificação tubular (Fig. 3). O umedecedor pode ter uma configuração linear, rotacionalmente simétrica. No entanto, por exemplo, se limitações de espaço são para ser tratado, é também possível proporcionar o umedecedor em uma configuração dobrada (por exemplo, ter a forma de um "U"), ou em uma configuração helicoidal, espiral ou espiralado. Usualmente, a câmara de umidificação terá um comprimento de 10 - 30 cm, 15 - 25 cm ou de cerca de 20 cm. No entanto, outros comprimentos são concebíveis, bem como, desde que sob as condições particulares escolhidos a quantidade desejada de vapor de água é adicionada ao aerossol que flui através do umedece- dor.

[00033] A quantidade de vapor de água que passa o limite de fase e de entrar no fluxo de aerossol por hora e área depende da condutivi- dade da barreira semipermeável para o vapor de água (isto é, a facilidade com que o vapor de água pode atravessar a referida barreira), com a água líquida presença da pressão de vapor de água (que aumenta com a temperatura) e com a pressão parcial do vapor de água já presente na fase gasosa. A fim de permitir a quantidade desejada de vapor de água para entrar no fluxo de fase gasosa, a temperatura da água não será geralmente inferior a 37°C. De preferência, a temperatura da água estará na gama de 45-75°C ou na faixa de 50-60°C.

[00034] A quantidade de vapor de água que passa o limite de fase e de entrar no fluxo de aerossol por hora e área depende da condutivi- dade da barreira semipermeável para o vapor de água (isto é, a facilidade com que o vapor de água pode atravessar a referida barreira), com a água líquida presença da pressão de vapor de água (que aumenta com a temperatura) e com a pressão parcial do vapor de água já presente na fase gasosa. A fim de permitir a quantidade desejada de vapor de água para entrar no fluxo de fase gasosa, a temperatura da água não será geralmente inferior a 37°C. De preferência, a temperatura da água estará na gama de 45-75°C ou na faixa de 50-60°C.

[00035] Em uma modalidade preferida, ao mesmo tempo que ou antes da adição de vapor de água na etapa (c), o aerossol é primeiro ajustado a uma primeira temperatura compreendida entre 20°C e 100°C. Normalmente, o gás transportador utilizado para suspender as partículas na etapa (b) terá uma temperatura próxima da temperatura ambiente, e o aerossol umidecido vai finalmente ser administrada a um paciente a uma temperatura não muito superior a 37°C, mas também pode ser de cerca de quarto temperatura ou mesmo abaixo. Incluindo uma etapa de aquecimento para simultaneamente ou antes a adição de vapor de água permite que a capacidade de aumentar transitoriamente grandemente o aerossol para o vapor de água. Por conseguinte, uma quantidade considerável de vapor de água pode ser adicionada ao aerossol primeira etapa (c). Uma vez que a quantidade desejada de vapor de água, foi incluída (resultando no aerossol segundo), o teor de fase de gás de água sendo geralmente perto da saturação, os ajustesjá pequenos de temperatura e/ou a pressão do aerossol é suficiente para exceder a ponto de orvalho e, portanto, para provocar a con- densação de água na superfície das partículas. Em uma modalidade preferida, isto é, realizado (resultando no aparecimento de condensações de água sobre as partículas) através da redução da temperatura do aerossol segundo a partir de uma primeira temperatura até uma segunda temperatura. Na prática, o aquecimento do aerossol primeiro a uma temperatura na gama de 45-75°C ou na faixa de 50-60°C revelou-se muito vantajosa em relação à quantidade de água disponível para a condensação sobre as partículas, antes da administração para a paciente. Em uma modalidade particularmente preferida, a condensação de água sobre as partículas na etapa (d) é conseguida por aquecimento do aerossol antes ou durante a adição de vapor de água na etapa (c) a uma primeira temperatura na gama de 45-75°C ou 5060°C e, depois de ter adicionado vapor de água, o arrefecimento do aerossol (segunda) resultante novamente para uma segunda temperatura na gama de 15-45°C, na gama de 18-40°C ou, ainda mais preferencialmente, a uma segunda temperatura de cerca de 20°C ou cerca de 37°C.

[00036] Enquanto o aquecimento do aerossol primeiro a primeira temperatura pode ser conseguida por qualquer técnica de aquecimento conhecidos da técnica, é preferido que o referido aquecimento se realiza simultaneamente à, e é realizado pelo menos em parte, por, a adição de vapor de água. O calor requerido pode então ser transportado a partir da fase de água no umedecedor para a fase de aerossol de gás em parte sob a forma de calor do vapor de água (isto é, a energia cinética das moléculas de água na fase gasosa) e em parte por condução de calor através do limite de fase (e, se for caso disso, através da barreira semipermeável). Em tal configuração do umedecedor, além de adicionar vapor de água para o aerossol, serve como uma função de segundo trocador de calor, e ao sair do umedecedor o aerossol terá um conteúdo de vapor de água maior e estará a uma temperatura mais elevada do que anteriormente.

