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BR112019022282A2 - compostos antitumorais - Google Patents

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Publication number
BR112019022282A2
BR112019022282A2 BR112019022282A BR112019022282A BR112019022282A2 BR 112019022282 A2 BR112019022282 A2 BR 112019022282A2 BR 112019022282 A BR112019022282 A BR 112019022282A BR 112019022282 A BR112019022282 A BR 112019022282A BR 112019022282 A2 BR112019022282 A2 BR 112019022282A2
Authority
BR
Brazil
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unsubstituted
compound according
formula
butyl
Prior art date
Application number
BR112019022282A
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English (en)
Inventor
Francesch Solloso Andres
Del Carmen Cuevas Marchante Maria
Martinez Barrasa Valentin
Original Assignee
Pharma Mar Sa
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Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of BR112019022282A2 publication Critical patent/BR112019022282A2/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

a presente invenção refere-se a um composto da fórmula geral i, em que x, r1-r4 têm diversos significados, para uso no tratamento de câncer. i

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS ANTITUMORAIS.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a análogos sintéticos das ecteinascidinas, particularmente de ecteinascidina 736 (ET-736), composições farmacêuticas contendo-as, métodos para sua fabricação e seu uso como agentes antitumorais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As ecteinascidinas são agentes antitumorais extremamente potentes isoladas do tunicado marinho Ecteinascidia turbinata. Um desses compostos, ET-743 da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0001
está sendo empregado como um medicamento anticâncer, sob a denominação comum internacional (INN) trabectedina, para o tratamento de pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado ou metastático (STS) após o insucesso de antraciclinas e ifosfamida, ou que são inadequados para receber tais agentes, e para o tratamento de câncer de ovário recidivado sensível à platina em combinação com doxorrubicina lipossomal peguilada.
[0003] A ecteinascidina 736 (ET-736) foi primeiramente descoberta por Rinehart e apresenta uma unidade de tetra-hidro-p-carbolina em vez da unidade de tetra-hidroisoquinolina mais usualmente encontrada nos compostos de ecteinascidina isolados de fontes naturais; consultar, por exemplo, Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, vol. 89, 11456-11460.
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2/274
Figure BR112019022282A2_D0002
[0004] A Patente US n° 5.149.804 descreve a Ecteinascidina 736 (ET-736), isolada do tunicado caribenho Ecteinascidia turbinata, e sua estrutura. A ET-736 protege camundongos in vivo em concentrações muito baixas contra linfoma P388, melanoma B16 e carcinoma pulmonar de Lewis.
[0005] O documento W003014127 descreve diversos análogos sintéticos de ET-736 e sua atividade citotóxica contra células tumorais. Em particular, o documento W003014127 descreve compostos A a D juntamente a sua atividade citotóxica contra uma gama de linhagens celulares tumorais.
Figure BR112019022282A2_D0003
Figure BR112019022282A2_D0004
Figure BR112019022282A2_D0005
[0006] Outro composto descrito neste pedido de patente, PM01183, está atualmente em testes clínicos para o tratamento de câncer. Ο PM01183 tem a seguinte estrutura química:
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3/274
Figure BR112019022282A2_D0006
[0007] Ο ΡΜ01183 demonstrou uma atividade in vitro altamente potente contra linhagens celulares tumorais sólidas e não sólidas, bem como uma atividade in vivo significativa em diversas linhagens celulares tumorais humanas xenoenxertadas em camundongos, como aquelas para câncer de mama, rins e ovários. Ο PM01183 exerce seus efeitos antitumorais através da modificação covalente de guaninas no sulco menor do DNA que finalmente provocam ruptura da fita dupla de DNA, parada de fase S e apoptose em células tumorais.
[0008] Apesar dos resultados positivos obtidos em aplicações clínicas em quimioterapia, a pesquisa no campo de compostos de ecteinascidina ainda está aberta para a identificação de novos compostos com características ideais de atividade, seletividade em relação ao tumor, com uma toxicidade sistêmica reduzida e/ou propriedades farmacocinéticas melhoradas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula I ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0007
em que:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 66/372
4/274
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0010] Também é fornecido um composto da fórmula IC, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0008
em que:
Xé-NH-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 67/372
5/274
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O-(C=O)RC, CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0011] Também é fornecido um composto da fórmula ID, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0009
em que:
X é -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 68/372
6/274
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0012] Também é fornecido um composto da fórmula IE, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0010
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0013] Também é fornecido um composto da fórmula IA, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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7/274
Figure BR112019022282A2_D0011
em que:
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 aiquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 aiquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0014] Também é fornecido um composto da fórmula IB, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0012
em que:
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8/274
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0015] Também é fornecido um composto da fórmula IF, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0013
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH,
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9/274
CH2OC(=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0016] Também é fornecido um composto da fórmula IG, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0014
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
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10/274
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0017] Em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0018] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma forma de dosagem que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0019] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção para uso como um medicamento.
[0020] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção para uso no tratamento de câncer.
[0021] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido 0 uso de um composto, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para 0 tratamento de câncer.
[0022] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de câncer, 0 qual compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção ou administrar uma quantidade eficaz de uma forma de dosa
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11/274 gem de acordo com a presente invenção a um paciente que necessita da mesma, a saber um ser humano.
[0023] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido o uso de um composto de acordo com a presente invenção para o tratamento de câncer, ou na preparação de um medicamento, preferencialmente para o tratamento de câncer.
[0024] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um kit que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. O kit é para uso no tratamento de câncer.
[0025] Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um processo para obter compostos da fórmula I ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IA ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IB ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IC ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula ID ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IE ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IF ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compostos da fórmula IG ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; o qual compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV:
Figure BR112019022282A2_D0015
II III
Figure BR112019022282A2_D0016
em que (até onde permitido por possíveis grupos substituintes):
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12/274
Xé-NH- ou -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -0Rb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0026] O processo pode incluir a etapa adicional de substituir 0 grupo ciano no composto da fórmula IV por um grupo hidróxi para produzir um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF ou IG, em que R1 é OH.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0027] Figura 1. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0028] Figura 2. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0029] Figura 3. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S.
[0030] Figura 4. Avaliação de volume de tumor de tumores H526
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 75/372
13/274 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0031] Figura 5. Avaliação de volume de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0032] Figura 6. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0033] Figura 7. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, compostos C, 4-S e 12-S.
[0034] Figura 8. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R.
[0035] Figura 9. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D.
[0036] Figura 10. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R.
[0037] Figura 11. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D.
[0038] Figura 12. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R.
[0039] Figura 13. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D.
[0040] Figura 14. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R.
[0041] Figura 15. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D.
[0042] Figura 16. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R.
[0043] Figura 17. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 76/372
14/274
[0044] Figura 18. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0045] Figura 19. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0046] Figura 20. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0047] Figura 21. Avaliação de volume de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0048] Figura 22. Avaliação de volume de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0049] Figura 23. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0050] Figura 24. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R.
[0051] Figura 25. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S.
[0052] Figura 26. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S.
[0053] Figura 27. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S.
[0054] Figura 28. Avaliação de volume de tumor de tumores
A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S.
[0055] Figura 29. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S.
[0056] Figura 30. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R.
[0057] Figura 31. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R.
[0058] Figura 32. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R.
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[0059] Figura 33. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R.
[0060] Figura 34. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R.
[0061] Figura 35. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0062] Figura 36. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0063] Figura 37. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0064] Figura 38. Avaliação de volume de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0065] Figura 39. Avaliação de volume de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0066] Figura 40. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0067] Figura 41. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S.
[0068] Figura 42. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0069] Figura 43. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0070] Figura 44. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0071] Figura 45. Avaliação de volume de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0072] Figura 46. Avaliação de volume de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0073] Figura 47. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
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[0074] Figura 48. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R.
[0075] Figura 49. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0076] Figura 50. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0077] Figura 51. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0078] Figura 52. Avaliação de volume de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0079] Figura 53. Avaliação de volume de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0080] Figura 54. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0081] Figura 55. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32.
[0082] Figura 56. Avaliação de diâmetro total de tumor de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35.
[0083] Figura 57. Avaliação de volume de tumor de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35.
[0084] Figura 58. Avaliação de volume de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35.
[0085] Figura 59. Avaliação de volume de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35.
[0086] Figura 60. Avaliação de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35.
[0087] Figura 61. Avaliação de volume de tumor de tumores PC-3 em camundongos tratados com placebo, 12-S e 12-R.
[0088] Figura 62. Avaliação de volume de tumor de PC-3 tumores em camundongos tratados com placebo e 4-S.
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[0089] Figura 63. Avaliação de volume de tumor de DU-145 tumores em camundongos tratados com placebo e 4-S.
[0090] Figura 64. Avaliação de volume de tumor de 22Rv1 tumores em camundongos tratados com placebo e 4-S.
[0091] Figura 65. Avaliação de volume de tumor de PC-3 tumores em camundongos tratados com placebo e 39-S.
[0092] Figura 66. Avaliação de volume de tumor de DU-145 tumores em camundongos tratados com placebo e 39-S.
[0093] Figura 67. Avaliação de volume de tumor de 22Rv1 tumores em camundongos tratados com placebo e 39-S.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
[0094] O que é dito a seguir se aplica a todos os aspectos da presente invenção:
[0095] Nos compostos da presente invenção, os grupos alquila podem ser ramificados ou não ramificados e têm preferencialmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquila tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. São ainda mais preferidos grupos alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e ferc-butila, são grupos alquila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção.
[0096] Nos compostos da presente invenção, os grupos alquenila podem ser ramificados ou não ramificados, têm uma ou mais ligações duplas e de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe de grupos alquenila mais preferida tem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. São ainda mais preferidos grupos alquenila que têm 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila,
2-butenila e 3-butenila são grupos alquenila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção.
[0097] Nos compostos da presente invenção, os grupos alquinila
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18/274 podem ser ramificados ou não ramificados, têm uma ou mais ligações triplas e de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe de grupos alquinila mais preferida tem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. São ainda mais preferidos grupos alquinila que têm 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[0098] Grupos arila adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos de anel únicos e múltiplos, incluindo compostos de anel múltiplos que contêm grupos arila separados e/ou fusionados. Os grupos arila típicos contêm de 1 a 3 anéis separados e/ou fusionados e de 6 a cerca de 18 átomos de anel de carbono. Preferencialmente, os grupos arila contêm de 6 a cerca de 10 átomos de anel de carbono. Os grupos arila especialmente preferidos incluíam fenila substituída ou não substituída, naftila substituída ou não substituída, bifenila substituída ou não substituída, fenantrila substituída ou não substituída e antrila substituída ou não substituída.
[0099] Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos contendo de 1 a 3 anéis separados e/ou fusionados e de 5 a cerca de 18 átomos de anel. Preferencialmente grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos contêm de 5 a cerca de 10 átomos de anel, com máxima preferência 5, 6, ou 7 átomos de anel. Os grupos heteroaromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de átomos de N, O ou S e incluem, por exemplo, coumarinila, incluindo 8-coumarinila, quinolila, incluindo 8-quinolila, isoquinolila, piridila, pirazinila, pirazolila, pirimidinila, furila, pirrolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, imidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, pteridila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, piridazinila, triazinila, cinolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopi
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19/274 ridila. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S e incluem, por exemplo, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, piperidila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 3-azabiciclo[4.1.0] heptila, 3H-indolila e quinolizinila.
[0100] Os grupos mencionados acima podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, como OR’, =0, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NHR’, NR’R’, =N-R’, NHCOR’, N(COR’)2, NHSO2R’, NR’C(=NR’)NR’R’, CN, halogênio, COR’, COOR’, OCOR’, OCONHR’, OCONR’R’, CONHR’, CONR’R’, OH protegido, amino protegido, SH protegido, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R’ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, COalquila, CO2H, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos são substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Além disso, quando há mais de um grupo R’ em um substituinte, cada R’ pode ser igual ou diferente.
[0101] Nos compostos para a presente invenção, os substituintes
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20/274 de halogênio incluem F, Cl, Bre I.
[0102] Os termos sal farmaceuticamente aceitável e éster refere-se a qualquer éster ou sal farmaceuticamente aceitável que, mediante administração ao paciente é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto como descrito no presente documento. No entanto, será observado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção, já que podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais pode ser executada por métodos conhecidos na técnica.
[0103] Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos no presente documento são sintetizados a partir dos compostos de origem, os quais contêm uma fração básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo a base ou ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de ambos. Em geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, 2-propanol ou acetonitrila são preferidos. Os exemplos dos sais de adição ácida incluem sais de adição ácida minerais, como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição ácida orgânicos, como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarate, citrato, oxalate, succinate, tartrato, malato, mandelate, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos dos sais de adição alcalinos incluem sais inorgânicos, como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amônio, e sais alcalinos orgânicos, como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, A/,A/-dialquilenetanolamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
[0104] Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou amorfa como compostos livres ou como solvates (por exemplo, hidrates) e pretende-se que todas as formas estejam dentro do escopo
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21/274 da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[0105] Estereoisomerismo em relação aos carbonos assimétricos com estereoquímica não especificada é possível, portanto, em tais casos, os carbonos assimétricos podem ter configuração (R) ou (S). Todos os diastereômeros gerados por uma configuração específica de tais carbonos assimétricos em conjunto com os outros carbonos assimétricos presentes na molécula, e misturas dos mesmos, são considerados no escopo da presente invenção. O estereoisomerismo em relação à ligação dupla (isomerismo geométrico) também é possível, portanto, em alguns casos, a molécula poderia existir como isômero (E) ou isômero (Z). Se a molécula contiver diversas ligações duplas, cada ligação dupla terá seu próprio estereoisomerismo, o qual poderia ser o mesmo estereoisomerismo ou um estereoisomerismo diferentes daquele das outras ligações duplas da molécula. Além disso, os compostos citados no presente documento podem existir como atropoisômeros. Os estereoisômeros únicos incluindo diastereoisômeros, isômeros geométricos e atropoisômeros dos compostos citados no presente documento, e misturas dos mesmos são abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0106] Além disso, os compostos citados no presente documento podem existir em formas marcadas isotopicamente. Todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e formas marcadas isotopicamente dos compostos citados no presente documento, e misturas dos mesmos, são considerados como abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0107] As formas protegidas dos compostos revelados no presente documento são consideradas abrangidas pelo escopo da presente invenção. Os grupos de proteção adequados são bem conhecidos para a pessoa versada na técnica. Uma revisão geral de grupos de prote
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22/274 ção em química orgânica é fornecida por Wuts, PGM e Greene TW em Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. Wiley-lnterscience, e por Kocienski PJ em Protecting Groups, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Essas referências fornecem seções sobre os grupos de proteção para grupos OH, amino e SH. Todas essas referências são incorporadas a título de referência em sua totalidade.
[0108] Abrangido pelo escopo da presente invenção, um grupo de proteção de OH é definido como a fração ligada a O resultante da proteção do OH através da formação de um grupo OH protegido adequado. Exemplos de tais grupos OH protegidos incluem éteres, éteres silílicos, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, carbonates e carbamates. No caso de éteres, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de metila, metoximetila, metiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila, benziloximetila, p-metoxibenziloximetila, [(3,4-dimetoxibenzil)óxi]metila, p-nitrobenziloximetila, o-nitrobenziloximetila, [(/?)-
1-(2-nitrofenil)etóxi]metila, (4-metoxifenóxi)metila, guaiacolmetila, [(pfenilfenil)óxi]metila, t-butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximetila, 2metoxietoximetila, 2-cianoetoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2,2,2tricloroetoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, mentoximetila, O-bis(2acetóxi-etóxi)metila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiranila fluorosa, 3bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-metoxiciclo-hexila, 4metoxitetra-hidropiranila, 4-metóxi-tetra-hidrotiopiranila, S,S-dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 1-[(2-cloro-4-metil)-fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ila, 1-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)etila, 2-hidroxietila, 2-bromoetila, 1 -[2-(trimeti Isi I i l)etóxi]eti Ia, 1 -metil-1 -metoxietila, 1 -metil-1 -benziloxietila, 1-metil-1-benzilóxi-2-fluoroetila, 1-metil-1-fenoxietila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1 -d ian isi I-2,2,2-tricloroeti Ia, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-feniliso
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23/274 propila, 1-(2-cianoetóxi)etila, 2-trimetilsililetila, 2-(benziltio)etila, 2-(fenilselenil)etila, f-butila, ciclo-hexila, 1-metil-1’-ciclopropilmetila, alila, premia, cinamila, 2-fenalila, propargila, p-clorofenila, p-metoxifenila, pnitrofenila, 2,4-dinitrofenila, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2,6-dimetoxibenzila, onitrobenzila, p-nitrobenzila, pentadienilnitrobenzila, pentadienilnitropiperonila, halobenzila, 2,6-diclorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 2,6-difluorobenzila, p-cianobenzila, benzila fluorosa, 4-alcoxibenzila fluorosa, trimetilsililxilila, p-fenilbenzila, 2-fenil-2-propila, p-acilaminobenzila, pazidobenzila, 4-azido-3-clorobenzila, 2-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, p-(metilsulfinil)benzila, p-siletanilbenzila, 4-acetoxibenzila, 4-(2-trimetilsilil)etoximetoxibenzila, 2-naftilmetila, 2-picolila, 4picolila, ΛΖ-óxido de 3-metil-2-picolila, 2-quinolinilmetila, 6-metóxi-2-(4metilfenil)-4-quinolinametila, 1-pirenilmetila, difenilmetila, 4-metoxidifenilmetila, 4-fenildifenilmetila, ρ,ρ’-dinitrobenzidrila, 5-dibenzosuberila, trifenilmetila, tris(4-f-butilfenil)metila, a-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenil-metila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4’bromofenacilóxi)fenildifenilmetila, 4,4’,4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil) metila, 4,4’,4”-tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4’,4”-tris(benzoiloxifenil) metila, 4,4’-dimetóxi-3”-[/V-(imidazolilmetil)]tritil, 4,4’-dimetóxi-3”-[/V(imidazoliletil)carbamoil]tritila, bis(4-metoxifenil)-T-pirenilmetila, 4-(17tetrabenzo[a,c,g,/]fluorenilmetil)-4,4”-dimetoxitritila, 9-antrila, 9-(9-fenil) xantenila, 9-feniltioxantila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2ila, 4,5-bis(etoxicarbonil)-[1,3]-dioxolan-2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila. No caso de éteres silílicos, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de trimetilsilila, trietilsilila, tri-isopropilsilila, dimetilisopropilsilila, dietilisopropilsilila, dimetilhexilsilila, 2-norbornildimetilsilila, f-butildimetilsilila, i-butildifenilsilila, tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di-f-butilmetilsilila, bis(f-butil)-1 -pirenilmetoxisilila, tris(trimetilsilil)silila, (2-hidroxistiril)dimetilsilila, (2-hidroxistiril)di
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24/274 isopropilsilila, f-butilmetoxifenilsilila, f-butoxidifenilsilila, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetóxi) etóxi]disiloxano-1-ila e silila fluorosa. No caso de ésteres, o grupo de proteção para o OH, juntamente ao átomo de oxigênio do OH não protegido ao qual é fixado, forma um éster que pode ser selecionado a partir de formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3-fenilpropionato, propanoila do tipo com cadeia bisfluorosa, 4-pentenoato, 4-oxopentanoato, 4,4(etilenoditio)pentanoato, 5[3-bis(4-metoxifenil)hidro-ximetilfenóxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenil benzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, 4-bromobenzoato, 2,5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4-azido-butirato, (2-azidometil)fenilacetato, 2-{[(tritiltio)óxi]metil} benzoato, 2-{[(4-metoxitritiltio)óxi]metil}benzoato, 2-{[metil(tritiltio) amino]metil}benzoato, 2-{{[(4-metoxitritil)tio]metilamino}metil}benzoato, 2(alilóxi)fenilacetato, 2-(preniloximetil)benzoato, 6-(levuliniloximetil)-3metóxi-2-nitrobenzoato, 6-(levuliniloximetil)-3-metóxi-4-nitrobenzoato, 4-benziloxibutirato, 4-trialquilsililóxi-butirato, 4-acetóxi-2,2-dimetilbutirato, 2,2-dimetil-4-pentenoato, 2-iodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 4-(metiltio-metóxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2-(cloroacetoximetil)benzoato, 2-[(2-cloroacetóxi)etil]benzoato, 2-[2-(benzilóxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenzil-óxi)etil]benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1 dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenil-acetato, isobutirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, a-naftoato, nitrato, Λ/,Λ/,Λ/’,Λ/’-tetrametilfosforodiamidato de alquila e 2-clorobenzoato. No caso de sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, o grupo de proteção para o OH, juntamente ao átomo de oxigênio do OH despro
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25/274 tegido ao qual é fixado, forma um sulfonato, sulfenato ou sulfinatos que podem ser selecionados a partir de sulfato, alilsulfonato, metanossulfonato, benzilsulfonato, tosilato, 2-[(4-nitrofenil)etil]sulfonato, 2-trifluorometilbenzenossulfonato, 4-monometoxitritilsulfenato, 2,4-dinitrofenilsulfenato de aiquila, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ona-1-sulfinato e dimetilfosfinotioila. No caso de carbonatos, o grupo de proteção para o OH, juntamente ao átomo de oxigênio do OH desprotegido ao qual é fixado, forma um carbonato que pode ser selecionado a partir de carbonato de metila, carbonato de metoximetila, carbonato de 9-fluorenilmetila, carbonato de etila, carbonato de bromoetila, carbonato de 2(metiltiometóxi)etila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila, carbonato de 1,1dimetil-2,2,2-tricloroetila, carbonato de 2-(trimetilsilil)etila, carbonato de
2-[dimetil(2-naftilmetil)silil]etila, carbonato de 2-(fenilsulfonil)etila, carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etila, carbonato de c/s-[4-[[(metoxitritil) sulfenil]óxi]tetra-hidrofuran-3-il]óxi, carbonato de isobutila, carbonato de tbutila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de cinamila, carbonato de propargila, carbonato de p-clorofenila, carbonato de pnitrofenila, carbonato de 4-etóxi-1-naftila, carbonato de 6-bromo-7hidroxicoumarin-4-ilmetila, carbonato de benzila, carbonato de o-nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, carbonato de p-metoxibenzila, carbonato de 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de antraquinon-2-ilmetila, carbonato de 2-dansiletila, carbonato de 2-(4-nitrofenil)etila, carbonato de 2-(2,4-dinitrofenil)etila, carbonato de 2-(2-nitrofenil)propila, carbonato de 2-(3,4-metilenodióxi-6-nitrofenil)propila, carbonato de 2-ciano-1feniletila, carbonato de 2-(2-piridil)amino-1 -feniletila, carbonato de 2[A/-metil-/V-(2-piridil)]amino-1-feniletila, carbonato de fenacila, carbonato de 3’,5’-dimetoxibenzoína, ditiocarbonato de metila e tiocarbonato de S-benzila. E, no caso de carbamatos, o grupo de proteção para OH, juntamente ao átomo de oxigênio do OH desprotegido ao qual é fixado, forma um carbamato que pode ser selecionado a partir de tiocar
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26/274 bamato de dimetila, carbamato de /V-fenila e carbamato de /V-metil-A/(o-nitrofenila).
[0109] Abrangido pelo escopo da presente invenção, um grupo de proteção de amino é definido como a fração ligada a Λ/ resultante da proteção do grupo amino através da formação de um grupo amino protegido adequado. Exemplos de grupos amino protegidos incluem carbamates, ureias, amidas, sistemas heterocíclicos, ΛΖ-alquil aminas, Λ/alquenil aminas, /V-alquinil aminas, ΛΖ-aril aminas, iminas, enaminas, derivados de N-metal, derivados de N-N, derivados de N-P, derivados de N-Si e derivados de N-S. No caso de carbamates, o grupo de proteção para o grupo amino, juntamente ao grupo amino ao qual é fixado, forma um carbamato que pode ser selecionado a partir de carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fluorenilmetila, carbamato de 2,6-di-f-butil-9-fluorenilmetila, carbamato de 2,7-bis (trimetilsilil)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetila, carbamato de 17-tetrabenzo [a,c,g,/]fluorenilmetila, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetila, carbamato de benz[/]inden-3-ilmetila, carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]-tiofeno-2ilmetila, carbamato de 2-metilsulfonil-3-fenil-1 -prop-2-enila, carbamato de 2,7-di-í-butil-[9,(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila, carbamato de 2,2,2-tricloroetila, carbamato de 2-trimetilsililetila, carbamato de (2-fenil-2-trimetilsilil)etila, carbamato de 2-feniletila, carbamato de 2-cloroetila, carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila, carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila, carbamato de 2-(2'-piridil)etila, carbamato de 2-(4'-piridil)etila, carbamato de 2,2-bis(4'-nitrofenil)etila, carbamato de 2-[(2-nitrofenil) ditio]-1-feniletila, carbamato de 2-(A/,A/-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de f-butila, carbamato de BOC fluoroso, carbamato de 1adamantila, carbamato de 2-adamantila, carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila, carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etila, carbamato de
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1- (3,5-di-f-butilfenil)-1-metiletila, carbamato de tri-isopropilsililóxi, carbamate de vinila, carbamato de alila, carbamato de prenila, carbamato de 1-isopropilalila, carbamato de cinamila, carbamato de 4-nitrocinamila, carbamato de 3-(3'-piridil)prop-2-enila, carbamato de hexadienila, carbamato de propargila, biscarbamato de 1,4-but-2-inila, carbamato de 8-quinolila, carbamato de /V-hidroxipiperidinila, ditiocarbamato de alquila, carbamato de benzila, carbamato de 3,5-di-f-butilbenzila, carbamato de p-metoxibenzila, carbamato de p-nitrobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila, carbamato de 4trifluorometilbenzila, carbamato de benzila fluoroso, carbamato de 2naftilmetila, carbamato de 9-antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 4-fenilacetoxibenzila, carbamato de 4-azidobenzila, carbamato de 4-azido-metoxibenzila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p-(di-hidroxiboril)-benzila, carbamato de 5benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carbamato de 2-metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de 2-(4-nitrofenilsulfonil)etila, carbamato de 2-(2,4-dinitrofenilsulfonil)etila, carbamato de 2(4-trifluorometilfenilsulfonil)etila, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metila, carbamato de 2-fosfonioetila, carbamato de 2-[fenil(metil)sulfonio]etila, carbamato de 1 -metil-1 -(trifenilfosfonio)etila, carbamato de 1,1-dimetil-
2- cianoetila, carbamato de 2-dansiletila, carbamato de 2-(4-nitrofenil) etila, carbamato de 4-metiltiofenila, carbamato de 2,4-dimetiltiofenila, carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etila, carbamato de a-metilnitropiperonila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetóxi-6nitrobenzila, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metila, carbamato de 2nitrofeniletila, carbamato de 6-nitroveratrila, carbamato de 4-metoxifenacila, carbamato de 3',5'-dimetoxibenzoina, carbamato de 9
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28/274 xantenilmetila, carbamato de A/-metil-/\/-(o-nitrofenila), carbamato de tamila, carbamato de 1 -metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclohexila, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclo-hexila, carbamato de isobutila, carbamato de isobornila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de di-isopropilmetila, carbamato de 2,2-dimetóxi-carbonilvinila, carbamato de o-(/V,/\/-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3-(A/,A/-dimetil-carboxamido)propila, carbamato de butinila, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de 1-metil-1-(4'-piridil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, carbamato de p-(p-metoxifenilazo)benzila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6trimetilbenzila, carbamato de isonicotinila, carbamato de 4-(trimetilamonio)benzila, carbamato de p-cianobenzila, carbamato de di(2-piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de fenila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de 1-metil-1-feniletila e tiocarbamato de S-benzila. No caso de ureias, os grupos de proteção para o grupo amino podem ser selecionados a partir de fenotiazinil-(10)carbonila, Λ/'-ρ-toluenossulfonilaminocarbonila, Λ/'-fenilaminotiocarbonila, 4-hidroxifenilaminocarbonila, 3-hidroxitriptaminocarbonila e Λ/'-fenilaminotiocarbonila. No caso de amidas, o grupo de proteção para o amino, juntamente ao grupo amino ao qual é fixado, forma uma amida que pode ser selecionada a partir de formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, Nbenzoilfenilalanil amida, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, 2,2-dimetil-2-(o-nitrofenil)acetamida, o-nitrofenoxiacetamida, 3(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propanamida, 3-metil -3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, o-nitrobenzamida, 3-(4-t-butil-2,6dinitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 2Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 91/372
29/274 (acetoximetil)benzamida, 2-[(f-butildifenilsilóxi)metil]benzamida, 3-(3',6' -dioxo-2',4',5'-trimetilciclo-hexa-T,4'-dieno)-3,3-dimetilpropionamida, ohidróxi-frans-cinamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenóxi)propanamida, 4clorobutanamida, aceto-acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, (Λ/'ditiobenziloxicarbonilamino)acetamida e /V-acetilmetionina amida. No caso de sistemas heterocíclicos, o grupo de proteção para o grupo amino, juntamente ao grupo amino ao qual é fixado, forma um sistema heterocíclico que pode ser selecionado a partir de 4,5-difenil-3oxazolin-2-ona, /V-ftalimida, /V-dicloroftalimida, /V-tetracloroftalimida, Λ/4-nitroftalimida, /V-tiodiglicoloila, /V-ditiasuccinimida, A/-2,3-difenilmaleimida, A/-2,3-dimetilmaleimida, A/-2,5-dimetilpirrol, A/-2,5-bis(tri-isopropilsilóxi)pirrol, aduto de A/-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, Λ/1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina, /V-difenilsilildietileno, A/-5-substituida-1,3-d imetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona, ΛΖ-5-substituída-l,3benzil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída e 1,3,5-dioxazina. No caso de ΛΖ-alquila, ΛΖ-alquenil, ΛΖ-alquinil ou Λ/aril aminas, o grupo de proteção para o grupo amino pode ser selecionado a partir de ΛΖ-metila, ΛΖ-f-butila, ΛΖ-alila, ΛΖ-prenila, /V-cinamila, Λ/fenilalila, ΛΖ-propargila, /V-metoximetila, A/-[2-(trimetilsilil)etóxi]metila, Λ/-
3- acetoxipropila, /V-cianometila, A/-2-azanorbornenos, ΛΖ-benzila, Λ/-4metoxibenzila, A/-2,4-dimetoxibenzila, A/-2-hidroxibenzila, ΛΖ-ferrocenilmetila, A/-2,4-dinitrofenila, o-metoxifenila, p-metoxifenila, A/-9-fenilfluorenila, ΛΖ-fluorenila, Ν'-óxido de A/-2-picolilamina, A/-7-metoxicoumar-
4- ilmetila, ΛΖ-difeni I metila, A/-bis(4-metoxifenil)metila, A/-5-dibenzosuberila, /V-trifenilmetila, A/-(4-metilfenil)difenilmetila e A/-(4-metoxifenil) difenilmetila. No caso de iminas, o grupo de proteção para o grupo amino pode ser selecionado a partir de Λ/-1,1 -dimetiltiometileno, Λ/benzilideno, /V-p-metoxibenzilideno, /V-difenilmetileno, A/-[2-piridil)mesitil]metileno, A/-(A/',A/'-dimetilaminometileno), A/-(A/',/V'-dibenzilaminometileno), A/-(A/'-t-butilaminoma-tileno), Λ/,Λ/'-isopropilideno, /V-p-nitroben
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30/274 zilideno, /V-salicilideno, /V-5-clorosalicilideno, /V-(5-cloro-2-hidroxifenil) fenilmetileno, /V-ciclo-hexilideno e /V-t-butilideno. No caso de enaminas, o grupo de proteção para o grupo amino pode ser selecionado a partir de /V-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclo-hexenila), /V-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, /V-1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)etila, Λ/-(1,3-dimetil-2,4,6-(1/-/,3/-/,5/-/)-trioxopirimidina-5-ilideno)-metila, /V-4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenila, e Λ/-(1 -isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ila). No caso de derivados de N-metal, o grupo de proteção para o grupo amino pode ser selecionado a partir de N-borano, éster ΛΖ-difenilborínico, éster ΛΖ-dietilborínico, /V-9-borabiciclononano, éster /V-difluoroborínico e ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilborônico; e também inclui ΛΖ-fenil (pentacarbonilcromo)carbenila, /V-fenil(pentacarbonil-tungstenio)carbenila, /V-metil(pentacarbonilcromo)carbenila, /V-metil(pentacarboniltungstenio)carbenila, quelato de /V-cobre, quelato de /V-zinco e um derivado de 18-coroa-6. No caso de derivados de N-N, o grupo de proteção para o grupo amino, juntamente ao grupo amino ao qual é fixado, forma um derivado de N-N que pode ser selecionado a partir de /V-nitroamino, /V-nitrosoamino, /V-óxido de amina, azida, derivado de triazeno e /V-trimetilsililmetil-/\/-benzilhidrazina. No caso de derivados de N-P, o grupo protegido para o grupo amino, juntamente ao grupo amino ao qual é fixado, forma um derivado de N-P que pode ser selecionado a partir de difenilfosfinamida, dimetiltiofosfinamida, difeniltiofosfinamida, fosforamidato de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de difenila e iminotrifenilfosforano. No caso de derivados de N-Si, o grupo de proteção para ο NH2 pode ser selecionado a partir de tbutildifenilsilila e trifenilsilila. No caso de derivados de N-S, 0 grupo amino protegido pode ser selecionado a partir de derivados de Nsulfenila ou N-sulfonila. Os derivados de N-sulfenila podem ser selecionados a partir de benzenossulfenamida, 2-nitrobenzenossulfenamida, 2,4-dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2
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31/274 nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifeniImetiIsuIfe-namida, 1 -(2,2,2trifluoro-1,1 -difenil)etilsulfenamida e A/-3-nitro-2-piridinassulfenamida. Os derivados de N-sulfonila podem ser selecionados a partir de metanossulfonamida, trifluorometanossulfonamida, t-butilsulfonamida, benzilsulfonamida, 2-(trimetilsilil)etanossulfonamida, p-toluenossulfonamida, benzenossulfonamida, o-anisilsulfonamida, 2-nitrobenzenossulfonamida, 4-nitrobenzenossulfonamida, 2,4-dinitrobenzenossulfonamida, 2-naftalenossulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida, 2-(4-metilfenil)-6-metóxi-4-metilsulfonamida, 9-antracenossulfonamida, piridina-2-sulfonamida, benzotiazol-2-sulfonamida, fenacilsulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida, 2,4,6trimetoxibenzenossulfonamida, 2,6-dimetil-4-metóxi-benzenossulfonamida, pentametilbenzenossulfonamida, 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenzenossulfonamida, 4-metoxibenzenossulfonamida, 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida, 2,6-dimetóxi-4-metilbenzenossulfonamida, 3metóxi-4-t-butilbenzenossulfonamida, e 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6sulfonamida.
