BR112017025115B1 - Processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila - Google Patents

Abstract

PREPARAÇÃO DE CITRATO DE SUFENTANILA E BASE DE SUFENTANILA. A presente invenção refere-se a processos para formar citrato de sufentanila a partir da base de sufentanila. Um processo compreende formar citrato de sufentanila na presença de um solvente não aquoso polar. Outros processos compreendem formar citrato de sufentanila na presença de água.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se geralmente à preparação de sais de sufentanila e de base livre.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Sufentanila é um membro da série de potentes análogos de fentanila. Tem uma alta seletividade e afinidade (aproximadamente 10 vezes maior que a fentanila) para receptores de opiáceos "mu". Quando comparado com a fentanila, o perfil farmacocinético da sufentanila mostra um menor volume de distribuição, resultando em uma meia-vida terminal intermediária entre alfentanila e fentanila. Além disso, a sufentanila, como a fentanila, não causa liberação de histamina. O nome químico da sufen- tanila é N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropa-namida. Na sua forma de citrato, o nome químico é N-[4-(metoximetil)-1- [2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida,2-hidróxi-1,2,3- propanetricarboxilato.

[003] A abordagem clássica para a preparação de citrato de su-fentanila envolve a formação do sal da base de sufentanila com ácido cítrico (usando uma razão aproximada de 1:1) em água com todo o carregamento antecipado. Infelizmente, essa abordagem leva à olea- ção de sal fora da solução e depois cristalização. Este processo anterior também apresenta vários outros problemas. Em primeiro lugar, é necessária uma intervenção manual considerável para remover o produto agregado das paredes laterais do reator depois que o produto oleado cristalizar. A cristalização descontrolada faz com que o produto se solidifique em pedaços que devem ser peneirados ou moídos para obter um pó suficientemente fino para formulação farmacêutica. A moagem de um composto tão potente também é extremamente perigosa e aumenta os problemas de exposição. Além disso, uma filtração estéril de polimento não é possível uma vez que a reação não passa por uma fase homogênea. O reprocessamento de etapa única também não é possível (por exemplo, o material não se dissolve novamente na matriz). Se o produto de citrato de sufentanila falhar nas especificações (por exemplo, ensaio, HPLC, matéria particulada, etc.), o sal deve ser retornado para a base e o processo de cristalização do citrato deve ser repetido desde o início. Por conseguinte, existe uma necessidade de um método melhorado de formação e isolamento de sal para resolver estes últimos problemas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Resumidamente, portanto, um aspecto da presente divul gação abrange um processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila na presença de um solvente polar não aquoso. O processo compreende (a) contatar a base de sufentanila com um solvente polar não aquoso para formar uma mistura, em que a razão volume para massa do solvente polar não aquoso para a base de su- fentanila é de cerca de 2:1 a cerca de 12:1 e (b) contatar a mistura com ácido cítrico para formar uma mistura de citrato de sufentanila, em que a mistura de citrato de sufentanila é isenta de uma fase oleosa.

[005] Outro aspecto desta divulgação proporciona um processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila na presença de água. O processo compreende (a) formar uma mistura de ácido cítrico e água em que a razão volume para massa de água para ácido cítrico é de cerca de 2:1 a cerca de 12:1 e (b) adicionar base de sufentanila à mistura para formar citrato de sufentanila, em que a razão mol para mol de ácido cítrico à base de sufentanila é de cerca de 2:1 a cerca de 5.

[006] Um aspecto adicional desta divulgação proporciona um processo para formar a base de sufentanila a partir de citrato de sufentani- la. O processo compreende (a) contatar citrato de sufentanila com pelo menos um solvente polar para formar uma mistura, (b) contatar a mistura com um aceitador de prótons para formar uma mistura de base de sufentanila, (c) resfriar a mistura de base de sufentanila a partir de base sólida de sufentanila, e (d) recuperar a base sólida de sufentanila.

[007] Outras características e iterações da invenção são descri tas em mais detalhes abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[008] A fabricação de citrato de sufentanila é excepcionalmente difícil em comparação com outros análogos de sufentanila em particular, bem como outros produtos farmacêuticos ativos em geral, devido à tendência incomum e pronunciada do citrato de sufentanila de sair inicialmente do licor-mãe como óleo antes da cristalização. O produto oleoso inicialmente cobre o fundo e as laterais do recipiente de reação, o agitador e o eixo do agitador e, em seguida, solidifica-se como um vidro em poucas horas. O produto solidificado deve então ser removido manualmente, expondo os operadores de fabricação a um composto potente perigoso por várias horas toda vez que este processo é executado. A raspagem das paredes de um reator também não é desejável. No jargão do químico de desenvolvimento, qualquer processo em que um óleo é formado ou o produto adere ao reator ou outro equipamento é considerado "insustentável", porque o processo não pode ser executado usando operações e equipamentos de fabricação padrão - por exemplo, bombas, impulsores, centrífugas e filtros - em oposição a uma configuração de laboratório onde o material pode ser coletado e movido à mão sob observação visual.

[009] São aqui divulgados processos para a preparação de citrate de sufentanila que superam as últimas limitações; fornecendo um processo escalável e robusto para a produção de citrato de sufentanila sem necessidade de intervenção manual intensiva. A presente divul- gação abrange um processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila e para recuperar a base de sufentanila do licor- mãe. Aplicando os métodos aqui descritos, o produto de citrato de su- fentanila cristalizado permanece bem suspenso no licor-mãe e não agrega, como é o problema com o citrato de sufentanila preparado com métodos anteriores. Os processos aqui divulgados prosseguem através de uma fase de solução homogênea, é reversível; compatível com uma filtragem de polimento e com reprocessamento em uma única etapa. Como resultado, as capacidades de rendimento e processo são melhoradas.

(I) Processo para a preparação de citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila em um solvente polar não aquoso

[0010] Um aspecto da divulgação abrange um processo para for mar sufentanila citrato a partir de base de sufentanila na presença de um solvente polar não aquoso. O processo compreende (a) contatar a base de sufentanila com um solvente polar não aquoso para formar uma mistura, em que a razão volume para massa do solvente polar não aquoso para a base de sufentanila é de cerca de 2:1 a cerca de 12:1. A mistura é então (b) contatada com ácido cítrico para formar citrato de sufentanila. Em algumas modalidades, o processo pode ainda compreender (c) resfriar a mistura de cima para formar citrato de sufentanila sólido, e (d) recuperar citrato de sufentanila sólido.

[0011] Tal como aqui utilizado, o termo "mistura" se refere a uma matriz homogênea (em solução) ou heterogênea (suspensa). Em algumas modalidades, a mistura pode ser uma solução homogênea ou heterogênea.

(a) Etapa A - mistura de reação

[0012] A etapa (a) do processo compreende contatar a base de sufentanila com um solvente polar não aquoso para formar uma mistura. O processo começa com a formação de uma mistura de reação compreendendo a base de sufentanila e um solvente polar não aquoso em uma razão de volume para massa do solvente polar não aquoso para a base de sufentanila de cerca de 2:1 a cerca de 12:1.

