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BR112012007473A2 - composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso - Google Patents

composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso Download PDF

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BR112012007473A2
BR112012007473A2 BR112012007473A BR112012007473A BR112012007473A2 BR 112012007473 A2 BR112012007473 A2 BR 112012007473A2 BR 112012007473 A BR112012007473 A BR 112012007473A BR 112012007473 A BR112012007473 A BR 112012007473A BR 112012007473 A2 BR112012007473 A2 BR 112012007473A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
oil
agent
ppg
approximately
skin
Prior art date
Application number
BR112012007473A
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English (en)
Inventor
Elana Gazal
Yohan Hazot
Rita Keynan
Irakliy Papiashvili
David Schuz
Dov Tamarkin
Original Assignee
Foamix Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43826720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112012007473(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Foamix Ltd filed Critical Foamix Ltd
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Abstract

composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso, trata-se a presente invenção de uma composição terapêutica hidrofóbica quebradiça de uso tópico que inclui um veículo, que compreende (a) de aproximadamente 60% a 99% em peso de pelo menos um óleo hidrofóbico; (b) pelo menos um agente modificador de viscosidade selecionado de um grupo constituído de álcool graxo, ácido graxo e cera, e; (c) um antibiótico de tetraciclina, sendo que pelo menos uma parte do antibiótico de tetraciclina fica suspensa na composição; a viscosidade da composição é pelo menos 30% mais alta do que a viscosidade do veículo sem o antibiótico de tetraciclina; e é mais alta do que a viscosidade do óleo hidrofóbico e do antibiótico de tetraciclina sem os agentes modificadores de viscosidade; e a quantidade dos agentes modificadores de viscosidade pode opcionalmente ser reduzida por pelo menos uma quantidade em peso que poderia aumentar a viscosidade do veículo sem o antibiótico de tetraciclina em pelo menos 30%; sendo que a tetraciclina é quimicamente estável na composição durante pelo menos seis meses; sendo que mais do que aproximadamente 90% da tetraciclina não desmorona; e quando embalada em um recipiente aerossol com adição de gás propelente liquefeito ou comprimido, a composição gera, mediante a liberação do recipiente, uma espuma quebradiça de qualidade considerada pelo menos boa, que quebra facilmente mediante a aplicação de força de cisalhamento.

Description

“COMPOSIÇÕES TÓPICAS DE TETRACICLINA E RESPECTIVO MÉTODO DE USO”
Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados
O presente pedido de patente reivindica o benefício de prioridade, sob o Título 35 do Código dos Estados Unidos, seção 119(e), do Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos da Série Número 61/248.144 depositado em 02 de outubro de 2009, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES ESPUMÁVEIS LIVRES DE SURFACTANTE E LIVRES DE ÁGUA, ESPUMAS QUEBRADIÇAS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO; o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/322.148 depositado em 08 de abril de 2010, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES ESPUMÁVEIS LIVRES DE SURFACTANTE E LIVRES DE ÁGUA, ESPUMAS QUEBRADIÇAS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO; o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/349.911 depositado em 31 de maio de 2010, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES ESPUMÁVEIS LIVRES DE SURFACTANTE E LIVRES DE ÁGUA, ESPUMAS QUEBRADIÇAS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO; o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/385.385 depositado em 22 de setembro de 2010, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES ESPUMÁVEIS LIVRES DE SURFACTANTE E LIVRES DE ÁGUA, ESPUMAS QUEBRADIÇAS E GÉIS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO; o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/331.126 depositado em 04 de maio de 2010, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES, GÉIS E ESPUMAS COM MOULADORES DE REOLOGIA E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO, e; o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/380.568 depositado em 07 de setembro de 2010, cuja tradução possível do título seria: COMPOSIÇÕES ESPUMÁVEIS LIVRES DE SURFACTANTE E LIVRES DE ÁGUA E ESPUMAS QUEBRADIÇAS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE USO; sendo que todos estes são aqui incorporados em sua totalidade a título de referência.
Fundamentos da Invenção:
As tetraciclinas são antibióticos de largo espectro que são rotineiramente utilizados por via oral para o tratamento de doenças
2/96 dermatológicas, como, por exemplo, acne e rosácea. No entanto, apesar de o seu elevado valor terapêutico, as tetraciclinas são muito instáveis e são conhecidas por serem incompatíveis com excipientes de formulação, inclusive água, várias substâncias próticas e agentes oxidantes.
A tetraciclina tópica foi o primeiro antibiótico tópico aprovado para o tratamento de acne, mas seu uso foi limitado, devido aos problemas de penetração na pele do ingrediente ativo (Adiçen E. e outros, Tetraciclina tópica no tratamento de acne vulgaris, J Drugs Dermatol. 2008; 7:953-5). O veículo deste produto é uma base de unguento, que compreende petrolato (que é gorduroso e inutilizável no caso de tratamento facial de acne e rosácea).
As composições hidrofóbicas de tetraciclina destinadas a serem misturadas com uma fonte externa de liquido prótico são conhecidas. Elas compreendem um agente espessante de silicone hidrofóbico não higroscópico, de preferência, um elastômero de silicone, em concentrações superiores a 5%. Essa mistura resulta em solubilização substancial da tetraciclina, tornando-a, assim, “apropriada para aplicação tópica”. Tal produto, que requer a mistura de dois componentes antes da administração pelo paciente, é excessivamente trabalhoso e não tem nenhum ou tem pouco valor prático ou viável; e, além disso, iria degradar e formar produtos de degradação, se deixado por um tempo antes do tratamento.
Sumário da Invenção:
O presente pedido de patente refere-se a formulações oleaginosas em gel, formulações espumáveis e espumas contendo tetraciclina, que são estáveis, bem como seus usos terapêuticos.
O presente pedido também se refere a formulações espumáveis e espuma livre de surfactantes; e/ou livre de agentes poliméricos e surfactantes. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, os solventes hidrofóbicos são incluídos como parte de um veículo da droga. Por exemplo, certas drogas requerem solventes hidrofóbicos para solubilizá-las.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, os solventes hidrofóbicos são incluídos para facilitar ou aumentar a penetração
3/96 intradérmica ou a administração de uma droga. Em um ou mais casos adicionais, os solventes hidrofóbicos são incluídos para ter um efeito oclusivo no local alvo, por exemplo, quando o local de tratamento é uma pele danificada e o efeito oclusivo de solventes hidrofóbicos é desejável. O presente pedido também se refere a composições que compreendem solventes hidrofóbicos e seu receptivo método de uso. O presente pedido também descreve composições semissólidas em gel que liquefazem mediante a aplicação de força de cisalhamento suave, como, por exemplo, fricção suave.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição terapêutica hidrofóbica quebradiça de utilização tópica, que compreende:
a. um veículo que compreende:
i. aproximadamente de 60% a aproximadamente 99% em peso de pelo menos um óleo hidrofóbico;
ii. pelo menos dois agentes modificadores de viscosidade selecionados do grupo constituído de um álcool graxo, um ácido graxo e uma cera.
b. um antibiótico de tetraciclina, caracterizado pelo fato de:
(i) pelo menos uma parte do antibiótico de tetraciclina ficar suspensa na composição;
(ii) a viscosidade da composição ser pelo menos aproximadamente 30% mais alta do que a viscosidade do veículo sem o antibiótico de tetraciclina; e pelo fato de ser mais alta do que a viscosidade do óleo hidrofóbico e do antibiótico de tetraciclina sem os agentes modificadores de viscosidade;
(iii) a quantidade de agentes modificadores de viscosidade poder, opcionalmente, ser reduzida em pelo menos uma quantidade em peso, que poderia aumentar a viscosidade do veículo sem o antibiótico de tetraciclina em pelo menos 30%;
- sendo que a tetraciclina é quimicamente estável na composição durante pelo menos seis meses;
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- sendo que mais de aproximadamente 90% da tetraciclina não desmorona;
- sendo que, quando embalada em um recipiente aerossol com adição de gás propelente liquefeito ou comprimido, a composição gera, mediante a liberação do recipiente, uma espuma quebradiça de qualidade considerada pelo menos boa, que quebra facilmente mediante a aplicação de força de cisalhamento.
É conhecido na técnica que as espumas podem ser facilmente formuladas à base de quantidades elevadas de água, em combinação com agentes surfactantes, adjuvantes espumógenos e agentes poliméricos. Conforme descrição na literatura, os solventes hidrofóbicos podem ter um efeito antiformação de espuma, o que torna a formulação de espumas à base de solventes hidrofóbicos um desafio. Para superar este desafio, a técnica anterior requer a utilização de níveis substanciais de agentes surfactantes que atuem como agentes de formação de espuma. Os agentes surfactantes são conhecidos por serem irritantes, especialmente, os agentes surfactantes iônicos, e sua utilização repetida pode causar o ressecamento da pele e por isso é desejável reduzir a sua utilização em composições farmacêuticas destinadas para tratamento de pele ou mucosa. A técnica anterior também ensina a incorporação de adjuvantes espumógenos, como, por exemplo, álcoois graxos e ácidos graxos, como agentes intensificadores de espuma e também a incorporação de agentes poliméricos (por exemplo, agentes gelificantes) como estabilizadores de espuma, que podem prolongar o tempo de colapso de uma espuma. As ceras também podem ser introduzidas nestas formulações à base de surfactantes, mas como será apreciado, as ceras, que são sólidas à temperatura ambiente, podem facilmente precipitar.
Os problemas técnicos que devem ser superados na formulação de veículos oleaginosos e composições farmacêuticas com solvente hidrofóbico (a) livre de agentes surfactantes, e/ou (b) livre de agentes poliméricos, e/ou (c) livre de água, e/ou (e) livre de álcoois de cadeia curta, e/ou (f) livre de polióis são diversos e incluem: encontrar um substituto apropriado para o agente surfactante que fornece propriedades geradoras de espuma; encontrar um substituto apropriado que, de preferência, não precise ter um adjuvante
5/96 espumógeno presente com o agente surfactante (substituto), que, se presente, entre outras coisas, ajudaria a aumentar a espuma e como uma ajuda para o agente surfactante e, de preferência, não precise ter um agente presente polimérico com o agente surfactante (substituto), que, se presente, entre outras coisas, ajudaria a prolongar a estabilidade da espuma.
Foi surpreendentemente descoberto na presente invenção que os agentes surfactantes podem ser vantajosamente eliminados e substituídos por agentes modificadores de viscosidade constituídos de um álcool graxo, um ácido graxo e uma cera no contexto de espumas à base de solvente hidrofóbico. As ceras possuem várias vantagens sobre outros agentes espumantes como, por exemplo, excelente compatibilidade com a pele, quase nenhuma reatividade química, o que garante a estabilidade dos ingredientes ativos, e oclusão da pele eficiente, o que ajuda a reduzir a perda de água da pele e pode melhorar a penetração dos agentes ativos na pele. Embora as ceras introduzam os seus próprios problemas adicionais na formulação de composições espumáveis e espumas, incluindo a sua tendência de solidificar e precipitar de uma formulação e bloquear as válvulas da lata, contra o qual as formulações devem ser concebidas de tal modo que as formulações não sejam negativamente alteradas mediante a adição de uma quantidade eficaz do agente propelente e que as formulações possam ser agitadas e fiquem homogêneas e possam prontamente reformar, pelo menos mediante agitação leve ou razoável antes do uso.
Outro desafio é como ajustar a reologia, conforme expressa primariamente na viscosidade da formulação antes e depois da adição do propelente, de tal modo que, antes possa apresentar propriedades semelhantes a gel e que, depois disso, seja agitável na lata. Além disso, a composição deve ser capaz de gerar uma espuma que, quando aplicada a um alvo, não seja nem líquida, nem muito viscosa, mas confortável para uma conveniente aplicação. Além disso, os custos com toxicologia e ensaios podem ser substanciaimente reduzidos quando o gel e a espuma são capazes de exibir equivalência para fins farmacêuticos.
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Incorporado ou adicional ao desafio acima, outro aspecto consiste em como fornecer formulações nas quais os ingredientes ativos instáveis, como, por exemplo, as tetraciclinas, que degradam facilmente possam, no entanto, permanecer suficientemente estáveis quimicamente durante períodos prolongados, de tal maneira que permitam uma quantidade razoável ou aceitável de colapso (por exemplo, como pode ser aceito por uma autoridade reguladora de medicamentos), sendo capazes de continuar a fornecer um efeito terapêutico ou prevenção ou remissão de um distúrbio ou uma doença (doravante denominada quimicamente estável). Outro desafio é fornecer e administrar uma composição na qual o agente ativo seja homogêneo, especialmente quando o agente ativo não está dissolvido. Além disso, as formulações devem evitar o uso de substâncias que possam ser irritantes, se aplicadas a um alvo sensível, ou possam causar depleção ou secagem ou dor quando em uso repetido.
Incorporado ou adicional ao desafio acima, outro aspecto consiste em como fornecer formulações fisicamente estáveis que sejam pelo menos estáveis em curto prazo após a liberação a partir do recipiente pressurizado e não quebrem devido à exposição à temperatura da pele. As espumas que são estruturalmente estáveis sobre a pele durante pelo menos um minuto são denominadas estáveis a curto prazo. Em outro aspecto da estabilidade física da formulação espumável incluindo propelente permanece homogênea e não se separa em qualquer extensão significativa durante pelo menos um minuto depois de ter sido agitada (doravante denominada fisicamente estável).
Em um aspecto, uma composição terapêutica hidrofóbica quebradiça de utilização tópica inclui um veículo compreendendo de aproximadamente 60% a aproximadamente 99% em peso de pelo menos um óleo hidrofóbico e pelo menos um agente modificador de viscosidade selecionado do grupo constituído de um álcool graxo, um ácido graxo e uma cera; e um antibiótico de tetraciclina, caracterizado pelo fato de pelo menos uma parte do antibiótico de tetraciclina ficar suspensa na composição e a viscosidade da composição ser pelo menos aproximadamente 30% maior do que a viscosidade
7/96 do veículo sem o antibiótico de tetraciclina, e ser maior do que a viscosidade do óleo hidrofóbico e o antibiótico de tetraciclina sem os agentes modificadores de viscosidade; e sendo que depois de armazenamento a 25°C durante pelo menos dois meses, a composição retém pelo menos 90% da tetraciclina inicialmente presente na composição; e sendo que, quando embalada em um recipiente aerossol ao qual é adicionado um gás propelente liquefeito ou comprimido, a composição proporciona, mediante a liberação do recipiente, uma espuma quebradiça de pelo menos boa qualidade, que quebra facilmente mediante aplicação de força de cisalhamento.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, pelo menos 95% ou pelo menos 97% da tetraciclina inicialmente presente está presente após pelo menos dois meses.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, pelo menos 90% ou pelo menos 95% ou pelo menos 97% da tetraciclina inicialmente presente está presente após pelo menos três meses.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, pelo menos 90% ou pelo menos 95% ou pelo menos 97% da tetraciclina inicialmente presente está presente após pelo menos seis meses.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a quantidade de tetraciclina presente é determinada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE ou HPLC).
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o aumento da viscosidade é um aumento sinérgico, de tal modo que a viscosidade combinada do veículo e a viscosidade do óleo hidrofóbico e o antibiótico de tetraciclina é menor do que a viscosidade da composição.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo quebradiço hidrofóbico é sob a forma de um gel antes da adição de propelente; sendo que o dito gel liquefaz e espalha-se facilmente mediante a aplicação da força de cisalhamento suave.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veiculo quebradiço hidrofóbico é sob a forma de uma espuma; sendo que a dita espuma tem um tempo de colapso maior do que aproximadamente 3 minutos.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a proporção entre a composição diferente do propelente e o propelente é de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 100:25.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o óleo hidrofóbico é selecionado do grupo constituído de um óleo mineral, um óleo de hidrocarboneto, um óleo de éster, um éster de um ácido dicarboxílico, um óleo de triglicerídeos, um óleo de origem vegetal, um óleo de origem animal, um óleo insaturado ou poli-insaturado, um diglicerídeo, um éter alquílico de PPG, um óleo essencial, um óleo de silicone, parafina líquida, uma isoparafina, uma polialfaolefina, uma poliolefina, poliisobutileno, um isoalcano sintético, isohexadecano, isododecano, alquilbenzoato, alquiloctanoato, alquil benzoato C12-C15, alquil octanoato C12-C15, behenato de araquidilo, propionato de araquidilo, laurato de benzila, miristato de benzila, palmitato de benzila, dilinoleato dímero de bis(octildodecil de estearoíla), miristato de butila, estearato de butila, etil-hexanoato cetearílico, isononanoato cetearílico, acetato de cetila, etilhexanoato de cetila, lactato de cetila, miristato de cetila, octanoato de cetila, palmitato de cetila, ricinoleato de cetila, oleato de decila, dietil-hexanoato de dietilenoglicol, dioctanoato de dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, dietil-hexanoato, dietilhexil adipato, dietilhexil malato, dietilhexil succinato, diisopropil adipato, dimerato de diisopropila, sebacato de diisopropila, dilinoleato dímero de di-isoestearila, fumerato de di-isoestearila, malato de dioctila, sebacato de dioctila, oleato de dodecila, palmitato de etilexila, ésteres derivados de ácido lanólico, cocoato de etilexila, etil-hexanoato de etilexila, hidroxistarato de etilexila, isononanoato de etilexila, palmitato de etilexila, pelargonato de etilexila, estearato de etilexila, estearato de hexadecila, laurato de hexila, laurato de isoamila, beenato de isocetila, lanolato de isocetila, palmitato de isocetila, estearato de isocetila, salicilato de isocetila, estearato de isocetila, estearato de estearoílo de isocetila, octanoato de isocetearila, etilhexanoato de
9/96 isodecila, isononanoato de isodecila, oleato de isodecila, isononanoato de isononila, oleato de isodecila, decanoato de isohexila, octanoato de isononila, isoestearato de isopropila, lanolato de isopropila, laurato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, beenato de isoestearila, citrato de isostearila, erucato de isostearila, glicolato de isostearila, isononanoato de isostearila, isoestearato de isostearila, lactato de isostearila, linoleato de isostearila, linolenato de isostearila, malato de isostearila, neopentanoato de isostearila, palmitato de isostearila, salicilato de isostearila, tartarato de isostearila, isononanoato de isotridecila, isononanoato de isotridecila, lactato de laurila, lactato de miristila, miristato de miristila, neopentanoato de miristila, propionato de miristila, miristato de octildodecila, dicaprato de neopentilglicol, estearato de octila, dodecanol de octila, palmitato de octila, behenato de octildodecila, hidroxiestearato de octildodecila, miristato de octildodecila, estearato de estearoila octildodecila, erucicato de oleila, lactato de oleila, oleato de oleila, miristato de propila, acetato de éter miristilico de propilenoglicol, dicaprato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, óleo de soja maleado, caprato de estearila, heptanoato de estearila, propionato de estearila, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferol, oleato de glicerila, etil-hexanoato de tridecilo, isononanoato de tridecilo, citrato de triisocetila, óleo da árvore do louro de Alexandria, óleo de abacate, óleo de damasco, óleo de cevada, óleo de semente de borragem, óleo de calêndula, óleo de semente de canela, óleo de canola, óleo de rícino de triglicerídeo caprílico/cáprico, óleo de coco, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de semente de algodão, óleo de prímula da noite, óleo de linhaça, óleo de amendoim, óleo de avelã, triacetato de glycereth, triheptanoato de glicerol, trioctanoato de glicerila, triundecanoato de glicerila, óleo de cânhamo, óleo de jojoba, óleo de alfafa, óleo de gérmen de milho, óleo de abóbora oval, óleo de painço, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, azeite de oliva, óleo de palma, óleo de passiflora, tetrastearato de pentaeritritila, óleo de papoula, ricinoleato de propilenoglicol, óleo de colza, óleo de centeio, óleo de açafroa, óleo de gergelim, manteiga de karité, óleo de soja, óleo de semente de soja, óleo de amêndoas doces, óleo de girassol, óleo de rinchão, óleo aromático de cravo-da-índia, óleo de melaleuca, óleo de nogueira,
10/96 glicerídeos de germe de trigo, óleo de gérmen de trigo, PPG-2 éter butílico, PPG4 éter butílico, PPG-5 éter butílico, PPG-9 éter butílico, PPG-12 éter butílico, PPG14 éter butílico, PPG-15 éter butílico, PPG-15 éter estearílico, PPG-16 éter butílico, PPG-17 éter butílico, PPG-18 éter butílico, PPG-20 éter butílico, PPG-22 éter butílico, PPG-24 éter butílico, PPG-26 éter butílico, PPG-30 éter butílico, PPG-33 éter butílico, PPG-40 éter butílico, PPG-52 éter butílico, PPG-53 éter butílico, PPG-10 éter cetílico, PPG-28 éter cetílico, PPG-30 éter cetílico, PPG-50 éter cetílico, PPG-30 éter de isocetila, PPG-4 éter laurílico, PPG-7 éter laurílico, PPG-2 éter metílico, PPG-3 éter metílico, PPG-3 éter miristílico, o PPG-4 éter miristílico, PPG-10 éter oleílico, PPG-20 éter oleílico, PPG-23 éter oleílico, PPG30 éter oleílico, PPG-37 éter oleílico, PPG-40 éter butílico, PPG-50 éter oleílico, PPG-11 éter estearílico, óleo de arenque, óleo de fígado de bacalhau, óleo de salmão, ciclometicona, dimetilpolisiloxano, dimeticona, óleo de silicone modificado por epóxi, óleo de silicone modificado por ácido graxo, óleo de silicone modificado por um grupo fluoro, metilfenilpolisiloxano, feniltrimeticona e óleo de silicone modificado por um grupo poliéter.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o álcool graxo tem pelo menos 12 átomos de carbono em seu esqueleto carbônico, sendo que o dito ácido graxo tem pelo menos 12 átomos de carbono em seu esqueleto carbônico.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o álcool graxo e o dito ácido graxo têm um ponto de fusão superior a aproximadamente 40°C.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o álcool graxo é selecionado do grupo constituído de álcool laurílico, álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool araquidílico, álcool beenílico, tetracosanol, hexacosanol, octacosanol, triacontanol, tetratriacontanol, e; sendo que o dito ácido graxo é selecionado do grupo constituído de ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido heptadecanóico, ácido octadecanóico, ácido eicosanóico, ácido docosanóico, ácido tetracosanóico, ácido hexacosanóico, ácido heptacosanóico, ácido octacosanóico, ácido triacontanóico,
11/96 ácido dotriacontanóico, ácido tritriacontanóico, ácido tetratriacontanóico e ácido pentatriacontanóico.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a cadeia de carbono do dito álcool graxo ou do dito ácido graxo é substituída por um grupo hidroxila, e, por exemplo, a cadeia de carbono do dito ácido graxo é de ácido 12-hidróxi esteárico.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a cera é selecionada do grupo constituído de uma cera vegetal, como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de candelila, cera de uricurí, cera de cana de açúcar, cera de retamo, óleo de jojoba; ceras de origem animal, como, por exemplo, cera de abelha; cera de derivado de petróleo, como, por exemplo, ceras de parafina, polietileno e seus derivados.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agente modificador de viscosidade é uma combinação que compreende (i) pelo menos um álcool graxo e pelo menos um ácido graxo, ou (ii) pelo menos um álcool graxo e pelo menos uma cera, ou (iii) pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera, ou (iv) pelo menos um álcool graxo, pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo quebradiço hidrofóbico é substancialmente livre de agentes surfactantes, solventes próticos, solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo quebradiço hidrofóbico é substancialmente livre de agentes surfactantes, agentes gelificantes poliméricos, polióis, álcoois de cadeia curta e agentes espessantes de silicone.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo quebradiço hidrofóbico contém menos de aproximadamente 0,4%; ou menos de aproximadamente 0,2%; ou menos de aproximadamente 0,1% de
12/96 agentes surfactantes, solventes próticos, solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antibiótico de tetraciclina é selecionado do grupo constituído de tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina, clorotetraciclina e tigeciclina, e, por exemplo, o antibiótico de tetraciclina é hidrofóbico.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antibiótico de tetraciclina está presente em uma forma de base livre, uma forma de hidrato, uma forma de sal ou em uma forma complexa e, por exemplo, o logaritmo da constante de distribuição do antibiótico de tetraciclina a um pH 7,0 (tampão/clorofórmio) é igual ou inferior a aproximadamente 0,2.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o antibiótico de tetraciclina não inclui qualquer grupo hidroxi nos carbonos 5, 6, e 7, e, por exemplo, o antibiótico de tetraciclina é selecionado do grupo constituído de minociclina e doxiciclina; ou é minociclina.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição também compreende um agente ativo adicional.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agente ativo adicional é selecionado do grupo constituído de um extrato ativo à base de plantas, um acaricidas, um agente removedor de manchas da pele e queratose, um alérgeno, um ácido alfa hidroxila, um agente analgésico, um androgênio, um agente antiacne, um agente antialérgico, um agente antienvelhecimento, um agente antibacteriano, um antibiótico, um agente antiqueimadura, um agente anticancerígeno, um agente anti-caspa, um agente antidepressivo, um agente antidermatite, um agente antiedêmico, um agente antifúngico, um anti-histamínico, um agente anti-helminto, um agente antihiperqueratose, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um antiirritante, um agente antilipêmico, um agente antimicrobiano, um agente antimicótico, um antioxidante, um agente antiparasitário, um agente
13/96 antiproliferativo, um agente antipruriginoso, um agente antipsoriático, um agente antirrosácea, um agente antisseborréico, um agente antisséptico, um agente antiinchaço, um agente antiviral, um agente antiverruga, um agente antirrugas, um agente antileveduriforme, um agente adstringente, um ácido beta-hidróxi, peróxido de benzoíla, um agente tópico cardiovascular, um agente quimioterapêutico, um corticosteroide, uma substância imunogênica, um ácido dicarboxílico, um agente desinfetante, um estrogênio, um agente fungicida, um agente regulador de crescimento de cabelo, um hapteno, um hormônio, um ácido hidróxi, um agente imunossupressor, um agente imunorregulador, um agente imunomodulador, um agente imuno-estimulante, um agente inseticida, um agente repelente de insetos, um agente queratolítico, uma lactama, um agente anestésico local, um agente lubrificante, um agente mascarador, um metal, um óxido metálico, um mutocida, um neuropeptídeo, um agente anti-inflamatório não-esteróide, um agente oxidante, um pediculicida, um peptídeo, um pesticida, uma proteína, um agente de terapia fotodinâmica, uma progesterona, um captador de radicais, um agente sobreengordurante, um retinóide, um agente terapêutico, um agente escabicida, um agente sedativo, um agente autobronzeador, um agente de proteção da pele, um agente de branqueamento da pele, um esteroide, um hormônio esteroide, um agente vasoativo, um agente vasoconstritor, um agente vasodilatador, uma vitamina, uma vitamina A, um derivado da vitamina A, uma vitamina B, um derivado da vitamina B, uma vitamina C, um derivado da vitamina C, uma vitamina D, um derivado da vitamina D, um análogo da vitamina D, uma vitamina F, um derivado da vitamina F, uma vitamina K, um derivado da vitamina K, um agente cicatrizante e um agente removedor de verrugas.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, quando testada em modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do uso de pele humana ou de pele de porco, proporciona uma quantidade de tetraciclina na pele que é mais elevada do que a respectiva quantidade transferida por via transdérmica.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, quando testada em modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do
14/96 uso de pele humana ou de pele de porco, a proporção entre a quantidade de tetraciclina na pele e a respectiva quantidade transferida por via transdérmica é superior a aproximadamente 100:1, ou entre aproximadamente 100:1 e aproximadamente 10:1, ou entre aproximadamente 10:1 e aproximadamente 2:1, ou superior a 1:1.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a concentração da tetraciclina na composição quebradiça hidrofóbica é maior do que a menor concentração que resulta na administração intradérmica de concentrações suficientes de tetraciclina para ter um efeito terapêutico quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do uso de pele humana ou de pele de porco.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição previne a degradação do antibiótico de tetraciclina mediante a aplicação no local alvo de tratamento.
