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BR112018007289B1 - Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos - Google Patents

Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos Download PDF

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BR112018007289B1
BR112018007289B1 BR112018007289-3A BR112018007289A BR112018007289B1 BR 112018007289 B1 BR112018007289 B1 BR 112018007289B1 BR 112018007289 A BR112018007289 A BR 112018007289A BR 112018007289 B1 BR112018007289 B1 BR 112018007289B1
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amine
oxadiazol
pyrimidin
cyclobutyl
difluoromethyl
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BR112018007289-3A
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Inventor
Yuntae Kim
Chang Sik Lee
Jung Taek Oh
Hyeseung SONG
Jin Choi
Jaeyoung Lee
Original Assignee
Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of BR112018007289B1 publication Critical patent/BR112018007289B1/pt

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Abstract

COMPOSTOS DE DERIVADO DE OXADIAZOL AMINA COMO INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASE 6 E A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS. A presente revelação se refere a compostos inovadores com atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ao uso dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, a um método para tratar doenças com o uso da composição, e a métodos para preparar os compostos inovadores. Os compostos inovadores, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com o presente revelação têm atividade inibitória de histona desacetilase (HDAC) e são eficazes para a prevenção ou o tratamento de doenças mediadas por HDAC6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças do olho e adnexa; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e do tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas.

Description

Campo da Técnica
[1] A presente revelação se refere a compostos de derivado de oxadiazol amina com atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; usos dos mesmos para a preparação de medicamentos terapêuticos; métodos para tratar doenças com o uso dos mesmos; composições farmacêuticas que compreendem os mesmos; e métodos para a preparação dos mesmos.
Antecedentes da Técnica
[2] As modificações pós-traducionais, como acetilação, são módulos reguladores muito importantes no centro de processos biológicos nas células e são estritamente reguladas por uma multiplicidade de enzimas. As histonas são os componentes de proteína principais de cromatina e agem como carretéis ao redor de fitas de DNA. Além disso, o equilíbrio de acetilação e desacetilação de histona é uma função crítica na regulação da expressão de genes.
[3] As histona desacetilases (HDACs) são enzimas que removem grupos acetila de resíduos de lisina em proteínas histona de cromatina, e são conhecidas como sendo associadas ao silenciamento de gene e induzem a detenção do ciclo celular, inibição angiogênica, regulação imune, morte celular, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Além disso, relatou-se que a inibição de função enzimática de HDACs induz a apoptose de células cancerígenas in vivo reduzindo-se a atividade de fatores associados à sobrevivência de célula cancerígena e ativando-se os fatores associados à apoptose de célula cancerígena (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
[4] Em seres humanos, 18 HDACs foram identificadas e são subdivididas em quatro classes com base em sua homologia com HDACs de levedura. Dentre as mesmas, 11 HDACs usam zinco como um cofator e podem ser divididas em três grupos: Classe I (HDAC1, 2, 3 e 8), Classe II (IIa: HDAC4, 5, 7 e 9; IIb: HDAC6 e 10), Classe IV (HDAC 11). Adicionalmente, 7 HDACs da Classe III (SIRT 1-7) exigem NAD+ em vez de zinco como um cofator (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
[5] Diversos inibidores de HDAC estão em desenvolvimento pré-clínico ou clínico, mas até o momento, apenas inibidores de HDAC não seletivos foram identificados como agentes anticâncer, e apenas vorinostat (SAHA) e romidepsina (FK228) foram aprovados para o tratamento de linfoma de célula T cutâneo. Entretanto, os inibidores de HDAC não seletivos são conhecidos por causar efeitos colaterais, como fadiga e náusea, em geral, em altas doses (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Tais efeitos colaterais foram relatados como sendo devido à inibição de HDACs da classe I. Devido a tais efeitos colaterais, o uso de inibidores de HDAC não seletivos no desenvolvimento de fármacos além de fármacos anticâncer tem sido limitado (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
[6] Nesse ínterim, foi relatado que a inibição seletiva de HDACs de classe II não mostraria a toxicidade mostrada na inibição de HDACs de classe I. Além disso, quando os inibidores de HDAC seletivos são desenvolvidos, os efeitos colaterais, como toxicidade, que são causados pela inibição de HDAC não seletiva, podem ser superados. Então, os inibidores de HDAC seletivos têm potencial para serem desenvolvidos como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de diversas doenças (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
[7] Sabe-se que HDAC6, um membro de HDACs de classe IIb, está presente principalmente no citoplasma e está envolvida na desacetilação de vários substratos não histona (HSP90, cortactina, etc.), incluindo tubulina, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 tem dois domínios catalíticos, e o domínio de dedo de zinco de C-terminal pode se ligar a proteínas ubiquitinadas. Sabe-se que a HDAC6 tem diversas proteínas não histona como substratos e, então, tem uma função importante em várias doenças, incluindo câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
[8] A característica estrutural comum de diversos inibidores de HDAC é uma estrutura que consiste em um grupo de terminação, um ligante e um grupo de ligação de zinco (ZBG), como mostrado na estrutura de Vorinostat a seguir. Muitos pesquisadores têm conduzido estudos sobre seletividade e atividade inibitória de enzima modificando-se estruturalmente o grupo de terminação e o ligante. Dentre esses grupos, o grupo de ligação de zinco é conhecido por desempenhar uma função mais importante na seletividade e atividade inibitória de enzima (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
[9] O grupo de ligação de zinco é, em geral, um ácido hidroxâmico ou derivado de benzamida.
[10] No presente documento, o derivado de ácido hidroxâmico exibe um efeito inibitório de HDAC potente, mas tem problemas de baixa biodisponibilidade e atividade fora do alvo severa. Além disso, o derivado de benzamida tem um problema em que pode produzir metabólitos tóxicos in vivo, devido ao fato de que contém anilina (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicação online).
[11] Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de inibidores de HDAC 6 seletivos para o tratamento de doenças, como câncer, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças neurológicas e distúrbios neurodegenerativos, que têm um grupo de ligação de zinco com bioestabilidade aperfeiçoada e, ao mesmo tempo, não causam efeitos colaterais, diferente de inibidores não seletivos que causam efeitos colaterais.
Revelação da Invenção Problema da Técnica
[12] É um objetivo da presente revelação fornecer compostos de derivado de oxadiazol amina que têm atividade inibitória de HDAC6 seletiva, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[13] Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer composições farmacêuticas que compreendem compostos de derivado de oxadiazol amina que têm atividade inibitória de HDAC6 seletiva, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[14] Ainda um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer métodos para a preparação dos compostos inovadores.
[15] Mais um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas; doenças do olho e adnexa; doenças cardiovasculares; doenças respiratórias; doenças digestivas; doenças da pele e do tecido subcutâneo; doenças do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, que contêm o composto acima.
[16] Ainda um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer o uso dos compostos para a preparação de medicamentos terapêuticos contra doenças associadas à atividade de HDAC6.
[17] Ainda outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer métodos para o tratamento de doenças associadas à atividade de HDAC6, que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas que contém os compostos.
Solução para o Problema
[18] Os presentes inventores descobriram compostos de derivado de oxadiazol amina, os quais têm atividade inibitória de histona desacetilase 6 (HDAC6), e constataram que esses compostos podem ser usados para a inibição ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6), completando, assim, a presente revelação.
[19] Como usado no presente documento, o termo "-(C1-C2 alquil)-" se refere a -CH2- ou -CH2CH2-.
[20] Como usado no presente documento, o termo "-(C1-C4 alquil) ou -(C1-C6 alquil)" se refere a um hidrocarboneto saturado C1-C4 ou C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila ou hexila.
[21] Como usado no presente documento, o termo "-(C2-C4 alquenil)" se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que tem pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila ou butenila.
[22] Como usado no presente documento, o termo "heterocicloalquila" se refere a um composto cíclico saturado contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como um membro de anel.
[23] Como usado no presente documento, o termo "heteroarila" se refere a um composto cíclico aromático contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como um membro de anel.
[24] Compostos de derivado de oxadiazol amina
[25] Para alcançar os objetivos acima, a presente revelação fornece um composto de derivado de oxadiazol amina representado pela seguinte fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula I] em que R1 é -CF2H ou -CF3; L1 e L2 são, cada um, independentemente -(C1-C2 alquil)- ou nulos; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ {em que três ou mais de Z1 a Z4 não podem ser N ao mesmo tempo}, em que Rz é -H, -F, -Cl, -Br, -I ou -O(C1-C4 alquil); R2 é -H ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-, em que RC é -H, -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1- C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), - C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila, -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), arila, -(C1-C4 alquil)-arila, -(C2-C4 alquenil)-arila, heteroarila, - (C1-C4 alquil)-heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -(C2-C6 heterocicloalquil) ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil), {em que pelo menos um H de -(C1-C6 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -C(=O)-(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila, -(C1-C4 alquil)-C(=O)-O(C1 -C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4 alquil), arila, -(C1-C4 alquil)- arila, (C2-C 4 alquenil)-arila, heteroarila, -(C1-C4 alquil)- heteroarila, -C(=O)-(C3-C7 cicloalquil), -C2-C6 heterocicloalquil ou -(C1-C4 alquil)-C(=O)-(C2-C6 heterocicloalquil) pode ser substituído por -X (a saber, -F, Cl, Br ou I)}; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4 {em que a e b não podem ser todos 0}; L3 é -(C1-C2 alquil)-, -SO2-, -(C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo; é -arila, -heteroarilaou heterocicloalquila, em que Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, heterocicloalquila {em que a heterocicloalquila pode ser não substituída ou substituída por C1-C4 alquila ou heterocicloalquil}, , -O-arila, -CF2H, -C(=O)- (C1-C4 alquil), -C(=O)-O(C1-C4 alquil), -NRARB, -C(=O)-NRARB ou -S(=O)2-(C1-C4 alquil), em que Y2 é -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- ou -S(=O)2-, Y3 a Y 5 são, cada um, independentemente -CH- ou -N-, e c a f são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4 {em que c e e não podem ser todos 0, e d e f não podem ser todos 0}, em que RA e RB são, cada um, independentemente -H ou -(C1-C4 alquil) {em que pelo menos um H de -(C1-C4 alquil) pode ser substituído por -X (a saber, -F, Cl, Br ou I) ou -OH}.
[26] De acordo com a modalidade preferencial da presente revelação, em que R1 é -CF2H ou -CF3; L1 e L2 são nulos; Z1 e Z3 são N; Z2 e Z4 são CRZ, em que Rz é -H, -F, -Cl, -Br, -I ou - O(C1-C4 alquil); R2 é -H ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que RC é -H, ou -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila {em que pelo menos um H de -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila pode ser substituído por -X}; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0}; L3 é -(C1-C2 alquil)-, (C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo;é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol, tiofeno, pirimidina, pirazina ou piridazina; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, piperidina, morfolino, piperazina ou pirrolidina {em que a piperidina, morfolino, piperazina ou pirrolidina pode ser não substituída ou substituídaem que Y2 é -O-, Y3 e Y5 são -CH-, Y4 é -N-, c e e são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1 ou 2 {em que c e e não podem ser todos 0}, e d e f são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que d e f não podem ser todos 0}.
[27] De preferência, o composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I acima pode ser um composto representado pela seguinte fórmula II: em que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que Rc é -H, ou -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, de preferência, um anel formado por Y1, a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros quando Y1 é-CH2-, ou um anel formado por Y1, a e b é uma heterocicloalquila saturada de 3 a 7 membros contendo um N quando Y1 é -NRc-}; L3 é -(C1-C2 alquil)-, (C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo; é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol e tiofeno; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, piperidina, morfolino {em que a piperidina pode ser não substituída ou substituída por Ci-C4alquil], ou
[28] De acordo com a modalidade mais preferencial da presente revelação, em que Ri é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; o Yi é -CH2- ou -NRc-, em que RC é -H, ou a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, i, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, e um anel formado por Yi, a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros quando Yi é-CH2- ou um anel formado por Yi, a e b é uma heterocicloalquila saturada de 3 a 7 membros contendo um N quando Yi é -NRc-}; L3 é -CH2-, -CH2-SO2- ou nulo; é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol e tiofeno; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, morfolino, , em que R7 é -H ou -(C1-C4 alquil).
[29] De Acordo Com Uma Modalidade, O Composto representado Pela Fórmula I Pode Ser Um Composto Representado Pela Fórmula I-1: [Fórmula I-1] Em Que R1 É -cf2h Ou -cf3; R2 É -h; Y1 É -ch2 -nh-; Ou A E B São, Cada Um, Independentemente Um Número Inteiro De 0, 1, 2 Ou 3 {Em Que A E B Não Podem Ser Todos 0, E Um Anel Formado Por Y1, A E B É Uma Cicloalquila Saturada De 3 A 7 Membros Quando Y1 É-ch2- Ou Um Anel Formado Por Y1, A E B É Uma Heterocicloalquila Saturada De 3 A 7 Membros Contendo Um N Quando Y1 É -nrc-}; L3 É -(C1-c2 Alquil)-, -(C1-c2 Alquil)-so2- Ou Nulo; E R4 A R6 São, Cada Um, Independentemente -h, -f, -cl, - Br, -i, -oh, -o(C1-c4 Alquil), -(C1-c4 Alquil), -cf3, -ocf3, Morfolino, Piperidina {Em Que A Piperidina Pode Ser Não Substituída Ou Substituída Por C1-c4 Alquil], Ou
[30] De preferência, a piperidina éoue R7 é -H ou -(C1-C4 alquil).
[31] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o composto representado pela fórmula I pode ser um composto representado pela seguinte fórmula I-2: [Fórmula I-2] em que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, e um anel formado por a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros}; L3 é -(C1-C2 alquil)-, -(C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo; e X1 e X2 são, cada um, independentemente N ou C {em que tanto X1 quanto X2 não podem ser N ao mesmo tempo}.
[32] De acordo com ainda uma outra modalidade da presente revelação, o composto representado pela fórmula I pode ser um composto representado pela seguinte fórmula I-3: [Fórmula I-3] em que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, e um anel formado por a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros}; L3 é -(C1-C2 alquil)-, -(C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo; e X3 e X4 são, cada um, independentemente S ou C {em que X3 e X4 não podem ser S ou C ao mesmo tempo}.
[33] De acordo com ainda uma outra modalidade da presente revelação, o composto representado pela fórmula I pode ser um composto representado pela seguinte fórmula I-4: [Fórmula I-4] em que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, e um anel formado por a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros}; e L3 é -(C1-C2 alquil)-, -(C1-C2 alquil)-SO2- ou nulo.
[34] Os compostos específicos representados pela Fórmula I são mostrados na Tabela 1 abaixo: [Tabela 1]
[35] Os nomes de compostos específicos representados pela Fórmula I são mostrados na Tabela 2 abaixo:
[36] De preferência, os compostos representados pela fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em compostos 1524, 1559, 1579, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1614, 1615, 1616 e 1640. Com mais preferência, os compostos representados pela fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em compostos 1559, 1607, 1609, 1614, 1615 e 1640.
[37] Como usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal que seja geralmente usado no campo farmacêutico. Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, mas não se limitam a, sais com íons inorgânicos, como íons de cálcio, potássio, sódio ou magnésio, sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico ou ácido sulfúrico, sais com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácidos ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico, ou similares, sais com ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico, sais com aminoácidos, como glicina, arginina ou lisina, e sais com aminas, como trimetilamina, trietilamina, amônia, piridina ou picolina.
[38] Na presente revelação, os sais preferenciais incluem sais com ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido brômico, ácido maleico, ácido tartárico ou similares.
[39] Os compostos representados pela Fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, dessa forma, podem existir na forma de racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os compostos da Fórmula I podem ser preparados em tais isômeros por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatografia de coluna ou HPLC. Alternativamente, os estereoisômeros dos compostos da Fórmula I podem ser sintetizados por síntese estereoespecífica com o uso de materiais de partida opticamente puros e/ou reagentes de configuração conhecida.
Métodos para preparação de compostos de derivado de oxadiazol amina
[40] A presente revelação fornece métodos para a preparação dos compostos de derivado de oxadiazol amina representados pela fórmula I, estereoisômeros dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[41] Os métodos preferenciais para a preparação dos compostos de derivado de oxadiazol amina apresentados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são como mostrado nos esquemas de reação 1 a 6 abaixo, e também incluem modificações óbvias para aqueles elementos versados na técnica.
[42] Nos esquemas de reação 1 a 6 abaixo, R3 denota.
[43] O esquema de reação 1 abaixo mostra um método para preparar um intermediário para preparação do composto de derivado de oxadiazol amina representado pela fórmula I, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [Esquema de Reação 1]
[44] O esquema de reação 1 acima mostra um método para preparação de um composto que tem uma estrutura de amina primária. Como mostrado no esquema de reação 1, os compostos da Fórmula 1-1-6, que tem várias estruturas, são preparados a partir dos respectivos materiais de partida pelos seguintes três métodos.
[45] 1. Um composto da Fórmula 1-1-1 é reagido com cianeto de potássio para produzir um composto da Fórmula 1-1-2. O composto da fórmula 1-1-2 é submetido a uma reação de substituição com um composto da fórmula 1-1-3 para produzir um composto da fórmula 1-1-4. A nitrila do composto da Fórmula 1-1-4 é hidrolisada para produzir um composto da Fórmula 1-1-5 que tem uma estrutura de amida, que é, então, submetida a uma reação de redisposição de Hofmann, preparando assim um composto da Fórmula 1-1-6 que tem uma estrutura de amina.
[46] 2. A sulfinamida de Ellman é adicionada a um composto da Fórmula 1-1-7 para produzir um composto amina da Fórmula 1-1-8, que é, então, reagido com um composto da Fórmula 1-1-9, que é um nucleófilo, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-1-10. O composto da Fórmula 1-1-10 é tratado com ácido clorídrico para remover o alquilsulfinila (por exemplo, butilsulfinila), preparando, através disso, um composto de sal de amônio da Fórmula 1-1-6 que tem uma estrutura de amina.
[47] 3. Com o uso de um composto da Fórmula 11-11, um composto da Fórmula 1-1-6, que tem ciclopropano introduzido no mesmo, é preparado (Kulinkovich-Szymoniak Reaction, J. Org. Chem., 2002, 67, 3965.). [Esquema de reação 2]
[48] O esquema de reação 2 acima mostra um método para síntese de um composto que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol. Como mostrado no mesmo, o composto da Fórmula 1-1-6, preparado de acordo com o esquema de reação 1 acima, é submetido a uma reação de substituição com um composto da Fórmula 1-2-1 para produzir um composto da Fórmula 1-2-2. A fração de éster do composto da Fórmula 1-2-2 é substituída por hidrazina, e, então, reagida com anidrido de ácido trifluoroacético ou anidrido de ácido difluoroacético para, através disso, preparar um composto da Fórmula 1-2-5. Alternativamente, no caso de um composto da Fórmula 1-2-4, que não tem anel de oxadiazol formado no mesmo, é reagido com 1-metoxi-N-(trietilamoniossulfonil)- metanoimidato (reagente de Burgess) para, através disso, preparar um composto da Fórmula 1-2-5, que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol.
[49] Na presente revelação, compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação acima incluem compostos 1 524, 1526, 1559, 1579, 1580, 1581, 1582, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1640, 1641, 1642, 1670, 1671, 1672, 1673, 1674, 1675, 1676, 1711, 1712, 1713, 1714, 1722, 1723, 1738, 1740, 1741, 1742, 1761, 1779, 1780, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1913, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1964, 1965, 1966, 2026, 2027, 2028, 2030, 2033, 2034, 2038, 2040, 2042, 2043, 2044, 2045, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2057, 2058 e 2061. [Esquema de reação 3]
[50] O esquema de reação 3 acima mostra um método para síntese de um composto 1,3,4-oxadiazol que tem uma estrutura de heterocicloalquila. Como mostrado no mesmo, um grupo de proteção é adicionado a uma amina da Fórmula 1-31 para produzir um composto da Fórmula 1-3-2. O composto da Fórmula 1-3-2 é submetido a uma reação de substituição com um composto da Fórmula 1-1-2 para produzir um composto da Fórmula 1-3-3, e a nitrila do composto da Fórmula 1-3-3 é hidrolisada para produzir um composto da Fórmula 1-3-4 que tem uma estrutura de amida, que é, então, submetida a uma reação de redisposição de Hofmann, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-3-5 que tem uma estrutura de amina. Então, o composto da Fórmula 1-3-5 é submetido a uma reação de substituição com um composto da Fórmula 1-2-1 para produzir um composto da Fórmula 1-3-6, e a fração de éster da Fórmula 1-3-6 é substituída por hidrazina, e, então, reagida com anidrido de ácido trifluoroacético ou anidrido de ácido difluoroacético para produzir um composto da Fórmula 1-3-8. A seguir, o composto da Fórmula 1-3-8 é reagido com 1-metoxi-N- (trietilamoniossulfonil)-metanoimidato (reagente de Burgess) para produzir um composto da Fórmula 1-3-9 (por exemplo, composto 1677), que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol. Então, o grupo de proteção é removido, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-3-10 (por exemplo, composto 1678). [Esquema de reação 4]
[51] O esquema de reação 4 acima mostra um método para síntese de um composto que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol. Como mostrado no mesmo, um composto da Fórmula 1-4-1 é hidrolisado para produzir um composto da Fórmula 1-4-2, que é, então, submetido a uma reação de acoplamento de amida para produzir um composto da Fórmula 14-3. Então, o composto da Fórmula 1-4-3 é reagido com anidrido de ácido trifluoroacético ou anidrido de ácido difluoroacético para produzir um composto da Fórmula 1-4-4, que é, então, reagido com l-metoxi-N- (trietilamoniossulfonil)-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-4-5, que tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol. O composto da Fórmula 1-4-5 é submetido a uma reação de oxidação para produzir um composto da Fórmula 1-4-6, que é, então, submetido a uma reação de substituição com um composto da Fórmula 1-1-6, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-4-7 (por exemplo, composto 1683). [Esquema de reação 5]
[52] O esquema de reação 5 acima mostra um método para síntese de um composto que inclui um derivado de amina heterocíclico e que tem uma estrutura de 1,3,4- oxadiazol. Como mostrado no mesmo, um grupo de proteção é adicionado a uma amina da Fórmula 1-1-6 para produzir um composto da Fórmula 1-5-1. Então, o composto da Fórmula 1-5-1 é submetido a uma reação de acoplamento de C-N (reação de Buchwald) com um composto da Fórmula 1-5-2, que é um derivado de amina heterocíclico, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-5-3. Então, o grupo de proteção é removido para produzir um composto da Fórmula 1-5-4. No esquema de reação 5 acima, X é -CH2-, -NH-, -O-, -C(=O)- ou - S(=O)2-, e n e m são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3, visto que n e m não podem ser todos 0.
[53] Além disso, o composto da Fórmula 1-5-4 é submetido a uma reação de acoplamento de C-N (reação de Buchwald) com um composto da Fórmula 1-5-2 para produzir um composto da Fórmula 1-5-5. Então, a nitrila do composto da Fórmula 1-5-5 é hidrolisada para produzir um composto da Fórmula 1-5-6 que tem uma estrutura de amida, que é, então, submetida a uma reação de redisposição de Hofmann, preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-5-4.
[54] O composto da Fórmula 1-5-4 é submetido a uma reação de substituição com um composto da Fórmula 1-2-1 para produzir um composto da Fórmula 1-5-7. A fração de éster do composto da Fórmula 1-5-7 é substituída por hidrazina, e, então, reagida com anidrido de ácido trifluoroacético ou anidrido de ácido difluoroacético para produzir um composto da Fórmula 1-5-9, que é, então, reagido com 1-metoxi-N- (trietilamoniossulfonil)-metanoimidato (reagente de Burgess), preparando, através disso, um composto da Fórmula 1-5-10, que inclui um derivado de amina heterocíclico e tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol.
[55] Na presente revelação, compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação acima incluem compostos 2041, 2062 e 2046. [Esquema de reação 6]
[56] O esquema de reação 6 acima mostra um método para síntese de um composto que inclui um derivado de amina heterocíclico e que tem uma estrutura de 1,3,4- oxadiazol. Como mostrado no mesmo, uma amina da Fórmula 1-2-2 é submetida a uma reação de acoplamento de C-C (reação de Suzuki) com um composto protegido da Fórmula 1-6-1 para produzir um composto da Fórmula 1-6-2. A seguir, o composto da Fórmula 1-6-2 é hidrogenado para produzir um composto da Fórmula 1-6-3, que é, então, submetido a reações de substituição e aminação redutiva para, através disso, preparar um composto da Fórmula 1-6-4. A fração de éster do composto da Fórmula 1-6-4 é substituída por hidrazina, e, então, reagida com anidrido de ácido trifluoroacético ou anidrido de ácido difluoroacético para produzir um composto da Fórmula 1-6-6, que é, então, reagido com 1-metoxi-N- (trietilamoniossulfonil)-metanoimidato (reagente de Burgess) para, através disso, preparar um composto da Fórmula 1-6-7, que inclui um derivado de amina heterocíclico e tem uma estrutura de 1,3,4-oxadiazol. No esquema de reação 6 acima, R é do grupo substituinte definido como na Fórmula I, ou -(C1-C4 alquil).
[57] Na presente revelação, os compostos que são preparados de acordo com o esquema de reação acima incluem compostos 2023, 2035, 2036, 2037 e 2060. Composições que compreendem compostos de derivado de oxadiazol amina, o uso dos mesmos e o método de tratamento de doenças
[58] A presente revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela seguinte fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula I] em que a fórmula I é como definido acima.
[59] A presente revelação fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) que compreendem um composto representado pela seguinte fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula I] em que a fórmula I é como definido acima.
[60] A composição farmacêutica de acordo com a presente revelação exibe um efeito considerável na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) inibindo-se seletivamente a histona desacetilase 6 (HDAC6).