[0013] O solvente "não aquoso", tal como aqui utilizado, se refere a solventes ou sistemas de solventes sem um componente de água adicionado, mas que não são necessariamente "anidros" ou "secos"; isto é, vestígios de água podem acompanhar o solvente, por exemplo, como água absorvida a partir da atmosfera ou água derivada do próprio ácido cítrico que também pode existir como um mono-hidrato. O solvente pode ser um solvente prótico não aquoso polar ou um solvente aprótico não aquoso polar. Exemplos não limitativos de solventes próticos não aquosos polares adequados incluem álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isobutanol, 1-butanol, 2- butanol, sec-butanol, t-butanol e semelhantes; dióis, tais como propile- no glicol; amidas tais como formamida, acetamida e semelhantes; e combinações de qualquer um dos acima. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos não aquosos polares adequados incluem acetona, acetonitrila, dietoximetano, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxi- do de dimetila (DMSO), N,N-dimetilpropanamida (ou dimetilpropiona- mida, DMP), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimeto- xietano, bis(2-metoxietil)éter, N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2- pirrolidinona (NMP), 1,4-dioxano, formato de etila, formamida, hexaclo- roacetona, hexametilfosforamida, acetato de metila, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloreto de metileno, metoxietano, morfolina, nitro- benzeno, nitrometano, propionitril, piridina, sulfolano, tetrametilureia, tetra-hidrofurano (THF), 2-metil-tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano (THF), triclorometano e combinações dos mesmos. Os solventes polares não aquosos específicos que podem ser utilizados incluem, por exemplo, acetato de etila, acetato de isopropila, metil isobutil cetona, metil etil cetona e C1-C5 álcool, tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (álcool isopropílico, IPA), 1-butanol, 2-butanol, sec-butanol e terc-butanol e combinações dos mesmos.

[0014] Em modalidades particulares, o solvente não aquoso polar pode ser um solvente aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) Classe 3. A FDA define solventes Classe 3 como não incluindo nenhum solvente conhecido como risco para a saúde humana em níveis normalmente aceitos em produtos farmacêuticos. Os dados disponíveis indicam que os solventes Classe 3 são menos tóxicos do que outros solventes em estudos agudos ou de curto prazo e são negativos em estudos de genotoxicidade. A FDA considera quantidades aceitáveis sem justificação as quantidades destes solventes residuais de 50 mg por dia ou menos (correspondentes a 5.000 ppm ou 0,5 por cento). Quantidades mais elevadas também podem ser aceitáveis desde que sejam realistas em relação à capacidade de fabricação e boas práticas de fabricação (GMP). Exemplos de solventes não aquosos polares adequados Classe 3 de FDA incluem, mas não estão limitados a, ácido acético, acetona, anisol, 2-butanol, acetato de butil, terc- butilmetil éter, DMSO, etanol, acetato de etila, etil éter, formato de eti- la, ácido fórmico, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona (MEK), metil isobutil cetona (MIBK), 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e tetra-hidrofurano (THF). Em modalidades exemplificativas, o solvente pode ser acetato de etila, acetato de isopropila, MEK, MIBK, 1-butanol, 2-butanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (álcool isopropí- lico, IPA) ou 2-metil-1-propanol (isobutanol).

[0015] Em geral, a razão volume para massa do solvente para a base de sufentanila varia de cerca de 2:1 a cerca de 12:1. Em várias modalidades, a razão de volume para massa do solvente para a base de sufentanila pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 12:1, de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1, de cerca de 3:1 a cerca de 8:1, ou de cerca de 3,5:1 a cerca de 6:1. Em modalidades exemplificativas, a razão de volume para massa do solvente para a base de sufentanila pode ser de cerca de 4:1 a cerca de 5:1.

(b) Etapa A - condições de reação

[0016] Em geral, o contato entre o solvente não aquoso polar e a base de sufentanila é conduzido a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Em várias modalidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 70°C, de cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 90°C.Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 50°C. Em outras modalidades exemplificati- vas, o contato pode ser conduzido a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 80°C, por exemplo a cerca de 70°C. O contato pode ser conduzido em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. O contato entre o solvente não aquoso polar e a base de sufentanila pode ser facilitado por agitação, mistura, agitação ou qualquer outro meio conhecido na técnica.

[0017] Tipicamente, a etapa de contato é deixada prosseguir por um período de tempo suficiente até a base de sufentanila ser incorporada na mistura. Em algumas modalidades, a mistura pode ser uma solução homogênea. Geralmente, o contato pode passar de cerca de 1 minuto a cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 1 minuto a cerca de 5 minutos, de cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos, de cerca de 10 minutos a cerca de 15 minutos, de cerca de 15 minutos a cerca de 20 minutos, de cerca de 20 minutos a cerca de 25 minutos, de cerca de 25 minutos a cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de 35 minutos, de cerca de 35 minutos a cerca de 40 minutos, de cerca de 40 minutos a cerca de 45 minutos, de cerca de 45 minutos a cerca de 50 minutos, de cerca de 50 minutos a cerca de 55 minutos, ou de cerca de 55 minutos a cerca de 60 minutos.

[0018] Em algumas modalidades, a mistura pode ser filtrada (filtração de polimento) antes de prosseguir para a próxima etapa. Em particular, a mistura pode ser filtrada a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C, como descrito acima, de modo a remover, por exemplo, a base de sufentanila não dissolvida ou outras impurezas antes de proceder à reação com ácido cítrico.

(c) Etapa B - mistura de reação

[0019] A etapa (b) do processo compreende ainda contatar a mis tura da etapa (a) com ácido cítrico para formar citrato de sufentanila. O processo começa com a formação de uma mistura de reação compreendendo a mistura da etapa (a), que é detalhada acima, e ácido cítrico, que pode ser adicionado diretamente à mistura da etapa (a) como um sólido ou uma solução em um solvente.

[0020] A mistura de reação compreende ácido cítrico. O ácido cítrico pode estar presente como o anidrato, onde a estrutura cristalina do ácido cítrico não está associada a nenhuma molécula de água, ou a um hidrato, onde a estrutura cristalina do ácido cítrico está associada a uma ou mais moléculas de água. Exemplos de hidratos adequados incluem hemi-hidrato de ácido cítrico, mono-hidrato de ácido cítrico, sesqui-hidratado de ácido cítrico, di-hidrato de ácido cítrico e tri-hidrato de ácido cítrico.

[0021] Em algumas modalidades, o ácido cítrico pode ser dissolvido em um solvente, como definido acima na seção (I) (a) acima. Em modalidades exemplificativas, o solvente pode ser acetato de etila, acetato de isopropila, metil isobutil cetona, metil etil cetona ou C1-C5 álcool. Em geral, a razão volume para massa do solvente para o ácido cítrico varia de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1. Em várias modalidades, a razão de volume para massa do solvente para ácido cítrico pode variar de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1, de cerca de 0,2:1 a cerca de 8:1, de cerca de 0,3:1 a cerca de 6:1, de cerca de 0,4:1 a cerca de 4:1, ou de aproximadamente 0,5:1 a cerca de 2:1. Em modalidades exem- plificativas, a razão volume para massa do solvente para ácido cítrico pode ser de cerca de 0,5:1 a cerca de 2:1, ou cerca de 1:1.

[0022] A quantidade de ácido cítrico adicionada à mistura de reação pode e vai variar. Em geral, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,5:1. Em várias modalidades, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,5:1, de cerca de 0,92:1 a cerca de 1,4:1, de cerca de 0,94:1 a cerca de 1,3:1, de cerca de 0,96:1 a cerca de 1,2:1, ou de aproximadamente 0,98:1 a cerca de 1,1:1. Em modalidades exemplificativas, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,1:1.