Em outro aspecto, um método de prevenir, tratar ou aliviar os sintomas de uma doença dermatológica, oftalmológica, ginecológica ou de mucosa inclui a aplicação tópica à área alvo de uma composição terapêutica hidrofóbica como, por exemplo, aquela aqui descrita.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a doença inclui infecção bacteriana, inflamação, estresse oxidativo e neurodegeneração e/ou apoptose como um de seus fatores etiológicos.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a doença é selecionada do grupo constituído de uma condição dermatológica, como, abscesso, acne, acne conglobata, acne fulminans, acne vulgaris, cicatrizes de acne, dermatose neutrofílica febril aguda, linfangite aguda, dermatite de contato alérgica, alopecia, pé de atleta, dermatite atópica, infecções bacterianas da pele, calvície, carcinoma basocelular, bolhas, bromidrose, penfigóide bolhoso, queimadura, calos, candidíase, carbúnculos, celulite, queimaduras químicas, catapora, colesteatoma, urticária colinérgica, efeitos crônicos da luz solar, herpes, urticária induzida pelo frio, pústulas, grãos, larva migrans cutânea, abscesso
15/96 cutâneo, larva migrans cutânea, miíases cutâneas, manchas escuras, delírio de infestação parasitária, doença de Dercum, dermatite, dermatite herpetiforme, dor dermatológica, inflamação dermatológica, dermografismo, dermatofitoses, erupções e reações a drogas, eczema disidrótico, displasia ectodérmica, eczema, ectima, cisto epidermóide, necrólise epidérmica, erisipela, eritrasma, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema nodoso, foliculite, infecções nasais fúngicas, infecções fúngicas da pele, furúnculos, gangrena, herpes genital, granuloma anular, piolhos, hidradenite supurativa, urticaria, foliculite, hirsutismo, hiperidrose, hipohidrose, ictiose, impetigo, acne inflamatória, unhas encravadas, intertrigo, dermatite de contato irritativa, necrose isquêmica, prurido, infecção fúngica na virilha (coceira de Jock), sarcoma de Kaposi, queratose pilar, líquen simples crônico, líquen plano, líquen escleroso, linfadenite, linfangite, melanoma maligno, mastocitose, sarampo, melanoma, miliária, sinais, molusco contagioso, Staphylococcus aureus resistente à meticilina ou SARM/MRSA, infecção subcutânea necrosante, fasceíte necrotizante, miosite necrosante, acne papulopustular nodular, acne não inflamatória, dermatite numular, herpes oral, paniculite, paroníquia, parapsoríase, infecções parasitárias de pele, pênfigo, fotoalergia, fotodano, fotoirritação, fotossensibilidade, pápulas, pediculose, dermatite perioral, espinhas, pitiríase rósea, pitiríase liquenóide, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, hera venenosa, doenças de pele pós-operatórias ou póscirúrgicas, úlceras de pressão, urticaria de pressão, prurido, pseudofoliculite da barba, psoríase, pápulas e placas urticariformes pruriginosas da gestação (PUPP), púrpura, pústulas, granuloma piogênico, erupções cutâneas, micose, rosácea, roséola, rubéola, sarna, síndrome da pele escaldada, cicatrizes, esclerodermia, cisto sebáceo, dermatite seborréica, ceratose seborréica, herpes zoster, envelhecimento da pele, câncer de pele, neoplasia da pele, neoplasmas de pele, erupção cutânea, úlceras de pele, carcinoma de células escamosas, síndrome da pele escaldada estafilocócica, estase dermatite, síndrome de Stevens-Johnson, queimaduras, manchas solares, queimaduras térmicas, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, necrólise epidérmica tóxica, trauma ou lesão na pele, vírus da varicela-zoster, deficiência de vitamina D, infecções cutâneas virais, vitiligo, verrugas, urticária aquagênica, rugas, xerose,
16/96 herpes-zoster e infecções da pele por levedura; uma doença de uma cavidade do corpo ou superfície mucosa, uma doença no nariz, na boca, nos ouvidos, nos olhos, no sistema respiratório, na vagina, na uretra ou no reto, infecção por clamídia, gonorreia, hepatite B, herpes, HIV/AIDS, papiloma vírus humano (HPV), verrugas genitais, vaginose bacteriana, candidíase, cancro mole, granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo, cervicite mucopurulenta (MPC), molusco contagioso, uretrite não gonocócica (UNG), tricomoníase, doenças vulvares, vulvodínia, dor vulvar, infecção por fungos, distrofia vulvar, neoplasia vulvar intraepitelial (VIN), dermatite de contato, inflamação pélvica, endometrite, salpingite, ooforite, câncer genital, câncer do colo do útero, câncer de vulva, câncer de vagina, secura vaginal, dispareunia, doença anal e retal, abscesso/fístula anal, câncer anal, fissura anal, verrugas anais, doença de Crohn, hemorroidas, prurido anal, prurido anal, incontinência fecal, constipação, pólipos de cólon e do reto; uma doença oftalmológica, como vermelhidão ocular, dor nos olhos ou sensibilidade à luz, visão turva, perda de visão, distúrbios visuais - moscas volantes, faiscamento, distorção, halos, etc., comichão/ardor, lacrimejamento/descarga, sensação de corpo estranho no olho, problemas na pálpebra, dupla visão; alergia oftálmica, blefarite, catarata, coriorretinopatia central de serosa, problemas de visão de cores, abrasão corneana, edema da córnea, úlcera de córnea, conjuntivite, complicações com lentes de contato, dacriocistite, visão turva à distância, olho seco, doença de Eales, episclerite, ectrópio, entrópio da pálpebra, celulite palpebral, vista cansada, espasmo focal, glaucoma agudo, glaucoma, irite, ceratocone, doença de Lyme, degeneração macular, edema macular, buraco macular, toxicidade ocular por medicação, miastenia grave, penfigóide cicatricial ocular, enxaqueca oftalmológica, presbiopia, dueto lacrimal obstruído, neurite óptica, derrame no nervo óptico, fratura orbital, celulite orbitária, flictenulose, pterígio, erosão corneana recorrente, oclusão da artéria da retina, descolamento de retina, rasgadura da retina, oclusão da veia da retina, sarcoidose, esclerite, doença sinusal, estrabismo (desalinhamento ocular), hemorragia subconjuntival, arterite temporal, doença ocular da tireóide, triquíase, tumores de pálpebra, espasmos da pálpebra (mioquimia palpebral), uveíte, descolamento do vítreo e hemorragia vítrea.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a doença é selecionada do grupo constituído de uma infecção cutânea, acne, rosácea, uma infecção ocular, rosácea ocular, blefarite, olho seco, tracoma e glaucoma.
Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado substancialmente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo do fármaco é formulado substancialmente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo do fármaco é formulado essencialmente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado com menos de aproximadamente 30% de silicone, ou menos de aproximadamente 25% de silicone, ou menos de aproximadamente 20% de silicone, ou menos de aproximadamente 15% de silicone, ou menos de aproximadamente 10% de silicone, ou menos de aproximadamente 7,5% de silicone, ou menos de aproximadamente 5% de silicone ou menos de aproximadamente 2% de silicone, ou menos de aproximadamente 1% de silicone, ou menos de aproximadamente 0,5% de silicone.
Descrição Detalhada da Invenção:
Trata-se a presente invenção de uma formulação de tetraciclina quebradiça hidrofóbica para administração tópica, sendo que a formulação é (i) sob a forma de um gel oleoso que liquefaz e espalha facilmente mediante a aplicação da força de cisalhamento suave, ou; (ii) uma espuma oleosa, sendo que a dita espuma oleosa é estável mediante a liberação do recipiente aerosol, quebra e espalha facilmente mediante aplicação de força de cisalhamento suave.
A formulação da presente invenção é apropriada para administração tópica às seguintes áreas: pele, membranas mucosas, olhos, cavidade nasal, canal auditivo e cavidade vaginal.
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Uma característica de um produto para uso médico é a sua estabilidade prolongada. As composições da presente invenção são surpreendentemente estáveis. Após estudos de estabilidade acelerada, elas demonstram textura desejável, não quebram imediatamente após o contato com uma superfície, espalham facilmente sobre a área tratada e absorvem rapidamente.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição tem uma validade aceitável de pelo menos seis meses. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição da espuma tem uma validade aceitável de pelo menos um ano. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição da espuma tem uma validade aceitável de pelo menos 15 meses, ou uma validade aceitável de pelo menos 18 meses ou uma validade aceitável de pelo menos 21 meses ou uma validade aceitável de pelo menos dois anos à temperatura ambiente.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a estabilidade é, entre outras coisas, um produto que inclui: esforço e pesquisa extensivos; eliminação de surfactantes; eliminação de água; escolha de componentes; teste de cada componente individual com o agente ativo (estudos de compatibilidade); combinação de componentes, tendo um peso real (Aw) apropriado (por exemplo, <9), armazenamento em um recipiente opaco e hermético.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agente ativo é considerado quimicamente estável quando superior a aproximadamente 90% do agente ativo não quebra após um período de dois meses na formulação à temperatura ambiente. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o período é de seis meses. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, mais do que aproximadamente 88% do agente ativo não quebra. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o agente ativo é quimicamente estável na composição a 40°C.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo da droga é formulado substancialmente livre de álcoois de cadeia curta, como, por exemplo, etanol, propanol ou butanol. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de álcoois de cadeia curta. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de derivados de álcoois graxos ou ácidos graxos. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de polióis. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de surfactantes e/ou álcoois de cadeia curta e/ou polióis. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de surfactantes e/ou álcoois de cadeia curta e/ou polióis. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição que é essencialmente livre de água. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição livre de surfactante, que também é livre de álcoois de cadeia curta e/ou de poliol. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição substancialmente livre de polímero. Em outras modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição essencialmente livre de polímero. Em outras modalidades da presente invenção, a composição é livre de agente polimérico. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, um agente polimérico tem um peso molecular de pelo menos aproximadamente 1000 Dalton.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição é essencialmente livre de dois ou mais entre: água, surfactante, agente polimérico, álcool de cadeia curta ou poliol. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição é essencialmente livre de três ou mais entre: água, agente polimérico, surfactante, álcool de cadeia curta ou poliol. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição é essencialmente livre de quatro ou mais entre: água, agente polimérico, surfactante, álcool de cadeia curta ou poliol. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição é
20/96 essencialmente livre de água, agente polimérico, surfactante, álcool de cadeia curta e poliol.
Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado substanciaimente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado substanciaimente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veiculo da droga é formulado com menos de aproximadamente 30% de silicone, ou menos de aproximadamente 25% de silicone, ou menos de aproximadamente 20% de silicone, ou menos de aproximadamente 15% de silicone, ou menos de aproximadamente 10% de silicone, ou menos de aproximadamente 7,5% de silicone, ou menos de aproximadamente 5% de silicone ou menos de aproximadamente 2% de silicone, ou menos de aproximadamente 1% de silicone, ou menos de aproximadamente 0,5% de silicone.
Definições:
Todos os valores em porcentagem são incluídos a uma base de peso por peso (w/w).
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, sempre que uma expressão for utilizada para se referir a uma concentração acima de X% ou abaixo de X% também poderá incluir X%, ou acima de aproximadamente X% ou abaixo de aproximadamente X% também poderá incluir aproximadamente X%.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o termo aproximadamente tem o seu significado usual no contexto de formulações farmacêuticas e cosméticas, para permitir variações razoáveis nas quantidades que podem apresentar o mesmo efeito. Pelo termo aproximadamente, conforme utilizado na presente patente, entende-se, conforme indicação acima, que
21/96 também um valor ou uma variedade de valores pode variar em modalidades em até mais ou menos 30%. Assim sendo, nesta modalidade da presente invenção, se for fornecido um valor de aproximadamente 1, então, a quantidade pode ser de até 1,3 ou de 0,70. Em outras modalidades da presente invenção, pode refletir uma variação de mais ou menos 20%. Ainda em outras modalidades da presente invenção, pode descrever uma variação de mais ou menos 10%. Ainda em outras modalidades da presente invenção, pode descrever uma variação de mais ou menos 5%. Como será apreciado pelos especialistas na técnica, existe alguma flexibilidade razoável na formulação das composições, de tal forma que quando um ou mais ingredientes é/são variado(s), formulações de sucesso também podem ser feitas mesmo que uma quantidade fique ligeiramente fora do intervalo. Portanto, para permitir esta possibilidade, as quantidades são qualificadas por aproximadamente. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, os números podem ser lidos sem o prefixo aproximadamente.
O termo tixotrópico, como aqui utilizado, significa que a formulação mostra uma diminuição significativa na viscosidade mediante aplicação de força de cisalhamento.
A expressão livre de água, como aqui utilizada, significa que a composição não contém ou substancialmente não contém, ou é livre de ou não incorpora ou é não absorvida de água. Da mesma forma, os veículos livres de água ou substancialmente livres de água contêm quantidades mais incidentals e traços de água.
A expressão fase única, como aqui utilizada, significa que os componentes líquidos da composição ou do veículo são totalmente miscíveis, e os componentes sólidos, se houver, são ou dissolvidos ou suspensos na composição. Pela expressão “substancialmente uma fase única” significa que a composição ou o veículo é primariamente ou essencialmente uma fase única, conforme explicação acima, mas também pode apresentar uma pequena quantidade de material que é capaz de formar ou pode formar uma fase separada equivalendo menos de aproximadamente 5% da composição ou do veículo, de preferência, menos de aproximadamente 3%, e preferivelmente menos de
22/96 aproximadamente 1%. Para a expressão fase única” ou “substancialmente uma fase única”, no contexto de uma composição espumável, o significado acima se aplica mesmo após a adição do propelente à composição ou ao veículo.
A expressão agente ativo instável, como aqui utilizada, significa um agente ativo que é oxidado e/ou degradado em menos de um dia e, em alguns casos, em menos de uma hora após a exposição ao ar, à luz, pele ou água sob condições ambientais.
O termo co-surfactante, como aqui utilizado, significa um composto que por si só não é capaz de formar e estabilizar satisfatoriamente uma emulsão de óleo em água, mas quando utilizado em combinação com um surfactante, tal co-surfactante pode aumentar o poder de emulsificação dos surfactantes de criar uma emulsão estável. Por exemplo, álcoois graxos, como, por exemplo, o álcool cetílico, ou um ácido graxo como, por exemplo, ácido esteárico, podem funcionar como co-surfactantes. O álcool cetílico e o álcool estearílico são substâncias hidrofóbicas cerosas que podem ser emulsionadas com água, por meio do uso de um surfactante. Em certas circunstâncias, o próprio co-surfactante pode ser convertido em um surfactante ou sabão, por exemplo, por meio da adição de uma base, como, por exemplo, trietanolamina a um ácido graxo, resultando em um sal de ácido graxo, que também é denominado sabão (um agente surfactante aniônico forte).
A identificação de um poliol, como aqui utilizado, é uma substância orgânica que contém pelo menos dois grupos hidróxi na sua estrutura molecular.
Apresentações de gel e espuma:
A composição tópica terapêutica quebradiça hidrofóbica da presente invenção pode ser apresentada como um gel ou como uma espuma. O termo “quebradiça”, como aqui utilizado, refere-se a uma composição que é estável como um gel ou como uma espuma mediante a liberação de um recipiente, no entanto, quebra e espalha-se facilmente mediante a aplicação de força de cisalhamento suave.
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Foi surpreendentemente descoberto na presente invenção que certas composições que compreendem um solvente hidrofóbico, juntamente com agentes modificadores de viscosidade, que podem ser pelo menos um álcool graxo e/ou pelo menos um ácido graxo, e/ou pelo menos uma cera e misturas de dois ou mais destes; e um agente de suspensão ativa; sem quaisquer agentes ativos de superfície, oferecem, após a embalagem em um recipiente aerossol e a adição de um propelente, uma composição espumável agitável e homogênea, que libera uma espuma quebradiça com qualidade de boa a excelente (como aqui definido).
A espuma resultante é farmaceuticamente equivalente ao respectivo gel (antes da adição do agente propelente), uma vez que imediatamente após a liberação da espuma, o propelente evapora e a composição após a administração fica semelhante a do gel. Esta é uma importante vantagem prática, porque muitas atividades de desenvolvimento de drogas, incluindo estudos toxicológicos caros e demorados, com diversos animais e ensaios clínicos com milhares de pacientes podem ser poupadas, através da realização de tais estudos uma vez para apresentação de gel e espuma, em vez de duas vezes (para cada apresentação).
Gel:
Os componentes primários essenciais do gel da presente invenção compreendem (a) pelo menos um óleo hidrofóbico; (b) pelo menos um agente modificador de viscosidade, e; (c) um antibiótico de tetraciclina. A concentração do óleo hidrofóbico varia entre aproximadamente 60% e aproximadamente 99% em peso. Em uma ou mais outras modalidades da presente invenção, a concentração varia entre aproximadamente 60% e aproximadamente 95%, ou entre aproximadamente 65% e aproximadamente 99%, ou entre aproximadamente 65% e aproximadamente 95%, ou entre aproximadamente 70% e aproximadamente 95%, ou entre aproximadamente 75% e aproximadamente 95%, ou entre aproximadamente 80% e aproximadamente 95%, ou entre aproximadamente 85% e aproximadamente 99%, ou entre aproximadamente 85% e aproximadamente 95%.
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Surpreendentemente, foi descoberto que, embora a adição dos agentes modificadores de viscosidade ao óleo hidrofóbico tenha aumentado a viscosidade do tal óleo, até mesmo pequenas quantidades de um antibiótico de tetraciclina suspenso aumentou sinergicamente a viscosidade da composição. O gel é estável e retém sua viscosidade mediante a liberação de um recipiente, como, por exemplo, de um tubo, no entanto, ela se liquefaz e espalhase facilmente mediante a aplicação da força de cisalhamento suave. Além disso, apesar de o gel ser oleoso, ele absorve prontamente no local de aplicação, como, por exemplo, na pele, e depois de alguns minutos a superfície apresenta um aspecto livre de qualquer oleosidade ou gordura.
A combinação de uma tetraciclina com uma mistura de um ou mais óleos hidrofóbicos, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras tem um forte efeito sinérgico e aumenta a viscosidade da formulação. Por exemplo, a viscosidade de uma formulação contendo 0,50% de cloridrato de minociclina é aproximadamente três vezes maior do que a viscosidade da mesma formulação sem a tetraciclina. O efeito sobre a viscosidade da formulação está diretamente relacionado com a concentração da tetraciclina: quanto maior a concentração de tetraciclina, maior será a viscosidade da formulação. Em certos casos, verificouse que o efeito crescente de viscosidade do cloridrato de minociclina estabiliza quando o ingrediente ativo está presente a uma concentração de aproximadamente 0,50% ou, em certas modalidades da presente invenção, quando a viscosidade do veículo está em um excesso de aproximadamente 25.000 cPs.
Portanto, em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentado um gel contendo pelo menos um óleo hidrofóbico e uma tetraciclina em uma combinação sinérgica com um álcool graxo, e/ou um ácido graxo e/ou uma cera, sendo que a viscosidade da formulação é aumentada através da adição do ingrediente ativo por superior a aproximadamente 30%, ou superior a aproximadamente 50%, ou superior a aproximadamente 100%, ou superior a aproximadamente 200%, ou superior a aproximadamente 300%, ou superior a aproximadamente 500%.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o aumento da viscosidade da formulação está correlacionada com a concentração do agente ativo.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade da formulação é diretamente proporcional à concentração do agente ativo: quanto maior a concentração do ingrediente ativo, maior será a viscosidade da formulação.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o efeito crescente da viscosidade do ingrediente ativo estabiliza quando a concentração do ingrediente ativo é aumentada.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade da formulação contendo tetraciclina é o dobro da viscosidade da formulação de amostra quando o ingrediente ativo está presente a uma concentração inferior a aproximadamente 10%, inferior a aproximadamente 5%, inferior a aproximadamente 1%, inferior a aproximadamente 0,5%, inferior a aproximadamente 0,1%, inferior a aproximadamente 0,05%, inferior a aproximadamente 0,01%.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade do gel é maior do que aproximadamente 10.000 cPs; ou entre aproximadamente 1.000 cPs e aproximadamente 100000 cPs; ou entre aproximadamente 5.000 cPs e aproximadamente 50.000 cPs; ou entre aproximadamente 10.000 cPs e aproximadamente 30.000 cPs.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o aumento da viscosidade da composição é de pelo menos aproximadamente 100% e a viscosidade do veículo é inferior a aproximadamente 12.000 cPs; ou menos de aproximadamente 8.000 cPs; ou menos de aproximadamente 2.000 cPs. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade do veículo é superior a aproximadamente 1.000 cPs; ou superior a aproximadamente 1.300 cPs; ou superior a aproximadamente 1.500 cPs, ou superior a aproximadamente 1.800 cPs ou superior a aproximadamente 2.000 cPs. Em uma ou mais
26/96 modalidades da presente invenção, a viscosidade do veículo é superior a aproximadamente 150 cPs; ou superior a aproximadamente 300 cPs, ou superior a aproximadamente 500 cPs ou superior a aproximadamente 800 cPs.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 50% e aproximadamente 100%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 100% e aproximadamente 500%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança da viscosidade varia entre aproximadamente 500% e aproximadamente 1000%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 1000% e aproximadamente 1500%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 1500% e aproximadamente 2000%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 2000% e aproximadamente 2500%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 50% e aproximadamente 3000%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança de viscosidade varia entre aproximadamente 150% e aproximadamente 1000%. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança da viscosidade varia entre aproximadamente 1000% e aproximadamente 2500% Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a mudança da viscosidade varia entre aproximadamente 100% e aproximadamente 2500%, entre aproximadamente 100% e aproximadamente 2000%, entre aproximadamente 100% e aproximadamente 1500%, ou entre aproximadamente 100% e aproximadamente 1000%.
A composição em gel tem a propriedade única de estabilizar o antibiótico de tetraciclina e protegê-lo de degradação. Por exemplo, quando um gel contendo aproximadamente 83% de óleos hidrofóbicos, aproximadamente 4,5% de ceras, aproximadamente 6% de álcoois graxos e 5% de ácido graxo e aproximadamente 1% de cloridrato de minociclina micronizado
27/96 foi aplicado à pele recém-recuperada e úmida e armazenado em uma placa de Petri, com exposição ao ar e à luz durante 6 horas, o produto permaneceu substancialmente estável. Além disso, mesmo quando uma amostra de um gel hidrofóbico com minociclina a 1% foi aplicada à pele e exposta à luz solar direta durante dois dias, não houve nenhuma degradação aparente, como mostrado pela conservação da cor da pele. Como os antibióticos de tetraciclina e especialmente de minociclina são conhecidos por serem suscetíveis à degradação por água, ar e luz, este efeito de proteção é único.
Em uma observação adicional, embora a minociclina tenha sido protegida contra fatores ambientais (luz, umidade e ar), não é firmemente encapsulada ou impedida, conforme demonstrado pela sua liberação eficiente na pele em um modelo in vitro em ensaios com células de Franz, em um modelo de teste antibacteriano e um modelo de anti-inflamação, como seguidamente aqui exemplificados.
