DE102005016102B3

DE102005016102B3 - Vorrichtung zur Dosierung und Trockenvernebelung

Info

Publication number: DE102005016102B3
Application number: DE102005016102A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Eistetter; Wilhelm Dr. Wurst; Gerhard Pohlmann; Horst Windt; Oliver Nolte; Wolfgang Koch
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2025-04-09
Also published as: WO2006108558A1; EA013024B1; KR20080003393A; JP5021616B2; ZA200707863B; IL186197A0; BRPI0609536A2; EA012055B1; EA200702144A1; BRPI0608674B1; JP5021617B2; EP1868671B1; EP1868670A1; CA2603406A1; BRPI0608674A2; AU2006233606B2; CA2603397C; CA2603406C; CN101155608B; EP1868671A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung 1 zur Dosierung und Trockenvernebelung von vernebelbarem Material 12, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva und Immunmodulatoren, die einen Vernebelungskanal 3, der einen ersten und einen zweiten Anschluss aufweist, sowie eine mit dem ersten Anschluss über ein Ventil 16 verbundene Druckträgergasquelle zur Aussendung eines Trägergas-Druckpulses in den Vernebelungskanal, umfasst. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem ersten und dem zweiten Anschluss und oberhalb des Vernebelungskanals ein nur zum Vernebelungskanal hin offenes Reservoir 10, welches das vernebelbare Material 12 enthält, zur Umgebung hin gasdicht mit dem Vernebelungskanal verbunden ist und dass bei geschlossenem Ventil ein Druckausgleich im Vernebelungskanal und im Reservoir erfolgt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Dosierung und Trockenvernebelung eines solchen vernebelbaren Materials mittels einer solchen Vorrichtung.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Dosierung und Trockenvernebelung von vernebelbarem Material, das insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva und Immunmodulatoren.
Hintergrund der Erfindung
Vorrichtungen zur Trockenvernebelung von vernebelbarem Material sind dem Fachmann bekannt. In diesen Vorrichtungen wird ein vernebelbares Material, beispielsweise eine pulverförmige Arzneimittelzubereitung, in einer hierfür vorgesehenen Kammer mit einem Druck- oder Trägergas beaufschlagt und innerhalb dieser Kammer in einen Zustand überführt, der als Trockennebel bezeichnet wird. Hierbei sind die Materialkörner vorzugsweise gleichmäßig und fein verteilt über das gesamte Druck- oder Trägergasvolumen vorhanden und werden anschließend über geeignete Vorrichtungen aus der Kammer in diesem Zustand herausgeführt.
Derartige Vorrichtungen werden insbesondere dazu verwendet, Arzneimittelzubereitungen zur inhalativen Darreichung von spontan atmenden oder beatmeten Patienten bereitzustellen. Zum Einsatz bei spontan atmenden Patienten werden dabei die Vorrichtungen regelmäßig mit einem geeigneten Mundstück oder einer Atemmaske verbunden. Beim invasiven Einsatz, d.h. bei beatmeten Patienten werden diese Vorrichtungen geeignet in den Respirator eingebaut.
Bei den bisher bekannten Vorrichtungen zur Trockenvernebelung von vernebelbarem Material bestand aber regelmäßig das Problem, dass große Mengen von Arzneimittelzubereitungen, wenn überhaupt, nur mit großem apparativem Aufwand, beispielsweise unter Verwendung umfangreicher mechanischer Dosiervorrichtungen, dem Patienten zuzuführen waren. Generell waren die bekannten Vorrichtungen für die Vernebelung von Arzneimittelmengen im Bereich von etwa 1 μg bis etwa 20 mg geeignet. Ein einfaches System zur Trockenvernebelung größerer Mengen, insbesondere pulverförmiger Arzneimittelzubereitungen beispielsweise von einigen 100 mg bis 3g an Patienten stand bisher noch nicht zur Verfügung.
Häufig bestand bei herkömmlichen Trockenverneblern das Problem, dass das vernebelbare Material, welches als lose Schüttung in einem Vorratsbehälter, beispielsweise einer handelsüblichen Arzneimittelflasche vorliegt, aufgrund seiner Oberflächenbeschaffenheit und/oder seines Feuchtegehalts zur Agglomeration neigt, wodurch ein Verstopfen eines vergleichsweise engen Öffnungsquerschnitts der Flasche bewirkt wird. Derartige Verstopfungen können üblicherweise nur mittels geeigneter mechanischer Mittel gelöst werden, um eine fortdauernde Dosierung des vernebelbaren Materials über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten. Darüber hinaus sind agglomerierte Partikel von vernebelbarem Material regelmäßig nicht lungengängig.