[61] As doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6 (HDAC6) incluem doenças infecciosas, como doença de prião; neoplasmas, como tumor benigno (por exemplo, síndrome mielodisplásica) ou tumor maligno (por exemplo, mieloma múltiplo, linfoma, leucemia, câncer de pulmão, câncer retal, câncer de cólon, câncer de próstata, carcinoma urotelial, câncer de mama, melanoma, câncer de pele, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer bucal ou glioma); doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas, como doença de Wilson, amiloidose ou diabetes; distúrbios mentais e comportamentais, como depressão ou síndrome de Rett, e similares; doenças neurológicas, como atrofia do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Huntington, atrofia muscular espinhal (SMA), ataxia espinocerebelar (SCA)), doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbio de movimento (por exemplo, doença de Parkinson), neuropatia (por exemplo, neuropatia hereditária (doença de Charcot-Marie-Tooth), neuropatia esporádica, neuropatia inflamatória, neuropatia induzida por fármacos), doenças do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica (ALS)), ou doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (por exemplo, esclerose múltipla (MS)), e similares; doenças dos olho e anexos, como uveíte; doenças cardiovasculares, como fibrilação atrial ou acidente vascular cerebral e similares; doenças respiratórias, como asma; doenças digestivas, como doença hepática alcoólica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn ou doença intestinal ulcerativa e similares; doenças da pele e tecido subcutâneo, como psoríase; doenças do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, osteoartrite ou lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e similares; ou malformações congênitas, deformações e anormalidades cromossômicas, como uma doença de rim policístico dominante autossômico, bem como distúrbios ou doenças associadas à função anormal de histona desacetilase.
[62] O sal farmaceuticamente aceitável é como descrito acima em relação a um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula I de acordo com a presente revelação.
[63] Para a administração, a composição farmacêutica de acordo com a presente revelação pode conter adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável em adição ao composto da Fórmula I, um isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O veículo farmaceuticamente aceitável que é usado na presente revelação pode ser pelo menos um dentre solução salina fisiológica, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Se necessário, a composição pode conter outros aditivos convencionais, como um antioxidante, um tampão ou um agente bacteriostático. Além disso, a composição pode ser formulada em formulações injetáveis, como soluções, suspensões, fluido turvo, etc., pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos com o uso de um diluente, um agente de dispersão, um tensoativo, um aglutinante e um lubrificante. Então, a composição da presente revelação pode ser na forma de emplastros, líquidos, pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, supositórios, etc. Essas formulações podem ser preparadas por métodos convencionais que são usados para a formulação na técnica ou pelo método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (a última edição), Mack Publishing Company, Easton PA.
[64] A composição farmacêutica da presente revelação pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, de maneira intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica) dependendo do uso pretendido. A dose da composição farmacêutica varia dependendo do peso, idade, sexo, condições de saúde e dieta do paciente, do tempo de administração, do modo de administração, taxa de excreção, da gravidade da doença e similares. A dose diária do composto da Fórmula I de acordo com a presente revelação pode ser de cerca de 1 a 1000 mg/kg, de preferência, 5 a 100 mg/kg e pode ser administrada uma vez a várias vezes ao dia.
[65] A composição farmacêutica da presente revelação pode conter adicionalmente, além do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais ingredientes ativos que exibem eficácia medicinal idêntica ou similar à mesma.
[66] A presente revelação também fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença mediada por histona desacetilase, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[67] Como usado na presente invenção, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade do composto representado pela Fórmula I, que é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
[68] A presente revelação fornece também um método para inibir seletivamente HDAC6, que compreende administrar p composto da Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a mamíferos incluindo seres humanos.
[69] O método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de desacetilase 6 de acordo com a presente revelação inclui inibir ou evitar a doença, bem como tratar da própria doença, antes do início de sintomas por meio da administração do composto representado pela Fórmula I. No gerencialmente de doenças, a magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um ingrediente ativo particular irá variar com a natureza e gravidade da doença ou condição, e também pode variar de acordo com a via pela qual o ingrediente ativo e administrado. A dose e a frequência de dose também irão variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Os regimes de dosagem adequados podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica com a consideração devida de tais fatores. Além disso, o método para prevenir ou tratar doença associada à atividade de histona desacetilase 6 de acordo com a presente revelação pode compreender adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional útil para o tratamento da doença, juntamente com o composto representado pela Fórmula I, em que o agente ativo adicional pode exibir um efeito sinérgico com o composto da Fórmula I ou um efeito auxiliar.
[70] A presente revelação também se destina a fornecer o uso do composto representado pela Fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença associada à atividade de histona desacetilase 6. Para a preparação do medicamento, o composto representado pela Fórmula I pode ser misturado com um adjuvante, diluente, veículo farmaceuticamente aceitável ou similares, e combinado com outros agentes ativos, de modo que os ingredientes ativos possam ter efeitos sinérgicos.
[71] Os detalhes mencionados no uso, composição e método de tratamento da presente revelação podem ser adequadamente combinados, exceto onde contraditório um em relação ao outro.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[72] Os compostos representados pela Fórmula I, estereoisômeros dos mesmos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode inibir seletivamente HDAC6 e, dessa forma, exibem efeitos excelentes na prevenção ou tratamento de doenças associadas à atividade de histona desacetilase 6.
Modo para a Invenção
[73] Doravante, os exemplos preferenciais serão apresentados para auxiliar no entendimento da presente revelação. Entretanto, esses exemplos são fornecidos apenas para um melhor entendimento da presente revelação e não se destinam a limitar o escopo da presente revelação.
Preparação de compostos de derivado de oxadiazol amina
[74] Os métodos específicos para a preparação dos compostos da Fórmula I são como exposto a seguir. Exemplo 1: Composto 1524, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-fenilciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-Fenilciclopropil) amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[75] Uma solução de cloridrato de 1- fenilciclopropan-1-amina (1,000 g, 5,894 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (1,155 g, 6,189 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,265 ml, 12,968 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura e a mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de acetato de etila (5 ml) e hexano (50 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido laranja claro (0,900 g, 53,9 %). [Etapa 2] 2-((1-Fenilciclopropil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida 2-((1-Fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,400 g, 1,412 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,372 ml, 28,236 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,367 g, 96,5 %). [Etapa 3] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[76] Uma solução de 2-((1- fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,743 mmol) e trietilamina (0,155 ml, 1,114 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,083 ml, 0,668 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,144 g, 55,8 %). [Etapa 4] Composto 1524
[77] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,268 g, 0,772 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,276 g, 1,157 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, e N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,268 g, 0,772 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,276 g, 1,157 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 60 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,031 g, 12,2 %).
[78] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 4H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 6,91 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 330,3 (M++ 1). Exemplo 2: Composto 1526, N-(1-fenilciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-Fenilciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[79] Uma solução de 2-((1- fenilciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,743 mmol) e trietilamina (0,155 ml, 1,114 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,093 ml, 0,668 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 2-((1-fenilciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,051 g, 18,8 %). [Etapa 2] Composto 1526
[80] 2-((1-Fenilciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,097 g, 0,266 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,095 g, 0,398 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 60 %) para gerar N-(1-fenilciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,003 g, 3,3 %).
[81] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,48 (s, 1H), 1,47 - 1,46 (m, 2H), 1,43 - 1,42 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 348,1 (M++ 1). Exemplo 3: Composto 1559, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-fenilciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-Fenilciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[82] Cloridrato de 1-fenilciclobutan-1-amina (0,353 g, 1,922 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,377 g, 2,018 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,343 ml, 7,687 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), e, então, a suspensão foi agitada a 100 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-fenilciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido amarelo (0,277 g, 48,5 %). [Etapa 2] 2-((1-Fenilciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[83] 2-((1-Fenilciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,277 g, 0,932 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,905 ml, 18,631 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1- fenilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,163 g, 61,8 %). [Etapa 3] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[84] Uma solução de 2-((1- fenilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,163 g, 0,575 mmol) e trietilamina (0,120 ml, 0,863 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,056 ml, 0,518 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, o concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-fenilciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida como sólido branco (0,128 g, 61,6 %). [Etapa 4] Composto 1559
[85] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,128 g, 0,354 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,127 g, 0,531 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,029 g, 23,8 %).
[86] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,89 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,24 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 344,3 (M++ 1). Exemplo 4: Composto 1579, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-fenilciclopentil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-Fenilciclopentano-1-carbonitrila
[87] Uma solução de fenilacetonitrila (2,000 g, 17,085 mmol) e 1,4-dibromobutano (2,325 ml, 17,085 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com hidreto de sódio (60,00 %, 1,504 g, 37,588 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 17 h adicionais, e resfriada até a temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-Fenilciclopentano-1-carbonitrila foi usada sem purificação adicional (3,830 g, 121,0 %, óleo marrom). [Etapa 2] 1-Fenilciclopentano-1-carboxamida
[88] Uma solução de 1-fenilciclopentano-1- carbonitrila (1,530 g, 8,935 mmol) e ácido polifosfórico (115,00 %„ 5 ml) foi misturada à temperatura ambiente, agitada a 110 °C por mais 17 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. E, então, a mistura foi adicionada à solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 ml), seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar 1-fenilciclopentano-1-carboxamida como sólido branco (1,340 g, 79,2 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-fenilciclopentan-1-amina
[89] Uma solução de 1-fenilciclopentano-1- carboxamida (1,350 g, 7,248 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 6,765 ml, 20,294 mmol) em 1-butanol (30 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 5,675 ml, 10,147 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. E, então, água adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução, 2,718 ml, 10,872 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Cloridrato de 1- fenilciclopentan-1-amina foi coletado por filtração e seco para gerar cloridrato de 1-fenilciclopentan-1-amina como sólido branco (0,753 g, 53,4 %). [Etapa 4] 2-((1-Fenilciclopentil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[90] Cloridrato de 1-fenilciclopentan-1-amina (0,753 g, 3,809 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,746 g, 3,999 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,317 ml, 19,043 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 90 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Água saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 15 %) para gerar 2-((1-fenilciclopentil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo amarelo (0,345 g, 29,1 %). [Etapa 5] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[91] 2-((1-Fenilciclopentil)amino)pirimidina- 5-carboxilato de etila (0,345 g, 1,108 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,077 ml, 22,159 mmol) em etanol (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-fenilciclo-hexil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,303 g, 92,0 %, sólido amarelo claro). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopentil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[92] Uma solução de 2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,504 mmol) e trietilamina (0,105 ml, 0,757 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,049 ml, 0,454 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 60 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopentil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,183 g, 96,6 %). [Etapa 7] Composto 1579
[93] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- fenilciclopentil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,192 g, 0,511 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,183 g, 0,767 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopentil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,047 g, 25,7 %).
[94] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 2,26 - 2,23 (m, 2H), 1,94 - 1,90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 358,5 (M++ 1). Exemplo 5: Composto 1580, N-(1-fenilciclopentil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-Fenilciclopentil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[95] Uma solução de 2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,504 mmol) e trietilamina (0,105 ml, 0,757 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,064 ml, 0,454 mmol). A mistura de reação preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. E, então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao filtrado, seguido de extração com diclorometano, a mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 60 %) para gerar 2-((1-fenilciclopentil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,145 g, 73,1 %). [Etapa 2] Composto 1580
[96] 2-((1-fenilciclopentil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,385 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,138 g, 0,578 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-fenilciclopentil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,010 g, 6,9 %).
[97] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 2,21 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 1,92 - 1,90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 376,5 (M++ 1). Exemplo 6: Composto 1581, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-fenilciclo-hexil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-Fenilciclo-hexano-1-carbonitrila
[98] Uma solução de fenilacetonitrila (2,000 g, 17,072 mmol) e 1,5-dibromopentano (2,036 ml, 17,072 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com hidreto de sódio (60,00 %, 1,502 g, 37,559 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por mais 17 h, resfriada para a temperatura ambiente, e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-Fenilciclo- hexano-1-carbonitrila foi usado sem purificação adicional (3,370 g, 115,3 %, óleo marrom). [Etapa 2] 1-Fenilciclo-hexano-1-carboxamida
[99] Uma mistura pura de 1-fenilciclo-hexano- 1-carbonitrila (1,660 g, 8,960 mmol) e ácido polifosfórico (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente e, então, a 110 °C por mais 17 h, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. E, então, a mistura lentamente vertida na solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 ml) a 0 °C, e, então, extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar 1-fenilciclo-hexano-1-carboxamida como sólido branco (1,090 g, 59,8 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-fenilciclo-hexan-1-amina
[100] Uma solução de 1-fenilciclo-hexano-1- carboxamida (1,090 g, 5,362 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 5,004 ml, 15,013 mmol) em 1-butanol (30 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com hipoclorito de sódio (11,00 %, 5,080 g, 7,507 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. E, então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução, 2,011 ml, 8,043 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-fenilciclo-hexan-1-amina como sólido branco (0,536 g, 47,2 %). [Etapa 4] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[101] Cloridrato de 1-fenilciclo-hexan-1-amina (0,536 g, 2,532 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,496 g, 2,658 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,205 ml, 12,658 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml) e, então, agitados a 90 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. E, então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 15 %) para gerar 2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como óleo amarelo (0,372 g, 45,2 %). [Etapa 5] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[102] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)pirimidina- 5-carboxilato de etila (0,372 g, 1,143 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,111 ml, 22,863 mmol) em etanol (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-fenilciclo-hexil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,342 g, 96,1 %, sólido amarelo claro). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[103] Uma solução de 2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,170 g, 0,546 mmol) e trietilamina (0,114 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2- difluoroacético (0,086 g, 0,491 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 60 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,205 g, 96,4 %). [Etapa 7] Composto 1581
[104] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,215 g, 0,552 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,197 g, 0,828 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclo-hexil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,065 g, 31,7 %).
[105] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,01 - 6,75 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,54 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,94 (td, J = 13,1, 3,7 Hz, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 5H), 1,42 - 1,29 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 372,3 (M++ 1). Exemplo 7: Composto 1582, N-(1-fenilciclo-hexil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[106] Uma solução de 2-((1-fenilciclo- hexil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,170 g, 0,546 mmol) e trietilamina (0,114 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,069 ml, 0,491 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 60 %) para gerar 2-((1-fenilciclo-hexil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,180 g, 80,9 %). [Etapa 2] Composto 1582
[107] 2-((1-Fenilciclo-hexil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,180 g, 0,442 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,158 g, 0,663 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-fenilciclo-hexil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,020 g, 11,6 %).
[108] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 2,54 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,94 (td, J = 13,1, 3,7 Hz, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 5H), 1,43 - 1,36 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 390,3 (M++ 1). Exemplo 8: Composto 1603, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(4-Metoxifenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[109] Uma solução de 2-(4- metoxifenil)acetonitrila (5,000 g, 33,972 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,989 g, 74,738 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 Ml) Foi Misturada A 0 °c Com 1,3-dibromopropano (3,447 Ml, 33,972 Mmol), Agitada À Temperatura Ambiente Por 17 H, E Arrefecida À Temperatura Ambiente Através Da Adição De Solução Aquosa Saturada De Bicarbonato De Sódio (10 Ml, 10 Min De Agitação). A Mistura De Reação Foi Concentrada Sob Pressão Reduzida Para Remover O Solvente. Então, Água Foi Adicionada À Mistura De Reação, Seguido De Extração Com Acetato De Etila. A Camada Orgânica Foi Lavada Com Solução Aquosa Saturada De Cloreto De Sódio, Seca Com Mgso4 Anidro, Filtrada E Concentrada A Vácuo. O Concentrado Foi Purificado E Concentrado Por Cromatografia De Coluna (Sio2, Cartucho De 40 G; Acetato De Etila / Hexano = 0 % A 5 %) Para Gerar 1-(4- Metoxifenil)Ciclobutano-1-carbonitrila Como Sólido Branco (1,760 G, 27,7 %). [Etapa 2] 1-(4-metoxifenil)Ciclobutano-1-carboxamida
[110] Uma solução de 1-(4- metoxifenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,760 g, 9,400 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,376 g, 2,350 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %,3,197 g, 28,199 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,030 g, 0,094 mmol) em metanol (150 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(4-Metoxifenil)ciclobutano-1-carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,810 g, 93,8 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4-metoxifenil)ciclobutan-1- amina
[111] Uma solução de 1-(4- metoxifenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,810 g, 8,818 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 6,904 ml, 12,345 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 8,230 ml, 24,691 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 3,307 ml, 13,227 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4-metoxifenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,546 g, 29,0 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[112] Cloridrato de 1-(4- metoxifenil)ciclobutan-1-amina (0,546 g, 2,555 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,501 g, 2,683 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,225 ml, 12,774 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, o concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1- (4-metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (0,239 g, 28,6 %). [Etapa 5] 2-((1-(4- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[113] 2-((1-(4- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,478 g, 1,460 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,419 ml, 29,202 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,433 g, 94,6 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida Uma solução de 2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,319 mmol) e trietilamina (0,067 ml, 0,479 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,031 ml, 0,287 mmol), agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,040 g, 32,0 %). [Etapa 7] Composto 1603
[114] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,040 g, 0,102 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,037 g, 0,153 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,022 g, 57,7 %).
[115] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 - 6,76 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 374,4 (M++ 1). Exemplo 9: Composto 1604, N-(1-(4- metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-Metoxifenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[116] Uma solução de 2-((1-(4- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,204 g, 0,651 mmol) e trietilamina (0,136 ml, 0,977 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,083 ml, 0,586 mmol), e agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1-(4-metoxifenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,057 g, 21,4 %). [Etapa 2] Composto 1604
[117] 2-((1-(4-Metoxifenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,057 g, 0,139 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,050 g, 0,209 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(4-metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidi n-2-amina como sólido branco (0,008 g, 14,7 %).
[118] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 392,4 (M++ 1). Exemplo 10: Composto 1605, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(3-Metoxifenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[119] Uma solução de 2-(3- metoxifenil)acetonitrila (5,000 g, 33,972 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,989 g, 74,738 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3-dibromopropano (3,447 ml, 33,972 mmol), agitada à temperatura ambiente por 17 h, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(3- metoxifenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (2,810 g, 44,2 %). [Etapa 2] 1-(3-Metoxifenil)ciclobutano-1-carboxamida
[120] Uma solução de 1-(3- metoxifenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,810 g, 15,007 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,600 g, 3,752 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,105 g, 45,022 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,048 g, 0,150 mmol) em metanol (150 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(3-Metoxifenil)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,970 g, 64,0 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3-metoxifenil)ciclobutan-1-amina
[121] Uma solução de 1-(3- metoxifenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,970 g, 9,598 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 7,515 ml, 13,437 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 8,958 ml, 26,873 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 3,599 ml, 14,396 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3-metoxifenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,070 g, 52,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(3- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[122] Cloridrato de 1-(3- metoxifenil)ciclobutan-1-amina (1,070 g, 5,007 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,981 g, 5,257 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,360 ml, 25,034 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, o concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1- (3-metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (1,140 g, 69,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(3- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[123] 2-((1-(3- Metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,140 g, 3,482 mmol) e monoidrato de hidrazina (3,385 ml, 69,644 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,636 g, 58,3 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[124] Uma solução de 2-((1-(3-metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,336 g, 1,072 mmol) e trietilamina (0,224 ml, 1,608 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,105 ml, 0,965 mmol), e agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,103 g, 24,5 %). [Etapa 7] Composto 1605
[125] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,256 mmol) e ácido clorídrico (0,010 g, 0,268 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,056 g, 58,7 %).
[126] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 374,4 (M++ 1). Exemplo 11: Composto 1606, N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Metoxifenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[127] Uma solução de 2-((1-(3- metoxifenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,300 g, 0,957 mmol) e trietilamina (0,200 ml, 1,436 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,122 ml, 0,862 mmol), agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1-(3-metoxifenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,080 g, 20,4 %). [Etapa 2] Composto 1606
[128] 2-((1-(3-Metoxifenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,423 g, 1,033 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 37,00 %, 0,998 g, 1,550 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidi n-2-amina como sólido branco (0,049 g, 12,1 %).
[129] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,11- 7,07 (m, 2H), 6,81 - 6,78 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 392,1 (M++ 1). Exemplo 12: Composto 1607, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(3-Fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[130] Uma solução de 2-(3- fluorofenil)acetonitrila (6,000 g, 44,398 mmol) e hidreto de sódio (2,344 g, 97,676 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3-dibromopropano (4,504 ml, 44,398 mmol), agitada a 50 °C por 17 h, resfriada para a temperatura ambiente, e arrefecida a 0 °C através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com hexano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(3-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (4,270 g, 54,9 %). [Etapa 2] 1-(3-Fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[131] Uma solução de 1-(3- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,400 g, 13,698 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,548 g, 3,424 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 4,659 g, 41,094 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,044 g, 0,137 mmol) em metanol (150 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(3-Fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (2,200 g, 83,1 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3-fluorofenil)ciclobutan-1- amina
[132] Uma solução de 1-(3- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (4,200 g, 21,737 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 17,019 ml, 30,432 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 20,288 ml, 60,863 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 8,151 ml, 32,605 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (2,390 g, 54,5 %). [Etapa 4] 2-((1-(3- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[133] Cloridrato de 1-(3- fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,609 g, 3,020 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,592 g, 3,171 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,630 ml, 15,099 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (1,390 g, 146,0 %). [Etapa 5] 2-((1-(3- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[134] 2-((1-(3- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,390 g, 4,408 mmol) e monoidrato de hidrazina (4,285 ml, 88,156 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,932 g, 70,2 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[135] Uma solução de 2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,500 g, 1,659 mmol) e trietilamina (0,347 ml, 2,489 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,162 ml, 1,493 mmol), e agitada na mesma temperatura por 48 h. A solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano, a mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,112 g, 17,8 %). [Etapa 7] Composto 1607
[136] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,112 g, 0,295 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,106 g, 0,443 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,012 g, 11,2 %).
[137] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,02 - 6,76 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 362,4 (M++ 1). Exemplo 13: Composto 1608, N-(1-(3- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[138] Uma solução de 2-((1-(3- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,432 g, 1,434 mmol) e trietilamina (0,300 ml, 2,150 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,182 ml, 1,290 mmol), agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1-(3-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,071 g, 12,5 %). [Etapa 2] Composto 1608
[139] 2-((1-(3-Fluorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,071 g, 0,179 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,064 g, 0,268 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(3-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,040 g, 59,0 %).
[140] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,4 (M++ 1). Exemplo 14: Composto 1609, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2-fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(2-Fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[141] Uma solução de 2-(2- fluorofenil)acetonitrila (3,000 g, 22,199 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 1,953 g, 48,838 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 ml) foram misturados a 0 °C com 1,3-dibromopropano (2,253 ml, 22,199 mmol), agitados a 50 °C por 17 h, resfriados para a temperatura ambiente, e arrefecidos a 0 °C através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2-fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (2,000 g, 51,4 %). [Etapa 2] 1-(2-Fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[142] Uma solução de 1-(2- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,760 g, 10,045 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,402 g, 2,511 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 3,417 g, 30,135 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,032 g, 0,100 mmol) em metanol (150 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(2-Fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,760 g, 90,7 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2-fluorofenil)ciclobutan-1- Amina
[143] Uma solução de 1-(2- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,760 g, 9,109 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 7,132 ml, 12,752 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 8,502 ml, 25,505 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 3,416 ml, 13,663 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(2-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,609 g, 33,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(2- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[144] Cloridrato de 1-(2- fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,609 g, 3,020 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,592 g, 3,171 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,630 ml, 15,099 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 %to 10 %) para gerar 2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,565 g, 59,3 %). [Etapa 5] 2-((1-(2- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[145] 2-((1-(2- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,565 g, 1,792 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,742 ml, 35,833 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,350 g, 64,8 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[146] Uma solução de 2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,664 mmol) e trietilamina (0,139 ml, 0,996 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,065 ml, 0,597 mmol), e agitada na mesma temperatura por 48 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,062 g, 24,6 %). [Etapa 7] Composto 1609
[147] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,062 g, 0,163 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,058 g, 0,245 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,008 g, 13,5 %).
[148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 2H), 7,64 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,03 - 6,76 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H); LRMS (ES) ml z 362,4 (M++ 1). Exemplo 15: Composto 1610, N-(1-(2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2-Fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[149] Uma solução de 2-((1-(2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,498 mmol) e trietilamina (0,104 ml, 0,747 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,063 ml, 0,448 mmol), agitada na mesma temperatura por 48 h, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1-(2-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,037 g, 18,7 %). [Etapa 2] Composto 1610
[150] 2-((1-(2-Fluorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,037 g, 0,093 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,033 g, 0,140 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,005 g, 14,2 %).
[151] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 2H), 7,64 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,4 (M++ 1). Exemplo 16: Composto 1611, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(4-Fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[152] Uma solução de 2-(4- fluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 36,999 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 3,255 g, 81,397 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3-dibromopropano (3,773 ml, 36,999 mmol), agitada à temperatura ambiente por 17 h, e arrefecida na temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(4- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (3,420 g, 52,8 %). [Etapa 2] 1-(4-Fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[153] Uma solução de 1-(4- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,420 g, 19,519 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,781 g, 4,880 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 6,640 g, 58,558 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,063 g, 0,195 mmol) em metanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(4-Fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (3,190 g, 84,6 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)ciclobutan-1- amina
[154] Uma solução de 1-(4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,119 g, 16,142 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 12,639 ml, 22,599 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 15,066 ml, 45,198 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 6,053 ml, 24,213 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (2,380 g, 73,1 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[155] Cloridrato de 1-(4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina (1,000 g, 4,959 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,972 g, 5,207 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,296 ml, 7,438 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 20 %) para gerar 2-((1- (4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (1,090 g, 69,7 %). [Etapa 5] 2-((1-(4- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[156] 2-((1-(4- Fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,090 g, 3,456 mmol) e monoidrato de hidrazina (3,360 ml, 69,130 mmol) em etanol (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 120 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida como sólido branco (0,976 g, 93,7 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[157] Uma solução de 2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,500 g, 1,659 mmol) e trietilamina (0,347 ml, 2,489 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,162 ml, 1,493 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,226 g, 35,9 %). [Etapa 7] Composto 1611
[158] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,226 g, 0,596 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,213 g, 0,894 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,081 g, 37,6 %).