[00037] Na etapa (d), a temperatura e/ou a pressão do reservatório de aerossol segundo são ajustadas de modo a exceder o ponto de aerossol segundo de orvalho. Isto pode ser conseguido através de diferentes medidas, que serão discutidas mais adiante. Uma vez que o ponto de orvalho for excedido, a água começa a condensar-se, e a zona interior do aparelho em que o ponto de orvalho do aerossol segundo for excedido pode ser chamado de "zona de condensação". Em geral, a condensação tem lugar sempre que núcleos de condensação estão presentes, ou quando uma supersaturação muito elevada é alcançada. Devido à sua superfície grande, as partículas de aerossol com um tamanho na gama de micrómetros são núcleos de condensa-ção excelente. Consequentemente, a condensação de água a partir da fase gasosa sobre a superfície das partículas de aerossol é um meio muito eficiente para carregar água para as partículas e, portanto, para umidificar a eles. Este princípio per se é bem conhecida da técnica. A fim de permitir a quantidade desejada de água a ser depositado por condensação sobre as partículas de aerossol, a quantidade absoluta de vapor de água presente na fase gasosa e sendo capaz de condensação sob as condições escolhidas na etapa (d) deve ser suficientemente elevada. A quantidade necessária de água de condensação irá depender, entre outros, sobre a superfície das partículas de aerossol presentes na zona de condensação e do teor de água desejado relativo de cada partícula individual. Também deve ser tido em conta que uma certa quantidade de água pode também condensar-se nas paredes de contenção da zona de condensação (a qual, em uma modalidade preferida, é um tubo ou conduíte através da qual o aerossol segundo a fluir - ver abaixo (a "segundo conduíte")).

[00038] Uma possibilidade para ultrapassar o ponto de condensação e a provocar a condensação de água sobre as partículas é o de diminuir a temperatura do aerossol segundo a partir de uma primeira temperatura até uma segunda temperatura, diminuindo assim a quan-tidademáxima de água gasoso que pode estar presente na fase gasosa. Primeira temperatura do aerossol do segundo geralmente será a temperatura à qual o aerossol segundo deixa o umedecedor e, assim, a primeira temperatura de aerossol do segundo geralmente está na gama de 20°C a 100°C. É preferível que a primeira temperatura está na gama de 45°C a 75°C ou na faixa de 50°C a 60°C. Em uma modalidade preferida, as partículas de aerossol na etapa (b) realiza-se em condições ambientes de temperatura (ambiente), e o aerossol obtida em primeiro lugar é aquecida a essa temperatura durante a primeira passagem através do umedecedor, tal como descrito acima. A segun-da temperatura deve ser suficientemente baixa, não só para permitir o desejado grau de condensação, mas também para permitir a administração de aerossol de arrefecimento segundo a um paciente, sem que constituam qualquer desconforto ou mesmo risco para a saúde do paciente. Por conseguinte, a segunda temperatura estará normalmente na gama de 15°C a 45°C. Mais frequentemente, a segunda temperaturaé na gama de 18°C a 40°C, e de preferência, a segunda temperaturaé de cerca de 20°C ou cerca de 37°C, em particular entre 36°C e 37°C.

[00039] De preferência, a redução da temperatura do aerossol segundo a partir de uma primeira temperatura até uma segunda temperaturaé conseguido movendo o aerossol segundo ao longo de um caminhopré-determinado no interior de um aparelho de uma área que tem uma temperatura mais elevada para uma área que tem uma temperatura mais baixa, permitindo que o calor flua ao longo do gradiente de temperatura entre o aerossol e a sua envolvente mantida a uma temperatura mais baixa. Em uma modalidade preferida, o caminho pré-determinado é definida por um conduíte sob a forma de um tubo e o aerossol segundo flui através do referido tubo, o abaixamento da temperatura do aerossol que está sendo realizada através de um fluxo líquido de calor a partir do lúmen do tubo de para o exterior do tubo exterior, que está a uma temperatura mais baixa do que a temperatura à qual o aerossol segundo entra na tubagem. Por conseguinte, referida tubagem tem uma dupla função: por um lado, serve para arrefecer o aerossol segundo para abaixo do seu ponto de orvalho, o que permite a condensação de água sobre as partículas em aerossol a ter lugar, e segundo ele conduz o aerossol segundo a partir do umedecedor para a interface do paciente a partir de onde ele entra vias aéreas do paciente."Interface do paciente", como aqui utilizado, significa qualquer interface adequado entre o dispositivo utilizado para a produção das partículas de acordo com o invento e as vias respiratórias do paciente. Por exemplo, no contexto do presente invento, os dispositivos de entrega, tais como máscaras faciais, cânulas nasais, peças nasais ou tubos endotraqueais tão conhecidos da técnica podem ser utilizados como interface com o paciente.

[00040] Em uma modalidade preferida, o tubo exterior é formada, essencialmente, por o ar ambiente com temperatura ambiente. Em uma segunda modalidade preferida, o tubo exterior é formado, essencialmente, por um meio de arrefecimento gasoso ou líquido, o qual é ajustado para uma temperatura predeterminada ou gama de temperatura, o referido meio de formação facultativa de um fluxo em contracor- rente em relação ao fluxo de aerossol. Um exemplo para o referido segundo modelo de realização seria a utilização de um trocador de calor com dois compartimentos colocados concentricamente, sendo um deles o tubo através do qual o aerossol é fluido e um segundo sendo um compartimento através da qual um meio de arrefecimento gasoso ou líquido está a fluir, e que circunda o tubo ao longo de pelo menos parte do comprimento do tubo de.