Insbesondere bei der intensiv-medizinischen Erstversorgung von Patienten muss eine schnelle und hochdosierte Darreichung von Arzneimitteln als vernebelbarem Material in alveolengängiger Form in die Lunge mit konstanter Dosierung, schneller Abfolge und über einen Zeitraum von mehreren Minuten gewährleistet sein. Eine solche Verabreichung, beispielsweise von hochdosierbaren Arzneimitteln, war jedoch im Stand der Technik, wenn überhaupt, nur mit großem apparativen Aufwand erreichbar.
Beschreibung der Erfindung
Es war daher eine Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung, und ein Verfahren zur Dosierung und Trockenverneblung von hochdosierbaren Arzneimitteln, insbesondere Antiinfektiva und Immunmodulatoren mittels dieser Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überwinden.
Diese Aufgabe wird durch die Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1, sowie das Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 20 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den jeweiligen abhängigen Unteransprüchen zu entnehmen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter Trockenvernebelung von vernebelbarem Material dessen Aerosolisierung, d.h. dessen Überführung in einen Trägergas getragenen Zustand verstanden.
Es wird in erfindungsgemäßer Weise eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, bei der dem Prinzip einer Strahlpumpe folgend ein in einem Reservoir gespeichertes vernebelbares Material durch einen Unterdruck in dem Reservoir in einen Vernebelungskanal gesogen und in diesem Kanal mit dem Druckgas vernebelt wird. Der Unterdruck in dem Reservoir wird dabei durch das an der Verbindung von Reservoir und Vernebelungskanal vorbeiströmende Druckgas erzeugt.
Der erfindungsgemäße Trockenvernebler kann zur Akutbehandlung bei spontan atmenden Patienten eingesetzt werden. Hierzu kann der zweite Anschluss des Vernebelungskanals über ein Anschlussstück mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten verbunden sein. Beispiele solcher Vorrichtungen sind Mundstück und Atemmaske.
Beim Einsatz beim beatmeten Patienten, d.h. beim invasiven Einsatz, ist der Trockenvernebler in den Respirator eingebaut. Dabei ist vorzugsweise der zweite Anschluss des Vernebelungskanals an die Atemluftzufuhrleitung des Respirators, insbesondere an den Seitenport des Respirators angeschlossen.
Gemäß der Erfindung wird dabei vorzugsweise die Dauer und/oder der Zeitpunkt des Druckpulses aus der Druckträgergasquelle synchronisiert geregelt: im Fall des invasiven Einsatzes mit der Beatmungsfrequenz des Respirators und im Fall des Einsatzes bei spontan atmenden Patienten mit der Atemfrequenz des Patienten. Eine synchrone Regelung ist dabei in erfindungsgemäßer Weise immer dann gegeben, wenn das Druckgas-Material-Gemisch, somit die Verbindung aus vernebeltem Material und Druckträgergas, vor oder während eines Einatem-Zyklus den Patienten erreicht, so dass eine direkte Aufnahme des Trockennebels durch den Patienten möglich ist. Selbstverständlich kann die Regelung auch so erfolgen, dass die direkte Aufnahme des Trockennebels durch den Patienten in jedem x-ten Atemzug möglich ist. Die Regelung erfolgt derart, dass ein Steuersignal abhängig von der Länge des Vernebelungskanals und/oder etwaig verwendeten Respirator-Anschlusses oder Anschlussstücks mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten, sowie des gewünschten Zeitpunkts des Eintritts des Trockennebels in den Atemschlauch eingestellt wird.
Somit wird in erfindungsgemäßer Weise eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, bei der während des Druckpulses aus der Druckträgergasquelle, d.h, bei geöffnetem Ventil, ein Unterdruck im Reservoir vorliegt, der zwischen den Druckpulsen, d.h. bei geschlossenem Ventil, durch rückströmendes Gas wieder ausgeglichen wird. Beim invasiven Einsatz des erfindungsgemäßen Trockenverneblers kann das rückströmende Gas ein im Respirator verwendetes Beatmungsgas sein. Beim Einsatz beim spontan atmenden Patienten kann es auch Umgebungsluft sein.
In erfindungsgemäßer Weise ist das Reservoir oberhalb der Vernebelungskammer angeordnet und weist eine Verbindung mit dem Vernebelungskanal auf. Diese Verbindung ist dabei gegenüber der Umgebung gasdicht ausgestaltet. Diese Verbindung kann aus einer oder mehreren Öffnungen bestehen. Durch die Anordnung des Reservoirs oberhalb des Vernebelungskanals sammelt sich das in dem Reservoir enthaltene vernebelbare Material aufgrund der Schwerkraft im Bereich der Öffnung des Reservoirs an und bildet dort eine Schüttung aus, die aufgrund der Oberflächenbeschaffenheit des vernebelbaren Materials sowie der Wahl eines geeigneten Durchmessers für die Öffnung(en) verhindert, dass das Reservoir sich ohne Aufgabe eines Druckpulses in den Vernebelungskanal hinein entleert. Hierbei spielen Reibungseffekte der Partikel des vernebelbaren Materials eine wichtige Rolle. Die Verbindung des Reservoirs mit dem Verneblungskanal ist nicht besonders beschränkt, solange bei zur Druckträgergasquelle geöffnetem Ventil vernebelbares Material in den Vernebelungskanal gesogen werden kann und sich das Reservoir bei geschlossenem Ventil nicht in den Vernebelungskanal hinein entleert.