Espuma:
Um especialista na técnica supõe que um surfactante seja necessário para facilitar a produção de espuma. No entanto, de forma surpreendente, quando a composição em gel acima descrita, compreendendo (a) pelo menos um óleo hidrofóbico; (b) pelo menos um agente modificador de viscosidade, e; (c) um antibiótico de tetraciclina é introduzida em uma lata de aerossol, fechada com uma válvula de aerossol e pressurizada com um propelente, cria-se uma espuma quebradiça, isto é, uma espuma que é estável mediante a liberação de um recipiente, apesar de quebrar e espalhar facilmente mediante a aplicação de força de cisalhamento suave. Como, por exemplo, no caso de gel, a espuma absorve prontamente no local da aplicação, como, por exemplo, na pele, e depois de alguns minutos a superfície apresenta um aspecto sem qualquer oleosidade ou gordura.
Propelente espumante:
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Exemplos de propelentes apropriados incluem gases comprimidos, hidrocarbonetos voláteis, como, por exemplo, butano, propano isobutano e gases de hidrocarboneto, ou suas misturas.
Em uma modalidade da presente invenção, o propelente é hidrofóbico e miscível com óleo na composição.
Em certas modalidades da presente invenção, propelentes de fluoro-hidrocarbonetos, com exceção de clorofluorcarbonetos (CFC) que são propelentes não depletores de ozônio, são particularmente úteis na produção de uma composição espumável não inflamável.
Tais propelentes incluem, mas não ficam limitados a propelentes de hidrofluorocarboneto (HFC), que não contêm átomos de cloro, e, como tal, acabam-se completamente as preocupações com a destruição do ozônio estratosférico por clorofluorocarbonetos ou outros hidrocarbonetos dorados. Exemplos de propelentes não inflamáveis, de acordo com este aspecto da presente invenção, incluem propelentes feitos pela DuPont sob a marca registrada Dymel, como, por exemplo, 1,1,1,2 tetrafluoretano (Dymel 134), e 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano (Dymel 227), 1,1, difluoro-etano (Dymel 152) e 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano. Hidrofluorocarbonetos possuem um potencial de destruição de ozônio de 0,00 e, portanto, eles são permitidos para utilização como propelente em produtos aerossol.
Ainda em outras modalidades da presente invenção, o propelente é um propelente autoespumante, ou seja, um líquido volátil comum ponto de ebulição inferior à temperatura do local de tratamento-alvo (como, por exemplo, a pele). Um exemplo de um propelente pós-espumante é o isopentano (bp = 26°C).
Em uma modalidade da presente invenção, a proporção
de composição diferente de propelente para o propelente varia entre
aproximadamente 100:1 a aproximadamente 100:25, ou varia entre
aproximadamente 100:3 a aproximadamente 100:30, ou varia entre
aproximadamente 100:5 a aproximadamente 100:20 ou varia entre
29/96 aproximadamente 100:8 a aproximadamente 100:16, ou varia entre aproximadamente 100:20 e aproximadamente 100:50.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, uma formulação de espuma pode ser expelida ou ajudada a ser expelida por meio de um propelente, que é separado da formulação por meio do uso, por exemplo, de uma válvula em um saco (BOV) ou lata em sistema de aerossol em lata. Um sistema BOV consiste em uma válvula aerossol com um saco soldado. Com o sistema BOV, o ar comprimido ou outros propelentes são introduzidos na lata de aerossol do lado de fora do saco e atua como um agente propelente sobre o produto que está dentro do saco. Por meio do uso de um sistema deste tipo, torna-se possível reduzir a quantidade de propelente na formulação, bem como ainda permite a expulsão do recipiente de uma espuma com qualidades desejáveis. Portanto, a título de exemplo, a concentração do propelente no saco varia entre aproximadamente 1% a 3%, ou entre aproximadamente 2% a 4%; entre aproximadamente 3% a 5% (proporção da formulação para o propelente de 100:1 a 100:3; de 100:2 a 100:4; de 100:3 a 5; respectivamente).
Propriedades da espuma:
Uma composição espumável fabricada de acordo com uma ou mais modalidades da presente invenção é muito fácil de utilizar. Quando aplicada sobre a superfície do corpo afligido de mamíferos, ou seja, seres humanos ou animais, ela está em um estado de espuma, que permite a aplicação livre sem derramamento. Mediante a continuação da aplicação de uma força mecânica, como, por exemplo, esfregando a composição sobre a superfície do corpo, ela espalha-se livremente na superfície e é rapidamente absorvida.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição espumável é uma solução de fase única. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição espumável é substanciaimente uma solução de fase única. Em certas circunstâncias, em que o agente ativo é insolúvel e é apresentado como uma suspensão homogênea, a formulação é turva ou opaca.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição da espuma tem uma validade aceitável de pelo menos um ano, ou de pelo menos dois anos à temperatura ambiente. Uma característica de um produto para uso cosmético ou médico é a sua estabilidade prolongada. Os propelentes, que são uma mistura de hidrocarbonetos de peso molecular baixo, ou HFCs, tendem a prejudicar a estabilidade. As composições espumáveis da presente invenção são surpreendentemente estáveis, mesmo na ausência de agentes surfactantes. Após estudos de estabilidade acelerada, elas demonstram textura desejável, formam estruturas de bolhas finas que não quebram imediatamente após o contato com uma superfície. Elas espalham facilmente sobre a área tratada e absorvem rapidamente.
A composição também deve ser de fluxo livre, para que ela possa fluir através da abertura do recipiente, como, por exemplo, de um recipiente aerossol, e criar uma espuma aceitável. As composições contendo uma quantidade substancial de óleos hidrofóbicos semissólidos, como, por exemplo, petrolato branco, como principais ingredientes da fase oleosa da emulsão, provavelmente exibirão alta viscosidade e pouca fluidez e podem ser candidatos inapropriados para uma composição espumável. Assim sendo, em uma ou mais modalidades da presente invenção, os óleos hidrofóbicos semissólidos são um componente secundário na composição, como, por exemplo, estão presentes em menos de aproximadamente 25%, em menos de aproximadamente 20%, em menos de aproximadamente 15%, em menos de aproximadamente 10%, ou menos de aproximadamente 5% em peso da composição espumável. Em outras modalidades da presente invenção, os óleos hidrofóbicos semissólidos podem estar presentes em quantidades mais elevadas, devido ao efeito solvente do propelente que dilui a formulação e permite a fluidez ou quando a formulação é apresentada como um gel ou pomada ou quando são adicionados solventes que reduzem a viscosidade, como, por exemplo, benzoatos de alquila.
Qualidade da Espuma:
A qualidade da espuma pode ser classificada da seguinte maneira:
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- Grau de Qualidade E (Excelente): muito rica e cremosa na aparência, não apresenta nenhuma estrutura de bolhas ou apresenta uma estrutura muito fina de bolha (pequena); não fica nebulosa rapidamente; quando espalhada sobre a pele, a espuma retém a propriedade de cremosidade e não fica aquosa.
- Grau de Qualidade B (Boa): rica e cremosa na aparência, bolhas de tamanho muito pequeno; torna-se nebulosa mais rapidamente do que a espuma de Grau de Qualidade Excelente; quando espalhada sobre a pele, a espuma retém a propriedade de cremosidade e não fica aquosa.
- Grau de Qualidade RB (Razoavelmente Boa): uma quantidade moderada de cremosidade visível; apresenta uma estrutura de bolhas visível; quando espalhada sobre a pele, torna-se rapidamente nebulosa e torna-se um tanto inferior em relação à viscosidade aparente.
- Grau de Qualidade R (Razoável): cremosidade visível muito pequena; apresenta uma estrutura de bolhas maior do que a espuma de Grau de Qualidade “Razoavelmente Boa”; quando espalhada sobre a pele, sua aparência torna-se rala e fica aquosa.
- Grau de Qualidade P (Pobre): sem cremosidade visível; apresenta uma estrutura de bolhas grandes; quando espalhada sobre a pele, sua aparência torna-se rala e fica aquosa.
- Grau de Qualidade MP (Muito Pobre): espuma seca; apresenta uma estrutura de bolhas grandes; difícil de ser espalhada sobre a pele.
As espumas que podem ser topicamente administradas são geralmente as espumas de Grau de Qualidade Excelente ou Boa, quando liberadas de um recipiente aerossol. Bolhas menores são indicativos de uma espuma mais estável, que não desmorona espontaneamente, imediatamente após a liberação do recipiente. A estrutura de espuma mais fina apresenta um aspecto mais suave, aumentando, assim, a sua usabilidade e atração.
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Densidade da Espuma:
Outra propriedade da espuma é a gravidade específica ou sua densidade, conforme medição após a liberação da lata aerossol. Tipicamente, as espumas têm gravidade específica inferior a 0,5 g/ml; ou inferior a 0,3 g/ml; ou inferior a 0,2 g/ml; ou inferior a 0,1 g/ml, dependendo da sua composição e da concentração do agente propelente. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a densidade da espuma é inferior a aproximadamente 0,3 g/ml.
Capacidade de ser submetida à agitação:
A expressão “capacidade de ser submetida à agitação” significa que a composição contém algum ou fluxo suficiente para permitir que a composição seja misturada ou remisturada sob agitação. Isto é, tem propriedades fluidas ou semifluidas. A capacidade de ser submetida à agitação é descrita mais adiante no item Ensaios. Em uma ou mais modalidades limitadas da presente invenção, a formulação é pobremente agitável, mas, no entanto, flui bem.
Capacidade de quebra/tempo de colapso:
Um aspecto adicional da espuma é a sua capacidade de quebra. O equilíbrio entre a estabilidade e a capacidade de quebra da espuma que sai do recipiente é muito delicado: por um lado, a espuma não deve, de preferência, “quebrar rapidamente”, isto é, deve ser estável após a liberação do recipiente pressurizado e não quebrar devido à exposição à temperatura da pele, e, por outro lado, deve ser quebradiça, ou seja, deve espalhar facilmente, quebrar e absorver na pele ou na membrana mediante a aplicação da força de cisalhamento suave. A espuma quebradiça é termicamente estável, mas quebra sob a força de cisalhamento. A capacidade de quebra da espuma sob a força de cisalhamento é claramente vantajosa em relação à capacidade de quebra induzida termicamente. As espumas termicamente sensíveis podem começar a desmoronar imediatamente após a exposição à temperatura da pele e, por conseguinte, não pode ser aplicada sobre a mão e depois aplicada sobre a área afetada.
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O tempo de colapso da espuma representa a sua tendência de ser sensível à temperatura e à sua capacidade de ser pelo menos estável a curto prazo, de modo a permitir que um usuário tenha tempo suficiente para manusear confortavelmente e aplicar a espuma a uma área alvo, sem ficar apressado e/ou preocupado com o fato de a espuma poder rapidamente desmoronar, liquefazer e/ou desaparecer. O tempo de colapso, como um indicador da sensibilidade térmica, é examinado durante a distribuição de uma dada quantidade de espuma, fotografando sequencialmente a sua aparência com o tempo durante a incubação a 36°C. O tempo de colapso simples pode ser medido através da aplicação de uma amostra de espuma sobre uma superfície do corpo, como, por exemplo, os dedos, à temperatura normal do corpo de aproximadamente 37°C.
Os óleos podem fazer com que a espuma fique termolábil e quebre rapidamente. No entanto, em certas modalidades da presente invenção, apesar da presença do alto teor de óleo, inesperadamente a espuma é substancialmente estável termicamente. A expressão substancialmente estável termicamente significa que a espuma mediante a aplicação em uma pele quente ou superfície do corpo a aproximadamente 35-37°C não desmorona dentro de 30 segundos. Portanto, em uma ou mais modalidades da presente invenção, o tempo de colapso simples da espuma é superior a aproximadamente 30 segundos ou superior a aproximadamente um minuto ou superior a aproximadamente dois minutos. Em uma ou mais modalidades limitadas da presente invenção, o tempo de colapso simples pode ser um pouco menor do que 30 segundos, mas não inferior a aproximadamente 20 segundos. Em uma ou mais modalidades adicionais ou alternativas da presente invenção, o tempo de colapso é medido pela introdução de uma amostra de espuma em uma incubadora a 36°C e o tempo de colapso da espuma é superior a 30 segundos ou superior a aproximadamente um minuto ou superior a aproximadamente dois minutos.
Atividade de água:
A expressão atividade de água, como aqui utilizada, representa a natureza higroscópica de uma substância, ou a tendência de uma
34/96 substância que absorve a água das suas adjacências. Os micro-organismos necessitam de água para crescer e reproduzir, e tais necessidades de água são melhores definidas em termos de atividade de água do substrato. A atividade de água de uma solução é expressa como Aw = P/Po, sendo que P é a pressão de vapor da água da solução e Po é a pressão de vapor da água pura à mesma temperatura. Cada microrganismo tem um limite da atividade de água (aw), abaixo do qual não vai crescer; por exemplo, para Streptococci, Klebsiella spp, Escherichia coli, Clostridium perfringens e Pseudomonas spp, o valor da atividade de água (aw) é de 0,95. Staphylococcus aureus é mais resistente e pode proliferar com uma da atividade de água (aw) tão baixo quanto 0,86, e os fungos podem sobreviver a uma da atividade de água (aw) de pelo menos 0,7. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a concentração do óleo hidrofóbico na composição em gel ou espuma é suficiente para proporcionar um valor de da atividade de água (aw) selecionado entre os intervalos de (1) aproximadamente 0,8 e aproximadamente 0,9, (2) aproximadamente 0,7 e aproximadamente 0,8 e (3) menos de aproximadamente 0,7. Ao liberar a formulação de um pacote pressurizado não se permite que a umidade seja absorvida pela preparação, e, portanto, a característica da composição de ser livre de água não pode ser danificada.
Tetraciclina:
O agente ativo primário, de acordo com a presente invenção, é um composto de tetraciclina (no presente relatório, uma tetraciclina ou tetraciclinas) ou um hidrato ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma substancialmente estabilizado em uma base. As tetraciclinas são caracterizadas por um esqueleto carbônico composto de quatro anéis de seis membros de carbono linearmente fundidos (esqueleto de octahidrotetraceno-2carboxamida). Elas são definidas como uma subclasse de policetídeos com um esqueleto de octahidrotetraceno-2-carboxamida. Elas são conhecidas coletivamente como derivados policíclicos de naftaceno carboxamida.
Exemplos não limitativos de tetraciclinas incluem tetraciclina que ocorre naturalmente, clortetraciclina, oxitetraciclina e
35/96 demeclociclina, doxiciclina semissintética, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina, clorotetraciclina e tigeciclina.
As tetraciclinas podem estar presentes em uma forma de base livre, uma forma de hidrato, uma forma de sal ou uma forma complexa. Por exemplo, a minociclina pode estar presente como a forma de base, bem como um hidrato ou um sal de cloridrato.
Notavelmente, as tetraciclinas têm várias diferentes características hidrofílicas/hidrofóbicas. Por exemplo, o Log Kp (logaritmo da constante de distribuição a pH 7,0; solução tampão/CHCh) é 1,91, o que significa que é altamente hidrofílico. O Log Kp da doxiciclina é de 0,2, e o Log Kp da minociclina é -1,6, o que significa a característica hidrofóbica deste composto (vide Leive L e outros, “Tetracyclines of various hydrophobicities as a probe for permeability of Escherichia coli outer membrane”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1984:25, 539-544). Embora qualquer composto de tetraciclina seja apropriado como um agente ativo, de acordo com a presente invenção, há uma preferência para os compostos de tetraciclina que são mais hidrofóbicos. Assim sendo, em uma modalidade da presente invenção, o agente ativo é selecionado como um agente que tenha Log Kp igual ou menor do que aproximadamente 0,2.
Em uma modalidade da presente invenção, o antibiótico de tetraciclina é hidrofóbico pelo fato de não incluir qualquer grupo hidróxi nos Carbonos 5, 6 e 7.
Em certas modalidades da presente invenção, a tetraciclina é selecionada do grupo constituído de doxiciclina e minociclina, e em uma determinada modalidade da presente invenção, a tetraciclina é a minociclina.
De acordo com a presente invenção, a tetraciclina é empregada em uma quantidade que varia entre aproximadamente 0,001% e aproximadamente 10%, ou, em uma quantidade que varia de aproximadamente 0,025% e aproximadamente 6%, ou, em uma quantidade que varia de aproximadamente 0,1% e aproximadamente 3%, em peso da composição espumável.
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A tetraciclina, de acordo com a presente invenção, é insolúvel ou parcialmente solúvel em toda a composição e toda ou parte dela fica suspensa. Sabe-se que cada composto químico tem uma solubilidade diferente em diferentes solventes ou composições e, portanto, não é possível fornecer uma lista geral de compostos que não são solúveis ou parcialmente solúveis ou suspensos na composição. No entanto, qualquer agente ativo de tetraciclina, como aqui exemplificado, é apropriado como insolúvel ou parcialmente solúvel ou suspenso, se uma observação visual ou microscópica demonstrar cristais ou partículas de tal agente ativo na composição oleaginosa.
Em outras modalidades da presente invenção, a concentração da tetraciclina é determinada pela sua capacidade de inibir a ocorrência de apoptose em um modelo de pele humana ex-vivo; ou pela sua capacidade de inibir a ocorrência de citocinas pró-inflamatórias em um modelo de pele humana ex-vivo. Em modalidades alternativas da presente invenção, a concentração da tetraciclina é maior do que a menor concentração que resulta na administração intradérmica de concentrações suficientes da tetraciclina quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz, utilizando pele humana ou de porco.
Óleo hidrofóbico:
A expressão óleo hidrofóbico refere-se a um material com solubilidade em água destilada à temperatura ambiente inferior a aproximadamente 1 g por 100 ml, ou inferior a aproximadamente 0,5 g por 100 ml, ou inferior a aproximadamente 0,1 g por 100 ml. O óleo hidrofóbico é um líquido à temperatura ambiente, por exemplo, a aproximadamente 20-30°C.
Em uma modalidade da presente invenção, a composição tópica terapêutica compreende pelo menos um óleo hidrofóbico selecionado do grupo constituído de um óleo mineral, um óleo de hidrocarboneto, um óleo de éster, um óleo de triglicerídeos, um óleo de origem vegetal, um óleo de origem animal, um óleo insaturado ou poli-insaturado, um diglicerídeo, um éter alquílico de propilenoglicol e um óleo de silicone.
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Como aqui exemplificados, os membros de cada um dos grupos listados acima de óleos hidrofóbicos demonstraram ser compatíveis com as tetraciclinas hidrofóbicas, como, por exemplo, minociclina e doxiciclina.
Exemplos não limitativos de óleos de hidrocarbonetos 5 incluem óleo mineral, parafina líquida, uma isoparafina, uma polialfaolefina, uma poliolefina, poliisobutileno, um isoalcano sintético, isohexadecano e isododecano.
Exemplos não limitativos de óleos de ésteres incluem alquilbenzoato, alquiloctanoato, alquil benzoato C12-C15, alquil octanoato C12C15, behenato de araquidilo, propionato de araquidilo, laurato de benzila, 10 miristato de benzila, palmitato de benzila, dilinoleato dímero de bis(octildodecil de estearoíla), miristato de butila, estearato de butila, etil-hexanoato cetearílico, isononanoato cetearílico, acetato de cetila, etil-hexanoato de cetila, lactato de cetila, miristato de cetila, octanoato de cetila, palmitato de cetila, ricinoleato de cetila, oleato de decila, dietil-hexanoato de dietilenoglicol, dioctanoato de 15 dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, dietil-hexanoato, dietilhexil adipato, dietilhexil malato, dietilhexil succinato, diisopropil adipato, dimerato de diisopropila, sebacato de diisopropila, dilinoleato dímero de di-isoestearila, fumerato de di-isoestearila, malato de dioctila, sebacato de dioctila, oleato de dodecila, palmitato de etilexila, ésteres derivados de ácido 20 lanólico, cocoato de etilexila, etil-hexanoato de etilexila, hidroxistarato de etilexila, isononanoato de etilexila, palmitato de etilexila, pelargonato de etilexila, estearato de etilexila, estearato de hexadecila, laurato de hexila, laurato de isoamila, beenato de isocetila, lanolato de isocetila, palmitato de isocetila, estearato de isocetila, salicilato de isocetila, estearato de isocetila, estearato de estearoílo de 25 isocetila, octanoato de isocetearila, etilhexanoato de isodecila, isononanoato de isodecila, oleato de isodecila, isononanoato de isononila, oleato de isodecila, decanoato de isohexila, octanoato de isononila, isoestearato de isopropila, lanolato de isopropila, laurato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, beenato de isoestearila, citrato de isostearila, 30 erucato de isostearila, glicolato de isostearila, isononanoato de isostearila, isoestearato de isostearila, lactato de isostearila, linoleato de isostearila, linolenato
38/96 de isostearila, malato de isostearila, neopentanoato de isostearila, palmitato de isostearila, salicilato de isostearila, tartarato de isostearila, isononanoato de isotridecila, isononanoato de isotridecila, lactato de laurila, lactato de miristila, miristato de miristila, neopentanoato de miristila, propionato de miristila, miristato de octildodecila, dicaprato de neopentilglicol, estearato de octila, dodecanol de octila, palmitato de octila, behenato de octildodecila, hidroxiestearato de octildodecila, miristato de octildodecila, estearato de estearoila octildodecila, erucicato de oleila, lactato de oleila, oleato de oleila, miristato de propila, acetato de éter miristilico de propilenoglicol, dicaprato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, óleo de soja maleado, caprato de estearila, heptanoato de estearila, propionato de estearila, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferol, oleato de glicerila, etil-hexanoato de tridecilo, isononanoato de tridecilo e citrato de triisocetila.
Exemplos não limitativos de triglicérides e óleos de origem vegetal incluem óleo da árvore do louro de Alexandria, óleo de abacate, óleo de damasco, óleo de cevada, óleo de semente de borragem, óleo de calêndula, óleo de semente de canela, óleo de canola, óleo de rícino de triglicerídeo caprílico/cáprico, óleo de coco, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de semente de algodão, óleo de prímula da noite, óleo de linhaça, óleo de amendoim, óleo de avelã, triacetato de glycereth, triheptanoato de glicerol, trioctanoato de glicerila, triundecanoato de glicerila, óleo de cânhamo, óleo de jojoba, óleo de alfafa, óleo de gérmen de milho, óleo de abóbora oval, óleo de painço, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, azeite de oliva, óleo de palma, óleo de passiflora, tetrastearato de pentaeritritila, óleo de papoula, ricinoleato de propilenoglicol, óleo de colza, óleo de centeio, óleo de açafroa, óleo de gergelim, manteiga de karité, óleo de soja, óleo de semente de soja, óleo de amêndoas doces, óleo de girassol, óleo de rinchão, óleo aromático de cravo-da-índia, óleo de melaleuca, óleo de nogueira, glicerídeos de germe de trigo e óleo de gérmen de trigo.
Exemplos não limitativos de éteres de alquila incluem PPG-2 éter butílico, PPG-4 éter butílico, PPG-5 éter butílico, PPG-9 éter butílico, PPG-12 éter butílico, PPG-14 éter butílico, PPG-15 éter butílico, PPG-15 éter
39/96 estearilico, PPG-16 éter butílico, PPG-17 éter butílico, PPG-18 éter butílico, PPG20 éter butílico, PPG-22 éter butílico, PPG-24 éter butílico, PPG-26 éter butílico, PPG-30 éter butílico, PPG-33 éter butílico, PPG-40 éter butílico, PPG-52 éter butílico, PPG-53 éter butílico, PPG-10 éter cetílico, PPG-28 éter cetílico, PPG-30 éter cetílico, PPG-50 éter cetílico, PPG-30 éter de isocetila, PPG-4 éter laurílico, PPG-7 éter laurílico, PPG-2 éter metílico, PPG-3 éter metílico, PPG-3 éter miristílico, o PPG-4 éter miristílico, PPG-10 éter oleilico, PPG-20 éter oleílico, PPG-23 éter oleílico, PPG-30 éter oleílico, PPG-37 éter oleílico, PPG-40 éter butílico, PPG-50 éter oleílico e PPG-11 éter estearilico. Os éteres alquílicos de polipropilenoglicol, de acordo com a presente invenção, incluem PPG-15 éter estearilico, PPG-2 éter butílico e PPG-9-13 éter butílico.
Exemplos não limitativos de óleos de origem animal incluem óleo de arenque, óleo de fígado de bacalhau e óleo de salmão.
Exemplos não limitativos de óleos de silicone incluem ciclometicona, dimetilpolisiloxano, dimeticona, óleo de silicone modificado por epóxi, óleo de silicone modificado por ácido graxo, óleo de silicone modificado por um grupo fluoro, metilfenilpolisiloxano, feniltrimeticona e óleo de silicone modificado por um grupo poliéter.
Agente modificador de viscosidade:
Um agente modificador de viscosidade, no contexto da presente invenção, é um agente que, quando adicionado a um óleo hidrofóbico, facilita a criação de um veículo quebradiço hidrofóbico sob a forma de uma espuma oleosa quebradiça ou de um gel oleoso quebradiço. O termo quebradiço refere-se a uma propriedade única do gel oleoso ou da espuma oleosa, sendo que o dito gel oleoso e a dita espuma oleosa são estáveis após a liberação de um recipiente, no entanto, quebram e espalham facilmente com a aplicação de força de cisalhamento suave.
O dito agente modificador de viscosidade é selecionado do grupo constituído de um álcool graxo, um ácido graxo e uma cera, sendo que
40/96 □s ditos álcoois graxos e/ou ácidos graxos têm pelo menos 12 átomos de carbono em seu esqueleto carbônico.