[0110] Abrangido pelo escopo da presente invenção, um grupo de proteção para SH é definido como a fração ligada a S resultante da proteção do grupo SH através da formação de um grupo SH protegido adequado. Exemplos de tais grupos SH protegidos incluem tioéteres, dissulfetos, tioéteres silílicos, tioésteres, tiocarbonatos e tiocarbamatos. No caso de tioéteres, o grupo de proteção para o SH pode ser selecionado a partir de S-alquila, S-benzila, S-p-metoxibenzila, S-ohidroxibenzila, S-p-hidroxibenzila, S-o-acetoxibenzila, S-p-acetoxibenzila, S-p-nitrobenzila, S-o-nitrobenzila, S-2,4,6-trimetilbenzila, S-
2,4,6,-trimetoxibenzila, S-4-picolila, S-2-picolil-/V-óxido, S-2-quinolinilmetila, S-9-antrilmetila, S-9-fluorenilmetila, S-xantenil, S-ferrocenilmetila, S-difenilmetila, S-bis(4-metoxifenil)metila, S-5-dibenzosuberila, Strifenilmetila, 4-metoxitritila, S-difenil-4-piridilmetila, S-fenila, S-2,4-dini
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32/274 trofenila, S-2-quinolila, S-f-butila, S-1-adamantila, S-metoximetila, Sisobutoximetila, S-benziloximetila, S-1-etoxietila, S-2-tetra-hidropiranila, S-benziltiometila, S-feniltiometila, S-acetamidometila (Acm), Strimetilacetamidometila, S-benzamidometila, S-aliloxicarbonilaminometila, S-A/-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(A/'-piperidino)-fenil-A/-aliloxicarbonilaminometila, S-ftalimidometila, S-fenilacetamidometila, S-aceti I metila, Scarboximetila, S-cianometila, S-(2-nitro-1-fenil)etila, S-2-(2,4-dinitrofenil)etila, S-2-(4'-piridil)etila, S-2-cianoetila, S-2-(trimetilsilil)etila, S-2,2bis(carboetóxi)etila, S-(1-m-nitrofenil-2-benzoil)etila, S-2-fenilsulfoniletila, S-1-(4-metilfenilsulfonil)-2-metilprop-2-ila e S-p-hidroxifenacila. No caso de dissulfitos, o grupo SH protegido pode ser selecionado a partir de dissulfeto de S-etila, dissulfeto de S-í-butila, dissulfeto de S-2-nitrofenila, dissulfeto de S-2,4-dinitrofenila, dissulfeto de S-2-fenilazofenila, dissulfeto de S-2-carboxifenila e dissulfeto de S-3-nitro-2-piridila. No caso de tioéteres silílicos, o grupo de proteção para o SH pode ser selecionado a partir da lista de grupos que foi listada acima para a proteção de OH com éteres silílicos. No caso de tioésteres, o grupo de proteção para o SH pode ser selecionado a partir de S-acetila, S-benzoila,
S-2-metóxi-isobutirila, S-trifluoroacetila, S-A/-[[p-bifenilil)-isopropilóxi] carbonil]-A/-metil-Y-aminotiobutirato e S-A/-(f-butoxicarbonil)-A/-metil-Yaminotiobutirato. No caso de tiocarbonato, o grupo de proteção para o SH pode ser selecionado a partir de S-2,2,2-tricloroetoxicarbonila, S-fbutoxicarbonila, S-benziloxicarbonila, S-p-metoxibenziloxicarbonila e S-fluorenilmetilcarbonila. No caso de tiocarbamato, o grupo SH protegido pode ser selecionado a partir de S-(A/-etilcarbamato) e S-(/Vmetoximetilcarbamato).
[0111] A menção a esses grupos não deve ser interpretada como uma limitação do escopo da invenção, já que foram mencionados como uma mera ilustração de grupos de proteção para grupos OH, amino e SH, porém demais grupos que têm a dita função podem ser co
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33/274 nhecidos pela pessoa versada na técnica, e esses devem ser compreendidos como também abrangidos pela presente invenção.
[0112] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não são qualificadas com o termo cerca de. Deve-se compreender que, sendo o termo cerca de usado explicitamente ou não, toda quantidade dada no presente documento é destinada a se referir ao valor dado real, e também se destina a se referir à aproximação a tal valor dado que seria inferida razoavelmente com base na habilidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.
[0113] Em uma modalidade, o composto pode ser um composto da fórmula I ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0017
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2OC (=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída
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34/274 e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0114] Em uma modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IC, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0018
em que:
X é-NH-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O-(C=O)RC, CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou
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35/274 não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0115] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula ID, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0019
em que:
X é -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou
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36/274 não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0116] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IE, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0020
em que:
X é -NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0117] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IA ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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37/274
Figure BR112019022282A2_D0021
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0118] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IB ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0022
em que:
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38/274
X é -NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0119] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IF ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0023
em que:
X é -NH- ou -O-;
R1 é-OH;
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39/274
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -0Rb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0120] Em ainda outra modalidade adicional, 0 composto da fórmula I pode ser um composto da fórmula IG ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0024
em que:
X é -NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
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40/274
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2OC (=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino, desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0121] Os compostos preferidos dos compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF ou IG, são aqueles que têm a fórmula geral a ou b, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0025
[0122] Deve-se notar que, quando os compostos têm fórmula geral a ou b, R4 pode não ser hidrogênio.
[0123] Os compostos preferidos dos compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF ou IG podem ser aqueles que têm a fórmula c ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0026
em que:
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41/274
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0124] Os compostos preferidos incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
e Ri; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0125] Os compostos preferidos incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
e Ri; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0126] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb e IGb, em que:
R1 é-OH;
e X; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0127] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb e IFb, em que:
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42/274
R2 é um grupo -C(=O)Ra em que Ra é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e X; Ri; R3; R< Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0128] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, ID, IE, IF, IG, la, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, npropila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e tercbutila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e X; R1; R2; R< Ra; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0129] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb ou
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IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e X; R1; R2; R3; Ra; e Rb são como definidos acima.
[0130] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R1 é-OH;
e R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0131] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R2 é um -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec
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44/274 butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R1; R3; R4; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0132] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R1; R2; R4; Ra; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0133] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado
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45/274 a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída ou ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R2; R3; Ra; e Rb são como definidos acima.
[0134] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R3; R4; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0135] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R1 é-OH;
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46/274
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R2; R4; Ra; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0136] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
R1 é-OH;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e
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47/274
-CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R2; R3; Ra; e Rb são como definidos acima.
[0137] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R1; R4; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
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48/274
[0138] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R3; e Rb são como definidos acima.
[0139] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos
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49/274 da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, la, IAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
R3 é hidrogênio ou um grupo -0Rb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, IAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R2; e Ra; são como definidos acima.
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[0140] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
Ri é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R4; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0141] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa,
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51/274 lb, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
Xé-NH-;
Ri é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, la, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, lb, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, lb, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R3; e Rb são como definidos acima.
[0142] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa,
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52/274 lb, IAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, la, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, lb, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou IAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado
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53/274 a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1 é como definido acima.
[0143] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é-NH-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 aiquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 aiquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substi
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54/274 tuída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. O R4 mais preferido é -CH2OH.
[0144] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
e R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0145] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
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R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R1; R3; R4; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0146] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou IAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R3 mais preferido é hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R1; R2; R4; Ra; Rc; e ProtNH são como definidos acima. [0147] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa,
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Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -0-;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R2; R3; Ra; e Rb são como definidos acima.
[0148] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída,
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57/274 sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R3; R4; Rb; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0149] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R2; R4; Ra; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0150] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da
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58/274 fórmula IE, IEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R2; R3; Ra; e Rb são como definidos acima.
[0151] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, IAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente
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59/274 preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é o grupo R3 mais preferido;
e Ri; R4; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0152] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma Ci-Οθ alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila
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60/274 substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R3; e Rb são como definidos acima.
[0153] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, lb, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, lb, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou IAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, lb, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou
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61/274 não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1; R2; e Ra; são como definidos acima.
[0154] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não
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62/274 substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R4; Rc; e ProtNH são como definidos acima.
[0155] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída,
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63/274 isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R3; e Rb são como definidos acima.
[0156] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, lb, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, lb, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, lb, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não
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64/274 substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. Com máxima preferência, R4 é -CH2OH;
e R1 é como definido acima.
[0157] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, IAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb, em que:
X é -O-;
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, IAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída,
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65/274 sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NH2. Mais preferencialmente, R4 pode ser -CH2NH2. O R4 mais preferido é -CH2OH.
[0158] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc e IGc em que:
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66/274
Ri é-OH;
e R2; R3; Ra e Rbsão como definidos acima.
[0159] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc; em que Ra é uma Οι-Οθ alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R1; R3; Rbsão como definidos acima.
[0160] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc ou IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R1; R2; e Ra são como definidos acima.
[0161] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
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67/274
Ri é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc; em que Ra é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
e R3; e Rb são como definidos acima.
[0162] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
R1 é-OH;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc ou IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R2; e Ra são como definidos acima.
[0163] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc; em que
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68/274
Ra é uma Ci-Ce alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc ou IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido;
e R1 é como definido acima.
[0164] Os compostos preferidos adicionais incluem os compostos da fórmula geral Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc, em que:
R1 é-OH;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc; em que Ra é uma Ci-Οθ alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituí
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69/274 da ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc ou IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; e R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc; em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido.
[0165] Os substituintes preferidos a seguir (quando permitido pelos possíveis grupos substituintes) se aplicam a compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb, Ic, lAc, IBc, IDc, IFc e IGc:
[0166] Em compostos da presente invenção, 0 R1 particularmente preferido é -OH.
[0167] Em compostos da presente invenção, 0 R2 particularmente preferido é um grupo -C(=O)Ra em que Ra é uma Οι-Οθ alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O R2 mais preferido é acetila.
[0168] Em compostos da presente invenção, de modo particularmente preferido, R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb em que Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. De modo particularmente
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70/274 preferido, Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, secbutila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. Os R3 mais preferidos são hidrogênio e metoxi, sendo que hidrogênio é 0 grupo R3 mais preferido.
[0169] Em compostos da presente invenção, de modo particularmente preferido, R4 é selecionado a partir de H, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH em que Rc é uma Ci-C6 aiquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de H, -CH2OH e CH2NH2. O R4 mais preferido é -CH2OH.
[0170] Em compostos da fórmula geral I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb, de modo particularmente preferido, R4 é selecionado a partir de CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb ou IGb; e R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e CH2NHProtNH para compostos da fórmula IE, lEa ou lEb; em que Rc é uma C1-C6 aiquila substituída ou não substituída. De modo particularmente preferido, Rc é uma metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituPetição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 133/372
71/274 ida ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída. O Rc mais preferido é metila. O R4 mais preferido é selecionado a partir de CH2OH e -CH2NH2. O R4 mais preferido é -CH2OH.
[0171] São particularmente preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa quando R4 é -CH2OH ou -CH2OC(=O)RC e compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb quando R4 é -CH2NH2 ou -CH2NHProtNH.
[0172] Em compostos da presente invenção, ο X particularmente preferido é -NH-.
[0173] Alternativamente, em compostos da presente invenção, ο X particularmente preferido é -O-.
[0174] Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem:
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb e IGb em que:
R4 é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2OC(=O)RC;
[0175] São particularmente preferidos os compostos da fórmula la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa e IGa e/ou compostos em que R4 é -CH2OH.
• Compostos da fórmula I, ΙΑ, IB, IC, ID, IE IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH; e ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0176] São particularmente preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb e/ou compostos em que R4 é CH2NH2.
• Compostos da fórmula lc, lAc, IBc, IDc, IFc, IGc em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula lc, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc;
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Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc, IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0177] Os compostos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção incluem:
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, e -CH2OC(=O)RC; e
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0178] São mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa e/ou compostos em que R4 é -CH2OH.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2OC(=O)RC;
e
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0179] São mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa e/ou compostos em que R4 é -CH2OH.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb em que
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Xé-NH-;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0180] São mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0181] São mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, ΙΑ, IB, IC, ID, IF, IG, la, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb, IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, la, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, ID, IF, IG, la, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, IAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, e -CH2OC(=O)RC;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, e C1-C6 alquila substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rc é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0182] São mais preferidos os compostos da fórmula Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa e/ou compostos em que R4 é -CH2OH.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 136/372
74/274 • Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, ID, IE, IF, IG, la, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, e C1-C6 alquila substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0183] São mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc, IFc, IGc em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc, IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IBc;
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0184] Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção incluem • Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb e IGb em que
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 137/372
75/274
Xé-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IF, IG, la, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0185] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, ou IBa, ICa, IFa, IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, la, lAa, IBa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IF, IG, la, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0186] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, IDa, IFa ou IGa.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 138/372
76/274 • Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0187] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 139/372
77/274 substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0188] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb e IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, ID, IF, IG, la, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH;
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0189] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, ID, IE, IF, IG, la, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 140/372
78/274
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0190] São particularmente mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb para compostos da fórmula I, IC, IF, IG, la, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é um grupo -ORb para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OC(=O)RC;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila substituída ou não substituída;
Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
Rc é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. [0191] São mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, ICa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc, IFc, e IGc em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula Ic, IDc, IFc ou IGc; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula lAc; ou R3
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 141/372
79/274 é metoxi para compostos da fórmula IBc; e
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0192] Os compostos particularmente mais preferidos de acordo com a presente invenção incluem:
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula I, IC, IF, IG, la, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; e R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH; e
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0193] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, ICa, IFa, IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IF, la, lAa, IBa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula I, ID, IF, IG, la, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH; e
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 142/372
80/274
[0194] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, lAa, IBa, ICa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0195] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula I, ID, IE, IF, IG, la, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, IDb, lEb, IFb ou IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída; e ProtNH é um grupo de proteção para amino.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 143/372
81/274
[0196] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, IFb e IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IF, la, lAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou metoxi para compostos da fórmula I, IC, ID, IF, IG, la, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb e IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é -CH2OH; e
Ra é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila.
[0197] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula I, IA,
IB, IC, ID, IE, IF, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb ou IFb; e R2 é acetila para compostos da fórmula IG, IGa ou IGb;
R3 é hidrogênio ou um metoxi para compostos da fórmula I,
IC, ID, IE, IF, IG, la, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb; R3 é hidrogênio para compostos da fórmula IA, lAa ou lAb; ou R3 é metoxi para compostos da fórmula IB, IBa ou IBb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 144/372
82/274
[0198] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb e/ou compostos em que R4 é -CH2NH2.
• Compostos da fórmula Ic ou lAc, IDc, IFc, e IGc em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, lAc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc;
R3 é hidrogênio; e
Ra é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila.
• Compostos da fórmula Ic, IBc, IDc, IFc, e IGc em que
R2 é um grupo -C(=O)Ra para compostos da fórmula Ic, IBc, IDc ou IFc; e R2 é acetila para compostos da fórmula IGc;
R3 é metoxi; e
Ra é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila.
[0199] Os compostos ainda mais preferidos de acordo com a presente invenção incluem:
• Compostos da fórmula I, IA, IC, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IFa,
IGa, Ib, lAb, ICb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é -CH2OH.
São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, IAa,
ICa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, ID, IF, IG, Ia, IAa, IDa, IFa,
IGa, Ib, lAb, IDb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio; e
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 145/372
83/274
R4 é -CH2OH.
[0200] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, IDa, IFa ou IGa • Compostos da fórmula I, IA, IC, IE, IF, IG, Ia, lAa, ICa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, ICb, lEb, IFb e IGb em que
Xé-NH-;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é -CH2NH2.
[0201] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, ICb, lEb, IFb ou IGb.
• Compostos da fórmula I, IA, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
X é -O-;
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é -CH2NH2.
São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb, IDb, lEb, IFb ou IGb.
• Compostos da fórmula I, IA, IC, ID, IF, IG, la, lAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, ICb, IDb, IFb e IGb em que
R2 é acetila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é -CH2OH.
[0202] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, ICa, IDa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IC, ID, IF, IG, la, lAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, lAb, ICb, IDb, IFb e IGb em que
R1 é-OH;
R2 é acetila;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 146/372
84/274
Rs é hidrogênio; e R4 é -CH2OH.
[0203] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ia, lAa, ICa, IDa, IFa ou IGa.
• Compostos da fórmula I, IA, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, ICb, IDb, lEb, IFb e IGb em que
R2 é acetila;
Rs é hidrogênio; e
R4 é -CH2NH2.
São ainda mais preferidos os compostos da fórmula Ib, lAb,
ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb.
• Compostos da fórmula Ic ou lAc, IDc, IFc, IGc em que R2 é acetila; e
Rs é hidrogênio.
• Compostos da fórmula Ic ou IBc, IDc, IFc, IGc em que R2 é acetila; e
Rs é metóxi.
• Um composto de acordo com a presente invenção da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0027
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 147/372
85/274
Figure BR112019022282A2_D0028
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 148/372
86/274
Figure BR112019022282A2_D0029
Figure BR112019022282A2_D0030
Figure BR112019022282A2_D0031
Figure BR112019022282A2_D0032
Figure BR112019022282A2_D0033
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0204] É particularmente preferido um composto da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0034
Figure BR112019022282A2_D0035
Figure BR112019022282A2_D0036
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 149/372
87/274
Figure BR112019022282A2_D0037
Figure BR112019022282A2_D0038
Figure BR112019022282A2_D0039
Figure BR112019022282A2_D0040
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
• Um composto de acordo com a presente invenção da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0041
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 150/372
88/274
Figure BR112019022282A2_D0042
MeO
Figure BR112019022282A2_D0043
Figure BR112019022282A2_D0044
Figure BR112019022282A2_D0045
Figure BR112019022282A2_D0046
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0205] É particularmente preferido um composto da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0047
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 151/372
89/274
Figure BR112019022282A2_D0048
Figure BR112019022282A2_D0049
Figure BR112019022282A2_D0050
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0206] É mais preferido um composto da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0051
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 152/372
90/274
MeO
Figure BR112019022282A2_D0052
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0207] São ainda mais preferidos os compostos de acordo com a presente invenção são os compostos da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0053
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0208] Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0054
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0209] Em modalidades preferidas adicionais, as preferências des
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91/274 critas acima para os diferentes substituintes são combinadas. A presente invenção também é direcionada a tais combinações de substituições preferidas (quando permitido por possíveis grupos substituintes) em compostos da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, IAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb, Ic, lAc, IBc, IDc, IFc ou IGc de acordo com a presente invenção.
[0210] Uma característica importante dos compostos descritos acima é sua bioatividade e em particular sua atividade citotóxica. Nesse sentido, constatou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção mostram uma atividade antitumoral melhorada, como é mostrado nos Exemplos 27 e 29 a 40.
[0211] Composições que compreendem um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, IAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb, IGb, Ic, lAc, IBc, IDc, IFc ou IGc da invenção e usos das mesmas
[0212] Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Exemplos da forma de administração incluem, sem limitação, oral, tópica, parenteral, sublingual, retal, vaginal, ocular e intranasal. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administradas parenteralmente. As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para permitir que um composto de acordo com a presente invenção esteja biodisponível mediante a administração da composição a um animal, preferencialmente um ser humano. As composições podem assumir a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem unitária, e um recipiente de um composto de acordo com a presente invenção pode
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92/274 conter o composto em forma líquida ou em aerossol e pode conter uma única unidade de dosagem ou uma pluralidade de unidades de dosagem.
[0213] O carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser particulado para que as composições estejam, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. O carreador (ou carreadores) pode ser líquido, sendo que as composições são, por exemplo, um xarope oral ou líquido injetável. Além disso, o carreador (ou carreadores) pode ser gasoso ou líquido para fornecer uma composição aerossol útil em, por exemplo, administração inalatória. Pós também podem ser usados para formas de dosagem por inalação. O termo carreador refere-se a um diluente, adjuvante ou excipiente, com o qual o composto de acordo com a presente invenção é administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos, como água e óleos, incluindo aqueles de origem petroleira, animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os carreadores podem ser solução salina, goma arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, ureia, dissacarídeos e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma modalidade, quando administrados a um animal, os compostos e as composições de acordo com a presente invenção e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. A água é um carreador preferencial quando os compostos de acordo com a presente invenção são administrados intravenosamente. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os carreadores farmacêuticos adequados também incluem excipientes, como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de silica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite
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93/274 desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.
[0214] Quando destinada à administração oral, a composição está de preferência em forma sólida ou líquida, em que as formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e gel são incluídas nas formas consideradas no presente documento como sólido ou líquido.
[0215] Como uma composição sólida para administração oral, a composição pode ser formulada em uma forma de pó, grânulo, comprimido compactado, pílula, cápsula, goma de mascar, wafer ou formas similares. Tal composição sólida contém tipicamente um ou mais diluentes inertes. Além disso, um ou mais dos seguintes podem estar presentes: ligantes, como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina ou gelatina; excipientes, como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes, como ácido algínico, alginato de sódio, amido de milho e similares; lubrificantes, como estearato de magnésio; agentes antiaderentes, como dióxido de silício coloidal; agente adoçante, como sacarose ou sacarina; um agente saborizante, como menta, salicilato de metila ou sabor de laranja; e um agente corante.
[0216] Quando a composição está na forma de uma cápsula (por exemplo, uma cápsula de gelatina), pode conter, além de materiais do tipo acima, um carreador líquido, como polietileno glicol, ciclodextrinas ou um óleo graxo.
[0217] A composição pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser útil para administração oral ou para entrega por injeção. Quando destinada para administração oral, uma composição pode compreender um ou mais dentre um agente adoçante, conservantes, corante/colorante e intensificador de sabor. Em uma composição para
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94/274 administração por injeção, um ou mais dentre um tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico também podem ser incluídos. [0218] A via de administração preferida é a administração parenteral, incluindo, porém sem limitação, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal ou transdérmica. O modo de administração preferida fica a critério do médico e dependerá em parte do local da afecção médica (como o local do câncer). Em uma modalidade preferida, os compostos de acordo com a presente invenção são administrados intravenosamente. Os períodos de infusão de até 24 horas são preferencialmente usados, mais preferencialmente 1 a 12 horas, sendo que 1 a 6 horas é o mais preferido. Períodos de infusão curtos que permitem que o tratamento seja realizado sem um pernoite em um hospital são especialmente desejáveis. No entanto, a infusão pode ser de 12 a 24 horas ou mesmo mais longa se necessário. A infusão pode ser realizada em intervalos adequados de, por exemplo, 1 a 4 semanas.
[0219] As composições líquidas da invenção, sendo essas soluções, suspensões ou outra forma similar, também podem incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis, como água para injeção, solução salina, preferencialmente solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, como mono ou diglicerídeos sintéticos, polietileno glicóis, glicerina ou outros solventes; agentes antibacterianos, como álcool benzílico ou metil parabeno; e agentes para o ajuste de tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. Uma composição parenteral pode ser contida em uma ampola, uma seringa descartável ou um frasco de múltiplas doses feito de vidro, plástico ou outro material. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferencial.
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[0220] A quantidade do composto de acordo com a presente invenção que é eficaz no tratamento de um transtorno ou condição particular dependerá da natureza do transtorno ou condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ideais. A dose precisa a ser empregada nas composições também dependerá da via de administração e da seriedade da doença ou transtorno, e deve ser decidida de acordo com o critério do médico e as circunstâncias de cada paciente.
[0221] As composições compreendem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção de tal modo que uma dosagem adequada seja obtida. A dosagem correta dos compostos irá variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação e seu sítio particular, hospedeiro e a doença sendo tratada, por exemplo, câncer e, se for o caso, o tipo de tumor. Outros fatores como idade, peso corporal, sexo, dieta, horário de administração, taxa de excreção, condição do hospedeiro, combinações de fármaco, sensibilidades de reação e severidade da doença devem ser levados em consideração. A administração pode ser realizada contínua ou periodicamente dentro da dose máxima tolerada.
[0222] Tipicamente, a quantidade é de pelo menos cerca de 0,01 % de um composto da presente invenção e pode compreender pelo menos 80 % em peso da composição. Quando destinada à administração oral, essa quantidade pode ser variada para estar na faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 80 % em peso da composição. As composições orais preferidas podem compreender de cerca de 4 % a cerca de 50 % do composto da presente invenção em peso da composição.
[0223] As composições preferidas da presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha de cerca de 0,01 % a cerca de 10 % em peso do composto da presen
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96/274 te invenção. Mais preferencialmente, a unidade de dosagem parenteral contém cerca de 0,5 % a cerca de 5 % em peso do composto da presente invenção.
[0224] Para administração intravenosa, a composição é adequada para doses de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg do peso corporal do animal, preferencialmente de cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 20 mg/kg do peso corporal do animal, e mais preferencialmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal do animal.
[0225] O composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos.
[0226] Em modalidades específicas, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da presente invenção ou composições localmente à área que necessita de tratamento. Em uma modalidade, a administração pode ser por injeção direta no local (ou local anterior) de um câncer, tumor ou tecido neoplástico ou pré-neoplástico.
[0227] A administração pulmonar também pode ser empregada, por exemplo, com o uso de um inalador ou nebulizador, e a formulação com um agente de aerossolização, ou por meio de perfusão em um fluorocarbono ou tensoativo pulmonar sintético. Em certas modalidades, o composto da presente invenção pode ser formulado como um supositório, com ligantes e carreadores tradicionais, como triglicerídeos.
[0228] As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação contínua, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Outros exemplos de carreadores farmacêuticos adequados são descritos em Remington’s Pharmaceu
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97/274 tical Sciences de E. W. Martin.
[0229] As composições farmacêuticas podem ser preparadas com o uso de metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando um composto da presente invenção com água, ou outro diluente fisiologicamente adequado, como solução salina tamponada com fosfato, para formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea.
[0230] As composições preferidas de acordo com a presente invenção incluem:
• Composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um dissacarídeo. Os dissacarídeos particularmente preferidos são selecionados a partir de lactose, trealose, sacarose, maltose, isomaltose, celobiose, isosacarose, isotrealose, turanose, melibiose, gentiobiose e misturas dos mesmos.