(d) Etapa B - condições de reação

[0023] A temperatura na qual o contato entre o ácido cítrico e a mistura de (a) é conduzida pode e vai variar. Em geral, o contato é conduzido a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Em várias modalidades, o contato pode ser conduzido a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 70°C, de cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 90°C. Em uma modalidade exemplificativa, o contato pode ser conduzido a uma temperatura de cerca de 80°C. Em outras modalidades exemplificativas, o contato pode ser conduzido a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 75°C, por exemplo a cerca de 70°C. O contato pode ser conduzido em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. O contato entre o ácido cítrico e a base de sufenta- nila na mistura de (a) pode ser facilitada por agitando, misturando, mexendo ou qualquer outro meio conhecido na técnica. Em várias modalidades, a mistura da etapa (b) pode ser substancial ou completamente isenta de uma fase oleosa compreendendo uma espécie de sufentani- la. Em particular, em modalidades em que o solvente não aquoso polar é 2-propanol, a mistura de (b) é desprovida de uma fase oleosa.

[0024] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até a reação estar completa, conforme determinado por qualquer dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Neste contexto, uma "reação completa" geralmente significa que a mistura de reação contém uma quantidade significativamente diminuída de base de sufentanila e uma quantidade significativamente aumentada de citrato de sufentanila em comparação com as quantidades de cada presente no início da reação. Em uma reação completa, a quantidade de base de sufentanila restante na mistura de reação pode ser inferior a cerca de 3% ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.

[0025] Em modalidades em que o ácido cítrico é dissolvido em solvente antes da adição à mistura da etapa (a), a solução de ácido cítrico pode ser adicionada durante um período de cerca de 1 minuto a cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, a solução de ácido cítrico pode ser adicionada durante um período de cerca de 1 minuto a cerca de 5 minutos, de cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos, de cerca de 10 minutos a cerca de 15 minutos, de cerca de 15 minutos a cerca de 20 minutos, de cerca de 20 minutos a cerca de 25 minutos, de cerca de 25 minutos a cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de 35 minutos, de cerca de 35 minutos a cerca de 40 minutos, de cerca de 40 minutos a cerca de 45 minutos, de cerca de 45 minutos para cerca de 50 minutos, de cerca de 50 minutos a cerca de 55 minutos, ou de cerca de 55 minutos a cerca de 60 minutos. Em uma modalidade particular, a solução de ácido cítrico pode ser adicionada durante um período de cerca de 50 minutos.

[0026] Em algumas modalidades, a mistura pode ser filtrada (filtração de polimento) antes de prosseguir para a próxima etapa. Em particular, a mistura pode ser filtrada a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C, como descrito acima.

[0027] O citrato de sufentanila na mistura pode ser isolado da mistura utilizando técnicas conhecidas dos versados na técnica. Exemplos não limitativos de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização. Em modalidades exemplificativas, o citrato de sufentanila pode ser isolado de acordo com os métodos descritos nas seções (I) (e) - (f) abaixo. O citrato de sufentanila pode ser utilizado tal como é, ou pode ser convertido em outro composto utilizando técnicas familiares aos versados na técnica.

[0028] O rendimento de citrato de sufentanila pode e vai variar.Tipicamente, o rendimento de citrato de sufentanila pode ser pelo menos cerca de 35%. Em uma modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila pode variar de cerca de 35% a cerca de 65%. Em uma outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila pode variar entre cerca de 65% e cerca de 75%. Em ainda outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila pode variar de cerca de 75% a cerca de 85%. Em uma ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila pode variar de cerca de 85% a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila pode ser superior a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila pode ser superior a cerca de 99%.

(e) Etapa C

[0029] Em algumas modalidades, o processo pode ainda compreender a etapa (c) que compreende resfriar a mistura da etapa (b) para formar citrato de sufentanila sólido. Geralmente, a mistura de reação da etapa (c) é a mesma que a mistura de reação da etapa (b), mas em algumas modalidades, a mistura de reação da etapa (b) pode ser semeada com cristais de citrato de sufentanila. Por exemplo, em modalidades em que o solvente não aquoso polar é 2-propanol, podem ser adicionados cristais de semente de citrato de sufentanila à mistura da etapa (b). Em geral, a razão mol para mol de cristais de semente de citrato de sufentanila para citrato de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,0001:1 a cerca de 0,05:1. Em várias modalidades, a razão mol para mol dos cristais de semente de citrato de sufentanila para citrato de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,0001:1 a cerca de 0,0005:1, de cerca de 0,0005:1 a cerca de 0,001:1, de cerca de 0,001:1 a cerca de 0,005:1, de cerca de 0,005:1 a cerca de 0,01:1, ou de cerca de 0,01:1 a cerca de 0,05:1. Em uma modalidade exempli- ficativa, a razão mol para mol de cristais de semente de citrato de su- fentanila para citrato de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,001:1 a cerca de 0,05:1.

[0030] A temperatura na qual a mistura de reação da etapa (b) pode ser semeada pode e vai variar. Em geral, a temperatura vai variar de 30°C a cerca de 70°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de 30°C a cerca de -40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em modalidades preferidas, a faixa de temperatura na qual a reação pode ser semeada pode ser de cerca de 60°C.

[0031] A temperatura na qual a mistura de (b) é resfriada pode e vai variar. Em geral, a temperatura vai variar de -20°C a cerca de 70°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de - 20°C a cerca de -10°C, de cerca de -10°C a cerca de 0°C, de cerca de 0°C a cerca de 5°C, de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em al-gumas modalidades, a temperatura da reação é resfriada pode variar de cerca de -5°C a cerca de 5°C. Em uma modalidade preferida, a temperatura da reação resfriada pode ser de cerca de 50°C.

[0032] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um pe ríodo de tempo suficiente até a reação estar completa, conforme detalhado acima. Por exemplo, a etapa de resfriamento pode prosseguir até não se formar qualquer citrato de sufentanila sólido (visivelmente detec- tável ou por laser). Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.

(f) Etapa D

[0033] Em algumas modalidades, o processo pode ainda compreender a etapa (d) que compreende a recuperação do citrato de sufen- tanila sólido a partir da mistura da etapa (c). Em particular, o citrato de sufentanila sólido pode ser recuperado da mistura da etapa (c) através de filtração, por exemplo através de filtração sob vácuo. A temperatura na qual a etapa de recuperação é conduzida pode e vai variar. Em ge- ral, a temperatura vai variar de -20°C a cerca de 60°C. Em várias mo-dalidades, a temperatura pode variar de cerca de -20°C a cerca de - 10°C, de cerca de -10°C a cerca de 0°C, de cerca de 0°C a cerca de 5°C, de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 50°C a cerca de 60°C. Em uma modalidade exemplificativa, a temperatura da etapa de recuperação pode ser de cerca de 50°C.

[0034] O rendimento de citrato de sufentanila sólido pode e vai variar. Tipicamente, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode ser pelo menos cerca de 35%. Em uma modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 35% a cerca de 65%. Em uma outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar entre cerca de 65% e cerca de 75%. Em ainda outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 75% a cerca de 85%. Em uma ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 85% a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila sólido pode ser superior a cerca de 95%. Em outras modalidades, o rendimento de citrato de sufentanila pode ser superior a cerca de 99%. Em uma modalidade exemplificativa, o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 85%.