Álcoois graxos e ácidos graxos:
De preferência, o álcool graxo e/ou ácido graxo e/ou cera é/são sólidos à temperatura ambiente. Em certas modalidades da presente invenção, o álcool graxo e/ou o ácido graxo e/ou a cera ou a mistura destes têm um ponto de fusão superior a aproximadamente 40°C.
Em uma modalidade da presente invenção, o álcool graxo é selecionado do grupo constituído de álcool laurílico, álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool araquidílico, álcool beenílico, tetracosanol, hexacosanol, octacosanol, triacontanol, tetratriacontanol. Em uma modalidade da presente invenção, o ácido graxo é selecionado do grupo constituído de ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido heptadecanóico, ácido octadecanóico, ácido eicosanóico, ácido docosanóico, ácido tetracosanóico, ácido hexacosanóico, ácido heptacosanóico, ácido octacosanóico, ácido triacontanóico, ácido dotriacontanóico, ácido tritriacontanóico, ácido tetratriacontanóico e ácido pentatriacontanóico.
Em certas modalidades da presente invenção, a cadeia de carbono do dito álcool graxo ou do dito ácido graxo é substituída por um grupo hidroxila, e em outra modalidade da presente invenção, o dito ácido graxo é ácido 12-hidróxi esteárico.
Ceras:
As ceras que podem ser utilizadas como parte do agente modificador de viscosidade incluem ceras vegetais, como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de candelila, cera de uricurí, cera de cana de açúcar, cera de retamo, óleo de jojoba; ceras de origem animal, como, por exemplo, cera de abelha; cera de derivado de petróleo, como, por exemplo, ceras de parafina, que são misturas de N- e isoalcanos saturados, naftalenos e compostos aromáticos alquil- e nafteno substituídos; polietileno e derivados relacionados.
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Em uma modalidade da presente invenção, a cera é selecionada do grupo constituído de cera vegetal, cera de abelha, cera chinesa, cera de algodão, cera de bayberry, cera de candelila, cera de carnaúba, cera de rícino, cera de palma cubana, cera de esparto, cera de abeto, cera de linho, cera de flor, cera de gordura, cera do Japão, cera arenosa, cera de lanolina, cera de ouricuri, ceras de palma, cera de farelo de arroz, cera de óleo de arroz, cera goma-laca, cera de soja, cera de cana de açúcar, cera de ucuúba, um óleo hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de algodão hidrogenado, ou óleo de jojoba hidrogenado, cera de visom, cera montana, cera de parafina natural, PEG-6 de cera de abelha, cera Rezo, cera de pólen de cevada, dimeticona estearílico, uma cera de parafina, cera de parafina a 58-62°C, cera de parafina a 51-53°C, cera de parafina a 42-44°C, cera mineral sintética, cera Fischer-Tropsch, cera Duroxon, ou cera Polymekon, ceras sintéticas, cera Albacer, cera Atlasene, ceras BASF, ceras Cardis, cera Ceramid, ceras Glyco, cera Flex ou ceras de oxazolina, bem como outras ceras, conforme descrito em The Complete Technology Book on Wax and Polishes, Publisher: Asia Pacific Business Press Inc., 2006.
Misturas de álcoois qraxos, ácidos qraxos e ceras:
Deve-se observar que pelo menos um agente modificador de viscosidade é necessário, mas as combinações de mais de um agente modificador de viscosidade é contemplada. Em certas modalidades da presente invenção, uma combinação de dois agentes modificadores de viscosidade é a preferida. Em certas modalidades da presente invenção, a combinação de agentes modificadores de viscosidade contém pelo menos um álcool graxo e pelo menos um ácido graxo, ou pelo menos um álcool graxo e pelo menos uma cera, ou pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera, ou pelo menos um álcool graxo, pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a variedade de proporções de álcool graxo para ácido graxo, ou de álcool graxo para cera é de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100, ou de aproximadamente 90:1 a aproximadamente 1:45, ou de aproximadamente 80: 1 a
42/96 aproximadamente 1:40, ou de aproximadamente 70:1 a aproximadamente 1:35, ou aproximadamente 60:1 a aproximadamente 1:30, ou de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:25, ou de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:20; ou de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:15, ou de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:10, ou de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:5, ou de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, ou quaisquer variedade de proporções entre elas, como, por exemplo, 1:20-20:01, ou, de preferência, de 1:10 a 10:1, ou 1:4 a 4:1, ou 2:3 ou 3:2.
Em certas modalidades da presente invenção, a concentração total de agentes modificadores da viscosidade pode ser de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 40%, em peso, ou aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, em peso, ou aproximadamente 1% a aproximadamente 12% em peso.
Em certas modalidades da presente invenção, a composição compreende agentes modificadores de viscosidade de duas classes (por exemplo, pelo menos um álcool graxo e pelo menos um ácido graxo, ou pelo menos um álcool graxo e pelo menos uma cera, ou, pelo menos, um graxo ácido e pelo menos uma cera); e a concentração de cada classe, respectivamente, é dentro de qualquer um dos seguintes intervalos (i) entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 1%; (ii) entre aproximadamente 1% e aproximadamente 5%; (iii) entre aproximadamente 5% e aproximadamente 10%, ou; (iv) entre aproximadamente 10% e aproximadamente 20%.
Outros agentes ativos:
Uma vez que as doenças que podem ser tratadas com uma tetraciclina são frequentemente associadas com outras doenças, como, por exemplo, inflamação e infecção por outros micro-organismos (exceto bactérias), uma combinação de tetraciclina e um agente ativo adicional apropriado para o tratamento da doença principal ou da outra doença que ocorre substancial e concomitantemente no mesmo paciente é útil para a terapia simultânea da doença do paciente.
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Os agentes ativos apropriados incluem, mas não ficam limitados a um extrato ativo à base de plantas, um acaricidas, um agente removedor de manchas da pele e queratose, um alérgeno, um ácido alfa hidroxila, um agente analgésico, um androgênio, um agente antiacne, um agente antialérgico, um agente antienvelhecimento, um agente antibacteriano, um antibiótico, um agente antiqueimadura, um agente anticancerígeno, um agente anti-caspa, um agente antidepressivo, um agente antidermatite, um agente antiedêmico, um agente antifúngico, um anti-histamínico, um agente anti-helminto, um agente anti-hiperqueratose, um agente anti-infeccioso, um agente antiinflamatório, um anti-irritante, um agente antilipêmico, um agente antimicrobiano, um agente antimicótico, um antioxidante, um agente antiparasitário, um agente antiproliferativo, um agente antipruriginoso, um agente antipsoriático, um agente antirrosácea, um agente antiseborréico, um agente antisséptico, um agente antiinchaço, um agente antiviral, um agente anti-verruga, um agente antirrugas, um agente antileveduriforme, um agente adstringente, um ácido beta-hidróxi, peróxido de benzoíla, um agente tópico cardiovascular, um agente quimioterapêutico, um corticosteroide, uma substância imunogênica, um ácido dicarboxílico, um agente desinfetante, um estrogênio, um agente fungicida, um agente regulador de crescimento de cabelo, um hapteno, um hormônio, um ácido hidróxi, um agente imunossupressor, um agente imunorregulador, um agente imunomodulador, um agente imuno-estimulante, um agente inseticida, um agente repelente de insetos, um agente queratolítico, uma lactama, um agente anestésico local, um agente lubrificante, um agente mascarador, um metal, um óxido metálico, um mutocida, um neuropeptídeo, um agente anti-inflamatório não-esteróide, um agente oxidante, um pediculicida, um peptídeo, um pesticida, uma proteína, um agente de terapia fotodinâmica, uma progesterona, um captador de radicais, um agente sobreengordurante, um retinóide, um agente terapêutico, um agente escabicida, um agente sedativo, um agente autobronzeador, um agente de proteção da pele, um agente de branqueamento da pele, um esteroide, um hormônio esteroide, um agente vasoativo, um agente vasoconstritor, um agente vasodilatador, uma vitamina, uma vitamina A, um derivado da vitamina A, uma vitamina B, um derivado da vitamina B, uma vitamina C, um derivado da vitamina C, uma
44/96 vitamina D, um derivado da vitamina D, um análogo da vitamina D, uma vitamina F, um derivado da vitamina F, uma vitamina K, um derivado da vitamina K, um agente cicatrizante e um agente removedor de verrugas.
Excipientes incompatíveis e excipientes indesejáveis:
Em certas modalidades da presente invenção, a composição é livre de petrolato, agentes tensoativos, solventes próticos, certos solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone, e em certas modalidades da presente invenção, a composição espumável é substancialmente livre de tais excipientes. No contexto da presente invenção, a expressão substancialmente livre de refere-se a uma composição que contém um total de menos de aproximadamente 0,4% de petrolato, agentes tensoativos, solventes próticos, certos solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone, cumulativamente. De preferência, a composição compreende menos de aproximadamente 0,2% em peso de petrolato, agentes tensoativos, solventes próticos, certos solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone, cumulativamente, e, preferivelmente, menos de aproximadamente 0,1%.
Agentes tensoativos:
Os surfactantes têm sido classificados em diferentes subclasses, dependendo das características iônicas, ou seja, agentes surfactantes não iônicos, aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos, surfactantes anfotéricos e anfifílicos. Surfactantes de todos os tipos são indesejáveis, de acordo com a presente invenção, porque (i) foram causam a degradação do antibiótico de tetraciclina, e (ii) são geralmente conhecidos por possuírem potencial de irritação.
Exemplos não limitativos de classes de agentes surfactantes não iônicos considerados indesejáveis, de acordo com a presente invenção, incluem: (i) ésteres de polioxietileno sorbitano (polisorbatos), como, por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 e polissorbato 80; (ii) ésteres de sorbitano, como, por exemplo, monolaurato de sorbitano e monooleato de sorbitano; (iii) ésteres de polioxietileno de ácidos graxos, como, por
45/96 exemplo, estearato de PEG-8, estearato de PEG-20, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, diestearato de PEG-150, laurato de PEG-8, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, oleato de PEG-8, oleato de PEG9, oleato de PEG-10, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15 e oleato de PEG-20; (iv) diésteres de ácido graxo-polietilenoglicol; (v) éteres de polietilenoglicol (PEG) de álcoois graxos; (vi) ésteres de glicerol, como, por exemplo, monoestearato de glicerila, monolaurato de glicerila, monopalmitato de glicerila e monooleato de glicerila; (vii) misturas de mono- e di-éster de ácido graxo-polietilenoglicol; (viii) ésteres de ácidos graxos com polietilenoglicol e glicerol; (ix) ésteres de ácidos graxos com propilenoglicol; (x) mono e di-glicerídeos; (xi) ésteres de açúcar (mono-, di- e tri-ésteres de sacarose com ácidos graxos) e; (XII) alquilfenóis polietilenoglicol.
Em modalidades adicionais da presente invenção, a expressão substancialmente livre de surfactante refere-se a uma composição na qual a proporção entre o agente modificador de viscosidade e o surfactante varia entre 10:1 ou 5:1, ou entre 20:01 e 10:01 ou entre 100:1 e 20:1.
No contexto da presente invenção, embora os álcoois graxos, os ácidos graxos e as ceras sejam determinados anfipáticos, estas substâncias não são eficazes como surfactantes autônomos em composições espumáveis de emulsão, devido à sua capacidade emulsionante muito fraca e também devido à sua própria capacidade espumante fraca. Assim sendo, álcoois graxos, ácidos graxos e determinadas ceras que constituem o agente modificador de viscosidade da presente invenção não são indesejáveis.
Solventes próticos:
Os solventes próticos, como, por exemplo, álcoois de cadeia curta, glicóis e glicerina, são incompatíveis com as tetraciclinas e, por conseguinte, são indesejáveis.
Solventes polares apróticos:
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Observou-se que determinados solventes polares apróticos são incompatíveis com os antibióticos de tetraciclina. Assim sendo, os solventes polares apróticos, como, por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetonitrila, acetona, metil etil cetona, 1,4-dioxano e tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidona, piridina, piperidina, dimetilformanida, Nmetil-2-pirrolidona e 1-metil-2-pirrolidinona e azona(1-dodecilazacicloheptan-2ona) são indesejáveis.
Agentes espessantes de silicone:
Os agentes espessantes de silicone compreendem um ou mais componentes derivados de polissiloxano. Tais polisiloxanos são tipicamente reticulados e têm características semelhantes à borracha, que requerem a sua solubilização em um óleo, geralmente em óleo de silicone. Um exemplo de tal agente espessante de silicone é o ST-Elastomer-10 (Dow Corning), que é uma mistura de polímero cruzado de dimeticona de elevado peso molecular (12%), em ciclopentasiloxano (ciclometicona, silicone solvente). Com referência à biodisponibilidade de um agente ativo na pele após a aplicação tópica, é concebível que polímeros cruzados criarão uma película não permeável que deverá bloquear a penetração na pele e, portanto, é indesejável. Além disso, no contexto de uma espuma quebradiça, a ciclometicona é conhecida como um agente antiespumante e, portanto, a sua presença em concentrações elevadas na composição quebradiça hidrofóbica é indesejável.
Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado substancialmente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de elastômeros. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado substancialmente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado essencialmente livre de silicones. Em uma ou mais modalidades específicas da presente invenção, o veículo da droga é formulado com menos de aproximadamente 30% de silicone, ou menos de aproximadamente 25% de silicone, ou menos de aproximadamente
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20% de silicone, ou menos de aproximadamente 15% de silicone, ou menos de aproximadamente 10% de silicone, ou menos de aproximadamente 7,5% de silicone, ou menos de aproximadamente 5% de silicone ou menos de aproximadamente 2% de silicone, ou menos de aproximadamente 1% de silicone, ou menos de aproximadamente 0,5% de silicone.
Petrolato:
O petrolato, também denominado vaselina, pode ser desvantajoso, devido à sua natureza oleosa. O petrolato é conhecido por deixar sensação gordurosa e pegajosa após a aplicação e, ocasionalmente, por manchar roupas. Portanto, o petrolato branco e outros óleos semissólidos não são um óleo hidrofóbico preferido, de acordo com a presente invenção. Além disso, as composições contendo uma quantidade substancial de óleos hidrofóbicos semissólidos, como, por exemplo, o petrolato branco, como principais ingredientes da fase oleosa da emulsão, provavelmente exibam alta viscosidade e pouca fluidez, e podem ser candidatos inapropriados para uma composição espumável. Portanto, em uma ou mais modalidades da presente invenção, os óleos hidrofóbicos semissólidos são um componente secundário na composição, por exemplo, estão presentes em menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, ou menos de aproximadamente 5% em peso da composição hidrofóbica quebradiça. Em outras modalidades da presente invenção, foram feitas formulações com mais de 50% de petrolato, que produzem espuma de excelente qualidade, um tempo de colapso em mais de três minutos.
Penetração da pele:
Surpreendentemente, apesar do fato de as ditas tetraciclinas serem hidrofóbicas a pH neutro (especialmente a minociclina), elas não se dissolvem nos óleos hidrofóbicos, mesmo a uma concentração de 0,05%. Deste modo, surge que, em qualquer concentração superior a 0,1%, a maior parte da tetraciclina fica suspensa, em vez de dissolvida. No entanto, embora seja intuitivamente esperado que a biodisponibilidade da droga na pele após a
48/96 aplicação tópica seja baixa, quantidades substanciais de tetraciclina são encontradas na pele após uma aplicação, conforme mostrado em testes in vitro de penetração na pele. As quantidades encontradas na pele após uma aplicação de uma composição hidrofóbica quebradiça compreendendo 1% de minociclina e 4% de minociclina durante 24 horas foi de 9,49 e 43,12 pg/cm2, respectivamente. O peso da pele na área de administração é de aproximadamente 100 mg, o que implica que a concentração da minociclina na pele após 24 horas de exposição é de aproximadamente 90 pg/g de pele para a formulação a 1% e aproximadamente 430 pg/g para a formulação a 4%. De acordo com a literatura, a concentração inibitória mínima (MIC) para a minociclina é inferior a 4 pg/ml e, portanto, pode-se concluir que as concentrações encontradas na pele são suficientes ou até mesmo superiores àquela necessária para tratar infecções bacterianas da pele.
Ainda mais surpreendentemente, apesar de a tetraciclina penetrar bem na pele, a tetraciclina não permeia através da pele. Esta é uma característica muito importante da composição da presente invenção, uma vez que minimiza a probabilidade de efeitos secundários sistêmicos, quando a aplicação tópica é realizada. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, não há ou há ma insignificante distribuição transdérmica. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a proporção da administração intradérmica para administração transdérmica é de aproximadamente ou mais do que 100:1. Isto significa que o dito veículo hidrofóbico de minociclina é único na orientação da administração da droga intradérmica, em vez da administração via transdérmica.
Em uma modalidade da presente invenção, a concentração da tetraciclina na composição quebradiça hidrofóbica, quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz, utilizando pele humana ou de porco, é maior do que a concentração intradérmica mais baixa da tetraciclina que é necessária para matar bactérias na pele, como cepas de estafilococos e estreptococos.
Portanto, em uma modalidade da presente invenção, a composição, quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz,
49/96 utilizando pele humana ou de porco, proporciona uma quantidade da tetraciclina na pele que é mais elevada do que a respectiva quantidade transferida por via transdérmica. Em certas modalidades da presente invenção, quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz, utilizando pele humana ou de porco, a proporção entre a quantidade de tetraciclina na pele e a respectiva quantidade transferida transdermicamente é maior do que aproximadamente 100, ou entre 100 e 10; ou entre 10 e 2, ou maior do que 1.
Efeito antimicrobiano:
Em um estudo in vitro, foi revelado que a composição quebradiça hidrofóbica compreendendo 1% de minociclina e 4% de minociclina inibiu o crescimento de streptococcus pyogenes, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, bem como uma estirpe resistente à meticilina de staphylococcus aureus (SARM/MRSA). A formulação também foi eficaz contra acnes propionbacterium, o microrganismo causador da acne.
Este resultado foi inesperado, pois a minociclina ficou basicamente suspensa na composição, minimizando, assim, a sua disponibilidade esperada para o efeito antibacteriano.
Efeito anti-inflamatório e anti-apoptose da composição compreendendo uma tetraciclina:
Este efeito da minociclina é surpreendente quando tratada após a indução da inflamação, conforme a literatura ensina que pré-tratamento, mas não pós-tratamento, com minociclina atenuou notoriamente liberação aumentada de citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo e nitrosativo em ratos mononeuropáticos (vide, por exemplo, Padi SS, Kulkarni SK, “Minocycline prevents the development of neuropathic pain, but not acute pain: possible antiinflammatory and antioxidant mechanisms”, Eur J Pharmacol. 2008; 601:79-87). Em contraste, quando a minociclina foi incluída na composição quebradiça hidrofóbica da presente invenção e aplicada a amostras de pele após a indução de lesão por radiação ultravioleta, diminuiu significativamente a apoptose,
50/96 conforme medido por atividade da caspase 3, e para elevar a viabilidade das células da pele.
Em uma modalidade da presente invenção, a concentração da tetraciclina é determinada pela sua capacidade de inibir a ocorrência de apoptose ou pela sua capacidade de diminuir a atividade da caspase 3 ou pela sua capacidade de diminuir a ocorrência de citocinas próinflamatórias em um modelo ex-vivo de pele humana.
Campos de Aplicações:
As composições de espuma e gel de tetraciclina hidrofóbica quebradiça da presente invenção são apropriadas para o tratamento de qualquer superfície afetada. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o veículo espumante é apropriado para administração à pele, a uma superfície do corpo, a uma cavidade do corpo ou à superfície da mucosa, como, por exemplo, cavidade e/ou mucosa do nariz, da boca, dos olhos, do sistema respiratório, da vagina, da uretra ou do reto e do canal auditivo (individual e indistintamente denominado aqui local alvo).
Muitas doenças podem ser contempladas com base nas propriedades antimicrobianas das tetraciclinas, além dos efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores de determinado composto da tetraciclina (como, por exemplo, minociclina e doxiciclina).
Ao selecionar um composto de tetraciclina apropriado, ou uma combinação de uma tetraciclina com pelo menos um agente ativo adicional, a composição da presente divulgação é útil no tratamento de um animal ou de um paciente humano que sofra de qualquer uma entre uma variedade de doenças dermatológicas, incluindo, mas sem se limitar a seguinte lista: abscesso, acne, acne conglobata, acne fulminans, acne vulgaris, cicatrizes de acne, dermatose neutrofílica febril aguda, linfangite aguda, dermatite de contato alérgica, alopecia, pé de atleta, dermatite atópica, infecções bacterianas da pele, calvície, carcinoma basocelular, bolhas, bromidrose, penfigóide bolhoso, queimadura, calos, candidíase, carbúnculos, celulite, queimaduras químicas, catapora, colesteatoma,
51/96 urticaria colinérgica, efeitos crônicos da luz solar, herpes, urticaria induzida pelo frio, pústulas, grãos, larva migrans cutânea, abscesso cutâneo, larva migrans cutânea, miíases cutâneas, manchas escuras, delírio de infestação parasitária, doença de Dercum, dermatite, dermatite herpetiforme, dor dermatológica, inflamação dermatológica, dermografismo, dermatofitoses, erupções e reações a drogas, eczema disidrótico, displasia ectodérmica, eczema, ectima, cisto epidermóide, necrólise epidérmica, erisipela, eritrasma, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema nodoso, foliculite, infecções nasais fúngicas, infecções fúngicas da pele, furúnculos, gangrena, herpes genital, granuloma anular, piolhos, hidradenite supurativa, urticária, foliculite, hirsutismo, hiperidrose, hipohidrose, ictiose, impetigo, acne inflamatória, unhas encravadas, intertrigo, dermatite de contato irritativa, necrose isquêmica, prurido, infecção fúngica na virilha (coceira de Jock), sarcoma de Kaposi, queratose pilar, líquen simples crônico, líquen plano, líquen escleroso, linfadenite, linfangite, melanoma maligno, mastocitose, sarampo, melanoma, miliária, sinais, molusco contagioso, Staphylococcus aureus resistente à meticilina ou SARM/MRSA, infecção subcutânea necrosante, fasceíte necrotizante, miosite necrosante, acne papulopustular nodular, acne não inflamatória, dermatite numular, herpes oral, paniculite, paroníquia, parapsoríase, infecções parasitárias de pele, pênfigo, fotoalergia, fotodano, fotoirritação, fotossensibilidade, pápulas, pediculose, dermatite perioral, espinhas, pitiríase rósea, pitiríase liquenóide, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, hera venenosa, doenças de pele pós-operatórias ou póscirúrgicas, úlceras de pressão, urticária de pressão, prurido, pseudofoliculite da barba, psoríase, pápulas e placas urticariformes pruriginosas da gestação (PUPP), púrpura, pústulas, granuloma piogênico, erupções cutâneas, micose, rosácea, roséola, rubéola, sarna, sindrome da pele escaldada, cicatrizes, esclerodermia, cisto sebáceo, dermatite seborréica, ceratose seborréica, herpes zoster, envelhecimento da pele, câncer de pele, neoplasia da pele, neoplasmas de pele, erupção cutânea, úlceras de pele, carcinoma de células escamosas, sindrome da pele escaldada estafilocócica, estase dermatite, sindrome de Stevens-Johnson, queimaduras, manchas solares, queimaduras térmicas, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, necrólise epidérmica tóxica,
52/96 trauma ou lesão na pele, vírus da varicela-zoster, deficiência de vitamina D, infecções cutâneas virais, vitiligo, verrugas, urticária aquagênica, rugas, xerose, herpes-zoster e infecções da pele por levedura.
Da mesma forma, a composição em gel ou espuma da presente invenção é apropriada para o tratamento de uma doença de uma cavidade do corpo ou superfície da mucosa, como, por exemplo, a superfície e/ou a mucosa do nariz, da boca, dos olhos, dos ouvidos, do sistema respiratório, da vagina, da uretra ou do reto. Exemplos não limitantes de tais doenças incluem infecção por clamídia, gonorreia, hepatite B, herpes, HIV/AIDS, papiloma vírus humano (HPV), verrugas genitais, vaginose bacteriana, candidíase, cancro mole, granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo, cervicite mucopurulenta (MPC), molusco contagioso, uretrite não gonocócica (UNG), tricomoníase, doenças vulvares, vulvodínia, dor vulvar, infecção por fungos, distrofia vulvar, neoplasia vulvar intra-epitelial (VIN), dermatite de contato, inflamação pélvica, endometrite, salpingite, ooforite, câncer genital, câncer do colo do útero, câncer de vulva, câncer de vagina, secura vaginal, dispareunia, doença anal e retal, abscesso/fístula anal, câncer anal, fissura anal, verrugas anais, doença de Crohn, hemorroidas, prurido anal, prurido anal, incontinência fecal, constipação, pólipos de cólon e do reto.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o gel hidrofóbico quebradiço é especificamente útil para administração oftalmológica. Ao contrário das pomadas oftalmológicas habituais, que criam uma película gordurosa sobre o olho e borra a visão, o gel se liquefaz ao primeiro piscar de olhos e espalha sobre a superfície do olho.
As doenças oftalmológicas que podem ser contempladas com base nas propriedades antimicrobianas das tetraciclinas, além dos efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores de determinado composto da tetraciclina (como, por exemplo, minociclina e doxiciclina) podem ser categorizadas de um modo não limitativo por seus sintomas, como segue: vermelhidão ocular, dor nos olhos ou sensibilidade à luz, visão turva, perda de visão, distúrbios visuais - moscas volantes, faiscamento, distorção, halos, etc.,
53/96 comichão/ardor, lacrimejamento/descarga, sensação de corpo estranho no olho, problemas na pálpebra, dupla visão.