• Composições farmacêuticas liofilizadas que compreendem um composto da presente invenção e um dissacarídeo. Os dissacarídeos particularmente preferidos são selecionados a partir de lactose, trealose, sacarose, maltose, isomaltose, celobiose, isosacarose, isotrealose, turanose, melibiose, gentiobiose e misturas dos mesmos.
[0231] A razão entre a substância ativa e o dissacarídeo em modalidades da presente invenção é determinada de acordo com a solubilidade do dissacarídeo e, quando a formulação é seca por congelamento, também de acordo com a capacidade de secagem por congelamento do dissacarídeo. Contempla-se que essa razão de substância ativa:dissacarídeo (p/p) pode ser de cerca de 1:10 em algumas modalidades, cerca de 1:20 em outras modalidades, cerca de 1:50 em ainda outras modalidades. Contempla-se que outras modalidades têm tais razões na faixa de cerca de 1:5 a cerca de 1:500, e ainda outras mo
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98/274 dalidades têm tais razões na faixa de cerca de 1:10 a cerca de 1:500.
[0232] A composição que compreende um composto da presente invenção pode ser liofilizada. A composição que compreende um composto da presente invenção é usualmente apresentada em um frasco que contém uma quantidade especificada de tal composto.
[0233] Constatou-se que os compostos da presente invenção e as composições da presente invenção são particularmente eficazes no tratamento de câncer.
[0234] Desse modo, como descrito anteriormente, a presente invenção fornece um método para tratar um paciente que necessita do mesmo, a saber, um ser humano, que sofre de câncer, o qual compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. A presente invenção fornece um composto ou composição para uso como medicamento. A presente invenção fornece um composto ou composição para uso no tratamento de câncer e, mais preferencialmente um câncer selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico.
[0235] Então, os compostos e composições de acordo com a presente invenção são úteis para inibir a multiplicação, ou proliferação, de uma célula tumoral ou célula cancerosa, ou para tratar câncer em um animal.
[0236] Os compostos e as composições de acordo com a presente invenção mostram uma excelente atividade no tratamento de cânceres, como câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ová
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99/274 rio, câncer de próstata e câncer gástrico. Os cânceres mais preferidos são selecionados a partir de câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal.
[0237] No presente pedido, câncer pretende incluir tumores, neoplasias e qualquer outra doença maligna que tenha como causa tecido ou células malignas.
[0238] O termo tratar, como usado no presente documento, a menos que seja indicado de outro modo, significa reverter, atenuar, aliviar ou inibir o progresso da doença ou afecção à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal transtorno ou afecção. O termo tratamento, como usado no presente documento, a menos que seja indicado de outro modo, refere-se ao ato de tratar como tratar é definido imediatamente acima.
[0239] Os compostos e as composições de acordo com a presente invenção podem ser administrados a um animal que também foi submetido à cirurgia como tratamento para o câncer. Em uma modalidade da presente invenção, o método adicional de tratamento é terapia de radiação.
[0240] Em uma modalidade específica da presente invenção, o composto ou a composição de acordo com a presente invenção é administrada simultaneamente à terapia de radiação. Em outra modalidade específica, a terapia de radiação é administrada antes ou subsequentemente à administração do composto ou da composição da presente invenção, preferencialmente pelo menos uma hora, três horas, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferencialmente diversos meses (por exemplo, até três meses) antes ou subsequentemente à administração de um composto ou composição da presente invenção.
[0241] Qualquer protocolo de terapia de radiação pode ser usado
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100/274 dependendo do tipo de câncer a ser tratado. Por exemplo, porém sem limitação, a radiação por raios X pode ser administrada; em particular, megavoltagem de alta energia (radiação de mais de 1 MeV de energia) pode ser usada para tumores profundos, e radiação por raios X de feixe de elétrons e ortovoltagem pode ser usada para cânceres de pele. Radioisótopos emissores de raios gama, como isótopos radioativos de rádio, cobalto e outros elementos, também podem ser administrados.
[0242] Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um kit que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0243] Em uma modalidade, o kit de acordo com essa modalidade é para uso no tratamento de câncer e, mais preferencialmente um câncer selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico.
[0244] Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um processo para obter um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV:
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Figure BR112019022282A2_D0056
em que (quando permitido por possíveis grupos substituintes):
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Xé-NH- ou -O-;
R2é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(=O)Rc e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída, C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0245] É particularmente preferido que, quando R4 é -CH2NHProtNH no composto da fórmula IV, 0 processo compreenda adicionalmente a etapa de desproteger tal grupo amino para fornecer um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb ou IGb em que R4 é -CH2NH2 e R1 é ciano.
[0246] Em uma modalidade preferida, 0 processo compreende adicionalmente a etapa de substituir 0 grupo ciano no composto da fórmula IV ou no composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb ou IGb em que R4 é -CH2NH2 e R1 é ciano com um grupo hidróxi para produzir um composto da fórmula I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, la, lAa, IBa, ICa, IDa, lEa, IFa, IGa, Ib, lAb, IBb, ICb, IDb, lEb, IFb ou IGb em que R1 é OH:
[0247] Os processos preferidos de acordo com a presente invenção incluem:
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102/274 • Um processo que emprega um composto da fórmula II em que:
R2 é um grupo -C(=O)Ra em que Ra é C1-C12 alquila substituída ou não substituída. O Ra particularmente preferido é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. O Ra mais preferido é um grupo alquila substituída ou não substituída selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila, sendo que metila é 0 grupo Ra mais preferido.
• Um processo em que 0 composto da fórmula III é selecionado a partir de um composto da fórmula llla, lllb e lllc:
Figure BR112019022282A2_D0057
Figure BR112019022282A2_D0058
em que
X é selecionado a partir de -NH- e -O-;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio e ORb em que Rb é C1-C12 alquila. Particularmente preferido Rb é uma C1-C6 alquila substituída ou não substituída. O Rb mais preferido é um grupo alquila substituída ou não substituída selecionado a partir de metila, etila, npropila, isopropila e butila, incluindo n-butila, sec-butila, isobutila e tercbutila. O R3 mais preferido é hidrogênio ou metóxi. O R3 mais preferido é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH e -CH2NHProtNH em que ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0248] É particularmente preferido que 0 composto da fórmula III seja um composto da fórmula llla ou lllb.
• Um processo que emprega um composto da fórmula III, llla ou lllb em que R4 é -CH2OH.
[0249] É preferido um processo que emprega um composto da
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103/274 fórmula Illa ou lllb em que R4 é como definido acima.
[0250] É mais preferido um processo que emprega um composto da fórmula llla em que R4 é como definido acima.
• Um processo que emprega um composto da fórmula III, Illa ou lllb em que R4 é -CH2NHProtNH.
[0251] É preferido um processo que emprega um composto da fórmula llla ou lllb em que R4 é como definido acima.
[0252] É mais preferido um processo que emprega um composto da fórmula lllb em que R4 é como definido acima.
EXEMPLOS
[0253] O Composto 1 foi preparado como descrito no Exemplo 20 do documento WO 01/87895.
[0254] Os compostos de referência A, B, C, D, E, F, ET-736 e PM01183 foram preparados como descrito no documento WO 03/014127 (Compostos 19, 18, 44, 43, 2,1, 26 e 27 respectivamente). Exemplo 1.
Figure BR112019022282A2_D0059
3-S R = H + 3a-S R = Ac
[0255] A uma solução de 1 (0,5 g, 0,80 mmol) em ácido acético (20 ml, 0,04 M) foi adicionado L-triptofanol (2-S) (533 mg, 3,0 mmol, Sigma-Aldrich). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 16 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produziu os compostos 3-S (616 mg, 97 %) e 3a-S (12 mg, 2 %).
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3-S
[0256] Rf= 0,50 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0257] 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 7,71 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,3, 7,0,
1,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J= 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,14 (dd, J= 11,7,
1,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,21 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,45 (dq, J =
8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,35 (t, J= 10,1 Hz, 1H), 3,01-2,78 (m, 5H), 2,62 (dd, J = 15,3, 4,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H),
2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
[0258] ESI-MS m/z: 794,2 (M+H)+.
3a-S
[0259] Rf= 0,70 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0260] 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 7,83 (s, 1H), 7,38 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 8,2, 7,1,
1,2 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J= 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,13 (d, J =
11.7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,36-4,22 (m, 3H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,5, 8,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 3H), 2,72 (dd, J = 15,1, 4,0 Hz, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H),
2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
[0261] 13C RMN (101 MHz, CDCh): δ 171,2, 170,7, 168,6, 147,5,
145.8, 143,0, 141,1, 140,4, 135,6, 130,1, 129,5, 126,7, 122,2, 121,2,
120.9, 119,4, 118,4, 118,2, 118,2, 113,6, 113,5, 110,9, 110,0, 109,1,
102,1, 91,4, 67,2, 63,4, 61,3, 60,4, 59,7, 59,1, 54,8, 54,6, 47,7, 42,0,
41,6, 31,6, 24,0, 22,6, 21,0, 15,9, 14,2, 9,7.
[0262] ESI-MS m/z: 836,2 (M+H)+.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 167/372
105/274
Figure BR112019022282A2_D0060
[0263] A uma solução de 3-S (616 mg, 0,77 mmol) em CHsCMHFO (1,39:1, 51 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNOs (3,40 g, 23,3 mmol). Após 3 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (ChbCbOhbOH, de 99:1 a 85:15) para produzir 4S (471 mg, 78 %).
[0264] Rf= 0,50 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0265] 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 7,71 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8,
1.1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,2, 7,0,
1.2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J= 8,0, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,25 (d, J =
11,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,52 (s I, 3H), 4,22 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (s I, 2H), 3,35 (t, J = 10,2 Hz, 1H),
3,26 (s, 1H), 3,01-2,93 (m, 3H), 2,88 (s I, 3H), 2,63 (dd, J = 15,2,
4,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
[0266] 13C RMN (126 MHz, CDCh): δ 171,9, 168,6, 147,5, 145,4,
142,9, 141,2, 140,7, 135,5, 130,4, 126,8, 122,3, 122,0, 121,3, 119,4,
118,4, 115,2, 112,8, 111,0, 110,0, 109,6, 101,8, 81,9, 76,8, 65,2, 62,8,
62,5, 60,4, 58,1, 57,9, 55,9, 55,1, 53,4, 51,6, 41,8, 41,3, 39,6, 24,1,
23,8, 20,5, 15,8, 9,7.
[0267] ESI-MS m/z\ 767,3 (M-H2O+H)+.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 168/372
106/274
[0268] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 767,2788 [M-H2O+H]+ (Calc, para C41H43N4O9S: 767,2745).
Figure BR112019022282A2_D0061
7 ch3cn/h2o
Figure BR112019022282A2_D0062
7
[0269] A uma solução de 3a-S (30 mg, 0,035 mmol) em CH3CN: H2O (1,39:1, 2,4 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (180 mg, 1,07 mmol). Após 3 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CFkCUCHsOH, de 99:1 a 85:15) para produzir 4a-S (24 mg, 83 %).
[0270] Rf= 0,60 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0271] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,81 (s, 1H), 7,37 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,06 (dddt, J = 34,7, 8,0, 7,1, 1,1 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 12,9, 1,4 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 4,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,56-3,44 (m, 2H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,95 (d, J= 15,7 Hz, 2H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,71 (dd, J= 15,0, 3,9 Hz, 1H), 2,48 (dd, J= 15,1, 9,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[0272] ESI-MS m/z: 809,2 (M-H2O+H)+.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 169/372
107/274
Exemplo 2
A)
Figure BR112019022282A2_D0063
Figure BR112019022282A2_D0064
•OH
Figure BR112019022282A2_D0065
3-R
[0273] A uma solução de 1 (0,5 g, 0,80 mmol) em ácido acético (20 ml, 0,04 M) foi adicionado D-triptofanol (2-R) (533 mg, 3,0 mmol, Sigma-Aldrich). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 16 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produziu 0 composto 3-R (479 mg, 75 %).
[0274] Rf= 0,44 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0275] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,04 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,45 (d, J= 14,7 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (m, 3H).
[0276] ESI-MS m/z: 794,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0066
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 170/372
108/274
[0277] A uma solução de 3-R (479 mg, 0,60 mmol) em CH3CN: H2O (1,39:1, 40 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (3,03 g, 18,1 mmol). Após 3 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 4-R (428 mg, 91 %).
[0278] Rf= 0,45 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0279] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz,
1H), 7,02 (ddd, J = 7,9, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,22 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,17 (dd, J = 11,5,
1.2 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,56-4,47 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz,
1H), 4,08 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,8, 3,8 Hz, 2H), 3,51 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,55-
2,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0280] 13C RMN (101 MHz, CDCh): δ 171,8, 168,6, 147,6, 145,4,
143,0, 141,3, 140,7, 136,0, 131,1, 130,0, 129,6, 126,6, 122,1, 121,6,
121,2, 119,4, 118,4, 115,6, 112,9, 111,1, 110,6, 101,8, 81,7, 65,8,
62.7, 61,8, 60,4, 60,3, 57,9, 57,8, 56,1, 55,0, 52,1, 42,2, 41,3, 41,1,
23.8, 23,4, 20,5, 15,7, 9,8.
[0281] ESI-MS m/z\ 767,6 (M-H2O+H)+.
[0282] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767,2799 [M-H2O+H]+ (Cale, para C41H43N4O9S: 767,2745).
Exemplo 3. Síntese de A/-[(R)-(2-amino-3-(7/-/-indol-3-il)propil)]carbamato de alila (9-R)
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 171/372
109/274
Figure BR112019022282A2_D0067
A)
Figure BR112019022282A2_D0068
rtalimida
PPh3
DEAD
DCM
2-R
Figure BR112019022282A2_D0069
nh2-nh2h2o
EtOH
Figure BR112019022282A2_D0070
[0283] A uma solução de D-triptofanol (2-R) (2,0 g, 10,4 mmol) em ChhCN (42 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (4,6 g, 20,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 3 h e concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (ChkCUCHsOH de 99:1 a 85:15) para produzir 5-R (2,2 g, 73 %).
[0284] Rf= 0,5 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0285] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,13 (s, 1H), 7,67 (dd, J= 7,8,
1,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,29-7,10 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,71 (dd, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 1,44 (s, 9H).
B) ''OH 'Mf § NHBoc
Ν'
H
5-R
Ffalimida —( /
PPl-h Ç \—NHBoc
DEAD ''XNZ
DCM H
6-R
Figure BR112019022282A2_D0071
[0286] A uma solução de 5-R (2,4 g, 8,2 mmol) em CH2CI2 (50 ml, ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (2,7 g, 18,2 mmol), trifenilfosfiPetição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 172/372
110/274 na (4,8 g, 18,2 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de azodicarboxilato de dietila em CH2CI2 (25 ml, 3 ml/mmol) foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 16 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 6-R (3,3 g, 96 %).
[0287] Rf= 0,7 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0288] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,50 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5,
3,1 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19-7,04 (m, 3H)„ 4,81 (s, 1H), 4,40 (s, 1H),
3,83 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 13,9, 9,9 Hz, 1H), 3,083,01 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0072
6-R 7-R
[0289] A uma solução de 6-R (3,25 g, 7,74 mmol) em etanol (231 ml, 30 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (37 ml, 774 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2,25 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (EtOAc: CH3OH, de 100:1 a 50:50) produziu 7-R (2,15 g, 96 %).
[0290] Rf= 0,2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
[0291] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 2,99-2,87 (m, 3H), 2,78 (dd, J= 13,1,9,7 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
[0292] ESI-MS m/z: 290,2 (M+H)+.
D) AA. AIIocCI /=\ .^.•''NHAIIoc
V //Λ ' DIPEA V Z~ÍÍ ' < JJ NHBoc ---------► \ JJ NHBoc
H CH3CN, DMF h
7-R 8-R
[0293] A uma solução de 7-R (2,15 g, 7,4 mmol) em CH3CN (74 ml, 10 ml/mmol) e DMF (7,4 ml, 1 ml/mmol) foi adicionado Λ/,/V-di
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 173/372
111/274 isopropiletilamina (1,06 ml, 5,9 mmol) e cloroformato de alila (7,9 ml, 74 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc, NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para produzir8R(1,69g, 61 %).
[0294] Rf= 0,4 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0295] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,25 (s, 1H), 7,62 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,16 (dddd, J = 27,8, 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,3, 10,7,
5,6 Hz, 1H), 5,34-5,22 (m, 1H), 5,20 (dt, J= 10,5, 1,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55 (dq, J= 5,4, 1,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,35 (dt, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,95 (ddd, J = 21,6, 15,4, 9,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
[0296] ESI-MS m/z: 274,3 (M-Boc+H)+.
NHAIIoc
NHAIIoc
NHBoc
TFA/DCM
j) nh2 N
[0297] A uma solução de 8-R (1,30 g, 3,50 mmol) em CH2CI2 (58 ml, 16,6ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (30 ml,
8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 1,5 h, concentrada sob vácuo para produzir 9-R bruto que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional.
[0298] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0299] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,95 (s, 1H), 7,53 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,87 (ddt, J = 16,4, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 5,34-5,13 (m, 2H), 4,50 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,62 (bs, 1H), 3,42 (dd, J =
14,9, 3,9 Hz, 1H), 3,36-3,20 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H).
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 174/372
112/274
[0300] ESI-MS m/z: 274,3 (M+H)+.
Exemplo 4. Síntese de A/-[(S)-(2-amino-3-(7H-indol-3-il)propil)] carbamate de alila (9-S)
Figure BR112019022282A2_D0073
2-S 5-S 6-S
Figure BR112019022282A2_D0074
[0301] A uma solução de L-triptofanol (2-S) (2,0 g, 10,4 mmol) em ChhCN (42 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de Di-ferc-butila (4,6 g, 20,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 3 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (ChbCbOhbOH, de 99:1 a 85:15) para produzir 5-S (2,24 g, 73 %).
[0302] Rf= 0,5 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0303] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,10 (s, 1H), 7,65 (dd, J= 7,8,
1,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,70 (dd, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,42 (s, 9H).
B)O _ /-N J rx/OH Ftalimida / ΪΓ'
Y /// ' ppk·, /......'·° \ 8 NHBoc --------- f 4—4 NHBoe
DEAD 'WL >
1 DCM$
5-SF--S
[0304] A uma solução de 5-S (1,2 g, 4,13 mmol) em CH2CI2 (24,8 ml, 6 ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (1,33 g, 9,1 mmol),
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113/274 trifenilfosfina (2,4 g, 9,1 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de azodicarboxilato de dietila (3 ml, 10,32 mmol) em CH2CI2 (12,4 ml, 3 ml/mmol) foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 16 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (ChkCbOhbOH, de 99:1 a 85:15) para produzir
6-S (2,8 g, >100 %).
[0305] Rf= 0,7 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0306] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,49 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,4,
3,1 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,04 (m, 3H)„ 4,74 (s, 1H), 4,42 (s, 1H),
3,83 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 13,9, 9,9 Hz, 1H), 3,103,01 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0075
[0307] A uma solução de 6-S (0,86 g, 2,07 mmol) em etanol (72 ml, 36 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (10 ml, 207 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2,25 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (EtOAcOHsOH, de 100:1 a 50:50) para produzir 7-S (1,0 g, 84 %).
[0308] Rf= 0,2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
[0309] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13-6,97 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,01-2,76 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
[0310] ESI-MS m/z·. 290,3 (M+H)+.
D) AA. AIIocCI /=\ -^ZNHAIIoc //Λ ' DIPEA Ά //A' < JJ NHBoc ---------► \ JJ NHBoc
H CH3CN, DMFh
7-S8-S
[0311] A uma solução de 7-S (0,95 g, 3,3 mmol) em CH3CN (33 ml, 10 ml/mmol) e DMF (3,3 ml, 1 ml/mmol) foi adicionado Λ/,/V-di
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114/274 isopropiletilamina (0,5 ml, 2,6 mmol) e cloroformato de alila (3,5 ml, 33 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 20 h. A mistura foi diluída com EtOAc, NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para produzir δε (0,88 g, 73 %).
[0312] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0313] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,17 (s, 1H), 7,63 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (dddd, J = 27,8, 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,3, 10,7,
5,6 Hz, 1H), 5,31-5,18 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59-4,52 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,37 (dt, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,052,87 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[0314]
E)
[0315] (38 ml,
ESI-MS m/z: 274,3 (M-Boc+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0076
8-S 9-S
A uma solução de 8-S (0,875 g, 2,3 mmol) em CH2CI2 16,6ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (19 ml,
8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 2 h, concentrada sob vácuo para produzir 9-S bruto que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional.
[0316] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0317] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,56 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 5,94 (ddt, J = 16,4, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 5,34-5,16 (m, 2H),
4,56 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,60 (bs, 1H), 3,43 (dd, J = 14,9, 3,9 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,14-2,99 (m, 2H).
[0318] ESI-MS m/z: 274,3 (M+H)+·
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115/274
Exemplo 5
Figure BR112019022282A2_D0077
10-R
[0319] A uma solução de 1 (1,45 g, 2,33 mmol) em ácido acético (58 ml, 0,08 M) foi adicionado 9-R (0,95 g, 3,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 18 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produz 0 composto 10-R (1,3 g, 64 %).
[0320] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0321] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,66 (s, 1H), 7,36 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (td, J= 7,5, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,23 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,99-5,89 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,44-5,21 (m, 2H), 5,14-4,99 (m, 2H), 4,63 (ddd, J = 7,3, 4,4, 1,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,19-
4,13 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,48-3,43 (m, 3H), 3,27 (dt, J =
13,2, 4,0 Hz, 1H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,56 (dd, J= 15,2, 3,8 Hz, 1H), 2,49-
2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
[0322]
B)
ESI-MS m/z; 877,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0078
10-R 11-R
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116/274
[0323] A uma solução de 10-R (600 mg, 0,68 mmol) em CH2CI2 (12 ml, 18 ml/mmol) foi adicionado dicloreto debis(trifenilfosfina) paládio(ll) (77 mg, 0,1 mmol) e ácido acético (0,4 ml, 6,8 mmol). Hidreto de tributilestanho (1,1 ml, 4,08 mmol) foi adicionado a 0 °C, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi diluído com EtOAc, solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e EtOAcOHsOH, de 100:1 a 1:100) para produzir 11-R (440 mg, 82 %).
[0324] Rf= 0,5 (ΟΗ2ΟΙ2:ΟΗ3ΟΗ, 1:1).
[0325] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,64 (s, 1H), 7,38 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (ddt, J = 8,3, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (ddt, J = 8,3, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,24 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,02 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
4,16 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,51-3,39 (m, 4H), 3,32-3,13 (m, 3H), 2,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,73-2,57 (m, 1H), 2,42 (d, J =
14,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). [0326] ESI-MS m/z: 793,2 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0079
11-R 12-R
[0327] A uma solução de 11-R (850 mg, 1,07 mmol) em CH3CN: H2O (1,39:1, 70 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (3,64 g, 21,4 mmol). Após 17 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min,
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117/274 diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (ChkCUCHsOH, de 99:1 a 85:15) para produzir 12-R (553 mg, 66 %).
[0328] Rf= 0,3 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0329] 1H RMN (500 MHz, CDCb): δ 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (ddt, J = 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (ddt, J= 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,16 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,51 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,99-
2,78 (m, 4H), 2,66 (dd, J = 14,9, 3,5 Hz, 1H), 2,49-2,39 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0330] 13C RMN (101 MHz, CD3OD): δ 171,7, 169,4, 148,7, 145,9,
143.7, 141,4, 140,9, 136,9, 130,8, 130,0, 129,7, 126,0, 121,4, 121,0,
119.7, 119,1, 118,4, 117,5, 114,9, 110,8, 107,5, 106,4, 102,1, 91,3,
63,2, 60,0, 59,0, 58,6, 55,3, 54,6, 52,7, 52,4, 48,4, 45,8, 42,5, 40,2,
24,5, 23,2, 19,2, 15,0, 8,2.
[0331] ESI-MS m/z: 766,2 (M-H2O+H)+.
[0332] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766,2972 [M-H2O+H]+ (Cale, para C4iH44N5O8S+: 766,2905).
Figure BR112019022282A2_D0080
Figure BR112019022282A2_D0081
10-R 13-R
[0333] A uma solução de 10-R (700 mg, 0,8 mmol) em
CH3CN:H2O (1,39:1, 87,5 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,66 g,
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 180/372
118/274 mmol). Após 20 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2: CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 13-R (438 mg, 63 %).
[0334] Rf= 0,40 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0335] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (t, J =
7,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,05-5,90 (m, 1H), 5,99 (s, 1H),
5,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,40-5,07 (m, 4H), 4,88 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,68-4,50 (m, 3H), 4,28-4,13 (m, 1H), 4,08 (dt, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H),
3,83 (s, 3H), 3,68-3,40 (m, 4H), 3,37-3,19 (m, 2H), 2,98-2,79 (m, 2H), 2,59-2,36 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,08 (s, 3H).
[0336] ESI-MS m/z: 850,3 (M-H2O+H)+.
Exemplo 6
Figure BR112019022282A2_D0082
10-s
[0337] A uma solução de 1 (955 mg, 1,5 mmol) em ácido acético (37,5 ml, 0,08 M) foi adicionado 9-S (627 mg, 2,29 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 18 h e então 0 ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produz 0 composto 10-S (756 mg, 58%).
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119/274
[0338] Rf= 0,4 (Hexano: EtOAc, 1:1).
[0339] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,78 (s, 1H), 7,36 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (td, J= 7,5, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,23 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,01 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,07-5,93 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,41-5,19 (m, 2H), 5,1 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,33-4,20 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,46 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,11-2,88 (m, 4H), 2,66 (dd, J= 15,2, 4,2 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 15,3, 6,0 Hz, 1H), 2,43-2,32 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0340] ESI-MS m/z: 877,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0083
10-S 11-S
[0341] A uma solução de 10-S (650 mg, 0,72 mmol) em CH2CI2 (13,3 ml, 18 ml/mmol) foi adicionado dicloreto debis(trifenilfosfina) paládio(ll) (83 mg, 0,11 mmol) e ácido acético (0,42 ml, 7,4 mmol). Hidreto de tributilestanho (1,2 ml, 4,4 mmol) foi adicionado a 0 °C, a mistura de reação foi agitada a 23 °C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e EtOAc:CH3OH, de 100:1 a 1:100) para produzir 11-S (445 mg, 78 %).
[0342] Rf= 0,5 (CH2CI2:CH3OH, 1:1).
[0343] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,74 (s, 1H), 7,36 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (ddt, J = 8,3, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (ddt, J = 8,3, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,26 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 6,04 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,36-4,17 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,51-3,39 (m, 3H), 2,98-2,75 (m, 4H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,47 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 2,38 (s,
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 182/372
120/274
3H), 2,35-2,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0344] ESI-MS m/z: 793,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0084
11-S 12-S
[0345] A uma solução de 11-S (435 mg, 0,55 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 38,5 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (1,84 g, 11 mmol). Após 24 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 12S (152 mg, 35 %).
[0346] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0347] 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,34 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H),
7,28 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (ddt, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 6,95 (ddt, J= 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,31-6,25 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 1H), 5,31 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,40-4,19 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,03-2,85 (m, 4H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,59 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,52-2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
[0348] 13C RMN (126 MHz, CD3OD): δ 171,4, 169,3, 148,6, 145,8,
143.5, 141,2, 140,8, 136,5, 131,2, 130,3, 129,5, 126,3, 121,6, 121,2,
119,8, 119,4, 118,6, 117,5, 114,9, 111,0, 107,5, 107,4, 102,2, 91,1,
63.5, 60,5, 59,2, 58,5, 55,3, 54,7, 53,4, 52,7, 48,6, 44,7, 42,7, 39,9,
24,3, 23,4, 19,2, 15,1,8,2.
[0349] ESI-MS m/z: 766,2 (M-H2O+H)+.
[0350] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766,2958 [M-H2O+H]+ (Cale, para
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121/274
C4iH44N5O8S: 766,2905).
C’)
Figure BR112019022282A2_D0085
10-S
13-S
[0351] A uma solução de 10-S (5 mg, 0,006 mmol) em ChhChkhkO (1,39:1, 0,5 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNOs (29 mg, 0,17 mmol). Após 20 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (ChbCbOhbOH, de 99:1 a 85:15) para produzir 13S (5 mg, 100 %).
[0352] Rf= 0,40 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0353] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,75 (s, 1H), 7,37 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J =
7,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,08-5,97 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,42-5,19 (m, 4H), 4,88 (s, 1H), 4,69-4,65 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,28-4,13 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,40 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,53-2,37 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,03 (s, 3H).
[0354] ESI-MS m/z: 850,3 (M-H2O+H)+.
Exemplo 7. Síntese de Compostos de Referência 14-S e 15-S
A)
Figure BR112019022282A2_D0086
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122/274
[0355] A uma solução de 1 (50 mg, 0,08 mmol) em ácido acético (1 ml, 0,08 M) foi adicionado L-triptofano (50 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 17 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (ChbCbOhbOH, de 99:1 a 80:20) produziu 0 composto 14-S (58 mg, 90 %).
[0356] Rf= 0,20 (CH2CI2:CH3OH, 10:1).
[0357] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,77 (s, 1H), 7,39 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H),
4,43 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,41 (m, 4H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,42-2,21 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0358] ESI-MS m/z: 808,6 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0087
[0359] A uma solução de 14-S (52 mg, 0,066 mmol) em CH3CN: H2O (2:1, 4,5 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNOs (164 mg, 1,45 mmol). Após 20 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 30 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concen
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123/274 tradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 70:30) para produzir 15-S (18 mg, 35 %).
[0360] Rf= 0,15 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0361] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,76 (s, 1H), 7,40 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,28 (dd, J= 11,4, 2,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 3,523,47 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,03 (dd, J = 15,8, 5,2 Hz, 1H), 2,91-2,82 (m, 3H), 2,44 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[0362] 13C RMN (101 MHz, CDCb): δ 173,7, 171,2, 168,7, 147,5,
145.7, 142,8, 141,2, 140,8, 135,6, 129,8, 126,3, 122,8, 121,5, 121,2,
119,9, 118,6, 117,7, 115,0, 111,1, 101,9, 81,5, 66,8, 62,9, 60,4, 57,9,
55,8, 55,1, 52,3, 42,3, 41,3, 38,3, 31,9, 29,4, 28,9, 24,5, 24,0, 23,8,
22.7, 20,5, 16,0, 9,7.
[0363] ESI-MS m/z: 781,6 (M-H2O+H)+.
[0364] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 781,2610 [M-H2O+H]+ (Calc, para C41H41N4O10S: 781,2538).