[0035] O citrato de sufentanila sólido também pode ser adicionalmente seco utilizando qualquer método conhecido na técnica para remover o solvente residual. Métodos adequados incluem filtração por vácuo, secagem em forno e redução em vácuo, por exemplo em um evaporador rotativo ou ligado a um distribuidor de alto vácuo. Em outras modalidades, o citrato de sufentanila sólido pode ser seco a temperatura elevada, por exemplo de cerca de 35°C a cerca de 65°C.

[0036] Em várias modalidades, o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d) pode conter menos que cerca de 5000 ppm de solvente, por exemplo, menos que cerca de 4500 ppm, menos que cerca de 4000 ppm, menos que cerca de 3500 ppm, menos que cerca de 3000 ppm, menos que cerca de 2500 ppm, menos que cerca de 2000 ppm, menos que cerca de 1500 ppm, menos que cerca de 1000 ppm, menos que cerca de 500 ppm ou menos que cerca de 100 ppm. Em outras modalidades, o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d) pode conter mais que cerca de 5000 ppm de solvente. Em uma modalidade preferida, o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d) pode conter menos de 2000 ppm de solvente.

(g) Processamento adicional

[0037] A mistura que permanece da etapa (d) após a recuperação do citrato de sufentanila sólido pode ser processada de acordo com a seção (III) abaixo para proporcionar uma base de sufentanila sólida recuperável.

(II) Processos para a preparação de citrato de sufentanila da base de sufentanila em água

[0038] Outro aspecto da presente divulgação proporciona proces sos para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila na presença de água. Em geral, os processos compreendem (a) formar uma mistura de ácido cítrico e água e (b) adicionar base de sufen- tanila à mistura para formar citrato de sufentanila. Os processos para formar citrato de sufentanila na presença de água podem ser divididos em duas iterações do processo geral.

[0039] O primeiro método de água compreende formar uma mistura com uma concentração elevada de ácido cítrico durante a primeira etapa do processo (a1), em que a razão volume para massa de água para ácido cítrico é de cerca de 2:1 a cerca de 12:1 e adicionar a base de sufentanila durante a segunda etapa do processo (b1), em que a razão mol para mol de ácido cítrico à base de sufentanila na mistura de (a1) varia de cerca de 2:1 a cerca de 5:1; e a etapa (b1) geralmente é realizada a uma temperatura de 85°C ou menos. Em alguns casos, esta iteração pode ainda compreender (c1) resfriar a mistura da etapa (b1) para formar citrato de sufentanila sólido e (d1) recuperar citrato de sufentanila sólido.

[0040] O segundo método de água compreende formar duas mis turas diferentes de citrato de sufentanila, em que uma mistura é adicionada à outra mistura. A primeira mistura (citrato de ácido cítrico) de citrato de sufentanila é preparada por (a2) formação de uma primeira mistura de ácido cítrico e água em que a razão volume para massa de água para ácido cítrico é de cerca de 2:1 a cerca de 12:1; e (b2) adição de cerca de 4% a cerca de 35% da quantidade total de base de sufentanila para a primeira mistura de ácido cítrico e água, em que a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila varia de cerca de 2:1 a cerca de 5:1. O método compreende ainda (c2) resfriar a primeira mistura de citrato de sufentanila. Uma segunda mistura (citrato de ácido cítrico) de citrato de sufentanila é preparada por (d2) formação de uma segunda mistura de ácido cítrico e água em que a razão volume para massa de água para ácido cítrico é de cerca de 10:1 a cerca de 22:1, e (e2) adição de cerca de 65% a cerca de 96% da quantidade total de base de sufentanila para a segunda mistura de ácido cítrico e água, em que a razão de mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila varia de cerca de 0,5:1 a cerca de 2:1. O método compreende ainda (f2) adicionar a segunda mistura (ácido cítrico baixo) de citrato de sufentanila da etapa (e2) à primeira mistura de citrato de sufentanila da primeira etapa (c2); e (g2) resfriar a mistura da etapa (f2) para formar citrato de sufentanila sólido. Este método pode ainda compreender (h2) recuperar o citrato de sufentanila sólido.

[0041] Cada um desses métodos é apresentado com mais deta- lhes abaixo:

(a) Método de água 1 (i) Etapa A1

[0042] Na primeira iteração do processo para a preparação de ci trato de sufentanila a partir da base de sufentanila na presença de água, a etapa (a1) compreende formar uma mistura de ácido cítrico e água.

[0043] O ácido cítrico pode estar presente de qualquer forma des crita acima na seção (I) (c). Em geral, a razão volume para massa de água para ácido cítrico pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 12:1. Em várias modalidades, a razão volume para massa de água para ácido cítrico pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 12:1, de cerca de 3:1 a cerca de 11:1, de cerca de 4:1 a cerca de 10:1, a partir de cerca de 5:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 8:1, ou de cerca de 6,5:1 a cerca de 7,5:1. Em algumas modalidades, a razão volume para massa de água para ácido cítrico pode ser de cerca de 7:1.

[0044] A reação entre ácido cítrico e água é conduzida a uma temperatura de cerca de 100°C ou menos. Por exemplo, a temperatura pode variar de cerca de 20°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 100°C. Em modalidades exemplificativas, a temperatura pode variar entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[0045] Em geral, o ácido cítrico é adicionado em uma só porção. A etapa de contato é deixada prosseguir por um período de tempo suficiente até o ácido cítrico ser incorporado na mistura. Em algumas modalidades, a mistura pode ser uma solução homogênea. Geralmente, o contato pode passar de cerca de 1 minuto a cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 1 minuto a cerca de 5 minutos, de cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos, de cerca de 10 minutos a cerca de 15 minutos, de cerca de 15 minutos a cerca de 20 minutos, de cerca de 20 minutos a cerca de 25 minutos, de cerca de 25 minutos a cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de 35 minutos, de cerca de 35 minutos a cerca de 40 minutos, de cerca de 40 minutos a cerca de 45 minutos, de cerca de 45 minutos a cerca de 50 minutos, de cerca de 50 minutos a cerca de 55 minutos, ou de cerca de 55 minutos a cerca de 60 minutos. O contato entre o ácido cítrico e a água pode ser facilitado agitando, misturando, mexendo ou qualquer outro meio conhecido na técnica.

[0046] A reação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. Em várias modalidades, a mistura de (a1) pode ser substancialmente ou completamente isenta de espécies não dissolvidas. Em algumas modalidades, a mistura de (a1) pode ser filtrada (filtração de polimento) para remover as impurezas não dissolvidas antes de prosseguir para a próxima etapa.

(ii) Etapa B1

[0047] A etapa (b1) desta iteração compreende a adição de base de sufentanila à mistura de (a1).

[0048] Em geral, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 5:1. Em várias modalidades, a razão em mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2,0:1 a 5,0:1, de cerca de 2,25:1 a 4,5:1, de cerca de 2,5:1 a cerca de 4,0:1 ou de cerca de 2,75:1 a cerca de 3,5:1. Em modalidades exemplificativas, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2,0:1 a cerca de 3,0:1.