Exemplos de doenças relevantes incluem degeneração macular, degeneração macular relacionada com a idade, degeneração macular seca e degeneração macular úmida, que estão associadas com fotodano e apoptose, catarata, que está associada com apoptose, glaucoma, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado (associado com a morte do nervo óptico e apoptose), retinopatia, retinopatia diabética proliferativa (apoptose), edema macular (inflamação), uveíte, conjuntivite e tracoma (infecção).
Exemplos não limitativos de doenças oftalmológicas que podem ser tratadas por uma composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina da presente invenção ou tais doenças cujas complicações podem ser tratadas pela dita composição são incluídas na seguinte lista: alergia oftálmica, blefarite, catarata, coriorretinopatia central de serosa, problemas de visão de cores, abrasâo corneana, edema da córnea, úlcera de córnea, conjuntivite, complicações com lentes de contato, dacriocistite, visão turva à distância, olho seco, doença de Eales, episclerite, ectrópio, entrópio da pálpebra, celulite palpebral, vista cansada, espasmo focal, glaucoma agudo, glaucoma, irite, ceratocone, doença de Lyme, degeneração macular, edema macular, buraco macular, toxicidade ocular por medicação, miastenia grave, penfigóide cicatricial ocular, enxaqueca oftalmológica, presbiopia, dueto lacrimal obstruído, neurite óptica, derrame no nervo óptico, fratura orbital, celulite orbitária, flictenulose, pterígio, erosão corneana recorrente, oclusão da artéria da retina, descolamento de retina, rasgadura da retina, oclusão da veia da retina, sarcoidose, esclerite, doença sinusal, estrabismo (desalinhamento ocular), hemorragia subconjuntival, arterite temporal, doença ocular da tireóide, triquíase, tumores de pálpebra, espasmos da pálpebra (mioquimia palpebral), uveíte, descolamento do vítreo e hemorragia vítrea.
Em função da natureza higroscópica da composição, ela também é apropriada para o tratamento e prevenção de aderências póscirúrgicas. As aderências são cicatrizes que formam conexões anormais entre as
54/96 superfícies dos tecidos. A formação de aderências pós-cirúrgicas é uma consequência natural da cirurgia, que resulta quando o próprio tecido se recupera após incisão, cauterização, sutura ou outros meios de trauma. Quando compreende apropriados agentes protetores, a espuma é apropriada para o tratamento ou prevenção de aderências pós-cirúrgicas. A utilização de espuma é particularmente vantajosa porque a espuma pode expandir na cavidade do corpo e penetrar em áreas ocultas que não podem ser alcançadas por quaisquer outros meios alternativos de administração.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição para uso na prevenção ou na melhoria ou no tratamento de fotodano, danos por radiação ou fotoenvelhecimento ou na redução de estresse oxidativo ou inflamação em patologias da pele, que são conhecidas por serem acompanhadas por morte celular por apoptose ou quaisquer duas ou mais destas.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição para uso na prevenção ou na melhoria ou no tratamento de uma doença, sendo que a dita composição de tetraciclina tem pelo menos uma propriedade ou atividade selecionada a partir de uma lista, incluindo: propriedade regenerativa, propriedade anti-apoptótica, propriedade antiinflamatória, propriedade fotodano, propriedade anti-danos por radiação e propriedade anti-fotoenvelhecimento.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição que compreende uma tetraciclina para uso na prevenção ou na melhoria de proteção ou tratamento de lesões na pele induzidas por radiação ultravioleta.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição que compreende uma tetraciclina para uso na prevenção, na proteção, na melhoria ou no tratamento de uma doença com sintomas incluindo apoptose aumentado e/ou viabilidade celular diminuída, sendo que a formulação atua para diminuir a apoptose e ou aumentar a viabilidade
55/96 celular. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição para uso na redução de apoptose e/ou no aumento da viabilidade celular.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição que compreende uma tetraciclina para uso na prevenção, na proteção, na melhoria ou no tratamento de doenças, por meio da redução do estresse oxidativo e inflamação em patologias da pele que são conhecidas por serem acompanhadas pela morte celular por apoptose, incluindo rosácea e impetigo.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma composição de tetraciclina com atividade regenerativa, ou antiapoptótica, ou anti-inflamatória ou anti-danos por radiação, ou antifotoenvelhecimento, ou protetora e/ou propriedades terapêuticas no caso de lesões na pele induzidas por radiação ultravioleta, ou que diminua a apoptose e/ou aumenta a viabilidade celular, ou reduza o estresse oxidativo e a inflamação em patologias da pele acompanhadas por morte celular por apoptose, incluindo rosácea e impetigo, ou atividade antibacteriana, ou quaisquer duas ou mais destas.
Uso cosmético:
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a composição pode ser utilizada para uso cosmético. Por exemplo, pode ser utilizada como parte de uma formulação cosmética para prevenir uma doença ou para melhorar a estética da pele.
Administração:
As composições aqui descritas podem ser aplicadas ao local alvo como um gel ou como uma espuma. A aplicação pode ser de hora em hora, a cada duas horas, a cada três horas, a cada quatro horas, a cada seis horas ou a cada oito horas, a cada doze horas, diariamente, em dias alternados ou de forma intermitente, conforme necessário. Por razões de conformidade,
56/96 aplicações menos frequentes, sempre que possível, são preferíveis, como, por exemplo, aplicações duas vezes ao dia ou aplicações individuais diárias. Nos casos em que um tratamento prolongado ou de longo prazo é necessário, uma dose mais elevada inicial é fornecida seguida por uma redução gradual a uma 5 dose de manutenção mais baixa, que pode ser aumentada, se novos focos ocorrerem.
EXEMPLOS
A presente invenção é descrita com referência aos exemplos abaixo, de um modo não limitativo. Os exemplos seguintes 10 exemplificam as composições espumáveis e os métodos aqui descritos. Os exemplos são incluídos apenas a título de ilustração e não se destinam a limitar a presente invenção. Muitas variações serão sugeridas e estas estarão dentro de todo o âmbito pretendido.
Materiais
Exemplos de ingredientes possíveis apropriados para a produção de composições espumáveis aqui apresentados. Materiais equivalentes de outros fabricantes também podem ser utilizados de forma satisfatória.
Nome Químico Função Nome Comercial Fornecedor
Cera de abelha branca Adjuvante espumógeno Beeswax white Henry Lamotte
Álcool behenílico Adjuvante espumógeno Lanette 22 Cognis
Álcool cetoestearílico Adjuvante espumógeno Speziol C16-C18 Cognis
Álcool cetílico Adjuvante espumógeno Speziol C16 Cognis
Óleo de coco Solvente Coconut oil Henry Lamotte
Ciclometicona-5 Solvente ST-cyclometh icone-5 Dow
Óleo mineral pesado Solvente Paraffin oil liquid heavy Gadot
Óleo de rícino hidrogenado Adjuvante espumógeno Cutina HR Cognis
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Ácido isoesteárico Adjuvante espumógeno Isostearic acid Stearinerie Dubois
Lanolina Adjuvante espumógeno Lanolin Spectrum
Óleo mineral leve Solvente Pioner 2076P Hansen & Rosenthal
Óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) Solvente Captex 355 Abitec
Cloridrato de minociclina Agente ativo Minocycline HCI Hovione
Álcool miristílico Adjuvante espumógeno Speziol C14 Cognis
Octildodecanol Solvente Eutanol G Cognis
Cera de parafina 51-53 Cera Paraffin 51-53 Merck
PPG-15 éter estearílico Solvente Arlamol E Uniqema
Propano/lsobutano/Butano (20:78:2) Propelente A-46 Aeropres
Propano/lsobutano/Butano (55:18:27) Propelente AP-70 Aeropres
Dióxido de silicone Dispersante Aerosil R 972 PH Evonik-Goldschmidt GmbH
Óleo de soja Solvente Soybean oil Spectrum
Ácido esteárico Adjuvante espumógeno Edenol ST1M Cognis
Álcool estearílico Adjuvante espumógeno Speziol C18 Cognis
PARTE A * Formulações de gel Exemplo 1 - processos gerais de fabricação de um gel
Os seguintes procedimentos são utilizados na produção de amostras de gel descritas nos exemplos abaixo, nos quais apenas as etapas relevantes para cada formulação são realizadas, dependendo do tipo e da natureza dos ingredientes utilizados.
Etapa 1: o óleo hidrofóbico é aquecido a 60-70°C.
Etapa 2: os álcoois graxos, se presentes, os ácidos graxos, se presente, a cera, se presente, são adicionados ao óleo hidrofóbico e a formulação é misturada até fusão completa.
Etapa 3: a formulação é resfriada a 30-4CTC, o antibiótico de tetraciclina é adicionado e a formulação é misturada até que a homogeneidade seja obtida.
Etapa 4: a formulação é resfriada até a temperatura ambiente sob agitação e embalada em contentores apropriados.
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A título de exemplo não limitative, os testes são brevemente definidos a seguir, como seriam apreciados por um especialista na técnica.
A viscosidade é medida com Brookfield LVOV - II + PRO com haste SC4-25 à temperatura ambiente e 20, 10, 5 e 1 RPM. A viscosidade é geralmente medida a 10RPM. No entanto, no limite superior aparente para a haste de aproximadamente 50.000 CP, a viscosidade a 1RPM pode ser medida, embora os números sejam de uma maior magnitude.
Estabilidade Química: a quantidade do antibiótico de tetraciclina é analisada cromatograficamente. A análise é efetuada após a preparação da formulação em intervalos de tempo apropriados. As amostras são normalmente armazenadas em incubadoras com temperatura controlada a um ou mais temperatura entre 5°C, 25°C e 40°C por várias semanas ou meses. A intervalos de tempo apropriados, as amostras são removidas das incubadoras e a concentração do agente ativo é medida.
Exemplo 2 * Formulações de gel com baixa viscosidade
Os diferentes óleos hidrofóbicos apropriados para utilização em composições farmacêuticas tópicas são geralmente óleos líquidos com uma baixa viscosidade. Quando estes óleos são utilizados como são para administração tópica de agentes ativos, eles têm, entre outras coisas, duas propriedades não desejáveis: (1) devido à sua baixa viscosidade, eles tendem a desmoronar e escorrer e, por conseguinte, não é fácil para o paciente aplicar sobre a pele; (2) eles têm propriedades de suspensão pobres, que conduzem à sedimentação rápida dos ingredientes ativos não dissolvidos (APIs), conforme descrição na Tabela 2.
Tabela 2 - Preparações oleaginosas de baixa viscosidade
Formulações 001P 001 002P 002
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Ôleo mineral pesado 75,00 75,00 - -
Óleo mineral leve 25,00 25,00 - -
Óleo de soja - - 100 100
Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Cloridrato de - 0,1 - 0,1
Minociclina Resultados
59/96
Viscosidade 96 92 47 49 a 10rpm (cP)
Conforme mostrado nas formulações 001P e 002P, as misturas de óleos minerais e óleo de soja têm uma baixa viscosidade. As formulações 001 e 002 mostram que, após a adição de cloridrato de minociclina, a viscosidade da formulação permanece inalterada e o ingrediente ativo sedimenta.
Exemplo 3 - Formulações à base de óleo mineral com viscosidade melhorada
A influência da combinação de uma tetraciclina com álcoois graxos, ácidos graxos e ceras na viscosidade da formulação foi avaliada, conforme descrito na Tabela 3a. As formulações contendo uma mistura de óleos minerais com álcoois graxos, ácidos graxos ou ceras foram preparadas e a sua viscosidade foi medida antes e após a adição de uma tetraciclina, especialmente, cloridrato de minociclina. A Tabela 3a abaixo apresenta os resultados da viscosidade da formulação antes e após a adição de uma tetraciclina, bem como a percentagem de aumento da viscosidade devido à adição do ingrediente ativo.
Tabela 3a - Combinação de uma tetraciclina com álcoois graxos, ácidos graxos e ceras
Formulações 003 004 005 005B
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 65 65 65 65
Óleo mineral leve 25 25 25 25
Álcool estearílico 10 - - -
Ácido esteárico - 10 - -
Cera de abelha - 10 - -
Óleo de rícino hidrogenado - - - 5
Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Resultados
Resultados de viscosidade a 10 RPM (cP)
Sem cloridrato de minociclina
951 1858 942 848
Com 0,1% de cloridrato de minociclina
2652 8142 1695 6223
Aumento de Viscosidade (%) +179% +338% +80% +634%
Muito surpreendentemente, foi descoberto que a adição de cloridrato de minociclina às formulações à base de óleo mineral 003 a 005B levou a um aumento muito substancial da viscosidade, apesar da quantidade
60/96 muito baixa de cloridrato de minociclina utilizada, basicamente a 0,1%. Estes resultados totalmente inesperados mostram que a combinação de uma tetraciclina, mesmo a concentrações muito baixas, com álcoois graxos, ácidos graxos ou ceras tem um forte efeito sinérgico sobre a viscosidade da formulação 5 oleaginosa.
A influência da adição de diferentes concentrações de uma tetraciclina em uma formulação à base de óleos minerais foi então estudada, quando o ingrediente ativo é combinado com uma mistura de óleos minerais, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras, conforme descrito nas Tabelas 3b e 3c.
10 Tabela 3b - Preparações oleaginosas
Formulações 238P
Ingredientes % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 59,25
15 Óleo mineral leve 25,00
Ciclometicona 5,00
Álcool estearílico 1,50
Cera de abelha 2,00
Ácido esteárico 2,00
20 Óleo de rícino hidrogenado 1,50
Álcool beenílico 1,00
Álcool cetoestearílico 2,50
Dióxido de silício 0,25
Total 100,00
25 Cloridrato de minociclina -
Resultados
Resultados de viscosidade a 10 RPM (cP) 6639
% Aumento de viscosidade -
30 Formulações Tabela 3c - Preparações oleaginosas
238p 238A 238B 238C 238D
Ingredientes % % % % %
(peso/peso) (peso/peso) (peso/peso) (peso/peso) (peso/peso)
Formulação 238p 100,00 99,90 99,80 99,50 99,00
35 Cloridrato de minociclina
- 0,10 0,20 0,50 1,00
Resultados
Resultados de viscosidade a 10 RPM (cP)
6639 15789 18476 20876 20748
40 Aumento de Viscosidade (%)
- +138% +178% +214% +213%
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A combinação de uma tetraciclina com uma mistura de óleos minerais, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras tem um forte efeito sinérgico e aumenta a viscosidade da formulação. A viscosidade de uma formulação contendo 0,50% de cloridrato de minociclina é aproximadamente três vezes maior do que a viscosidade da formulação de placebo. O efeito sobre a viscosidade formulação está diretamente relacionado com a concentração da tetraciclina: quanto maior a concentração da tetraciclina, maior é a viscosidade da formulação. Na formulação 238, parece que o efeito de viscosidade crescente do cloridrato de minociclina estabiliza quando o ingrediente ativo está presente a uma concentração de aproximadamente 0,50%.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação oleaginosa contendo óleos minerais e uma tetraciclina em combinação sinérgica com um álcool graxo e/ou um ácido graxo e/ou uma cera, sendo que a viscosidade da formulação é aumentada através da adição do ingrediente ativo em mais de aproximadamente 50%, em mais de aproximadamente 100%, em mais de aproximadamente 200%, em mais de aproximadamente 300%, em mais de aproximadamente 500%.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação oleaginosa contendo óleos hidrofóbicos, um ingrediente ativo em combinação sinérgica com um agente de solidificação, sendo que a viscosidade da formulação é aumentada através da adição do ingrediente ativo em mais de aproximadamente 50%, em mais de aproximadamente 100%, em mais de aproximadamente 200%, em mais de aproximadamente 300%, em mais de aproximadamente 500%.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o aumento na viscosidade da formulação está relacionado com a concentração do agente ativo.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade da formulação é diretamente proporcional à concentração do agente ativo: quanto maior a concentração do ingrediente ativo, maior é a viscosidade da formulação.
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Em uma ou mais modalidades da presente invenção, o efeito de viscosidade crescente do ingrediente ativo estabiliza quando a concentração do ingrediente ativo é aumentada.
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, a viscosidade da formulação contendo o ingrediente ativo é o dobro da viscosidade da formulação da amostra quando o ingrediente ativo está presente a uma concentração inferior a aproximadamente 10%, inferior a aproximadamente 5%, inferior a aproximadamente 1%, inferior a aproximadamente 0,5%, inferior a aproximadamente 0,1%, inferior a aproximadamente 0,05%, inferior a aproximadamente 0,01%.
Exemplo 4 - Formulações à base de óleos vegetais com viscosidade melhorada
A formulação com diferentes óleos vegetais, como, por exemplo, óleo de soja e óleo de coco, foi preparada conforme descrição na Tabela 4a, para estudar a influência da combinação de uma tetraciclina com um álcool graxo na viscosidade da formulação.
Tabela 4 · Formulação à base de óleos vegetais
Formulações 006 007
Ingredientes % %
(peso/peso) (peso/peso)
Óleo de soja 90 -
Óleo de coco - 90
Álcool estearílico 10 10
Total 100,00 100,00
Cloridrato de minociclina - 1,15
Resultados
Resultados de viscosidade a 10 RPM (cP)
Sem Cloridrato de minociclina 2771 24571
Com 0,1% de cloridrato de minociclina 1826 22459
Aumento da viscosidade (%) -34% -9%
Em contraste com o fenômeno observado com as
formulações à base de óleo mineral, nenhum aumento na viscosidade foi observado com a formulação à base de óleos vegetais quando uma tetraciclina é combinada com um álcool graxo.
A influência da adição de uma tetraciclina em formulações à base de óleos vegetais foi então estudada quando o ingrediente ativo é
63/96 combinado com uma mistura de óleos vegetais, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras, conforme descrição na Tabela 4b.
Tabela 4b - Formulação à base de óleos vegetais com viscosidade melhorada
5 Formulações 244p 244B 244A
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo de soja 50,00 50,00 50,00
10 Óleo de coco 23,60 23,60 23,60
Óleo mineral leve 5,55 4,40 0,95
Ciclometicona 5,00 5,00 5,00
Álcool cetoestearílico 3,50 3,50 3,50
Ácido esteárico 3,00 3,00 3,00
15 Álcool miristílico 2,50 2,50 2,50
Óleo de rícino hidrogenado 2,00 2,00 2,00
Cera de abelha 2,00 2,00 2,00
Álcool estearílico 1,50 1,50 1,50
Álcool Beenílico 1,10 1,10 1,10
20 Dióxido de silício 0,25 0,25 0,25
Total 100,00 100,00 100,00
Cloridrato de minociclina - 1,15 4,60
Resultados
25 Resultados de viscosidade a 10 RPM (cP) 7214 14429 17084
Aumento de Viscosidade (%) - 100% 137%
Como mostrado na Tabela 4b, inesperadamente, a combinação de uma tetraciclina com uma mistura de óleos hidrofóbicos, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras tem um forte efeito sinérgico espessante e aumenta a viscosidade da formulação. A viscosidade de uma formulação contendo 1,15% de cloridrato de minociclina foi aproximadamente duas vezes maior do que a viscosidade da formulação de placebo. Além disso, o efeito sobre a viscosidade da formulação foi diretamente relacionada com a concentração de tetraciclina: quanto maior a concentração de tetraciclina, maior é a viscosidade da formulação.
Portanto, em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação oleaginosa contendo óleos vegetais e uma tetraciclina em combinação sinérgica com um álcool graxo, um ácido graxo e 40 uma cera, sendo que a viscosidade da formulação é aumentada através da
64/96 adição do ingrediente ativo em mais de aproximadamente 50%, em mais de aproximadamente 100%, em mais de aproximadamente 200%, em mais de aproximadamente 300%, em mais de aproximadamente 500%.
Em outra experiência, uma amostra de gel da formulação 244B foi armazenada durante seis meses a 40°C e testada quanto à uniformidade de teor de minociclina. Verificou-se que a minociclina ficou homogeneamente dispersa na formulação e assim permaneceu mesmo após incubação prolongada a 40°C. Além disso, o ensaio de minociclina na formulação não se alterou após seis meses de armazenamento a 40°C. Portanto, em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação em gel hidrofóbico na qual a tetraciclina é homogeneamente dispersa no gel e permanece homogeneamente dispersa e estável após seis meses de incubação a 40°C.
PARTE B - Formulações em espuma Exemplo 5 - Procedimentos gerais de fabricação de espuma
Os seguintes procedimentos são utilizados para produzir as amostras de espuma descritas nos exemplos abaixo, nos quais apenas as Etapas relevantes para cada formulação são realizadas, dependendo do tipo e da natureza dos ingredientes utilizados.
Etapa 1: óleos hidrofóbicos, como, por exemplo, óleos minerais, são misturados à temperatura ambiente. Outros solventes como, por exemplo, silicones, se presentes, são adicionados à temperatura ambiente sob agitação até que a homogeneidade da formulação seja obtida.
Etapa 2: A formulação é aquecida a 70-80°C e os compostos sólidos, como, por exemplo, álcoois graxos, ácidos graxos e ceras, são adicionados e misturados até a dissolução completa.
Etapa 3: A formulação é resfriada até 30-40°C e os agentes ativos são adicionados sob agitação até que a homogeneidade da formulação seja obtida.
Etapa 4: A formulação é embalada em latas de aerossol que são fechadas com uma válvula, pressurizadas com o propelente e equipadas com um atuador apropriado para distribuição da espuma. Opcionalmente, uma
65/96 unidade de dosagem metrificada pode ser utilizada para a administração de doses precisas desejadas e/ou repetidas de espuma.
Etapa 5: A pressurização é realizada por meio do emprego de um gás de hidrocarboneto ou mistura de gases. As latas são cheias e, em seguida, aquecidas durante 30 segundos em banho quente a 50°C e bem agitadas imediatamente depois.
Testes:
A título de exemplos não limitativos, certos testes para caracterizar a espuma e a sua estabilidade são brevemente descritos abaixo.
Tempo de colapso:
O tempo de colapso, que é a medida da estabilidade térmica, é examinado por meio da distribuição de uma dada quantidade de espuma e fotografia sequencial da sua aparência com o passar do tempo durante a incubação a 36°C. O resultado do tempo de colapso é definido como o momento em que a altura da espuma atinge 50% da sua altura inicial ou se a espuma ainda não atingiu 50% da sua altura inicial após 180 segundos, então, o tempo de colapso é registrado como sendo >180. A título de ilustração, uma espuma pode permanecer a 100% da sua altura inicial durante três minutos, uma segunda espuma pode atingir 90% da sua altura inicial depois de três minutos, uma terceira espuma pode atingir 70% da sua altura inicial depois de três minutos e uma quarta espuma pode atingir 51% da sua altura inicial depois de três minutos, no entanto, em cada um destes quatro casos, o tempo de colapso é registrado como >180 segundos, uma vez que para fins práticos para aplicação fácil por um paciente a um alvo, a maioria da espuma permanece intacta por mais de 180 segundos. Se a espuma, por exemplo, atinge 50% da sua altura original após 100 segundos, seria registrado como tendo um tempo de colapso de 100 segundos. Isso é útil para avaliar produtos de espuma, que mantêm a estabilidade estrutural à temperatura da pele durante pelo menos 1 minuto. As espumas que são estruturalmente estáveis sobre a pele durante pelo menos um minuto são denominadas veículos ou espumas “estáveis em curto prazo .
Densidade:
66/96
O produto de espuma é distribuído em tubos previamente pesados de volume e peso conhecidos. Medições duplicadas da massa de enchimento de espuma do tubo são feitas e a densidade é calculada.
Viscosidade:
A viscosidade é medida com um viscosímetro Brookfield LVDV-II +PRO com haste SC4-25 à temperatura ambiente e a 10, 5 e 1 RPM. A viscosidade é geralmente medida a 10RPM. No entanto, aproximadamente no limite superior aparente para a haste de ~> 50.000 cPs, a viscosidade a 1RPM pode ser medida, embora os números sejam de uma maior magnitude. A menos que indicado de outra forma, é fornecida a viscosidade da formulação da préespuma (FPF). Não é prático tentar e medir a viscosidade da formulação espumável com propelentes regulares, uma vez que estes têm de ser armazenados em recipientes ou frascos pressurizados selados. Para simular a viscosidade nas formulações espumáveis com propelente, um peso equivalente de pentano (um hidrocarboneto pouco volátil) é adicionado e misturado com a formulação da pré-espuma (PFF) e deixado durante a noite. A viscosidade é então medida conforme descrição acima.
Estabilidade Química:
A quantidade de agente ativo presente é analisada cromatograficamente em espuma liberada a partir de vários cilindros pressurizados. A análise é efetuada no início e depois em intervalos de tempo apropriados. As latas são normalmente armazenadas em incubadoras com temperatura controlada a uma ou mais das seguintes temperaturas: 5°C, 25°C e 40°C. Nos intervalos de tempo apropriados, as latas são removidas e a quantidade de agente ativo na amostra de espuma é medida.
Tamanho da bolha:
As espumas são feitas de bolhas de gás retido no líquido. O tamanho da bolha e a distribuição refletem na textura visual e na suavidade da espuma. O tamanho das bolhas de espuma é determinado pela distribuição de uma amostra de espuma em uma lâmina de vidro, tira-se uma fotografia da superfície da espuma com uma câmera digital equipada com uma lente macro. O diâmetro de aproximadamente 30 bolhas é medido relativamente ao modelo de
67/96 calibração padrão. Parâmetros estatísticos, como, por exemplo, diâmetro da bolha média, desvio padrão e quartis são, então, determinados. A medição do diâmetro também pode ser efetuada com um software de análise de imagem. A câmera utilizada foi uma Nikon D40X Câmara (Resolução 10MP) equipada com Sigma Macro Lens (ref: APO MACRO 150 mm F2.8 EX DG HSM). As imagens obtidas são cortadas para manter uma região quadrada de 400 pixels x 400 pixels.