Bei Anlegen des Unterdrucks an der Öffnung des Reservoirs wird zum einen vernebelbares Material, zum anderen aber auch in dem Reservoir gespeichertes Gas in den Vernebelungskanal hineingesogen. Hierdurch kann es zu einer Agglomeration der Schüttung oberhalb der Öffnung des Reservoirs kommen. Eine derartige Agglomeration wird jedoch in erfindungsgemäßer Weise durch den Druckausgleich in der Vorrichtung zwischen den Druckpulsen aufgelöst, bei der in den Vernebelungskanal zurückströmende Umgebungs- und/oder Atemluft ebenfalls durch die Schüttung in dem Reservoir hindurchtritt, um einen Druckausgleich in dem Reservoir herbeizuführen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist so ausgestaltet, dass bei geschlossenem Ventil ein Druckausgleich im Vernebelungskanal und im Reservoir erfolgt. Dies wird vorzugsweise so erreicht, dass die Druckträgergasquelle über das Ventil derart mit dem ersten Anschluss des Vernebelungskanals verbunden ist, dass ein solcher Druckausgleich erfolgen kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Druckausgleich dadurch ermöglicht, dass der Vernebelungskanal an seinem ersten Anschluss ausreichend gasdicht verschlossen ist. Somit ist gewährleistet, dass der Druckausgleich zumindest größtenteils im Vernebelungskanal und im Reservoir erfolgt, und nicht etwa über den ersten Anschluss.
Hierdurch wird in erfindungsgemäßer Weise nach jedem erfolgten Druckausgleich eine gleichbleibend lockere Schüttung des vernebelbaren Materials zur Verfügung gestellt, wodurch eine schrittweise ansteigende Kompaktierung des Materials vermieden wird und eine gleichbleibende Dosierung auch über einen längeren Zeitraum sichergestellt wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt somit in einfacher Weise eine vorzugsweise mechanikfreie und hoch reproduzierbare Dosierung von vernebelbarem Material in großen Mengen. Darüber hinaus wird beim Druckausgleich eine Auflockerung der Schüttung und ggf. eine Deagglomerierung des zu vernebelnden Materials erreicht. Somit ist es möglich, dass sich im Druckgas-Material-Gemisch überwiegend, vorzugsweise ausschließlich Partikel befinden, welche der Größe der Primärpartikel des vernebelbaren Materials entsprechen. Insoweit erreicht die erfindungsgemäße Vorrichtung vorzugsweise völlig mechanikfrei eine optimale Dispergierung des eingesetzten vernebelbaren Materials bis hinunter zur Größe der Primärpartikel.
Die Größe der Primärpartikel des vernebelbaren Materials entspricht vorzugsweise einem solchen medianen aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD, mass median aerodynamic diameter), dass die Partikel lungengängig sind, d.h. den Wirkort in den Alveolen der Lunge erreichen können. Der typische MMAD lungengängiger Partikel liegt im Bereich von 1 bis 10 μm. Der erfindungsgemäß besonders gewünschte MMAD-Bereich der Partikel im Druckgas-Material-Gemisch ist folglich 1 bis 10 μm, vorzugsweise 1 bis 5 μm, ganz besonders 1–3 μm.
Die Erfindung stellt somit eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Verfügung, mittels derer eine konstante Dosierung des vernebelbaren Materials über einen längeren Zeitraum gewährleistet ist und mit denen beispielsweise auch große Mengen von Arzneimittelzubereitungen von mehreren Gramm über einen vergleichsweise kurzen Zeitraum von beispielsweise weniger als 15 Minuten dem Patienten inhalativ verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung dosiert dabei die Menge an zu vernebelndem Material vorzugsweise allein durch die Menge an pro Druckpuls abgegebenen Druckgases sowie die Dauer dieses Druckpulses. Weitere mechanische Dosiervorrichtungen sind in der erfindungsgemäßen Vorrichtung nicht erforderlich.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist zwischen dem Reservoir und dem Vernebelungskanal eine Dosierkammer angeordnet. Bei geeigneter Wahl des Volumens sowie des Öffnungsdurchmessers dieser Dosierkammer zum Vernebelungskanal hin kann dabei in besonders vorteilhafter Weise die Dosierung einer pro Druckpuls abzugebenden Menge an vernebelbarem Material erfolgen, ohne dass die Öffnung des Reservoirs selbst zur Dosierkammer hin irgendwelchen Beschränkungen unterliegt. In besonders vorteilhafter Weise sind die Durchmesser der Öffnungen sowohl des Reservoirs als auch der unterhalb dieser Öffnung liegenden Dosierkammer derart aufeinander abgestimmt, dass exakt diejenige Menge an vernebelbarem Material, die innerhalb der Dosierkammer vorliegt, während eines Druckpulses vernebelt wird.