[0049] A reação entre a base de sufentanila e a mistura de ácido cítrico geralmente é conduzida a uma temperatura de cerca de 85°C ou menos. Por exemplo, a temperatura pode variar de cerca de 20°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 70°C, ou de cerca de 70°C a cerca de 85°C. Em modalidades exemplificativas, a temperatura pode variar entre cerca de 60°C e cerca de 85°C.

[0050] Em geral, a base de sufentanila é adicionada em uma por ção. O contato entre a base de sufentanila e o ácido cítrico pode prosseguir por cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas. O contato entre a base de sufentanila e o ácido cítrico pode ser facilitado agitando, misturando, mexendo ou qualquer outro meio conhecido na técnica.

[0051] A reação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. Em várias modalidades, a mistura de (b1) pode ser substancial ou completamente isenta de uma fase oleosa compreendendo uma espécie de sufentanila. Em algumas modalidades, a mistura de (b1) pode ser filtrada para remover a base de sufentanila não dissolvida e/ou outras impurezas antes de prosseguir para a etapa seguinte.

(iii) Etapa C1

[0052] Em vários casos, esta iteração pode ainda compreender (c1) resfriar a mistura da etapa (b1) para formar citrato de sufentanila sólido e (d1) recuperar citrato de sufentanila sólido da mistura de (c1).

[0053] Em alguns casos, esta iteração pode ainda compreender (c1) resfriar a mistura da etapa (b1) para formar citrato de sufentanila sólido. A temperatura na qual a mistura de (b1) é resfriada pode e vai variar. Em geral, a temperatura pode variar de -20°C a cerca de 60°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de 20°C a cerca de -10°C, de cerca de -10°C a cerca de 0°C, de cerca de 0°C a cerca de 5°C, de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 50°C a cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a temperatura da reação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 5°C. Em outras modalidades, a temperatura da reação pode ser inferior a cerca de -5°C.

[0054] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até a reação estar completa. Por exemplo, a etapa de resfriamento pode prosseguir até que não seja formado mais citrato de sufentanila sólido (visivelmente detectável ou por lasers). Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.

(iv) Etapa D1

[0055] Esta iteração também pode compreender (d1) recuperar o citrato de sufentanila sólido após a etapa (c1). O citrato de sufentanila sólido pode ser recuperado da mistura da etapa (c1) através de filtração, por exemplo através de filtração sob vácuo. A temperatura na qual a etapa de recuperação é conduzida pode e vai variar. Em geral, a temperatura pode variar de -20°C a cerca de 60°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de -20°C a cerca de - 10°C, de cerca de -10°C a cerca de 0°C, de cerca de 0°C a cerca de 5°C, de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 50°C a cerca de 60°C. Em modalidades exemplificativas, a temperatura da etapa de recuperação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 25°C.

[0056] O rendimento de citrato de sufentanila sólido pode e vai va riar. Tipicamente, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode ser pelo menos cerca de 35%. Em uma modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 35% a cerca de 65%. Em uma outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar entre cerca de 65% e cerca de 75%. Em ainda outra modalidade, o rendimento de citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 75% a cerca de 85%. Em uma ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila sólido pode variar de cerca de 85% a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento do citrato de sufentanila sólido pode ser superior a cerca de 95%. Em outras modalidades, o rendimento de citrato de sufentanila pode ser superior a cerca de 99%. Em uma modalidade exemplificativa, o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d1) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 90%.

[0057] O citrato de sufentanila sólido também pode ser adicionalmente seco utilizando qualquer método conhecido na técnica para remover água. Métodos adequados incluem filtração por vácuo, secagem em forno e redução in vacuo, por exemplo em um evaporador rotativo ou ligado a um distribuidor de alto vácuo. Em outras modalidades, o citrato de sufentanila sólido pode ser seco a temperatura elevada, por exemplo de cerca de 35°C a cerca de 65°C.

[0058] A mistura restante após a recuperação do citrato de sufen-tanila sólido na etapa (d1) pode ser processada de acordo com a seção (III) abaixo para proporcionar uma base sólida de sufentanila.

(b) Método de água 2

[0059] A segunda iteração do processo para a preparação de citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila na presença de água compreende formar duas misturas diferentes de citrato de sufentanila e depois combinar duas misturas.

(i) Etapa A2

[0060] A primeira etapa desta iteração compreende formar uma primeira mistura de ácido cítrico e água, na qual a concentração de ácido cítrico é alta. A formação da mistura de ácido cítrico e água é essencialmente idêntica à descrita acima na seção (II) (a) (i).

[0061] Em geral, a razão volume para massa de água para ácido cítrico na mistura de alto teor de ácido cítrico pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 12:1. Em várias modalidades, a razão volume para massa de água para ácido cítrico na mistura de alto teor de ácido cítrico pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 9:1, de cerca de 2:1 a cerca de 8:1, de cerca de 3:1 a cerca de 7:1, ou de cerca de 4:1 a cerca de 6:1. Em algumas modalidades, a razão de volume para massa de água para ácido cítrico na mistura de alto teor de ácido cítrico pode ser de cerca de 5:1.

(ii) Etapa B2

[0062] A próxima etapa desta iteração compreende formar a pri meira mistura de citrato de sufentanila (alto teor de ácido cítrico), adicionando cerca de 4% a cerca de 35% da quantidade total de base de sufentanila na mistura de alto teor de ácido cítrico de (a2). Em geral, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 5:1. Em várias modalidades, a razão em mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2,0:1 a 5,0:1, de cerca de 2,25:1 a 4,5:1, de cerca de 2,5:1 a cerca de 4,0:1 ou de cerca de 2,75:1 a cerca de 3,5:1. Em modalidades exemplificativas, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 2,0:1 a cerca de 3,0:1. Em várias modalidades, a quantidade de base de sufentanila adicionada à primeira mistura de ácido cítrico aquoso pode variar de cerca de 4% a cerca de 10%, de cerca de 10% a cerca de 15%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 20 % a cerca de 25%, de cerca de 25% a cerca de 30%, ou de cerca de 30% a cerca de 35% de quantidade total de base de sufentanila. Em modalidades exemplificativas, a quantidade de base de sufentanila adicionada à primeira mistura de (a2) pode ser de 10% a cerca de 20%, ou cerca de 15%, da quantidade total de base de sufentanila.

[0063] Em geral, a etapa (b2) do processo é conduzida a uma temperatura de 90°C ou menos. Em várias modalidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 90°C. Em modalidades exempli- ficativas, a temperatura pode variar entre cerca de 70°C e cerca de 85°C.

[0064] O contato entre a base de sufentanila e a mistura de alto teor de ácido cítrico na etapa (b2) pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas. O contato entre a base de sufentanila e a mistura de alto teor de ácido cítrico pode ser facilitado agitando, misturando, mexendo ou qualquer outro meio conhecido na técnica.

[0065] A reação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. Em várias modalidades, a mistura de (b2) pode ser substancial ou completamente isenta de uma fase oleosa compreendendo uma espécie de sufentanila. Em algumas modalidades, a mistura de (b2) pode ser fil- trada (filtração por polimento) para remover a base de sufentanila não dissolvida e/ou outras impurezas antes de prosseguir para a etapa seguinte.

(iii) Etapa C2

[0066] A terceira etapa desta iteração compreende resfriar a pri meira mistura de citrato de sufentanila (alto teor de ácido cítrico) de (b2). A etapa e resfriamento pode ser conduzida essencialmente como descrito acima na seção (II) (a) (iii).