Observação microscópica:
O microscópio de luz permite observar e medir partículas de poucos milímetros até um micron. O microscópio de luz é limitado pelo comprimento de onda da luz visível e, por conseguinte, é útil para medir o tamanho de partículas acima de 800 nanômetros e praticamente a partir de 1 micron (1.000 nanômetros).
Capacidade de ser submetida à agitação:
A capacidade de ser submetida à agitação representa o grau ao qual o usuário é capaz de sentir/ouvir a presença dos conteúdos líquidos quando a lata cheia pressurizada é agitada. A agitação é feita com força leve normal, sem agitação vigorosa ou força excessiva. Quando o usuário não pode sentir o movimento do conteúdo durante a agitação, o produto pode ser considerado como não agitável. Esta propriedade pode ser de particular importância em casos em que é necessária a agitação para obter a dispersão apropriada dos conteúdos.
Tabela de pontuação de capacidade de agitação
Boa capacidade de ser submetida à agitação (de acordo com as especificações de qualidade requeridas) 2
Capacidade moderada de ser submetida à agitação (de acordo com as especificações de qualidade requeridas) 1
Não agitável (não atende à especificação de qualidade requerida), mas ainda pode ser escoável e permite a formação de espuma de qualidade 0
É substancialmente incapaz de passar através da válvula Bloqueio
Centrifuqação:
68/96
A centrifugação utilizada neste procedimento serve como uma condição de tensão que simula o envelhecimento da formulação líquida sob investigação. Sob estas condições, a força centrífuga aplicada facilita a coalescência dos glóbulos dispersos ou a sedimentação dos sólidos dispersos, resultando em perda das propriedades desejadas da formulação.
A centrifugação também pode ser executada a uma rotação (RMP) mais alta durante um período mais curto ou a uma rotação (RMP) mais baixa durante um período mais longo, considerando que a força G experimentada pelas formulações é muitas vezes maior do que uma G à qual uma formulação seria exposta durante a sua vida útil. A centrifugação pode também ser executada a uma maior rotação (RMP) durante o mesmo período, como, por exemplo, 3.000 ou 10.000 RPM, para simular um nível de força extremamente elevado.
Exemplo 6 - formulações hidrofóbícas de espuma livres de surfactante
Os agentes tensoativos são conhecidos por serem agentes de formação de espuma úteis, e, portanto, não é certo produzir espumas de boa qualidade sem surfactantes. Como mostrado na Tabela 6 abaixo, as formulações 001f e 002F contendo uma mistura de óleo mineral pesado e óleo mineral leve, com ou sem ciclometicona, não conseguem produzir espumas e liberam apenas líquidos a partir dos recipientes pressurizados. Foram identificados abaixo outros compostos diferentes dos surfactantes usuais, que são apropriados para a formação de espuma de veículos oleaginosos.
Tabela 6 - Composições oleaginosas
Formulações 001F 002F
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 75,00 70,00
Óleo mineral leve 25,00 25,00
Ciclometicona - 5,00
Total 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00
Resultados
Qualidade da Espuma Pobre Pobre
69/96
Os óleos de silicone, como, por exemplo, ciclometicona, são incluídos nas formulações, principalmente como agente cosmético, por sua contribuição para propriedades de sensação ao toque da pele. As ciclometiconas voláteis podem ajudar a reduzir a sensação de pele gordurosa que pode estar presente nas formulações oleaginosas.
Exemplo 7 - Espumas livres de surfactantes contendo ácido graxo ou álcool graxo
Dois ácidos graxos foram utilizados em combinação com óleo mineral pesado, óleo mineral leve e ciclometicona, e testados quanto às suas propriedades de formação de espuma. Conforme descrito na Tabela 7a abaixo, a formulação 003F contendo ácido isoesteárico (um ácido graxo líquido) não deu origem à espuma, mas simplesmente gerou líquidos espumantes. A formulação 004F contendo ácido esteárico (um ácido graxo sólido) inicialmente produziu uma espuma de qualidade razoavelmente boa, mas não era estável e desmoronou após 10 segundos. Da mesma forma, as composições contendo álcoois graxos produziram espumas de qualidade razoavelmente boa que rapidamente desmoronaram (Tabela 7b). Por conseguinte, apenas ácidos graxos ou apenas álcoois graxos não são suficientes para estabilizar uma espuma hidrofóbica na falta de um surfactante, mesmo em concentrações razoavelmente elevadas.
Tabela 7a - Composições contendo um ácido graxo
Formulações 003F 004F
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 60,00 60,00
Óleo mineral leve 25,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00
Ácido esteárico (C18) - 10,00
Total 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00
Resultados
Qualidade da Espuma Razoável Razoavelmente Boa
Tempo de colapso (seg.) 10 10
Densidade da espuma (/ml) - 0,071
70/96
Viscosidade da formulação da pré-espuma (cP)
1442
Tabela 7b - Composições contendo álcoois graxos
Formulações 005 006 007 009
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 60,00 60,00 60,00 60,00
Óleo mineral leve 25,00 25,00 25,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00 5,00 5,00
Álcool miristílico (C14) 10,00 - - -
Álcool cetílico (C16) - 10,00 - -
Álcool estearílico (C18) - - 10,00 -
Álcool beenílico (C22) - - - 10,00
Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00 12,00 12,00
Resultados
Qualidade da Espuma Razoável Razoável Razoável Razoavelment e Boa
Tempo de colapso (seg.) 10 10 10 10
Densidade da espuma (/ml) - - - 0,160
Viscosidade da formulação da préespuma (cP) 206 938 585 3839
Exemplo 8 - Formulações hidrofóbicas de espuma livres de surfactante 5 contendo uma combinação de ácidos graxos e álcoois graxos
Formulações contendo uma combinação de ácidos graxos e álcoois graxos foram preparadas e verificadas quanto às suas propriedades de formação de espuma. Conforme descrito na Tabela 8 abaixo, a formulação 010 (contendo ácido esteárico e álcool miristílico) e a formulação 017 (contendo ácido 10 isoesteárico e álcool estearílico) não produziu espumas de qualidade, mas simplesmente gerou líquidos espumantes.
No entanto, surpreendentemente, a combinação de ácido esteárico com álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico ou álcool beenílico (sem quaisquer agentes surfactantes) produziu espumas de boa 15 qualidade com uma estrutura de bolhas finas, conforme mostrado nas formulações 011, 012, 013 e 014. Tais espumas podem ser produzidas com sucesso, na presença ou na ausência de óleos de silicone, conforme mostrado nas formulações 011 e 016, apesar do efeito antiespumante do silicone. Além disso, as formulações 012 e 014 contendo uma combinação de ácido esteárico
71/96 com álcool estearilico ou álcool beenílico deram origem a espumas estáveis que não desmoronaram após 180 segundos a 36°C. Portanto, descobriu-se que uma combinação de álcoois graxos e ácidos graxos tem um efeito sinérgico e possui propriedades espumantes eficazes no caso de composições oleaginosas, para 5 obter uma espuma estável termicamente degradável. Curiosamente, o álcool cetílico e estearilico apresentou o menor tamanho médio de bolha, apesar de utilizar uma combinação dos dois, que levou a uma redução substancial da viscosidade da formulação da pré-espuma.
Tabela 8 - Composições oleaginosas contendo vários ácidos graxos e álcoois graxos
Formulações 010 011 012 013
Ingredientes % (peso/peso) %(peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 60,00 60,00 60,00 60,00
ôleo mineral leve 25,00 25,00 25,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00 5,00 5,00
Álcool miristílico 5,00 - - -
Álcool cetílico 5,00 - -
Álcool estearilico - 5,00 -
Álcool cetoestearílico - - 5,00
Álcool beenílico - - -
Ácido isoesteárico - - -
Ácido esteárico 5,00 .5,00 5,00 5,00
Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00 12,00 12,00
Propelente AP-70 - - - -
Resultados
Qualidade da Espuma Razoável Boa Boa Boa
Tempo de colapso (seg.) 10 30 >180 30
Densidade da espuma (/ml) - 0,142 0,157 0,210
Tamanho das bolhas (micrômetros) - 60 74 137
Viscosidade da formulação da préespuma (cP) 107 22763 23866 107
Tabela 8 - Continuação
72/96
Formulações 014 015 016 017
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso)
Ôleo mineral pesado 60,00 57,00 60,00 60,00
Ôleo mineral leve 25,00 25,00 30,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00 - 5,00
Álcool miristílico - 3,00 - -
Álcool cetílico - - - -
Álcool estearílico - 5,00 5,00 5,00
Álcool cetoestearílico - - - -
Álcool beenílico 5,00 - -
Ácido isoesteárico - - - 5,00
Ácido esteárico 5,00 5,00 5,00 -
Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 - 12,00 12,00
Propelente AP-70 - 8,00 - -
Resultados
Qualidade da Espuma Boa Boa Boa Razoável
Tempo de colapso (seg.) >180 >180 >180 10
Densidade da espuma (/ml) 0,139 0,082 0,100 -
Tamanho das bolhas (micrômetros) 139 - - -
Viscosidade da formulação da préespuma (cP) 5023 18987 - -
Exemplo 9 - Formulações hidrofóbicas de espuma livres de surfactante contendo álcoois graxos, ácidos graxos e ceras
Formulações contendo uma combinação de ácidos 5 graxos, álcoois graxos e ceras foram preparadas e avaliadas quanto às propriedades de formação de espuma. Como observado na Tabela 9 abaixo, as formulações 018 contendo álcoois graxos e quantidades baixas de ácido esteárico não produziram espumas de qualidade, mas geraram uma espuma de qualidade razoavelmente boa que desmoronou rapidamente. Surpreendentemente, a adição 10 de óleo de rícino hidrogenado e cera de abelha (na formulação 019), sendo que ambos são ceras sólidas à temperatura ambiente, melhorou a qualidade da espuma e uma espuma de boa qualidade que era estável a 36°C foi obtida. Além disso, as formulações contendo ceras eram menos gordurosas mediante aplicação sobre a pele. Assim sendo, descobriu-se que as ceras, em combinação 15 com um álcool graxo e um ácido graxo, são úteis na produção de uma espuma de alta qualidade sem surfactantes.
Tabela 9 - Composições hidrofóbicas de espuma contendo ceras
Formulações 018 019
73/96
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 63,00 59,50
Óleo mineral leve 25,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00
Óleo de rícino hidrogenado - 1,50
Cera de abelha - 2,00
Álcool cetoestearílico 2,50 2,50
Álcool estearílico 1,50 1,50
Álcool beenílico 1,00 1,00
Álcool esteárico 2,00 2,00
Total 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00
Resultados
Qualidade da espuma Razoavelmente Boa Boa
Tempo de colapso (seg.) 10 120
Densidade da espuma (g/ml) - 0,207
Tamanho da bolha (micrômetros) 155 79
Foram preparadas formulações adicionais contendo apenas ceras e em combinação com um ácido graxo ou com um álcool graxo e as suas propriedades de formação de espuma foram verificadas. Conforme descrito na Tabela 9b abaixo, as formulações 021, 021B e 022 contendo apenas cera de abelha ou em combinação com óleo de rícino hidrogenado não produziu espumas de qualidade, mas gerou simplesmente líquidos espumantes. As formulações 020 contendo apenas óleo de rícino hidrogenado gerou espuma de qualidade razoavelmente boa, que desmoronou depois de 60 segundos. Por outro lado, a combinação de cera de abelha, óleo de rícino hidrogenado e álcool graxo melhorou a qualidade da espuma e produziu uma espuma de qualidade boa, que ficou estável a 36°C durante mais de 180 segundos, conforme mostrado na formulação 023. No entanto, as formulações 024 e 024b compostas de combinações de cera de abelha, óleo de rícino hidrogenado e ácidos graxos apenas, sem álcool graxo, geraram espuma de qualidade razoavelmente boa, que desmoronou rapidamente. Isto mostra a importância da presença dos álcoois graxos e das ceras em composições oleaginosas de espuma. Além disso, a cera, como, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado ou cera de abelha, não só pode ser utilizada no lugar de um ácido graxo, mas também pode ser utilizada para
74/96 facilitar em um nível mais baixo de presença de ácido graxo, sem comprometer as propriedades da espuma.
Tabela 9b - Composições hidrofóbicas de espuma contendo ceras
Formulações 020 021 021b 022 023 024 024b
Ingredientes % (peso/pes o) % (peso/ peso) % (peso/ peso) % (peso/ peso) % (peso/ peso) % (peso/p eso) % (peso/pes o)
Óleo mineral pesado 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00
Ôleo mineral leve 25,00 25,00 30,00 25,00 25,00 25,00 25,00
Ciclometicona 5,00 5,00 - 5,00 5,00 5,00 5,00
Ôleo de rícino hidrogenado 10,00 - - 5,00 2,50 2,50 5,00
Cera de abelha - 10,00 10,00 5,00 2,50 2,50 2,50
Álcool estearílico - - - - 5,00 - -
Álcool esteárico - - - - - 5,00 5,00
Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Propelente A46 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00
Resultados
Qualidade da espuma Razoavelm ente Boa Razoá vel Razoá vel Razoá vel Boa Razoave Imente Boa Razoavelm ente Boa
Tempo de colapso (segundos) 10 10 10 10 >180 10 10
Exemplo 10 - Formulações de espuma de tetraciclina contendo diferentes óleos hidrofóbicos
Foram preparadas formulações de espuma de minociclina contendo óleo de soja, octildodecanol, óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) e óleo de coco, que são outros exemplos de óleos hidrofóbicos. Foram 10 avaliados parâmetros, como, por exemplo, qualidade da espuma, tempo de colapso e densidade. Conforme descrito na Tabela 10, as espumas de boa qualidade que não desmoronaram a 36°C foram obtidas em diferentes composições contendo estes óleos hidrofóbicos. O óleo de coco, que por si mesmo é uma pasta semissólida como um óleo, foi utilizado em combinação com 15 óleo de soja líquido.
Tabela 10 - Formulação de espuma contendo diferentes óleos hidrofóbicos
75/96
Formulações 199 216 232A 235 238 245 248 251 252
Ingredientes % (peso/p eso) % (peso/p eso) % (peso/p eso) % (peso/p eso) % (peso/p eso) % (pes o/pes o) % (pes o/pes o) % (pes o/pes o) % (pes o/pes o)
Óleo mineral pesado 55,89 58,82 - - 58,14
Óleo mineral leve 25,00 25,00 25,Õ0 - 25,00 4,44 3,04 4,44 5,54
Ciclometicona 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
Óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) 48,89
Octildodecanol - - - 12,00 - - - - -
Óleo de coco - - 25,00 - - 23,60 25,00 21,60 25,00
Éter PPG 15 estearílico - 15,00
Óleo de soja - - 28,39 - - 50,00 50,00 50,00 50,00
Lanolina - - - - - - - 2,0 2,00
Óleo de rícino hidrogenado - 1,50 2,00 2,00 1,50 2,00 2,00 2,00 2,00
Cera de abelha 1,87 2,50 2,50 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Colesterol - - - - - - 2,50 - -
Álcool miristílico 3,00 - - - - 2,50 - 2,50 -
Álcool cetoestearílico - 2,50 - 2,50 2,50 1,50 1,50 3,50 2,50
Álcool estearílico 5,00 1,50 5,00 5,00 1,50 3,50 3,50 1,50 1,50
Álcool beenílico - 0,70 1,00 1,00 1,00 1,10 1,10 1,10 1,10
Aerosil (SiO2) - - - - 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Ácido esteárico 5,00 2,00 5,00 5,00 2,00 3,00 3,00 3,00 2,00
Cloridrato de minociclina 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11
Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Propelente A46 - 12,00 - 12,00 - 12,00 12,00 12,00 12,00
Propelente A70 8,00 - 8,00 - 8,00 - - - -
Resultados
Qualidade da Espuma Boa Excelen te Excelen te Boa Excelen te Excel ente Excel ente Boa Boa
Tempo de colapso a 36°C (segundos) >180 160 >180 150 >180 140 >180 >180 >180
Densidade da espuma ís/mD 0,082 0,225 0,149 0,293 0,237 0,295 0,211 0,223 0,167
Comentários: Todas as espumas eram de alta qualidade e tinha um tempo de colapso a 36°C superior a 100 segundos, uma densidade de espuma inferior a 0,3g/ml e as formulações foram capazes de resistir a quatro 5 ciclos de congelamento e descongelamento e ainda gerar espuma de alta qualidade com um tempo de colapso a 36°C superior a 100 segundos. As formulações acima, sem a adição de propelente, são composições homogêneas
76/96 semissólidas semelhantes a gel, sendo que nenhuma separação ou sedimentação dos ingredientes é observada.
Exemplo 11 - Formulações de espuma de tetraciclina contendo uma cera
Foram estudadas as propriedades de formação de espuma das formulações contendo óleo mineral, uma cera de parafina, um propelente e uma tetraciclina. Como mostrado na Tabela 11 abaixo, as formulações contendo cloridrato de minociclina produziram espumas quebradiças de qualidade com um tempo de colapso superior a 1 minuto a 36°C, apesar da ausência de álcoois graxos e ácidos graxos.
Tabela 11 - tetraciclina formulações de espuma que contêm uma cera
Formulações 053D
Ingredientes % (peso/peso)
Ôleo mineral pesado 79,0
Parafina 51-53 20,0
Cloridrato de minociclina 1,0
Total 100,0
Propelente AP-70 8,0
Resultados
Qualidade da espuma Excelente
Capacidade de ser submetida à agitação 2
Tempo de colapso a 36°C (segundos) >180
Exemplo 12 - Composições espumáveis à base de petrolato
Foram preparadas formulações de espuma contendo quantidades elevadas de petrolato, em combinação com óleos líquidos, álcoois graxos e ceras, de acordo com o processo de fabricação geral descrito no Exemplo 1. Conforme descrito na Tabela 12a, espumas quebradiças de qualidade foram obtidas em diferentes composições contendo petrolato. As formulações de pré-espuma eram semissólidas viscosas. Após a adição de propelente, as formulações ficaram agitáveis, indicando que a formulação dentro do recipiente de aerossol é liquida.
Tabela 12a - Formulações oleaginosas contendo petrolato
77/96
Formulações A1 A2 A3 A8
Petrolato branco 70,00 50,00 50,00 91,00
Óleo de semente de uva - 15,00 - -
Óleo de Jojoba 15,00 15,00 15,00 -
Óleo Mineral 5,00 9,00 10,00 -
Óleo de gérmen de trigo - - 15,00 -
Cera de Parafina 51-53 - 2,00 5,00 -
Cera de abelha 1,00 1,00 - 1,00
Álcool cetoestearílico 4,00 4,00 4,00 4,00
Óleo de rícino hidrogenado 3,00 2,00 - 3,00
Ciclometicona 5-NF 1,00 1,00 - -
Álcool beenílico 1,00 1,00 1,00 1,00
Total 100 100 100 100
Propelente A70 10,00 10,00 10,00 10,00
Resultados
Qualidade da espuma Excelente Excelente Excelente Excelente
Tempo de colapso (seg.) 0,159 0,154 0,175 0,226
Densidade da espuma (g/ml) >180 >180 >180 >180
Tamanho da bolha (micrômetros) - - 150 -
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação espumável contendo petrolato, opcionalmente um óleo líquido, um álcool graxo e uma cera, sendo que a formulação gera espuma 5 quebradiça de qualidade.
Também foram preparadas formulações de espuma sem ceras, contendo quantidades elevadas de petrolato, em combinação com óleos líquidos e álcoois graxos, de acordo com o processo de fabricação geral descrito no Exemplo 1. Conforme descrição na Tabela 12b, espumas quebradiças de 10 qualidade foram obtidas em diferentes composições contendo petrolatos sem ceras. As formulações de pré-espuma eram semissólidas viscosas. Após a adição de propelente, as formulações eram agitáveis, indicando que a formulação dentro do recipiente de aerossol é líquida.
Tabela 12b - Formulações oleaginosas contendo petrolato
78/96
Formulações A4 A5 A6 A7
Petrolato branco 50,00 70,00 70,00 75,00
Óleo de gérmen de trigo - 10,00 - -
Óleo de jojoba - 5,00 - -
Óleo de abacate 15,00 - - -
Óleo de coco 15,00 - - -
Óleo Mineral 10,00 3,00 20,00 20,00
Manteiga de karité 5,00 5,00 5,00 -
Álcool cetoestearílico 4,00 4,00 4,00 4,00
Ciclometicona 5-NF - 2,00 - -
Álcool beenilico 1,00 1,00 1,00 1,00
Total 100 100 100 100
Propelente A70 10,00 10,00 10,00 10,00
Resultados
Qualidade da espuma Boa Excelente Excelente Excelente
Densidade da espuma (g/ml) 0,200 0,197 0,140 0,175
Tempo de colapso a 36°C (seg.) 175 >180 >180 >180
Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação espumável compreendendo petrolato, e um álcool graxo com manteiga de karité, opcionalmente, sendo que a formulação gera uma 5 espuma quebradiça de qualidade. Em uma ou mais modalidades da presente invenção, é apresentada uma formulação espumável compreendendo petrolato, opcionalmente, um óleo líquido, e um álcool graxo com manteiga de karité, opcionalmente, sendo que a formulação gera uma espuma quebradiça de qualidade.
PARTE C - Propriedades adicionais das composições de tetraciclina Exemplo 13 - Estabilidade de um antibiótico de tetraciclina em formulações hidrofóbicas livres de surfactantes
Os antibióticos de tetraciclinas são conhecidos por serem agentes ativos muito instáveis, que são degradados por uma grande variedade de 15 excipientes farmacêuticos comumente utilizados. Por exemplo, verificou-se que a minociclina é degradada em poucos dias por diferentes solventes hidrofílicos
79/96 (como, por exemplo, água, glicerina, sal sódico do ácido pirrolidona carboxílico, propilenoglicol e polietilenoglicóis), por polímeros dispersos em água de (como, por exemplo, goma xantana, poloxâmeros, carbômeros, metocel, carboximetilcelulose de sódio) e por agentes surfactantes (como, por exemplo, 5 polissorbatos, ésteres de sorbitano, ésteres polioxialquilicos e também surfactantes à base de lanolina). Portanto, a realização de uma formulação espumável estável em longo prazo de antibióticos de tetraciclina descrita aqui foi um grande desafio e é necessário fazer muita pesquisa e ter muita criatividade.
O exemplo a seguir ilustra a estabilidade física das 10 espumas e a estabilidade química do cloridrato de minociclina (MCH) em formulações hidrofóbicas, ou seja, as formulações 238 e 244B, conforme descrição nas Tabelas 13a, 13b (i) e 13b (ii). Em um estudo de estabilidade acelerada, as amostras foram armazenadas a 40°C, e as concentrações de cloridrato de minociclina foram determinadas por Cromatografia Liquida de Alta 15 Eficiência (CLAE ou HPLC). Os resultados do teste de estabilidade após dois meses, três meses e seis meses de armazenagem são mostrados nas Tabelas 13b (i)e 13b (ii).
Tabela 13 - Composição da formulação de espuma incubada a 40°C
80/96 li
Formulações 238 244B
Ingredientes % (peso/peso) % (peso/peso)
Óleo mineral pesado 58,14 -
Óleo mineral leve 25,00 4,44
Ciclometicona 5,00 5,00
Óleo de coco - 23,60
Óleo de soja - 50,00
Lanolina - -
Óleo de rícino hidrogenado 1,50 2,00
Cera de abelha 2,00 2,00
Álcool cetoestearílico 2,50 3,50
Álcool estearílico 1,50 1,50
Álcool beenílico 1,00 1,10
Álcool miristílico 2,50
Aerosil (SÍO2) 0,25 0,25
Acido esteárico 2,00 3,00
Cloridrato de minociclina 1,11 1,11
Total 100 100
Propelente A46 - 12,00
Propelente A70 8,00 -
Resultados
Qualidade da Espuma Excelente Excelente
Tempo de colapso (segundos) >180 >160
Densidade da espuma (g/ml) 0,237 0,284
Tabela 13b(i) - Estabilidade química das composições de espuma contendo cloridrato de minociclina
Teor de minociclina (% das indicações na ficha técnica)
Formulação T0 2 meses a 40°C 3 meses a 40°C 6 meses a 40°C
238 98,6 95,7 96,0 92,9
244B 98,7 97,1 93,8 90,3
NM = não medido
Tabela 13b (ii) - Estabilidade física das composições de espuma contendo cloridrato de minociclina
Formulação Teste T0 2 meses a 40°C 3 meses a 40°C 6 meses a 40°C
238 Qualidade da espuma (g/ml) Excelente Boa Boa Boa
81/96
Tempo de colapso (segundos) >180 >180 160 NM
Densidade da espuma 0.237 0,259 0,289 0,263
244B Qualidade da espuma Excelente Boa Boa Boa
Tempo de colapso (segundos) >180 >180 180 NM
Densidade da espuma (g/mi) 0,284 0,256 NM 0,232
NM = não medido
Surpreendentemente, e apesar da instabilidade conhecida dos antibióticos de tetraciclina, os resultados da estabilidade acelerada de ambas as formulações após armazenamento a 40°C mostraram degradação mínima do agente ativo nas formulações. As formulações aqui apresentadas, portanto, mostram uma estabilidade acelerada prolongada para o antibiótico de tetraciclina e uma excelente estabilidade física.