Die Druckgasquelle der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann über ein regelbares Ventil mit dem Vernebelungskanal verbunden sein. Besonders bevorzugt ist ein derartiges regelbares Ventil ein Magnetventil, welches in der dem Fachmann bekannten Weise den Zeitpunkt sowie die Dauer eines Druckpulses in den Vernebelungskanal hinein regelt. Die Steuerung des Ventils erfolgt dabei abgestimmt auf die Atem- oder Beatmungsfrequenz des Patienten, wobei in einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ein Steuersignal für das Ventil von einem Drucksensor abgegeben wird, der sich beim invasiven Einsatz innerhalb des Respirators befindet.
In erfindungsgemäßer Weise erfolgt zwischen den Druckpulsen in dem Vernebelungskanal und dem Reservoir und ggf. der Dosierkammer ein Druckausgleich. Dieser kann über geeignete Mittel in der Vorrichtung durch die Einleitung von Umgebungsluft erfolgen. In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Vorrichtung erfolgt dieser Druckausgleich jedoch über die Einleitung von Atem- oder Beatmungsluft gegen die Richtung des Druckpulses in den Vernebelungskanal und in das Reservoir hinein. Hierdurch kann auf vorteilhafte Weise ein geschlossenes und vorzugsweise steriles System bereitgestellt werden, bei dem die Kontamination durch in der Umgebungsluft vorhandene Keime oder Verunreinigungen sicher unterbunden werden kann.
Das Druckgas kann vorteilhafterweise über eine Kapillare in den Vernebelungskanal eingeleitet werden, die besonders bevorzugt einen Innendurchmesser von 0,8 bis 1 mm aufweist, ganz bevorzugt von etwa 1 mm aufweist. In besonders vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist der Auslass der Kapillare dabei im Bereich unterhalb der Verbindung von Reservoir oder Dosierkammer und dem Vernebelungskanal im Vernebelungskanal angeordnet. Hierdurch wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, bei der in vorteilhafter Weise eine Verwirbelung des aus der Kapillare austretenden Druckgases die Verwirbelung von vernebelbarem Material in dem Vernebelungskanal und somit das Erzeugen eines Trockennebels besonders vorteilhaft unterstützt. Diese Verwirbelung kann darüber hinaus zur Zerstörung möglicher Agglomerate des vernebelbaren Materials beitragen, so dass sich im erhaltenen Druckgas-Material-Gemisch vorzugsweise fast ausschließlich Primärpartikel des vernebelbaren Materials befinden.
Vorteilhaft ist der zweite Anschluss des Vernebelungskanals der erfindungsgemäßen Vorrichtung so mit dem Respirator-Anschluss (im Falle des invasiven Einsatzes) oder einem Anschlussstück mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten (im Falle des nicht-invasiven Einsatzes) verbunden, dass der Übergang des Trockennebels, d.h. des Druckgas-Material-Gemisches zum Patienten erfolgt, ohne dass er auf Prallflächen oder sonstige Hindernisse trifft. Der Trockennebel kann bei einer derartigen Ausgestaltung der Vorrichtung ungestört in das Beatmungsgas des Respirators gelangen und sich dort mit dem Beatmungsgas verbinden. Auf diese Weise wird verhindert, dass Trägergas getragenes vernebeltes Material auf Hindernisse trifft, sich dort abscheidet und somit den Wirkort in der Lunge nicht erreichen kann. Besonders bei paralleler, ganz besonders konzentrischer Anordnung von Vernebelungskanal und vorzugsweise der Dispergierdüse mit dem Respirator-Anschluss oder dem Anschlussstück mit der Vorrichtung für die Applikation an spontan atmenden Patienten wird ein Anhaften von vernebeltem Material beispielsweise an den Innenwänden des Respirator-Anschlusses (beispielsweise des respiratorischen Seitenports oder des Atemschlauchs) oder des Mundstücks sicher unterbunden.
Vorzugsweise sind in der erfindungsgemäßen Vorrichtung pro Druckpuls 30 bis 180 ml Druckgas in den Vernebelungskanal einleitbar. Hierdurch wird eine zur Vernebelung der gewünschten Menge an vernebelbarem Material besonders vorteilhafte Menge an Druckgas zur Verfügung gestellt, die ausreichend groß ist, eine solche Menge an vernebelbarem Material zu vernebeln, die von der Lunge des betreffenden Patienten aufgenommen werden kann. Gleichzeitig ist die mit einem solchen Druckträgergasvolumen zu vernebelnde Menge ausreichend klein, um auszuschließen, dass die Atmung oder Beatmung des Patienten nachteilig beeinflusst wird.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist pro Druckpuls eine vorab definierte Menge des vernebelbaren Materials, vorzugsweise 10 bis 50 mg, besonders bevorzugt 10 bis 30 mg vernebelbar. Somit wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die in besonders einfacher Weise eine gleichmäßig dosierte Vernebelung pulverförmigen Materials in einer Menge bereitstellt, die auf die Aufnahmefähigkeit der Lunge des Patienten vorteilhaft abgestimmt ist.