[159] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,04 - 6,76 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 362,2 (M++ 1). Exemplo 17: Composto 1612, N-(1-(4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 22-((1-(4-Fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[160] Uma solução de 2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,476 g, 1,580 mmol) e trietilamina (0,330 ml, 2,369 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,201 ml, 1,422 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 70 %) para gerar 2-((1-(4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,312 g, 49,7 %). [Etapa 2] Composto 1612
[161] 2-((1-(4-Fluorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (8,000 g, 20,134 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 7,197 g, 30,202 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,062 g, 0,8 %).
[162] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,3 (M++ 1) Exemplo 18: Composto 1614, N-(1-(2- clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2-Clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[163] A uma solução agitada de 2-(2- clorofenil)acetonitrila (3,000 g, 19,790 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (0,950 g, 39,580 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (2,018 ml, 19,790 mmol), agitada por mais 12 h. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 1-(2-clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (1,470 g, 38,8 %). [Etapa 2] 1-(2-Clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[164] Uma solução de 1-(2- clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,470 g, 7,670 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,025 g, 0,077 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 7,670 ml, 23,009 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 1,799 ml, 23,009 mmol) em metanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(2-clorofenil)ciclobutano- 1-carboxamida, 1,450 g, 90,2 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2-clorofenil)ciclobutan-1- amina
[165] Uma solução de 1-(2- clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,450 g, 6,916 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 6,324 ml, 10,373 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 6,916 ml, 20,747 mmol) em t-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com diclorometano e, então, foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 3,458 ml, 13,831 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com dietiléter e secos para gerar 1-(2-clorofenil)ciclobutan-1- amina como sólido branco (0,800 g, 63,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(2- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[166] Uma solução de cloridrato de 1-(2- clorofenil)ciclobutan-1-amina (0,400 g, 2,202 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,411 g, 2,202 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,767 ml, 4,404 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 2- ((1-(2-clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como óleo incolor (0,500 g, 68,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(2- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[167] Uma mistura de 2-((1-(2- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,500 g, 1,507 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,465 ml, 30,139 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 30 min sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2-clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,250 g, 52,2 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(2-Clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[168] Uma solução de 2-((1-(2- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,127 g, 0,400 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,039 ml, 0,360 mmol) e trietilamina (0,084 ml, 0,599 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. E, então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 100 %) para gerar 2- ((1-(2-clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como óleo incolor (0,050 g, 31,6 %). [Etapa 7] Composto 1614
[169] Uma mistura de 2-((1-(2- clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,030 g, 0,076 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,027 g, 0,114 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,010 g, 34,9 %).
[170] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,24 (m, 2H), 7,20 ~ 7,15 (m, 1H), 7,01 ~ 6,75 (m, 2H), 2,90 ~ 2,83 (m, 2H), 2,78 ~ 2,71 (m, 2H), 2,30 ~ 2,19 (m, 1H), 1,96 ~ 1,82 (m, 1H). LRMS (ES) m/z 378,39 (M++1). Exemplo 19: Composto 1615, N-(1-(3- clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3-Clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[171] A uma solução agitada de 2-(3- clorofenil)acetonitrila (3,000 g, 19,790 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 1,583 g, 39,580 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (3,995 g, 19,790 mmol), agitada por mais 12 h. A solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 1-(3-clorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (2,250 g, 59,3 %). [Etapa 2] 1-(3-Clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[172] Uma solução de 1-(3- clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,250 g, 11,740 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,053 g, 0,164 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 11,740 ml, 35,219 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 %, solução, 2,754 ml, 35,219 mmol) em metanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(3-clorofenil)ciclobutano- 1-carboxamida, 2,400 g, 97,5 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3-clorofenil)ciclobutan-1-amina
[173] Uma solução de 1-(3- clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,400 g, 11,447 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 10,468 ml, 17,170 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 11,447 ml, 34,340 mmol) em t-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com diclorometano (20 ml) e, então, foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 5,723 ml, 22,893 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com dietiléter, e secos para gerar cloridrato de 1- (3-clorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,200 g, 57,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(3- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[174] Uma solução de cloridrato de 1-(3- clorofenil)ciclobutan-1-amina (0,400 g, 2,202 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,411 g, 2,202 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,767 ml, 4,404 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 2- ((1-(3-clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como óleo incolor (0,420 g, 57,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(3- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[175] Uma solução de 2-((1-(3- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,450 g, 1,356 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,318 ml, 27,125 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (3-clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,110 g, 25,5 %, sólido branco). [Etapa 6] Composto 1615
[176] Uma solução de 2-((1-(3- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,110 g, 0,346 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,034 ml, 0,312 mmol) e trietilamina (0,072 ml, 0,519 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N- (1-(3-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como óleo amarelo (0,030 g, 22,9 %).
[177] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,51 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,40 (m, 1H), 7,40 ~ 7,38 (m, 1H), 7,29 ~ 7,25 (m, 1H), 7,23 ~ 7,20 (m, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,50 (s, 1H), 2,77 ~ 2,70 (m, 2H), 2,62 ~ 2,55 (m, 2H), 2,25 ~ 2,17 (m, 1H), 2,08 ~ 1,99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 378,1 (M++ 1). Exemplo 20: Composto 1616, N-(1-(4- clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-Clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[178] A uma solução agitada de 2-(4- clorofenil)acetonitrila (3,000 g, 19,790 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (0,950 g, 39,580 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (2,018 ml, 19,790 mmol), e agitada por mais 12 h. A solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 1-(4-clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (1,840 g, 48,5 %). [Etapa 2] 1-(4-Clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[179] Uma solução de 1-(4- clorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,840 g, 9,600 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,031 g, 0,096 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 9,600 ml, 28,801 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 2,252 ml 28,801 mmol) em metanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(4-clorofenil)ciclobutano-1- carboxamida, 1,970 g, 97,9 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4-clorofenil)ciclobutan-1- amina
[180] Uma solução de 1-(4- clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,970 g, 9,396 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 8,592 ml, 14,094 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 9,396 ml, 28,187 mmol) em t-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com diclorometano (20 ml) e, então, foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 4,698 ml, 18,791 mmol) agitados à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com dietiléter, e secos para gerar cloridrato de 1-(4- clorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,900 g, 52,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[181] Uma solução de cloridrato de 1-(4- Clorofenil)Ciclobutan-1-amina (0,400 G, 2,202 Mmol), 2- Cloropirimidina-5-carboxilato De Etila (0,411 G, 2,202 Mmol) E N,N-di-isopropiletilamina (0,767 Ml, 4,404mmol) Em 1,4- Dioxano (10 Ml) Foi Agitada A 80 °c Por 12 H, E, Então, Resfriada Para Temperatura Ambiente Para Concluir A Reação. Então, Água Foi Adicionada À Mistura De Reação, Seguido De extração Com Acetato De Etila. A Camada Orgânica Foi Lavada Com Solução Aquosa Saturada De Cloreto De Sódio, Seca Com Mgso4 Anidro, Filtrada E Concentrada A Vácuo. O Concentrado Foi Purificado E Concentrado Por Cromatografia De Coluna (Sio2, Cartucho De 12 G; Acetato De Etila / Hexano = 0 % A 15 %) Para Gerar 2-((1-(4-clorofenil)Ciclobutil) Amino)Pirimidina-5-carboxilato De Etila Como Óleo Incolor (0,420 G, 57,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(4- Clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[182] Uma mistura de 2-((1-(4- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,420 g, 1,266 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,230 ml, 25,316 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (4-clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,310 g, 77,1 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida Uma solução de 2-((1-(4- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,176 g, 0,554 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,054 ml, 0,498 mmol) e trietilamina (0,116 ml, 0,831 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h, então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1- (4-clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como óleo incolor (0,098 g, 44,7 %). [Etapa 7] Composto 1616
[183] Uma mistura de 2-((1-(4- clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,098 g, 0,248 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,089 g, 0,371 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,015 g, 16,0 %).
[184] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 7,47 ~ 7,44 (m, 2H), 7,32 ~ 7,28 (m, 2H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,54 (s, 1H), 2,76 ~ 2,69 (m, 2H), 2,63 ~ 2,55 (m, 2H), 2,24 ~ 2,17 (m, 1H), 2,06 ~ 2,03 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 378,1 (M++ 1). Exemplo 21: Composto 1617, N-(1-(2- clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2-Clorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[185] Uma solução de 2-((1-(2- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,106 g, 0,334 mmol), anidrido trifluoroacético (0,042 ml, 0,300 mmol) e trietilamina (0,070 ml, 0,500 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 100 %) para gerar 2- ((1-(2-clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como óleo incolor (0,063 g, 45,6 %). [Etapa 2] Composto 1617
[186] Uma mistura de 2-((1-(2- clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,063 g, 0,152 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,054 g, 0,228 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,015 g, 24,9 %).
[187] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 ~ 8,85 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,25 (m, 2H), 7,20 ~ 7,16 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,90 ~ 2,83 (m, 2H), 2,78 ~ 2,71 (m, 2H), 2,30 ~ 2,21 (m, 1H), 1,97 ~ 1,87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396,37 (M+ + 1). Exemplo 22: Composto 1618, N-(1-(4- clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[188] Uma solução de 2-((1-(4- clorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,098 g, 0,308 mmol), anidrido trifluoroacético (0,039 ml, 0,278 mmol) e trietilamina (0,064 ml, 0,463 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1- (4-clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como óleo incolor (0,062 g, 48,6 %). [Etapa 2] Composto 1618
[189] Uma mistura de 2-((1-(4- clorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,062 g, 0,150 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,054 g, 0,225 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,015 g, 25,3 %).
[190] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 ~ 8,87 (m, 2H), 7,47 ~ 7,43 (m, 2H), 7,32 ~ 7,28 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 2,77 ~ 2,70 (m, 2H), 2,63 ~ 2,56 (m, 2H), 2,24 ~ 2,17 (m, 1H), 2,04 ~ 2,02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396,43 (M++ 1). Exemplo 23: Composto 1640, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(piridin-2-il)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(Piridin-2-il)ciclobutano-1-carbonitrila
[191] Uma solução de 2-(piridin-2- il)acetonitrila (5,000 g, 42,323 mmol) e hidreto de sódio (2,234 g, 93,110 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3-dibromopropano (8,545 g, 42,323 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 17 h, e arrefecida a 0 °C através da adição de água (10 ml, 10 min de agitação) e, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 40 %) para gerar 1-(piridin-2-il)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo amarelo claro (0,891 g, 11,4 %). [Etapa 2] 1-(Piridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[192] Uma solução de 1-(piridin-2- il)ciclobutano-1-carbonitrila (0,891 g, hidróxido de sódio (25,00 %, 0,225 g, 1,408 mmol), de hidrogênio (30,00 %, 1,916 g, 16,896 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,018 g, 0,056 mmol) em metanol (15 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(Piridin-2-il)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (0,384 g, 38,7 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(piridin-2-il)ciclobutan-1-amina
[193] Uma solução de 1-(piridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida (0,384 g, 2,179 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 1,706 ml, 3,051 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,034 ml, 6,101 mmol) em 1-butanol (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,817 ml, 3,269 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1-(piridin-2- il)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,240 g, 59,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(Piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[194] Cloridrato de 1-(piridin-2-il)ciclobutan- 1-amina (0,240 g, 1,300 mmol), 2-cloropirimidina-5- carboxilato de etila (0,252 g, 1,365 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,679 ml, 3,899 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 20 %) para gerar 2-((1-(piridin-2-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido amarelo claro (0,243 g, 62,7 %). [Etapa 5] 2-((1-(Piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[195] 2-((1-(Piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,243 g, 0,814 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,792 ml, 16,290 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,154 g, 66,5 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[196] Uma solução de 2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,080 g, 0,281 mmol) e trietilamina (0,059 ml, 0,422 mmol) em N,N- dimetil-formamida (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,253 mmol), agitada a 80 °C por 17 h e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 70 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,051 g, 50,0 %). [Etapa 7] Composto 1640
[197] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,051 g, 0,141 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,067 g, 0,282 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (piridin-2-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,046 g, 94,9 %).
[198] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,64 - 8,62 (m, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,02 - 6,77 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,26 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 345,4 (M++ 1). Exemplo 24: Composto 1641, N-(1-(piridin-2- il)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(Piridin-2-il)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[199] Uma solução de 2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,074 g, 0,260 mmol) e trietilamina (0,054 ml, 0,390 mmol) em N,N- dimetil-formamida (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,033 ml, 0,234 mmol), agitada a 80 °C por 17 h e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 70 %) para gerar 2-((1-(piridin-2- il)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5- carbo-hidrazida como sólido branco (0,041 g, 41,4 %). [Etapa 2] Composto 1641
[200] 2-((1-(Piridin-2-il)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,041 g, 0,108 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,039 g, 0,162 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar N-(1-(piridin-2-il)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,010 g, 25,6 %).
[201] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,63 - 8,61 (m, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55 -7,53 (m, 1H), 7,21 -7,18(m, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,26 - 2,22 (m, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 363,4 (M++ 1). Exemplo 25: Composto 1642, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[202] Uma solução de 2-(3- (trifluorometil)fenil)acetonitrila (3,000 g, 16,203 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 1,426 g, 35,647 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3- dibromopropano (1,731 ml, 16,203 mmol), agitada à temperatura ambiente por 17 h, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação)). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (0,945 g, 25,9 %). [Etapa 2] 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- Carboxamida
[203] Uma solução de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (0,945 g, 4,196 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,168 g, 1,049 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 1,427 g, 12,588 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,014 g, 0,042 mmol) em metanol (15 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano- 1-carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,000 g, 98,0 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina
[204] Uma solução de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,000 g, 4,111 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 3,219 ml, 5,756 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 3,837 ml, 11,512 mmol) em 1-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,542 ml, 6,167 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,519 g, 50,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[205] Cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina (0,519 g, 2,062 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,404 g, 2,165 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,078 ml, 6,186 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 10 %) para gerar 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,338 g, 44,9 %). [Etapa 5] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[206] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,338 g, 0,925 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,899 ml, 18,502 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,205 g, 63,1 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-
[207] Uma solução de 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,100 g, 0,285 mmol) e trietilamina (0,060 ml, 0,427 mmol) em N,N-dimetil-formamida (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,028 ml, 0,256 mmol), agitada a 80 °C por 17 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 70 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido amarelo claro (0,060 g, 49,1 %). [Etapa 7] Composto 1642
[208] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,060 g, 0,140 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,050 g, 0,210 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,005 g, 8,7 %).
[209] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,02 - 7,76 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412,2 (M++ 1). Exemplo 26: Composto 1670, 5-(5-(Trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- Carbonitrila
[210] Uma solução de 2-(3- (trifluorometil)fenil)acetonitrila (3,000 g, 16,203 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 1,426 g, 35,647 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 ml) foi misturada a 0 °C com 1,3- dibromopropano (1,731 ml, 16,203 mmol), agitada à temperatura ambiente por 17 h, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (0,945 g, 25,9 %). [Etapa 2] 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[211] Uma solução de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (0,945 g, 4,196 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,168 g, 1,049 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 1,427 g, 12,588 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,014 g, 0,042 mmol) em metanol (15 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(3-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano- 1-carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,000 g, 98,0 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina
[212] Uma solução de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,000 g, 4,111 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 3,219 ml, 5,756 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 3,837 ml, 11,512 mmol) em 1-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,542 ml, 6,167 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,519 g, 50,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[213] Cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina (0,519 g, 2,062 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,404 g, 2,165 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,078 ml, 6,186 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e, então, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, o concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 10 %) para gerar 2-((1- (3-(trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,338 g, 44,9 %). [Etapa 5] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[214] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,338 g, 0,925 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,899 ml, 18,502 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,205 g, 63,1 %). [Etapa 6] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbohidrazida
[215] Uma solução de 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,105 g, 0,299 mmol) e trietilamina (0,062 ml, 0,448 mmol) em N,N-dimetil-formamida (4 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,038 ml, 0,269 mmol), agitada a 80 °C por 17 h e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2,2- trifluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,097 g, 72,6 %, sólido branco). [Etapa 7] Composto 1670
[216] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,097 g, 0,217 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,078 g, 0,325 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 15 %) para gerar o produto bruto que foi recromatografado (placa de SiO2, 20x20x1 mm; acetato de etila / hexano = 30 %) para gerar 5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,009 g, 9,7 %).
[217] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,26 - 2,23 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 430,4 (M++ 1). Exemplo 27: Composto 1671, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(o-tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(O-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila
[218] Uma solução de 2-(o-tolil)acetonitrila (5,000 g, 38,116 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 3,354 g, 83,854 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com 1,3-dibromopropano (3,867 ml, 38,116 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 h e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(o-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo amarelo claro (1,460 g, 22,4 %). [Etapa 2] 1-(O-tolil)ciclobutano-1-carboxamida
[219] Uma solução de 1-(o-tolil)ciclobutano-1- carbonitrila (1,460 g, 8,526 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,341 g, 2,132 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 2,900 g, 25,578 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,027 g, 0,085 mmol) em metanol (70 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(O-tolil)ciclobutano-1- carboxamida foi usada sem purificação adicional (1,560 g, 96,7 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(o-tolil)ciclobutan-1-amina
[220] Uma solução de 1-(o-tolil)ciclobutano-1- carboxamida (1,560 g, 8,243 mmol), hipoclorito de sódio (8,50 % de solução, 8,352 ml, 11,540 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 7,693 ml, 23,079 mmol) em 1- butanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 3,091 ml, 12,364 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(o-tolil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,200 g, 73,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(O-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[221] Cloridrato de 1-(o-tolil)ciclobutan-1- amina (0,600 g, 3,035 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,595 g, 3,186 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,586 ml, 9,104 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 10 %) para gerar 2-((1-(o-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,355 g, 37,6 %). [Etapa 5] 2-((1-(O-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[222] 2-((1-(O- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,355 g, 1,140 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,108 ml, 22,801 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,200 g, 59,0 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[223] Uma solução de 2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,122 g, 0,410 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,040 ml, 0,369 mmol) e trietilamina (0,086 ml, 0,615 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,155 g, 100,6 %, sólido amarelo claro). [Etapa 7] Composto 1671
[224] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,155 g, 0,413 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,148 g, 0,619 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(o- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,062 g, 42,0 %).
[225] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,76 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 -2,23 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 358,5 (M++ 1). Exemplo 28: Composto 1672, N-(1-(o-tolil)ciclobutil)-5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(O-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[226] Uma solução de 2-((1-(o- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,078 g, 0,262 mmol), anidrido trifluoroacético (0,033 ml, 0,236 mmol) e trietilamina (0,055 ml, 0,393 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-(O-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,100 g, 96,9 %, sólido amarelo claro). [Etapa 2] Composto 1672
[227] 2-((1-(O-tolil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,254 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,091 g, 0,381 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(o-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,007 g, 7,3 %).
[228] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,88 - 2,21 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376,3 (M++ 1). Exemplo 29: Composto 1673, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(m-tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(M-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila
[229] Uma solução de 2-(m-tolil)acetonitrila (5,000 g, 38,116 mmol) em N,N-dimetil-formamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com hidreto de sódio (2,012 g, 83,854 mmol) e 1,3-dibromopropano (7,695 g, 38,116 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 h, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (m-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo amarelo claro (2,770 g, 42,4 %). [Etapa 2] 1-(M-tolil)ciclobutano-1-carboxamida
[230] Uma solução de 1-(m-tolil)ciclobutano-1- carbonitrila (2,770 g, 15,898 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,636 g, 3,974 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,408 g, 47,693 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,051 g, 0,159 mmol) em metanol (70 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(M- tolil)ciclobutano-1-carboxamida foi usada sem purificação adicional (2,020 g, 67,1 %, óleo amarelo claro). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(m-tolil)ciclobutan-1-amina
[231] Uma solução de 1-(m-tolil)ciclobutano-1- carboxamida (1,000 g, 5,284 mmol), hipoclorito de sódio (8,50 % de solução, 5,354 ml, 7,397 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 4,931 ml, 14,794 mmol) em 1- butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 1,981 ml, 7,926 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1-(m-tolil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,800 g, 76,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(M-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[232] Cloridrato de 1-(m-tolil)ciclobutan-1- amina (0,400 g, 2,023 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,396 g, 2,124 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,057 ml, 6,069 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 10 %) para gerar 2-((1- (m-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,349 g, 55,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(M-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[233] 2-((1-(M- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,349 g, 1,121 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,089 ml, 22,416 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml), agitados a 120 °C por 17 h e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(m- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,278 g, 83,4 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(m- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[234] Uma solução de 2-((1-(m- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,148 g, 0,498 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,049 ml, 0,448 mmol) e trietilamina (0,104 ml, 0,747 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(m-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,180 g, 96,3 %, sólido amarelo claro). [Etapa 7] Composto 1673
[235] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(m- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,180 g, 0,480 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,171 g, 0,719 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(m- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,047 g, 27,4 %).
[236] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 358,4 (M++ 1). Exemplo 30: Composto 1674, N-(1-(m-tolil)ciclobutil)-5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(M-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[237] Uma solução de 2-((1-(m- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,130 g, 0,437 mmol), anidrido trifluoroacético (0,056 ml, 0,393 mmol) e trietilamina (0,091 ml, 0,656 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-(M-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacctil)pirimidinc-5-carbo-hidrazida foi usado sem purificação adicional (0,170 g, 98,9 %, sólido amarelo claro). [Etapa 2] Composto 1674
[238] 2-((1-(M-tolil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,170 g, 0,432 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,154 g, 0,648 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(m-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,041 g, 25,3 %).
[239] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,32 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,21 - 2,18 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376,3 (M++ 1). Exemplo 31: Composto 1675, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(p-tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(P-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila
[240] Uma solução de 2-(p-tolil)acetonitrila (5,000 g, 38,116 mmol) e hidreto de sódio (2,012 g, 83,854 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com 1,3-dibromopropano (7,695 g, 38,116 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 h, e arrefecida à temperatura ambiente através da adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml, 10 min de agitação). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. E, então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (p-tolil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo amarelo claro (2,640 g, 40,4 %). [Etapa 2] 1-(P-tolil)ciclobutano-1-carboxamida
[241] Uma solução de 1-(p-tolil)ciclobutano-1- carbonitrila (2,640 g, 15,417 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 0,617 g, 3,854 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,244 g, 46,251 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,050 g, 0,154 mmol) em metanol (70 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura 17 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para gerar 1-(p-tolil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (2,950 g, 101,1 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(p-tolil)ciclobutan-1-amina
[242] Uma solução de 1-(p-tolil)ciclobutano-1- carboxamida (2,950 g, 15,587 mmol) e hipoclorito de sódio (8,50 % de solução, 15,794 ml, 21,822 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 14,548 ml, 43,644 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. E, então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 5,845 ml, 23,381 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1-(p- tolil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,860 g, 60,4 %). [Etapa 4] 2-((1-(P-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[243] Cloridrato de 1-(p-tolil)ciclobutan-1- amina (1,000 g, 5,058 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,991 g, 5,311 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,643 ml, 15,174 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (15 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-(p- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,706 g, 45,1 %). [Etapa 5] 2-((1-(P-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[244] 2-((1-(P- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,706 g, 2,267 mmol) e monoidrato de hidrazina (2,204 ml, 45,345 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(p- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,537 g, 79,7 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(p- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[245] Uma solução de 2-((1-(p- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,287 g, 0,965 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,094 ml, 0,869 mmol) e trietilamina (0,202 ml, 1,448 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura. A mistura foi filtrada, e, então, ao filtrado foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(p-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,360 g, 99,4 %, sólido amarelo claro). [Etapa 7] Composto 1675
[246] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(ptolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,360 g, 0,959 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,343 g, 1,439 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(p- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,094 g, 27,4 %).
[247] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376,3 (M++ 1). (1-(p-tolil)ciclobutil)-5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(p-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[248] Uma solução de 2-((1-(p- tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,841 mmol) e trietilamina (0,176 ml, 1,261 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,107 ml, 0,757 mmol). A mistura de reação preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura foi filtrada, e, então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao filtrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-(P-tolil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,330 g, 99,8 %, sólido amarelo claro). [Etapa 2] Composto 1676
[249] 2-((1-(P-tolil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,330 g, 0,839 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,300 g, 1,258 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(p-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,035 g, 11,1 %).
[250] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 - 2,16 (m, 1H), 2,04 - 1,99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376,3 (M++ 1). Exemplo 33: Composto 1677, 4-((5-(5-(Difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina- 1-carboxilato de benzila [Etapa 1] Bis(2-cloroetil)carbamato de benzila
[251] Uma solução de cloridrato de bis(2- cloroetil)amina (16,000 g, 89,646 mmol) e trietilamina (31,237 ml, 224,115 mmol) em diclorometano (300 ml) foi misturada a 0 °C com cloroformato de benzila (13,437 ml, 94,128 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h adicionais. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar bis(2-cloroetil)carbamato de benzila como sólido branco (12,700 g, 51,3 %). [Etapa 2] 4-Ciano-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila
[252] Uma solução de 2-fenilacetonitrila (5,000 g, 42,680 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 3,755 g, 93,897 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com bis(2-cloroetil)carbamato de benzila (11,787 g, 42,680 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por mais 3 h, e resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar 4-ciano-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila como sólido branco (7,500 g, 54,8 %). [Etapa 3] 4-Carbamoil-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila
[253] Uma solução de 4-ciano-4-fenilpiperidina- 1-carboxilato de benzila (1,500 g, 4,682 mmol), carbonato de potássio (1,941 g, 14,045 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 %, 2,654 g, 23,409 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) foi agitada a 0 °C por 2 h e, então, por mais 17 h a 60 °C. A mesma foi resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com água (200 ml) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com água e secos para gerar 4-carbamoil-4- fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila como sólido branco (1,000 g, 63,1 %). [Etapa 4] Cloridrato de 4-amino-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila
[254] Uma solução de 4-carbamoil-4- fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila (5,960 g, 17,612 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 13,789 ml, 24,656 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 16,438 ml, 49,313 mmol) em 1-butanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (20 ml) e foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 6,604 ml, 26,418 mmol) e agitados à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 4-amino-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila como sólido branco (4,000 g, 65,5 %). [Etapa 5] 2-((1-((Benziloxi)carbonil)-4-fenilpiperidin- 4-il)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[255] Cloridrato de 4-amino-4-fenilpiperidina- 1-carboxilato de benzila (3,000 g, 8,649 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (1,614 g, 8,649 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,465 ml, 19,893 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (30 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 40 %) para gerar 2-((1-((benziloxi)carbonil)-4- fenilpiperidin-4-il)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (1,900 g, 51,5 %). [Etapa 6] 4-((5-(Hidrazinacarbonil)pirimidin-2- il)amino)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila
[256] 2-((1-((Benziloxi)carbonil)-4- fenilpiperidin-4-il)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,900 g, 1,954 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,900 ml, 39,085 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi diluído com acetato de etila (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar 4-((5- (hidrazinacarbonil)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila como sólido amarelo claro (0,480 g, 55,0 %). [Etapa 7] 4-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila
[257] Uma solução de 4-((5- (hidrazinacarbonil)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila (0,100 g, 0,224 mmol), anidrido 2,2- difluoroacético (0,022 ml, 0,202 mmol) e trietilamina (0,047 ml, 0,336 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 4-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina- 1-carbonil)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila foi usado sem purificação adicional (0,113 g, 96,2 %, sólido amarelo claro). [Etapa 8] Composto 1677
[258] 4-((5-(2-(2,2-Difluoroacetil)hidrazina-1- carbonil)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1- carboxilato de benzila (0,113 g, 0,215 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,077 g, 0,323 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 30 %) para gerar 4-((5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-4- fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila como sólido branco (0,070 g, 64,2 %).