Estes resultados ilustram também a dificuldade, a complexidade, a inesperada e não óbvia realização da descoberta de formulações livres de surfactantes e livres de água que são quimicamente estáveis e também fisicamente estáveis durante períodos longos, médios ou curtos. Testar e identificar substâncias individuais que são compatíveis quimicamente com o agente ativo não é o suficiente. Combinar múltiplas substâncias, que por si só são compatíveis, pode levar à incompatibilidade coletiva. Descobrir e conhecer as substâncias que são quimicamente compatíveis não prevê a estabilidade física da composição ou vice-versa. Executar um estudo de compatibilidade entre os componentes individuais da formulação e os agentes ativos não garante alcançar a estabilidade física. Descobrir combinações de ingredientes que podem levar a uma formulação fisicamente estável na ausência de surfactante é, por si só, inesperado.
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Exemplo 14 - Comparação da estabilidade da minociclina em uma formulação hidrofóbica em espuma ou gel versus um gel de referência, em contato com a pele.
O objetivo deste estudo foi avaliar a degradação da minociclina após a exposição à pele. Duas amostras foram testadas:
a. Formulação hidrofóbica de minociclina # 244, contendo 25% de óleo mineral leve, 5% de ciclometicona, 25% de óleo de coco, 28,5% de óleo de soja (óleos hidrofóbicos); 2% de óleo de rícino hidrogenado, 2,5% de cera de abelha (ceras); 5% de álcool estearilico, 1 % de álcool beenílico (álcoois graxos), 5% de ácido esteárico (ácido graxo) e aproximadamente 1% de cloridrato de minociclina micronizada.
b. Um gel de minociclina de referência, que compreendia, entre outros componentes, silicone e elastômero ST 10, que foram misturados antes da aplicação com um componente adicional que incluía água, etanol e propilenoglicol.
As amostras foram aplicadas à pele da orelha de porco recém recuperada e armazenadas em uma placa de Petri, com a exposição ao ar e à luz durante 6 horas a 35°C, e as concentrações de cloridrato de minociclina e o seu 4-epi degradante foram monitoradas por cromatografia líquida.
Conforme mostrado na Tabela 14 abaixo, o gel de referência exibiu degradação rápida de minociclina. Após 6 horas de exposição, o teor de minociclina diminuiu em 34% e o seu teor de 4-epi degradante atingiu 19,4%, mostrando que o produto de gel de referência não distribuiu toda a quantidade do antibiótico à pele, na sua forma ativa.
Em total contraposição, a formulação 244, surpreendentemente, e apesar da instabilidade conhecida da minociclina, os resultados da estabilidade na pele após 6 horas mostraram uma degradação mínima do agente ativo: com o teor do 4-epi degradante só atingiu 3,3% e nenhuma diminuição detectável foi observada na quantidade de minociclina. Portanto, a formulação da espuma tem um efeito protetor ativo sobre o antibiótico de tetraciclina mediante o contato com a pele, e impede a sua degradação no local alvo do tratamento durante várias horas.
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Em consequência destas observações, observa-se que a composição hidrofóbica quebradiça protege o antibiótico de tetraciclina contra degradação, e, por conseguinte, é útil para o tratamento de locais do corpo e superfícies que são úmidas e ficam expostas ao ar e/ou à luz, sem perder a sua potência após a aplicação.
Como se sabe na técnica da medicina, a duração do efeito de uma droga está diretamente relacionada com a sua permanência no local de tratamento na sua forma ativa, e, por conseguinte, pode-se concluir que a presente composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina fornecerá tratamento prolongado e facilitará a administração da droga com menos frequência, em comparação com outras formas da mesma droga (se disponível).
Tabela 14 - Resultados da estabilidade na pele de composições contendo cloridrato de minociclina
Gel de Silicone de Referência Formulação 244
Concentração inicial de minociclina na pele 96,90 92,20
Concentração inicial de 4-epi degradante na pele 2,60 0,80
Concentração de minociclina na pele após 6 horas a 35°C 64,00 93,70
Concentração de 4-epi degradante na pele após 6 horas a 35°C 19,40 3,30
Exemplo 15: Segurança dos ingredientes inativos
Todos os ingredientes inativos utilizados nas formulações hidrofóbicas quebradiças de tetraciclina são destinados para uso tópico e listados no atual banco de dados de ingredientes inativos da FDA; e as concentrações utilizadas não excedem as concentrações máximas dadas no banco de dados. Como um exemplo, a Tabela 15 estabelece os efeitos de doses agudas dos ingredientes inativos na formulação da formulação 244, indicando que todos estes ingredientes podem ser geralmente considerados como seguros (GRAS).
Tabela 15: Efeitos de doses agudas dos ingredientes inativos na preparação da formulação 244
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Ingrediente Toxicidade
Ciclometicona DL50 oral (ratos): >24,134 mg/kg
Óleo de coco NA (comestível)
Óleo de soja DL50 IV (ratos): 16.5 g/kg; IV DL50 Mouse: 22.1 g/kg
Óleo de rícino hidrogenado DL50 oral (ratos) > 10 g/kg
Cera de abelha DL50 oral (ratos): >5,000 mg/kg
Álcool miristílico DL50 oral (ratos): >10,000 mg/kg; DL50 dérmica (coelhos): >8,000 mg/kg
Álcool cetoestearílico DL50 oral (ratos): >10,000 mg/kg; DL50 dérmica (coelhos): >8,000 mg/kg
Álcool estearílico DL50 oral (ratos): >10,000 mg/kg; DL50 dérmica (coelhos): >8,000 mg/kg
Álcool beenílico DL50 oral (ratos): 12,800 mg/kg
Aerosil R 972 (silica modificada) DL50 oral (Brachydanio rerio): >10,000 mg/kg
Ácido esteárico DL50 oral (ratos): DL50 = 4640; DL50 dérmica (coelhos): >5000 mg/kg
Exemplo 16: Estudos de irritação ocular - Método HET CAM
O potencial dos compostos de provocar irritação ocular irreversível ou grave ou corrosão pode ser detectado pela observação de 5 alterações adversas, que ocorrem na membrana corioalantóica (MCA) do ovo após a exposição a produtos químicos de teste (Luepke, N.P., Kemper, F.H. “The HET-CAM Test: An Alternative to the Draize Eye Test.” Fd Chem. Toxic. (1986) 24, 495-496). Os ovos de galinha fertilizados são girados em uma incubadora durante nove dias, depois do qual todos os ovos defeituosos são descartados. A 10 concha em torno da célula de ar é removida e as membranas internas são extraídas para revelar a membrana corioalantóica. As substâncias químicas são adicionadas à membrana e deixadas em contato durante até 5 minutos. A membrana é examinada quanto ao dano vascular e o tempo necessário para ocorrer a lesão é registrado. A irritação é pontuada de acordo com a velocidade 15 que ocorre o dano. Para validar os dados HET-CAM, controles positivos e negativos e controle do veículo são testados em paralelo com o item de teste.
Para cada item do teste, a pontuação média de ovos replicados é determinada. A pontuação da irritação (IS) é interpretada da seguinte forma:
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Pontuação Da Irritação Classificação Da Irritação
0-0,9 Não Irritante
1-4,9 Irritante Leve
5-8.9 Irritante Moderado
9-21 Irritante Grave
Como pode ser visto na Tabela 16, por meio do uso do método HET-CAM de irritação in vitro, FXFM244 sem diluição não demonstrou sinais de irritação.
Tabela 16: Estudos de HET-CAM da formulação 244 com 1% e 4% de minociclina
Tratamento Pontuação de Irritação Classificação
Controle Negativo 0 Não Irritante
Controle Positivo 17,09 Grave
Formulação 244B (1%) 0 Não Irritante
Formulação 244A (4%) 0 Não Irritante
FXFM244 - Placebo 0 Não Irritante
Em consequência destas observações, a composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina é especialmente apropriada para o tratamento de doenças oculares, bem como de outras doenças que afligem peles sensíveis e as áreas da membrana mucosa. Notavelmente, a composição não inclui quaisquer surfactantes, que são conhecidos por causar irritação ao olho e outras áreas sensíveis.
As doenças oftalmológicas, que podem ser contempladas com base nas propriedades antimicrobianas da tetraciclina, além dos efeitos antiinflamatório, antioxidante, antiapoptose e neuroprotetor do composto de tetraciclina (como, por exemplo, minociclina e doxiciclina), de uma forma não limitadora, podem ser categorizadas pelos seus sintomas, como segue: vermelhidão ocular, dor nos olhos ou sensibilidade à luz, visão turva, perda de visão, distúrbios visuais - moscas volantes, faiscamento, distorção, halos, etc., comichão/ardor, lacrimejamento/descarga, sensação de corpo estranho no olho, problemas na pálpebra, dupla visão.
Exemplos de doenças relevantes incluem degeneração macular, relacionada com a idade a degeneração macular, a degeneração macular seca e degeneração macular molhado, que são associados com
86/96 fotodanos e apoptose, catarata, que está associado com a apoptose, glaucoma, de ângulo aberto glaucoma, glaucoma de ângulo fechado (associada com a morte do nervo óptico e apoptose), retinopatia, a retinopatia diabética proliferativa (apoptose), edema macular (inflamação), uveíte, conjuntivite e tracoma (infecção).
Exemplos não limitativos de doenças oftalmológicas que podem ser tratados por uma composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina do presente invenção; ou tais doenças cujas complicações podem ser tratadas pela dita composição são incluídas na seguinte lista: alergia oftálmica, blefarite, catarata, coriorretinopatia central de serosa, problemas de visão de cores, abrasão corneana, edema da córnea, úlcera de córnea, conjuntivite, complicações com lentes de contato, dacriocistite, visão turva à distância, olho seco, doença de Eales, episclerite, ectrópio, entrópio da pálpebra, celulite palpebral, vista cansada, espasmo focal, glaucoma agudo, glaucoma, irite, ceratocone, doença de Lyme, degeneração macular, edema macular, buraco macular, toxicidade ocular por medicação, miastenia grave, penfigóide cicatricial ocular, enxaqueca oftalmológica, presbiopia, dueto lacrimal obstruído, neurite óptica, derrame no nervo óptico, fratura orbital, celulite orbitária, flictenulose, pterígio, erosão corneana recorrente, oclusão da artéria da retina, descolamento de retina, rasgadura da retina, oclusão da veia da retina, sarcoidose, esclerite, doença sinusal, estrabismo (desalinhamento ocular), hemorragia subconjuntival, arterite temporal, doença ocular da tireóide, triquíase, tumores de pálpebra, espasmos da pálpebra (mioquimia palpebral), uveíte, descolamento do vítreo e hemorragia vítrea.
Exemplo 17: Demonstração in vitro dos efeitos antibacterianos da formulação 244
Em um estudo in vitro, foi revelado que a formulação 244 com 1% e 4% de minociclina inibiu o crescimento de Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, bem como uma estirpe resistente à meticilina de Staphylococcus aureus (SARM/MRSA), conforme mostrado na Tabela 11. A formulação também é eficaz contra Propionbacterium acnes, o microorganismo causador da acne. Um produto antibiótico de referência,
87/96 ou seja, a pomada Fucidine (contendo 2% de ácido fusídico) foi eficaz apenas contra as estirpes de Streptococcus.
Notavelmente, este efeito foi observado mesmo quando o antibiótico de tetraciclina é suspenso, e não é esperado ficar prontamente disponível para a migração no prato de Petri, conforme necessário, para excretar a sua atividade antimicrobiana.
Tabela 17: Efeito antibacteriano in vitro: comparação entre a formulação 244, a pomada Fucidine e placebo - diâmetro de inibição (mm)
244 1%de diâmetro de inibição* 244 4% de diâmetro de inibição* 244 Placebo Diâmetro de inibição* Fucidine Diâmetro de inibição*
Staphylococcus aureus 6538 35,39,36 mm >40,>40,>40 mm 13,21,20 mm >40,>40,>40 mm
Pseudomonas aeruginosa 9027 35,36,35 mm 40,40,40 mm 0,0,0 mm 11,12,16 mm
Staphylococcus aureus MRSA 43300 32,30,21 mm >40,>40,>40 mm 17,18,20 mm 40,40,38 mm
Streptococcus pyogenes 19615 45,38,39 mm 38,43,40 mm 12,15,11 mm 10,12,22 mm
Propionbacterium acnes 32,30,35 mm 32,30,35 mm NA NA
* 0 = ineficaz; > 30 = Mui to Eficaz
Em consequência destas observações, observa-se que a composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina da presente invenção é útil no tratamento de qualquer condição ou doença, que possa ser tratada com um gel ou uma espuma, que inclua um componente bacteriano como um de seus fatores etiológicos.
Em consequência destas observações, a composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina é especialmente apropriada para o tratamento de qualquer condição que envolva, como um fator etiológico direto ou como uma complicação secundária, uma infecção envolvendo um microorganismo que seja suscetível ao tratamento com tetraciclina.
As doenças de pele que podem ser contempladas, com base nas propriedades antimicrobianas da tetraciclina, além dos efeitos antiinflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores de determinados compostos de tetraciclina (como, por exemplo, minociclina e doxiciclina), de um modo não limitativo, incluem, por exemplo: celulite, abscesso cutâneo, erisipela, eritrasma,
88/96 foliculite, furúnculos e carbúnculos, hidradenite supurativa, impetigo, ectima, linfadenite, linfangite, infecções por staphylococcus aureus resistente à meticilina ou SARM/MRSA, infecção subcutânea necrosante e síndrome da pele escaldada estafilocócica.
Da mesma forma, a composição da presente invenção é apropriada para o tratamento de qualquer doença oftálmica que envolva infecção bacteriana, infecções vaginais e quaisquer outras infecções de locais-alvo que possam ser tratados por um gel ou uma espuma.
As mesmas composições podem ser aplicáveis em qualquer caso de uma doença que envolva uma infecção secundária, como, por exemplo, dermatite atópica e outro prurido e doenças xeróticas.
Exemplo 18: Administração na pele e biodisponibilidade sistêmica de minociclina
A penetração transdérmica da minociclina foi testada por meio do uso do sistema de difusão in vitro com células de Franz. Este sistema é geralmente utilizado para testar a administração de drogas através da pele, por meio de formas de dosagem tópicas semissólidas. A pele de porco foi utilizada de acordo com a nova Proposta de Diretriz No. 428 da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) devido às suas características de permeação semelhante à pele humana. Os seguintes parâmetros experimentais foram utilizados:
- Duas formulações foram testadas: 244 a 1% e 244 a 4% (que compreende 1% e 4% de minociclina, respectivamente).
- Células de difusão vertical de Franz foram utilizadas (PermeGear, 1,77 cm2de área, 14 ml de fluido receptor).
- Seis células foram utilizadas para testar a formulação a 4%, cinco células foram utilizadas para testar a formulação a 1% e uma célula foi utilizada como um controle negativo (sem qualquer amostra aplicada). Aproximadamente 500 mg do produto foram colocados em cada célula.
- Os compartimentos receptores foram amostrados no início e 3, 6, 9 e 24 horas após a aplicação. No ponto de tempo de 24 horas, a pele foi processada da seguinte maneira:
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- Os resíduos de materiais foram removidos da pele por meio do uso de papel filtro, seguida pela retirada da pele com a fita adesiva “Scotch Magic® Tape” da 3M.
-19 fitas sequenciais (9 e 10) foram transferidas para dois recipientes separados com 3 ml de solução de extração (Stratum Corneum 1 e Stratum Corneum 2).
- A área circular da pele (1,77 cm2) foi cortada e transferida para um recipiente de 3 ml de solução de extração (pele viável - VS amostras).
Tabela 18: Administração na pele in vitro*. Formulação 244 (1% e 4%)
FMFX244 espuma 1% (n=5) FMFX244 espuma 4% (n=6)
Minociclina pg/cm2 STD Minociclina pg/cm2 STD
Stratum Corneum 1 7,77 4,32 33,63 20,41
Stratum Corneum 2 0,93 077 7,49 8,67
Stratum Corneum Total 8,70 4,97 41,12 16,89
Pele Viável 0,79 0,19 2,00 0,81
Administração Intradérmica Total 9,49 43,12 17,48
Compartimento Receptor 0,00 0,00
As seguintes conclusões podem ser extraídas dessa experiência
1. Administração transdérmica: após 24 horas de exposição, a quantidade que foi encontrada nas células receptoras estava abaixo do limite de quantificação (LOQ) do método analítico (LOQ = 2 pg/ml). Este resultado demonstra claramente nenhuma absorção sistêmica da droga partir da formulação de espuma FMFX244. Portanto, pode-se concluir que a aplicação tópica da espuma FMFX244 não deve envolver quaisquer efeitos adversos sistêmicos.
2. Administração intradérmica (administração na pele): A quantidade média total de minociclina na pele após 24 horas de exposição foi de 9,5 μ g/cm2 para a formulação a 1% e de 43 pg/cm2 para a formulação a 4%. O peso da pele na área de administração é de aproximadamente 100 mg, o que implica que a concentração de minociclina na pele após 24 horas de exposição é de aproximadamente 90 pg/g de pele para a formulação a 1% e de
90/96 aproximadamente 430 pg/g para a formulação a 4%. De acordo com a literatura, a concentração inibitória mínima (MIC) para a minociclina é inferior a 4 pg/ml e, portanto, pode concluir-se que as concentrações encontradas na pele são suficientes para tratar infecções bacterianas da pele.
De forma notável, este perfil de penetração na pele foi observado apesar de o antibiótico de tetraciclina estar suspenso, e não se espera ficar prontamente disponível para a migração para a pele.
Em consequência destas observações, a composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina é especialmente apropriada para o tratamento de qualquer doença dermatológica que ocorre na pele.
As doenças de pele que podem ser contempladas com base nas propriedades antimicrobianas da tetraciclina, além dos efeitos antiinflamatórios, antioxidantes, antiapoptose e neuroprotetor de determinados compostos de tetraciclina (como, por exemplo, minociclina e doxiciclina), de uma forma não limitadora, incluem, por exemplo: abscesso, acne, cicatrizes de acne, dermatose neutrofílica febril aguda, linfangite aguda, dermatite de contato alérgica, alopecia, pé de atleta, dermatite atópica, carcinoma basocelular, bolhas, bromidrose, queimadura, calos, candidíase, carbúnculos, celulite, catapora, urticaria colinérgica, efeitos crônicos da luz solar, urticaria induzida pelo frio, pústulas, grãos, abscesso cutâneo, larva migrans cutânea, miíases cutâneas, manchas escuras, delírio de infestação parasitária, dermatite, dermatite herpetiforme, dermografismo, dermatofitoses, erupções e reações a drogas, eczema disidrótico, ectima, cisto epidermóide, necrólise epidérmica, erisipela, eritrasma, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema nodoso, foliculite, infecções fúngicas da unha, furúnculos, herpes genital, granuloma anular, piolhos, hidradenite supurativa, urticária, foliculite, hirsutismo, hiperidrose, hipohidrose, ictiose, impetigo, unhas encravadas, intertrigo, dermatite de contato irritativa, prurido, infecção fúngica na virilha (coceira de Jock), queratose pilar, líquen simples crônico, líquen plano, líquen escleroso, linfadenite, linfangite, mastocitose, sarampo, melanoma, miliária, sinais, molusco contagioso, Staphylococcus aureus resistente à meticilina ou SARM/MRSA, infecção subcutânea necrosante, dermatite numular, herpes oral, paniculite, paroníquia, parapsoríase, fotoalergia,
91/96 fotodano, fotoirritação, fotossensibilidade, pápulas, dermatite perioral, espinhas, pitiríase rósea, pitiríase liquenóide, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, hera venenosa, úlceras de pressão, urticária de pressão, prurido, pseudofoliculite da barba, psoríase, pápulas e placas urticariformes pruriginosas da gestação (PUPP), pústulas, granuloma piogênico, erupções cutâneas, micose, rosácea, roséola, rubéola, sarna, cisto sebáceo, dermatite seborréica, ceratose seborréica, herpes zoster, câncer de pele, neoplasia da pele, erupção cutânea, síndrome da pele escaldada estafilocócica, estase dermatite, síndrome de Stevens-Johnson, queimaduras, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, necrólise epidérmica tóxica, vírus da varicela-zoster, deficiência de vitamina D, urticária aquagênica, xerose, herpes-zoster.
Exemplo 19: Estudos ex-vivo sobre os efeitos antiapoptose da formulação 244 com 1% e 4% de minociclina
A irradiação ultravioleta da pele é conhecida por diminuir a viabilidade celular, a capacidade antioxidante total, enquanto aumenta os níveis de inflamação (secreção de citocinas pró-inflamatórias) e apoptose de células epidérmicas.
Pré-tratamento com a Formulação 244:
As amostras de pele humana em cultura de órgãos foram tratadas topicamente com a Formulação 244 (placebo, 1 % e 4% de minociclina) durante 24 horas, em seguida irradiadas com radiação ultravioleta (400 mJ/cm2) e incubadas durante 72 horas adicionais. A ativação da apoptose foi medida 24 horas após a irradiação através da medição da extensão da atividade da caspase3 em folhas epidérmicas.
A Tabela 19a e a Tabela 19b demonstram o efeito da Formulação 244 (com ou sem minociclina) na apoptose de células epidérmicas e viabilidade após a irradiação radiação ultravioleta da cultura de órgão da pele. Como mostrado na Tabela 19a, a ativação da apoptose foi significativamente diminuída por FXFM244 de uma forma dependente da dose.
A viabilidade celular conforme medida pelo ensaio MTT 72 horas após a irradiação foi aumentada, como mostrado na Tabela 19b. Um conjunto de mediadores implicou na apoptose pertencente às caspases ou
92/96 proteases de cisteina aspartato-específicas. Um membro desta família, caspase3, foi identificado como sendo um mediador chave da apoptose de células de mamíferos. Em termos gerais, com o aumento da ativação de caspases, ocorre uma maior porcentagem de morte celular.
Tabela 19a: Efeito da Formulação 244 na ativação da apoptose em cultura de órgão da pele após a irradiação ultravioleta
Atividade da Caspase 3 (inclinação/min)
Não-irradiada Irradiada
Veículo 24 177
244 - 1 % de cloridrato de minociclina (MCH) 4 100
244 - 4% de cloridrato de minociclina (MCH) 3 69
Tabela 19b: Efeito da Formulação 244 na viabilidade da cultura de órgão da pele
Viabilidade (RFU 540/590 nm)
Não-irradiada Irradiada
Veículo 6971,25 6207,5
244 - 1 % de cloridrato de minociclina (MCH) 7615,25 8862,25
244 - 4% de cloridrato de minociclina (MCH) 8155,5 9015,5
Comentários: Observou-se que, no caso de células em contato com uma formulação de placebo, a irradiação provoca uma diminuição na viabilidade celular. Por outro lado, em células em contato com uma formulação contendo minociclina, a viabilidade celular maior foi observada tanto antes como 15 após a irradiação, em comparação com o placebo, o que é um sinal de regeneração celular. Portanto, a presente formulação compreendendo minociclina é capaz de prevenir a morte das células no caso de irradiação e pode até mesmo estimular ou causar a regeneração celular.
Tratamento com Formulação 244 após a indução de 20 danos causados por irradiação ultravioleta
As amostras de pele humana em cultura de órgão foram irradiadas com ultravioleta (400 mJ/cm2) e incubadas durante mais 72 horas. A Formulação 244 a 4% foi então aplicada à pele e a ativação da apoptose foi
93/96 medida 24 horas pós-tratamento através da medição da extensão da atividade da caspase 3 em folhas epidérmicas.
Como mostrado na Tabela 19c, o tratamento com a Formulação a 4% resultou em aproximadamente 60% de diminuição na apoptose das células epidérmicas.
Tabela 19c: Efeito terapêutico de Formulação 244 (aplicação pós-irradiação)
Atividade da Caspase 3 (inclinação/min.)
Controle 118
244 - 4% de cloridrato de minociclina (MCH) 46
Conclusão:
Estes resultados demonstram que a Formulação 244 tem propriedades protetoras no caso de danos provocados pelo sol e induzidos por irradiação de ultravioleta ou qualquer outra condição associada com a exposição à luz solar ou a outra luz (como, por exemplo, laser). Pode, portanto, ser capaz de reduzir fotodanos e fotoenvelhecimento da pele e, de forma geral, reduzir o estresse oxidativo e a inflamação em patologias da pele que são conhecidas por ser acompanhadas pela morte celular por apoptose.
Especificamente, este perfil de penetração na pele foi observado mesmo quando o antibiótico de tetraciclina fica suspenso e não é esperado ser prontamente disponível para a migração para o tecido e proporcionar o efeito anti-apoptótico desejável.
Em consequência destas observações, a composição hidrofóbica quebradiça de tetraciclina é especialmente apropriada para o tratamento de qualquer condição que inclua a apoptose como um dos seus fatores etiológicos.
Exemplo 20 - Estudo de Compatibilidade
Procedimento: O cloridrato de minociclina (MCH) foi incubado como uma suspensão com vários excipientes a 25°C e 40°C durante o máximo de sessenta dias ou até o ponto em que a degradação era suspeita. A proporção entre o excipiente testado e o cloridrato de minociclina é detalhada abaixo. A inspeção visual foi o principal critério para indicação de compatibilidade.
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A cor da suspensão de cloridrato de minociclina intacta é amarelo pálido; e qualquer mudança de cor (por exemplo, para cor de laranja escuro, vermelho, verde, castanho e preto) indica oxidação ou degradação.
Os solventes hidrofílicos foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina a uma proporção de MCH: excipiente de 1:250. Dimetil isossorbida, glicerina, etanol, propilenoglicol, butilenoglicol, PEG 200, hexilenoglicol, PEG 400, dimetil sulfóxido e éter monoetílico de dietilenoglicol foram considerados incompatíveis com cloridrato de minociclina.