(iv) Etapa D2

[0067] A etapa (d2) compreende formar uma segunda mistura de ácido cítrico e água, em que a concentração de ácido cítrico é inferior à carga anterior (a2).

[0068] Em geral, a razão volume para massa de água para ácido cítrico na mistura de baixo teor de ácido cítrico pode variar de cerca de 10:1 a cerca de 22:1. Em várias modalidades, a razão volume para massa de água para ácido cítrico na mistura de baixo teor de ácido cítrico pode variar de cerca de 10:1 a cerca de 22:1, de cerca de 12:1 a cerca de 20:1, ou de cerca de 14:1 a cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a razão volume para massa de água para ácido cítrico pode ser de cerca de 16,5:1. A segunda mistura de ácido cítrico e água pode ser formada essencialmente como descrito acima na seção (II) (a) (i).

(v) Etapa E2

[0069] A próxima etapa desta iteração compreende formar uma segunda mistura de citrato de sufentanila (baixo teor de ácido cítrico), adicionando cerca de 65% a cerca de 96% da quantidade total de base de sufentanila para a mistura de baixo teor de ácido cítrico de (d2). Em geral, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufenta- nila pode variar de cerca de 0,5:1 a cerca de 3,0:1. Em várias modalidades, a razão em mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode variar de cerca de 0,5:1 a 3,0:1, de cerca de 0,75:1 a 2,0:1, ou de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,1:1. Em modalidades exemplificativas, a razão mol para mol de ácido cítrico para base de sufentanila pode ser de cerca de 1,0:1. Em várias modalidades, a quantidade de base de su- fentanila adicionada à mistura de (d2) pode variar entre cerca de 65% e cerca de 70%, de cerca de 70% a cerca de 75%, de cerca de 75% a cerca de 80%, de cerca de 80 % a cerca de 85%, de cerca de 85% a cerca de 90%, de cerca de 90% a cerca de 96% da quantidade total de base de sufentanila utilizada no processo. Em modalidades exemplifi- cativas, a quantidade de bases de sufentanila adicionadas à mistura de (d2) pode variar de cerca de 80% a cerca de 90%, ou cerca de 85%, da quantidade total de base de sufentanila.

[0070] Em geral, a etapa (e2) é conduzida a uma temperatura de pelo menos cerca de 90°C. Por exemplo, a etapa pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 90°C a cerca de 95°C, de cerca de 95°C a cerca de 100°C, ou superior a cerca de 100°C.

[0071] O contato entre a base de sufentanila e a mistura de baixo teor de ácido cítrico na etapa (e2) pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas. O contato entre a base de sufentanila e o ácido cítrico pode ser facilitado agitando, misturando, mexendo ou qualquer outro meio conhecido na técnica.

[0072] A reação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente. Em várias modalidades, a mistura de (e2) pode ser substancial ou completamente isenta de uma fase oleosa compreendendo uma espécie de sufentanila. Em algumas modalidades, a mistura de (e2) pode ser filtrada (filtração por polimento) para remover a base de sufentanila não dissolvida e/ou outras impurezas antes de prosseguir para a etapa seguinte.

(vi) Etapa F2

[0073] A segunda iteração compreende ainda (f2) adicionar a segunda mistura (quente) de citrato de sufentanila (baixo teor de ácido cítrico) da etapa (e2) à primeira mistura de citrato de sufentanila (alto teor de ácido cítrico) da etapa (c2). Em geral, a primeira mistura de citrato de sufentanila é mantida a uma temperatura que varia de cerca de 5°C a cerca de 30°C enquanto a segunda mistura é adicionada à primeira mistura. Em algumas modalidades, a temperatura da primeira mistura pode variar de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10 a cerca de 20°C, ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em uma modalidade exemplificativa, a temperatura da primeira mistura é mantida a cerca de 10°C a cerca de 23°C durante a adição da segunda mistura.

[0074] A adição da segunda mistura à primeira mistura pode ocor rer durante um período de cerca de 0,5 hora a cerca de 4 horas. Em várias modalidades, a duração da adição pode variar de cerca de 0,5 a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas, ou de cerca de 2 horas a cerca de 3 horas. Em modalidades exemplificativas, a duração da adição pode ser cerca de duas horas. A primeira mistura pode ser agitada ou misturada durante a adição da segunda mistura.

(vii) Etapa G2

[0075] A próxima etapa da iteração compreende resfriar a mistura de (f2) para formar citrato de sufentanila sólido. A etapa e resfriamento pode ser conduzida essencialmente como descrito acima na seção (II) (a) (iii).

(viii) Etapa H2

[0076] Esta iteração pode ainda compreender (h2) recuperar citra to de sufentanila sólido a partir da mistura de (g2), essencialmente como detalhado acima na seção (II) (a) (iv). A mistura restante após a recuperação do citrato de sufentanila sólido na etapa (h2) pode ser processada de acordo com a seção (III) abaixo para proporcionar uma base sólida de sufentanila.

(III) Processo para formação de base de sufentanila a partir de citrato de sufentanila em solvente

[0077] Outro aspecto da presente divulgação proporciona um pro cesso para formar a base de sufentanila a partir de citrato de sufenta- nila. O processo compreende (a) contatar o citrato de sufentanila com pelo menos um solvente polar para formar uma mistura; e (b) contatar a mistura com um aceitador de prótons (uma base), formando assim a base de sufentanila. O processo pode ainda compreender (c) resfriar opcionalmente a mistura da etapa (b) para formar uma base sólida de sufentanila; e (d) recuperar a base sólida de sufentanila.

[0078] Em várias modalidades, a etapa (a) do processo para for mar a base de sufentanila a partir de citrato de sufentanila é omitida e o processo é conduzido utilizando uma mistura restante após a recuperação do citrato de sufentanila sólido durante qualquer dos processos detalhados nas seções (I) ou (II) acima. Em particular, consulte as seções (I) (g), (II) (a) (iv) e (II) (b) (viii).

(a) Etapa A - mistura de reação

[0079] A etapa (a) do processo compreende contatar o citrato de sufentanila com pelo menos um solvente polar para formar uma mistura. O processo começa com a formação de uma mistura compreendendo citrato de sufentanila e pelo menos um solvente polar. O pelo menos um solvente polar pode ser qualquer solvente polar não aquoso descrito acima na seção (I) (a), água ou combinações dos mesmos. Em várias modalidades, o pelo menos um solvente polar pode ser selecionado do grupo que consiste em acetato de til, acetato de isopropi- la, metil isobutil cetona, metil etil cetona, C1-C5 álcool ou água. Em algumas modalidades exemplificativas, o pelo menos um solvente polar pode ser 2-propanol. Em outras modalidades exemplificativas, o pelo menos um solvente polar pode ser água. Em ainda outras modalidades exemplificativas, o solvente polar compreende etanol e água.

[0080] Em geral, a razão volume para massa do solvente para o citrato de sufentanila varia de cerca de 0,5:1 a cerca de 200:1. Em várias modalidades, a razão volume para massa do solvente para o citrato de sufentanila pode variar de cerca de 0,5:1 a 200:1, de cerca de 1,25:1 a 150:1, de cerca de 2,5:1 a 100:1, ou de aproximadamente 3,75:1 a cerca de 50:1. Em modalidades exemplificativas, a razão volume para massa do solvente para citrato de sufentanila pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 25:1.