Das Reservoir für das vernebelbare Material, welches mit der Vorrichtung verbunden wird, ist vorzugsweise ein übliches Vial für Injektionszubereitungen. Dessen Außendurchmesser liegt typischerweise im Bereich von 2 cm. Vor dem Aufsetzen des Vials auf die erfindungsgemäße Vorrichtung wird sein Verschluss, üblicherweise ein Gummistopfen, entfernt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung enthält das Reservoir 0,1 bis 3 g, mehr bevorzugt 0,5–3 g, besonders bevorzugt 1 bis 2 g vernebelbares Material. Hierbei erfolgt auf besonders vorteilhafte Weise eine geeignete Abstimmung der von der Vorrichtung zu vernebelnden Materialmenge auf die insbesondere in der Intensivmedizin geforderte Applikationsdosis und -dauer bei der inhalativen Verabreichung pulverförmiger Arzneimittelzubereitungen.
Unter dem vernebelbaren Material wird im Sinne der Anmeldung ein solches Material verstanden, von dem zumindest ein Teil beim Betrieb der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einen trägergasgetragenen Zustand übergeht.
Erfindungsgemäß ist das vernebelbare Material eine hochdosierbare Arzneimittelzubereitung, die insbesondere inhalativ verabreicht werden kann. Diese Arzneimittelzubereitung ist vorteilhaft pulverförmig, beispielsweise ein mikronisiertes Pulver. Die Herstellung solcher pulverförmiger Arzneimittelzubereitungen, beispielsweise mittels Mikronisierungsverfahren, ist dem Fachmann geläufig. Bei dem vernebelbaren Material kann es sich beispielsweise um eine Arzneimittelzubereitung handeln, ausgenommen ein Lungensurfactant. Das vernebelbare Material ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva und Immunmodulatoren. Im Sinne der Anmeldung ist der Begriff "Antiinfektiva" so zu verstehen, dass er sämtliche Stoffe umfasst, welche infektiöse Agenzien hemmen oder töten. Beispiele für Antiinfektiva sind Antibiotika, Virustatika, Antimykotika und Antiprotozoenmittel. Dabei werden unter "Antibiotika" Stoffe mit bakteriostatischer oder bakteriozider Wirkung verstanden. Im Sinne der Anmeldung handelt es sich bei "Immunmodulatoren" um solche Stoffe, welche eine modulierende Wirkung auf das Immunsystem haben, wie beispielsweise Immunsuppressiva. Selbstverständlich kann das vernebelbare Material auch Mischungen solcher Substanzen umfassen.
Im Falle von Antibiotika können beispielsweise Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame, Tetracycline, Aminoglycoside und Gyrasehemmer oder auch beliebige Mischungen derselben zum Einsatz kommen. Beispiele verwendbarer Penicilline sind Amoxillin, Ampicillin, Azidocillin, Benzylpenicillin, Flucloxacillin, Phenoxymethylpenicillin und Piperacillin. Beispiele für Cephalosporine sind Cefaclor, Cefepim, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefpodiximproxetil, Ceftazidim, Ceftibuten, Cetriaxon, Cefuroxim, Cefuroximaxetil, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin und Loracarbef. Beispiele für Carbapeneme sind Ertapenem und Meropenem. Ein Beispiel für ein verwendbares Monobactam ist Aztreonam. Verwendbare Tetracycline sind beispielsweise Doxycylin und Minocyclin. Aminoglykoside, die als das erfindungsgemäße vernebelbare Material zum Einsatz kommen können, sind zum Beispiel Amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Gentamicin und Streptomycin. Geeignete Gyrasehemmer sind beispielsweise Moxifloxacin, Ciprofloxacin und Ofloxacin. Weitere Beispiele für Antibiotika sind Fosfomycin, Telithromycin und Linezolid.
Beispiele für Immunmodulatoren sind Ciclosporin und Azathioprin.
Beispiele für Antiprotozoenmittel, die als Antiinfektivum verwendet werden können, sind Pentamidin und Atovaquon.