[259] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (brs, 1H), 8,76 (brs, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 9H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,15 - 4,14 (m, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 2H), 2,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 507,6 (M++ 1). Exemplo 34: Composto 1678, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(4-fenilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina
[260] Uma solução de 4-((5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina- 1-carboxilato de benzila (0,060 g, 0,118 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada à temperatura ambiente com Pd a 10 %/C (10 mg), e agitada na mesma temperatura sob atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por 17 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(4-fenilpiperidin-4-il)pirimidin-2- amina como sólido branco (0,020 g, 45,3 %).
[261] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,63 - 7,37 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 2H), 1,89 - 1,84 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 373,5 (M++ 1). Exemplo 35: Composto 1683, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2-fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] Ácido 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico
[262] Uma solução de 2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato de etila (4,500 g, 22,700 mmol) e hidróxido de sódio (4,539 g, 113,499 mmol) em metanol (20 ml) / água (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N foi adicionada ao filtrado, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional ácido (2- (metiltio)pirimidina-5-carboxílico, 3,330 g, 86,2 % sólido branco) [Etapa 2] 2-(Metiltio)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[263] Uma solução de ácido 2- (metiltio)pirimidina-5-carboxílico (3,300 g, 19,390 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazol (3,459 g, 21,329 mmol) e monoidrato de hidrazina (4,712 ml, 96,950 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2- (metiltio)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 1,000 g, 28,0 %, sólido branco). [Etapa 3] N'-(2,2-difluoroacetil)-2- (metiltio)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[264] Uma solução de 2-(metiltio)pirimidina-5- carbo-hidrazida (1,000 g, 5,428 mmol), anidrido 2,2- difluoroacético (0,675 ml, 5,428 mmol) e trietilamina (1,135 ml, 8,142 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (1,200 g, 84,3 %). [Etapa 4] 2-(Difluorometil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-5- il)-1,3,4-oxadiazol
[265] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- (metiltio)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,410 g, 1,564 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,559 g, 2,345 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas e resfriada para a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- (difluorometil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1,3,4- oxadiazol como sólido branco (0,192 g, 50,3 %). [Etapa 5] 2-(Difluorometil)-5-(2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol
[266] Uma solução de 2-(difluorometil)-5-(2- (metiltio)pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol (0,192 g, 0,786 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (0,407 g, 2,359 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (Na2S203) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-(difluorometil)-5-(2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol como sólido branco (0,100 g, 46,0 %) [Etapa 6] Composto 1683
[267] Uma solução de cloridrato de 1-(2- fluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,034 g, 0,181 mmol), 2- (difluorometil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1,3,4- oxadiazol (0,050 g, 0,181 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,095 ml, 0,544 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (2-fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,010 g, 15,9 %).
[268] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 - 8,89 (m, 2H), 7,69 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 7,00 - 6,78 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 1,50 - 1,30 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348,38 (M++ 1). Exemplo 36: Composto 1711, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[269] Uma solução de 2-((1-(4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,522 mmol) e trietilamina (0,109 ml, 0,783 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,058 ml, 0,470 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,105 g, 55,1 %, sólido branco). [Etapa 2] Composto 1711
[270] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,105 g, 0,287 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,103 g, 0,431 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml), agitados a 100 °C por 17 h e resfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Água foi adicionada à mistura de reação, sucedida por extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,019 g, 19,0 %).
[271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,05 - 6,79 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 1,48 - 1,44 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348,1 (M++ 1). Exemplo 37: Composto 1712, N-(1-(4- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-Fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[272] Uma solução de 2-((1-(4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,522 mmol) e trietilamina (0,109 ml, 0,783 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,066 ml, 0,470 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-(4- Fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,132 g, 89,2 %, sólido branco). [Etapa 2] Composto 1712
[273] 2-((1-(4-Fluorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,132 g, 0,344 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,123 g, 0,517 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml), agitados a 100 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Água foi adicionada ao concentrado, sucedida pela extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1- (4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,010 g, 7,9 %).
[274] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,03 -6,89 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366,4 (M++ 1). Exemplo 38: Composto 1713, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[275] Uma solução de 2-((1-(3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,327 g, 1,138 mmol) e trietilamina (0,238 ml, 1,707 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,127 ml, 1,024 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,232 g, 55,8 %, sólido branco). [Etapa 2] Composto 1713
[276] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,232 g, 0,635 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,227 g, 0,953 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml), agitados a 100 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Água foi adicionada ao concentrado, sucedida pela extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,066 g, 29,9 %).
[277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,04 - 6,79 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 1,42 - 1,39 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348,1 (M++ 1). Exemplo 39: Composto 1714, N-(1-(3- Fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[278] Uma solução de 2-((1-(3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,300 g, 1,044 mmol) e trietilamina (0,218 ml, 1,566 mmol) em diclorometano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,117 ml, 0,940 mmol), e agitada na mesma temperatura por 17 h. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. 2-((1-(3- Fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,084 g, 21,0 %, sólido amarelo claro). [Etapa 2] Composto 1714
[279] 2-((1-(3-Fluorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,084 g, 0,219 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,078 g, 0,329 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (4 ml), agitados a 100 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Água foi adicionada ao concentrado, sucedida pela extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1- (3-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,032 g, 40,0 %).
[280] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 1,42 - 1,39 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366,4 (M++ 1). Exemplo 40: Composto 1722, N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 4-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)benzoato de etila
[281] Cloridrato de 1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropan-1-amina (2,000 g, 9,006 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (1,764 g, 9,456 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,706 ml, 27,017 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (20 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 4-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)benzoato de etila como sólido branco (1,530 g, 50,9 %). [Etapa 2] 2-((1-(3-Cloro-4-fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[282] 4-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)benzoato de etila (1,000 g, 2,996 mmol) e monoidrato de hidrazina (2,912 ml, 59,918 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (15 ml), agitados a 120 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,813 g, 84,3 %). [Etapa 3] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[283] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,622 mmol) e trietilamina (0,130 ml, 0,932 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,070 ml, 0,559 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada ao concentrado, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi diluído com água (10 ml) e diclorometano (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar 2-((1-(3-cloro- 4-fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,200 g, 80,5 %). [Etapa 4] Composto 1722
[284] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidin e-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,500 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,179 g, 0,750 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,155 g, 81,2 %).
[285] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,09 - 6,79 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 1,42 - 1,40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382,3 (M++ 1). Exemplo 41: Composto 1723, N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidin e-5-carbo-hidrazida
[286] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,622 mmol) e trietilamina (0,130 ml, 0,932 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,079 ml, 0,559 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[287] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacctil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usado sem purificação adicional (0,258 g, 99,4 %, sólido laranja claro). [Etapa 2] Composto 1723
[288] 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,479 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,171 g, 0,718 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirimidin-2-amina como sólido branco (0,064 g, 33,4 %).
[289] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 400,2 (M++ 1). Exemplo 42: Composto 1738, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina
[290] Brometo de etilmagnésio (3,00 M de solução, 8,961 ml, 26,882 mmol) e isopropóxido de titânio (5,190 ml, 17,532 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-(trifluorometil)benzonitrila (2,000 g, 11,688 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura (0 °C) por 1 h, tratada na temperatura ambiente com trifluoroeterato de boro (3,318 g, 23,375 mmol) e agitada por mais 12 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Então, o resíduo foi diluído com diclorometano (30 ml), ácido clorídrico adicionado (11,688 ml, 46,751 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1 h. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar o produto desejado como sólido branco (1,400 g, 50,4 %). [Etapa 2] 2-((1-(4- (Trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[291] Uma solução de cloridrato de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,104 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,510 g, 2,735 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,916 ml, 5,260 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano= 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,350 g, 47,4 %). [Etapa 3] 2-((1-(4- (Trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[292] Uma mistura de 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,350 g, 0,996 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,968 ml, 19,924 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,330 g, 98,2 %, sólido branco). [Etapa 4] Composto 1738
[293] Uma solução de 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,157 g, 0,465 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,052 ml, 0,419 mmol) e trietilamina (0,097 ml, 0,698 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar o produto desejado como sólido branco (0,020 g, 10,8 %).
[294] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 1,55 - 1,26 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 398,2 (M++ 1). Exemplo 43: Composto 1740, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[295] Uma solução de cloridrato de 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,104 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,510 g, 2,735 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,916 ml, 5,260 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 80 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,567 g, 76,7 %). [Etapa 2] 2-((1-(3- (Trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[296] Uma mistura de 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,567 g, 1,614 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,569 ml, 32,277 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,500 g, 91,8 %, sólido branco). [Etapa 3] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[297] Uma solução de 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,045 g, 0,133 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,015 ml, 0,120 mmol) e trietilamina (0,028 ml, 0,200 mmol) em diclorometano(5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi cromatografado (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,055 g, 99,3 %). [Etapa 4] Composto 1740
[298] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,055 g, 0,132 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,047 g, 0,199 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano= 0 % a 30 %) para gerar 5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,040 g, 76,0 %).
[299] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 2H), 7,52 - 7,40 (m, 4H), 7,05 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,68 (s, 1H), 1,53 - 1,45 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 398,38 (M++ 1). Exemplo 44: Composto 1741, 5-(5-(Trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[300] Uma solução de 2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,270 g, 0,800 mmol), anidrido trifluoroacético (0,102 ml, 0,720 mmol) e trietilamina (0,167 ml, 1,201 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,136 g, 39,2 %). [Etapa 2] Composto 1741
[301] Uma mistura de N'-(2,2,2- trifluoroacetil)-2-((1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,136 g, 0,314 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,112 g, 0,471 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi cromatografado (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,100 g, 76,7 %).
[302] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 - 8,99 (m, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416,17 (M++ 1). Exemplo 45: Composto 1742, 5-(5-(Trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[303] Uma solução de 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,130 g, 0,385 mmol), anidrido trifluoroacético (0,054 ml, 0,385 mmol) e tri-etilamina (0,081 ml, 0,578 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,111 g, 66,5 %). [Etapa 2]Composto 1742
[304] Uma mistura de N'-(2,2,2- trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,110 g, 0,254 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,091 g, 0,381 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,040 g, 37,9 %).
[305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 1,55 ~ 1,43 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416,23 (M++ 1). Exemplo 46: Composto 1761, 3-(1-((5-(5-(Difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)ciclobutil)fenol
[306] Uma solução de 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina (0,056 g, 0,150 mmol) e tribrometo de boro (1,00 M de solução em DCM, 0,375 ml, 0,375 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada a -78 °C por 2 h e, então, por mais 8 h à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 3-(1-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)ciclobutil)fenol como sólido marrom (0,032 g, 59,4 %).
[307] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,63 (s, 0,25H), 7,51 (s, 0,5H), 7,38 (s, 0,25H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 6,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,58 - 6,57 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 4H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,86 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 360,34 (M++ 1). Exemplo 47: Composto 1779, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(3,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina
[308] Uma solução de 3,4-difluorobenzonitrila (3,000 g, 21,567 mmol), isopropóxido de titânio (9,578 ml, 32,351 mmol) e EtMgBr (3,00 M de solução, 16,535 ml, 49,605 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 200 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (5,324 ml, 43,134 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h, e arrefecida a 0 °C através da adição de água (10 ml, 10 min de agitação). Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila, adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 23,724 ml, 23,724 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (0,142 g, 3,2 %). [Etapa 2] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[309] Cloridrato de 1-(3,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,142 g, 0,691 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,142 g, 0,760 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,361 ml, 2,072 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml), agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,127 g, 57,6 %). [Etapa 3] 2-((1-(3,4-Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[310] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,127 g, 0,398 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,387 ml, 7,955 mmol) em etanol (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 110 °C sob as micro-ondas por 1 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo.
[311] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,115 g, 94,7 %, óleo amarelo claro). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[312] Uma solução de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,065 g, 0,213 mmol) e trietilamina (0,045 ml, 0,319 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,024 ml, 0,192 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,080 g, 98,0 %, óleo amarelo). [Etapa 5] Composto 1779
[313] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,080 g, 0,209 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,149 g, 0,626 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,030 g, 39,3 %).
[314] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 6,79 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 1,42 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366,1 (M++ 1). Exemplo 48: Composto 1780, N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3,4-Difluorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[315] Uma solução de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,050 g, 0,164 mmol) e trietilamina (0,034 ml, 0,246 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,021 ml, 0,147 mmol), e agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[316] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,065 g, 98,9 %, óleo amarelo). [Etapa 2] Composto 1780
[317] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,065 g, 0,162 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,116 g, 0,486 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar N-(1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,032 g, 51,5 %).
[318] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 1,42 - 1,41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 384,0 (M++ 1). Exemplo 49: Composto 1817, N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[319] Uma solução de 1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (4,360 g, 19,151 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 19,151 ml, 57,454 mmol), hipoclorito de sódio (8,90 %, 23,921 g, 28,727 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 9,576 ml, 38,303 mmol) em 1-butanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O composto obtido foi usado sem purificação adicional cloridrato de (1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina, (3,000 g, 66,3 %, sólido branco). [Etapa 2] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[320] Uma solução de cloridrato de 1-(3-cloro- 4-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (1,000 g, 4,235 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,869 g, 4,659 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,844 ml, 10,588 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C para 10 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (1,020 g, 68,9 %). [Etapa 3] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[321] Uma mistura de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,080 g, 3,088 mmol) e monoidrato de hidrazina (3,001 ml, 61,751 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,980 g, 94,5 %, sólido branco). [Etapa 4] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[322] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,188 g, 0,560 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,070 ml, 0,560 mmol) e trietilamina (0,117 ml, 0,840 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,158 g, 68,2 %). [Etapa 5] Composto 1817
[323] Uma mistura de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,363 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,173 g, 0,725 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,078 g, 54,4 %).
[324] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 7,40 ~ 7,36 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,77 (s, 1H), 2,75 ~ 2,68 (m, 2H), 2,61 ~ 2,54 (m, 2H), 2,23 ~ 2,16 (m, 1H), 2,06 ~ 1,90 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396,3 (M++ 1). Exemplo 50: Composto 1818, N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[325] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,309 g, 0,920 mmol), anidrido trifluoroacético (0,130 ml, 0,920 mmol) e trietilamina (0,192 ml, 1,380 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,276 g, 69,5 %). [Etapa 2] Composto 1818
[326] Uma mistura de 2-((1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,276 g, 0,639 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,305 g, 1,278 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(3-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,200 g, 75,6 %).
[327] 1h Rmn (400 Mhz, Cdcl3) Δ 8,90 (D, J = 15,8 Hz, 2h), 7,55 (Dd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1h), 7,40 ~ 7,36 (M, 1h), 7,09 (T, J = 8,7 Hz, 1h), 6,76 (S, 1h), 2,76 ~ 2,68 (M, 2h), 2,62 ~ 2,25 (M, 2h), 2,24 ~ 2,14 (M, 1h), 2,07 ~ 1,95 (M, 1h); Lrms (Es) M/Z 414,3 (M++ 1). Exemplo 51: Composto 1819, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- Oxadiazol-2-il)-n-(1-(3,5-difluorofenil)Ciclobutil)Pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(3,5-difluorofenil)Ciclobutano-1- Carbonitrila
[328] A uma solução agitada de 2-(3,5- difluorofenil)acetonitrila (4,620 g, 30,170 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 3,017 g, 75,426 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (6,091 g, 30,170 mmol), agitada por mais 6 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(3,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como sólido branco (3,400 g, 58,3 %). [Etapa 2] 1-(3,5-Difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[329] Uma solução de 1-(3,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,400 g, 17,598 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,057 g, 0,176 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 17,598 ml, 52,795 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 4,128 ml, 52,795 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(3,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida, 3,400 g, 91,5 %, óleo incolor). [Etapa 3] 1-(3,5-Difluorofenil)ciclobutan-1-amina
[330] Uma solução de 1-(3,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,400 g, 16,098 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 16,098 ml, 48,293 mmol) e hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 18,195 ml, 24,147 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(3,5- difluorofenil)ciclobutan-1-amina, 2,000 g, 67,8 %, óleo incolor). [Etapa 4] 2-((1-(3,5- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[331] Uma solução de 1-(3,5- difluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,500 g, 2,729 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,560 g, 3,002 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,188 ml, 6,823 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C para 10 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(3,5-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo marrom (0,240 g, 26,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(3,5- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[332] Uma mistura de 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,240 g, 0,720 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,350 ml, 7,200 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,230 g, 100,0 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[333] Uma solução de 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,270 g, 0,846 mmol), trietilamina (0,177 ml, 1,268 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,119 ml, 0,846 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,078 g, 23,2 %). [Etapa 7] Composto 1819
[334] Uma mistura de N, -(2,2-difluoroacetil)- 2-((1-(3,5-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,156 g, 0,393 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,140 g, 0,589 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-N-(1-(3,5-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,078 g, 52,4 %).
[335] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 ~ 8,87 (m, 2H), 7,06 ~ 7,00 (m, 2H), 7,03 (s, 0,25H), 7,00 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,84 (s, 1H), 6,71 ~ 6,68 (m, 1H), 2,74 ~ 2,67 (m, 2H), 2,61 ~ 2,54 (m, 2H), 2,22 ~ 2,17 (m, 1H), 2,08 ~ 2,01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,3 (M++ 1). Exemplo 52: Composto 1820, N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutano-1- Carbonitrila
[336] A uma solução agitada de 2- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (5,120 g, 31,770 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 3,111 g, 79,424 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (6,414 g, 31,770 mmol), agitada por mais 6 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (2,840 g, 44,4 %). [Etapa 2] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutano-1- Carboxamida
[337] Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutano-1-carbonitrila (2,840 g, 14,113 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,045 g, 0,141 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 14,113 ml, 42,340 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 3,311 ml, 42,340 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutano-1-carboxamida, 2,800 g, 90,5 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutan-1-amina
[338] Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutano-1-carboxamida (3,400 g, 15,508 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 15,508 ml, 46,524 mmol), hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 17,528 ml, 23,262 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 7,754 ml, 31,016 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional cloridrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutan-1-amina, 2,500 g, 70,8 %, sólido branco). [Etapa 4] 2-((1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[339] Uma solução de cloridrato de 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutan-1-amina (0,500 g, 2,196 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,451 g, 2,416 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,956 ml, 5,490 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi agitada a 90 °C para 10 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,490 g, 65,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[340] Uma mistura de 2-((1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,450 g, 1,318 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,281 ml, 26,364 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,430 g, 99,7 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclobutil)amino)-N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[341] Uma solução de 2-((1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,345 g, 1,054 mmol), anidrido 2,2- difluoroacético (0,131 ml, 1,054 mmol) e trietilamina (0,220 ml, 1,581 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,178 g, 41,7 %). [Etapa 7] Composto 1820
[342] Uma mistura de 2-((1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,337 g, 0,831 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,297 g, 1,247 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N- (1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,178 g, 55,3 %).
[343] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 7,01 ~ 6,96 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,98 ~ 2,60 (m, 4H), 2,11 ~ 1,93 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 388,3 (M++ 1). Exemplo 53: Composto 1821, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,5-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(2,5-Difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[344] A uma solução agitada de 2-(2,5- difluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 32,652 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 3,265 g, 81,630 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (6,592 g, 32,652 mmol), agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (3,160 g, 50,1 %). [Etapa 2] 1-(2,5-Difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[345] Uma solução de 1-(2,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,160 g, 16,356 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,527 g, 1,636 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 16,356 ml, 49,068 mmol) e peróxido de hidrogênio (1,669 g, 49,068 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(2,5-difluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida, 3,150 g, 91,2 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,5-difluorofenil)ciclobutan- 1-amina
[346] Uma solução de 1-(2,5- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,150 g, 14,914 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 14,914 ml, 44,742 mmol) e hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 17,010 ml, 22,371 mmol) em 1-butanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 ml) e, então, foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 7,457 ml, 29,828 mmol), e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1-(2,5- difluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,500 g, 45,8 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,5- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[347] Uma solução de cloridrato de 1-(2,5- difluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,385 g, 1,753 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,360 g, 1,928 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,763 ml, 4,382 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2- ((1-(2,5-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,400 g, 68,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,5- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[348] Uma mistura de 2-((1-(2,5-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,400 g, 1,200 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,166 ml, 24,000 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,350 g, 91,3 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[349] Uma solução de 2-((1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,248 g, 0,777 mmol), trietilamina (0,162 ml, 1,165 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,097 ml, 0,777 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,037 g, 12,0 %). [Etapa 7] Composto 1821
[350] Uma mistura de N, -(2,2-difluoroacetil)- 2-((1-(2,5-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,037 g, 0,093 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,044 g, 0,186 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,025 g, 70,8 %).
[351] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 2H), 7,38 ~ 7,33 (m, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,98 ~ 6,87 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 2,83 ~ 2,75 (m, 2H), 2,66 ~ 2,59 (m, 2H), 2,26 ~ 2,19 (m, 1H), 2,00 ~ 1,93 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,3 (M++ 1). Exemplo 54: Composto 1822, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-(Trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[352] A uma solução agitada de 2-(4- trifluorometoxi)fenil)acetonitrila (5,000 g, 24,857 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 2,485 g, 62,143 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (5,018 g, 24,857 mmol), agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (3,300 g, 55,0 %). [Etapa 2] 1-(4-(Trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[353] Uma solução de 1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,300 g, 13,681 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,441 g, 1,368 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 13,681 ml, 41,043 mmol) e peróxido de hidrogênio (1,396 g, 41,043 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida, 3,300 g, 93,0 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina
[354] Uma solução de 1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,300 g, 12,730 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 12,730 ml, 38,190 mmol) e hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 14,519 ml, 19,095 mmol) em 1-butanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 5 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 ml) DCM e, então, foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em Dioxano, 6,365 ml, 25,460 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,200 g, 35,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- (Trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[355] Uma solução de cloridrato de 1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina (0,373 g, 1,393 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,286 g, 1,533 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,607 ml, 3,484 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,330 g, 62,1 %). [Etapa 5] 2-((1-(4- (Trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbohidrazida
[356] Uma mistura de 2-((1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,330 g, 0,865 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,841 ml, 17,306 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,250 g, 78,7 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[357] Uma solução de 2-((1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,250 g, 0,681 mmol), trietilamina (0,142 ml, 1,021 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,085 ml, 0,681 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,219 g, 72,3 %). [Etapa 7] Composto 1822
[358] Uma mistura de N, -(2,2-difluoroacetil)- 2-((1-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina- 5-carbo-hidrazida (0,219 g, 0,492 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,234 g, 0,983 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,180 g, 85,7 %).
[359] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 ~ 8,88 (m, 2H), 7,56 ~ 7,52 (m, 2H), 7,19 ~ 7,15 (m, 2H), 7,03 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,76 (s, 1H), 2,78 ~ 2,71 (m, 2H), 2,65 ~ 2,58 (m, 2H), 2,25 ~ 2,05 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 428,3 (M++ 1). Exemplo 55: Composto 1826, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2,4,5-Trifluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[360] A uma solução agitada de 2-(2,4,5- trifluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 29,219 mmol) em N,N- dimetilformida (30 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 2,922 g, 73,048 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (5,899 g, 29,219 mmol), agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (2,4,5-trifluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (2,660 g, 43,1 %). [Etapa 2] 1-(2,4,5-Trifluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[361] Uma solução de 1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,660 g, 12,595 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,406 g, 1,260 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 12,595 ml, 37,786 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 2,955 ml, 37,786 mmol) em metanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,4,5-trifluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida como sólido branco (1,790 g, 62,0 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutan-1-amina
[362] Uma solução de 1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,790 g, 7,810 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 7,810 ml, 23,429 mmol) e hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 8,827 ml, 11,715 mmol) em 1-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 ml) e, então, foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em acetato de etila, 11,715 ml, 11,715 mmol) agitado à temperatura ambiente por 2 h. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,200 g, 64,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,4,5- Trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[363] Uma solução de 1-cloreto de (2,4,5- trifluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,400 g, 1,683 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,314 g, 1,683 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,733 ml, 4,208 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C por 8 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(2,4,5-trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,447 g, 75,6 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,4,5- Trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[364] Uma mistura de 2-((1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,477 g, 1,358 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,320 ml, 27,154 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,4,5-trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,394 g, 86,0 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[365] Uma solução de 2-((1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,394 g, 1,168 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,145 ml, 1,168 mmol) e trietilamina (0,244 ml, 1,752 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,364 g, 75,0 %). [Etapa 7] Composto 1826
[366] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2,4,5-trifluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,364 g, 0,876 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,313 g, 1,315 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4,5- trifluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido de forma branca (0,250 g, 71,8 %).