(b) Etapa A - condições de reação

[0081] Em geral, o contato entre o solvente polar e a base de sufen- tanila é conduzido a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 70°C, de cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 90°C. Tipicamente, o contato entre o solvente polar e o citrato de sufentanila é deixado prosseguir durante um período de tempo suficiente até formar uma mistura homogênea. A duração do contato pode variar de cerca de vários minutos a várias horas.

[0082] Em algumas modalidades, a mistura pode ser filtrada (filtração de polimento) antes de prosseguir para a próxima etapa. Em particular, a mistura pode ser filtrada a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C, como descrito acima, para remover, por exemplo, citrato de sufentanila não dissolvido ou outras impurezas antes de proceder à reação com um aceitador de prótons.

(c) Etapa B - mistura de reação

[0083] A etapa (b) do processo compreende ainda contatar a mis- tura da etapa (a) com um aceitador de prótons, formando assim a base de sufentanila. Em geral, o pKa de aceitadores de prótons adequados varia de cerca de 7 a cerca de 13. O aceitador de prótons pode ser orgânico ou inorgânico. Os sais inorgânicos representativos incluem, mas não estão limitados a, sais de borato (tais como, por exemplo, Na3BO3), sais de fosfato di- e tri-básicos (tais como, por exemplo, Na2HPO4 e Na3PO4), sais de bicarbonato (tais como, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, misturas dos mesmos e semelhantes), sais de hidróxido (tais como, por exemplo, NaOH, KOH, misturas dos mesmos e semelhantes), sais de carbonato (tais como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, misturas dos mesmos e semelhantes), e combinações de qualquer um dos anteriores. Em modalidades exemplificativas, o aceitador de prótons compreende um hidróxido. Em modalidades particulares, o aceitador de prótons pode ser hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou combinações dos mesmos.

[0084] A razão mol para mol de citrato de sufentanila para aceita dor de prótons pode variar de cerca de 1:1,0 a cerca de 1:6,0. Em algumas modalidades, a razão mol para mol de citrato de sufentanila para o aceitador de prótons pode variar de cerca de 1:1,0 a 1:6,0, de cerca de 1:1,1 a cerca de 1:5,0, de cerca de 1:1,3 a 1:4,0, ou de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:3,0. Em algumas modalidades, a razão mol para mol de citrato de sufentanila para o aceitador de prótons pode ser de cerca de 1:1,6 a cerca de 1:2,0.

(d) Etapa B - condições de reação

[0085] A temperatura na qual a reação é conduzida pode e vai va riar. Em geral, a reação é conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Em várias modalidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, de cerca de 60°C a cerca de 70°C, de cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou de cerca de 80°C a cerca de 90°C. Em modalidades exemplificativas, a reação é conduzida a uma temperatura de cerca de 35°C. A reação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte (por exemplo, sob nitrogênio ou argônio) e sob pressão ambiente.

[0086] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um pe ríodo de tempo suficiente até a reação estar completa. Em uma reação completa, a quantidade de citrato sufentanila restante na mistura de reação pode ser inferior a cerca de 3% ou inferior a cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.

[0087] A base de sufentanila pode ser isolada da mistura utilizando técnicas conhecidas dos versados na técnica. Exemplos não limitativos de técnicas adequadas incluem precipitação, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização. Em modalidades exem- plificativas, a base de sufentanila pode ser isolada de acordo com os métodos descritos nas seções (III) (e) - (f) abaixo. A base de sufentani- la pode ser utilizada tal como é, ou pode ser convertido em outro composto utilizando técnicas familiares aos versados na técnica.

[0088] O rendimento da base de sufentanila pode e vai variar. Tipicamente, o rendimento de base de sufentanila pode ser pelo menos cerca de 35%. Em uma modalidade, o rendimento de base de sufenta- nila pode variar de cerca de 35% a cerca de 65%. Em uma outra modalidade, o rendimento de base de sufentanila pode variar entre cerca de 65% e cerca de 75%. Em ainda outra modalidade, o rendimento de base de sufentanila pode variar de cerca de 75% a cerca de 85%. Em uma ainda uma outra modalidade, o rendimento da base de sufentani- la pode variar de cerca de 85% a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento da base de sufentanila pode ser superior a cerca de 95%.

(e) Etapa C

[0089] Em algumas modalidades, a etapa (c) do processo pode compreender ainda resfriar a mistura da etapa (b) para formar uma base sólida de sufentanila. Geralmente, a mistura de reação da etapa (c) é a mesma que a mistura de reação da etapa (b), mas em algumas modalidades, a mistura de reação da etapa (b) pode ser semeada com cristais de base de sufentanila. Em geral, a razão mol para mol de cristais de semente de base de sufentanila para base de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,0001:1 a cerca de 0,05:1. Em várias modalidades, a razão mol para mol de cristais de semente de base de sufentanila para base de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,0001:1 a 0,05:1, de cerca de 0,00025:1 a 0,05:1, de cerca de 0,0005:1 a 0,05:1, ou de cerca de 0,00075:1 a 0,05:1. Em uma modalidade exemplificativa, a razão mol para mol de cristais de semente de base de sufentanila para base de sufentanila na mistura pode variar de cerca de 0,001:1 a cerca de 0,05:1.

[0090] A temperatura na qual a mistura é resfriada pode e vai variar. Em geral, a temperatura pode variar de -20°C a cerca de 60°C. Em várias modalidades, a temperatura pode variar de cerca de -20°C a cerca de -10°C, de cerca de -10°C a cerca de 0°C, de cerca de 0°C a cerca de 5°C, de cerca de 5°C a cerca de 10°C, de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de cerca de 20°C a cerca de 30°C, de cerca de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C, ou de cerca de 50°C a cerca de 60°C. Em modalidades exemplificativas, a temperatura pode variar entre cerca de 0°C e cerca de 5°C.

[0091] Tipicamente, a etapa (c) é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até a reação estar completa, conforme detalhado acima. Por exemplo, a etapa de resfriamento pode prosseguir até que não seja formada nenhuma base de sufentanila sólida adicional (visível detectável). Em geral, a reação pode prosseguir durante cerca de 0,5 hora a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação pode passar de cerca de 0,5 hora a cerca de 1 hora, de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas, de cerca de 6 horas a cerca de 8 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 12 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.

(f) Etapa D

[0092] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a etapa (d) que compreende recuperar a base sólida de sufentanila a partir da mistura da etapa (c). Em particular, a base de sufentanila sólida pode ser recuperada da mistura de reação da etapa (c) através de filtração, por exemplo através de filtração sob vácuo. A base sólida de sufentanila pode então ser adicionalmente seca utilizando qualquer método conhecido na técnica para remover o solvente residual. Métodos adequados incluem filtração por vácuo, secagem em forno e redução in vacuo, por exemplo em um evaporador rotativo ou ligado a um distribuidor de alto vácuo. Em outras modalidades, a base de sufenta- nila sólida pode ser seco a temperatura elevada, por exemplo de cerca de 35°C a cerca de 65°C.