[00041] Enquanto não há restrições específicas sobre a forma exata do tubo, geralmente a tubulação será cilíndrico ou cônico. Verificou-se que um comprimento do tubo de 40 cm a 140 cm, é preferível, com um comprimento de 70 cm a 100 cm, sendo ainda mais preferível. Além disso, verificou-se que um diâmetro interno do tubo, de 1 mm a 5 mm é preferível, com um diâmetro interior de 3,5 mm a 4,5 mm sendo ainda mais preferível. A tubagem particularmente preferida é essencialmentecilíndrica, tem um comprimento de cerca de 80 cm e um diâmetro interno de cerca de 4 mm.

[00042] A taxa de fluxo do aerossol através do segundo tubo de 0,2 L • min-1 a 6 L • min-1 é a preferida, com uma taxa de fluxo de 0,5 L • min-1 a 2 L • min-1 a ser ainda mais preferido.

[00043] A fim de mover o aerossol ao longo do dito segundo percurso predeterminado a partir de uma área que tem uma temperatura mais elevada para uma área que tem uma temperatura mais baixa (istoé, na modalidade preferida acima, para fazer com que o aerossol que flui através da referida tubagem), uma corrente de gás portador (que de preferência é o ar ou ar enriquecido com oxigénio) podem ser empregadas. Em uma modalidade preferida, o aparelho utilizado para a produção das partículas de acordo com a invenção compreende, na ligação do fluxo de fluido uns com os outros de uma entrada ligada a uma fonte de gás de transporte, um dispositivo de dispersão em aerossol, como mencionado acima (a "unidade de dispersão em aerossol", onde as partículas essencialmente secas são arrastadas no gás de transporte de maneira a formar um aerossol em primeiro lugar), um primeiro conduíte (por exemplo, um tubo), um umedecedor, de uma segundo conduíte (por exemplo, um tubo), e uma interface do paciente (ou uma porta que permite ligação de uma interface do paciente em relação de fluxo de fluido com a segundo conduíte). Nesta modalidade, uma corrente de gás de transporte entra no aparelho através da entra- da e, na unidade de dispersão em aerossol, as partículas essencialmente secas são arrastadas neste fluxo de gás transportador, para formar um aerossol em primeiro lugar. O aerossol primeiro, em seguidaé realizado pelo primeiro conduíte para o umedecedor, onde o vapor de água é adicionado e, ao mesmo tempo, o aerossol é aquecido a uma primeira temperatura (por exemplo, 50°C - 60°C). Ao sair do umedecedor, o aerossol é a primeira temperatura e tem uma pressão parcial de vapor de água a fim de saturação (o "aerossol segundo"). O aerossol segundo deixa o umedecedor através da segundo conduíte em que é permitida a arrefecer. Depois do arrefecimento, a condensação da água nas partículas tem lugar, e as partículas secas são, es-sencialmente, individualmente convertidas em partículas umedecidas acordo com a invenção. Depois que flui através da tubagem segundo o aerossol segundo atinge a interface do paciente a partir de onde pode ser absorvido ("inalado") por parte do paciente ao respirar dentro.

[00044] Em geral, a referida corrente de gás de transporte é causada por uma diferença de pressão entre a entrada e as partes do aparelho descrito, que se posicionam mais a jusante, por exemplo, a interface do paciente. Em uma modalidade preferida, o gás portador é fornecido a uma pressão superior à pressão atmosférica e é emitido, quer diretamente a partir de um sistema de compressão (por exemplo, como utilizado para proporcionar hospitais com ar comprimido), ou a partir de um cilindro de pressão.

[00045] Outra possibilidade para ultrapassar o ponto de condensação da etapa (d) é o de reduzir a pressão do aerossol segundo a partir de uma primeira pressão para uma segunda pressão, de modo que o ponto de orvalho, o aerossol é ultrapassado por arrefecimento adiabá- tico (isto é, o arrefecimento causado pela expansão adiabática), diminuindo assim a quantidade máxima de água gasosa que pode estar presente no aerossol segundo. De preferência, a segunda pressão se- rá de cerca da pressão atmosférica, uma vez que isso vai evitar a ne-cessidade de qualquer alteração de pressão adicional antes do aeros-solalcança as vias aéreas do paciente. Em uma modalidade, a dispersão em aerossol de partículas e de vapor de água a adicionar para que o aerossol primeiro (e, opcionalmente, o aquecimento do aerossol) tem lugar a uma pressão elevada, por exemplo, a uma pressão superior a 1 105 Pa. 2 • A segunda resultante de aerossol é então expandida, por exemplo, que flui através de um bocal para uma câmara de expansão, que permite a expansão até à pressão atmosférica. Em uma modalidade, a câmara de expansão é idêntico com a segundo conduíte que liga o umedecedor com a interface do paciente. Desde que a umidade relativa do aerossol pressurizado a uma temperatura dada é suficientemente alta, após a expansão do aerossol segundo o ponto de orvalho pode ser excedida, resultando na condensação desejada de água sobre as partículas. A partir da câmara de expansão, em seguida, o aerossol que contém as partículas segundo umedecidos de acordo com a invenção, é conduzido para a interface do paciente e penetração nas vias respiratórias do paciente.