[367] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 2H), 7,53 ~ 7,46 (m, 1H), 7,13 (s, 1H)., 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,88 ~ 6,81 (m, 1H), 2,80 ~ 2,73 (m, 2H), 2,65 ~ 2,59 (m, 2H), 2,27 ~ 2,16 (m, 1H), 1,99 ~ 1,90 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 398,3 (M++ 1). Exemplo 56: Composto 1827, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,3-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(2,3-Difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[368] A uma solução agitada de 2-(2,3- difluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 32,652 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,265 g, 81,630 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (6,592 g, 32,652 mmol), e agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi cromatografado (SiO2, cartucho de 40 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2,3-difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (3,510 g, 55,6 %). [Etapa 2] 1-(2,3-Difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[369] Uma solução de 1-(2,3- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,510 g, 18,168 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,586 g, 1,817 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H20, 3,633 g, 54,503 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 %, 6,180 g, 54,503 mmol) em metanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi cromatografado (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,3- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (2,290 g, 59,7 %). [Etapa 3] 1-Cloreto de (2,3-difluorofenil)ciclobutan-1- amina
[370] Uma solução de 1-(2,3- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,290 g, 10,842 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 10,842 ml, 32,527 mmol), hipoclorito de sódio (8,90 % de solução, 13,602 g, 16,263 mmol) e ácido clorídrico (1,00 M de solução em acetato de etila, 16,263 ml, 16,263 mmol) em 1-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em acetato de etila, 16,263 ml, 16,263 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2,3-difluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,250 g, 52,5 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,3- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[371] 1-(2,3-difluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida (0,400 g, 1,821 mmol), 2-cloropirimidina-5- carboxilato de etila (0,340 g, 1,821 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,793 ml, 4,552 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foram agitados a 90 °C por 8 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 2- ((1-(2,3-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,506 g, 83,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,3- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida Uma mistura de 2-((1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,504 g, 1,512 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,470 ml, 30,239 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,3-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,412 g, 85,3 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[372] Uma solução de 2-((1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,412 g, 1,290 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,160 ml, 1,290 mmol) e trietilamina (0,270 ml, 1,935 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,350 g, 68,3 %). [Etapa 7] Composto 1827
[373] Uma mistura de N, -(2,2-difluoroacetil)- 2-((1-(2,3-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,116 g, 0,292 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,104 g, 0,438 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)piri midin-2-amina as sólido de forma branca (0,067 g, 60,5 %).
[374] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,42 ~ 7,37 (m, 1H), 7,08 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 7,08 ~ 7,01 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 2,87 ~ 2,80 (m, 2H), 2,68 ~ 2,61 (m, 2H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380,2 (M++ 1). Exemplo 57: Composto 1828, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,6-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(2,6-Difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[375] A uma solução agitada de 2-(2,6- difluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 32,652 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,265 g, 81,630 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (6,592 g, 32,652 mmol), e agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4 anidro), filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi cromatografado (SiO2, cartucho de 40 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2,6-difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (2,340 g, 37,1 %). [Etapa 2] 1-(2,6-Difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[376] Uma solução de 1-(2,6- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,340 g, 12,112 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (0,390 g, 1,211 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 12,112 ml, 36,335 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 %, 4,120 g, 36,335 mmol) em metanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,6-difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (1,208 g, 47,2 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,6-difluorofenil)ciclobutan-1-amina
[377] Uma solução de 1-(2,6- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,208 g, 5,719 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 5,719 ml, 17,158 mmol), hipoclorito de sódio (8,90 %, 6,464 ml, 8,579 mmol) e ácido clorídrico (1,00 M de solução em acetato de etila, 8,579 ml, 8,579 mmol) em 1-butanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em acetato de etila, 8,579 ml, 8,579 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2,6-difluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,800 g, 63,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,6- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[378] Uma solução de cloridrato de 1-(2,6- difluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,400 g, 1,821 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,340 g, 1,821 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,793 ml, 4,552 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C por 8 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 2- ((1-(2,6-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,342 g, 56,3 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,6- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[379] Uma mistura de 2-((1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,342 g, 1,026 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,997 ml, 20,520 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,6-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,290 g, 88,5 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[380] Uma solução de 2-((1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,249 g, 0,780 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,097 ml, 0,780 mmol) e trietilamina (0,163 ml, 1,170 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,127 g, 41,0 %). [Etapa 7] Composto 1828
[381] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2,6-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,127 g, 0,320 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,114 g, 0,479 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)piri midin-2-amina as sólido de forma branca (0,080 g, 66,0 %).
[382] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 2H), 7,17 ~ 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,84 ~ 6,79 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,90 ~ 2,85 (m, 2H), 2,69 ~ 2,64 (m, 2H), 2,36 ~ 2,19 (m, 1H), 2,03 ~ 2,00 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380,2 (M++ 1). Exemplo 58. Composto 1832: N-(1-(2,3- Diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2,3-Diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[383] A uma solução agitada de 2-(2,3- diclorofenil)acetonitrila (5,581 g, 29,999 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,000 g, 74,997 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (3,059 ml, 29,999 mmol), e agitada por mais 21 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar o produto desejado como sólido branco (3,696 g, 54,5 %). [Etapa 2] 1-(2,3-Diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[384] Uma solução de 1-(2,3- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,696 g, 16,347 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 1,362 ml, 4,087 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,560 g, 49,042 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,053 g, 0,163 mmol) em metanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(2,3- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (1,525 g, 38,2 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil)ciclobutan-1-amina
[385] Uma solução de 1-(2,3- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,525 g, 6,247 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 7,650 g, 8,746 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 5,830 ml, 17,491 mmol) em 1-butanol (25 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em acetato de etila, 9,370 ml, 9,370 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,884 g, 56,0 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,3- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de Etila
[386] Uma Solução De Cloridrato De 1-(2,3- Diclorofenil)Ciclobutan-1-amina (0,800 G, 3,168 Mmol), 2- Cloropirimidina-5-carboxilato De Etila (0,650 G, 3,484 Mmol) E N-etil-n-isopropilpropan-2-amina (1,383 Ml, 7,919 Mmol) Em 1,4-dioxano (5 Ml) Foi Agitada A 90 °c Por 18 H, E Resfriada Para Temperatura Ambiente Para Concluir A Reação. Então, Água Foi Adicionada À Mistura De Reação, Seguido De Extração Com Acetato De Etila. A Camada Orgânica Foi Lavada Com Solução Aquosa Saturada De Cloreto De Sódio, Seca Com Mgso4 Anidro, Filtrada E Concentrada A Vácuo. O Concentrado Foi Purificado E Concentrado Por Cromatografia De Coluna (Sio2, Cartucho De 24 G; Acetato De Etila / Hexano = 0 % A 50 %) Para Gerar 2- ((1-(2,3-diclorofenil)Ciclobutil)Amino)Pirimidina-5- Carboxilato De Etila Como Sólido Branco (0,990 G, 85,3 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,3- Diclorofenil)Ciclobutil)Amino)Pirimidina-5-carbo-hidrazida
[387] Uma solução de 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,153 g, 3,148 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 3,952 ml, 62,964 mmol) em etanol (20 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,3-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,692 g, 62,4 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(2,3-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[388] Uma solução de 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,710 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,148 ml, 1,065 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,088 ml, 0,710 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2,3-diclorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,250 g, 81,9 %). [Etapa 7] Composto 1832
[389] Uma mistura de 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,232 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,111 g, 0,465 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (10 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente cromatografado (SiO2, 4 g de cartucho; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(2,3-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,062 g, 64,7 %).
[390] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 0,25H), 6,86 (s, 0,5H), 6,73 (s, 0,5H), 6,64 (s, 1H), 2,90 - 2,62 (m, 4H), 2,32 - 2,16 (m, 1H), 1,89 (dtt, J = 11,2, 8,9, 4,4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412,0 (M++ 1). Exemplo 59. Composto 1833: N-(1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2,3-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida Uma solução de 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,710 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,148 ml, 1,065 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,100 ml, 0,710 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,302 g, 94,9 %). [Etapa 2] Composto 1833
[391] Uma mistura de 2-((1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,223 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,106 g, 0,446 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (10 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(2,3- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,054 g, 58,7 %).
[392] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,89 - 2,68 (m, 4H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 1,90 (ddq, J = 15,7, 9,0, 4,4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 430,0 (M++ 1). Exemplo 60. Composto 1834: N-(1-(3,4- Diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3,4-Diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[393] A uma solução agitada de 2-(3,4- diclorofenil)acetonitrila (5,581 g, 29,999 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,000 g, 74,997 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (3,059 ml, 29,999 mmol), e agitada por mais 21 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como líquido incolor (3,864 g, 57,0 %). [Etapa 2] 1-(3,4-Diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[394] Uma solução de 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,864 g, 17,091 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 1,424 ml, 4,273 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,814 g, 51,273 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,055 g, 0,171 mmol) em metanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como óleo incolor (2,332 g, 55,9 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3,4-diclorofenil)ciclobutan-1-amina
[395] Uma solução de 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,332 g, 9,551 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 11,696 g, 13,371 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 8,914 ml, 26,742 mmol) em 1-butanol (25 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M em acetato de etila, 14,326 ml, 14,326 mmol) e foi diluído com acetato de etila (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido amarelo claro (1,116 g, 46,3 %). [Etapa 4] 2-((1-(3,4- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[396] Uma solução de cloridrato de 1-(3,4- diclorofenil)ciclobutan-1-amina (1,000 g, 3,959 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,813 g, 4,355 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,729 ml, 9,899 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2- ((1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (1,153 g, 79,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(3,4- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[397] Uma solução de 2-((1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,153 g, 3,148 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 3,952 ml, 62,964 mmol) em etanol (20 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (3,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 1,108 g, 99,9 %, sólido amarelo claro). [Etapa 6] 2-((1-(3,4-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[398] Uma solução de 2-((1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,710 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,148 ml, 1,065 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,088 ml, 0,710 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1- (3,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,205 g, 67,1 %). [Etapa 7] Composto 1834
[399] Uma mistura de 2-((1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,232 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,111 g, 0,465 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (10 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,078 g, 81,4 %).
[400] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (br, 2H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,30 (br, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 2H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 411,9 (M++ 1). Exemplo 61. Composto 1835: N-(1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3,4-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida Uma solução de 2-((1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,710 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,148 ml, 1,065 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,100 ml, 0,710 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,315 g, 99,0 %). [Etapa 2] Composto 1835
[401] Uma mistura de 2-((1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,223 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,106 g, 0,446 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (10 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(3,4- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,082 g, 85,4 %).
[402] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 27,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (br, 1H), 2,78 - 2,66 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 429,9 (M++ 1). Exemplo 62. Composto 1836: N-(1-(2,4- Diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2,4-Diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[403] A uma solução agitada de 2-(2,4- diclorofenil)acetonitrila (5,581 g, 29,999 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,000 g, 74,997 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (3,059 ml, 29,999 mmol), e agitada por mais 21 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como sólido branco (1,918 g, 28,3 %). [Etapa 2] 1-(2,4-Diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[404] Uma solução de 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,918 g, 8,482 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 0,707 ml, 2,121 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 2,885 g, 25,446 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,027 g, 0,085 mmol) em metanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (0,764 g, 36,9 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,4-diclorofenil)ciclobutan- 1-amina
[405] Uma solução de 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (0,764 g, 3,130 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 3,833 g, 4,381 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,921 ml, 8,763 mmol) em 1-butanol (25 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M em acetato de etila, 4,694 ml, 4,694 mmol) e foi diluído com acetato de etila (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,496 g, 62,8 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,4- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[406] Uma solução de cloridrato de 1-(2,4- diclorofenil)ciclobutan-1-amina (0,496 g, 1,964 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,403 g, 2,160 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,858 ml, 4,910 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2- ((1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,663 g, 92,2 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,4- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[407] Uma solução de 2-((1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,660 g, 1,802 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 2,262 ml, 36,042 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,437 g, 68,8 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(2,4-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[408] Uma solução de 2-((1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,236 g, 0,670 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,140 ml, 1,005 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,083 ml, 0,670 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,175 g, 60,7 %). [Etapa 7] Composto 1836
[409] Uma mistura de 2-((1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,110 g, 0,256 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,122 g, 0,511 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (20 ml) e água (10 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,096 g, 91,1 %).
[410] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz,z 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,64 (br, 1H), 2,90 - 2,64 (m, 4H), 2,34 - 2,15 (m, 1H), 1,92 (dtt, J = 11,3, 9,1, 4,6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412,0 (M++ 1). Exemplo 63. Composto 1837: N-(1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2,4-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[411] Uma solução de 2-((1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,236 g, 0,670 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,140 ml, 1,005 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,095 ml, 0,670 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,150 g, 49,9 %). [Etapa 2] Composto 1837
[412] Uma mistura de 2-((1-(2,4- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,223 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,106 g, 0,446 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (20 ml) e água (10 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, 4 g de cartucho; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,075 g, 78,1 %).
[413] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,70 (br, 1H), 2,82 (ddd, J = 17,3, 9,8, 5,4 Hz, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,92 (dtt, J = 11,3, 9,1, 4,6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 429,9 (M++ 1). Exemplo 64. Composto 1838: N-(1-(2,6- Diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2,6-Diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[414] A uma solução agitada de 2-(2,6- diclorofenil)acetonitrila (5,581 g, 29,999 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionada a 0 °C de hidreto de sódio (60,00 %, 3,000 g, 74,997 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (3,059 ml, 29,999 mmol), e agitada por mais 21 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como sólido branco (2,174 g, 32,0 %). [Etapa 2] 1-(2,6-Diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[415] Uma solução de 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,174 g, 9,614 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 0,801 ml, 2,404 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 3,270 g, 28,843 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,031 g, 0,096 mmol) em metanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (0,603 g, 25,7 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,6-diclorofenil)ciclobutan-1-amina
[416] Uma solução de 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (0,603 g, 2,470 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 3,025 g, 3,458 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,305 ml, 6,916 mmol) em 1-butanol (25 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado adicionou cloreto de hidrogênio (1,00 M em acetato de etila, 3,705 ml, 3,705 mmol) e foi diluído com acetato de etila (20 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,359 g, 57,5 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,6- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[417] Uma solução de cloridrato de 1-(2,6- diclorofenil)ciclobutan-1-amina (0,359 g, 1,421 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,292 g, 1,564 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,621 ml, 3,554 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2- ((1-(2,6-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,506 g, 97,2 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,6- Diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[418] Uma solução de 2-((1-(2,6- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,505 g, 1,379 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 1,731 ml, 27,578 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (2,6-diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,382 g, 78,7 %, sólido branco). [Etapa 6] 2-((1-(2,6-Diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[419] Uma solução de 2-((1-(2,6- diclorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,381 g, 1,082 mmol) em diclorometano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com trietilamina (0,226 ml, 1,623 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,134 ml, 1,082 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2,6-diclorofenil)ciclobutil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,038 g, 8,2 %). [Etapa 7] Composto 1838
[420] Uma mistura de 2-((1-(2,6- diclorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,038 g, 0,088 mmol) e reagente de Burgess (0,042 g, 0,177 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (20 ml) e água (10 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(2,6- diclorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,028 g, 76,9 %).
[421] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 7,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,78 (br, 1H), 6,76 (s, 0,25H), 3,01 (qt, J = 8,9, 3,2 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,26 (ddt, J = 18,7, 8,0, 5,4 Hz, 1H), 1,88 (ddd, J = 17,8, 8,9, 5,3 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 411,9 (M++ 1). Exemplo 65: Composto 1913, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(piridin-3-il)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(Piridin-3-il)ciclobutano-1-carbonitrila
[422] A uma solução agitada de 2-(piridin-3- il)acetonitrila (8,000 g, 67,716 mmol) em N,N-dimetilformida (50 ml) adicionou a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 6,771 g, 169,291 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada na temperatura ambiente com 1,3- dibromopropano (13,671 g, 67,716 mmol), e agitada por mais 6 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(piridin-3-il)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (6,200 g, 57,9 %). [Etapa 2] 1-(Piridin-3-il)ciclobutano-1-carboxamida
[423] Uma solução de 1-(piridin-3- il)ciclobutano-1-carbonitrila (6,800 g, 42,984 mmol), brometo de tetra-n-butilamônio (1,386 g, 4,298 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 42,984 ml, 128,951 mmol) e peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 10,083 ml, 128,951 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1- (piridin-3-il)ciclobutano-1-carboxamida, 5,900 g, 77,9 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(piridin-3-il)ciclobutan-1- amina
[424] Uma solução de 1-(piridin-3- il)ciclobutano-1-carboxamida (5,900 g, 33,481 mmol), hidróxido de sódio (4,017 g, 100,443 mmol) e hipoclorito de sódio (3,738 g, 50,221 mmol) em t-butanol (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (20 ml) e, então, ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 50,221 ml, 50,221 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(piridin-3-il)ciclobutan-1-amina como sólido amarelo (3,500 g, 56,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(Piridin-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[425] Uma solução de cloridrato de 1-(piridin- 3-il)ciclobutan-1-amina (0,180 g, 0,975 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,200 g, 1,072 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,424 ml, 2,437 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi agitada a 90 °C por 8 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(piridin-3-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como óleo incolor (0,260 g, 89,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(Piridin-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[426] Uma mistura de 2-((1-(piridin-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,260 g, 0,871 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,424 ml, 8,715 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (piridin-3-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,250 g, 100,9 %, Sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(piridin-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[427] Uma solução de 2-((1-(piridin-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,320 g, 1,125 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,140 ml, 1,125 mmol) e trietilamina (0,235 ml, 1,688 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- (piridin-3-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,265 g, 65,0 %). [Etapa 7] Composto 1913
[428] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(piridin-3-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,256 g, 0,707 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,337 g, 1,413 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(piridin-3- il)ciclobutil)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,140 g, 57,5 %).
[429] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,90 ~ 8,82 (m, 2H), 8,82 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 ~ 7,86 (m, 1H), 7,31 ~ 7,28 (m, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,95 (s, 1H), 2,82 ~ 2,75 (m, 2H), 2,66 ~ 2,58 (m, 2H), 2,27 ~ 2,19 (m, 1H), 2,07 ~ 2,01 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 345,3 (M++ 1). Exemplo 66. Composto 1959: N-(1-(2-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pi rimidin-2-amina
[430] Uma solução de 1-(bromometil)-2-cloro-4- fluorobenzeno (10,000 g, 44,749 mmol), cianeto de potássio (8,739 g, 134,246 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (1,443 g, 4,475 mmol) em diclorometano (60 ml) / água (60 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- (2-cloro-4-fluorofenil)acetonitrila como sólido branco (6,830 g, 90,0 %). [Etapa 2] 1-(2-Cloro-4-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila
[431] Uma solução de 2-(2-cloro-4- fluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 29,485 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,948 g, 73,712 mmol) em N,N-dimetilformida (40 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com 1,3- dibromopropano (3,006 ml, 29,485 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como sólido branco (1,629 g, 26,4 %). [Etapa 3] 1-(2-Cloro-4-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[432] Uma solução de 1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (1,629 g, 7,770 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 1,295 ml, 3,885 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 2,643 g, 23,310 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,050 g, 0,155 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida como sólido branco (0,982 g, 55,5 %). [Etapa 4] Cloridrato de 1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[433] Uma solução de 1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (0,982 g, 4,313 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 5,282 g, 6,039 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 4,026 ml, 12,078 mmol) em 1-butanol (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com ácido clorídrico (1,0 M de solução em acetato de etila, 6,47 ml) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,620 g, 60,9 %). [Etapa 5] etil 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato
[434] Uma solução de cloridrato de 1-(2-cloro- 4-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,600 g, 2,541 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,522 g, 2,795 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,107 ml, 6,353 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 25 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1- (2-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido amarelo claro (0,832 g, 93,6 %). [Etapa 6] 2-((1-(2-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[435] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,600 g, 1,715 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 2,153 ml, 34,306 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,504 g, 87,5 %, sólido branco). [Etapa 7] 2-((1-(2-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[436] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,102 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2- cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,210 g, 84,0 %). [Etapa 8] Composto 1959
[437] Uma mistura de 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,363 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,173 g, 0,725 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,032 g, 22,3 %).
[438] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,8, 3,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 438.7, 5,2 Hz, 1H), 7,02(s, 0,25H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,64 (br, 1H), 2,82 (dt, J = 19,5, 8,7 Hz, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 3H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 396,0 (M++ 1). Exemplo 67. Composto 1960: N-(1-(2-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2-Cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[439] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,116 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 %to 15 %) para gerar 2-((1-(2- cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,208 g, 64,7 %). [Etapa 2] Composto 1960
[440] Uma mistura de 2-((1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,347 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,166 g, 0,695 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(2-cloro-4- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,094 g, 65,4 %).
[441] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,7, 7,6, 3,1 Hz, 1H), 6,68 (br, 1H), 2,83 (ddd, J = 17,1, 9,7, 5,3 Hz, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 413,8 (M++ 1). Exemplo 68. Composto 1961: N-(1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetonitrila
[442] Uma solução de 2-(bromometil)-1-cloro-4- fluorobenzeno (10,000 g, 44,749 mmol), cianeto de potássio (8,739 g, 134,246 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (1,443 g, 4,475 mmol) em diclorometano (60 ml) / água (60 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, 120 g de cartucho; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetonitrila como sólido branco (7,120 g, 93,8 %). [Etapa 2] 1-(2-Cloro-5-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila
[443] Uma solução de 2-(2-cloro-5- fluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 29,485 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,948 g, 73,712 mmol) em N,N-dimetilformida (40 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com 1,3- dibromopropano (3,006 ml, 29,485 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como sólido branco (2,271 g, 36,7 %). [Etapa 3] 1-(2-Cloro-5-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[444] Uma solução de 1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,271 g, 10,832 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 1,805 ml, 5,416 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 3,685 g, 32,497 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,070 g, 0,217 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida como sólido branco (1,444 g, 58,6 %). [Etapa 4] Cloridrato de 1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[445] Uma solução de 1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (1,444 g, 6,343 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 7,768 g, 8,880 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 5,920 ml, 17,760 mmol) em 1-butanol (15 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com ácido clorídrico (1,0 M de solução em acetato de etila, 9,514 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,573 g, 38,3 %). [Etapa 5] etil 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato
[446] Uma solução de cloridrato de 1-(2-cloro- 5-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,600 g, 2,541 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,522 g, 2,795 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,107 ml, 6,353 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 25 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1- (2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como (0,747 g, 84,0 %). [Etapa 6] 2-((1-(2-Cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[447] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,600 g, 1,715 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 2,153 ml, 34,306 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,530 g, 92,0 %, sólido branco). [Etapa 7] 2-((1-(2-Cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[448] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,102 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,195 g, 63,3 %). [Etapa 8] Composto 1961
[449] Uma mistura de 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,363 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,173 g, 0,725 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,064 g, 44,6 %).
[450] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,98 (ddd, J = 8,7, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,63 (br, 1H), 2,82 (ddd, J = 16,4, 9,3, 5,1 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,26 (dp, J = 11,1, 8,5 Hz, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396,0 (M++ 1). Exemplo 69. Composto 1962: N-(1-(2-Cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2-Cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[451] Uma solução de 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,116 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,258 g, 80,3 %). [Etapa 2] Composto 1962
[452] Uma mistura de 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,579 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,276 g, 1,158 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi adicionado a diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(2-cloro-5- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,196 g, 78,4 %).