Exemplo 8.
A) Síntese de (S)-5-metóxi-triptofanol (17-S)
Figure BR112019022282A2_D0088
[0365] A uma solução de LiAIH4 (23,4 ml, 1,0 M em THF,
23,4 mmol) a -40 °C foi adicionado cuidadosamente H2SO4 (0,31 ml,
5,57 mmol) e uma suspensão de 5-metóxi-L-triptofano (16-S) (1,0 g,
4,26 mmol, Chem-lmpex) em THF (13,4 ml, 0,3 M). A mistura de reação foi deixada em evolução a 23 °C, aquecida por 3 h a 80 °C e 18 h
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124/274 a 23 °C. Resfriada a -21 °C, a mistura de reação foi extinta cuidadosamente com NaOH 2N até o pH básico. EtOAc foi adicionado e a mistura filtrada através de Celite® e lavada com CH3OH. O produto bruto foi concentrado sob vácuo para produzir 17-S como um produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0366] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 4:1).
[0367] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,19 (dt, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,633,48 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,86 (ddt, J= 14,3,
6,1, 0,8 Hz, 1H), 2,66 (dd, J= 14,3, 7,5 Hz, 1H).
[0368] ESI-MS m/z: 221,4 (M+H)+.
B) Síntese de (/?)-5-metóxi-triptofanol (17-R)
Figure BR112019022282A2_D0089
16-R 17-R
[0369] A uma solução de LiAIH4 (11,7 ml, 1,0 M em THF, 11,7 mmol) a -40 °C foi adicionado cuidadosamente H2SO4 (0,31 ml,
5,75 mmol) e uma suspensão de 5-metóxi-D-triptofano (16-R) (0,5 g,
2,13 mmol, Aldrich) em THF (6,7 ml, 0,3 Μ). A mistura de reação foi deixada em evolução a 23 °C, aquecida por 3,5 h a 80 °C e 18 h a 23 °C. Resfriada a -21 °C, a mistura de reação foi extinta cuidadosamente com NaOH 2N até 0 pH básico. EtOAc foi adicionado e a mistura filtrada através de Celite® e lavada com CH3OH. O produto bruto foi concentrado sob vácuo para produzir 17-R como um produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0370] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 4:1).
[0371] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,623,52 (m, 1H), 3,37 (dd, J= 10,8, 7,0 Hz, 1H), 3,09 (s I, 1H), 2,82 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1H), 2,62 (dd, J= 14,4, 7,6 Hz, 1H).
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125/274
[0372] ESI-MS m/z: 221,6 (M+H)+.
Exemplo 9
Figure BR112019022282A2_D0090
18-S
[0373] A uma solução de 1 (530 mg, 0,85 mmol) em ácido acético (10,6 ml, 0,08 M) foi adicionado 17-S (469 mg, 2,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 18 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produziu 0 composto 18-S (420 mg, 60 %).
[0374] Rf= 0,3 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0375] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,21 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,49-4,29 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 3,37 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,66 (dd, J =
15.1.4.1 Hz, 1H), 2,55-2,35 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
[0376] ESI-MS m/z: 824,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0091
18-S 19-S
[0377] A uma solução de 18-S (420 mg, 0,519 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 36 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,60 g,
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126/274
15,3 mmol). Após 3 h a 23 °C, a mistura de reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para obter 19-S (250 mg, 60 %).
[0378] Rf= 0,45 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0379] 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,15 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,30 (d, J =
11,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,93-2,73 (m, 3H), 2,68 (dd, J = 15,1, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 2,42 (dd, J= 15,1, 10,1 Hz, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
[0380] 13C RMN (126 MHz, CD3OD): δ 172,7, 170,8, 155,1, 149,9,
147,2, 145,0, 142,6, 142,2, 133,1, 132,4, 132,1, 131,3, 128,1, 122,5,
121.6, 120,3, 116,4, 113,0, 112,9, 111,4, 109,0, 103,6, 100,8, 92,5,
66.6, 65,0, 61,7, 60,4, 59,9, 56,7, 56,1, 54,8, 54,1, 51,7, 44,1, 41,3,
30.7, 25,4, 24,7, 20,6, 16,3, 9,5.
[0381] ESI-MS m/z; 798,1 (M-H2O+H)+.
[0382] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797,2899 [M-H2O+H]+ (Calc, para C42H45N4O10S 797,2851).
Exemplo 10
MeO
Me.
O®
AcO
Ò /H
HO.
CN
MeO
OMe .Me 'N-J-Me
Figure BR112019022282A2_D0092
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127/274
[0383] A uma solução de 1 (311 mg, 0,50 mmol) em ácido acético (6,25 ml, 0,08 M) foi adicionado 17-R (220 mg, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 18 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produziu 0 composto 18-R (280 mg, 68 %).
[0384] Rf= 0,3 (Hexano: EtOAc, 1:1).
[0385] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,53 (s, 1H), 7,18 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,04 (d, J =
11.7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,244,09 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,47-3,40 (m, 3H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,53 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
[0386] ESI-MS m/z: 824,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0093
[0387] A uma solução de 18-R (330 mg, 0,40 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 28 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,04 g, 12,0 mmol). Após 3 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCOs, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (C^CUCHsOH, de 99:1 a 85:15) para obter 19-R
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 190/372
128/274 (224 mg, 69 %).
[0388] Rf= 0,44 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0389] 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,14 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J =
11,5 Hz, 1H), 4,68-4,55 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,12 (dd, J= 11,5,
2,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,573,45 (m, 3H), 3,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,97-2,83 (m, 3H), 2,73 (dd, J = 15,0, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,20 (dd, J= 15,1, 10,4 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 2,05 (s, 3H).
[0390] 13C RMN (126 MHz, CD3OD): δ 173,0, 170,8, 155,0, 149,8,
147.3, 145,0, 142,8, 142,3, 133,5, 133,1, 132,2, 132,1, 131,1, 130,5,
127.8, 122,5, 121,7, 120,0, 116,4, 113,5, 112,9, 111,4, 110,2, 103,5,
100.9, 92,6, 66,8, 64,5, 61,3, 60,4, 60,0, 56,8, 56,1, 55,9, 54,1, 44,1,
41.3, 25,6, 24,5, 20,6, 16,2, 9,6.
[0391] ESI-MS m/z\ 797,4 (M-H2O+H)+.
[0392] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z\ 797,2896 [M-H2O+H]+ (Calc, para C42H45N4O10S 797,2851).
Exemplo 11. Síntese de A/-[(S)-2-amino-3-(5-metóxi-7/-/-indol-3-il) propil)]carbamato de alila (24-S)
Figure BR112019022282A2_D0094
Figure BR112019022282A2_D0095
MeO
Λ2-''.
to-aO NHBOC 'Ν'CH3CN H
Ftalimida ,—N j
PPh; . z--( JT r ' <1—NHBOC ®
DEAD L i!
DCM '-“'''N
H
21-S
ESH
17-5 2O-S
Figure BR112019022282A2_D0096
AlfòcCI /=\
DIPEA y.
•ί······—””-™—· u NHBoc
CHjCN. DMF h
24-S
23-S
22-S
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 191/372
129/274
MeO MeO
Figure BR112019022282A2_D0097
17-S 20-S
[0393] A uma solução de 17-S (6,9 g, 31,4 mmol) em CH3CN (126 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (13,7 g, 62,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 5,5 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (ChbCbOhbOH, de 99:1 a 85:15) produz 20-S (4,5 g, 45 %).
[0394] Rf= 0,6 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0395] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,04 (s, 1H), 7,25 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8,
2.5 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,58 (m, 2H), 2,96 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0098
Figure BR112019022282A2_D0099
[0396] A uma solução de 20-S (4,5 g, 14 mmol) em CH2CI2 (84 ml, 6 ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (4,5 g, 30,9 mmol), trifenilfosfina (8,1 g, 30,9 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de 40 % de azodicarboxilato de dietila em CH2CI2 (10,4 ml, 35 mmol) foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 18 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 99:1 a 85:15) para produzir 21-S (5,8 g, 92 %).
[0397] Rf= 0,55 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0398] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,48 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5,
3,1 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =
18,5, 2,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H); 4,39 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,66 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,20 (s, 9H).
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 192/372
130/274
Figure BR112019022282A2_D0100
[0399] A uma solução de 21-S (6,29 g, 14 mmol) em etanol (420 ml, 30 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (61,1 ml, 1260 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 100:1 a 50:50) produz 22-S (4,2 g, 95 %).
[0400] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 8:2).
[0401] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,063,97 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,06-2,82 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0101
22-S 23-S
[0402] A uma solução de 22-S (4,0 g, 12,52 mmol) em CH3CN (125 ml, 10 ml/mmol) e DMF (12 ml, 1 ml/mmol) foi adicionada Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10 mmol) e cloroformato de alila (13,3 ml, 125 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc e NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para obter 23-S (2,65 g, 52 %).
[0403] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0404] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,11 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,97-5,82 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 5,19 (dt, J= 10,4, 1,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,37
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 193/372
131/274 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,89 (dd, J= 14,5, 7,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
E)
Figure BR112019022282A2_D0102
23-S 24-S
[0405] (106 ml,
A uma solução de 23-S (2,60 g, 6,44 mmol) em CH2CI2 16,6 ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (54 ml,
8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 1,5 h, concentrada sob vácuo para produzir 24-S (3,9 g, 100 %).
[0406] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0407] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,27 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,81 (ddt, J = 16,3, 10,9, 5,7 Hz, 1H), 5,23 (dd, J =
19,3, 13,6 Hz, 2H), 4,49 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,55 (m, 1H), 3,62-3,39 (m, 2H), 3,08 (qd, J= 15,1,7,3 Hz, 2H).
Exemplo 12
Figure BR112019022282A2_D0103
25-S
[0408] A uma solução de 1 (120 mg, 0,19 mmol) em ácido acético (6 ml, 0,08 M) foi adicionado 24-S (117 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 18 h e então 0 ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produz 0 composto 25-S (95 mg, 54 %).
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132/274
[0409] Rf= 0,4 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0410] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,64 (s, 1H), 7,14 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,24 (s,
1H), 6,03 (s, 1H), 6,02-5,93 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,38 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,33-4,19 (m, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,79 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,10-2,90 (m, 3H), 2,68-2,45 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04
ESI-MS m/z: 907,1 (M+H)+.
(s, 2H).
[0411]
B)
Figure BR112019022282A2_D0104
Figure BR112019022282A2_D0105
[0412]
25-S 26-S
A uma solução de 25-S (90 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (2 ml, 18ml/mmol) foi adicionado dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (12 mg, 0,1 mmol) e ácido acético (0,056 ml, 0,99 mmol). Hidreto de tributilestanho (0,16 ml, 0,60 mmol) foi adicionado a 0 °C, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e EtOAcOHsOH, de 100:1 a 1:100) para produzir 26-S (75 mg, 92 %).
[0413] Rf= 0,25 (CH2CI2:CH3OH, 1:1).
[0414] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,62 (s, 1H), 7,15 (d, J =
9,3 Hz, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,20 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 22,0, 7,1 Hz, 2H), 3,08-2,78 (m, 4H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,41-2,22 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,14 (s, 3H),
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 195/372
133/274
2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823,3 (M+H)+.
[0415]
C)
Figure BR112019022282A2_D0106
[0416]
26-S 27-S
A uma solução de 26-S (70 mg, 0,085 mmol) em CH3CN: H2O (1,39:1, 6 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (335 mg, 1,7 mmol). Após 18 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 27-S (23 mg, 33 %). [0417] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0418] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,62 (s, 1H), 7,15 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,58-4,42 (m, 3H), 4,29-4,10 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 1H),
3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 3,02 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,89-2,64 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,34 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
[0419] 13C RMN (126 MHz, CDCb): δ 172,1, 168,7, 154,0, 147,6,
145,6, 143,0, 141,2, 140,8, 131,6, 130,6, 129,6, 127,1, 121,8, 120,9,
118,4, 115,2, 112,5, 111,8, 101,8, 100,2, 81,5, 62,6, 60,6, 58,0, 57,8, 56,0, 55,8, 55,0, 42,3, 41,4, 31,9, 29,7, 27,8, 26,9, 25,6, 24,0, 22,7,
20,5, 16,0, 14,1, 13,6, 9,7.
[0420] ESI-MS m/z: 796,3 (M-H2O+H)+.
[0421] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796,3062 [M-H2O+H]+ (Cale, para C42H46N5O9S 796,3011).
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 196/372
134/274
Exemplo 13. Síntese de A/-[(R)-2-amino-3-(5-metóxi-7/-/-indol-3-il) propil)]carbamato de alila (24-R)
MeO
MeO
ΌΗ
Nl
H
NH·
EJccgO
GH3CN
N H .-'OH
NH8gc
Ftalimida
PPt-3 v MeO.,
DEAD
DCM
17-R
20-R
21-R
FLO
BOH
MeC
MeO
MeO
NHAItac h NHΝ’
H
24-R
TFA/DCM . ''NHAitac
N8B0C
AitocCl
DIPEA
CH^CN, DMF
23-R < NH·:
' if Ú NHBoc
H
23-R
A)
MeO
Figure BR112019022282A2_D0107
ΌΗ
H
17-R
MeO /A z-^.^oh
Boc2O zAf \
------\ JI NHBOC
CH3CN N
20-R
A uma solução de 17-R (2,35 g, 10,7 mmol) em CH3CN
[0422] (43 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (4,67 g, 21,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 2,5 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) produziu 20-R (1,7 g, 50 %).
[0423]
[0424]
8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (td, J = 9,2, 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J =
6,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
B) I
Rf=0,6 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,05 (s, 1H), 7,25 (d, J =
MeO ' h NHBoc 'N'H
20-R
Ftalimida Me0
PPhj
DEAD DOM
A tZ
H
21-R
[0425] A uma solução de 20-R (1,7 g, 5,3 mmol) em CH2CI2 (32 ml, 6 ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (1,72 g, 11,7 mmol), trifenilfosfina (3,06 g, 11,7 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de 40 % de azodicarboxilato de dietila em CH2CI2 (4,0 ml, 13,2 mmol)
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 197/372
135/274 foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 16 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 99:1 a 85:15) para produzir 21-R (2,0 g, 84 %).
[0426] Rf= 0,45 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0427] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,31 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,30-7,12 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,68 (m, 2H), 3,01 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0108
22-R
[0428] A uma solução de 21-R (2,0 g, 4,45 mmol) em etanol (133 ml, 30 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (21,6 ml, 445 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH de 100:1 a 50:50) para produzir 22-R (1,15 g, 81 %).
[0429] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 8:2).
[0430] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J= 10,7,
8,7, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,98-2,79 (m, 3H), 2,75 (dd, J = 13,1,
9,4 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0109
22-R 23-R
[0431] A uma solução de 22-R (1,1 g, 3,4 mmol) em CH3CN (34 ml, 10 ml/mmol) e DMF (3,4 ml, 1 ml/mmol) foi adicionada Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,7 mmol) e cloroformato de alila (3,7 ml, 34 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 19 h. A mistura foi diluída
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136/274 com EtOAc e NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para produzir 23-R (0,95 g, 69 %).
[0432] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0433] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,55 (s, 1H), 7,20 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98-6,87 (m, 1H), 6,82 (dt, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 5,96-5,81 (m, 1H), 5,37-5,22 (m, 2H), 5,22-5,14 (m, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,88 (td, J= 14,5, 13,3, 5,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0110
23-R 24-R
[0434] A uma solução de 23-R (0,94 g, 2,3 mmol) em CH2CI2 (39 ml, 16,6ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacétíco (19 ml,
8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 1,5 h, concentrada sob vácuo para produzir 24-R (0,72 g, 100 %).
[0435] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0436] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,27 (d, J = 8,8, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 8,8, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 5,95 (ddt, J= 16,4, 10,8, 5,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 4,60-4,53 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (dt, J= 11,4, 5,5 Hz, 1H), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,13-2,94 (m, 2H).
Exemplo 14
Figure BR112019022282A2_D0111
25-R
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137/274
[0437] A uma solução de 1 (0,71 g, 1,14 mmol) em ácido acético (45 ml, 0,08 M) foi adicionado 24-R (0,54 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 7 h e então o ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromato grafia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produz 0 composto 25-R (670 mg, 65 %).
[0438] Rf= 0,4 (Hexano: EtOAc, 1:1).
[0439] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,52 (s, 1H), 7,17 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,83-6,73 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,05-5,89 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 5,25 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,13-4,99 (m, 2H), 4,71-4,59 (m, 2H),
4,36 (s, 1H), 4,30-4,07 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 1H); 3,48-3,41 (m, 3H), 3,26 (dt, J = 13,3, 3,8 Hz, 1H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 14,9, 3,7 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 907,3 (M+H)+.
[0440]
B)
Figure BR112019022282A2_D0112
Figure BR112019022282A2_D0113
[0441]
25-R 26-R
A uma solução de 25-R (745 mg, 0,82 mmol) em CH2CI2 (15 ml, 18 ml/mmol) foi adicionado dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (92 mg, 0,1 mmol) e ácido acético (0,47 ml, 8,2 mmol). Hidreto de tributilestanho (1,33 ml, 4,9 mmol) foi adicionado a 0 °C, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,75 h e concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e EtOAc:
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ChhOH, de 100:1 a 1:100) para produzir 26-R (680 mg, >100 %).
[0442] Rf= 0,25 (CH2CI2:CH3OH, 1:1).
[0443] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,57 (s, 1H), 7,16 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,85-6,72 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,31-4,09 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 3H), 3,24 (dq, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,62 (dd, J =
14,8, 3,6 Hz, 1H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-
2,14 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0444] ESI-MS m/z: 823,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0114
Figure BR112019022282A2_D0115
26-R 27-R
[0445] A uma solução de 26-R (660 mg, 0,80 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 56 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,70 g, 16,0 mmol). Após 16,5 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir 27R (271 mg, 42 %).
[0446] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0447] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,46 (s, 1H), 7,16 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,15 (d, J =
11,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,07
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139/274 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,55-3,43 (m, 2H), 3,32-
3,20 (m, 2H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
[0448] 13C RMN (101 MHz, CD3OD): δ 171,7, 171,3, 153,8, 153,3,
148,0, 147,6, 145,4, 145,4, 143,1, 141,3, 140,7, 131,6, 131,4, 131,2,
129,3, 126,8, 121,6, 120,9, 118,3, 115,6, 112,2, 111,8, 101,8, 100,2,
81,7, 63,5, 63,1, 61,7, 58,0, 57,8, 56,1, 55,8, 55,0, 42,2, 42,1, 41,4, 41,0, 25,1,23,8, 20,5, 16,0, 9,7.
[0449] ESI-MS m/z: 796,3 (M-H2O+H)+.
[0450] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796,3045 [M-H2O+H]+ (Cale, para C42H46N5O9S 796,3011).
Exemplo 15. Síntese de compostos de referência 28-S e 29-S.
Figure BR112019022282A2_D0116
[0451] A uma solução de 1 (450 mg, 0,72 mmol) em ácido acético (9 ml, 0,08 M) foi adicionado 16-S (675 mg, 2,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 52 °C por 3 h e então 0 ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 80:20) produziu 0 composto 28S (400 mg, 66 %).
[0452] Rf= 0,35 (CH2CI2:CH3OH, 10:1).
[0453] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 6,85-6,76 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,44 (s,
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140/274
Η), 4,35 (dd, J = 11,7, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 3H), 3,022,81 (m, 4H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
[0454] ESI-MS m/z: 838,6 (M+H)+.
MeO MeO
Figure BR112019022282A2_D0117
28-S 29-S
[0455] A uma solução de 28-S (400 mg, 0,48 mmol) em CH3CN:H2O (2:1, 33 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (1,20 g,
7,16 mmol). Após 16 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 30 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2:CH3OH, de 99:1 a 70:30) para produzir 29-S (179 mg, 45 %).
[0456] Rf= 0,25 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0457] 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,17 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 6,10 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,38 (dd, J= 11,7, 2,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,16-2,91 (m, 5H), 2,71 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
[0458] 13C RMN (126 MHz, CDCI3): d 171,3, 170,6, 155,2, 149,8,
147,5, 145,4, 142,8, 142,4, 133,0, 131,8, 130,0, 128,0, 122,2, 121,8,
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141/274
115,5, 113,9, 113,3, 113,2, 111,4, 109,1, 103,8, 100,9, 91,6, 65,4,
61,9, 60,3, 59,4, 57,1, 56,4, 56,2, 55,2, 53,4, 43,7, 40,8, 38,3, 30,7,
26,4, 24,7, 20,4, 16,5, 9,6.
[0459] ESI-MS m/z: 811,3 (M-H2O+H)+.
[0460] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811,2682 [M-H2O+H]+ (Calc, para C42H43N4O11S 811,2644).
Exemplo 16. Síntese de Compostos de Referência 28-R e 29-R
Figure BR112019022282A2_D0118
28-R
[0461] A uma solução de 1 (50 mg, 0,08 mmol) em ácido acético (1 ml, 0,08 M) foi adicionado 16-R (66 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 6 h e então 0 ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 80:20) produziu 0 composto 28R (50 mg, 75 %).
[0462] Rf = 0,20 (CH2CI2:CH3OH, 10:1).
[0463] 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,63 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,00 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 15,3, 4,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,71 (dd, J =
15,3, 10,1 Hz, 1H), 2,46 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,21 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
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142/274
[0464] ESI-MS m/z: 838,8 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0119
Figure BR112019022282A2_D0120
28-R 29-R
[0465] A uma solução de 28-R (50 mg, 0,06 mmol) em CH3CN:H2O (2:1, 4,2 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (304 mg,
1,80 mmol). Após 3 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 30 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH de 99:1 a 70:30) para produzir 29-R (30 mg, 60 %).
[0466] Rf= 0,15 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0467] 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,68 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,17 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,56 - 4,46 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 4,10 (dd, J= 9,9, 4,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J= 11,4, 2,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 1H), 3,00 (dd, J = 15,3, 4,9 Hz, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 15,2,
9,9 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
[0468] 13C RMN (101 MHz, CDCh): 175,6, 171,0, 168,7, 154,1,
147.3, 145,6, 143,1, 141,3, 140,8, 131,1, 130,4, 126,5, 121,9, 121,5,
121.3, 115,5, 112,9, 112,7, 112,0, 109,1, 101,9, 100,2, 81,5, 62,8,
61,7, 60,4, 57,9, 57,8, 56,0, 55,8, 54,8, 53,4, 42,5, 41,2, 40,3, 29,7,
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 205/372
143/274
24,6, 23,8, 20,5, 15,9, 9,8.
[0469] ESI-MS m/z: 811,6 (M-H2O+H)+.
[0470] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811,2687 [M-H2O+H]+ (Calc, para
C42H43N4O11S 811,2644).
Exemplo 17.
Figure BR112019022282A2_D0121
31
[0471] A uma solução de composto 1 (2,0 g, 3,21 mmol) em acetonitrila (200 ml, 0,01 M) foi adicionado cloridrato de 2-benzofuran-3-iletilamina (30) (1,90 g, 9,65 mmol, Sigma Aldrich) e cloreto cianúrico (TCT) (200 mg, 10%). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 24 h e então solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 9:1 a 1:9) produz 0 composto 31 (1,95 g, 79%).
[0472] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0473] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,38-7,36 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
5,76 (s, 1H), 5,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,33-4,24 (m, 2H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,06-2,78 (m, 5H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (m, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0474] ESI-MS m/z: 765,3 (M+H)+.
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144/274
Β)
Figure BR112019022282A2_D0122
AgNO3
CH3CN / H2O
Figure BR112019022282A2_D0123
32
[0475] A uma solução de composto 31 (380 mg, 0,49 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 25 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (1,30 g, 7,45 mmol). Após 5 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir composto 32 (175 mg, 47 %).
[0476] Rf= 0,40 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0477] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,35 (ddd, J = 10,7, 7,6,
I, 1 Hz, 2H), 7,14 (dtd, J= 19,7, 7,3, 1,3 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,15 (dd, J =
II, 5, 1,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,50 (d, J= 18,8 Hz, 1H), 3,30 (ddd, J = 12,6, 7,9, 5,1 Hz, 1H), 3,22 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 17,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 19,2, 12,0 Hz, 3H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,36 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
[0478] 13C RMN (101 MHz, CDCh): δ 171,2, 168,7, 154,4, 150,0,
147,9, 145,5, 142,9, 140,9, 140,8, 131,3, 129,0, 127,7, 123,7, 122,2,
121,2, 120,8, 118,9, 118,3, 115,5, 113,5, 111,7, 101,7, 82,1, 62,7,
61,7, 60,3, 57,8, 57,4, 55,9, 55,0, 42,2, 41,3, 39,7, 38,2, 29,7, 23,7,
21,3, 20,6, 15,9, 9,7.
[0479] ESI-MS m/z: 738,6 (M-H2O+H)+.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 207/372
145/274
[0480] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 756,2654 [M+H]+ (Calc, para C40H42N3O10S 756,2585).
Exemplo 18.
Figure BR112019022282A2_D0124
Figure BR112019022282A2_D0125
34
[0481] A uma solução de 1 (500 mg, 0,80 mmol) em ácido acético (10 ml, 0,08 M) foi adicionado cloridrato de 2-(5-metoxibenzofuran-3il)-etilamina (33) (Diverchim, ref: DW04590) (444 mg, 1,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 6 dias e então 0 ácido acético evaporou. Uma solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, 1:1) produz 34 (270 mg, 43 %).
[0482] Rf= 0,3 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0483] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,806,73 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,18 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,03 (dd, J= 11,5, 1,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,03 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 2,91 (dd, J= 17,9, 9,2 Hz, 1H), 2,87-2,72 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). [0484] ESI-MS m/z: 795,8 (M+H)+.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 208/372
146/274
Figure BR112019022282A2_D0126
[0485] A uma solução de 34 (345 mg, 0,43 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 30 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,20 g, 13,0 mmol). Após 3 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para obter 35 (175 mg, 51 %).
[0486] Rf= 0,35 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0487] 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,27-4,08 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 5H), 2,80 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,572,54 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
[0488] 13C RMN (126 MHz, CD3OD): δ 171,9, 170,6, 157,5, 147,0,
145,0, 142,3, 141,0, 132,2, 131,1, 129,1, 122,2, 120,9, 120,2, 116,3,
115,1, 114,0, 112,7, 111,4, 103,5, 102,7, 92,9, 62,0, 60,3, 59,8, 59,4,
56.5, 56,2, 56,0, 54,0, 43,8, 41,2, 40,7, 30,8, 30,3, 28,7, 24,5, 21,6,
20.6, 16,2, 9,6.
[0489] ESI-MS m/z: 768,6 (M-H2O+H)+.
[0490] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768,2630 [M-H2O+H]+ (Cale, para C4iH42N3OioS 768,2585).
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 209/372
147/274
Exemplo 19
Figure BR112019022282A2_D0127
36-S 37-S
[0491] A uma solução de LiAIH4 (148 ml, 1,0 M em THF, 148 mmol) a -40 °C foi adicionado cuidadosamente H2SO4 (7,14 ml,
72,9 mmol) e uma suspensão de ácido (S)-2-amino-3-(benzofuran-3il)propanoico (36-S) (preparado como descrito em Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511) (5,54 g, 26,9 mmol) em THF (85 ml, 0,003 Μ). A mistura de reação foi deixada em evolução a 23 °C, aquecida a 80 °C por 3 h e 18 h a 23 °C. Resfriada a -21 °C, a mistura de reação foi extinta cuidadosamente com NaOH 2N até 0 pH básico. EtOAc foi adicionado e a mistura filtrada através de Celite® e lavada com CH3OH. O produto bruto foi concentrado sob vácuo para produzir composto 37-S (3,93 g, >100 %).
[0492] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 4:1).
[0493] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 2H), 3,69 - 3,48 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 1H), 3,18 (dtd, J = 7,4, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J= 14,4, 6,1, 1,0 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J= 14,4, 7,5, 0,9 Hz, 1H). Exemplo 20
Figure BR112019022282A2_D0128
[0494] A uma solução de LiAIH4 (118 ml, 1,0 M em THF, 118 mmol) a -40 °C foi adicionado cuidadosamente H2SO4 (3,1 ml,
57,8 mmol) e uma suspensão de ácido (R)-2-amino-3-(benzofuran-3il)propanoico (36-R) (preparado como descrito em Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511) (4,4 g, 21,4 mmol) em THF (67,4 ml, 0,003
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 210/372
148/274
Μ). A mistura de reação foi deixada em evolução a 23 °C, aquecida a 80 °C por 3 h e 18 h a 23 °C. Resfriada a -21 °C, a mistura de reação foi extinta cuidadosamente com NaOH 2N até o pH básico. EtOAc foi adicionado e a mistura filtrada através de Celite® e lavada com CH3OH. O produto bruto foi concentrado sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15, amina e silica) para produzir 0 composto 37-R (2,77 g, 68 %).
[0495] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 4:1).
[0496] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46- 7,33 (m, 1H), 7,21 (dtd, J= 19,9, 7,3, 1,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J= 10,7, 4,6 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 10,8, 6,6 Hz, 1H), 3,15 (dtd, J= 7,6,
6,3, 4,6 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J = 14,4, 6,0, 1,0 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J =
14,4, 7,5, 0,9 Hz, 1H).
Exemplo 21
Figure BR112019022282A2_D0129
38-S
[0497] A uma solução de composto 1 (850 mg, 1,36 mmol) em CH3CN (136 ml, 0,01 M) foi adicionado (S)-2-amino-3-(benzofuran-3il)propan-1-ol (37-S) (1,30 g, 6,83 mmol e cloreto cianúrico (TCT) (170 mg, 20 %). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 24 h e então solução saturada aquosa de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 9:1 a 1:9) produz 0 composto 38-S (750 mg, 69 %).
[0498] Rf= 0,25 (Hexano:EtOAc, 1:1).
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 211/372
149/274
[0499] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,33 -
7,29 (m, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 - 3,41 (m, 3H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,81 (m, 3H), 2,57 (dd, J= 15,7, 4,9 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Figure BR112019022282A2_D0130
[0501] A uma solução de composto 38-S (890 mg, 1,12 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 75 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (4,70 g, 28,0 mmol). Após 18 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH de 99:1 a 85:15) para produzir o composto 39-S (500 mg, 57 %).