[00046] Geralmente, o ajustamento da temperatura e/ou a pressão do reservatório de aerossol segundo necessária para ultrapassar o ponto de orvalho do aerossol tem lugar dentro de 0,1 - 2 segundos, de preferência dentro de cerca de 1 segundo. Por conseguinte, o processo de condensação da etapa (d) geralmente leva 0,1-2 segundos, de preferência cerca de 1 segundo, de cada vez.

[00047] Surpreendentemente, a absorção de água de condensação muda drasticamente a tendência das partículas de aerossol de modo a formar depósitos firmes sobre as superfícies das vias respiratórias a que o aerossol é administrada. Em trabalho experimental realizado para avaliar o efeito sobre a qual o presente invento baseia-se, ambos, um aerossol de partículas secas de acordo com o estado da técnica (um "aerossol não-umidificado") e de um aerossol de partículas ume- decidos acordo com a invenção (a " aerossol umidificado"), de um ten- soativo de pulmão foram administrados por inalação para as vias respiratórias de suínos. Enquanto a administração do aerossol não- umidificado como é conhecido a partir da arte causado grandes depósitos na traqueia e que possa constituir uma ameaça grave de sufocação para um doente (Fig. 4a), após a administração de um aerossol do mesmo material, o qual, no entanto , antes da administração ter sido umidecido de acordo com a invenção, sem depósitos de todos pode ser observado (Fig. 4b).

[00048] Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma série de vantagens inesperadas em relação à técnica: • segurança significativamente melhorada, uma vez que a formação de depósitos e coágulos nas vias aéreas do paciente é reduzida ou mesmo completamente suprimido, • eficiência melhorada, uma vez que virtualmente todo o material na forma de aerossol está disponível para entrada das vias respiratórias inferiores e os pulmões profundos na forma finamente dispersa, sem perdas significativas na forma de depósitos e coágulos, e • vantagem econômica, uma vez que os esforços para remover depósitos após a inalação de tubos, a interface do paciente e similares, podem ser minimizados.

[00049] As partículas de acordo com a invenção fornecer um meio altamente eficiente para a introdução de substâncias terapeuticamente ativas por inalação (ou, mais precisamente, as preparações farmacêuticas contendo um ou mais substâncias ativas terapêuticas) para dentro dos pulmões de um paciente, tornando-os de utilização em terapia. Em uma modalidade eles são utilizados no tratamento de uma doença do sistema respiratório, por exemplo, IRDS (síndrome de dificuldade respiratória infantil) incluindo IRDS de lactentes prematuros, ARDS (síndrome de dificuldade respiratória aquired), COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) ou CF (fibrose cística). Uma aplicação particularmente preferencial das partículas de acordo com a invenção (as partículas que compreendem, neste caso, de tensoativo de pulmão) é a utilização de terapia com tensoativo de recém-nascidos prematuros que não têm nenhum, não ou ainda uma quantidade suficiente de, ten- soativo pulmonar endógeno. Recém-nascidos prematuros de que a terapia com tensoativo tal é particularmente vantajoso são os nascidos abaixo de 32 semanas de gestação ou mesmo de nascer abaixo de 29 semanas de gestação. Por conseguinte, um objeto adicional da presente invenção é um método de tratamento, que compreende a admi-nistração de partículas, tal como descrito acima para as vias respiratórias de um paciente em necessidade do mesmo.

[00050] Um outro objeto da presente invenção é um aparelho para a geração de partículas tal como descrito acima. Tal aparelho compreende geralmente os seguintes elementos: (1) uma unidade de aerossolização capaz de aerossolizar as partículas inaláveis essencialmente secas, a unidade de aerossoli- zação tendo uma entrada acoplável a uma fonte de gás portador e uma saída, (2) um umidificador compreendendo uma entrada, uma câmara de umidificação e uma saída, a entrada e a saída sendo através da câmara de umidificação na ligação do fluxo do fluído uma com a outra, a câmara de umidificação compreendendo uma fonte de vapor de água, (3) ou (3a) uma interface do paciente tendo uma entrada e pelo menos uma saída, a permissão da interface do paciente através de pelo menos uma administração de saída por meio da inalação do ae- rossol das partículas umidificadas para as vias respiratórias de um paciente, ou (3b) uma porta conectável a uma interface do paciente, a parta permitindo conduzir o aerossol das partículas umidificadas para a referida interface do paciente para a administração por meio da inalação ao paciente, (4) um primeiro conduíte ligando a saída da unidade de aerossolização com a entrada do umidificador, (5) um segundo conduíte ligando a saída do umidificador com a entrada da interface do paciente ou com a porta conectável a uma interface do paciente, o segundo conduíte permitindo ajustar a temperatura e/ ou a pressão do aerossol.

[00051] Como mencionado acima, em uma modalidade preferida, a unidade é um dispositivo de dispersão em aerossol, como descrito no documento WO 2006/108558. É particularmente preferido que o dispositivo possui, adicionalmente, as modificações tal como divulgado no pedido de patente Europeia EP09158625.5 e o correspondente pedido de patente PCT WO 2010/122103.