[453] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8.4, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,7, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,66 (br, 1H), 2,83 (ddd, J = 17,3, 9,8, 5,5 Hz, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 2H), 2,26 (dp, J = 11,6, 8,7 Hz, 1H), 1,93 (dtt, J = 11.2, 9,0, 4,5 Hz, 1H).; LRMS (ES) m/z 413,8 (M++ 1). Exemplo 70. Composto 1963: N-(1-(5-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pi rimidin-2-amina [Etapa 1] 2-(5-Cloro-2-fluorofenil)acetonitrila
[454] Uma Solução De 2-(Bromometil)-4-cloro-1- Fluorobenzeno (5,000 G, 22,371 Mmol), Cianeto De Potássio (4,369 G, 67,114 Mmol) E Brometo De Tetrabutilamônio (0,721 G, 2,237 Mmol) Em Diclorometano (30 Ml) / Água (30 Ml) Preparada À Temperatura Ambiente Foi Agitada Na Mesma Temperatura Por 4 H. Então, Água Foi Adicionada À Mistura De Reação, Seguido De Extração Com Diclorometano. A Camada Orgânica Foi Lavada Com Solução Aquosa Saturada De Bicarbonato De Sódio, Seca Com Mgso4 Anidro, Filtrada E Concentrada A Vácuo. O Concentrado Foi Purificado E Concentrado Por Cromatografia De Coluna (Sio2, Cartucho De 80 G; Acetato De Etila / Hexano = 0 % A 20 %) Para Gerar 2-(5- Cloro-2-fluorofenil)Acetonitrila Como Líquido Incolor (3,440 G, 90,7 %). [Etapa 2] 1-(5-cloro-2-fluorofenil)Ciclobutano-1- Carbonitrila
[455] Uma solução de 2-(5-cloro-2- fluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 29,485 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,948 g, 73,712 mmol) em N,N-dimetilformida (40 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com 1,3- dibromopropano (3,006 ml, 29,485 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como sólido branco (3,543 g, 57,3 %). [Etapa 3] 1-(5-Cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[456] Uma solução de 1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,543 g, 16,900 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,817 ml, 8,450 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 5,748 g, 50,699 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,109 g, 0,338 mmol) em metanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1- (5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (2,480 g, 64,5 %). [Etapa 4] Cloridrato de 1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[457] Uma solução de 1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,480 g, 10,893 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 13,340 g, 15,251 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 10,167 ml, 30,502 mmol) em 1-butanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com ácido clorídrico (1,0 M de solução em acetato de etila, 16,34 ml) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,336 g, 51,9 %). [Etapa 5] 2-((1-(5-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[458] Uma solução de cloridrato de 1-(5-cloro- 2-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,600 g, 2,541 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,522 g, 2,795 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,107 ml, 6,353 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 25 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1- (5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,742 g, 83,5 %). [Etapa 6] 2-((1-(5-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[459] Uma solução de 2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,600 g, 1,715 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 2,153 ml, 34,306 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,521 g, 90,5 %, sólido branco). [Etapa 7] 2-((1-(5-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[460] Uma solução de 2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,102 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O composto obtido foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(5- cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,225 g, 73,0 %). [Etapa 8] Composto 1963
[461] Uma Mistura De 2-((1-(5-cloro-2- Fluorofenil)Ciclobutil)Amino)-n'-(2,2- Difluoroacetil)Pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 G, 0,363 Mmol) E 1-metoxi-n-trietilamoniossulfonil-metanimidato (Reagente De Burgess, 0,173 G, 0,725 Mmol) Em Tetra- Hidrofurano (3 Ml) Foi Aquecida A 150 °c Por 30 Min Sob As Micro-ondas, E Resfriados Para Temperatura Ambiente Para Concluir A Reação. A Mistura De Reação Foi Concentrada Sob Pressão Reduzida Para Remover O Solvente. O Resíduo Foi Dividido Entre Diclorometano (5 Ml) E Água (5 Ml), E Filtrado Através De Uma Frita Plástica Para Remover Os Resíduos Sólidos E A Camada Aquosa. A Camada Orgânica Resultante Foi Concentrada A Vácuo Para Gerar O Produto Bruto Que Foi Subsequentemente Purificado E Concentrado Por Cromatografia De Coluna (Sio2, Cartucho De 4 G; Acetato De Etila / Hexano = 0 % A 50 %) Para Gerar N-(1-(5-cloro-2- Fluorofenil)Ciclobutil)-5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)Pirimidin-2-amina Como Sólido Branco (0,093 G, 64,8 %). 1h Rmn (400 Mhz, Cdcl3) Δ 8,90 (S, 2h), 7,62 (Dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1h), 7,18 (Ddd, J= 8,7, 4,3, 2,7 Hz, 1h), 7,03 (S, 0,25h), 6,94 (Dd, J = 10,6, 8,7 Hz, 1h), 6,90 (S, 0,5h), 6,77 (S, 0,25h), 6,44 (Br, 1h), 2,86 - 2,70 (M, 2h), 2,71 - 2,53 (M, 2h), 2,22 (Tt, J= 8,8, 6,2 Hz, 1h), 2,07 - 1,80 (M, 1h); Lrms (Es) M/Z 396,0 (M++ 1). Exemplo 71. Composto 1964: N-(1-(5-cloro-2- Fluorofenil)Ciclobutil)-5-(5-(Trifluorometil)-1,3,4- Oxadiazol-2-il)Pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(5-cloro-2- Fluorofenil)Ciclobutil)Amino)-n'-(2,2,2- trifluoroacetil)Pirimidina-5-carbo-hidrazida
[462] Uma solução de 2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,116 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,265 g, 82,4 %). [Etapa 2] Composto 1964
[463] Uma mistura de 2-((1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,347 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,166 g, 0,695 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(5-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,063 g, 43,8 %).
[464] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 10,6, 8,7 Hz, 1H), 6,48 (br, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 413,8 (M++ 1). Exemplo 72. Composto 1965: N-(1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-(3-Cloro-2-fluorofenil)acetonitrila
[465] Uma solução de 1-(bromometil)-3-cloro-2- fluorobenzeno (5,000 g, 22,371 mmol), cianeto de potássio (4,369 g, 67,114 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,721 g, 2,237 mmol) em diclorometano (30 ml) / água (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 4 h, e dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 2-(3- cloro-2-fluorofenil)acetonitrila como líquido amarelo claro (3,047 g, 80,3 %). [Etapa 2] 1-(3-Cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila
[466] Uma solução de 2-(3-cloro-2- fluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 29,485 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 2,948 g, 73,712 mmol) em N,N-dimetilformida (40 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com 1,3- dibromopropano (3,006 ml, 29,485 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como líquido incolor (3,736 g, 60,4 %). [Etapa 3] 1-(3-Cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida
[467] Uma solução de 1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,736 g, 17,820 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,970 ml, 8,910 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 6,062 g, 53,461 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,115 g, 0,356 mmol) em metanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 20 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 1- (3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (2,330 g, 57,4 %). [Etapa 4] Cloridrato de 1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[468] Uma solução de 1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,330 g, 10,235 mmol), hipoclorito de sódio (8,51 %, 12,534 g, 14,328 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 9,552 ml, 28,657 mmol) em 1-butanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com ácido clorídrico (1,0 M de solução em acetato de etila, 15,352 ml) e agitado à temperatura ambiente por 30 min. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para gerar cloridrato de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,510 g, 62,5 %). [Etapa 5] 2-((1-(3-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[469] Uma solução de cloridrato de 1-(3-cloro- 2-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,600 g, 2,541 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,522 g, 2,795 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,107 ml, 6,353 mmol) em 1,4- dioxano (4 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 25 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (0,811 g, 91,2 %). [Etapa 6] 2-((1-(3-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[470] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,600 g, 1,715 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 2,153 ml, 34,306 mmol) em etanol (5 ml) foi agitada a 120 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,522 g, 90,6 %). [Etapa 7] 2-((1-(3-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[471] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,102 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente concentrado e purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 % a 15 %) para gerar 2-((1-(3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,268 g, 87,0 %). [Etapa 8] Composto 1965
[472] Uma mistura de 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,180 g, 0,435 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,207 g, 0,870 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,139 g, 80,7 %).
[473] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,06 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,82 (ddd, J = 12,1, 9,1, 7,9 Hz, 2H), 2,64 (tdd, J = 8,8, 6,5, 3,5 Hz, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,97 (dtt, J = 11,1, 9,0, 5,4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 396,0 (M++ 1). Exemplo 73. Composto 1966: N-(1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[474] Uma solução de 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,250 g, 0,745 mmol), trietilamina (0,208 ml, 1,489 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,116 ml, 0,819 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; diclorometano / metanol = 0 %to 15 %)para gerar 2-((1-(3- cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,281 g, 87,4 %). [Etapa 2] Composto 1966
[475] Uma mistura de 2-((1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,347 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,166 g, 0,695 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi dividido entre diclorometano (5 ml) e água (5 ml), e filtrado através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e a camada aquosa. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi subsequentemente purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N-(1-(3-cloro-2- fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,080 g, 55,7 %).
[476] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,54 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,07 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (br, 1H), 2,82 (ddd, J = 12,1, 9,1, 7,8 Hz, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,32 - 2,17 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 413,8 (M++ 1). Exemplo 74: Composto 2023, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-Bromofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[477] Uma solução de 2-(4- bromofenil)acetonitrila (10,000 g, 51,007 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 4,488 g, 112,216 mmol) em N,N- dimetilformamida (150 ml) foi agitada a 0 °C por 30 min, e misturada com 1,3-dibromopropano (5,175 ml, 51,007 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por mais 1 h, arrefecida à 0 °C pela adição de água (50 ml, 30 min de agitação), e dividida entre hexano e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(4-bromofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (7,220 g, 60,0 %). [Etapa 2] 1-(4-Bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[478] Uma solução de 1-(4- bromofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (7,500 g, 31,765 mmol), hidróxido de sódio (25,00 %, 1,270 g, 7,941 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 10,805 g, 95,295 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,102 g, 0,318 mmol) em metanol (150 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 17 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 1-(4-bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida foi usada sem purificação adicional (8,120 g, 100,6 %, sólido branco). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4-bromofenil)ciclobutan-1- amina
[479] Uma solução de 1-(4- bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida (8,120 g, 31,952 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 25,101 ml, 44,733 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 29,822 ml, 89,466 mmol) em 1-butanol (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila (20 ml) e, então, tratada com ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 11,982 ml, 47,928 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4-bromofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (3,320 g, 39,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- Bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[480] Cloridrato de 1-(4-bromofenil)ciclobutan- 1-amina (3,300 g, 12,568 mmol), 2-cloropirimidina-5- carboxilato de etila (2,462 g, 13,196 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (6,567 ml, 37,703 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (100 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1- (4-bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (2,320 g, 49,1 %). [Etapa 5] 2-((1-(4-(1-((Ben ziloxi)carbonil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[481] 2-((1-(4- Bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,500 g, 3,987 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila (1,642 g, 4,784 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,130 g, 0,199 mmol) e carbonato de césio (3,897 g, 11,960 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) / água (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 40 %) para gerar 2-((1- (4-(1-((benziloxi)carbonil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido marrom (1,640 g, 80,2 %). [Etapa 6] 2-((1-(4-(Piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[482] 2-((1-(4-(1-((benziloxi)carbonil)- l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,640 g, 3,199 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml) / tetra-hidrofurano (10 ml) na temperatura ambiente. Pd a 10 %/C (200 mg) foi lentamente adicionado à solução, agitado na mesma temperatura sob a atmosfera de hidrogênio (H2 de balão) por 17 h, e concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; metanol / diclorometano = 0 % a 40 %) para gerar 2-((1-(4-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,710 g, 58,3 %). [Etapa 7] 2-((1-(4-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[483] Uma solução de 2-((1-(4-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,300 g, 0,788 mmol), oxetan-3-a (0,085 g, 1,183 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,334 g, 1,577 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 10 min e, então, por mais 17 h na mesma temperatura. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com etanol (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,274 g, 79,6 %). [Etapa 8] 2-((1-(4-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[484] 2-((1-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,276 g, 0,632 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,615 ml, 12,644 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,200 g, 74,9 %). [Etapa 9] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(4-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amin o)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[485] 2-((1-(4-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,473 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,088 ml, 0,710 mmol) e trietilamina (0,132 ml, 0,947 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (10 ml) e, então, agitada na mesma temperatura por 17 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[486] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amin o)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,100 g, 42,2 %, sólido branco). [Etapa 10] Composto 2023
[487] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,200 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,143 g, 0,599 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 60 % a 100 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina como sólido branco (0,031 g, 32,2 %).
[488] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (brs, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 4H), 3,64 (brs, 1H), 3,01 (brs, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 3H), 2,23 - 1,92 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 483,3 (M++ 1). Exemplo 75. Composto 2026: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(tosilmetil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] N-Ciclobutilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida
[489] Uma solução de ciclobutanona (1,613 ml, 21,401 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,723 g, 22,471 mmol) e etóxido de titânio (8,974 ml, 42,802 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida na temperatura ambiente pela adição de cloreto de amônio (5,00 M de solução em água, 17,121 ml, 85,604 mmol, 5 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-ciclobutilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida como líquido incolor (2,648 g, 71,4 %). [Etapa 2] Cloridrato de 1-(tosilmetil)ciclobutan-1-amina
[490] A uma solução agitada de 1-metil-4- (metilsulfonil)benzeno (0,400 g, 2,350 mmol) e butil-lítio (1,60 M de solução em hexano, 1,615 ml, 2,585 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram adicionados a -78 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada na mesma temperatura com N-ciclobutilideno-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,407 g, 2,350 mmol) e etóxido de titânio (0,493 ml, 2,350 mmol), agitada por mais 1 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 50 % a 90 %) para gerar o produto bruto que foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e ácido clorídrico solução a 1M aquoso (15 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(tosilmetil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,238 g, 36,7 %). [Etapa 3] 2-((1-(Tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina- 5-carboxilato de etila
[491] Uma solução de cloridrato de 1- (tosilmetil)ciclobutan-1-amina (0,238 g, 0,863 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,161 g, 0,863 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,376 ml, 2,157 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,167 g, 49,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(Tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina- 5-carbo-hidrazida
[492] Uma solução de 2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,167 g, 0,429 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,538 ml, 8,576 mmol) em etanol (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,155 g, 96,3 %, sólido branco). [Etapa 5] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[493] Uma solução de 2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,155 g, 0,413 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,051 ml, 0,413 mmol) e trietilamina (0,144 ml, 1,032 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 5 % a 20 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1- (tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,162 g, 86,5 %). [Etapa 6] Composto 2026
[494] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(tosilmetil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,160 g, 0,353 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,168 g, 0,706 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi aquecida na temperatura ambiente por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tosilmetil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,110 g, 71,6 %).
[495] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (s, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 6,08 (br, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,35 (ddd, J = 11,0, 10,0, 5,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,13 - 1,97 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 436,1 (M++ 1). Exemplo 76: Composto 2027, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(2,4-Difluorofenil)ciclobutano-1- Carbonitrila
[496] 2-(2,4-difluorofenil)acetonitrila (5,000 g, 32,652 mmol) foi dissolvido a 0 °C para N,N-dimetilformida (50 ml). Hidreto de sódio (60,00 %, 3,265 g, 81,630 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado na mesma temperatura por 30 min. 1,3-Dibromopropano (6,592 g, 32,652 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; Acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (2,860 g, 45,3 %). [Etapa 2] 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[497] Uma solução de 1-(2,4- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,860 g, 14,803 mmol), hidróxido de sódio (1,776 g, 44,410 mmol), peróxido de hidrogênio (1,511 g, 44,410 mmol) e brometo de tetra-n- butilamônio (0,477 g, 1,480 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida como sólido branco (3,240 g, 103,6 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutan- 1-amina
[498] 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida (3,240 g, 15,340 mmol), hidróxido de sódio (1,841 g, 46,021 mmol) e hipoclorito de sódio (3,426 g, 46,021 mmol) foram dissolvidos a 0 °C para 1-butanol (30 ml), e agitados na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, adicionou ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 23,010 ml, 23,010 mmol). Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2,4-difluorofenil)ciclobutan-1- amina como sólido branco (0,800 g, 23,7 %). [Etapa 4] 2-((1-(2,4- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[499] Uma solução de cloridrato de 1-(2,4- difluorofenil)ciclobutan-1-amina (0,350 g, 1,593 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,297 g, 1,593 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,694 ml, 3,983 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,460 g, 86,6 %). [Etapa 5] 2-((1-(2,4- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[500] Uma mistura de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,460 g, 1,380 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,341 ml, 27,599 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,400 g, 90,8 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[501] Uma solução de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,626 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,078 ml, 0,626 mmol) e trietilamina (0,131 ml, 0,939 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,125 g, 50,2 %). [Etapa 7] Composto 2027
[502] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,162 g, 0,408 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,146 g, 0,612 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)piri midin-2-amina como sólido branco (0,110 g, 71,1 %).
[503] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,65 ~ 7,59 (m, 1H), 7,02 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 6,86 ~ 6,82 (m, 1H), 6,79 ~ 6,74 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,83 ~ 2,76 (m, 2H), 2,66 ~ 2,59 (m, 2H), 2,27 ~ 2,20 (m, 1H), 1,99 ~ 1,93 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380,0 (M++ 1). Exemplo 77: Composto 2028, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)ciclobu til)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2-(Trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[504] 2-(2-(Trifluorometoxi)fenil)acetonitrila (5,000 g, 24,857 mmol) foi dissolvida a 0 °C para N,N- dimetilformida (50 ml). Hidreto de sódio (60,00 %, 2,485 g, 62,143 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado na mesma temperatura por 30 min, tratado na temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (5,018 g, 24,857 mmol), e agitado por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (3,170 g, 52,9 %). [Etapa 2] 1-(2-(Trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[505] Uma solução de 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (3,420 g, 14,179 mmol), hidróxido de sódio (1,701 g, 42,536 mmol), peróxido de hidrogênio (1,447 g, 42,536 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,457 g, 1,418 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (3,980 g, 108,3 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina
[506] Uma solução de 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,930 g, 15,160 mmol), hidróxido de sódio (1,819 g, 45,481 mmol), e hipoclorito de sódio (3,386 g, 45,481 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e, então, adicionou ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 22,740 ml, 22,740 mmol). Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,900 g, 22,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(2- (Trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[507] Uma solução de cloridrato de 1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutan-1-amina (0,350 g, 1,308 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,244 g, 1,308 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,569 ml, 3,269 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,480 g, 96,3 %). [Etapa 5] 2-((1-(2- (Trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[508] Uma mistura de 2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,200 g, 0,524 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,510 ml, 10,489 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,112 g, 58,1 %). [Etapa 6] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[509] Uma solução de 2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,200 g, 0,544 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,068 ml, 0,544 mmol) e trietilamina (0,114 ml, 0,817 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,112 g, 46,2 %). [Etapa 7] Composto 2028
[510] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,137 g, 0,308 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,110 g, 0,461 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobu til)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,060 g, 45,6 %).
[511] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,29 ~ 7,19 (m, 3H), 7,01 (s, 0,25H), 6,89 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,25H), 6,42 (s, 1H), 2,84 ~ 2,76 (m, 2H), 2,69 ~ 2,63 (m, 2H), 2,33 ~ 2,25 (m, 1H), 1,98 ~ 1,94 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 428,1 (M++ 1). Exemplo 78. Composto 2030: N-(1-Benzilciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-benzilciclobutan-1-amina
[512] Uma solução de N-ciclobutilideno-2- metilpropano-2-sulfinamida (0,600 g, 3,463 mmol) e trifluoreto de boro-dietil-eterato (0,855 ml, 6,926 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi misturada à temperatura ambiente com cloreto de benzilmagnésio (2,00 M de solução em THF, 3,463 ml, 6,926 mmol), e agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por mais 2 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 100 %) para gerar o produto bruto que foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 M de solução em acetato de etila, 3 mmol, 3 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-benzilciclobutan-1-amina como sólido branco (0,212 g, 31,0 %). [Etapa 2] 2-((1-Benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[513] Uma solução de cloridrato de 1- benzilciclobutan-1-amina (0,200 g, 1,012 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,189 g, 1,012 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,440 ml, 2,529 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1- benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,158 g, 50,2 %). [Etapa 3] 2-((1-Benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[514] Uma solução de 2-((1- benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,150 g, 0,482 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,605 ml, 9,634 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 5 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,140 g, 97,7 %, sólido branco). [Etapa 4] 2-((1-Benzilciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[515] Uma solução de 2-((1- benzilciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,504 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,063 ml, 0,504 mmol) e trietilamina (0,141 ml, 1,009 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 5 % a 30 %) para gerar 2-((1- benzilciclobutil)amino)-N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5- carbo-hidrazida como sólido branco (0,115 g, 60,7 %). [Etapa 5] Composto 2030
[516] Uma mistura de 2-((1- benzilciclobutil)amino)-N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,110 g, 0,293 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,140 g, 0,586 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N-(1- benzilciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,054 g, 51,6 %).
[517] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 2H), 7,05(s, 0,25H), 6,93 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,25H), 5,79 (br, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 2H), 1,99 (qdd, J = 16,9, 7,5, 3,9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358,0 (M++ 1). Exemplo 79: Composto 2033, N-(1-(2- (Trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-i l)pirimidin-2-amina [Etapa 1] N'-(2,2,2-Trifluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[518] Uma solução de 2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,112 g, 0,305 mmol), anidrido trifluoroacético (0,043 ml, 0,305 mmol) e trietilamina (0,064 ml, 0,457 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar N'- (2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,100 g, 70,8 %). [Etapa 2] Composto 2033
[519] Uma mistura de N'-(2,2,2- trifluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,100 g, 0,216 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,077 g, 0,324 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar N- (1-(2-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,050 g, 52,0 %).
[520] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,75 ~ 7,72 (m, 1H), 7,30 ~ 7,18 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 2,84 ~ 2,77 (m, 2H), 2,69 ~ 2,63 (m, 2H), 2,32 ~ 2,25 (m, 1H), 1,99 ~ 1,92 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 447,0 (M++ 1). Exemplo 80: Composto 2034, N-(1-(2,4- Difluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(2,4-Difluorofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[521] Uma solução de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,125 g, 0,391 mmol), anidrido trifluoroacético (0,055 ml, 0,391 mmol) e trietilamina (0,082 ml, 0,587 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1- (2,4-difluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,030 g, 18,5 %). [Etapa 2] Composto 2034 Uma mistura de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2,2- trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,030 g, 0,072 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,026 g, 0,108 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)- 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,018 g, 62,7 %).
[522] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 2H), 7,65 ~ 7,54 (m, 1H), 7,02 ~ 6,82 (m, 1H), 6,79 ~ 6,73 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,83 ~ 2,76 (m, 2H), 2,66 ~ 2,59 (m, 2H), 2,27 ~ 2,19 (m, 1H), 2,00 ~ 1,92 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 398,1 (M++ 1). Exemplo 81: Composto 2035, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4- Bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[523] 2-((1-(4- Bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,700 g, 1,860 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,808 ml, 37,209 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (10 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(4- bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,700 g, 103,9 %). [Etapa 2] 2-((1-(4-Bromofenil)ciclobutil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[524] Uma solução de 2-((1-(4- bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,700 g, 1,932 mmol) e trietilamina (0,808 ml, 5,797 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,360 ml, 2,899 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e diclorometano (10 ml) e agitada à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar 2-((1-(4-bromofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,736 g, 86,5 %). [Etapa 3] N-(1-(4-Bromofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina
[525] 2-((1-(4-Bromofenil)ciclobutil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,736 g, 1,672 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 1,195 g, 5,015 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar N-(1-(4-bromofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,523 g, 74,1 %). [Etapa 4] 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N- (1-(4-(1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina
[526] N-(1-(4-Bromofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina (0,100 g, 0,237 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina (0,063 g, 0,284 mmol), dicloreto [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,008 g, 0,012 mmol) e carbonato de césio (0,231 g, 0,711 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) / água (1 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 20 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1- metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido marrom (0,068 g, 65,5 %). [Etapa 5] Composto 2035
[527] 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-N-(1-(4-(1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina (0,068 g, 0,155 mmol) foi dissolvida em metanol (4 ml) / tetra-hidrofurano (1 ml), e agitada na temperatura ambiente por 17 h. Pd a 10 %/C (10 mg) foi lentamente adicionado à solução na mesma temperatura, agitado a 40 °C sob a atmosfera de hidrogênio (H2 de balão) por mais 48 h, e resfriado para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite para remover os sólidos, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido laranja claro (0,009 g, 13,2 %).
[528] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (brs, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,30 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,77 - 2,72 (m, 2H), 2,64 - 2,59 (m, 6H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 441,2 (M++ 1). Exemplo 82: Composto 2036, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-(1-Etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[529] Uma solução de 2-((1-(4-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,300 g, 0,788 mmol) e acetaldeído (0,066 ml, 1,183 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 10 min, e misturada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,334 g, 1,577 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 17 h adicionais. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar 2-((1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,190 g, 59,0 %). [Etapa 2] 2-((1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[530] 2-((1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,190 g, 0,465 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,452 ml, 9,301 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,110 g, 60,0 %). [Etapa 3] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- etilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[531] Uma solução de 2-((1-(4-(1-etilpiperidin- 4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,110 g, 0,279 mmol) e trietilamina (0,078 ml, 0,558 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,035 ml, 0,279 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; etanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,130 g, 98,7 %). [Etapa 4] Composto 2036
[532] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- etilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (10,000 g, 21,162 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 15,129 g, 63,487 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-etilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido laranja claro (0,007 g, 0,1 %).
[533] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,61 (brs, 1H), 3,74 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 5H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,46 - 2,43 (m, 2H), 2,21 - 2,18 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455,5 (M++ 1). Exemplo 83: Composto 2037, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-(1-Isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[534] Uma solução de 2-((1-(4-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,300 g, 0,788 mmol), 2-iodopropano (0,087 ml, 0,867 mmol) e carbonato de potássio (0,163 g, 1,183 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida a refluxo por 17 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar etil 2-((1-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato como sólido branco (0,185 g, 55,5 %). [Etapa 2] 2-((1-(4-(1-Isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[535] 2-((1-(4-(1-Isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,185 g, 0,438 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,426 ml, 8,756 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (4 ml) e, então, agitados a 100 °C por 17 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,096 g, 53,7 %). [Etapa 3] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[536] Uma solução de 2-((1-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,096 g, 0,235 mmol) e trietilamina (0,066 ml, 0,470 mmol) em diclorometano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,029 ml, 0,235 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h. Então, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; etanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar N'-(2,2- difluoroacctil)-2-((1-(4-(1-isopropilpipcridin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,110 g, 96,2 %). [Etapa 4] Composto 2037
[537] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,500 g, 1,028 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,735 g, 3,083 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1-isopropilpiperidin-4- il)fenil )ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,016 g, 3,3 %).
[538] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 4H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469,5 (M++ 1). Exemplo 84. Composto 2038: 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(tiofen-3-il)ciclobutil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 2-metil-N-(1-(tiofen-3-il)ciclobutil)propano- 2-sulfinamida
[539] 3-Bromotiofeno (0,460 ml, 4,907 mmol) e butilítio (1,60 M de solução em Hexano, 3,067 ml, 4,907 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (5 ml) a -78 °C, e agitados na mesma temperatura por 30 min. N-Ciclobutilideno- 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,425 g, 2,454 mmol) e eterato dietílico de trifluoreto de boro (0,303 ml, 2,454 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e agitados por mais 1 h. Então, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 80 %) para gerar 2- metil-N-(1-(tiofen-3-il)ciclobutil)propano-2-sulfinamida como líquido marrom claro (0,256 g, 20,3 %). [Etapa 2] Cloridrato de 1-(tiofen-3-il)ciclobutan-1- amina
[540] Uma solução de 2-metil-N-(1-(tiofen-3- il)ciclobutil)propano-2-sulfinamida (0,263 g, 1,022 mmol) e ácido clorídrico (1,00 M de solução em acetato de etila, 2,043 ml, 2,043 mmol) em acetato de etila (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi diluído com acetato de etila (5 ml) e hexano (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1- (tiofen-3-il)ciclobutan-1-amina como sólido amarelo (0,122 g, 62,9 %). [Etapa 3] 2-((1-(Tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[541] Uma solução de cloridrato de 1-(tiofen-3- il)ciclobutan-1-amina (0,100 g, 0,653 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,122 g, 0,653 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,227 ml, 1,305 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido marrom claro (0,044 g, 22,2 %). [Etapa 4] 2-((1-(Tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[542] Uma solução de 2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,050 g, 0,165 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,207 ml, 3,296 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada a 120 °C por 4 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,042 g, 88,1 %, sólido amarelo claro). [Etapa 5] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[543] Uma solução de 2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,042 g, 0,145 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,018 ml, 0,145 mmol) e trietilamina (0,051 ml, 0,363 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 20 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(tiofen-3- il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido amarelo claro (0,051 g, 95,6 %). [Etapa 6] Composto 2038
[544] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(tiofen-3-il)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,051 g, 0,139 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,066 g, 0,278 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (4 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (4 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tiofen-3-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,032 g, 66,0 %).