[0502] Rf= 0,30 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0503] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,33 -
7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 6,62 (s, 1H),
6,18 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,24 - 4,10 (m, 3H), 3,81
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 212/372
150/274 (s, 3H), 3,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,33 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 3,22 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 2,53 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0504] 13C RMN (126 MHz, CDCh): δ 172,0, 170,7, 156,1, 150,6,
149,9, 147,1, 145,0, 142,4, 142,2, 132,0, 131,4, 128,7, 125,5, 123,8,
122.6, 121,6, 120,1, 116,5, 114,4, 112,3, 103,5, 92,6, 66,0, 65,1, 62,2,
60,4, 59,7, 56,6, 56,1, 54,8, 54,1, 51,6, 44,0, 41,3, 38,3, 30,8, 24,8,
20.6, 16,3, 9,6.
[0505] ESI-MS m/z: 768,2 (M-H2O+H)+.
[0506] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768,2652 [M-H2O+H]+ (Calc, para C41H42N3O10S 768,2585) Exemplo 22.
Figure BR112019022282A2_D0131
38-R
[0507] A uma solução de composto 1 (100 mg, 0,16 mmol) em CH3CN (16 ml, 0,01 M) foi adicionado (R)-2-amino-3-(benzofuran-3il)propan-1-ol (37-R) (307 mg, 1,6 mmol e cloreto cianúrico (TCT) (40 mg, 40 %). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 44 h e então solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 9:1 a 1:9) produz 0 composto 38-R (95 mg, 75 %).
[0508] Rf= 0,3 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0509] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,28
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 213/372
151/274
7,09 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,00 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,31 - 4,16 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 4H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,56 2,47 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
[0510] ESI-MS m/z: 795,2 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0132
CHjCN / H2O
AgNO3
Figure BR112019022282A2_D0133
38-R 39-R
[0511] A uma solução de composto 38-R (95 mg, 0,11 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 11 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (601 mg,
3,58 mmol). Após 18 h a 23 °C, uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3 foi adicionada, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2:CH3OH de 99:1 a 85:15) para produzir 0 composto 39-R (66 mg, 70 %).
[0512] Rf= 0,3 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0513] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,23 7,07 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,01 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 11,3, 1,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,56 -
4,43 (m, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 3H), 3,24 (s, 1H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,43 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
[0514] 13C RMN (101 MHz, CD3OD): δ 170,5, 169,1, 154,9, 148,9,
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148,5, 145,7, 143,6, 141,1, 140,8, 130,6, 129,9, 127,1, 124,1, 122,4,
122,4, 121,2, 120,3, 118,7, 118,2, 115,1, 113,6, 110,9, 102,1, 91,1, 65,0, 63,3, 60,2, 59,0, 58,4, 55,4, 54,5, 52,7, 52,3, 42,5, 38,7, 29,4,
23,5, 23,2, 19,1, 14,8, 8,3.
[0515] ESI-MS m/z: 768,2 (M-H2O+H)+.
[0516] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767,2628 [M-H2O+H]+ (Calc, para
C41H42N3O10S 768,2585).
Exemplo 23. Síntese de alil-/V-[(S)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propil] carbamato (44-S).
Figure BR112019022282A2_D0134
[0517] A uma solução do composto 37-S (1,0 g, 5,22 mmol) em
CH3CN (21 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (2,28 g, 10,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 2 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir composto 40-S (0,5 g, 33 %).
[0518] Rf= 0,7 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0519] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 2H), 2,93 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
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153/274
B)
Figure BR112019022282A2_D0135
PPhx
Ftajtmida
DEAD
DCM
40-S
Figure BR112019022282A2_D0136
41-S
[0520] A uma solução de composto 40-S (0,5 g, 1,71 mmol) em CH2CI2 (11ml, 6 ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (0,55 g,
3,77 mmol), Trifenilfosfina (0,99 g, 3,77 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de 40 % de azodicarboxilato de dietila em CH2CI2 (1,26 ml, 4,29 mmol) foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 18 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 99:1 a 40:60) para produzir 0 composto 41-S (0,68 g, 94 %).
[0521] Rf= 0,8 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0522] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,83 7,62 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 4,83 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,39 (ddt, J= 12,1, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 2,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0137
41-S 42-S
[0523] A uma solução do composto 41-S (345 mg, 0,82 mmol) em etanol (25 ml, 30 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (3,6 ml, 73,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2Cl2:CH3OH, de 100:1 a 50:50) para produzir composto 42-S (233 mg, 98 %).
[0524] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 8:2).
[0525] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,18 (m, 2H), 4,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 2,91 -2,76 (m, 3H), 2,67 (dd, J = 13,1,6,8 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H).
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Figure BR112019022282A2_D0138
NHBoc
DIPEA
CH3CN / DMF
Figure BR112019022282A2_D0139
NHBoc
NHAIIoc
[0526] A uma solução do composto 42-S (280 mg, 0,96 mmol) em ChhCN (10 ml, 10 ml/mmol) e DMF (16 ml, 1 ml/mmol) foi adicionada A/,/V-di-isopropiletilamina (0,14 ml, 0,77 mmol) e cloroformato de alila (1,02 ml, 9,64 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para produzir 0 composto 43-S (445 mg, >100 %).
[0527] Rf= 0,5 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0528] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 5,90 (ddt, J = 16,4, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 5,32 - 5,17 (m, 2H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,40-3,21 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
E) TFA/DCM ~ vJ^/ri^^X^NHAIIoc
[0529] A uma solução do composto 43-S (160 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (8 ml, 16,6 ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 ml,
8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por 1,5 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (C^CUCHsOH, de 100:1 a 50:50) para produzir composto 44-S (175 mg, >100 %).
[0530] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0531] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 7,64 (dt, J =
8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 2H), 5,94 (ddt, J = 16,3, 10,7, 5,5 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,19 (dq, J= 10,6, 1,5 Hz, 1H), 4,56 (dt, J= 5,7, 1,5 Hz, 2H), 3,56 (qd, J = 7,0, 4,4 Hz, 1H), 3,46 - 3,32 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 3,03 (dd, J =
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14,8, 6,9 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J= 14,8, 7,1,0,9 Hz, 1H).
Exemplo 24. Síntese de alil-/V-[(/?)-2-amino-3-(benzofuran-3-il)propil] carbamato (44-R).
Figure BR112019022282A2_D0140
''^••''NHAIIoC JTA/DÇM ' ex Alloc AHocCI X \ •’'NH.
—< 1] ‘ο-- nh2 V ! NHBOC DÍPEA CH3CN / OMF 1 NHSoc
44-R 43-R 42-R
Figure BR112019022282A2_D0141
[0532] A uma solução do composto 37-R (2,75 g, 14,4 mmol) em CH3CN (58 ml, 4 ml/mmol) foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (6,27 g, 28,76 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por
2,5 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 99:1 a 85:15) para produzir composto 40-R (3,7 g, 88 %).
[0533] Rf= 0,6 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0534] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 4,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,69 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 2,94 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0142
[0535] A uma solução de composto 40-R (3,7 g, 12,7 mmol) em
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CH2CI2 (76 ml, 6 ml/mmol) foram adicionadas ftalimida (4,1g, 28 mmol), trifenilfosfina (7,3 g, 28 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de 40 % de azodicarboxilato de dietila em CH2CI2 (9,4 ml, 31,7 mmol) foi adicionada por 15 min. A reação foi agitada a 23 °C por 16 h, concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (ChkCbOHsOH de 99:1 a 85:15) para produzir 0 composto 41-R (4,05 g, 76 %).
[0536] Rf= 0,8 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0537] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,67 - 7,68 (m, 4H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (dtd, J = 17,2, 7,3, 1,4 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,30 (m, 1H), 3,89 3,66 (m, 2H), 2,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0143
41-R 42-R
[0538] A uma solução do composto 41-R (4,0 g, 9,5 mmol) em etanol (285 ml, 30 ml/mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (41,5 ml, 856 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em tubo vedado por 2 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2Cl2:CH3OH, de 100:1 a 50:50) para produzir composto 42-R (2,2 g, 80 %).
[0539] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 8:2).
[0540] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (dtd, J = 18,8, 7,3, 1,3 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,65 (dd, J= 13,1, 7,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0144
43-R
[0541] A uma solução do composto 42-R (2,2 g, 7,6 mmol) em
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ChhCN (76 ml, 10 ml/mmol) e DMF (7,6 ml, 1 ml/mmol) foi adicionada A/,/V-di-isopropiletilamina (1,1 ml, 6,08 mmol) e cloroformato de alila (8,05 ml, 76 mmol). A reação foi agitada a 23 °C por 7 h. A mistura foi diluída com EtOAc e NH4CI foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100) para produzir composto 43-R (2,3 g, 81 %).
[0542] Rf= 0,7 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0543] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 5,90 (ddt, J = 17,3, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 17,2, 1H), 5,20 (d, J = 10,4, 1H), 5,10 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,4, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 1H),
3,36 (dt, J = 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 2,87 (td, J = 14,8,
6,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Figure BR112019022282A2_D0145
43-R 44-r
[0544] A uma solução do composto 43-R (1,32 g, 3,52 mmol) em CH2CI2 (60 ml, 16,6 ml/mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (30 ml, 8,3 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C por
1.5 h, concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH, de 100:1 a 50:50) para produzir composto 44-R (0,90 g, 94 %).
[0545] Rf= 0,2 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0546] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,75 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 5,95 (ddt, J= 16,3, 10,8,
5.5 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 17,3, 1,8 Hz, 1H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 5,7, 1,5 Hz, 2H), 3,68 (qd, J = 7,1, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J =
14,8, 4,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 1H), 3,14 - 2,95 (m, 2H).
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Exemplo 25
Figure BR112019022282A2_D0146
[0547] A uma solução de composto 1 (750 mg, 1,2 mmol) em CH3CN (120 ml, 0,01 M) foi adicionado 0 composto 44-S (1370 mg, 6 mmol) e cloreto cianúrico (TCT) (184 mg, 20 %). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 23 h e então solução saturada aquosa de NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 9:1 a 1:9) produz 0 composto 45-S (755 mg, 72 %).
[0548] Rf= 0,36 (Hexano:EtOAc, 1:1).
[0549] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,23 7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,19 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,09-5,95 (m, 1H), 6,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,44 - 5,34 (m, 1H), 5,26 (dq, J = 10,4, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 11,4, 1,1 Hz, 1H), 4,70 4,63 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,00 (dt, J= 12,2, 6,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,60 (dd, J = 15,4, 4,5 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 15,6, 5,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,20 (m, 1H),
2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 1H), 2,04 (s, 3H).
[0550] ESI-MS m/z: 878,2 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0147
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[0551] A uma solução do composto 45-S (750 mg, 0,85 mmol) em CH2CI2 (15,3 ml, 18 ml/mmol) foi adicionado dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (96 mg, 0,14 mmol) e ácido acético (0,5 ml, 8,5 mmol). Hidreto de tributilestanho (1,4 ml, 5,1 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e foi concentrada sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e CH2CI2:CH3OH, de 100:1 a 1:100) para produzir composto 46-S (430 mg, 64 %).
[0552] Rf= 0,3 (CH2CI2:CH3OH, 1:1).
[0553] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,22 7,11 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,38 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 2,95 -2,71 (m, 4H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,51 - 2,38 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 1H),
2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0554] ESI-MS m/z: 794,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0148
[0555] A uma solução de composto 46-S (550 mg, 0,7 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 49 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (2,4 g, mmol). Após 16 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por
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160/274 cromatografia flash (ChhCUChhOH de 99:1 a 85:15) para produzir o composto 47-S (53 mg, 10 %).
[0556] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0557] 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 7,36 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d,
7,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,25 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,40 - 3,14 (m, 3H), 2,90 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
[0558] 13C RMN (126 MHz, CD3OD): δ 170,5, 169,2, 154,6, 149,1,
148,7, 145,7, 143,5, 141,0, 140,9, 131,2, 129,6, 126,9, 124,4, 122,5,
121,4, 119,7, 118,7, 115,0, 112,7, 111,0, 110,7, 102,1, 91,2, 63,5,
61,2, 59,2, 58,5, 55,3, 54,7, 53,4, 52,7, 43,3, 42,5, 39,9, 36,9, 29,3,
24,1,23,6, 19,1, 15,0, 8,2.
[0559] ESI-MS m/z: 767,2 (M-H2O+H)+.
[0560] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767,2794 [M-H2O+H]+ (Calc, para C41H43N4O9S 767,2745).
Exemplo 26.
Figure BR112019022282A2_D0149
Figure BR112019022282A2_D0150
[0561] A uma solução de composto 1 (621 mg, 1 mmol) em CH3CN (100 ml, 0,01 M) foi adicionado 0 composto 44-R (825 mg, 3 mmol) e cloreto cianúrico (TCT) (248 mg, 40 %). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 66 h e então solução saturada aquosa de
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161/274
NaHCOs foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 9:1 a 1:9) produz 0 composto 45-R (530 mg, 58 %).
[0562] Rf= 0,4 (Hexano: EtOAc, 1:1).
[0563] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,23 7,08 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,01 - 5,92 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,44 - 5,20 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,04 - 4,96 (m, 1H), 4,71 - 4,55 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 10,2, 4,4 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,50 3,40 (m, 1H), 3,03- 2,87 (m, 2H), 2,67 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 15,6, 3,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
[0564] ESI-MS m/z: 878,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0151
45-R 46-R
[0565] A uma solução do composto 45-R (552 mg, 0,63 mmol) em CH2CI2 (11,3 ml, 18 ml/mmol) foi adicionado dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (70,7 mg, 0,1 mmol) e ácido acético (0,36 ml,
6,3 mmol). Hidreto de tributilestanho (1,02 ml, 3,8 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi diluído com EtOAc, a solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia flash (Hexano:EtOAc, de 100:1 a 1:100 e EtOAc:CH3OH, de 100:1 a 1:100) para produzir composto 46-R (423 mg, 85 %).
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162/274
[0566] Rf= 0,3 (CH2CI2:CH3OH, 1:1).
[0567] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,45 - 7,28 (m, 2H), 7,23 7,08 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,19 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,05 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,27 (dd, J =
5,1, 1,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,31 (dq, J = 9,8, 5,5, 4,5 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 - 2,51 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,26 (s, 3H);
2,16 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
[0568] ESI-MS m/z: 794,3 (M+H)+.
Figure BR112019022282A2_D0152
[0569] A uma solução de composto 46-R (412 mg, 0,52 mmol) em CH3CN:H2O (1,39:1, 36 ml, 0,015 M) foi adicionado AgNO3 (1,76 g,
10,4 mmol). Após 22 h a 23 °C, a reação foi extinta com uma mistura 1:1 de soluções aquosas saturadas de NaCI e NaHCO3, agitada por 15 min, diluída com CH2CI2, agitada por 5 min e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (CH2CI2:CH3OH de 99:1 a 85:15) para produzir o composto 47-R (175 mg, 43 %).
[0570] Rf= 0,1 (CH2CI2:CH3OH, 9:1).
[0571] 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 7,34 (dd, J = 11,1, 7,9 Hz, 2H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,17 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,98 - 2,78 (m, 4H), 2,72 - 2,58 (m, 2H),
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163/274
2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0572] 13C RMN (101 MHz, CD3OD): δ 170,6, 169,1, 155,0, 148,8,
145.6, 143,7, 141,1, 140,8, 130,9, 129,7, 126,9, 124,2, 122,4, 121,1,
119.6, 118,9, 118,7, 115,0, 113,2, 112,5, 111,0, 102,1, 91,3, 63,3,
60,4, 59,0, 58,4, 55,3, 54,6, 52,6, 51,1, 44,9, 42,4, 39,8, 38,7, 29,4, 24,0, 23,2, 19,1, 15,0, 8,3.
[0573] ESI-MS m/z: 767,2 (M-H2O+H)+.
[0574] (+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767,2806 [M-H2O+H]+ (Calc, para C41H43N4O9S 767,2745).
Exemplo 27. Bioensaios in vitro para a detecção de atividade antitumoral
O objetivo desse ensaio é avaliar a atividade citostática (capacidade de retardar ou impedir 0 crescimento da célula tumoral) ou citotóxica (capacidade de exterminar células tumorais) in vitro das amostras sendo testadas.
LINHAGENS CELULARES
Nome N° ATCC Espécie Tecido Características
A549 CCL-185 ser humano pulmão carcinoma pulmonar (NSCLC)
HT29 HTB-38 ser humano cólon adenocarcinoma colorretal
MDA-MB-231 HTB-26 ser humano mama adenocarcinoma de mama
PSN1 CRM-CRL-3211 ser humano pâncreas adenocarcinoma de pâncreas
PC-3 CRL-1435 ser humano próstata adenocarcinoma de próstata
22Rv1 CRL-2505 ser humano próstata carcinoma de próstata
AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE CITOTÓXICA COM O USO DOS ENSAIOS COLORIMÉTRICOS SBR E MTT
[0575] Um ensaio colorimétrico, com 0 uso de reação de sulforoPetição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 226/372
164/274 damina B (SRB), foi adaptado para fornecer uma medição quantitativa de crescimento e viabilidade celular (seguindo a técnica descrita por Skehan et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112). Outro ensaio colorimétrico com base em redução de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) a uma formazana roxa também foi usado para avaliar a atividade antiproliferativa (seguindo a técnica descrita por Mosmann et al. J. Immunol. Meth. 1983, 65, 55-63).
[0576] Essas formas de ensaios empregam microplacas de cultura celular de 96 poços seguindo os padrões do Instituto Nacional Americano de Padrões e da Sociedade para Automação e Triagem Laboratorial (ANSI SLAS 1-2004 (R2012) 10/12/2011. Todas as linhagens celulares usadas nesse estudo foram obtidas junto à American Type Culture Collection (ATCC) e são derivadas de diferentes tipos de câncer humano.
[0577] Células A549, HT29, MDA-MB-231 e PSN1 foram mantidas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) enquanto células PC-3 e 22Rv1 foram mantidas em Meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI). Todas as linhagens celulares foram suplementadas com Soro Bovino Fetal a 10% (FBS), 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 U/ml de estreptomicina a 37 °C, CO2 a 5 % e 98 % de umidade. Para os experimentos, as células foram colhidas a partir de culturas subconfluentes com 0 uso de tripsinização e ressuspensas em meio fresco antes da contagem e plaqueamento.
[0578] As células A549, HT29, MDA-MB-231 e PSN1 foram semeadas em placas de microtitulação de 96 poços, a 5000 células por poço em alíquotas de 150 μΙ, e permitiu-se que se fixassem à superfície da placa por 18 horas (de um dia para outro) em meio livre de fármaco. Após isso, uma placa de controle (não tratada) de cada linhagem celular foi fixada (como descrito abaixo) e usada para valor de referência de tempo zero. As placas de cultura foram então tratadas com
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165/274 compostos de teste (alíquotas de 50 μΙ de soluções estoque 4X em meio de cultura completo mais DMSO a 4 %) com o uso de dez diluições seriais 2/5 (concentrações na faixa de 10 a 0,003 pg/ml) e culturas em triplicata (concentração final de 1 % em DMSO). Após 72 horas de tratamento, o efeito antitumoral foi medido com o uso da metodologia SRB: Resumidamente, as células foram lavadas duas vezes com PBS, fixadas por 15 min em solução de glutaraldeído a 1 % à temperatura ambiente, enxaguadas duas vezes em PBS e marcadas em solução de SRB a 0,4 % por 30 min à temperatura ambiente. As células foram então enxaguadas várias vezes com solução de ácido acético a 1 % e secas ao ar à temperatura ambiente. A SRB foi então extraída em 10 mM de solução base de trizma e a absorbância foi medida em um leitor de placa espectrofotométrico automatizado a 490 nm.
[0579] Um número adequado de células PC-3 e 22Rv1, para alcançar uma densidade celular final no ensaio na faixa de 5000 a 15000 células por poço dependendo da linhagem celular, foi semeado em placas de 96 poços e permitiu-se que descansassem em meio de cultura por 24 h a 37 °C sob CO2 a 5 % e 98 % de umidade. Então, os compostos ou DMSO em meio de cultura foram adicionados para alcançar um volume final de 200 μΙ e a concentração de composto pretendida em uma faixa que abrange dez diluições seriais 2/5, tendo início em 0,1 pg/ml em DMSO a 1 % (v/v). Nesse momento, um conjunto de placas de controle de tempo zero tratadas com DMSO a 1 % (v/v) foi processado com MTT como descrito abaixo. O restante das placas foi incubado durante 72 h sob as condições ambientais mencionadas acima. Posteriormente, 50 μΙ de uma solução de MTT de 1 mg/ml em meio de cultura foram adicionados aos poços e incubados por 6-8 horas a 37 °C para permitir a geração de cristais de formazana. O meio de cultura foi então removido e 100 μΙ de DMSO puro adicionado a cada poço para dissolver o produto de formazana em uma solução colo
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166/274 rida cuja absorbância a 540 nm foi finalmente medida em um leitor multilabel de microplaca PolarStar Omega (BMG Labtech, Ortenberg, Alemanha).
[0580] Os efeitos no crescimento e na sobrevivência celular foram estimados aplicando-se o algoritmo NCI (Boyd MR e Pauli KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104). Os valores obtidos em culturas em triplicata foram ajustados por regressão não linear a uma curva de logística de quatro parâmetros por análise de regressão não linear. Três parâmetros de referência foram calculados (de acordo com o algoritmo de NCI mencionado anteriormente) por interpelação automática das curvas obtidas por tal ajuste: Gbo = concentração de composto que produz 50 % de inibição de crescimento celular, em comparação a culturas de controle; TGI = inibição total de crescimento celular (efeito citostático), em comparação a culturas de controle, e LCso = concentração de composto que produz 50 % de efeito citotóxico de extermínio celular líquido).
[0581] As Tabelas 1-7 ilustram dados sobre a atividade biológica de compostos da presente invenção juntamente à atividade biológica dos compostos de referência. As Tabelas 8-9 fornecem dados sobre a atividade biológica de diversos compostos da invenção em comparação a seus análogos com um grupo ácido carboxílico. Os Compostos A, B, E, F, ET-736, PM01183, 14-S, 15-S, 28-S, 28-R, 29-S e 29-R não fazem parte da presente invenção.
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Tabela 1. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
n^nh H 1\ OMe HO^sMe AcO \ k T F Me \ iixt NH-Me IA 077 O R, 3- S R1 = CN, R4 = -CH2OH 3a-S R1 = CN, R4 = -CH2OAc 10- S R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 11- S R1 = CN, R4 = -CH2NH2 4- S R1 = OH, R4 = -CH2OH 4a-S R1 = OH, R4 = -CH2OAc 12- S R1 = OH, R4 = -CH2NH2 13- S R1 = OH, R4 = -CH2NHAII0C H OMe °^/ HO^Ã^Me AcÇ \ S u TF Me \ 1ΓΧ1 NH’Me As. JLln. o j 7 Y-0 R, A Rl = CN C R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 PC-3 22Rv1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 3-S 4.03E-10 2.77E-10 4.91E-10 9.95E-10 A 8.36E-09 7,71 E-09 7.07E-09 1.29E-08
TGI 6.17E-10 >1,26E-07 5.29E-10 1,64E-09 8.87E-09 8.36E-09 9.38E-09 1.54E-08
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 6.17E-10 >1,26E-07 >1,29E-07 >1,29E-07 1.41E-08 1.93E-08
GI50 3a-S 3.11E-09 2.99E-09 2.87E-09 2.15E-09
167/274
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Composto Composto de referência
TGI 3.23E-09 3.23E-09 3.59E-09 3.59E-09
LC50 >1,20E-07 >1,20E-07 4.90E-09 1.20E-08
GI50 10-S 2.05E-08 1.14E-08 4.79E-09 7.64E-09
TGI 3.08E-08 1.25E-08 8.44E-09 1,25· E-08
LC50 7.53E-08 >1,14E-06 1.60E-08 2.39E-08
GI50 11-S 8.45E-09 3,41 E-09 2.27E-09 3.28E-09
TGI 2.65E-08 >1,26E-07 3,41 E-09 4.54E-09
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 6.43E-09 8.07E-09
GI50 4-S 1.27E-09 1.27E-09 1.22E-09 1.78E-09 8.08E-10 3.58E-10 C 2.73E-08 2.08E-08 2.60E-08 3.64E-08
TGI 1.40E-09 1.40E-09 2.55E-09 2.29E-09 6.63E-08 2.34E-08 5.46E-08 4.42E-08
LC50 >1,27E-07 >1,27E-07 6.50E-09 3.44E-09 >1,30E-07 >1,30E-07 >1,30E-07 6.50E-08
GI50 4a-S 3.99E-09 3.14E-09 3.39E-09 3.02E-09
TGI 6.17E-09 3.39E-09 5.44E-09 3.27E-09
LC50 >1,21E-07 >1,21E-07 1.00E-08 3,51 E-09
GI50 12-S 2.04E-08 4.85E-09 5.23E-09 3.44E-09
TGI 5,61 E-08 8.42E-09 8.42E-09 5.49E-09
LC50 >1,28E-07 >1,28E-07 1.53E-08 1,21 E-08
GI50 13-S 1.15E-08 1.15E-08 1.15E-08 1.96E-08
TGI 1,61 E-08 1.27E-08 1.27E-08 2.88E-08
LC50 2.42E-08 >1,15E-06 1.38E-08 4,61 E-08
168/274
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Tabela 2. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
H OMe AcO\ »su I Γ Me \ lí XI N“rMe O J £ O FQ 3-R R1 = CN, R4 = -CH2OH Qn- H OMe °^/ Me AcÇ \ S u T J Me \ lT\T NH’Me As. Xn.