[00052] O umedecedor já foi descrito acima. Em uma modalidade preferida, a parede da câmara de umidificação compreende uma barreirasemipermeável que separa a câmara de umidificação de água no estado líquido aquecido em uma segunda câmara, a barreira semi- permeável que permite a passagem de vapor de água a partir da segundacâmara para a câmara de umidificação, enquanto evitar a passagem de água em estado líquido a partir da segunda câmara para a câmara de umidificação.

[00053] Um outro objetivo da presente invenção é o uso de um aparelho tal como descrito acima para a preparação das partículas, como descrito acima.

[00054] Um outro objetivo da presente invenção é a utilização de uma preparação seca por pulverização de pelo menos uma substância terapeuticamente ativa para a preparação de partículas de umedeci- dos como descrito acima.

[00055] Um outro objetivo da presente invenção é a utilização de uma composição, compreendendo a composição de partículas essencialmente secas respiráveis, compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, para a preparação de partículas de umedecidos.

[00056] Um outro objeto da presente invenção é uma composição, compreendendo a composição de partículas essencialmente secas respiráveis, compreendendo pelo menos uma substância terapeutica- mente ativa, para a preparação de partículas de umedecidos para utilização em terapia.

[00057] Um outro objeto da presente invenção é uma composição, compreendendo a composição de partículas essencialmente secas respiráveis, compreendendo pelo menos uma substância terapeutica- mente ativa, para a preparação de partículas de umedecidos para uso no tratamento de uma doença do sistema respiratório, por exemplo IRDS (infantil síndrome da angústia respiratória), incluindo IRDS de recém-nascidos e de bebês prematuros IRDs, SARA (síndrome da angústia respiratória adquirida), DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) ou FC (fibrose cística).

[00058] Um outro objeto da presente invenção é um pacote comercial ou produto para a preparação de partículas de umedecidos, compreendendo (i) essencialmente secos partículas inaláveis compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, (ii) instruções (por exemplo, na forma de um rótulo ou de pacote inserir) para preparar partículas umedecidos e, opcionalmente, (iii) um aparelho para a preparação de partículas de umedecidos como descrito acima.

[00059] Um outro objeto da presente invenção é um método de tratamento, que compreende a administração de partículas umedecidos a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade preferida, as referidas partículas compreendem umedecidos tensoativo de pulmão. Em uma outra modalidade preferida, o referido paciente sofre de uma doença do sistema respiratório, por exemplo IRDS (síndrome de dificuldade respiratória infantil) incluindo IRDS de recém-nascidos e de crianças prematuras IRDS, ARDS (síndrome da insuficiência respiratória), DPOC (pulmonar obstrutiva crónica doença) ou CF (fibrose cística).

[00060] Um outro objeto da presente invenção é um método para a geração de um aerossol de partículas que compreendem pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, que compreende os seguintes etapas: a. fornecer partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa , b. suspender as partículas da etapa (a) em um gás portador para se obter um primeiro aerossol, c. adicionar vapor de água ao primeiro aerossol para se obter um segundo aerossol tendo um teor mais elevado de água do que o primeiro aerossol, e d. ajustar a temperatura e/ou a pressão do segundo aerossol para exceder o ponto de condensação do segundo aerossol e causar a condensação da água nas partículas.

[00061] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, tal como descrito, a pelo menos uma substância terapeuticamente ativo compreende tensoativo de pulmão.

Exemplos Exemplo 1: Produção de pulverização de partículas secas de tensoativos pulmonares

[00062] 7,0 g de 1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina (DPPC), 2,5 g de 1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerol mg de ácido de sódio (POPG-Na), 205 mg de di-hidrato de cloreto de cálcio e 250 palmítico foram dissolvido em 300 mL de 2-propanol/água (85:15) à temperatura de 60°C. Após arrefecimento da solução até 20°C, a solução foi misturada com 350 mL de uma solução de rSP-C FF/I (INN: Lusupultide) em clorofórmio/metanol a 9:1 (c = 429 mg/l). A solução resultante foi seca por pulverização usando um aparelho de Buchi B 191 de secagem por pulverização. O gás de secagem foi de ar sendo a 90°C ao entrar na câmara de secagem e estar a 52°C - 54°C quando sai da câmara de secagem. Um pó esbranquiçado solto foi obtido.

Exemplo 2: Preparação de partículas de aerossol umedeci- das

[00063] Usando uma configuração tal como descrito na fig. 2, as partículas de tensoativos pulmonares umedecidos foram geradas. Para isso, 3 gramas de tensoativo de pulmão seco por pulverização do exemplo 1, com um diâmetro médio geométrico de cerca de 2,5 um, foram carregados para dentro do reservatório de um aparelho de dispersão em aerossol semelhante ao aparelho conhecido a partir do WO 2006/108558, mas tendo as modificações tal como divulgado no pedido de patente Europeia EP09158625.5. A fim de alcançar aerossoliza- ção do pó de agente tensoativo, uma fonte de gás de transporte pulsado (ar), como descrito no documento WO 2006/108558, utilizando uma válvula de solenoide, foi ligado com a parte de fixação distal (entrada) da unidade de dispersão em aerossol através de uma pequena esterilização de grau de filtro. A parte de fixação proximal da unidade de dispersão em aerossol foi ligada a um espaçador pequeno (que serve como um volume de tampão para amortecer os pulsos de pressão) com um volume de 50 mL que foi continuamente borbulhada com uma quantidade adicional de ar auxiliar com uma taxa de fluxo de 0,7, tipicamente l/min. A referida corrente de ar auxiliar foi configurada de maneira a formar um fluxo de bainha ao longo das paredes da parte cilíndrica do elemento de espaçamento, o que o fluxo de aerossol colocado em estojo inserindo o espaçador e eficaz a ajudar a evitar que as partículas de aerossol para depositar nas paredes do espaçador do.