[545] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,96 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,35 (br, 1H), 2,81 - 2,64 (m, 4H), 2,20 - 2,02 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 350,3 (M++ 1). Exemplo 85. Composto 2040: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(tiofen-2-il)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] 1-(Tiofen-2-il)ciclopropan-1-amina
[546] A uma solução agitada de tiofeno-2- carbonitrila (1,709 ml, 18,323 mmol), etóxido de titânio (4,994 ml, 23,820 mmol) e brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução, 42,144 ml, 42,144 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 100 ml) foram adicionados a -10 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. O eterato dietílico de trifluoreto de boro (4,523 ml, 36,647 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e agitado à temperatura ambiente por mais 2 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente através da adição de ácido clorídrico (1,00 M de solução em água, 54,970 ml, 54,970 mmol) através da agitação por 5 minutos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(tiofen-2-il)ciclopropan-1-amina como sólido amarelo claro (0,240 g, 9,4 %). [Etapa 2] 2-((1-(Tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[547] Uma solução de 1-(tiofen-2- il)ciclopropan-1-amina (0,100 g, 0,718 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,134 g, 0,718 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,250 ml, 1,437 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada a 90 °C por 5 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (0,052 g, 19,8 %). [Etapa 3] 2-((1-(Tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[548] Uma solução de 2-((1-(tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,050 g, 0,173 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,217 ml, 3,456 mmol) em etanol (3 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1- (tiofen-2-il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,044 g, 91,6 %, sólido amarelo claro). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[549] Uma solução de 2-((1-(tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,044 g, 0,160 mmol), trietilamina (0,045 ml, 0,320 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,020 ml, 0,160 mmol) em diclorometano (3 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 5 % a 20 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(tiofen-2- il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido amarelo claro (0,055 g, 97,4 %).[Etapa 5] Composto 2040
[550] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(tiofen-2-il)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,055 g, 0,156 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,074 g, 0,311 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 40 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tiofen-2-il)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,027 g, 51,7 %).
[551] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,25H), 6,92 (tt, J = 8,5, 2,5 Hz, 2H), 6,91 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,47 (br, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 336,0 (M++ 1). Exemplo 86: Composto 2041, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-(Piperidin-1-il)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[552] 1-(4-Bromofenil)ciclobutano-1- carbonitrila (0,500 g, 2,118 mmol), piperidina (0,251 ml, 2,541 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3, 0,097 g, 0,106 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’’,6’-tri- isopropilbifenil (XPhos, 0,101 g, 0,212 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,407 g, 4,235 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tolueno (4 ml), agitados a 100 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1- (4-(piperidin-1-il)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo marrom (0,445 g, 87,4 %). [Etapa 2] 1-(4-(Piperidin-1-il)fenil)ciclobutano-1- carboxamida
[553] Uma solução de 1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (0,445 g, 1,851 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 0,617 ml, 1,851 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 0,567 ml, 5,554 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,006 g, 0,019 mmol) em metanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(4-(piperidin-1-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida como óleo amarelo claro (0,168 g, 35,1 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutan-1-amina
[554] Uma solução de 1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (0,168 g, 0,650 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 % de solução, 0,511 ml, 0,910 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 0,607 ml, 1,821 mmol) em 1-butanol (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,163 ml, 0,650 mmol), e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4- (piperidin-1-il)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido amarelo como sólido amarelo (0,102 g, 58,8 %). [Etapa 4] 2-((1-(4-(Piperidin-1-il)fenil)ciclobutil) amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[555] Cloridrato de 1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutan-1-amina (0,102 g, 0,382 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,086 g, 0,459 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,200 ml, 1,147 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (4 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 2-((1-(4-(piperidin- 1-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (0,041 g, 28,2 %). [Etapa 5] 2-((1-(4-(Piperidin-1-il)fenil)ciclobutil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[556] 2-((1-(4-(Piperidin-1- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,039 g, 0,102 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,100 ml, 2,050 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi diluído com etanol (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido amarelo claro (0,039 g, 103,8 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[557] Uma solução de 2-((1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,039 g, 0,106 mmol) e trietilamina (0,044 ml, 0,319 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,019 g, 0,106 mmol), agitada na mesma temperatura por 17 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[558] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (piperidin-1-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,045 g, 95,1 %, óleo amarelo). [Etapa 7] Composto 2041
[559] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (piperidin-1-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,039 g, 0,088 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,063 g, 0,263 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 30 %) para gerar 5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(piperidin-1- il)fenil)ciclobutil )pirimidin-2-amina como sólido marrom claro (0,004 g, 9,6 %).
[560] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 3,18 (brs, 4H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 2,17 - 2,14 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 427,4 (M++ 1). Exemplo 87: Composto 2042, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(2-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[561] Uma solução de 2-(2- (trifluorometil)fenil)acetonitrila (1,852 g, 10,000 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 0,880 g, 22,000 mmol) em N,N- dimetilformida (100 ml) foi agitada a 0 °C por 10 min, e misturada com 1,3-dibromopropano (2,019 g, 10,000 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 1-(2-(trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- carbonitrila como óleo incolor (0,542 g, 24,1 %). [Etapa 2] 1-(2-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[562] Uma solução de 1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (0,542 g, 2,407 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 0,802 ml, 2,407 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução em água, 0,738 ml, 7,221 mmol) e brometo de tetra-n- butilamônio (0,008 g, 0,024 mmol) em metanol (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (0,288 g, 49,1 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina
[563] Uma solução de 1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (0,288 g, 1,182 mmol), hipoclorito de sódio (10,00 % de solução em água, 1,018 ml, 1,655 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 1,103 ml, 3,310 mmol) em 1-butanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 0,443 ml, 1,773 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos para gerar cloridrato de 1-(2-(trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (0,100 g, 33,6 %). [Etapa 4] 2-((1-(2- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[564] Cloridrato de 1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina (0,100 g, 0,397 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,082 g, 0,437 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,208 ml, 1,192 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (3 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 5 %) para gerar 2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,107 g, 73,4 %). [Etapa 5] 2-((1-(2- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbohidrazida
[565] 2-((1-(2- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,107 g, 0,291 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,283 ml, 5,830 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida, 0,102 g, 99,6 %, sólido branco). [Etapa 6] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[566] Uma solução de 2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,102 g, 0,290 mmol), trietilamina (0,081 ml, 0,581 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,036 ml, 0,290 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,029 g, 23,4 %). [Etapa 7] Composto 2042
[567] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,029 g, 0,068 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,024 g, 0,102 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (1 ml) e, então, agitados a 80 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como óleo incolor (0,008 g, 28,6 %).
[568] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,55 (td, 1H, J = 7,7, 0,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,51 (s, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412,3 (M+ + 1). Exemplo 88: Composto 2043, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[569] Uma solução de 2-(4- (trifluorometil)fenil)acetonitrila (3,000 g, 16,203 mmol) e hidreto de sódio (60,00 %, 1,426 g, 35,647 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 0 °C para 5 min, e misturada com 1,3-dibromopropano (1,645 ml, 16,203 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por mais 1 h, arrefecida a 0 °C através da adição de água (10 ml, 10 min de agitação), concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclobutano- 1-carbonitrila como óleo incolor (2,430 g, 66,6 %). [Etapa 2] 1-(4-(Trifluorometil)fenil)ciclobutano-1- carboxamida
[570] Uma solução de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carbonitrila (2,430 g, 10,790 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 3,597 ml, 10,790 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 3,306 ml, 32,370 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,035 g, 0,108 mmol) em metanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2,680 g, 102,1 %, óleo incolor). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina
[571] Uma solução de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutano-1-carboxamida (2,680 g, 11,018 mmol), hipoclorito de sódio (11,00 %, 10,439 g, 15,426 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 10,284 ml, 30,851 mmol) e em 1-butanol (50 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e foi adicionado ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 2,755 ml, 11,018 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,260 g, 45,4 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[572] Cloridrato de 1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutan-1-amina (0,700 g, 2,781 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,571 g, 3,059 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,453 ml, 8,344 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com etanol (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido laranja claro (0,557 g, 54,8 %). [Etapa 5] 2-((1-(4- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[573] 2-((1-(4- (Trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila (0,557 g, 1,525 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,482 ml, 30,490 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (8 ml) e, então, agitados a 110 °C por 17 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,456 g, 85,1 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[574] Uma solução de 2-((1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,200 g, 0,569 mmol) e trietilamina (0,159 ml, 1,139 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturado à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,071 ml, 0,569 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com diclorometano (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,240 g, 98,2 %). [Etapa 7] Composto 2043
[575] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,240 g, 0,559 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,400 g, 1,677 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,038 g, 16,5 %).
[576] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412,1 (M+ +1). Exemplo 89: Composto 2044, 5-(5-(Trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[577] Uma solução de 2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,200 g, 0,569 mmol) e trietilamina (0,159 ml, 1,139 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,080 ml, 0,569 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com diclorometano (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com diclorometano e secos para gerar N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,097 g, 38,1 %). [Etapa 2] Composto 2044
[578] N'-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-((1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,097 g, 0,217 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,155 g, 0,651 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos na mesma temperatura sob as micro-ondas por 30 min, concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 15 %) para gerar 5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido laranja claro (0,009 g, 9,7 %).
[579] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 2,02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 430,3 (M++ 1). Exemplo 90: Composto 2045, 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4-difluorofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] 1-(3,4-Difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila
[580] A uma solução agitada de 2-(3,4- difluorofenil)acetonitrila (7,730 g, 50,480 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 5,047 g, 126,200 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (10,191 g, 50,480 mmol), agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 1-(3,4- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como óleo incolor (5,100 g, 52,3 %). [Etapa 2] 1-(3,4-Difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[581] Uma solução de 1-(3,4- difluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (5,100 g, 26,398 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 26,398 ml, 79,193 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 8,089 ml, 79,193 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,851 g, 2,640 mmol) em metanol (30 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 40 %) para gerar 1-(3,4-difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (3,200 g, 57,4 %). [Etapa 3] Cloridrato de 1-(3,4-difluorofenil)ciclobutan-1-amina
[582] Uma solução de 1-(3,4- difluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (3,200 g, 15,151 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em H2O, 15,151 ml, 45,452 mmol), hipoclorito de sódio (1,692 g, 22,726 mmol) em 1-butanol (20 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 15,151 ml, 15,151 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(3,4-difluorofenil)ciclobutan-1-amina como sólido branco (1,000 g, 30,0 %). [Etapa 4] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[583] Cloridrato de 1-(3,4- difluorofenil)ciclobutano-1-amina (1,000 g, 4,552 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,849 g, 4,552 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,982 ml, 11,381 mmol) foram misturados a 80 °C em 1,4-dioxano (10 ml) e, então, agitados na mesma temperatura por 12 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1- (3,4-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (1,200 g, 79,1 %). [Etapa 5] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[584] Uma mistura de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,200 g, 3,600 mmol) e monoidrato de hidrazina (3,499 ml, 71,999 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 10 %) para gerar 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,740 g, 64,4 %). [Etapa 6] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[585] Uma solução de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,720 g, 2,255 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,280 ml, 2,255 mmol) e trietilamina (0,471 ml, 3,382 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,660 g, 73,7 %). [Etapa 7] Composto 2045
[586] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(3,4-difluorofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,700 g, 1,762 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,630 g, 2,643 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,520 g, 77,8 %).
[587] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 2H), 7,75 ~ 7,31 (m, 1H), 7,25 ~ 7,21 (m, 1H), 7,15 ~ 7,08 (m, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,35 (s, 1H), 2,74 ~ 2,67 (m, 2H), 2,61 ~ 2,54 (m, 2H), 2,22 ~ 2,17 (m, 1H), 2,05 ~ 2,00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380,1 (M++ 1). Exemplo 91. Composto 2046: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-(3-Bromo-4-fluorofenil)acetonitrila
[588] Uma solução de 2-bromo-4-(bromometil)-1- fluorobenzeno (20,000 g, 74,649 mmol), cianeto de potássio (14,583 g, 223,947 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (2,406 g, 7,465 mmol) em diclorometano (80 ml) / água (80 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 4 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 120 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar 2- (3-bromo-4-fluorofenil)acetonitrila como líquido incolor (14,200 g, 88,9 %). [Etapa 2] 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)ciclobutano-1- carbonitrila
[589] A uma solução agitada de 2-(3-bromo-4- fluorofenil)acetonitrila (10,000 g, 46,720 mmol) em N,N- dimetilformida (50 ml) foi adicionado a 0 °C hidreto de sódio (60,00 %, 4,671 g, 116,801 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com 1,3-dibromopropano (4,764 ml, 46,720 mmol), agitada por mais 12 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 1-(3- bromo-4-fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila como líquido incolor (6,958 g, 58,6 %). [Etapa 3] 1-(3-Bromo-4-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[590] Uma solução de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (6,200 g, 24,400 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 2,033 ml, 6,100 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 %, 8,300 g, 73,200 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,393 g, 1,220 mmol) em metanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 30 % a 80 %) para gerar 1- (3-bromo-4-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida como sólido branco (6,421 g, 96,7 %). [Etapa 4] Cloridrato de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)ciclobutan-1-amina
[591] Uma solução de 1-(3-bromo-4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida (7,420 g, 27,267 mmol), hipoclorito de sódio (9,78 %, 29,055 g, 38,174 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 25,450 ml, 76,349 mmol) em 1-butanol (60 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com ácido clorídrico (7,531 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)ciclobutan- 1-amina como sólido branco (5,284 g, 69,1 %). [Etapa 5] (1-(3-Bromo-4-fluorofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila
[592] Uma solução de cloridrato de 1-(3-bromo- 4-fluorofenil)ciclobutan-1-amina (2,500 g, 8,910 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (3,104 ml, 17,821 mmol) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi misturada à temperatura ambiente com dicarbonato de di-terc-butila (2,139 g, 9,801 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 24 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar (1-(3-bromo-4- fluorofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila como sólido branco (1,355 g, 44,2 %). [Etapa 6] (1-(4-Fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila Uma mistura de (1-(3-bromo-4- fluorofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (0,300 g, 0,872 mmol), morfolina (0,226 ml, 2,615 mmol), carbonato de césio (0,852 g, 2,615 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3, 0,040 g, 0,044 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’’,6’-tri- isopropilbifenil (XPhos, 0,042 g, 0,087 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida a refluxo por 12 h, e resfriada para a temperatura ambiente para concluir a reação, filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar (1- (4-fluoro-3-morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc- butila como sólido marrom (0,220 g, 72,0 %). [Etapa 7] Cloridrato de 1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutan-1-amina
[593] Uma solução de (1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (0,220 g, 0,628 mmol) e ácido clorídrico (1,00 M de solução em acetato de etila, 1,883 ml, 1,883 mmol) em metanol (3 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etila (5 ml) e hexano (1 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(4- fluoro-3-morfolinofenil)ciclobutan-1-amina como sólido marrom (0,180 g, 100,0 %). [Etapa 8] 2-((1-(4-Fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[594] Uma solução de cloridrato de 1-(4-fluoro- 3-morfolinofenil)ciclobutan-1-amina (0,190 g, 0,663 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,124 g, 0,663 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,288 ml, 1,656 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar 2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (0,123 g, 46,4 %). [Etapa 9] 2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[595] Uma solução de 2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,123 g, 0,307 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,386 ml, 6,143 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,108 g, 91,0 %, sólido branco). [Etapa 10] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[596] Uma solução de 2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,108 g, 0,279 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,035 ml, 0,279 mmol) e trietilamina (0,097 ml, 0,699 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 30 %) para gerar N'- (2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4-fluoro-3- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como líquido amarelo (0,107 g, 82,7 %). [Etapa 11] Composto 2046
[597] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(4-fluoro-3-morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida (0,100 g, 0,215 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,054 g, 0,226 mmol) em tetra-hidrofurano (3,5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 60 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (4-fluoro-3-morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como espuma branca (0,066 g, 68,7 %).
[598] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,43 (br, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (tdd, J = 8,0, 6,3, 4,2 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,98 (tdd, J = 10,0, 6,9, 3,8 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 445,3 (M++ 1). Exemplo 92: Composto 2047, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2-metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(2-metoxifenil)ciclopropan-1- amina
[599] Uma solução de 2-metoxibenzonitrila (5,000 g, 37,552 mmol), magnesiobrometo de etila (1,00 M de solução, 93,879 ml, 93,879 mmol) e etóxido de titânio (11,810 ml, 56,327 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (9,269 ml, 75,103 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 37,552 ml, 37,552 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(2- metoxifenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (1,000 g, 13,3 %). [Etapa 2] 2-((1-(2- Metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[600] Uma solução de cloridrato de 1-(2- metoxifenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,504 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,467 g, 2,504 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,090 ml, 6,260 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi agitada a 80 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(2-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,650 g, 82,8 %). [Etapa 3] 2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[601] Uma mistura de 2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,500 g, 1,596 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,551 ml, 31,912 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,255 g, 53,4 %). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[602] Uma solução de 2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,255 g, 0,852 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,106 ml, 0,852 mmol) e trietilamina (0,178 ml, 1,278 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,300 g, 93,3 %). [Etapa 5] Composto 2047
[603] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,300 g, 0,795 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,284 g, 1,193 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,200 g, 70,0 %).
[604] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 ~ 8,87 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,27 ~ 7,23 (m, 1H), 7,03 (s, 0,25H), 6,90 (s, 0,5H), 6,77 (s, 0,25H), 6,98 (s, 1H), 6,93 ~ 6,85 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,28 ~ 1,23 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 360,3 (M++ 1). Exemplo 93: Composto 2048, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(3-metoxifenil)ciclopropan-1- amina
[605] Uma solução de 3-metoxibenzonitrila (5,000 g, 37,552 mmol), magnesiobrometo de etila (1,00 M de solução, 93,879 ml, 93,879 mmol) e etóxido de titânio (11,810 ml, 56,327 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (9,269 ml, 75,103 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) e, então, foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em EA, 37,552 ml, 37,552 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(3- metoxifenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (0,850 g, 11,3 %). [Etapa 2] 2-((1-(3- Metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[606] Uma solução de cloridrato de 1-(3- metoxifenil)ciclopropan-1-amina (0,750 g, 3,756 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,771 g, 4,132 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,636 ml, 9,390 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi agitada a 80 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(3-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,850 g, 72,2 %). [Etapa 3] 2-((1-(3- Metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[607] Uma mistura de 2-((1-(3- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,500 g, 1,596 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,551 ml, 31,912 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(3- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,350 g, 73,3 %). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[608] Uma solução de 2-((1-(3- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,124 g, 0,414 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,052 ml, 0,414 mmol) e trietilamina (0,087 ml, 0,621 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,110 g, 70,4 %). [Etapa 5] Composto 204
[609] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(3-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,110 g, 0,292 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,104 g, 0,437 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,060 g, 57,3 %).
[610] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 ~ 8,96 (m, 2H), 7,24 ~ 7,20 (m, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,86 ~ 6,83 (m, 2H), 6,77 ~ 6,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 ~ 1,45 (m, 2H), 1,42 ~ 1,39 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 360,3(M++ 1). Exemplo 94: Composto 2049, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2- amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(4-metoxifenil)ciclopropan-1- amina
[611] Uma solução de 4-metoxibenzonitrila (5,000 g, 37,552 mmol), magnesiobrometo de etila (1,00 M de solução, 93,879 ml, 93,879 mmol) e etóxido de titânio (11,810 ml, 56,327 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (9,269 ml, 75,103 mmol) e cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em EA, 37,552 ml, 37,552 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e, então, foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,00 M de solução em EA, 37,552 ml, 37,552 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(4- metoxifenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (0,990 g, 13,2 %). [Etapa 2] 2-((1-(4- Metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[612] Uma solução de cloridrato de 1-(4- metoxifenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,504 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,514 g, 2,754 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,090 ml, 6,260 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi agitada a 80 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(4-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,660 g, 84,1 %). [Etapa 3] 2-((1-(4- Metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[613] Uma mistura de 2-((1-(4- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,500 g, 1,596 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,551 ml, 31,912 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(4- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,360 g, 75,4 %). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[614] Uma solução de 2-((1-(4- metoxifenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,362 g, 1,209 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,150 ml, 1,209 mmol) e trietilamina (0,253 ml, 1,814 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,300 g, 65,7 %). [Etapa 5] Composto 2049
[615] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(4-metoxifenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,160 g, 0,424 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,152 g, 0,636 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5- (5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,100 g, 65,6 %).
[616] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 ~ 8,94 (m, 2H), 7,28 ~ 7,25 (m, 2H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,85 ~ 6,83 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,39 ~ 1,34 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 360,3 (M++ 1). Exemplo 95: Composto 2050, N-(1-(3- clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(3-clorofenil)ciclopropan-1- amina
[617] Uma solução de 3-clorobenzonitrila (1,400 g, 13,576 mmol), isopropóxido de titânio (6,029 ml, 20,365 mmol) e EtMgBr (1,00 M de solução, 31,226 ml, 31,226 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 150 ml) foi misturada a 0 °C, e foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi tratada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (3,854 g, 27,153 mmol) a 0 °C, agitada à temperatura ambiente por mais 17 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (10 ml, 10 min de agitação). Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EtOAc, 14,934 ml, 14,934 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (1,010 g, 36,5 %).[Etapa 2] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[618] Cloridrato de 1-(3- clorofenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,450 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,503 g, 2,695 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,280 ml, 7,350 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de etanol (5 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,450 g, 57,8 %). [Etapa 3] 2-((1-(3- Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[619] 2-((1-(3- Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,450 g, 1,416 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,377 ml, 28,322 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi diluído com etanol (2 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(3- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,411 g, 95,5 %). [Etapa 4] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[620] Uma solução de 2-((1-(3- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,658 mmol) e trietilamina (0,184 ml, 1,317 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,082 ml, 0,658 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[621] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,200 g, 79,6 %, óleo amarelo). [Etapa 5] Composto 2050
[622] 2-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,524 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,375 g, 1,572 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo (0,039 g, 20,5 %).
[623] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,05 - 6,79 (m, 1H), 7,05 - 6,79 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 364,1 (M++ 1). Exemplo 96: Composto 2051, N-(1-(3- clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[624] Uma solução de 2-((1-(3- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,658 mmol) e trietilamina (0,184 ml, 1,317 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,093 ml, 0,658 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[625] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,200 g, 76,0 %, óleo amarelo). [Etapa 2] Composto 2051
[626] 2-((1-(3-Clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,500 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,358 g, 1,501 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo (0,043 g, 22,5 %).
[627] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 1,49 - 1,14 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382,3 (M++ 1). Exemplo 97: Composto 2052, N-(1-(4- clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(4-clorofenil)ciclopropan-1- amina
[628] Uma solução de 4-clorobenzonitrila (1,500 g, 10,904 mmol), isopropóxido de titânio (4,842 ml, 16,355 mmol) e EtMgBr (1,00 M de solução, 25,078 ml, 25,078 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 150 ml) foi misturada a 0 °C, e foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi tratada com BL3-eterato (2,691 ml, 21,807 mmol) a 0 °C, agitada à temperatura ambiente por mais 17 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de água (10 ml, 10 min de agitação). Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EtOAc, 11,994 ml, 11,994 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(4-clorofenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (1,120 g, 50,3 %). [Etapa 2] 2-((1-(4- Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[629] Cloridrato de 1-(4- clorofenil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,450 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,503 g, 2,695 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,280 ml, 7,350 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (10 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi cristalizado à temperatura ambiente com o uso de etanol (5 ml). Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,520 g, 66,8 %). [Etapa 3] 2-((1-(4- Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[630] 2-((1-(4- Clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,520 g, 1,636 mmol) e monoidrato de hidrazina (1,591 ml, 32,728 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (5 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,489 g, 98,4 %). [Etapa 4] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[631] Uma solução de 2-((1-(4- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,494 mmol) e trietilamina (0,138 ml, 0,988 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,061 ml, 0,494 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[632] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,150 g, 79,6 %, óleo amarelo). [Etapa 5] Composto 2052
[633] 2-((1-(4-clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,393 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,281 g, 1,179 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo (0,003 g, 2,1 %).
[634] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 - 6,79 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 1,45 - 1,41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 364,1 (M++ 1). Exemplo 98: Composto 2053, N-(1-(4- clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[635] Uma solução de 2-((1-(4- clorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,494 mmol) e trietilamina (0,138 ml, 0,988 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido trifluoroacético (0,070 ml, 0,494 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo.
[636] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclopropil)amino)- N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida foi usada sem purificação adicional (0,150 g, 76,0 %, óleo amarelo). [Etapa 2] Composto 2053
[637] 2-((1-(4-Clorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2,2-trifluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,375 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,268 g, 1,126 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 150 °C sob as micro-ondas por 30 min, e resfriados para a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 10 %) para gerar N-(1-(4- clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo (0,012 g, 8,4 %).