Emolientes oleosos e ceras foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina a uma proporção de MCH: excipiente de 1:250 para emolientes oleosos e 1:50 para ceras. Óleo de rícino hidrogenado, óleo de rícino, cocoglicerídeos, diisopropil adipato, óleo mineral, óleo de coco, cera de abelha, óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT), ciclometicona, isododecano, octanoato cetearílico, óleo mineral gelificado, miristato, éter PPG 15 estearílico, óleo mineral pesado, dodecanol de octila, petrolato branco, petrolato, parafina 51-53, parafina 58-62, óleo de calêndula, manteiga de karité, óleo de sementes de uva, óleo de amêndoa, óleo de jojoba, óleo de abacate, óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo e banha de porco foram considerados compatíveis com o cloridrato de minociclina. O óleo de semente de romã foi considerado incompatível com o cloridrato de minociclina.
A compatibilidade do cloridrato de minociclina com surfactante hidrofóbico foi testada após solubilização do agente surfactante em óleo mineral (óleo mineral foi previamente considerado compatível com cloridrato de minociclina). Os surfactantes foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina a uma proporção de MCH: excipiente de 1:50. Diestearato de PEG150, laureth 4, óleo de rícino hidrogenado PEG 40, lanolina PEG 75, diestearato de GLUCAM P20, estearato de PEG100, monoestearato de glicerila, estearato de PEG 40, montanov S (álcool de cocoíla (e) C12-20 alquil glucosídeo), lactato de alquila, Benton gel, SPAN 60, sesquistearato de sorbitano, SPAN 40, SPAN 80, Tween 20, Tween 60, ceteth 2, ésteres de sacarose do ácido esteárico D1813, ceteareth 20, esteareth 2/steareth 21, sesquistearato de
95/96 metilglicose, oleth 20 e PPG-20 metil glicose éter foram considerados incompatíveis com cloridrato de minociclina. Ésteres de sacarose do ácido esteárico D1803, ésteres de sacarose do ácido esteárico D1807 e ésteres de sacarose do ácido esteárico D1811 foram considerados compatíveis com cloridrato de minociclina, no entanto, nem todos dissolveram em óleo (por exemplo, 1811, 1813).
Os adjuvantes espumógenos foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina a uma proporção de MCH: excipiente de 1:50. Álcool isoestearílico, álcool beenílico, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, álcool miristílico, álcool cetoestearílico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido oleico foram considerados compatíveis com cloridrato de minociclina. O ácido isoesteárico não foi compatível com cloridrato de minociclina.
Os aditivos foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina a uma proporção de MCH: excipiente de 1:50. Aerosil e mentol foram considerados compatíveis com cloridrato de minociclina. O dióxido de titânio e Ethocel não foram compatíveis com cloridrato de minociclina.
Os aditivos foram testados quanto à compatibilidade com cloridrato de minociclina. Quantidades mínimas de água (100 pL) foram adicionadas ao cloridrato de minociclina, suspensas em excipientes que demonstraram compatibilidade para examinar se a água pode aumentar a oxidação/degradação na ausência ou na presença de antioxidante. Em paralelo, foram adicionados antioxidantes às suspensões de cloridrato de minociclina compreendendo água. Os antioxidantes também foram adicionados aos excipientes que foram considerados não compatíveis com cloridrato de minociclina. A adição de água causou degradação rápida do cloridrato de minociclina. A adição de antioxidantes alfa-tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) e propilgalato não impediu a degradação o cloridrato de minociclina. Excipientes compatíveis tornaram-se incompatíveis na presença de água. A adição de antioxidantes não alterou este resultado.
Exemplo 21 - Estudo de Cor e Pigmentação
Parte A - Mudança de cor
96/96
As amostras das formulações 238 e 216 com minociclina a 1% foram incubadas durante três meses a 25°C, 30°C e 40°C. Após este período, o produto de espuma foi ativado e a mudança de cor foi observada. Mínima ou nenhuma mudança foi observada após três meses de armazenamento 5 em todas as três temperaturas.
Parte B - Pigmentação
Uma grande quantidade de MCH 244 a 4% foi ativada na pele humana para observar se ocorria alguma pigmentação da pele. Notou-se mínima ou nenhuma pigmentação da pele após esfregar a espuma sobre a pele, 10 quando observada após aproximadamente 30 segundos.

Claims (32)

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA quebradiça hidrofóbica que compreende um veículo que compreende aproximadamente de 60% a aproximadamente 99% em peso de pelo menos um óleo hidrofóbico e pelo menos um agente modificador de viscosidade selecionado do grupo constituído de um álcool graxo, um ácido graxo e uma cera, e um antibiótico de tetraciclina, caracterizado pelo fato de
- pelo menos uma parte do antibiótico de tetraciclina ficar suspensa na composição;
- a viscosidade da composição ser pelo menos aproximadamente 30% mais alta do que a viscosidade do veículo sem o antibiótico de tetraciclina; e pelo fato de ser mais alta do que a viscosidade do óleo hidrofóbico e do antibiótico de tetraciclina sem os agentes modificadores de viscosidade, e;
- sendo que depois de armazenamento a 25°C durante pelo menos seis meses, a composição retém pelo menos 90% da tetraciclina inicialmente presente na composição, e;
- sendo que, quando embalada em um recipiente aerossol ao qual é adicionado um gás propelente liquefeito ou comprimido, a composição proporciona, mediante a liberação do recipiente, uma espuma quebradiça de pelo menos boa qualidade, que quebra facilmente mediante aplicação de força de cisalhamento.
2. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o aumento da viscosidade ser um aumento sinérgico, de tal modo que a viscosidade combinada do veículo e a viscosidade do óleo hidrofóbico e do antibiótico de tetraciclina é menor do que a viscosidade da composição.
3. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o veículo quebradiço hidrofóbico ser sob a forma de um gel antes da adição de propelente e o dito gel se liquefazer e espalhar facilmente mediante a aplicação da força de cisalhamento suave.
4. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o veículo quebradiço hidrofóbico
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2/11 ser sob a forma de uma espuma; sendo que a dita espuma tem um tempo de colapso superior a aproximadamente 3 minutos.
5. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de a proporção de composição diferente do propelente para o propelente ser de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 100:25.
6. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de pelo menos um óleo hidrofóbico ser selecionado do grupo constituído de um óleo mineral, um óleo de hidrocarboneto, um óleo de éster, um éster de um ácido dicarboxílico, um óleo de triglicerídeos, um óleo de origem vegetal, um óleo de origem animal, um óleo insaturado ou poli-insaturado, um diglicerídeo, um éter alquílico de PPG, um óleo essencial, um óleo de silicone, parafina líquida, uma isoparafina, uma polialfaolefina, uma poliolefina, poliisobutileno, um isoalcano sintético, isohexadecano, isododecano, alquilbenzoato, alquiloctanoato, alquil benzoate C12-C15, alquil octanoato C12-C15, behenato de araquidilo, propionato de araquidilo, laurato de benzila, miristato de benzila, palmitato de benzila, dilinoleato dímero de bis(octildodecil de estearoíla), miristato de butila, estearato de butila, etil-hexanoato cetearílico, isononanoato cetearílico, acetato de cetila, etilhexanoato de cetila, lactato de cetila, miristato de cetila, octanoato de cetila, palmitato de cetila, ricinoleate de cetila, oleato de decila, dietil-hexanoato de dietilenoglicol, dioctanoato de dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, diisononanoato de dietilenoglicol, dietil-hexanoato, dietilhexil adipato, dietilhexil malato, dietilhexil succinate, diisopropil adipato, dimerato de diisopropila, sebacato de diisopropila, dilinoleato dímero de di-isoestearila, fumerato de di-isoestearila, malato de dioctila, sebacato de dioctila, oleato de dodecila, palmitato de etilexila, ésteres derivados de ácido lanólico, cocoato de etilexila, etil-hexanoato de etilexila, hidroxistarato de etilexila, isononanoato de etilexila, palmitato de etilexila, pelargonate de etilexila, estearato de etilexila, estearato de hexadecila, laurato de hexila, laurato de isoamila, beenato de isocetila, lanolato de isocetila, palmitato de isocetila, estearato de isocetila, salicilato de isocetila, estearato de isocetila, estearato de estearoílo de isocetila, octanoato de isocetearila, etilhexanoato de
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3/11 isodecila, isononanoato de isodecila, oleato de isodecila, isononanoato de isononila, oleato de isodecila, decanoato de isohexila, octanoato de isononila, isoestearato de isopropila, lanolato de isopropila, laurato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, beenato de isoestearila, citrato de isostearila, erucato de isostearila, glicolato de isostearila, isononanoato de isostearila, isoestearato de isostearila, lactato de isostearila, linoleato de isostearila, linolenato de isostearila, malato de isostearila, neopentanoato de isostearila, palmitato de isostearila, salicilato de isostearila, tartarato de isostearila, isononanoato de isotridecila, isononanoato de isotridecila, lactato de laurila, lactato de miristila, miristato de miristila, neopentanoato de miristila, propionato de miristila, miristato de octildodecila, dicaprato de neopentilglicol, estearato de octila, dodecanol de octila, palmitato de octila, behenato de octildodecila, hidroxiestearato de octildodecila, miristato de octildodecila, estearato de estearoila octildodecila, erucicato de oleila, lactato de oleila, oleato de oleila, miristato de propila, acetato de éter miristilico de propilenoglicol, dicaprato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, óleo de soja maleado, caprato de estearila, heptanoato de estearila, propionato de estearila, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferol, oleato de glicerila, etil-hexanoato de tridecilo, isononanoato de tridecilo, citrato de triisocetila, óleo da árvore do louro de Alexandria, óleo de abacate, óleo de damasco, óleo de cevada, óleo de semente de borragem, óleo de calêndula, óleo de semente de canela, óleo de canola, óleo de rícino de triglicerídeo caprílico/cáprico, óleo de coco, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de semente de algodão, óleo de prímula da noite, óleo de linhaça, óleo de amendoim, óleo de avelã, triacetato de glycereth, triheptanoato de glicerol, trioctanoato de glicerila, triundecanoato de glicerila, óleo de cânhamo, óleo de jojoba, óleo de alfafa, óleo de gérmen de milho, óleo de abóbora oval, óleo de painço, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, azeite de oliva, óleo de palma, óleo de passiflora, tetrastearato de pentaeritritila, óleo de papoula, ricinoleato de propilenoglicol, óleo de colza, óleo de centeio, óleo de açafroa, óleo de gergelim, manteiga de karité, óleo de soja, óleo de semente de soja, óleo de amêndoas doces, óleo de girassol, óleo de rinchão, óleo aromático de cravo-da-índia, óleo de melaleuca, óleo de nogueira,
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4/11 glicerídeos de germe de trigo, óleo de gérmen de trigo, PPG-2 éter butílico, PPG4 éter butílico, PPG-5 éter butílico, PPG-9 éter butílico, PPG-12 éter butílico, PPG14 éter butílico, PPG-15 éter butílico, PPG-15 éter estearilico, PPG-16 éter butílico, PPG-17 éter butílico, PPG-18 éter butílico, PPG-20 éter butílico, PPG-22 éter butílico, PPG-24 éter butílico, PPG-26 éter butílico, PPG-30 éter butílico, PPG-33 éter butílico, PPG-40 éter butílico, PPG-52 éter butílico, PPG-53 éter butílico, PPG-10 éter cetílico, PPG-28 éter cetílico, PPG-30 éter cetílico, PPG-50 éter cetílico, PPG-30 éter de isocetila, PPG-4 éter laurílico, PPG-7 éter laurílico, PPG-2 éter metílico, PPG-3 éter metílico, PPG-3 éter miristílico, o PPG-4 éter miristílico, PPG-10 éter oleílico, PPG-20 éter oleílico, PPG-23 éter oleílico, PPG30 éter oleílico, PPG-37 éter oleílico, PPG-40 éter butílico, PPG-50 éter oleílico, PPG-11 éter estearilico, óleo de arenque, óleo de fígado de bacalhau, óleo de salmão, ciclometicona, dimetilpolisiloxano, dimeticona, óleo de silicone modificado por epóxi, óleo de silicone modificado por ácido graxo, óleo de silicone modificado por um grupo fluoro, metilfenilpolisiloxano, feniltrimeticona e óleo de silicone modificado por um grupo poliéter.
7. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito álcool graxo ter pelo menos 12 átomos de carbono em seu esqueleto carbônico e o dito ácido graxo ter pelo menos 12 átomos de carbono em seu esqueleto carbônico.
8. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito álcool graxo e o dito ácido graxo terem um ponto de fusão superior a aproximadamente 40QC.
9. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o dito álcool graxo ser selecionado do grupo constituído de álcool laurílico, álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearilico, álcool araquidílico, álcool beenílico, tetracosanol, hexacosanol, octacosanol, triacontanol, tetratriacontanol e o dito ácido graxo ser selecionado do grupo constituído de ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido heptacosanóico, ácido octacosanóico, ácido triacontanóico, ácido dotriacontanóico, ácido tritriacontanóico, ácido tetratriacontanóico e ácido pentatriacontanóico.
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10. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de a cadeia de carbono do dito álcool graxo ou do dito ácido graxo ser substituído por um grupo hidroxila.
11. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de a cadeia de carbono do dito ácido graxo ser de ácido 12-hidróxi esteárico.
12. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dita cera ser selecionada do grupo constituído de uma cera vegetal, como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de candelila, cera de uricurí, cera de cana de açúcar, cera de retamo, óleo de jojoba; ceras de origem animal, como, por exemplo, cera de abelha; cera de derivado de petróleo, como, por exemplo, ceras de parafina, polietileno e seus derivados.
13. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente modificador de viscosidade ser uma combinação que compreende (i) pelo menos um álcool graxo e pelo menos um ácido graxo, ou (ii) pelo menos um álcool graxo e pelo menos uma cera, ou (iii) pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera, ou (iv) pelo menos um álcool graxo, pelo menos um ácido graxo e pelo menos uma cera.
14. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o veículo quebradiço hidrofóbico ser substancialmente livre de agentes tensoativos, solventes próticos, solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone.
15. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o veículo quebradiço hidrofóbico ser substancialmente livre de agentes tensoativos, agentes gelificantes poliméricos, polióis, álcoois de cadeia curta e agentes espessantes de silicone.
16. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o veículo quebradiço hidrofóbico conter menos de aproximadamente 0,4%; ou menos de aproximadamente 0,2%; ou menos de aproximadamente 0,1% de agentes
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6/11 tensoativos, solventes próticos, solventes apróticos polares e agentes espessantes de silicone.
17. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o antibiótico de tetraciclina ser selecionado do grupo constituído de tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, meclociclina, methaciclina, minociclina, rolitetraciclina, clorotetraciclina e tigeciclina.
18. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o antibiótico de tetraciclina ser hidrofóbico.
19. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o antibiótico de tetraciclina estar presente em uma forma de base livre, uma forma de hidrato, uma forma de sal ou em uma forma complexa.
20. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de o logaritmo da constante de distribuição do antibiótico de tetraciclina a um pH 7,0 (tampão/clorofórmio) ser igual ou inferior a aproximadamente 0,2.
21. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o antibiótico de tetraciclina não incluir qualquer grupo hidróxi nos Carbonos 5, 6, e 7.
22. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o antibiótico de tetraciclina ser selecionado do grupo constituído de minociclina e doxiciclina; ou ser minociclina.
23. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de também compreender um agente ativo adicional.
24. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de o agente ativo adicional ser selecionado do grupo constituído de um extrato ativo à base de plantas, um acaricidas, um agente removedor de manchas da pele e queratose, um alérgeno, um ácido alfa hidroxila, um agente analgésico, um androgênio, um agente
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7/11 antiacne, um agente antialérgico, um agente antienvelhecimento, um agente antibacteriano, um antibiótico, um agente antiqueimadura, um agente anticancerígeno, um agente anti-caspa, um agente antidepressivo, um agente antidermatite, um agente antiedêmico, um agente antifúngico, um antihistamínico, um agente anti-helminto, um agente anti-hiperqueratose, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um anti-irritante, um agente antilipêmico, um agente antimicrobiano, um agente antimicótico, um antioxidante, um agente antiparasitário, um agente antiproliferativo, um agente antipruriginoso, um agente antipsoriático, um agente antirrosácea, um agente antisseborréico, um agente antisséptico, um agente anti-inchaço, um agente antiviral, um agente antiverruga, um agente antirrugas, um agente antileveduriforme, um agente adstringente, um ácido beta-hidróxi, peróxido de benzoíla, um agente tópico cardiovascular, um agente quimioterapêutico, um corticosteroide, uma substância imunogênica, um ácido dicarboxílico, um agente desinfetante, um estrogênio, um agente fungicida, um agente regulador de crescimento de cabelo, um hapteno, um hormônio, um ácido hidróxi, um agente imunossupressor, um agente imunorregulador, um agente imunomodulador, um agente imuno-estimulante, um agente inseticida, um agente repelente de insetos, um agente queratolítico, uma lactama, um agente anestésico local, um agente lubrificante, um agente mascarador, um metal, um óxido metálico, um mutocida, um neuropeptídeo, um agente anti-inflamatório não-esteróide, um agente oxidante, um pediculicida, um peptídeo, um pesticida, uma proteína, um agente de terapia fotodinâmica, uma progesterona, um captador de radicais, um agente sobreengordurante, um retinóide, um agente terapêutico, um agente escabicida, um agente sedativo, um agente autobronzeador, um agente de proteção da pele, um agente de branqueamento da pele, um esteroide, um hormônio esteroide, um agente vasoativo, um agente vasoconstritor, um agente vasodilatador, uma vitamina, uma vitamina A, um derivado da vitamina A, uma vitamina B, um derivado da vitamina B, uma vitamina C, um derivado da vitamina C, uma vitamina D, um derivado da vitamina D, um análogo da vitamina D, uma vitamina F, um derivado da vitamina F, uma vitamina K, um derivado da vitamina K, um agente cicatrizante e um agente removedor de verrugas.
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25. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de, quando testada em modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do uso de pele humana ou de pele de porco, proporcionar uma quantidade de tetraciclina na pele que é mais elevada do que a respectiva quantidade transferida por via transdérmica.
26. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de, quando testada em modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do uso de pele humana ou de pele de porco, a proporção entre a quantidade de tetraciclina na pele e a respectiva quantidade transferida por via transdérmica ser superior a aproximadamente 100:1, ou entre aproximadamente 100:1 e aproximadamente 10:1, ou entre aproximadamente 10:1 e aproximadamente 2:1, ou superior a 1:1.
27. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a concentração da tetraciclina na composição quebradiça hidrofóbica ser maior do que a menor concentração que resulta na administração intradérmica de concentrações suficientes de tetraciclina para ter um efeito terapêutico quando testada no modelo in vitro em ensaios com células de Franz, por meio do uso de pele humana ou de pele de porco.
28. COMPOSIÇÃO TÓPICA TERAPÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição prevenir a degradação do antibiótico de tetraciclina mediante a aplicação no local alvo de tratamento.
29. MÉTODO DE PREVENIR, TRATAR OU ALIVIAR OS SINTOMAS DE UMA DOENÇA DERMATOLÓGICA, OFTALMOLÓGICA, GINECOLÓGICA OU DE UMA MUCOSA, caracterizado pelo fato de compreender a aplicação tópica à área alvo de uma composição hidrofóbica terapêutica de qualquer um das reivindicações abaixo.
30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de a doença incluir infecção bacteriana, inflamação, estresse oxidativo e neurodegeneração e/ou apoptose como um de seus fatores etiológicos.
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31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de a doença ser selecionada do grupo que constituído de:
- uma condição dermatológica, como abscesso, acne, acne conglobata, acne fulminans, acne vulgaris, cicatrizes de acne, dermatose neutrofílica febril aguda, linfangite aguda, dermatite de contato alérgica, alopecia, pé de atleta, dermatite atópica, infecções bacterianas da pele, calvície, carcinoma basocelular, bolhas, bromidrose, penfigóide bolhoso, queimadura, calos, candidíase, carbúnculos, celulite, queimaduras químicas, catapora, colesteatoma, urticária colinérgica, efeitos crônicos da luz solar, herpes, urticária induzida pelo frio, pústulas, grãos, larva migrans cutânea, abscesso cutâneo, larva migrans cutânea, miíases cutâneas, manchas escuras, delírio de infestação parasitária, doença de Dercum, dermatite, dermatite herpetiforme, dor dermatológica, inflamação dermatológica, dermografismo, dermatofitoses, erupções e reações a drogas, eczema disidrótico, displasia ectodérmica, eczema, ectima, cisto epidermóide, necrólise epidérmica, erisipela, eritrasma, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema nodoso, foliculite, infecções nasais fúngicas, infecções fúngicas da pele, furúnculos, gangrena, herpes genital, granuloma anular, piolhos, hidradenite supurativa, urticária, foliculite, hirsutismo, hiperidrose, hipohidrose, ictiose, impetigo, acne inflamatória, unhas encravadas, intertrigo, dermatite de contato irritativa, necrose isquêmica, prurido, infecção fúngica na virilha (coceira de Jock), sarcoma de Kaposi, queratose pilar, líquen simples crônico, líquen plano, líquen escleroso, linfadenite, linfangite, melanoma maligno, mastocitose, sarampo, melanoma, miliária, sinais, molusco contagioso, Staphylococcus aureus resistente à meticilina ou SARM/MRSA, infecção subcutânea necrosante, fasceíte necrotizante, miosite necrosante, acne papulopustular nodular, acne não inflamatória, dermatite numular, herpes oral, paniculite, paroníquia, parapsoríase, infecções parasitárias de pele, pênfigo, fotoalergia, fotodano, fotoirritação, fotossensibilidade, pápulas, pediculose, dermatite perioral, espinhas, pitiríase rósea, pitiríase liquenóide, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, hera venenosa, doenças de pele pós-operatórias ou póscirúrgicas, úlceras de pressão, urticária de pressão, prurido, pseudofoliculite da barba, psoríase, pápulas e placas urticariformes pruriginosas da gestação
Petição 870170051409, de 21/07/2017, pág. 16/20
10/11 (PUPP), púrpura, pústulas, granuloma piogênico, erupções cutâneas, micose, rosácea, roséola, rubéola, sarna, sindrome da pele escaldada, cicatrizes, esclerodermia, cisto sebáceo, dermatite seborréica, ceratose seborréica, herpes zoster, envelhecimento da pele, câncer de pele, neoplasia da pele, neoplasmas de pele, erupção cutânea, úlceras de pele, carcinoma de células escamosas, sindrome da pele escaldada estafilocócica, estase dermatite, sindrome de Stevens-Johnson, queimaduras, manchas solares, queimaduras térmicas, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, necrólise epidérmica tóxica, trauma ou lesão na pele, vírus da varicela-zoster, deficiência de vitamina D, infecções cutâneas virais, vitiligo, verrugas, urticária aquagênica, rugas, xerose, herpes-zoster e infecções da pele por levedura;
- uma doença de uma cavidade do corpo ou superfície mucosa, uma doença no nariz, na boca, nos ouvidos, nos olhos, no sistema respiratório, na vagina, na uretra ou no reto, infecção por clamídia, gonorreia, hepatite B, herpes, HIV/AIDS, papiloma vírus humano (HPV), verrugas genitais, vaginose bacteriana, candidíase, cancro mole, granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo, cervicite mucopurulenta (MPC), molusco contagioso, uretrite não gonocócica (UNG), tricomoníase, doenças vulvares, vulvodínia, dor vulvar, infecção por fungos, distrofia vulvar, neoplasia vulvar intra-epitelial (VIN), dermatite de contato, inflamação pélvica, endometrite, salpingite, ooforite, câncer genital, câncer do colo do útero, câncer de vulva, câncer de vagina, secura vaginal, dispareunia, doença anal e retal, abscesso/fístula anal, câncer anal, fissura anal, verrugas anais, doença de Crohn, hemorroidas, prurido anal, prurido anal, incontinência fecal, constipação, pólipos de cólon e do reto;
- uma doença oftalmológica, como vermelhidão ocular, dor nos olhos ou sensibilidade à luz, visão turva, perda de visão, distúrbios visuais - moscas volantes, faiscamento, distorção, halos, etc., comichão/ardor, lacrimejamento/descarga, sensação de corpo estranho no olho, problemas na pálpebra, dupla visão; alergia oftálmica, blefarite, catarata, coriorretinopatia central de serosa, problemas de visão de cores, abrasão corneana, edema da córnea, úlcera de córnea, conjuntivite, complicações com lentes de contato, dacriocistite, visão turva à distância, olho seco, doença de Eales, episclerite,
Petição 870170051409, de 21/07/2017, pág. 17/20
11/11 ectrópio, entrópio da pálpebra, celulite palpebral, vista cansada, espasmo focal, glaucoma agudo, glaucoma, irite, ceratocone, doença de Lyme, degeneração macular, edema macular, buraco macular, toxicidade ocular por medicação, miastenia grave, penfigóide cicatricial ocular, enxaqueca oftalmológica, presbiopia, dueto lacrimal obstruído, neurite óptica, derrame no nervo óptico, fratura orbital, celulite orbitária, flictenulose, pterígio, erosão corneana recorrente, oclusão da artéria da retina, descolamento de retina, rasgadura da retina, oclusão da veia da retina, sarcoidose, esclerite, doença sinusal, estrabismo (desalinhamento ocular), hemorragia subconjuntival, arterite temporal, doença ocular da tireóide, triquíase, tumores de pálpebra, espasmos da pálpebra (mioquimia palpebral), uveíte, descolamento do vítreo e hemorragia vítrea.
32. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de a doença ser selecionada do grupo constituído de uma infecção cutânea, acne, rosácea, uma infecção ocular, rosácea ocular, blefarite, olho seco, tracoma e glaucoma.
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