[00064] O ar utilizado como gás de transporte tinha uma umidade de tipicamente <1,8 g/m3 (22°C, 1,013 mbar). A fonte de gás de transporte pulsado foi ajustada para fornecer 10 pulsos sec-1, a cada impulso de pressão com uma duração de 10 ms e os impulsos de entrar no aparelho de dispersão em aerossol com uma pressão de (3 bar), resultando em um pulso de aprox. 0,014 l/pulso quando medido em condições normais. De acordo com o princípio de uma bomba de jato, o material armazenado no reservatório seja sugado por uma depressão no interior do canal de dispersão em aerossol através do qual o gás comprimido é portador flui e é em aerossol. Transportado pela corrente de gás, o aerossol passa então para o espaçador é mais diluída pelo gás de transporte adicional introduzida no espaçador. O aerossol gerado pela primeira vez desta maneira tinha uma concentração de massa na gama de 5 a 25 g/m3 com uma taxa de fluxo estando tipicamente na gama de 0,8 a 0,9 I/min. Depois de sair do espaçador, em que os impulsos de pressão mais umedecido com um tubo termoplástico com um diâmetro interno de 2 mm e um comprimento de 300 mm (o "primeiro canal"). Usando este tubo, o aerossol primeiro foi conduzido a um umedecedor, onde o vapor de água foi adicionado e, ao mesmo tempo, o aerossol foi aquecida. O umedecedor era do tipo acima mencionado, que compreende uma câmara de umidificação tubular concentricamente rodeada por uma segunda câmara que contém água quente a 60°C, com uma membrana semipermeável que forma a parede entre as duas câmaras. O aerossol umedecido e aquecido (a "aerossol segundo") deixou o umedecedor com uma temperatura de cerca de 50°C e 100% de umidade reIativa. Depois de sair do umede- cedor, o aerossol foi conduzida através de um tubo flexível termoplástica (a "segundo conduíte") com um diâmetro interior de 4 mm, uma espessura de parede de 1 mm e um comprimento de 80 cm para a interface do paciente sob a forma de um conjunto de cateter nasal. O tubo foi suspenso livremente no ar ambiente, permitindo assim que o aerossol para arrefecer durante o seu caminho através do tubo. Arrefecendo resultou na supersaturação da condensação do aerossol e subsequente de água sobre as partículas de aerossol individuais. Dada a taxa de fluxo do aerossol e as dimensões do tubo, o tempo médio de viagem entre o umedecedor para a interface do paciente foi de cerca de 1,4 segundos. Durante este tempo a temperatura do aerossol diminuiu para aprox. 24°C, resultando na condensação de vapor de água suficiente sobre as partículas e, portanto, em um "in-line" (isto é, durante a passagem através da zona de condensação formado pelo lúmen da segundo conduíte), a conversão das partículas essencialmente secas presentes no primeiro aerossóis com partículas umedeci- dos de acordo com a invenção.

Exemplo 3: Análise de partículas umedecidos

[00065] Para caracterização adicional, as partículas de pulmão umedecidos tensoativo gerados como descrito no Exemplo 2 foram submetidas à sorção de vapor dinâmico e espectroscopia de laser de difração. (A) vapor de sorção dinâmico (DVS)

[00066] Em isotérmicas de sorção de vapor dinâmico experiências, a variação de massa de uma amostra é medida, que é exposta a diferentes graus de umidade relativa, a uma temperatura constante. Para uma análise do comportamento de absorção de água das partículas de tensoativo de pulmão, um instrumento CISorp (CI Electronics, Marpiré, França) foi utilizada. Os experimentos foram realizados em duplicata. Aprox. 10 mg de pó de agente tensoativo seco obtido de acordo com o exemplo 1 foi pesado em cada um dos dois recipientes de vidro, A e B. As panelas de vidro foi aplicado à câmara de teste, e a umidade relativa no interior da câmara de ensaio foi ajustada de uma forma passo a passo a partir de 5% a 95% e, em seguida, de volta para 20%. A temperatura foi mantida a 37°C durante todo o experimento. As alterações de peso dos recipientes, causada por absorção de água das amostras, foram registados e representados graficamente contra o tempo (e, assim, contra as mudanças de umidade relativa). As experiências mostraram que as partículas são investigadas higroscópico, com um aumento de peso de cerca de 15% a 80% de umidade relativa (Fig. 5a). Também pode ser visto que, na faixa de 80% de umidade relativa à absorção de água é, essencialmente, reversível (Fig. 5b). (B) Espectroscopia de difração laser