In allen Fällen können beliebige Mischungen dieser und anderer Substanzen als vernebelbares Material verwendet werden, solange sich zumindest ein Teil dieser Mischung beim Betrieb der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einen Trägergas getragenen Zustand überführen lässt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Dosierung und Trockenvernebelung von vernebelbarem Material mittels einer oben beschriebenen Vorrichtung zur Verfügung gestellt. Dieses beinhaltet die Schritte des Einleitens eines Druckpulses in den Vernebelungskanal, um einen Unterdruck in dem Reservoir für das vernebelbare Material zu erzeugen, das hierdurch bewirkte Einsaugen einer Teilmenge des vernebelbaren Materials in den Vernebelungskanal sowie die Aerosolisierung dieser Teilmenge innerhalb des Vernebelungskanals. Nach dem Durchleiten des Gemisches aus Druckgas und vernebeltem Material durch die Dispergierdüse in den Atemschlauch, Tubus oder dergleichen erfolgt ein Druckausgleich nach Beendung jedes Druckpulses, bei dem eingeleitete Außenluft und/oder Atemluft aus dem Atemschlauch, Tubus oder dergleichen in den Vernebelungskanal und das Reservoir zurückströmen.
In erfindungsgemäßer Weise wird während dieses Druckausgleichs die Materialschüttung, die sich oberhalb der Öffnung des Reservoirs und ggf. oberhalb der Öffnung der Dosierkammer befindet und dort möglicherweise kompaktiert und agglomeriert ist, durchströmt und so aufgelockert und deagglomeriert.
Sollte sich während des vorhergehenden Druckpulses eine ggf. verwendete Dosierkammer vollständig entleert haben, fällt eine oberhalb der Öffnung des Reservoirs agglomerierte Materialschüttung in die Dosierkammer hinein und bildet eine Schüttung oberhalb der Öffnung der Dosierkammer zum Vernebelungskanal hin aus. Somit wird mit besonders einfachen Mitteln eine gezielte Dosierung der Arzneimittelzubereitung innerhalb der Vorrichtung erreicht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Wiederholung der oben beschriebenen Schritte der Inhalt des Reservoirs innerhalb eines definierten Zeitraums von vorzugsweise weniger als 15 Minuten, insbesondere bevorzugt von weniger als 10 Minuten, vollständig vernebelt und so dem Patienten zugeführt. Hierdurch wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, bei dem die Anforderungen gerade der intensiv-medizinischen Behandlung von Patienten oder bei der Erstversorgung von Patienten, bei der insbesondere die schnelle Verabreichung auch hoher Dosen von Arzneimittelzubereitungen erforderlich ist, besonders vorteilhaft unterstützt.
Kurze Darstellung der Zeichnungen
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der 1 bis 5 exemplarisch näher erläutert. Dabei stellen die in den Figuren dargestellten Vorrichtungen lediglich vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung dar, die nicht geeignet sind, deren allgemeinen der Erfindung zugrunde liegenden Gedanken in irgendeiner Weise einzuschränken.
In den Figuren zeigt:
1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
2 eine teilweise geschnittene Seitenansicht einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
3 den Zustand einer erfindungsgemäßen Vorrichtung während der Aufgabe eines Druckpulses in die Vernebelungskammer;
4 einen Zustand der erfindungsgemäßen Vorrichtung während eines Zeitraums zwischen zwei Druckpulsen; und
5 eine teilweise geschnittene schematische Seitenansicht einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Wege zur Ausführung der Erfindung
In 1 wird eine teilweise geschnittene, perspektivische Ansicht der Vorrichtung 1 gezeigt, bei der ein Vernebelungskanal 3 innerhalb eines Düsenblocks 2 angeordnet ist. An seinem ersten Ende (links in 1) weist der Düsenblock 2 eine Kapillaraufnahme 4 auf, in die ein ein Kapillarröhrchen 13 tragender Kapillarröhrchenhalter 14 eingesetzt ist. Dieser Kapillarröhrenhalter 14 ist wiederum mit einem Verbindungsschlauch 15 verbunden, der in ein Magnetventil 16 mündet, welches mit einer schematisch mit dem Bezugszeichen 17 versehenen Steuerung regelbar ist. Durch die Steuerung 17 wird der Zufluss des Druckgases aus dem Druckluftanschlussschlauch 18 in das Kapillarröhrchen 13 geregelt. An seinem zweiten Ende (rechts in 1) mündet der Vernebelungskanal 3 in eine Dispergierdüse 5, deren Querschnitt sich in einer von dem Kapillarröhrchen 13 hinweg erstreckenden Richtung kontinuierlich vergrößert. Die Dispergierdüse 5 wiederum mündet in einem Anschlussstutzen 2a, der integraler Bestandteil des Düsenblocks 2 ist, auf den ein Respirator-Anschluss 6 oder ein Anschlussstück 7 mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten aufgesetzt ist. Des Weiteren weist die Vorrichtung 1 oberhalb des Vernebelungskanals eine Aufnahme 9 für das Medikamentenreservoir 10 auf. Der obere Rand 11 des Reservoirs 10 wird dabei in die in dem Düsenblock 2 vorgesehene Aufnahme 9 eingesetzt, wobei sich die Öffnung 19 des Reservoirs 10 oberhalb einer Dosierkammer 8 mit konisch zulaufender Form befindet. Oberhalb dieser Öffnung 19 befindet sich eine Schüttung der Arzneimittelzubereitung 12, die soweit agglomeriert ist, dass nahezu kein Korn des vernebelbaren Materials 12 in die Dosierkammer 8 eintritt.