10-R R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C O V- 0
11-R R1 = CN, R4 = -CH2NH2 B R1 = CN
4-R R1 = OH, R4 = -CH2OH D R1 = OH
12-R R1 = OH, R4 = -CH2NH2
13-R Ri = OH, R4 = -CH2NHAII0C
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 4.03E-10 2.77E-10 2.77E-10 3.90E-10 2.06E-08 8.48E-09 9.00E-09 1.93E-08
TGI 3-R 5.79E-10 >1,26E-07 5.04E-10 6.05E-10 B 2.19E-08 9.13E-09 1.67E-08 2.06E-08
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 1.25E-09 >1,26E-07 >1,29E-07 >1,29E-07 3.47E-08 2,31 E-08
GI50 10-R 3.76E-09 3.08E-09 2.85E-09 2.62E-09
TGI 5.93E-09 >1,14E-07 4.33E-09 3.88E-09
169/274
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Composto Composto de referência
LC50 >1,14E-07 >1,14E-07 7.18E-09 6,61 E-09
GI50 11-R 1.77E-09 1.39E-09 1,01 E-09 1.39E-09
TGI 4.54E-09 >1,26E-07 1,51 E-09 1.89E-09
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 2.65E-09 >1,26E-07
GI50 4-R 1.27E-09 1.26E-09 1.27E-09 4.59E-10 D 1.25E-08 1.03E-08 9.88E-09 2.08E-08
TGI 1.40E-09 1.40E-09 1.40E-09 8.54E-10 2.86E-08 2.34E-08 1.95E-08 2,21 E-08
LC50 > 1.27E-07 >1,27E-07 1.53E-09 2.55E-09 >1,30E-07 >1,30E-07 5.33E-08 2.47E-08
GI50 12-R 1.40E-09 5.74E-10 3.19E-10 4.98E-10
TGI 2.93E-09 1.10E-09 6.76E-10 1.22E-09
LC50 1.22E-08 2.93E-09 1.40E-09 >1,28E-07
GI50 13-R 7.26E-09 6,91 E-09 4.95E-09 2.88E-09
TGI 7.72E-09 7.60E-09 7.95E-09 3,11 E-09
LC50 >1,15E-07 >1,15E-07 1.38E-08 3.46E-09
170/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 233/372
Tabela 3. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
Qi AcO Me^Jx V O//Z 0 38- S R 45- S R 46- S R 39- S R 47- S R ^>«4 ^NH T\ OMe ''1 HoVxMe / jlT r\y N-j-Me = CN, R4 = -CH2OH = CN, R4 = -CH2NHAII0C = CN, R4 = -CH2NH2 = OH, R4 = -CH2OH = OH, R4 = -CH2NH2 Qr< H OMe 0;==/ Me Ac9 \ »s u T jj Me \ n\i NH-Me /%. Jk LN. 0 J ; 0 R, A R1 = CN C R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 PC-3 22Rv1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 38-S 8.05E-09 4.53E-09 2.52E-09 5.03E-09 A 8.36E-09 7,71 E-09 7.07E-09 1.29E-08
TGI 8.55E-09 7.05E-09 4.28E-09 8.18E-09 8.87E-09 8.36E-09 9.38E-09 1.54E-08
LC50 9.44E-09 >1,26E-07 7.80E-09 1.51E-08 >1,29E-07 >1,29E-07 1.41E-08 1.93E-08
GI50 45-S 1.82E-08 1.82E-08 1.71E-08 1.94E-08
TGI 1.94E-08 1.94E-08 2.16E-08 2.62E-08
LC50 2.16E-08 >1,14E-07 2.96E-08 3.64E-08
GI50 46-S 8.19E-09 2.77E-09 3.65E-09 3.15E-09
171/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 234/372
Composto Composto de referência
TGI 2.14E-08 6.17E-09 6.80E-09 4.79E-09
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 1.26E-08 9.20E-09
GI50 39-S 4.84E-09 3.94E-09 3.44E-09 8.02E-09 2.78E-09 4.81E-10 C 2.73E-08 2.08E-08 2.60E-08 3.64E-08
TGI 8.27E-09 6.74E-09 7.13E-09 1.02E-08 6.63E-08 2.34E-08 5.46E-08 4.42E-08
LC50 1.65E-08 >1,27E-07 1.78E-08 1.27E-08 >1,30E-07 >1,30E-07 >1,30E-07 6.50E-08
GI50 47-S 1.40E-08 4.33E-09 6.24E-09 5.99E-09
TGI 2.80E-08 6.75E-09 9.68E-09 8.54E-09
LC50 >1,27E-07 >1,27E-07 1.66E-08 1.27E-08
Tabela 4. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
i\ OMe °</ 'j HO^J^Me AcO\ »su I Γ Me \ HXI N~rMe Q J £ O R! 38- R R1 = CN, R4 = -CH2OH 45- R R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 46- R R1 = CN, R4 = -CH2NH2 39- R R1 = OH, R4 = -CH2OH QjO' H OMe °^/ HO^Ã^Me AcÇ \ S u T J Me \ ilxT NH’Me A.JL/A ο γ 7 U- O R, B R1 = CN D R1 = OH
172/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 235/372
Composto Composto de referência
47-R R1 = OH, R4 = -CH2NH2
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 38-R 6.54E-10 5.41E-10 4.53E-10 6.54E-10 B 2.06E-08 8.48E-09 9.00E-09 1.93E-08
TGI 1.04E-09 5.91E-10 8.43E-10 9.94E-10 2.19E-08 9.13E-09 1.67E-08 2.06E-08
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 2,01 E-09 1.76E-09 >1,29E-07 >1,29E-07 3.47E-08 2,31 E-08
GI50 45-R 1.82E-08 1.25E-08 9.57E-09 1.06E-08
TGI 1.94E-08 2.28E-08 1.94E-08 1.94E-08
LC50 2.39E-08 >1,14E-07 4.33E-08 3.76E-08
GI50 46-R 1,51 E-09 1,21 E-09 1.23E-09 9.95E-10
TGI 2.77E-09 1.39E-09 1.39E-09 1,51 E-09
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 1,51 E-09 2.65E-09
GI50 39-R 2.67E-10 2.93E-10 2.04E-10 3.65E-10 D 1.25E-08 1.03E-08 9.88E-09 2.08E-08
TGI 4.33E-10 6.24E-10 5.98E-10 5.73E-10 2.86E-08 2.34E-08 1.95E-08 2,21 E-08
LC50 >1,27E-07 >1,27E-07 2.80E-09 1.06E-09 >1,30E-07 >1,30E-07 5.33E-08 2.47E-08
GI50 47-R 2.04E-09 8.03E-10 5.99E-10 1.40E-09
TGI 3.82E-09 1.40E-09 1.17E-09 2.04E-09
LC50 1.40E-08 >1,27E-07 2.55E-09 3,31 E-09
173/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 236/372
Tabela 5. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
MeO CXrV4 H Γ\ OMe 0;==/ HO^xxMe AcÇ> \ S u T Γ Me ΙΙΪΧΤ N~TMe JL Ln. d* O 7 O R, 18- S R1 = CN, R4 = -CH2OH 25- S R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 26- S R1 = CN, R4 = -CH2NH2 19- S R1 = OH, R4 = -CH2OH 27- S R1 = OH, R4 = -CH2NH2 MeO ^0 H Γ\ OMe 0;=/ HO^J^Me Ac9 \ .S lj í Me \ Π XT NTMe O J £ O R, E R1 = CN PM01183 R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 18-S 1.70E-09 1,21 E-09 1,21 E-09 9.59E-10 E 3.28E-09 3.15E-09 2.27E-09 2.77E-09
TGI 3.03E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09 3.40E-09 3.40E-09 3.78E-09 4.53E-09
LC50 >1,21E-07 >1,21E-07 1.58E-09 >1,21E-07 4,41 E-09 >1,26E-07 7.43E-09 8.94E-09
GI50 25-S 7.17E-09 7.17E-09 5.84E-09 6.84E-09
TGI 7,61 E-09 7.72E-09 9.04E-09 9.26E-09
LC50 >1,10E-07 >1,10E-07 1.54E-08 1.43E-08
174/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 237/372
Composto Composto de referência
MeO CXrV4 H Γ\ OMe 0;==/ 'j HO^xxMe AcO \ S u T Γ Me Uxpv/. ΙΙΪΧΤ N~TMe Ln. Q V 0 R, 18- S R1 = CN, R4 = -CH2OH 25- S R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 26- S R1 = CN, R4 = -CH2NH2 19- S R1 = OH, R4 = -CH2OH 27- S R1 = OH, R4 = -CH2NH2 MeO \^NH H OMe 0^/ ''l HO^ri^Me AcO \ S T II ιΤ\Τ NH-Me Ln. 0 j á—0 R, E R1 = CN PM01183 R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 26-S 1.12E-08 2.79E-09 1.34E-09 3.04E-09
TGI 2.19E-08 3.16E-09 1.94E-09 3.28E-09
LC50 >1,22E-07 >1,22E-07 3.89E-09 3.52E-09
GI50 19-S 3.07E-09 1.35E-09 1.96E-09 2.95E-09 PM 01183 3,31 E-09 1,91 E-09 2.29E-09 3.19E-09
TGI 3,31 E-09 1.60E-09 3,31 E-09 3.19E-09 3.57E-09 4.46E-09 3.95E-09 3.95E-09
LC50 >1,23E-07 >1,23E-07 1.10E-08 >1,23E-07 >1,27E-07 >1,27E-07 1.02E-08 5.73E-09
GI50 27-S 6.02E-09 1.23E-09 1.19E-09 1.97E-09
TGI 1.12E-08 1.35E-09 1.23E-09 2.83E-09
175/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 238/372
LCso
Composto Composto de referência
MeO CXrV4 \λ,νΗ H Γ\ OMe °==/ HO^xxMe AcÇ) \ S u T Γ Me UxPvA ΙΙΪΧΤ N~TMe JL Λν. O' 0 Y 0 R, 18- S Ri = CN, R4 = -CH2OH 25- S R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 26- S R1 = CN, R4 = -CH2NH2 19- S R1 = OH, R4 = -CH2OH 27- S R1 = OH, R4 = -CH2NH2 MeO \^NH H OMe °^/ ''l HO^ri^Me AcO \ S T lí ιΤ\Τ NH-Me Λχ. O' 0 j O R, E R1 = CN PM01183 R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
>1,23E-07 >1,23E-07 1.35E-09 4.55E-09
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 239/372
Tabela 6. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
MeO Oq^-'R4 νΛ,νη H OMe O=s/ ) AcO' .S u LI Me \ lí\T N-TMe 0 j ^-0 R- 18- R R1 = CN, R4 = -CH2OH 25- R R1 = CN, R4 = -CH2NHAII0C 26- R R1 = CN, R4 = -CH2NH2 19- R R1 = OH, R4 = -CH2OH 27- R R1 = OH, R4 = -CH2NH2 MeO N-\<NH H Γ\ OMe °^=/ HO^Á^Me Ac9 \ .s u Lí \ lí\l N“TMe 0 y Y ^—0 R! E R1 = CN PM01183 R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 18-R 1.21E-09 1.21E-09 1.21E-09 5.70E-10 E 3.28E-09 3.15E-09 2.27E-09 2.77E-09
TGI 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.06E-09 3.40E-09 3.40E-09 3.78E-09 4.53E-09
LC50 >1,21E-07 >1,21E-07 1,46E-09 >1,21E-07 4,41 E-09 >1,26E-07 7.43E-09 8.94E-09
GI50 25-R 1.32E-09 1.54E-09 1.21E-09 1.21E-09
TGI 2.43E-09 2.76E-09 2.54E-09 2.32E-09
LC50 9.92E-09 >1,10E-07 8.38E-09 6.73E-09
GI50 26-R 1.94E-09 7.29E-10 1.17E-09 9.72E-10
177/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 240/372
Composto Composto de referência
TGI 3.40E-09 1.58E-09 1.22E-09 1.70E-09
LC50 >1,22E-07 >1,22E-07 1,46E-09 3.52E-09
GI50 19-R 1.47E-09 1.72E-09 1.23E-09 1.23E-09 PM0 1183 3,31 E-09 1,91 E-09 2.29E-09 3.19E-09
TGI 3.56E-09 1.72E-09 1.35E-09 1.35E-09 3.57E-09 4.46E-09 3.95E-09 3.95E-09
LC50 >1,23E-07 >1,23E-07 >1,23E-07 1.47E-09 >1,27E-07 >1,27E-07 1.02E-08 5.73E-09
GI50 27-R 2.09E-09 5.04E-10 3.07E-10 6.39E-10
TGI 3.93E-09 5.53E-10 5.41E-10 1.17E-09
LC50 1.01E-08 >1,23E-07 8.60E-10 2.46E-09
Tabela 7. Atividade biológica (Molar)
Figure BR112019022282A2_D0153
178/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 241/372
Composto Composto de referência
35 R1 = OH, R3 = OMe PM01183 R1 = OH, R3 = OMe
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 31 1.96E-08 1.05E-08 8.89E-09 6.80E-09 F 3.80E-08 2.09E-08 1.96E-08 3.27E-08
TGI 2.09E-08 1.57E-08 1.70E-08 1.57E-08 7.20E-08 2.36E-08 3.40E-08 6.02E-08
LC50 2.35E-08 >1,31E-07 3.53E-08 4,31 E-08 >1,31E-07 >1,31E-07 7.33E-08 1.07E-07
GI50 32 6.88E-09 6.88E-09 4.76E-09 6.09E-09 ET-736 2.25E-08 2.12E-08 2.12E-08 3.97E-08
TGI >1,32E-08 >1,32E-08 1.05E-08 8.34E-09 4.77E-08 2.25E-08 2,52 E-08 5.96E-08
LC50 >1,32E-08 >1,32E-08 >1,32E-08 1.20E-08 >1,32E-07 >1,32E-07 4.77E-08 1.02E-07
GI50 34 5,91 E-08 5,41 E-08 4.53E-08 5,41 E-08 E 3.28E-09 3.15E-09 2.27E-09 2.77E-09
TGI 8.05E-08 8.55E-08 7.67E-08 5,91 E-08 3.40E-09 3.40E-09 3.78E-09 4.53E-09
LC50 >1,26E-07 1.25E-07 1.12E-07 >1,26E-07 4,41 E-09 >1,26E-07 7.43E-09 8.94E-09
GI50 35 8.14E-09 7.89E-09 4.58E-09 6.24E-09 PM01183 3,31 E-09 1,91 E-09 2.29E-09 3.19E-09
TGI 8.78E-09 8.65E-09 8.27E-09 9.03E-09 3.57E-09 4.46E-09 3.95E-09 3.95E-09
LC50 >1,27E-07 >1,27E-07 1.65E-08 1.40E-08 >1,27E-07 >1,27E-07 1,02 E-08 5.73E-09
179/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 242/372
Tabela 8. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
R3 X-A^nh H OMe -] HO^J^Me AcO \ S I MejAZL<Y O R, 3- S R1 = CN, R3= H 4- S R1 = OH, R3 = H 18- S R1 = CN, R3 = OMe 19- S R1 = OH, R3 = OMe R3 G L/\xCO2H ΙΪ I H 1\ OMe Oss/ j HO^J^Me Ac°\ T Γ NXI N“TMe As JL Ln. Q J : 0 14- S R1 = ON, R3= H 15- S R1 = OH, R3= H 28- S R1 = CN, R3 = OMe 29- S R1 = OH, R3 = OMe
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 3-S 4.03E-10 2.77E-10 4,91 E-10 9.95E-10 14-S >1,24E-07 1.21E-07 5.45E-08 >1,24E-07
TGI 6.17E-10 >1,26E-07 5.29E-10 1,64E-09 >1,24E-07 >1,24E-07 1.13E-07 >1,24E-07
LC50 >1,26E-07 >1,26E-07 6.17E-10 >1,26E-07 >1,24E-07 >1,24E-07 >1,24E-07 >1,24E-07
GI50 4-S 1.27E-09 1.27E-09 1.22E-09 1.78E-09 15-S >1,25E-06 3.00E-07 1.63E-07 2.38E-07
TGI 1.40E-09 1.40E-09 2.55E-09 2.29E-09 >1,25E-06 5.13E-07 2.13E-07 4.63E-07
LC50 >1,27E-07 >1,27E-07 6.50E-09 3.44E-09 >1,25E-06 9.14E-07 2.75E-07 8.39E-07
GI50 18-S 1.70E-09 1.21E-09 1.21E-09 9.59E-10 28-S 4.89E-07 2,51 E-07 1.67E-07 2,51 E-07
TGI 3.03E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09 >1,19E-06 3.46E-07 2,51 E-07 3.94E-07
180/274
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 243/372
Composto Composto de referência
LC50 >1,21 E-07 >1,21 E-07 1.58E-09 >1,21 E-07 >1,19E-06 6.33E-07 3.94E-07 6.92E-07
GI50 19-S 3.07E-09 1.35E-09 1.96E-09 2.95E-09 29-S 6.15E-07 3.62E-07 2.17E-07 3.86E-07
TGI 3,31 E-09 1.60E-09 3,31 E-09 3.19E-09 >1,21E-06 5,31 E-07 3.74E-07 5.07E-07
LC50 >1,23E-07 >1,23E-07 1.10E-08 >1,23E-07 >1,21E-06 8.32E-07 6.88E-07 6.88E-07
Tabela 9. Atividade biológica (Molar)
Composto Composto de referência
MeO ”'^°h N-\<NH H j\ OMe AcO\ s I T r ϊ\Υ NHMe A. JL Λν. O J Ί O 18- R R1 = CN 19- R R1 = OH MeO WS^]c°2H ν-\<νη H /\ OMe HOkAzMb AcO \ S._. L Ij Me r ΓΧΤ N“TMe As.JALA O J O R, 28- R R1 = CN 29- R R1 = OH
A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1 A549 HT29 MDA-MB-231 PSN1
GI50 18-R 1,21 E-09 1,21 E-09 1,21 E-09 5.71E-10 28R 1.67E-07 3.10E-08 1.91E-08 2.15E-08
TGI 1.34E-09 1.34E-09 1.34E-09 1.06E-09 3.58E-07 3.34E-08 3.22E-08 3.58E-08
LC50 >1,21 E-07 >1,21 E-07 1,46E-09 >1,21 E-07 >1,19E-06 >1,19E-06 9.19E-08 6.68E-08
GI50 19-R 1.47E-09 1.72E-09 1.23E-09 1.23E-09 29- R 9.05E-08 3.02E-08 1.69E-08 3.02E-08
TGI 3.56E-09 1.72E-09 1.35E-09 1.35E-09 1.93E-07 3.26E-08 2.77E-08 3.14E-08
LC50 >1,23E-07 >1,23E-07 >1,23E-07 1.47E-09 >1,21E-06 >1,21E-06 1.57E-07 3.50E-08
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[0582] Os compostos da presente invenção são mostrados como tendo alta potência in vitro, em comparação a compostos de referência. Isso demonstra que os compostos de acordo com a presente invenção exibem alta citotoxicidade em relação a células cancerosas e são úteis no tratamento de câncer.
Exemplo 28. Determinação de MTD e MTMD
[0583] Camundongos fêmeas Atímicos Nude-Fox1 nu/nu ou CD-1 (Envigo) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais (N=10/gaiola) foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas (Sealsafe Plus®, Techniplast S.P.A.), em um ciclo de luz-escuridão de 12 horas a 21-23 °C e 40-60% de umidade. Aos camundongos se permitiu acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada (Tecklad 2914C) e água esterilizada. Os animais foram aclimatados por cinco dias antes de serem individualmente identificados por uma tatuagem. Os protocolos animais foram revisados e aprovados de acordo com Comitês Institucionais para Uso e Cuidados com Animais regionais.
[0584] Os camundongos foram alocados aleatoriamente em grupos experimentais e receberam administração intravenosa uma vez para a determinação de MTD (Dose Máxima Tolerada) ou uma administração por semana durante três semanas consecutivas, para o estudo de determinação de MTMD (Dose Múltipla Máxima Tolerada). Os animais receberam formulação branca ou composto dissolvido na formulação experimental a diferentes concentrações. O volume administrado era sempre de 10 ml/kg. Após a administração, os animais foram monitorados para sinais clínicos de toxicidade sistêmica, mudanças de peso corporal e mortalidade até 14 dias após a administração.
[0585] Os resultados de MTD estão resumidos na Tabela 10
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Tabela 10
Composto Via/Programação Doses (mg/Kg) MTD (mg/kg)
4-S iv/SD 0,00, 0,25, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 1,0
4-R 0,25
19-S 0,5
19-R 0,00, 0,10, 0,15, 0,25, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 0,15
Comp. C 0,00, 0,25, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 4,00, 5,00 3,0
Comp. D 0,00, 0,25, 0,50, 1,00, 2,00, 4,00, 6,00, 8,00 0,5
32 0,00, 0,25, 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 0,5
[0586] Os resultados de MTMD estão resumidos na Tabela 11
Tabela 11
Composto Via / Programação Doses (mg/Kg) MTMD (mg/kg)
4-S iv / Q7dx3 0,00, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25 1,25
4-R 0,00, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30 0,30
12-S 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 0,25
12-R 0,00, 0,010, 0,025, 0,050, 0,075, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 0,05
19-S 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75 0,75
19-R 0,00, 0,025, 0,075, 0,10, 0,15 0,15
Comp. C 0,0, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0 3,0
Comp. D 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75 0,5
32 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75 0,5
35 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75 0,25
39-S 0,00, 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 1,25
47-R 0,00, 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 2,00, 2,50, 5,00 0,1
ET-736 0,00, 0,10, 0,25, 0,50, 0,75 0,5
PM01183 0,00, 0,14, 0,18 0,18
iv, intravenosamente Q7dx3, três doses acumuladas administradas semanalmente.
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Exemplos 29-40. Xenoenxertos in vivo
[0587] Camundongos fêmea atímicos nu/nu (Harlan Laboratories Models, S.L. Barcelona, Espanha ou Envigo, Espanha) foram utilizados para todos os experimentos. Os animais foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas Sealsafe® Plus, Techniplast S.P.A.), até dez por gaiola em um ciclo de luz-escuridão de 12 horas a 21-23 °C e 40-60 % de umidade. Aos camundongos se permitiu acesso livre à dieta de roedor padrão irradiada (Tecklad 2914C) e água esterilizada. Os animais foram aclimatados por pelo menos 5 dias antes da implantação de tumor com uma suspensão de célula tumoral.
LINHAGENS CELULARES
Nome N° ATCC N° ECCC* Espécie Tecido Características
HT1080 CCL-121 - ser humano conjuntivo Fibrossarcoma
MDA-MB-231 HTB-26 - ser humano mama Adenocarcinoma de mama
H460 HTB-177 - ser humano pulmão, efusão pleural NSCLC
A2780 - 93112519 ser humano ovário carcinoma de ovário
HGC27 - 94042256 ser humano gástrico carcinoma gástrico
H526 CRL5811 - ser humano pulmão SCLC
H82 HTB-175 - ser humano pulmão SCLC
PC3 CLR1435 - ser humano próstata; derivado do local metastático: osso Adenocarcinoma de próstata
DU145 HTB-81 ser humano próstata; derivado do local metastático: cérebro Carcinoma de próstata
22Rv1 CRL2505 ser humano próstata Carcinoma de próstata
* Coleção Européia de Cultura de Células
[0588] As células HT1080 foram mantidas in vitro a 37 °C com
CO2 a 5 % em Meio Essencial Mínimo de Eagle (MEME) (Sigma
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Aldrich, Co). Em cada animal foi ortotopicamente implantada no músculo gastroecnêmio uma injeção intramuscular com o uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3 a 4-6 semanas de vida, com 10x106 células HT1080, suspensas em meio livre de soro, sem antibióticos.
[0589] As células MDA-MB-231 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (SigmaAldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada animal foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 7,5x106 células MDA-MB-231 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0590] As células H460 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (Sigma-Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada animal foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células H460 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0591] As células A2780 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada animal foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 10x106 células A2780 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
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[0592] As células HGC27 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em Meio Dulbecco Modificado por Iscove (Sigma Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada animal foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células HGC-27 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences), 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0593] As células H526 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em Meio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células H526 foram cultivadas como uma suspensão e mantidas por adição de meio fresco, à medida que a densidade celular aumenta, a cada 2 a 3 dias. A cada semana, a cultura foi reestabelecida por centrifugação da suspensão com ressuspensão subsequente em meio fresco a uma concentração de 1x105 célula/ml. Em cada animal foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células H526 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0594] As células H82 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5% em Meio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células H82 foram cultivadas como uma suspensão e mantidas por adição de meio fresco, à medida que a densidade celular aumenta, a cada 2 a 3 dias. A cada semana, a cultura foi reestabelecida por centrifugação da suspensão com ressuspensão subsequente em meio fresco a uma concentração de 1x105 célula/ml. Nos animais foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células H82 suspen
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187/274 sas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0595] As células PC3 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5% em Meio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada camundongo fêmea atímico foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com o uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 3x106 células PC3 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matriz de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos. Nesse modelo, em vez de animais machos, animais fêmeas foram usados devido ao fato de que o crescimento de PC-3 não é dependente de hormônio.
[0596] As células DU-145 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5% em Meio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada camundongo macho atímico foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com o uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células DU145 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matriz de Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0597] As células 22Rv1 foram mantidas in vitro a 37 °C com CO2 a 5 % em Meio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, Co). As células de cultura foram movidas a cada 3 a 5 dias quando a confluência era alcançada. Em cada camundongo macho atímico foram subcutaneamente implantadas (no flanco direito com 0 uso de uma agulha de 26G e uma seringa de 1 cm3), às 4-6 semanas de vida, 5x106 células 22Rv1 suspensas em 0,05 ml de uma solução que consistia em 50 % de Matriz de
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Matrigel® (Corning Incorporated Life Sciences) e 50 % de meio sem soro ou antibióticos.
[0598] A tolerância ao tratamento foi avaliada monitorando a evolução do peso corporal, sinais clínicos de toxicidade sistêmica, bem como evidências de lesões locais no local da injeção.
[0599] Em estudos de xenoenxerto com linhagem celular de HT1080:
- As medições de diâmetro total (tumor + perna) foram determinadas com o uso de calibrador digital (Fowler Sylvac, S235PAT). Esse diâmetro total e pesos corporais do animal foram medidos 2-3 vezes por semana tendo início no primeiro dia de tratamento (dia 0).
- Quando o diâmetro total alcançava um comprimento de cerca de 7,0-8,0 mm, os camundongos eram aleatoriamente alocados nos grupos de tratamento e controle (N = 8-10/grupo) com base em medições de peso corporal e tumor com o uso de NewLab Oncology Software (versão 2.25.06.00).
- A comparação do diâmetro total médio (tumor + perna) nos grupos de tratamento ao diâmetro total médio (tumor + perna) no grupo de controle foi usada para avaliação da eficácia antitumoral.
- Os animais foram eutanasiados quando seu diâmetro total de perna alcançava aproximadamente 18 mm.
[0600] Em estudos de xenoenxerto com outras linhagens celulares:
- O volume de tumor foi calculado com o uso da equação (a b2)/2, em que a: comprimento (diâmetro mais longo) e b: largura (diâmetro mais curto) foram medidos em mm com o uso de calibrador digital (Fowler Sylvac, S235PAT). As dimensões do tumor e os pesos corporais foram registrados 2-3 vezes por semana tendo início no primeiro dia de tratamento.
- Quando os tumores alcançavam aproximadamente 150
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250 mm3, os animais que portavam tumor (N = 8-10/grupo) foram aleatoriamente alocados nos grupos de tratamento, com base em medições de peso corporal e tumor com o uso do Software NewLab Oncology (versão 2.25.06.00).
- A comparação entre volume médio de tumor de grupos tratados e grupo de controle foi usada para avaliação da eficácia antitumoral.
- Os aninais foram eutanasiados quando seus tumores alcançavam aproximadamente 2000 mm3 e/ou se necrose severa era observada.
[0601] Os tratamentos que produziam >20% de letalidade e/ou 20 % de perda de peso corporal líquida foram considerados tóxicos.
[0602] As tabelas e figuras resumem os dados obtidos de grupos experimentais completos, isto é, aqueles grupos que mantiveram o número inicial de animais, n = 8-10. No entanto, quando o primeiro animal é sacrificado devido a um comprimento de tumor > 18 mm ou um tamanho de tumor > 2000 mm3, o grupo experimental será considerado incompleto. Portanto, os dados gerados subsequentemente ao dia do sacrifício e posteriormente não serão apresentados (isto é, nem nas tabelas nem nas figuras).
Exemplo 29. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em vários modelos de xenoenxerto
[0603] 4-S, 12-S e o composto C foram fornecidos na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. As doses administradas de 4-S, 12-S e composto C eram de 1,25 mg/kg, 0,25 mg/kg e 3,0 mg/kg, respectivamente.
[0604] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada conten
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190/274 do 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0605] Nesses experimentos, 4-S, 12-S e o Composto C, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
Exemplo 29a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0606] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S e 12-S à atividade antitumoral do composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0607] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0608] A Tabela 12 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 1.
Tabela 12
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 7,5 7,5 7,5 7,5
2,0 9,4 8,8 7,7 8,2
5,0 11,4 9,0 8,3 8,6
7,0 12,1 9,6 8,8 9,5
9,0 13,2 10,2 8,4 10,0
12,0 14,5 10,2 8,4 11,2
14,0 15,2 11,2 9,6 11,7
16,0 15,9 12,4 10,0 12,7
19,0 18,0 13,3 10,4 13,5
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Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle Composto C 4-S 12-S
21,0 15,2 12,1 14,4
23,0 18,0 12,7 16,5
27,0 13,5 15,2
30,0 15,6 16,4
33,0 18,0
Exemplo 29b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em xenoenxertos de mama humana.
[0609] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S e 12-S à atividade antitumoral do composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0610] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MD A-MB-231.
[0611] A Tabela 13 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 2.
Tabela 13
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 149,4 149,4 150,6 150,2
2,0 240,0 217,1 197,3 229,9
5,0 325,1 281,3 250,9 290,5
7,0 407,8 338,6 265,0 398,2
9,0 514,8 385,1 272,5 508,9
12,0 648,1 400,4 270,6 602,5
14,0 799,0 436,9 281,3 751,0
16,0 1002,5 585,7 293,6 977,7
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
19,0 1233,9 774,7 322,1 1252,6
21,0 1539,1 965,9 324,4 1560,7
23,0 2006,5 1215,2 326,6 2005,9
26,0 2027,7 1503,2 398,8 2066,2
28,0 1785,3 501,8
30,0 2037,1 654,8
33,0 856,7
35,0 1147,1
37,0 1635,9
Exemplo 29c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em xenoenxertos de tumor de pulmão humano.
[0612] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S e 12-S à atividade antitumoral do composto C com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano. Esses modelos correspondem a câncer de pulmão de células não pequenas (linhagem celular H-460) e a câncer de pulmão de células pequenas (linhagens celulares H526 e H82).
[0613] A Tabela 14 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 3. Tabela 14
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 187,4 186,1 185,9 186,0
2,0 577,5 395,4 310,9 460,5
5,0 1352,0 665,9 634,6 922,4
7,0 1642,9 929,5 959,1 1252,1
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
9,0 2025,0 1063,7 1064,9 1409,4
12,0 1436,5 1421,0 1531,7
14,0 2025,0 1845,5 2025,0
16,0 2025,0 2025,0
[0614] A Tabela 15 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 4. Tabela 15
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 217,2 217,9 211,8 212,7
2,0 410,7 262,4 279,0 412,7
4,0 778,5 108,3 98,8 637,9
7,0 1083,2 129,8 56,7 968,5
9,0 1371,0 85,9 62,5 1250,3
11,0 1782,0 52,3 32,0 1568,0
14,0 2025,0 54,1 18,0 2025,0
16,0 47,3 32,0
21,0 4,0 4,0
28,0 4,0 4,0
35,0 4,0 4,0
42,0 62,5 4,0
49,0 53,5 4,0
[0615] A Tabela 16 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto C,
4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 5.
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Tabela 16
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 171,6 170,5 168,3 174,0
2,0 439,4 265,3 215,2 360,1
5,0 1024,7 488,7 253,6 899,7
7,0 1422,0 760,0 341,4 1398,6
9,0 1923,8 899,5 349,4 1847,6
12,0 2025,0 1038,5 436,4 2089,7
14,0 1213,4 516,0
16,0 1256,4 521,8
19,0 1741,5 560,9
21,0 1878,8 627,7
23,0 2057,0 690,9
26,0 953,4
28,0 847,1
30,0 1067,5
33,0 1200,6
35,0 1257,7
37,0 1497,7
41,0 2014,2
Exemplo 29d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0616] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S e 12-S à atividade antitumoral do composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0617] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0618] A Tabela 17 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12S. Esses resultados também são mostrados na Figura 6.
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Tabela 17
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 169,5 169,6 168,3 168,5
2,0 317,5 206,3 150,6 262,1
5,0 758,9 372,7 175,9 628,6
7,0 1351,9 607,6 317,7 976,3
9,0 1675,8 696,2 281,9 1387,5
12,0 2025,0 855,6 372,1 1666,0
14,0 1293,9 709,2 2025,0
16,0 1683,5 870,9
19,0 2137,5 1235,4
21,0 1453,3
23,0 1666,0
26,0 2025,0
Exemplo 29e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S e 12-S em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0619] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S e 12-S à atividade antitumoral do Composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0620] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0621] A Tabela 18 relata crescimento de volume de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto C, 4-S e 12-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 7.
Tabela 18
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
0,0 200,7 195,0 194,8 196,6
2,0 429,0 391,0 358,6 411,9
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto C 4-S 12-S
5,0 835,5 578,6 515,3 834,1
7,0 1256,5 708,2 589,2 1176,6
9,0 1602,2 937,7 779,4 1531,6
12,0 2040,7 1169,5 980,8 2030,2
14,0 1496,8 1153,3
16,0 1690,6 1346,2
19,0 2004,0 1643,4
21,0 2004,7
Exemplo 30. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em vários modelos de xenoenxerto
[0622] 4-R foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento. Torta de 4-R foi reconstituída com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. A solução estoque de 4-R foi adicionalmente diluída em solução de dextrose a 5 % para injeção na concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 4-R era de 0,30 mg/kg.
[0623] O Composto D foi fornecido na forma de frascos de substância de fármaco. Cada frasco foi reconstituído primeiramente por dissolução total em DMSO e então adição de Kolliphor ELP (BASF) / etanol absoluto (1:1, v/v) a uma concentração de 0,8 mg/ml. Outras diluições foram feitas com uma solução de tampão de lactato (pH = 4,0) até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de Composto D era de 0,5 mg/kg.
[0624] PM01183 foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água para infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. Demais diluições foram feitas com glicose a 5 % ou solução de cloreto de sódio a 0,9 % para injeção até as concentrações de formulação de dosagem. A dose administrada era de
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0,18 mg/kg.
[0625] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0626] Nesses experimentos, 4-R, Composto D e PM01183, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
Exemplo 30a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0627] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-R e Composto D à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0628] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0629] A Tabela 19 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 8. Tabela 19
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 4-R
0 8,1 8,1 8,1
2 11,2 9,7 8,6
7 13,6 11,2 8,7
9 15,2 12,3 9,0
14 16,9 14,6 9,3
18 18,1 15,6 10,3
21 15,1 11,5
23 16,3 13,3
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Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 4-R
25 18,0 15,8
28 18,0
[0630] A Tabela 20 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D. Esses resultados também são mostrados na Figura 9.