[00067] A caracterização das partículas foi conseguida utilizando um sensor de difração Helos (Sympatec, Clausthal-Zellerfeld, Alemanha). Este método bem conhecido de difração permite medições in situ de distribuições de tamanho de partículas. As medições realizadas onde quer diretamente à saída do tubo de aplicação (a "segundo conduí- te"), com a fase de gás a 100% de umidade relativa, ou a saída de um tubo de vidro de 52 cm de comprimento de acrílico (que serve como um "tubo de secagem ") a uma umidade relativa muito inferior a 100%. Para a secagem do aerossol de partículas umedecidas, o aerossol que sai do tubo de aplicação foi conduzido para dentro do tubo de secagem e mistura com o ar seco. Enquanto a mistura foi viajar através do tubo de secagem, a água na superfície da partícula evaporada dando origem a partículas menores. Este encolhimento foi detectável como um menor diâmetro médio (valor x50) da distribuição de tamanhos (ver a seguir).

[00068] Comparando-se a distribuição do tamanho de volume de agente tensoativo seco aerossol após o aquecimento e umidificação (Fig. 6a), com o mesmo material após uma etapa de re-secagem adicional (Fig. 6b), pode ser visto que, como esperado, ao secar as partículas se tornam menores. Umedecidos partículas apresentam um diâmetro médio (X50) de 2,28 um, enquanto que o diâmetro médio de partículas de ressecas foi de 2,04 Am. Assumindo uma forma esférica das partículas, a partir da redução do tamanho observado, tendo em conta a largura da distribuição do tamanho e assumindo uma distribuição log normal, pode-se estimar que, sob as condições experimentais escolhidas no Exemplo 2, as partículas essencialmente secas de fase (a) da presente invenção, após a dispersão em aerossol na etapa (b), ter-se por condensação da etapa (d) uma quantidade de água correspondente a cerca de 40% do seu peso seco. A partir da observação de que as partículas são capazes de absorver a água que corresponde a aproximadamente 15% do seu peso seco (ver Exemplo 3A), pode-se concluir que as partículas de umedecidos preparadas no Exemplo 2, são caracterizados por um revestimento de película de água as superfícies das partículas que corresponde a cerca de 25% (40% - 15% = 25%) do peso seco das partículas, uma vez que o equilíbrio seja atingido (isto é, uma vez que uma partícula tenha absorvido água tanto quanto possível sob as condições dadas). Uma vez que não é conhecido o tempo que demora a atingir o equilíbrio, é seguro dizer que, sob as condições escolhidas, após a saída da segundo conduíte (e, assim, potencialmente, ao entrar vias aéreas do paciente) as partículas ume- decidos são abrangidos pela uma película de água que corresponde a entre cerca de 25% e cerca de 40% do seu peso seco. Figuras

[00069] Fig. 1: Diagrama de blocos de um aparelho útil para a preparação de partículas de acordo com a presente invenção.

[00070] Fig. 2: Diagrama esquemático de uma modalidade preferida de um aparelho útil para a preparação de partículas de acordo com a presente invenção.

[00071] Fig. 3: umedecedor adequado para um aparelho para a preparação de partículas de acordo com a presente invenção.

[00072] Fig. 4: Aberto traqueias dos porcos tratados com aerossol seco tensoativo de pulmão (Fig. 4a) e com aerossol umidecido tensoa- tivo de pulmão de acordo com a invenção (Fig. 4b). Um grande depósito (seta) e vários depósitos menores podem ser facilmente vistos na traqueia de porco tratados com o aerossol seco, enquanto que os depósitos não são visíveis na traqueia do animal tratado com aerossol umidecido de acordo com a invenção.

[00073] Fig. 5: Dinâmico sorção de vapor (DVS) A análise de partículas de tensoativos pulmonares. Na fig. 5a variação de massa, a 37°C é registada em função do tempo, após as alterações passo a passo de umidade relativa. As duas curvas representam as experiências duplicadas. Na fig. 5b, as mudanças de massa assim obtidas são representadas graficamente contra a umidade relativa. Círculos fechados indicam mudanças em massa sobre aumento da umidade relativa, círculos abertos representam mudanças em massa sobre subsequente diminuição de umidade relativa.

[00074] Fig. 6: Volume de análise da distribuição de tamanho por espectrometria de difração a laser das partículas tensoativas umedeci- dos pulmão, antes (Fig. 6-A) e depois (Fig. 6b) ressecagem, tal como descrito no Exemplo 3b.

Claims

1. Partículas, caracterizadas pelo fato de que compreendem pelo menos uma substância terapeuticamente ativa e sendo obteníveis pelas etapas que seguem: a. fornecer partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, b. suspender as partículas da etapa (a) em um gás portador para se obter um primeiro aerossol, c. adicionar vapor de água ao primeiro aerossol para se obter um segundo aerossol tendo um teor mais elevado de água do que o primeiro aerossol, e d. ajustar a temperatura e/ou a pressão do segundo aerossol para exceder o ponto de condensação do segundo aerossol e causar a condensação da água nas partículas.

2. Partículas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a adição de vapor de água ao primeiro aerossol na etapa (c) para se obter o segundo aerossol é realizada por cada: i. por em contato com o primeiro aerossol com uma fonte de vapor de água, ou ii. misturar o primeiro aerossol com um gás ou mistura de gases que contem vapor de água, e, opcionalmente, aquecer o antes ou durante a realização da etapa (i) ou (ii).