2 zeigt eine teilweise geschnittene Seitenansicht der in 1 gezeigten Vorrichtung 1, jedoch im Gegensatz zu der in 1 gezeigten Darstellung mit bereits befüllter Dosierkammer 8. In diesem Zustand der Vorrichtung 1 wurde die Dosierkammer 8 durch aus der Öffnung 19 hindurchfallendes Material soweit befüllt, bis das Material 12 in dem Reservoir 10 so weit kompaktierte, dass kein weiteres Material 12 in die Dosierkammer 8 nachrutschen kann. Zum in 2 gezeigten Zeitpunkt hat die Steuerung 17 kein Signal an das Magnetventil 16 abgegeben, so dass auch keine Druckluft durch das Ventil 16 und das Kapillarröhrchen 13 hindurch in die Vernebelungskammer 3 eintritt.
In 3 ist eine teilweise geschnittene Seitenansicht der Vorrichtung 1 zu einem Zeitpunkt dargestellt, nachdem die Steuerung 17 ein Öffnungssignal an das Magnetventil 16 gesendet hat. Ab diesem Zeitpunkt tritt Druckluft durch das Magnetventil 16 und das Kapillarröhrchen 13 in den Vernebelungskanal 3 ein. In dem Vernebelungskanal 3 wird durch das Hindurchströmen der Druckluft in dem Reservoir 10 sowie der Dosierkammer 8 ein Unterdruck erzeugt, durch den zumindest die in der Dosierkammer 8 vorhandene Schüttung des Materials 12 in dem Druckluftstrom, der durch die nicht ausgefüllten Pfeile dargestellt ist, mitgerissen wird. In dem Vernebelungskanal 3 erfolgt eine Aerosolisierung des vernebelbaren Materials 12 mit der Druckluft, wobei der Trockennebel, angezeigt durch das Vorliegen sowohl nicht ausgefüllter als auch ausgefüllter Pfeile, in den Respirator-Anschluss 6 bzw. das Anschlussstück 7 hineingeführt wird. Der so erzeugte Trockennebel kann mit der Atemluft bzw. dem Beatmungsgas in die Lunge des Patienten transportiert werden.
In 4 wird eine teilweise geschnittene Seitenansicht der ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 zu einem Zeitpunkt dargestellt, zu dem die Steuerung 17 kein Öffnungssignal an das Magnetventil 16 aussendet, wodurch auch der Druckgasstrom aus der (nicht gezeigten) Druckgasquelle in den Vernebelungskanal 3 unterbrochen ist. Auf Grund des Druckgradienten, beispielsweise zwischen der Atemluftzufuhrleitung des Respirators oder der Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten und der Vorrichtung 1, strömt Beatmungsluft bzw. Atemluft in den Vernebelungskanal 3 und durch die Dosierkammer 8 hindurch in das Reservoir 10. Durch den durch die Pfeile 22 angedeuteten Luftstrom durch die jeweiligen Materialschüttungen in der Dosierkammer 8 sowie dem Reservoir 10 werden die Schüttungen gelockert und etwaige Agglomerationen gelöst, so dass nach erfolgtem Druckausgleich in der Vorrichtung 1 fließfähiges vernebelbares Material 12 vorliegt.
In 5 ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 dargestellt, bei der die Vorrichtung 1 konzentrisch mit einem zylinderförmigen Atemschlauch 21 angeordnet ist. Druckgas strömt auch in dieser Ausführungsform nach Öffnung des Magnetventils 16, welches mittels einer Steuerung 17 geregelt ist, durch den Druckluftanschlussschlauch 18 und das Kapillarröhrchen 13 in den Vernebelungskanal 3 hinein. Auch in diesem Fall ist direkt oberhalb des offenen Endes des Kapillarröhrchens 13 die Öffnung der Dosierkammer 8 angeordnet, oberhalb derer das Reservoir 10 in einer dafür vorgesehenen Aufnahme 9 platziert ist. In dieser Ausführungsform liegt die Längsachse des Vernebelungskanals 3 auf der Längsachse des Atemschlauchs 21 und parallel zu einer Vielzahl von Atemluft-Zufuhröffnungen 23, durch die Atemluft von einer (nicht gezeigten) Quelle durch den Atemschlauch 21 hindurchgeführt wird. Schließlich endet der Atemschlauch 21 an seinem der Vorrichtung 1 abgewandten Ende in einem schematisch dargestellten Mundstück 24, das der Patient mit den Lippen umschließen kann, um so die mit dem Trockennebel versetzte Atemluft zu inhalieren.