Tabela 20
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 Composto D
0 7,8 7,7 7,7
2 11,0 9,2 9,5
5 14,0 9,8 8,8
7 15,0 12,2 8,7
9 18,0 12,6 9,4
12 13,1 9,4
14 14,6 10,1
16 14,5 10,9
19 15,0 11,2
21 18,0 12,1
23 13,0
26 15,0
28 18,0
Exemplo 30b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em xenoenxertos de mama humana.
[0631] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-R e Composto D à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 261/372
199/274
[0632] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MD A-MB-231.
[0633] A Tabela 21 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 10.
Tabela 21
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 4-R
0 130,6 129,3 129,3
7 230,7 189,0 151,9
14 422,2 230,1 164,1
21 687,7 305,9 136,8
28 1114,9 535,8 195,9
35 1555,3 819,7 294,2
42 2138,5 962,7 494,4
49 1301,3 843,8
52 2199,4 1042,5
[0634] A Tabela 22 relata a avaliação de volume de tumores MDAMB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D. Esses resultados também são mostrados na Figura 11.
Tabela 22
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
0 129,2 129,6 129,5
7 284,0 185,9 147,9
14 564,3 290,8 186,4
21 686,0 337,9 136,5
28 1068,6 507,4 290,7
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 262/372
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
35 1359,4 796,1 431,7
42 1533,7 1062,5 770,1
49 1653,1 1416,3 970,0
56 2029,3 1673,3 1461,9
63 2060,8 1811,9 1526,4
Exemplo 30c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em xenoenxertos de tumor de pulmão humano.
[0635] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-R e Composto D à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano.
[0636] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular H-460.
[0637] A Tabela 23 relata a avaliação de volume de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 12.
Tabela 23
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 4-R
0 156,2 156,7 155,5
2 290,9 227,3 223,3
7 1323,8 940,4 737,8
9 1816,9 1210,3 861,0
11 2120,9 1433,8 1102,9
14 1529,5 1638,0
16 2028,6
[0638] A Tabela 24 relata a avaliação de volume de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D. Es
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201/274 ses resultados também são mostrados na Figura 13.
Tabela 24
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
0 205,2 204,5 203,4
2 508,0 418,1 367,3
7 1355,8 1004,0 792,0
9 1682,1 1211,3 854,6
12 1938,6 1515,4 1026,7
14 2275,9 1633,3 1175,8
16 1723,9 1322,1
19 2112,3 1581,1
21 2409,4 1789,3
23 1966,5
26 2080,7
Exemplo 30d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0639] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-R e Composto D à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0640] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0641] A Tabela 25 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 14.
Tabela 25
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 4-R
0 172,8 175,5 175,2
5 896,6 671,2 611,4
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 4-R
7 1415,3 1048,9 1036,5
12 2205,3 2020,3 1992,0
14 2165,3
[0642] A Tabela 26 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D. Esses resultados também são mostrados na Figura 15.
Tabela 26
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
0 189,4 191,2 190,1
3 588,5 454,5 319,6
5 1086,0 772,1 514,4
7 1428,6 1161,5 897,4
10 2077,1 1615,6 1239,8
12 2163,1 1703,0 1656,2
14 2029,3 1951,7
17 2121,7
19 2068,6
Exemplo 30e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-R em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0643] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-R e Composto D à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0644] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0645] A Tabela 27 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 4-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 16.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 265/372
203/274
Tabela 27
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 4-R
0 174,6 171,6 173,0
2 319,1 317,5 266,8
5 632,5 404,0 370,7
7 1046,0 485,7 418,5
9 1359,1 604,6 627,8
12 1863,8 760,8 713,5
14 2115,0 789,6 837,0
16 719,5 867,1
19 895,9 1040,2
21 1051,3 1229,8
26 1901,2 1784,5
28 2028,9 2073,6
[0646] A Tabela 28 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e Composto D. Esses resultados também são mostrados na Figura 17. Tabela 28
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
0 142,3 169,5 157,4
2 286,5 372,4 327,6
5 527,7 474,1 439,6
7 821,4 571,8 418,7
9 1130,9 787,9 567,9
12 1547,8 951,1 537,0
14 1868,5 1064,4 654,6
16 1887,0 1346,1 672,4
19 2162,3 1691,8 843,0
21 1920,0 842,7
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 266/372
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Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 Composto D
23 2011,4 963,7
26 2102,2 1203,3
28 1589,7
30 1777,6
33 2146,2
Exemplo 31. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em vários modelos de xenoenxerto.
[0647] 12-R foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento. Torta de 12-R foi reconstituída com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. A solução estoque de 12-R foi adicionalmente diluída em solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 12-R era de 0,05 mg/kg.
[0648] O Composto D foi fornecido na forma de frascos de substância de fármaco. Cada frasco foi reconstituído primeiramente por dissolução total em DMSO e então adição de Kolliphor ELP (BASF) / etanol absoluto (1:1, v/v) a uma concentração de 0,8 mg/ml. Outras diluições foram feitas com uma solução de tampão de lactato (pH = 4,0) até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de Composto D era de 0,5 mg/kg.
[0649] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0650] Nesses experimentos, 12-R, Composto D, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
Exemplo 31a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
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205/274
[0651] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 12-R à atividade antitumoral de Composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0652] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0653] A Tabela 29 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 12-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 18.
Tabela 29
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle Composto D 12-R
0,0 7,5 7,5 7,5
2,0 9,4 8,2 8,9
5,0 11,4 7,5 8,8
7,0 12,1 7,4 9,5
9,0 13,2 8,1 9,5
12,0 14,5 7,9 11,0
14,0 15,2 7,7 11,7
16,0 15,9 8,8 12,9
19,0 18,0 10,2 13,5
21,0 11,2 15,5
23,0 12,2 18,0
27,0 13,2
30,0 14,6
33,0 16,3
35,0 18,0
Exemplo 31b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em xenoenxertos de mama humana.
[0654] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumo
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 268/372
206/274 ral de 12-R à atividade antitumoral de Composto D com o uso de urn modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0655] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MDA-MB-231.
[0656] A Tabela 30 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 12-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 19.
Tabela 30
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 149,4 149,6 149,8
2,0 240,0 217,2 223,0
5,0 325,1 284,5 296,1
7,0 407,8 310,0 378,3
9,0 514,8 325,5 472,7
12,0 648,1 268,4 609,9
14,0 799,0 237,7 782,5
16,0 1002,5 261,2 972,4
19,0 1233,9 251,3 1211,0
21,0 1539,1 219,9 1463,4
23,0 2006,5 221,8 1756,5
26,0 2027,7 245,5 2028,6
28,0 320,3
30,0 401,6
33,0 545,8
35,0 629,2
37,0 670,7
40,0 669,9
42,0 696,3
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 269/372
207/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
44,0 798,1
47,0 857,7
Exemplo 31c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em xenoenxertos de tumor de pulmão humano.
[0657] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 12-R à atividade antitumoral de Composto D com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano. Esses modelos correspondem a câncer de pulmão de células não pequenas (linhagem celular H460) e a câncer de pulmão de células pequenas (linhagens celulares H526 e H82).
[0658] A Tabela 31 relata a avaliação de volume de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 12-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 20.
Tabela 31
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 187,4 187,2 187,0
2,0 577,5 329,7 410,7
5,0 1352,0 559,4 796,7
7,0 1642,9 756,5 1167,9
9,0 2025,0 971,9 1360,3
12,0 1370,9 1666,0
14,0 1626,8 2025,0
16,0 2025,0
[0659] A Tabela 32 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R. Os resultados também são mostrados na Figura 21.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 270/372
208/274
Tabela 32
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 217,20 216,1 214,20
2,0 410,70 240,9 404,50
4,0 778,50 99,3 680,50
7,0 1083,20 56,7 995,20
9,0 1371,00 62,5 1290,50
11,0 1782,00 62,5 1568,00
14,0 2025,00 32,0 2025,00
16,0 4,0
21,0 4,0
28,0 4,0
35,0 4,0
42,0 4,0
49,0 4,0
[0660] A Tabela 33 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto D e 12-R. Os resultados também são mostrados na Figura 22.
Tabela 33
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 171,60 169,4 170,50
2,0 439,40 340,6 381,40
5,0 1024,70 443,3 793,20
7,0 1422,00 496,2 1187,20
9,0 1923,80 614,1 1699,30
12,0 2025,00 665,5 2125,60
14,0 1041,6
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 271/372
209/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
16,0 1151,2
19,0 1516,7
21,0 1748,0
Exemplo 31 d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0661] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 12-R à atividade antitumoral de Composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0662] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0663] A Tabela 34 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 12-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 23.
Tabela 34
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 169,5 168,8 169,6
2,0 317,5 225,7 302,8
5,0 758,9 256,6 786,5
7,0 1351,9 473,8 1113,3
9,0 1675,8 633,6 1490,6
12,0 2025,0 822,8 2025,00
14,0 1129,3 2025,00
16,0 1198,6
19,0 1649,6
21,0 2025,0
Exemplo 31 e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-R em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 272/372
210/274
[0664] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 12-R à atividade antitumoral de Composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0665] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0666] A Tabela 35 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 12-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 24.
Tabela 35
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle Composto D 12-R
0,0 200,7 194,0 193,3
2,0 429,0 324,2 413,3
5,0 835,5 561,6 809,1
7,0 1256,5 504,2 1261,5
9,0 1602,2 584,2 1589,5
12,0 2040,7 767,7 2017,9
14,0 1056,8 2034,9
16,0 1440,2
19,0 1717,9
21,0 2043,4
Exemplo 32. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em vários modelos de xenoenxerto
[0667] 19-S foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento. Torta de 19-S foi reconstituída com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. A solução estoque de 19-S foi adicionalmente diluída em solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 19-S era de 0,75 mg/kg.
[0668] PM01183 foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água para infusão a uma
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 273/372
211/274 concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em glicose a 5 % solução para injeção até as concentrações de formulação de dosagem. A dose administrada era de 0,18 mg/kg.
[0669] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0670] Nesses experimentos, 19-S e PM01183, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
Exemplo 32a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0671] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 19-S e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0672] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0673] A Tabela 36 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 25. Tabela 36
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 19-S
0 8,4 8,4 8,2
2 10,9 9,8 8,4
5 14,8 9,7 7,8
7 15,9 11,4 9,5
9 18,0 12,7 9,9
12 13,7 10,7
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 274/372
212/274
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 19-S
14 14,6 11,3
16 15,5 11,9
19 15,6 13,4
21 18,0 14,4
23 18,0
Exemplo 32b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0674] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 19-S e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0675] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MD A-MB-231.
[0676] A Tabela 37 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 26. Tabela 37
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
0 132,6 134,3 133,6
4 194,1 177,2 157,2
7 248,2 186,3 142,6
11 377,6 250,7 133,9
14 461,3 266,1 117,3
18 679,2 327,7 79,3
21 753,2 391,0 89,2
25 909,2 493,1 120,6
28 1090,7 627,3 144,4
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 275/372
213/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
32 1433,4 789,0 246,1
36 1887,5 1022,0 419,3
39 1785,2 1294,2 593,7
42 2081,5 1643,3 945,9
46 2137,5 1658,9 985,3
49 1938,0 1211,5
53 1324,3
56 1703,9
60 1793,3
63 1603,0
70 2324,2
Exemplo 32c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em xenoenxertos de câncer de pulmão humano.
[0677] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 19-S e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano.
[0678] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular H-460.
[0679] A Tabela 38 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H-460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 27.
Tabela 38
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
0 197,0 196,3 196,9
2 529,5 457,0 364,0
4 1057,4 861,5 624,9
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 276/372
214/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
7 1582,5 1280,2 966,5
9 2094,8 1424,9 1078,2
11 1969,9 1449,0
14 1761,5
Exemplo 32d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0680] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 19-S e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0681] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0682] A Tabela 39 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 28.
Tabela 39
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
0 163,4 163,6 164,4
2 287,1 235,5 187,9
4 568,7 463,2 205,4
7 1211,3 986,3 513,6
9 1633,7 1451,4 650,6
11 2047,8 2062 659,8
14 1236,2
18 1575,9
23 1895,7
25 2177,0
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 277/372
215/274
Exemplo 32e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-S em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0683] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 19-S e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0684] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0685] A Tabela 40 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 29.
Tabela 40
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-S
0 178,3 177,6 181,5
2 409 395,6 404,6
5 907,4 572,4 600,3
7 1283,6 766,6 660,3
9 1664 950,7 787,5
14 2102,8 1199,4 864,4
16 1353,1 882,4
19 1294,3 925,2
21 1335,1 893,6
23 1320,3 874,4
26 1364,5 932,1
30 1671,9 1547,8
33 2009,2 2020,4
Exemplo 33. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em vários modelos de xenoenxerto
[0686] 19-R foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento. Torta de 19-R foi reconstituída com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. A solução estoque de 19-R foi adicional
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 278/372
216/274 mente diluída em solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 19-R era de 0,15 mg/kg.
[0687] PM01183 foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água para infusão a uma concentração de 0,2 mg/ml. A solução estoque de PM01183 foi adicionalmente diluída em glicose a 5 % solução para injeção até as concentrações de formulação de dosagem. A dose administrada era de 0,18 mg/kg.
[0688] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0689] Nesses experimentos, 19-R e PM01183, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
Exemplo 33a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0690] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 19-R à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0691] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0692] A Tabela 41 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT-1080 em camundongos tratados com placebo, PM 01183 e 19-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 30. Tabela 41
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 19-R
0 8,4 8,4 8,3
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 279/372
217/274
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 19-R
2 10,9 9,8 9,4
5 14,8 9,7 8,0
7 15,9 11,4 7,2
9 18,0 12,7 7,8
12 13,7 7,8
14 14,6 8,4
16 15,5 8,2
19 15,6 11,3
21 18,0 12,2
23 13,3
26 15,2
28 18,0
Exemplo 33b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0693] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 19-R à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0694] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MDA-MB-231.
[0695] A Tabela 42 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, PM 01183 e 19-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 31.
Tabela 42
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-R
0 132,6 134,3 132,5
4 194,1 177,2 189,3
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 280/372
218/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-R
7 248,2 186,3 151,9
11 377,6 250,7 167,5
14 461,3 266,1 152,6
18 679,2 327,7 162,2
21 753,2 391,0 201,2
25 909,2 493,1 208,5
28 1090,7 627,3 274,8
32 1433,4 789,0 355,8
36 1887,5 1022,0 513,8
39 1785,2 1294,2 793,7
42 2081,5 1643,3 1012,2
46 2137,5 1658,9 1188,5
49 1938,0 1380,7
53 1568,0
56 1862,6
60 2129,4
Exemplo 33c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em xenoenxertos de tumor de pulmão humano.
[0696] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 19-R à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano.
[0697] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular H-460.
[0698] A Tabela 43 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 32.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 281/372
219/274
Tabela 43
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-R
0 197,0 196,3 196,8
2 529,5 457,0 418,7
4 1057,4 861,5 697,2
7 1582,5 1280,2 911,7
9 2094,8 1424,9 1111,5
11 1969,9 1281,3
14 1478,7
16 1594,0
Exemplo 33d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0699] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 19-R à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0700] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0701] A Tabela 44 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 33.
Tabela 44
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-R
0 163,4 163,6 162,8
2 287,1 236,5 212,9
4 568,7 463,2 368,5
7 1211,3 986,3 841,3
9 1633,7 1451,4 1138,9
11 2047,8 2062,0 1519,9
14 2056,0
Exemplo 33e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 19-R em xe
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 282/372
220/274 noenxertos de tumor gástrico humano.
[0702] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 19-R à atividade antitumoral de PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0703] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0704] A Tabela 45 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores HGC-27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 19-R. Esses resultados também são mostrados na Figura
34.
Tabela 45
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 19-R
0 178,3 177,6 182,0
2 409,0 395,6 414,9
5 907,4 572,4 735,0
7 1283,6 766,6 901,2
9 1664,0 950,7 1048,1
14 2102,8 1199,4 1293,9
16 1353,1 1488,8
19 1294,3 1668,3
21 1335,1 1845,0
23 1320,3 2025,0
26 1364,5
30 1671,9
33 2009,2
Exemplo 34. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em vários modelos de xenoenxerto.
[0705] O Composto 39-S e C foram fornecidos na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de
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221/274
0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. As doses administradas de 39-S e C eram de 1,25 e 3 mg/Kg, respectivamente.
[0706] O placebo foi fornecido nas formas de frascos de produto liofilizado. Cada frasco (200 mg de sacarose + 13,6 mg de dihidrogenofosfato de potássio + ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5) foi reconstituído com água estéril para injeção (2 ml). Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção.
[0707] Nesses experimentos, 39-S e composto C, bem como placebo, foram intravenosamente administrados em uma programação semanal a um volume de 10 ml/Kg.
Exemplo 34a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0708] O objetivo desse estudo era avaliar a atividade antitumoral do composto 39-S por comparação à atividade antitumoral do composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0709] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0710] A Tabela 46 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 35.
Tabela 46
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 39-S Composto C
0 7,5 7,5 7,5
2 9,4 7,9 8,8
5 11,4 6,4 9,0
7 12,1 6,8 9,6
9 13,2 6,9 10,2
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222/274
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 39-S Composto C
12 14,5 6,6 10,2
14 15,2 6,4 11,2
16 15,9 6,8 12,4
19 18,0 7,0 13,3
21 7,0 15,2
23 8,5 18,0
27 10,8
30 12,5
33 14,3
35 15,3
37 18,0
Exemplo 34b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0711] O objetivo desse estudo era comparar as atividades antitumorais de 39-S e composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0712] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MDA-MB-231.
[0713] A Tabela 47 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 36.
Tabela 47.
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 149,4 151,0 149,4
2 240,0 209,3 217,1
5 325,1 290,9 281,3
7 407,8 301,8 338,6
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223/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
9 514,8 300,8 385,1
12 648,1 278,7 400,4
14 799,0 249,7 436,9
16 1002,5 243,6 585,7
19 1233,9 248,3 774,7
21 1539,1 250,0 965,9
23 2006,5 260,3 1215,2
26 2027,7 304,9 1503,2
28 337,1 1785,3
30 451,3 2037,1
33 584,1
35 683,4
37 784,7
40 937,4
42 1060,5
44 1170,5
47 1112,9
49 1138,6
51 1283,2
54 1415,1
56 1518,7
58 1728,5
61 2017,9
Exemplo 34c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de câncer de pulmão humano.
[0714] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 39-S à atividade antitumoral de composto C com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano. Es
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224/274 ses modelos correspondem a câncer de pulmão de células não pequenas (linhagem celular H-460) e a câncer de pulmão de células pequenas (linhagens celulares H526 e H82).
[0715] A Tabela 48 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 37.
Tabela 48
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 187,4 187,8 186,1
2 577,5 314,4 395,4
5 1352,0 584,1 665,9
7 1642,9 831,2 929,5
9 2025,0 841,0 1063,7
12 1008,0 1436,5
14 1309,8 2025,0
16 1470,0 2025,0
19 2025,0
[0716] A Tabela 49 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 38. Tabela 49
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 217,2 214,5 217,9
2 410,7 260,3 262,4
4 778,5 80,0 108,3
7 1083,2 46,2 129,8
9 1371,0 32,0 85,9
11 1782,0 32,0 52,3
14 2025,0 4,0 54,1
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 287/372
225/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
16 4,0 47,3
21 4,0 4,0
28 4,0 4,0
35 4,0 4,0
42 4,0 62,5
49 4,0 53,5
56 4,0 70,0
63 4,0 132,3
70 4,0 368,5
77 4,0 465,8
84 4,0 107,4
91 4,0 130,0
98 4,0 4,0
105 4,0 4,0
112 4,0 4,0
119 4,0 4,0
126 4,0 4,0
133 4,0 4,0
140 4,0 4,0
147 4,0 4,0
165 4,0 4,0
175 4,0 4,0
191 4,0 4,0
205 4,0 4,0
[0717] A Tabela 50 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 39.
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226/274
Tabela 50.
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 171,6 170,3 170,5
2 439,4 325,2 265,3
5 1024,7 430,8 488,7
7 1422,0 466,2 760,0
9 1923,8 544,3 899,5
12 2025,0 640,3 1038,5
14 711,2 1213,4
16 802,7 1256,4
19 916,0 1741,5
21 1047,2 1878,8
23 1189,1 2057,0
26 1497,2
28 1741,8
30 1731,7
33 2029,4
Exemplo 34d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0718] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 39-S à atividade antitumoral de composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0719] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0720] A Tabela 51 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 40.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 289/372
227/274
Tabela 51
Dia Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 169,5 170,5 169,6
2 317,5 206,5 206,3
5 758,9 163,4 372,7
7 1351,9 298,6 607,6
9 1675,8 317,4 696,2
12 2025,0 378,2 855,6
14 668,5 1293,9
16 853,5 1683,5
19 1415,5 2137,5
21 1519,2
23 1666,0
30 2025,0
Exemplo 34e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0721] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 39-S à atividade antitumoral de composto C com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0722] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0723] A Tabela 52 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto C e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 41.
Tabela 52
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
0 200,7 195,6 195,0
2 429,0 356,3 391,0
5 835,5 469,7 578,6
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228/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 39-S Composto C
7 1256,5 467,8 708,2
9 1602,2 575,2 937,7
12 2040,7 611,1 1169,5
14 637,3 1496,8
16 690,4 1690,6
19 701,8 2004,0
21 697,4 1741,4
23 715,5 2056,4
26 898,1
28 1163,4
30 1409,3
33 1450,5
35 1708,5
37 1804,4
40 2075,2
Exemplo 35. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em vários modelos de xenoenxerto.
[0724] O Composto 47-R foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 47-R era de 0,1 mg/Kg.
[0725] O Composto D foi fornecido na forma de substância de fármaco em pó. Cada frasco foi reconstituído primeiramente por dissolução total em DMSO (Fisher) e então adição de Kolliphor ELP (Basf)Zetanol absoluto (Merk) (1:1, v/v) a uma concentração de 0,8 mg/ml. Outras diluições foram feitas com uma solução de tampão
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229/274 de lactato (pH = 4,0) até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de Composto D era de 0,5 mg/Kg.
[0726] O placebo foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado. Cada frasco (200 mg de sacarose + 13,6 mg de dill id rogenofosfato de potássio + ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5) foi reconstituído com água estéril para injeção (2 ml). Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção.
[0727] Nesses experimentos, 47-R e composto D, bem como placebo, foram intravenosamente administrados em uma programação semanal a um volume de 10 ml/Kg.
Exemplo 35a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0728] O objetivo desse estudo era avaliar a atividade antitumoral do composto 47-R por comparação à atividade antitumoral do composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0729] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT1080.
[0730] A Tabela 53 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, Composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 42.
Tabela 53
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 47-R Composto D
0 7,5 7,5 7,5
2 9,4 8,9 8,2
5 11,4 10,1 7,5
7 12,1 10,5 7,4
9 13,2 11,5 8,1
12 14,5 13,5 7,9
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230/274
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 47-R Composto D
14 15,2 13,9 7,7
16 15,9 14,6 8,8
19 18,0 18,0 10,2
21 11,2
23 12,2
27 13,2
30 14,6
33 16,3
35 18,0
Exemplo 35b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0731] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 47-R e composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0732] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MDA-MB-231.
[0733] A Tabela 54 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 43.
Tabela 54
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 149,4 150,5 149,6
2 240,0 225,3 217,2
5 325,1 323,2 284,5
7 407,8 405,0 310,0
9 514,8 495,9 325,5
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231/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
12 648,1 594,1 268,4
14 799,0 769,5 237,7
16 1002,5 1009,5 261,2
19 1233,9 1298,0 251,3
21 1539,1 1580,7 219,9
23 2006,5 2006,5 221,8
26 2027,7 2032,1 245,5
28 320,3
30 401,6
33 545,8
35 629,2
37 670,7
40 669,9
42 696,3
44 798,1
47 857,7
49 870,7
51 925,8
54 1005,4
56 1064,2
58 1235,6
61 1367,8
63 1553,7
65 2017,9
Exemplo 35c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em xenoenxertos de câncer de pulmão humano.
[0734] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 47-R à atividade antitumoral de composto D com o uso de três
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 294/372
232/274 diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano. Esses modelos correspondem a câncer de pulmão de células não pequenas (linhagem celular H-460) e a câncer de pulmão de células pequenas (linhagens celulares H526 e H82).
[0735] A Tabela 55 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 44.
Tabela 55
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 187,4 185,8 187,2
2 577,5 508,1 329,7
5 1352,0 979,3 559,4
7 1642,9 1280,0 756,5
9 2025,0 1543,1 971,9
12 1764,0 1370,9
14 1845,5 1626,8
16 2025,0
[0736] A Tabela 56 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 45. Tabela 56
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 217,2 211,5 216,1
2 410,7 367,9 240,9
4 778,5 583,7 99,3
7 1083,2 941,7 56,7
9 1371,0 1305,2 62,5
11 1782,0 1484,7 62,5
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233/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
14 2025,0 2025,0 32,0
16 4,0
21 4,0
28 4,0
35 4,0
42 4,0
49 4,0
56 4,0
63 4,0
70 4,0
77 4,0
84 4,0
91 4,0
98 4,0
105 4,0
112 4,0
119 4,0
126 4,0
133 4,0
140 4,0
147 4,0
165 4,0
175 4,0
191 4,0
205 4,0
[0737] A Tabela 57 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 46.
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234/274
Tabela 57.
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 171,6 169,0 169,4
2 439,4 371,6 340,6
5 1024,7 888,8 443,3
7 1422,0 1314,2 496,2
9 1923,8 1811,0 614,1
12 2025,0 2055,4 665,5
14 1041,6
16 1151,2
19 1516,7
21 1748,0
Exemplo 35d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0738] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 47-R à atividade antitumoral de composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0739] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0740] A Tabela 58 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 47.
Tabela 58
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 169,5 170,6 168,8
2 317,5 280,6 225,7
5 758,9 653,9 256,6
7 1351,9 848,7 473,8
9 1675,8 1569,1 633,6
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 297/372
235/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
12 2025,0 1764,0 822,8
14 1666,0 1129,3
16 2025,0 1198,6
19 1649,6
21 2025,0
Exemplo 35e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 47-R em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0741] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 47-R à atividade antitumoral de composto D com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0742] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0743] A Tabela 59 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, composto D e 47-R. Esses resultados também são mostrados na Figura 48.
Tabela 59
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 47-R Composto D
0 200,7 194,0 194,0
2 429,0 359,4 324,2
5 835,5 774,8 561,6
7 1256,5 1155,4 504,2
9 1602,2 1474,7 584,2
12 2040,7 1870,2 767,7
14 2031,3 1056,8
16 2075,2 1440,2
19 1717,9
21 2043,4
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236/274
Exemplo 36. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em vários modelos de xenoenxerto.
[0744] Os Compostos 32 e ET-736 foram fornecidos na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 32 e ET-736 era de 0,5 mg/Kg.
[0745] O placebo foi fornecido na forma de produto liofilizado. Cada frasco (200 mg de sacarose + 13,6 mg de di-hidrogenofosfato de potássio + ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5) foi reconstituído com água estéril para injeção (2 ml). Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção.
[0746] Nesses experimentos, 32 e ET-736, bem como placebo, foram intravenosamente administrados em uma programação semanal a um volume de 10 ml/Kg.
Exemplo 36a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0747] O objetivo desse estudo era avaliar a atividade antitumoral do composto 32 por comparação à atividade antitumoral de ET-736 com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0748] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT-1080.
[0749] A Tabela 60 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 49. Tabela 60
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 32 ET-736
0 7,5 7,5 7,4
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Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle 32 ET-736
2 9,4 8,9 8,3
5 11,4 8,2 7,1
7 12,1 8,8 7,6
9 13,2 10,0 7,4
12 14,5 8,8 7,0
14 15,2 10,8 7,1
16 15,9 11,8 7,4
19 18,0 12,0 8,4
21 14,0 8,6
23 13,8 10,0
27 13,6 10,9
30 15,5 13,2
33 18,0 14,3
35 15,2
37 15,8
40 16,6
42 18,0
Exemplo 36b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0750] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 32 e ET-736 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0751] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MDA-MB-231.
[0752] A Tabela 61 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, ET736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 50.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 300/372
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Tabela 61
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 149,4 150,2 150,0
2 240,0 233,6 237,7
5 325,1 310,6 302,1
7 407,8 386,1 364,9
9 514,8 437,5 404,6
12 648,1 493,4 395,4
14 799,0 560,3 398,3
16 1002,5 649,5 447,2
19 1233,9 853,0 485,0
21 1539,1 1017,5 536,3
23 2006,5 1263,2 669,8
26 2027,7 1487,7 778,9
28 1726,6 1046,1
30 1892,6 1315,9
33 2082,8 1664,9
35 2007,7
Exemplo 36c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em xenoenxertos de câncer de pulmão humano.
[0753] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 32 e ET-736 com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano. Esses modelos correspondem a câncer de pulmão de células não pequenas (linhagem celular H-460) e a câncer de pulmão de células pequenas (linhagens celulares H526 e H82).
[0754] A Tabela 62 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 51.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 301/372
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Tabela 62
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 187,4 183,9 185,8
2 577,5 455,2 457,8
5 1352,0 784,8 732,8
7 1642,9 837,4 930,1
9 2025,0 1044,3 1207,2
12 2025,0 1452,4 1568,0
14 1845,5 1845,5
16 2025,0 2025,0
[0755] A Tabela 63 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H526 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 52.
Tabela 63
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 217,2 212,1 213,5
2 410,7 277,3 240,5
4 778,5 127,0 97,2
7 1083,2 95,0 48,8
9 1371,0 63,1 62,5
11 1782,0 62,5 62,5
14 2025,0 62,5 47,3
16 62,5 32,0
21 4,0 4,0
28 4,0 4,0
35 55,3 4,0
42 85,3 4,0
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 302/372
240/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
49 185,6 4,0
56 169,1 4,0
63 62,5 4,0
70 88,9 4,0
77 280,6 4,0
84 694,2 199,8
91 1150,9 786,5
[0756] A Tabela 64 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H82 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 53.
Tabela 64
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 171,6 171,6 170,0
2 439,4 309,4 334,4
5 1024,7 485,0 539,4
7 1422,0 708,4 836,4
9 1923,8 972,6 1013,1
12 2025,0 1101,6 1290,9
14 1339,6 1648,0
16 1430,3
19 1885,7
Exemplo 36d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0757] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 32 e ET-736 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0758] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
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241/274
[0759] A Tabela 65 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 54.