3. Partículas, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que a fonte de vapor de água na etapa (i) é uma barreira semipermeável, e a adição de vapor de água ao primeiro aerossol é realizada pelo escoamento do primeiro aerossol através da câmara de umidificação de um umidificador, o umidificador sendo caracterizado pela referida barreira semipermeável que separa o primeiro aerossol na câmara de umidificação da água em uma temperatura de 37 a 100°C, de preferência em uma temperatura de 45 a 75°C ou de 50 a 60°C, em uma segunda câmara, e cuja barreira semipermeável permite a passagem de vapor de água e opcionalmente a passagem do calor, mas impede a passagem de água líquida, da segunda câmara para a câmara de umidificação.

4. Partículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores1 a 3, caracterizadas pelo fato de que na etapa (d) o ponto de condensação do segundo aerossol é excedido por baixar a temperatura do segundo aerossol a partir de uma primeira temperatura para uma segunda temperatura.

5. Partículas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadas pelo fato de que a primeira temperatura do segundo aerossol está entre 20°C e 100°C, ou entre 45°C e 75°C, ou entre 50°C e 60°C.

6. Partículas, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, carac-terizadas pelo fato de que a segunda temperatura do segundo aerossol está entre 15°C e 45°C, ou entre 18°C e 40°C, ou entre 20°C e 37°C, ou entre 36°C e 37°C.

7. Partículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizadas pelo fato de que a etapa (d) é definida pelo segundo aerossol se movendo com uma taxa de fluxo ao longo de um caminho pré-determinado dentro de um mecanismo de uma área tendo uma temperatura mais elevada para uma área tendo uma temperatura mais baixa.

8. Partículas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que o caminho predeterminado é definido por uma tubagem e o segundo aerossol flui através da referida tubagem, a redução da temperatura do segundo aerossol sendo concluída por meio de um fluxo líquido de calor a partir do lúmen da tubagem para o exterior da tubagem cujo exterior está em uma temperatura mais baixa do que a temperatura em que o aerossol entra na tubagem, a tubagem sendo cilíndrica ou cônica, o comprimento da tubagem sendo ou entre 40 cm e 140 cm, entre 70 cm e 100 cm ou cerca de 80 cm, e o diâmetro interno da tubagem sendo ou entre 1 mm e 5 mm, entre 3,5 e 4,5 mm ou cerca de 4 mm.

9. Partículas, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a taxa de fluxo do segundo aerossol é selecionada a partir ou 0,2 - 6 L min-1ou 0,5 - 2 L min-1.

10. Partículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadas pelo fato de que o ajustamento da temperatura e/ ou a pressão do segundo aerossol na etapa (d) necessária para exceder o ponto de condensação do aerossol ocorre dentro 0,1 - 2 segundos, de preferência dentro de cerca de 1 segundo.

11. Partículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma substância terapeuticamente ativa compreende tensoativo de pulmão.

12. Uso de partículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadas pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema respiratório, por exemplo, IRDS (síndrome da angústia respiratória do recém-nascido) incluindo IRDS de crianças recém- nascidas e IRDS de crianças prematuras, ARDS (síndrome da angústia respiratória adquirida), COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) ou CF (fibrose cística).

13. Uso de uma composição, que compreende as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, caracterizado pelo fato de que é para preparação das partículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

14. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, para preparação das partículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

15. Mecanismo para geração das partículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende (1) uma unidade de aerossolização capaz de aerossolizar as partículas inaláveis essencialmente secas, a unidade de aerossolização tendo uma saída e, se apropriado através de uma entrada, sendo na ligação do fluxo do fluído com uma fonte de gás portador, (2) um umidificador compreendendo uma entrada, uma câmara de umidificação e uma saída, a entrada e a saída sendo através da câmara de umidificação na ligação do fluxo do fluído uma com a outra, a câmara de umidificação compreendendo uma fonte de vapor de água, (3) uma interface do paciente tendo uma entrada e pelo menos uma saída, a permissão da interface do paciente através de pelo menos uma administração de saída por meio da inalação do aerossol das partículas umidificadas para as vias respiratórias de um paciente, (4) um primeiro conduíte ligando a saída da unidade de aerossolização com a entrada do umidificador, (5) um segundo conduíte ligando a saída do umidificador com a entrada da interface do paciente, o segundo conduíte permitindo ajustar a temperatura e/ou a pressão do segundo aerossol.

16. Método para geração de um aerossol de partículas, que compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que seguem: a. fornecer as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, b. suspender as partículas da etapa (a) em um gás portador para se obter um primeiro aerossol, c. adicionar vapor de água ao primeiro aerossol para se obter um segundo aerossol tendo um teor mais elevado de água do que o primeiro aerossol, e d. ajustar a temperatura e/ou a pressão do segundo aerossol para exceder o ponto de condensação do segundo aerossol e causar a condensação da água nas partículas.

17. Produto ou embalagem comercial, caracterizado pelo fato de que compreende (i) as partículas inaláveis essencialmente secas compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, (ii) instruções para preparar as partículas, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e, opcionalmente, (iii) um mecanismo, como definido na reivindicação 15.