Claims

Vorrichtung (1) zur Dosierung und Trockenverneblung von vernebelbarem Material (12), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antiinfektiva und Immunmodulatoren, umfassend: einen Vernebelungskanal (3), der einen ersten und einen zweiten Anschluss aufweist, sowie eine mit dem ersten Anschluss über ein Ventil (16) verbundene Druckträgergasquelle zur Aussendung eines Trägergas-Druckpulses in den Vernebelungskanal, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem ersten und dem zweiten Anschluss und oberhalb des Vernebelungskanals ein nur zum Vernebelungskanal hin offenes Reservoir (10), enthaltend das vernebelbare Material (12), zur Umgebung hin gasdicht mit dem Vernebelungskanal verbunden ist und dass bei geschlossenem Ventil ein Druckausgleich im Vernebelungskanal und im Reservoir erfolgt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Anschluss des Verneblungskanals als Dispergierdüse (5) ausgebildet ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Reservoir und dem Vernebelungskanal eine Dosierkammer (8) angeordnet ist.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil (16) ein regelbares Ventil ist.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass im Vernebelungskanal eine Kapillare (13) vorgesehen ist, durch die das Trägergas bei geöffnetem Ventil in den Vernebelungskanal einströmt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, das die Kapillare einen Innendurchmesser von 0,8 bis 1 mm aufweist.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Druckpulsen Atem- oder Beatmungsluft gegen die Richtung des Druckpulses in den Vernebelungskanal und in das Reservoir einströmen kann.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Anschluss des Vernebelungskanals mit einem Respirator-Anschluss (6) verbunden ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dauer und/der Zeitpunkt des Trägergas-Druckpulses über das Ventil (16) mit der Beatmungsfrequenz des Respirators synchronisiert regelbar ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Anschluss des Vernebelungskanals über ein Anschlussstück (7) mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten verbunden ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Dauer und/oder der Zeitpunkt des Trägergas-Druckpulses über das Ventil (16) mit der Atemfrequenz des Patienten, der über die Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten einatmet, synchronisiert regelbar ist.
Vorrichtung gemäß Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Vernebelungskanal und vorzugsweise die Dispergierdüse konzentrisch mit dem Respirator-Anschluss oder dem Anschlussstück mit der Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten verbunden sind.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass pro Druckpuls 30–180 ml Trägergas in den Vernebelungskanal einleitbar sind.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass pro Druckpuls eine vorab definierte Menge, vorzugsweise 10–50 mg, des vernebelbaren Materials vernebelbar sind.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir (10) ein übliches Vial für Injektionszubereitungen ist.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir (10) 0,1 bis 3 g vernebelbares Material enthält.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das vernebelbare Material (12) pulverförmig ist.
Vorrichtung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Antiinfektivum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antibiotika, Virustatika, Antimykotika und Antiprotozoenmitteln.
Vorrichtung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe der Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame, Tetracycline, Aminoglycoside und Gyrasehemmer, oder einer Mischung davon.
Verfahren zur Dosierung und Trockenverneblung von vernebelbarem Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Antibiotika, Antiinfektiva, Virustatika und Antimykotika, mittels einer Vorrichtung (1) gemäß der Ansprüche 1–19, umfassend die Schritte: – Öffnen des Ventils (16) zur Aussendung eines Trägergas-Druckpulses in den Vernebelungskanal (3) und zur Erzeugung eines Unterdrucks in dem Reservoir (10), – Einsaugen einer Teilmenge des vernebelbaren Materials (12) aus dem Reservoir oder der Dosierkammer (8) in den Vernebelungskanal, – Vernebelung der Teilmenge an vernebelbarem Material in dem Vernebelungskanal, – Durchleiten des Druckgas-Material-Gemisches durch den Vernebelungskanal und ggf. zum Respirator-Anschluss (6) oder zum Anschlussstück (7) mit einer Vorrichtung für die Applikation an spontan atmende Patienten, sowie – Schließen des Ventils (16) zum Druckausgleich in dem Vernebelungskanal und dem Reservoir.
Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass beim Schließen des Ventils (16) zum Druckausgleich Atem- oder Beatmungsgas in das Reservoir zurückströmt und das im Reservoir (10) befindliche vernebelbare Material (12) durchströmt.
Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass beim Durchströmen des Atem- oder Beatmungsgases durch das vernebelbare Material (12) dieses gelockert und ggf. deagglomeriert wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhalt des Reservoirs (10) nahezu vollständig innerhalb eines definierten Zeitraums, vorzugsweise von weniger als 15 Minuten vernebelt wird.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Druckträgergasquelle über das Ventil (16) derart mit dem ersten Anschluss verbunden ist, dass bei geschlossenem Ventil ein Druckausgleich im Vernebelungskanal und im Reservoir erfolgt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Druckträgergasquelle über das Ventil (16) mit dem ersten Anschluss des Vernebelungskanals ausreichend gasdicht ist.