Tabela 65
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 169,5 168,6 168,8
2 317,5 262,9 251,2
5 758,9 572,7 382,6
7 1351,9 997,5 676,1
9 1675,8 1359,9 959,4
12 2025,0 1715,0 1241,5
14 2025,0 1582,7
16 2025,0 1646,4
19 1845,5
21 2025,0
Exemplo 36e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 32 em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0760] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 32 e ET-736 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0761] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0762] A Tabela 66 relata o crescimento de volume de tumor de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, ET-736 e 32. Esses resultados também são mostrados na Figura 55.
Tabela 66
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
0 200,7 194,8 195,9
2 429,0 386,3 359,2
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 304/372
242/274
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 32 ET-736
5 835,5 551,3 537,6
7 1256,5 579,2 553,5
9 1602,2 665,8 604,7
12 2040,7 701,1 627,4
14 814,5 648,0
16 959,9 687,6
19 1312,4 760,0
21 1626,8 792,4
23 1737,3 818,9
26 1026,1
28 1354,9
Exemplo 37. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em vários modelos de xenoenxerto.
[0763] O Composto 35 foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 35 era de 0,25 mg/Kg.
[0764] PM01183 foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com glicose a 5 % ou solução de cloreto de sódio a 0,9 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de PM01183 era de 0,18 mg/Kg.
[0765] O placebo foi fornecido na forma de frascos de produto liofilizado, cada frasco (200 mg de sacarose + 13,6 mg de di-hidrogenofosfato de potássio + ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5) foi reconstituído
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243/274 com água estéril para injeção (2 ml). Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção.
[0766] Nesse experimento, o composto 35 e PM01183, bem como placebo, foram intravenosamente administrados em uma programação semanal a um volume de 10 ml/Kg.
Exemplo 37a. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em xenoenxertos de fibrossarcoma humano.
[0767] O objetivo desse estudo era avaliar as atividades antitumorais de composto 35 e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de sarcoma humano.
[0768] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular HT-1080.
[0769] A Tabela 67 relata a avaliação de diâmetro total (tumor + perna) de tumores HT1080 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35. Esses resultados também são mostrados na Figura 56. Tabela 67
Dias Diâmetro total (tumor + perna) (mm)
Controle PM01183 35
0 8,4 8,4 8,3
2 10,9 9,8 9,4
5 14,8 9,7 8,7
7 15,9 11,4 8,0
9 18,0 12,7 9,9
12 13,7 11,4
14 14,6 12,5
16 15,5 13,2
19 15,6 14,6
21 18,0 15,7
23 18,0
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Exemplo 37b. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em xenoenxertos de adenocarcinoma humano.
[0770] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 35 e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano.
[0771] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular MD A-MB-231.
[0772] A Tabela 68 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores MDA-MB-231 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35. Esses resultados também são mostrados na Figura 57. Tabela 68
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 35 PM01183
0 132,6 132,7 134,3
4 194,1 193,6 177,2
7 248,2 179,1 186,3
11 377,6 276,7 250,7
14 461,3 286,0 266,1
18 679,2 384,5 327,7
21 753,2 436,8 391,0
25 909,2 554,3 493,1
28 1090,7 647,0 627,3
32 1433,4 817,5 789,0
36 1887,5 1156,7 1022,0
39 1785,2 1387,6 1294,2
42 2081,5 1595,3 1643,3
46 2137,5 1689,9 1658,9
49 2044,2 1938,0
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 307/372
245/274
Exemplo 37c. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em xenoenxertos de câncer de pulmão humano.
[0773] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 35 e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano.
[0774] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular H460.
[0775] A Tabela 69 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores H460 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e
35. Esses resultados também são mostrados na Figura 58.
Tabela 69
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 35
0 197,0 196,3 197,2
2 529,5 457,0 415,3
4 1057,4 861,5 750,8
7 1582,5 1280,2 1242,3
9 2094,8 1424,9 1536,3
11 1969,9 1728,7
14 2080,9
Exemplo 37d. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em xenoenxertos de tumor de ovário humano.
[0776] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 35 e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de ovário humano.
[0777] O modelo de tumor usado nesse estudo era A2780.
[0778] A Tabela 70 relata a avaliação de volume de tumores A2780 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35. Esses resultados também são mostrados na Figura 59.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 308/372
246/274
Tabela 70
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle PM01183 35
0 163,4 163,6 163,6
2 287,1 236,5 189,9
4 568,7 463,2 284,3
7 1211,3 986,3 606,4
9 1633,7 1451,4 946,9
11 2047,8 2062,0 1394,2
14 2067,7
Exemplo 37e. Estudos in vivo para determinar o efeito de 35 em xenoenxertos de tumor gástrico humano.
[0779] O objetivo desse estudo era comparar a atividades antitumorais de 35 e PM01183 com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer gástrico humano.
[0780] O modelo de tumor usado nesse estudo era HGC27.
[0781] A Tabela 71 relata o crescimento de volume de tumores HGC27 em camundongos tratados com placebo, PM01183 e 35. Esses resultados também são mostrados na Figura 60.
Tabela 71
Dias Volume de Tumor Médio (mm3)
Controle 35 PM01183
0 178,3 182,3 177,6
2 409,0 382,2 395,6
5 907,4 610,8 572,4
7 1283,6 775,5 766,6
9 1664,0 988,0 950,7
12 1692,4 1005,6 972,0
14 2102,8 1531,7 1199,4
16 1866,3 1353,1
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Exemplo 38. Estudos in vivo para determinar o efeito de 12-S e 12-R em xenoenxertos de próstata humana.
[0782] 12-S e 12-R foram fornecidos na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água para infusão a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para injeção até a concentração de formulação de dosagem. As doses administradas de 12-S e 12-R eram de 0,25 mg/kg e 0,05 mg/kg respectivamente.
[0783] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0784] Nesses experimentos, 12-S e 12-R, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
[0785] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 12-S e 12-R com o uso de um modelo de xenoenxerto de câncer de próstata humano.
[0786] O modelo de tumor usado nesse estudo era a linhagem celular PC-3.
[0787] A Tabela 72 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores PC-3 em camundongos tratados com placebo, 12-S e 12R. Esses resultados também são mostrados na Figura 61.
Tabela 72
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 12-R 12-S
0 128,0 129,0 128,0
2 149,6 136,2 141,5
4 197,0 144,2 143,7
7 250,9 172,2 183,9
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 310/372
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Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 12-R 12-S
11 291,6 183,6 208,1
14 326,5 205,2 270,7
16 361,9 256,0 286,3
18 397,0 325,7 336,1
21 476,9 322,2 357,1
23 506,1 407,8 400,8
25 526,7 419,9 443,6
29 593,6 459,1 523,4
32 769,5 512,1 652,6
35 875,3 579,2 689,7
37 900,0 613,8 692,2
39 977,8 764,1 726,9
42 1061,5 785,0 823,7
44 1463,4 845,5 864,2
46 1612,8 748,0 1182,8
49 1809,2 808,7 1219,2
51 2030,9 855,8 1331,9
56 1125,2 1335,2
Exemplo 39. Estudos in vivo para determinar o efeito de 4-S em xenoenxertos de próstata humana.
[0788] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 4-S com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de próstata humano. Esses modelos correspondem a linhagens celulares PC-3, DU-145 e 22Rv1.
[0789] O Composto 4-S foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para inje
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249/274 ção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 4-S variava dependendo do estudo, sendo 1,25 mg/Kg quando o modelo de tumor era PC-3, 1,00 mg/Kg quando o modelo de tumor era de DU-145 e 0,75 mg/Kg quando o modelo de tumor era 22Rv1, respectivamente.
[0790] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0791] Nesses experimentos, 4-S, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
[0792] A Tabela 73 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores PC-3 em camundongos tratados com placebo e 4-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 62.
Tabela 73
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 4-S
0 140,5 141,3
2 178,6 130,7
4 233,1 147,6
7 284,6 157,7
9 331,7 200,9
11 433,7 192,8
14 500,4 210,8
16 570,8 255,5
18 680,3 261,1
21 850,1 282,4
23 928,5 382,2
25 915,7 451,6
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 312/372
250/274
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 4-S
28 1187,5 611,1
30 1270,1 762,3
32 1327,1 821,6
35 1373,6 1045,6
[0793] A Tabela 74 re ata a avaliação de volume médio de tumor de tumores DU-145 em camundongos tratados com placebo e 4-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 63.
Tabela 74
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 4-S
0 127,4 126,2
3 180,9 102,4
5 248,8 119,5
7 320,4 149,5
10 384,6 216,8
12 441,0 181,4
14 519,6 237,7
17 601,0 204,4
19 660,8 210,9
24 740,7 300,0
26 798,6 378,4
28 587,0
31 650,3
[0794] A Tabela 75 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores 22Rv1 em camundongos tratados com placebo e 4-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 64.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 313/372
251/274
Tabela 75
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 4-S
0 174,6 173,6
3 307,2 70,3
5 511,5 63,1
7 739,1 76,7
10 955,2 49,1
12 1286,1 59,8
14 1385,8 74,9
17 1791,1 55,1
19 2025,0 64,9
24 138,4
26 186,9
28 242,0
31 392,5
33 561,8
35 799,3
38 1107,0
40 1426,4
42 1685,5
45 2025,0
Exemplo 40. Estudos in vivo para determinar o efeito de 39-S em xenoenxertos de próstata humana.
[0795] O objetivo desse estudo era comparar a atividade antitumoral de 39-S com o uso de três diferentes modelos de xenoenxerto de câncer de próstata humano. Esses modelos correspondem a linhagens celulares PC-3, DU-145 e 22Rv1.
[0796] O Composto 39-S foi fornecido na forma de frascos secos por congelamento de produto liofilizado. Cada frasco foi reconstituído com água estéril para injeção a uma concentração de 0,5 mg/ml. Demais diluições foram feitas com solução de dextrose a 5 % para inje
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 314/372
252/274 ção até a concentração de formulação de dosagem. A dose administrada de 39-S variava dependendo do estudo, sendo 1,25mg/Kg quando o modelo de tumor era PC-3, 1,00 mg/Kg quando o modelo de tumor era de DU-145 e 0,75 mg/Kg quando o modelo de tumor era 22Rv1, respectivamente.
[0797] O placebo foi fornecido na forma de torta liofilizada contendo 100 mg de Sacarose + Di-hidrogenofosfato de potássio 6,8 mg + Ácido fosfórico q.s. pH 3,8-4,5 que foi reconstituído com água para infusão.
[0798] Nesses experimentos, 39-S, bem como placebo, foram intravenosamente administrados uma vez por semana por 3 semanas consecutivas, nos Dias 0, 7 e 14, sempre que era possível.
[0799] A Tabela 76 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores PC-3 em camundongos tratados com placebo e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 65.
Tabela 76
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 39-S
0 181,9 182,3
2 254,8 222,6
4 308,7 244,0
7 344,5 269,3
9 396,8 295,8
11 439,2 315,0
14 542,7 356,9
16 619,0 388,0
18 721,3 400,1
21 908,1 503,3
23 1039,1 556,0
25 1117,0 579,6
28 1232,3 694,9
30 1778,6 811,1
32 2018,1 1027,1
35 1194,3
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 315/372
253/274
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 39-S
37 1495,0
39 1710,7
42 2066,2
[0800] A Tabela 77 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores DU-145 em camundongos tratados com placebo e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 66.
Tabela 77
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 39-S
0 156,8 179,9
2 198,3 199,9
4 253,9 222,2
7 325,8 340,5
9 385,1 354,1
11 462,2 349,7
14 483,8 429,1
16 599,0 454,8
18 664,0 449,7
21 816,9 517,5
23 861,3 568,5
25 977,9 629,4
28 973,6 775,7
[0801] A Tabela 78 relata a avaliação de volume médio de tumor de tumores 22Rv1 em camundongos tratados com placebo e 39-S. Esses resultados também são mostrados na Figura 67.
Tabela 78
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 39-S
0 174,6 173,5
3 307,2 93,0
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254/274
Volume de Tumor Médio (mm3)
Dias Controle 39-S
5 511,5 96,8
7 739,1 115,2
10 955,2 108,2
12 1286,1 128,4
14 1385,8 155,6
17 1791,1 173,4
19 2025,0 210,2
24 358,8
26 456,5
28 645,2
31 1049,5
33 1439,4
35 2025,0
Cláusulas
[0802] 1. Um composto da fórmula I ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0154
em que:
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 317/372
255/274
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0803] 2. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula IA ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0155
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila subs
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 318/372
256/274 tituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0804] 3. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula IB ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0156
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 319/372
257/274 não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0805] 4. O composto, de acordo com a cláusula 1, selecionado a partir da fórmula Ia ou Ib, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0157
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0806] 5. O composto, de acordo com a cláusula 2, selecionado a
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 320/372
258/274 partir da fórmula IAa ou lAb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0158
em que:
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0807] 6. O composto, de acordo com a cláusula 3, selecionado a partir da fórmula IBa ou IBb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0159
IBb em que:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 321/372
259/274
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0808] 7. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que X é -NH-.
[0809] 8. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que X é -O-.
[0810] 9. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O(C=O) Rc, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída.
[0811] 10. O composto, de acordo com a cláusula 9, em que Rc é metila.
[0812] 11.0 composto, de acordo com a cláusula 9, em que R4 é CH2OH.
[0813] 12. O composto, de acordo com a cláusula 9, em que R4 é CH2NH2.
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 322/372
260/274
[0814] 13. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula lc ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BR112019022282A2_D0160
em que:
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída.
[0815] 14. O composto, de acordo com a cláusula 2, da fórmula IAc ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BR112019022282A2_D0161
lAc em que:
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 323/372
261/274
Rs é hidrogênio;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0816] 15. O composto, de acordo com a cláusula 3, da fórmula
IBc ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
R3
Figure BR112019022282A2_D0162
em que:
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
Rs é um grupo -ORb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0817] 16. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R1 é -OH.
[0818] 17. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R2 é um grupo -C(=O)Ra em que Ra é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.
[0819] 18. O composto, de acordo com a cláusula 17, em que R2 é acetila.
[0820] 19. O composto, de acordo com a cláusula 1, em que R3 é
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 324/372
262/274 hidrogênio ou -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída.
[0821] 20. O composto, de acordo com a cláusula 19, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio e metóxi.
[0822] 21. O composto, de acordo com a cláusula 20, em que R3 é hidrogênio.
[0823] 22. O composto, de acordo com a cláusula 20, em que R3 é metóxi.
[0824] 23. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1,2, 4, 5, 13 ou 14, em que R3 é hidrogênio.
[0825] 24. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 3, 4, 6, 13 ou 15, em que R3 é -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída.
[0826] 25. O composto, de acordo com a cláusula 24, em que R3 é metóxi.
[0827] 26. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0163
Figure BR112019022282A2_D0164
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 325/372
263/274
Figure BR112019022282A2_D0165
Figure BR112019022282A2_D0166
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0828] 27. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0167
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0829] 28. O composto, de acordo com a cláusula 1, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0168
um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0830] 29. O composto, de acordo com a cláusula 2, da fórmula:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 326/372
264/274
Figure BR112019022282A2_D0169
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0831] 30. O composto, de acordo com a cláusula 2, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0170
um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0832] 31. O composto, de acordo com a cláusula 3, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0171
Figure BR112019022282A2_D0172
Figure BR112019022282A2_D0173
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0833] 32. O composto, de acordo com a cláusula 3, da fórmula:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 327/372
265/274
Figure BR112019022282A2_D0174
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0834] 33. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 32, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0835] 34. Um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 32, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, de acordo com a cláusula 33, para uso como um medicamento.
[0836] 35. Um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 32, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição de acordo com a cláusula 33, para uso no tratamento de câncer.
[0837] 36. Um método para tratar câncer em um paciente que necessita do mesmo que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 32, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, de acordo com a cláusula 33.
[0838] 37. O composto, de acordo com a cláusula 35, ou o método, de acordo com a cláusula 36, em que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário e câncer gástrico.
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266/274
[0839] 38. O composto ou método, de acordo com a cláusula 37, em que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama, carcinoma de pâncreas e câncer colorretal.
[0840] 39. Um processo para obter um composto da fórmula I, como definido na cláusula 1, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um composto da fórmula IA, como definido na cláusula 2 ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composto da fórmula IB como definido na cláusula 3, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0841] que compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV:
Figure BR112019022282A2_D0175
II III
Figure BR112019022282A2_D0176
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R2é um grupo -C(=O)Ra;
Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2OC (=O)RC e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída, C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 329/372
267/274 não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
[0842] 40. O processo, de acordo com a cláusula 39, que compreende a etapa adicional de substituir 0 grupo ciano no composto da fórmula IV por um grupo hidróxi para produzir um composto da fórmula I, ou IA ou IB em que R1 é OH.
[0843] 41. Um kit que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 32, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0844] 42. O kit, de acordo com a cláusula 41, que compreende adicionalmente instruções para uso do composto no tratamento de câncer e, mais preferencialmente, um câncer selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário e câncer gástrico.
[0845] 43. Um composto da fórmula I ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0177
em que:
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268/274
Xé-NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-. [0846] 44. O composto, de acordo com a cláusula 43, selecionado a partir da fórmula Ia ou Ib, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_D0178
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
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269/274
R3 é hidrogênio ou um grupo -0Rb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
[0847] 45. O composto, de acordo com a cláusula 43 ou 44, em que X é -NH-.
[0848] 46. O composto, de acordo com a cláusula 43 ou 44, em que X é -O-.
[0849] 47. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 46, em que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O(C=O) Rc, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, preferencialmente metila; particularmente preferencialmente em que R4 é -CH2OH ou -CH2NH2.
[0850] 48. O composto, de acordo com a cláusula 43, da fórmula
Ic ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BR112019022282A2_D0179
em que:
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270/274
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
[0851] 49. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 48, em que R1 é -OH; e/ou em que R2 é um grupo -C(=O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, preferencialmente acetila.
[0852] 50. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 49, em que R3 é hidrogênio.
[0853] 51. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 49, em que R3 é -ORb; preferencialmente em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, mais preferencialmente em que Rb é metóxi.
[0854] 52. O composto, de acordo com a cláusula 43, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0180
MeO
Figure BR112019022282A2_D0181
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271/274
Figure BR112019022282A2_D0182
Figure BR112019022282A2_D0183
Figure BR112019022282A2_D0184
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
preferencialmente da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0185
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0855] 53. O composto, de acordo com a cláusula 43, da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0186
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0856] 54. O composto, de acordo com a cláusula 45, da fórmula:
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272/274
Figure BR112019022282A2_D0187
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
preferencialmente da fórmula:
Figure BR112019022282A2_D0188
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0857] 55. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 53, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0858] 56. Um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 54, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, de acordo com a cláusula 55, para uso como um medicamento; ou um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 43 a 54, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição de acordo com a cláusula 55, para uso no tratamento de câncer; preferencialmente em que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, e câncer gástrico; ainda mais preferencialmente em que o câncer é se
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273/274 lecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama, carcinoma de pâncreas e câncer colorretal.
[0859] 57. Um processo para obter um composto da fórmula I, como definido na cláusula 43, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
que compreende a etapa de reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV:
Figure BR112019022282A2_D0189
Figure BR112019022282A2_D0190
em que:
Xé-NH- ou -O-;
R2é um grupo -C(=O)Ra;
Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2OC (=O)RC e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 aiquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de Ci-Ci2 aiquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de Ci-Ci2 aiquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída; e
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274/274
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-;
em que 0 processo compreende opcionalmente a etapa adicional de substituir 0 grupo ciano no composto da fórmula IV por um grupo hidróxi para produzir um composto da fórmula I, ou IA ou IB em que R1 é OH.

Claims (129)

1. Composto caracterizado por ser da fórmula I, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0001
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(”O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula Ia ou Ib, ou um éster ou
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2/34
Figure BR112019022282A2_C0002
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é-OH ou -CN;
Rz é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CHzOCi-OjR0, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci~Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de Ci~Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 aiqueniia substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 aiqueniia substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é -NH-.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é -O-.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir
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3/34 de -CHzOH, -CH2O(C^O)RC, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é CrCe alquila substituída ou não substituída.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n~ butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rc é metila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou 3 quando dependente da reivindicação 1, ou 4 quando dependente da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R4 é H, -CH2OH ou CH2NH2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula Ic ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo *3
Figure BR112019022282A2_C0003
em que:
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(“O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
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4/34
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2~Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é -OH.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo -C(“O)Ra em que Ra é CrCe alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracte» rizado pelo fato de que R2 é acetila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
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5/34
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n~butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R3 é metóxi.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0004
Figure BR112019022282A2_C0005
Figure BR112019022282A2_C0006
Figure BR112019022282A2_C0007
Figure BR112019022282A2_C0008
Figure BR112019022282A2_C0009
Figure BR112019022282A2_C0010
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6/34
Figure BR112019022282A2_C0011
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0012
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0013
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por ser da fórmula:
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7/34
Figure BR112019022282A2_C0014
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0015
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, sódio, potássio, cálcio, amônio, etilenodiamina, etanolamina, /V,/V-dialquilenetanolamina, trietanolamina e aminoácidos básicos.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula IC, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0016
em que:
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8/34
Xé-NH-;
Ri é -OH ou -CN;
Rz é um grupo ~C(“O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CHzOH, -CH2O-(C-O)RC, CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e 62C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e 62C12 alquinila substituída ou não substituída; e ProtNH é um grupo de proteção para amino.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula ICa ou ICb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0017
em que:
Xé-NH-;
R1 é -OH ou -CN;
Rz é um grupo -C(“O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
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9/34
R4 é selecionado a partir de -CHzOH, -CH2OC(™O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e protNH é um grupo de proteção para amino.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, CH2O(C^O)Rc, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é Ci-C6 alquila substituída ou não substituída.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n~ butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rc é metila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH ou -CH2NH2.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
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10/34 ções 24 a 30, caracterizado pelo fato de que Ri é -OH.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 31, caracterizado peto fato de que Rz é um grupo -C(™O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado peto fato de que Rz é acetila.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 33, caracterizado peto fato de que R3 é hidrogênio ou -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado peto fato de que R3 é hidrogênio.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado peto fato de que R3 é -ORb em que Rb é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substi
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11/34 tuída e terc-butila substituída ou não substituída.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R3 é metóxi.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0018
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0019
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0020
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser da fórmula:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 348/372
12/34
Figure BR112019022282A2_C0021
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0022
\-0 OH ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula ID, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0023
ID em que:
X é -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(”O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 349/372
13/34
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(O0)Rc, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e protNH é um grupo de proteção para amino.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula IDa ou !Db, ou um éster ou sai farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0024
em que:
X é -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo ~ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(~O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substitu
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 350/372
14/34 ida e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, CH2O(C=O)RC, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é Ci-C6 alquila substituída ou não substituída.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n~ butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rc é metila.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R4 é H, -CH2OH ou -CH2NH2.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser da fórmula IDc ou um éster ou sai farmaceuticamente aceitável do mesmo
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 351/372
15/34
R3
Figure BR112019022282A2_C0025
em que:
Rí é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(”O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -0Rb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída; e
Rb é selecionado a partir de Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2~ Ci2 alquinila substituída ou não substituída.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 50, caracterizado pelo fato de que R1 é -OH.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 51, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo -C(~O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que R2 é acetila.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 352/372
16/34 ções 43 a 53, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou -ORb em que Rb é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que R3 é -ORb em que Rb é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R3 é metoxi.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0026
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser da fórmula:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 353/372
17/34
Figure BR112019022282A2_C0027
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0028
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0029
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula IE, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0030
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 354/372
18/34 em que:
X é -NH- ou -O-;
Rí é -OH ou -CN;
R2 é um grupo C(-O)Ra;
Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e 62C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula lEa ou lEb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0031
em que:
X é -NH- ou -O-;
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(-O)Ra;
Rs é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substitu
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 355/372
19/34 ida e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que X é -NH-.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que X é -O-.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, caracterizado pelo fato de que R1 é -OH.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 67, caracterizado pelo fato de que R? é um grupo -C(™O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R2 é acetila.
70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 69, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou -ORb em que Rb é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 356/372
20/34 substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que R3 é -ORb em que Rb é Ci-Ce aiquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que R3 é metóxi.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0032
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0033
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 357/372
21/34 ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula IA ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0034
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é-OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(~O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O((>O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e 62C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula IAa ou lAb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 358/372
22/34
Figure BR112019022282A2_C0035
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é-OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(-O)Ra;
R3 é hidrogênio;
R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2OC(“O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ci2 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2~ Ci2 alquinila substituída ou nâo substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
78. Composto, Composto, de acordo com a reivindicação 76 ou 77, caracterizado pelo fato de que X é -NH-.
79. Composto, Composto, de acordo com a reivindicação 76 ou 77, caracterizado pelo fato de que X é -O~.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 79, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O(C>O)R7 -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de metila substituída
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 359/372
23/34 ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rc é metila.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 76, ou 78 quando dependente da reivindicação 76, ou 79 quando dependente da reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que R4 é H, -CH2OH ou CH2NH2.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por ser da fórmula lAc ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
R3
Figure BR112019022282A2_C0036
em que:
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(=O)Ra;
R3 é hidrogênio;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou não substituída.
86. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 360/372
24/34 ções 76 a 85, caracterizado pelo fato de que Ri é -OH.
87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 86, caracterizado peto fato de que Rz é um grupo -C(™O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que Rz é acetila.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0037
o/f ó OH ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracte- rizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0038
o I i '—O OH ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por ser da fórmula:
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 361/372
25/34
Figure BR112019022282A2_C0039
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracte rizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0040
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracte rizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0041
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracte rizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0042
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 362/372
26/34 ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula IB ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0043
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é-OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(-O)Ra;
R3 é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, -CH2O(C=O)RC, -CH2NH2 e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2-C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
96. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracte
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 363/372
27/34 rizado por ser selecionado a partir da fórmula IBa ou IBb, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019022282A2_C0044
em que:
X é -NH- ou -O-;
Ri é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(”O)Ra;
Rs é um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de -CHzOH, “CH2OC(=O)RC, CH2NH2, e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquiia substituída ou nâo substituída, C2-Ci2 alquenila substituída ou nâo substituida e C2“Ci2 alquinila substituída ou não substituída;
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2~Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2~Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de que X é -NH-.
98. Composto, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de que X é ~O~.
99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 364/372
28/34 ções 95 a 98, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2, e -CH2NHProtNH em que Rc é substituída ou não substituída Ci~Cs alquil.
100. Composto, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rc é metila.
101. Composto, de acordo com a reivindicação 95, ou 97 quando dependente da reivindicação 95, ou 98 quando dependente da reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que R4 é H, -CH2OH ou CH2NH2.
102. Composto, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2OH.
103. Composto, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2NH2.
104. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado por ser da fórmula IBc ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure BR112019022282A2_C0045
em que:
R1 é -OH ou -CN;
R2 é um grupo -C(~O)Ra;
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 365/372
29/34
Rs é um grupo -0Rb;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2~Ci2 alquenila substituída ou não substituída e C2-Ci2 alquinila substituída ou nâo substituída; e
Rb é selecionado a partir de C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída.
105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 104, caracterizado pelo fato de que R1 é -OH.
106. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 105, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C(~O)Ra em que Ra é Ci-Ce alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Ra é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, nbutila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e terc-butila substituída ou não substituída.
107. Composto, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que R2 é acetila.
108. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 107, caracterizado pelo fato de que R3 é -ORb em que Rb é CrCe alquila substituída ou não substituída; preferencialmente em que Rb é selecionado a partir de metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, sec-butila substituída ou não substituída e ferc-butila substituída ou não substituída.
109. Composto, de acordo com a reivindicação 108, carac
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 366/372
30/34 terlzado pelo fato de que R3 é metoxi.
110. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0046
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
111. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0047
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado por ser da fórmula:
Figure BR112019022282A2_C0048
ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
113. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 112, caracterizado pelo fato de que 0 sal é selecionado a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, ace
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 367/372
31/34 tato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, sódio, potássio, cálcio, amônio, etilenodiamina, etanolamina, Λ/,/V-dialqul·lenetanolamina, trietanolamina e aminoácidos básicos.
114. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
115. Forma de dosagem caracterizada por compreender uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 114.
116. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição de acordo com a reivindicação 114, ou forma de dosagem de acordo com a reivindicação 115, caracterizados por serem para uso como um medicamento.
117. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição de acordo com a reivindicação 114, ou forma de dosagem de acordo com a reivindicação 115, caracterizados por serem para uso no tratamento de câncer.
118. Composto, composição ou forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 117, caracterizados pelo fato de que câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico.
119. Composto, composição ou forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 118, caracterizados pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células nâo pequenas e câncer de pulmão de células
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 368/372
32/34 pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal.
120. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição como definida na reivindicação 114, ou uma forma de dosagem como definida na reivindicação 115, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
121. Uso, de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico.
122. Uso, de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal.
123. Método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição como definida na reivindicação 114, ou uma forma de dosagem como definida na reivindicação 115.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células nâo pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 369/372
33/34 câncer gástrico.
125. Método, de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer colorretal.
126. Processo para obter um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:
compreender a etapa de reagir um composto da fórmula H com um composto da fórmula IH para produzir um composto da fórmula IV:
Figure BR112019022282A2_C0049
Figure BR112019022282A2_C0050
em que (quando permitido por possíveis grupos substituintes):
X é -NH- ou -O-;
Rzé um grupo -C(™O)Ra;
R3 é hidrogênio ou um grupo -ORb;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, CH2OC(-O)RC e -CH2NHProtNH;
Ra é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C12 aiquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída, C2-C12 alquinila substituída ou não substituída:
Rb é selecionado a partir de C1-C12 aiquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída e C2~ C12 alquinila substituída ou não substituída;
Rc é selecionado a partir de C1-C12 aiquila substituída ou
Petição 870190107769, de 24/10/2019, pág. 370/372
34/34 não substituída, C2-C12 aiqueniia substituída ou não substituída e C2C12 alquinila substituída ou não substituída; e
ProtNH é um grupo de proteção para amino;
desde que, quando R4 para hidrogênio, então X é -O-.
127. Processo, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado por compreender a etapa adicional de substituir 0 grupo ciano no composto da fórmula IV por um grupo hidróxi para produzir um composto da fórmula I, em que R1 é OH.
128. Kit caracterizado por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
129. Kit, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado por compreender adicionalmente instruções para uso do composto no tratamento de câncer e, mais preferencialmente, um câncer selecionado a partir de câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer gástrico.
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