[638] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382,1 (M+ + 1). Exemplo 99. Composto 2054: N-(1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-Cloro-3-fluorofenil)ciclopropan-1-amina
[639] A uma solução agitada de 4-cloro-3- fluorobenzonitrila (2,500 g, 16,071 mmol), isopropóxido de titânio (6,185 ml, 20,892 mmol) e brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução em THF, 36,963 ml, 36,963 mmol) em 2- metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foram adicionados a -20 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com eterato dietílico de trifluoreto de boro (3,967 ml, 32,142 mmol), agitada por mais 3 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 16,071 ml, 48,213 mmol, 30 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 5 % a 30 %) para gerar 1-(4- cloro-3-fluorofenil)ciclopropan-1-amina como líquido amarelo claro (0,554 g, 18,6 %). [Etapa 2] 2-((1-(4-Cloro-3-fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[640] Uma solução de cloridrato de 1-(4-cloro- 3-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,210 g, 1,131 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,222 g, 1,188 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,493 ml, 2,828 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 60 %) para gerar 2-((1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,346 g, 91,1 %). [Etapa 3] 2-((1-(4-Cloro-3-fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[641] Uma solução de 2-((1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,150 g, 0,447 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,561 ml, 8,935 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,125 g, 87,0 %, sólido amarelo claro). [Etapa 4] 2-((1-(4-Cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[642] Uma solução de 2-((1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,311 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,039 ml, 0,311 mmol) e trietilamina (0,087 ml, 0,622 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 10 % a 30 %) para gerar 2-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido amarelo claro (0,102 g, 82,1 %). [Etapa 5] Composto 2054
[643] Uma mistura de 2-((1-(4-cloro-3- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,080 g, 0,200 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,095 g, 0,400 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / solução aquosa de hexano a 1 % = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,033 g, 43,2 %).
[644] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 2H), 7,31 (dd, J = 8,3, 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 10,5, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,25H), 6,98 (ddd, J = 8,4, 2,2, 0,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,40 (br, 1H), 1,45 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 382,0 (M++ 1). Exemplo 100: Composto 2055, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(o-tolil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(o-tolil)ciclopropan-1-amina
[645] Uma solução de 2-metilbenzonitrila (5,000 g, 42,680 mmol), isopropóxido de titânio (18,954 ml, 64,020 mmol) e brometo de etilmagnésio (3,00 M de solução, 35,567 ml, 106,701 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 50 ml) foi agitada a 0 °C por 1 h, e misturada com eterato dietílico de trifluoreto de boro (7,901 ml, 64,020 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h adicionais. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi diluído com acetato de etila e, então, foi adicionado ácido clorídrico (1,00 M de solução em EA, 42,680 ml, 42,680 mmol) agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar cloridrato de 1-(o- tolil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (1,800 g, 23,0 [Etapa 2] 2-((1-(O-tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[646] Uma solução de cloridrato de 1-(o- tolil)ciclopropan-1-amina (0,500 g, 2,722 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,559 g, 2,994 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,185 ml, 6,805 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foi agitada a 80 °C por 18 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2- ((1-(o-tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,670 g, 82,8 %). [Etapa 3] 2-((1-(O-tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5- carbo-hidrazida
[647] Uma mistura de 2-((1-(o- tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,670 g, 2,253 mmol) e monoidrato de hidrazina (2,190 ml, 45,063 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida a 120 °C por 1 h sob as micro-ondas, resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar 2-((1-(o- tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,500 g, 78,3 %). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(o- tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[648] Uma solução de 2-((1-(o- tolil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,600 g, 2,118 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,263 ml, 2,118 mmol) e trietilamina (0,443 ml, 3,176 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(o-tolil)ciclopropil)amino)pirimidina- 5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,640 g, 83,6 %). [Etapa 5] Composto 2055
[649] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(o-tolil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,640 g, 1,705 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,609 g, 2,557 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(o-tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,400 g, 65,7 %).
[650] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 ~ 8,86 (m, 2H), 7,80 ~ 7,78 (m, 1H), 7,19 ~ 7,14 (m, 3H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,67 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,33 ~ 1,29 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 344,3 (M++ 1). Exemplo 101. Composto 2056: N-(1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)ciclopropan-1-amina
[651] A uma solução agitada de 4-cloro-2- fluorobenzonitrila (2,500 g, 16,071 mmol), isopropóxido de titânio (6,185 ml, 20,892 mmol) e brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução em THF, 36,963 ml, 36,963 mmol) em 2- metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foram adicionados a -20 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com eterato dietílico de trifluoreto de boro (3,967 ml, 32,142 mmol), agitada por mais 3 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 16,071 ml, 48,213 mmol, 30 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 5 % a 30 %) para gerar 1-(4- cloro-2-fluorofenil)ciclopropan-1-amina como líquido amarelo claro (0,753 g, 25,2 %). [Etapa 2] 2-((1-(4-Cloro-2-fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[652] Uma solução de cloridrato de 1-(4-cloro- 2-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,250 g, 1,126 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,221 g, 1,182 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,490 ml, 2,814 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,352 g, 93,1 %). [Etapa 3] 2-((1-(4-Cloro-2-fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[653] Uma solução de 2-((1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,150 g, 0,447 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,561 ml, 8,935 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,138 g, 96,0 %, sólido amarelo claro). [Etapa 4] 2-((1-(4-Cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[654] Uma solução de 2-((1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil) amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,133 g, 0,413 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,051 ml, 0,413 mmol) e trietilamina (0,115 ml, 0,827 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 10 % a 30 %) para gerar 2-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'- (2,2-difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,120 g, 72,6 %). [Etapa 5] Composto 2056
[655] Uma mistura de 2-((1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)amino)-N'-(2,2- difluoroacetil)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,120 g, 0,300 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,143 g, 0,600 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar N-(1-(4-cloro-2- fluorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,069 g, 60,2 %).
[656] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,25H), 6,57 (br, 1H), 1,41 - 1,25 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382,2 (M++ 1). Exemplo 102. Composto 2057: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3,5-Difluorofenil)ciclopropan-1-amina
[657] A uma solução agitada de 3,5- difluorobenzonitrila (2,500 g, 17,973 mmol), isopropóxido de titânio (6,917 ml, 23,364 mmol) e brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução em THF, 41,337 ml, 41,337 mmol) em 2- metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foram adicionados a -20 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com eterato dietílico de trifluoreto de boro (4,436 ml, 35,945 mmol), agitada por mais 3 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 17,973 ml, 53,918 mmol, 30 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 5 % a 30 %) para gerar 1- (3,5-difluorofenil)ciclopropan-1-amina como líquido amarelo claro (0,428 g, 14,1 %). [Etapa 2] 2-((1-(3,5- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[658] Uma solução de 1-(3,5- difluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,210 g, 1,241 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,243 g, 1,303 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,529 ml, 3,039 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,359 g, 92,5 %). [Etapa 3] 2-((1-(3,5- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[659] Uma solução de 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,150 g, 0,470 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,590 ml, 9,395 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 12 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,142 g, 99,0 %, sólido amarelo claro). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[660] Uma solução de 2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,150 g, 0,491 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,061 ml, 0,491 mmol) e trietilamina (0,137 ml, 0,983 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 10 % a 30 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,132 g, 70,1 %). [Etapa 5] Composto 2057
[661] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(3,5-difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,100 g, 0,261 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,124 g, 0,522 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,058 g, 60,9 %).
[662] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 2H), 7,05 (s, 0,25H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 6,66 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,38 (br, 1H), 1,47 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366,1 (M++ 1). Exemplo 103. Composto 2058: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3,4-Difluorofenil)ciclopropan-1-amina
[663] A uma solução agitada de 3,4- difluorobenzonitrila (2,500 g, 17,973 mmol), isopropóxido de titânio (6,917 ml, 23,364 mmol) e brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução em THF, 41,337 ml, 41,337 mmol) em 2- metoxi-2-metilpropano (MTBE, 30 ml) foram adicionados a -20 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, tratada à temperatura ambiente com eterato dietílico de trifluoreto de boro (4,436 ml, 35,945 mmol), agitada por mais 3 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 17,973 ml, 53,918 mmol, 30 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; metanol / diclorometano = 5 % a 30 %) para gerar 1- (3,4-difluorofenil)ciclopropan-1-amina como líquido amarelo claro (0,822 g, 27,0 %). [Etapa 2] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[664] Uma solução de cloridrato de 1-(3,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,250 g, 1,241 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,238 g, 1,277 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,529 ml, 3,039 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 50 %) para gerar 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,328 g, 84,5 %). [Etapa 3] 2-((1-(3,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5—carbo—hidrazida
[665] Uma solução de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,150 g, 0,470 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,590 ml, 9,395 mmol) em etanol (4 ml) foi agitada a 120 °C por 12 h, e resfriada para a temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,140 g, 97,6 %, líquido amarelo claro). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[666] Uma solução de 2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,153 g, 0,501 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,062 ml, 0,501 mmol) e trietilamina (0,140 ml, 1,002 mmol) em diclorometano (5 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 10 % a 30 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,135 g, 70,3 %).
[667] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,100 g, 0,261 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,124 g, 0,522 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (3,4-difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,059 g, 61,9 %).
[668] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 6,91 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,25H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,62 (br, 1H), 1,37 - 1,21 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366,1 (M++ 1). Exemplo 104: Composto 2060, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] 1-(3-Bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[669] Uma solução de 1-(3- bromofenil)ciclobutano-1-carbonitrila (21,000 g, 88,942 mmol), hidróxido de sódio (3,00 M de solução, 29,647 ml, 88,942 mmol), peróxido de hidrogênio (30,00 % de solução, 27,255 ml, 266,825 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (0,287 g, 0,889 mmol) em metanol (150 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (1-(3- bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida, 26,300 g, 116,4 %, óleo amarelo claro). [Etapa 2] Cloridrato de 1-(3-bromofenil)ciclobutan-1- amina
[670] Uma solução de 1-(3- bromofenil)ciclobutano-1-carboxamida (26,000 g, 102,310 mmol), hipoclorito de sódio (10,00 % de solução em água, 88,116 ml, 143,234 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 95,489 ml, 286,468 mmol) em 1-butanol (100 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila e ácido clorídrico (4,00 M de solução em 1,4-dioxano, 38,366 ml, 153,465 mmol) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(3-bromofenil)ciclobutan-1- amina como sólido marrom (11,243 g, 41,9 %). [Etapa 3] 2-((1-(3- Bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[671] Uma solução de cloridrato de 1-(3- bromofenil)ciclobutan-1-amina (7,257 g, 27,637 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (5,673 g, 30,400 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (14,441 ml, 82,910 mmol) em 1,4- dioxano (110 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 80 g; acetato de etila / hexano = 0 %to 10 %) para gerar 2-((1- (3-bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido amarelo (5,007 g, 48,1 %). [Etapa 4] 2-((1-(3-(1-((Ben ziloxi)carbonil)-l,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila
[672] Uma mistura de 2-((1-(3- bromofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (2,000 g, 5,316 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila (2,189 g, 6,379 mmol), dicloreto [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (Pd(dtbpf)Cl2, 0,173 g, 0,266 mmol) e carbonato de césio (5,196 g, 15,947 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) / água (2 ml) foi aquecida a 100 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 40 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 30 %) para gerar 2-((1-(3-(1-((benziloxi)carbonil)- l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como óleo marrom (1,215 g, 44,6 %). [Etapa 5] 2-((1-(3-(Piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[673] 2-((1-(3-(1-((Benziloxi)carbonil)- l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,215 g, 2,371 mmol) foi dissolvido em etanol (24 ml) à temperatura ambiente. Pd a 10 %/C (240 mg) foi lentamente adicionado à solução na mesma temperatura, a mistura de reação foi agitada a 60 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão de H2) por mais 20 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(3-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila, 0,851 g, 94,3 %, óleo amarelo claro). [Etapa 6] 2-((1-(3-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[674] Uma solução de 2-((1-(3-(piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,213 g, 0,558 mmol), ciclobutanona (0,048 ml, 0,838 mmol) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,178 g, 0,838 mmol) em diclorometano (3 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A mistura bifásica foi passada através de uma frita plástica para remover os resíduos sólidos e camada aquosa, e a camada orgânica coletada foi concentrada em vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 2-((1-(3-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como óleo incolor (0,134 g, 55,0 %). [Etapa 7] 2-((1-(3-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[675] 2-((1-(3-(1-(Oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,134 g, 0,307 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,299 ml, 6,143 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (2 ml) e, então, agitados a 75 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 15 %) para gerar 2-((1-(3-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida como sólido branco (0,115 g, 88,2 %). [Etapa 8] N'-(2,2-Difluoroacetil)-2-((1-(3-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida
[676] Uma solução de 2-((1-(3-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,115 g, 0,271 mmol), trietilamina (0,038 ml, 0,271 mmol) e anidrido 2,2-difluoroacético (0,034 ml, 0,271 mmol) em diclorometano (1 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (N'-(2,2- difluoroacetil)-2-((1-(3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)ami no)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,135 g, 99,5 %, óleo amarelo claro). [Etapa 9] Composto 2060
[677] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(3-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,135 g, 0,270 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,096 g, 0,405 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (1 ml) e, então, agitados a 70 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; metanol / diclorometano = 0 % a 5 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido amarelo claro (0,028 g, 21,5 %).
[678] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 51,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,75 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,87 (brs, 1H), 3,21 (brs, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 3H), 2,37 - 2,36 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 3H), 2,03 - 1,96 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 483,5 (M+ + 1). Exemplo 105. Composto 2061: 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina [Etapa 1] Cloridrato de 1-(2,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina
[679] A uma solução agitada de 2,4- difluorobenzonitrila (5,000 g, 35,945 mmol) e isopropóxido de titânio (13,835 ml, 46,729 mmol) em 2-metoxi-2-metilpropano (MTBE, 60 ml) foi adicionado a -20 °C brometo de etilmagnésio (1,00 M de solução em THF, 82,674 ml, 82,674 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h, tratada à temperatura ambiente com eterato dietílico de trifluoreto de boro (8,873 ml, 71,891 mmol), agitada por mais 12 h, arrefecida à temperatura ambiente através da adição de hidróxido de sódio (3,00 M de solução em água, 35,945 ml, 107,836 mmol, 30 min de agitação), filtrada através de um bloco de celite para remover sólidos. Então, solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com ácido clorídrico (20 ml) e hexano (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secos para gerar cloridrato de 1-(2,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina como sólido branco (1,559 g, 21,1 %). [Etapa 2] 2-((1-(2,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[680] Uma solução de cloridrato de 1-(2,4- difluorofenil)ciclopropan-1-amina (0,200 g, 0,973 mmol), 2- cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,191 g, 1,021 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,424 ml, 2,432 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi agitada a 90 °C por 12 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 50 %) para gerar 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila como sólido branco (0,217 g, 69,9 %). [Etapa 3] 2-((1-(2,4- Difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[681] Uma solução de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,220 g, 0,689 mmol) e hidrazina (50,00 % de solução em água, 0,865 ml, 13,780 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada a 120 °C por 8 h, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto bruto foi usado sem purificação adicional (2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida, 0,200 g, 95,1 %, sólido branco). [Etapa 4] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[682] Uma solução de 2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,200 g, 0,655 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (0,090 ml, 0,721 mmol) e trietilamina (0,183 ml, 1,310 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; metanol / diclorometano = 5 % a 20 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,132 g, 52,6 %). [Etapa 5] Composto 2061
[683] Uma mistura de N'-(2,2-difluoroacetil)-2- ((1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)amino)pirimidina-5-carbo- hidrazida (0,100 g, 0,261 mmol) e 1-metoxi-N- trietilamoniossulfonil-metanimidato (reagente de Burgess, 0,124 g, 0,522 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi aquecida a 150 °C por 30 min sob as micro-ondas, e resfriada para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano (5 ml), e filtrada através de uma frita plástica. A camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 5 % a 50 %) para gerar 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,028 g, 29,4 %).
[684] 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ 8,99 (d,J = 13,6 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,04 (s, 0,25H), 7,01 (dddd, J = 8,6, 4,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,25H), 6,65 (br, 1H), 1,41 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366,1 (M++ 1). Exemplo 106: Composto 2062, 5-(5-(Difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin- 2-amina [Etapa 1] (1-(4-Morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila
[685] (1-(4-Bromofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (0,500 g, 1,533 mmol), morfolina (0,159 ml, 1,839 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3, 0,140 g, 0,153 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’’,6’-tri- isopropilbifenil (XPhos, 0,073 g, 0,153 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,295 g, 3,065 mmol) em tolueno (10 ml) foram misturados à temperatura ambiente e, então, aquecidos a 100 °C sob as micro-ondas por 30 min, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 24 g; acetato de etila / hexano = 0 % a 20 %) para gerar o produto bruto que foi dissolvido em Hexano (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com hexano e secos para gerar (1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila como sólido marrom claro (0,347 g, 68,1 %). [Etapa 2] 1-(4-Morfolinofenil)ciclobutan-1-amina
[686] Uma solução de (1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (0,347 g, 1,044 mmol) e ácido clorídrico (4,00 M de solução, 1,305 ml, 5,219 mmol) em diclorometano (10 ml) preparada à temperatura ambiente foi agitada na mesma temperatura por 18 h. Então, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com diclorometano. A camada aquosa foi concentrada a vácuo e diluída com tetra-hidrofurano (30 ml) / diclorometano (10 ml) e agitada à temperatura ambiente. Os precipitados foram coletados por filtração, 1-(4-morfolinofenil)ciclobutan-1- amina foi usada sem purificação adicional (0,240 g, 99,0 %, óleo incolor). [Etapa 3] 2-((1-(4- Morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila
[687] 1-(4-Morfolinofenil)ciclobutan-1-amina (0,240 g, 1,033 mmol), 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,212 g, 1,136 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,540 ml, 3,099 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em 1,4-dioxano (5 ml) e, então, agitados a 110 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Então, água foi adicionada à mistura de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 12 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar o produto bruto que foi dissolvido em etanol (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4-morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5- carboxilato de etila como sólido branco (0,280 g, 70,9 %). [Etapa 4] 2-((1-(4- Morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[688] 2-((1-(4- Morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,280 g, 0,732 mmol) e monoidrato de hidrazina (0,712 ml, 14,642 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em etanol (3 ml) e, então, agitados a 100 °C por 7 h, resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com etanol e secos para gerar 2-((1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,112 g, 41,5 %). [Etapa 5] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida
[689] Uma solução de 2-((1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,112 g, 0,304 mmol) e trietilamina (0,127 ml, 0,912 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi misturada à temperatura ambiente com anidrido 2,2-difluoroacético (0,042 ml, 0,334 mmol), agitada na mesma temperatura por 18 h, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 40 % a 90 %) para gerar N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida como sólido branco (0,096 g, 70,7 %). [Etapa 6] Composto 2062
[690] N'-(2,2-difluoroacetil)-2-((1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)amino)pirimidina-5-carbo-hidrazida (0,100 g, 0,224 mmol) e 1-metoxi-N-trietilamoniossulfonil- metanimidato (reagente de Burgess, 0,160 g, 0,672 mmol) foram misturados à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano (5 ml) e, então, agitados a 100 °C por 18 h, e resfriados para temperatura ambiente para concluir a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O concentrado foi purificado e concentrado por cromatografia de coluna (SiO2, cartucho de 4 g; acetato de etila / hexano = 10 % a 40 %) para gerar 5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina como sólido branco (0,047 g, 49,0 %).
[691] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 - 6,76 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 4H), 3,19 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 429,3 (M++ 1).
Exemplo Experimental: Ensaios de inibição de atividade de enzima HDAC (in vitro)
[692] Com a finalidade de examinar a seletividade de HDAC6 dos compostos da Fórmula I da presente invenção por meio de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC1 e HDAC6, foi realizado um experimento com o uso de uma substância convencional como um controle.
[693] A atividade enzimática de HDAC foi medida com o uso de um kit de descoberta de fármaco fluorimétrico de HDAC (BML-AK511, 516, Enzo Life Science). Para o teste de atividade de enzima HDAC1, a HDAC1 recombinante humana (BML- SE456) foi usada como uma fonte de enzima, e Fluor de Lys®- "SIRT1 (BNL-KI177) foi usado como um substrato. Uma diluição de 5 vezes do composto foi distribuída em uma placa de 96 poços e, então, 0,3 μg da enzima e 10 μM do substrato foram adicionados a cada poço da placa e deixados reagir a 30 °C durante 60 minutos. Então, Fluor de Lys®-Developer II (BML- KI176) foi adicionado a isso e permitiu-se a reação por 30 minutos, após isso o valor de fluorescência (Ex 360, Em 460) foi medido com o uso de um leitor de múltiplas placas (Flexstation 3, Molecular Device). A enzima de HDAC6 foi testada com o uso de HDAC6 recombinante humana (382180) (Calbiochem) de acordo com o mesmo protocolo que o método de teste de atividade enzimática de HDAC1. Com base nos valores resultantes, cada valor IC50 foi calculado com o uso do programa GraphPad Prism4.0.[Tabela 3] Resultados de ensaios de inibição de atividade enzimática de HDAC
[694] Como pode ser visto na Tabela 3 acima, os compostos de derivado de oxadiazol amina, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a presente revelação mostraram atividades inibitórias de HDAC6 seletivas de cerca de 8 a 454 vezes mais altas nos ensaios de inibição de atividade de HDAC1 e HDAC6.

Claims (9)

1. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela seguinte Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula I] caracterizado pelo fato de que R1 é -CF2H ou -CF3; L1 e L2 são, cada um, independentemente -(C1-C2 alquileno)- ou nulos; Z1 a Z4 são, cada um, independentemente N ou CRZ {em que três ou mais de Z1 a Z4 não podem ser N ao mesmo tempo}, em que Rz é -H, -F, -Cl, -Br, -I ou -O(C1-C4 alquil); R2 é -H ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que Rc é -H ou -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4 {em que a e b não podem ser todos 0}; L3 é -(C1-C2 alquileno)-, -SO2-, -(C1-C2 alquileno)-SO2- ou nulo; é -arila, -heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo de N ou S, ou , em que Z5 e Z6 são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, heterocicloalquila de 6 membros contendo um heteroátomo de N ou O {em que a heterocicloalquila de 6 membros contendo um heteroátomo de N ou O pode ser não substituída ou substituída por C1-C4 alquila}, ou , em que Y2 é -O-, Y3 e Y5 são, cada um, independentemente -CH-, Y4 é N-, c e e são, cada um, independentemente um número inteiro de 1, e d e f são, cada um, independentemente um número inteiro de 2.
2. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -CF2H ou -CF3; L1 e L2 são nulos; Z1 e Z3 são N; Z2 e Z4 são CRZ, em que Rz é -H, -F, -Cl, -Br, -I ou - O(C1-C4 alquil); R2 é -H ou -(C1-C4 alquil); Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que Rc é -H, ou -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0}; (C1-C2 alquileno)-, (C1-C2 alquileno)-SO2- ou nulo;é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol, ou tiofeno; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, piperidina, morfolino {em que a piperidina ou morfolino pode ser não substituída ou substituída por C1-C4alquil}, ou em que Y2 é -O-, Y3 e Y5 são -CH-, Y4 é -N-, c e e são, cada um, independentemente um número inteiro de 1, e d e f são, cada um, independentemente um número inteiro de 2.
3. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula I acima é um composto representado pela seguinte Fórmula II: [Fórmula II] em que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que Rc é -H, ou -C(=O)-O(C1-C4 alquil)-arila; a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0}; L3 é -(C1-C2 alquileno)-, (C1-C2 alquileno)-SO2- ou nulo; é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol ou tiofeno; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, piperidina {em que a piperidina pode ser não substituída ou substituída por C1-C4 alquil}, morfolino, ou
4. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula II ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é -CF2H ou -CF3; R2 é -H; Y1 é -CH2- ou -NRc-, em que Rc é -H, ou a e b são, cada um, independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3 {em que a e b não podem ser todos 0, um anel formado por Y1, a e b é uma cicloalquila saturada de 3 a 7 membros quando Y1 é-CH2- ou um anel formado por Y1, a e b é uma heterocicloalquila saturada de 3 a 7 membros contendo um N quando Y1 é -NRc-}; L3 é -CH2-, -CH2-SO2- ou nulo; é fenila, piridina, benzo[d][1,3]dioxol ou tiofeno; e R4 a R6 são, cada um, independentemente -H, -F, -Cl, - OH, -O(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil), -CF3, -OCF3, morfolino, em que R7 é H ou -(C1-C4 alquil).
5. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte composto: 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirimidin-2-amina; N-(1-fenilciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopentil)pirimidin-2-amina; N-(1-fenilciclopentil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclo-hexil)pirimidin-2-amina; N-(1-fenilciclo-hexil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 134-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-metoxifenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (piridin-2-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(piridin-2-il)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(o- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(o-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(m- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(m-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(p- tolil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(p-tolil)ciclobutil)-5-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 4-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirimidin-2-il)amino)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de benzila; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(4- fenilpiperidin-4-il) pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 3-(1-((5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirimidin-2-il)amino)ciclobutil)fenol; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; N-(1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,5- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,5- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (2,4,5-trifluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,3- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,6- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina N-(1-(2,3-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2,3-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3,4-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2,6-diclorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (piridin-3-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(5-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tosilmetil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- (trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-benzilciclobutil)-5-(5-(difluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-(trifluorometoxi)fenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)-5-(5- (trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1- etilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tiofen-3-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (tiofen-2-il)ciclo propil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (piperidin-1-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluoro-3-morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- metoxifenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5-(5-(trifluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(o- tolil)ciclopropil) pirimidin-2-amina; N-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)ciclopropil)-5-(5- (difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,5- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)ciclobutil)pirimidin-2- amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2,4- difluorofenil)ciclopropil)pirimidin-2-amina; e 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- morfolinofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina.
6. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte composto: 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopropil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclopentil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- metoxifenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(4- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; e 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (piridin-2-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina.
7. Composto de derivado de oxadiazol amina representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte composto: 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- fenilciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(3- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1-(2- fluorofenil)ciclobutil)pirimidin-2-amina; N-(1-(2-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; N-(1-(3-clorofenil)ciclobutil)-5-(5-(difluorometil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-2-amina; e 5-(5-(difluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(1- (piridin-2-il)ciclobutil)pirimidin-2-amina.
8. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Uso do composto representado pela Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratar doença mediada por histona desacetilase.
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