[0093] Em algumas modalidades, a base sólida de sufentanila pode ser contactada com um solvente não polar para formar uma base cristalina de sufentanila. Os solventes não polares representativos incluem, mas não estão limitados a, solventes de alcano e alcano substituídos (incluindo cicloalcanos), hidrocarbonetos aromáticos e combi- nações dos mesmos. Os solventes não polares específicos que podem ser utilizados incluem, por exemplo, benzeno, clorobenzeno, clorofórmio, ciclo-hexano, diclorometano, dicloroetano, fluorobenzeno, heptano, hexanos, tolueno e combinações dos mesmos. Em modalidades exemplificativas, o solvente não polar pode ser um alcano, tal como, por exemplo, pentano, hexano, heptano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou combinações dos mesmos.

[0094] O rendimento da base de sufentanila sólida pode e vai vari ar. Tipicamente, o rendimento de base de sufentanila sólida pode ser pelo menos cerca de 35%. Em uma modalidade, o rendimento de base de sufentanila sólida pode variar de cerca de 35% a cerca de 65%. Em uma outra modalidade, o rendimento de base de sufentanila sólida pode variar entre cerca de 65% e cerca de 75%. Em ainda outra modalidade, o rendimento de base de sufentanila sólida pode variar de cerca de 75% a cerca de 85%. Em uma ainda uma outra modalidade, o rendimento da base de sufentanila sólida pode variar de cerca de 85% a cerca de 95%. Em ainda uma outra modalidade, o rendimento da base de sufentanila sólida pode ser superior a cerca de 95%. Em uma modalidade exemplificativa, a base de sufentanila sólida recuperado na etapa (d) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 90%.

[0095] Em várias modalidades, a base sólida de sufentanila recu perada na etapa (d) pode conter menos que cerca de 5000 ppm de solvente, por exemplo, menos que cerca de 4500 ppm, menos que cerca de 4000 ppm, menos que cerca de 3500 ppm, menos que cerca de 3000 ppm, menos que cerca de 2500 ppm, menos que cerca de 2000 ppm, menos que cerca de 1500 ppm, menos que cerca de 1000 ppm, menos que cerca de 500 ppm ou menos que cerca de 100 ppm.

[0096] Tendo descrito a invenção em detalhes, será evidente que modificações e variações são possíveis sem afastamento do escopo da invenção definido nas reivindicações anexadas.

EXEMPLOS

[0097] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar certas modalidades da invenção. Deve ser apreciado pelos versados na técnica, que as técnicas divulgadas nos exemplos representam técnicas que os inventores descobriram funcionar bem na prática da invenção. Aqueles versados na técnica devem, no entanto, à luz da presente divulgação, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas modalidades específicas que são divulgadas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e escopo da invenção, portanto, toda a matéria estabelecida deve ser interpretada como ilustrativa e não em sentido limitativo.

Exemplo 1:Citrato de sufentanila (IPA + ácido cítrico anidro) - Método A

[0098] A base de sufentanila (1,09 g, 2,81 mmol) foi agitada e aquecida até dissolução (cerca de 35°C) em 2-propanol (8 mL). Adicionou-se ácido cítrico anidro (0,56 g, 2,91 mmol, 1,04 eq) e a mistura foi ainda aquecida a 40°C para assegurar a dissolução. A mistura foi filtrada por esterilidade através de um filtro apropriado. A mistura de reação foi semeada com cristais de citrato de sufentanila (0,05% em mol) a 40°C e mantida a esta temperatura até a cristalização ocorrer, evitando assim uma fase oleosa. A mistura de reação foi então resfriada a <5 °C e mantida a esta temperatura durante cerca de 2 horas. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 1 mL de 2- propanol frio (<5 °C). Após a secagem em um forno de convecção a 58-62°C, o produto era um pó branco (1,47 g, 90,7%). O produto foi tipicamente ensaiado a 99,29% em peso com 4600 ppm de 2-propanol residual.

Exemplo 2:Citrato de sufentanila (IPA + ácido cítrico anidro) - Método B

[0099] A base de sufentanila (130,71 g, 338,14 mmol) foi agitada e aquecida até dissolução a uma temperatura de cerca de 72°C em 2- propanol (378 mL). Foi dissolvido ácido cítrico anidro (65,66 g, 341,74 mmol) em 2-propanol (351,5 mL) e adicionado à solução de base de sufentanila de 2-propanol com agitação durante um período de cerca de 50 minutos. A temperatura da mistura de reação foi mantida acima de pelo menos 62°C durante a adição, depois aquecida a 75°C e filtrada por esterilidade. A reação foi resfriada até cerca de 62°C e semeada com citrato de sufentanila (220 mg, 0,38 mmol, 0,001% em mol). A mistura de reação foi mantida durante 4 horas a 60°C e depois deixada resfriar até temperatura ambiente (cerca de 25°C) e mantida à temperatura ambiente durante 16 horas com agitação e depois resfriada para entre cerca de 0°C e cerca de 5°C com agitação durante cerca de 30 minutos. A mistura de reação contendo citrato de sufentanila sólido foi filtrada em um funil Büchner e lavada com 2-propanol frio (<5 ° C) (125 mL). Este procedimento produziu cristais brancos (190,42 g, 97,3%), após secagem por vácuo durante 3 dias no funil Büchner. O ensaio indicou que o material continha entre 99 e 101% em peso de citrato de sufentanila com <5000 ppm de 2-propanol residual.

Exemplo 3:Citrato de Sufentanila (IPA + mono-hidrato de ácido cítrico) - Método A

[00100] A base de sufentanila (1,02 g, 2,63 mmol) foi agitada e aquecida até dissolução (cerca de 35°C) em 2-propanol (8 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido cítrico (0,58 g, 2,76 mmol, 1,05 eq) e a mistura foi ainda aquecida a 40°C para assegurar a dissolução. A mistura foi filtrada por esterilidade através de um filtro apropriado. A mistura de reação foi semeada com cristais de citrato de sufentanila (0,05% em mol) a 40°C e mantida a esta temperatura até a cristalização ocorrer, evitando assim uma fase oleosa. A mistura de reação foi então resfriada a <5 °C e mantida a esta temperatura durante cerca de 2 horas. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 1 mL de 2-propanol frio (<5 °C). Após a secagem em um forno de convecção a 58-62°C, o produto era um pó branco (1,43 g, 93,7%). O produto foi tipicamente ensaiado a 100,28% em peso com 4800 ppm de 2-propanol residual.

Exemplo 4:Citrato de Sufentanila (IPA + mono-hidrato de ácido cítrico) - Método B

[00101] A base de sufentanila (1,02 g, 2,63 mmol) foi carregada em um frasco de três gargalos de 25 mL com 2-propanol (4 mL) e agitada com um agitador magnético. A mistura foi aquecida a 51°C para dissolver todo o sufentanila. Adicionou-se mono-hidrato de ácido cítrico (0,59 g, 2,81 mmol, 1,07 eq.) em um frasco separado com 2-propanol (3,9 mL) e agitou-se para dissolver à temperatura ambiente, cerca de 22°C. A solução de ácido cítrico foi adicionada à solução de sufentani- la e agitada; a temperatura da solução combinada foi de 39°C. A solução foi deixada resfriar até temperatura ambiente enquanto a agitação continuava; após cerca de 30 minutos, a solução ficou turva e o citrato de sufentanila surgiu lentamente da solução. A suspensão do produto foi resfriada em um banho de gelo durante 2 horas (0-5°C), filtrada e seca ao ar durante 2 horas para dar citrato de sufentanila como um sólido cristalino branco (1,34 g, 88,2%).

Exemplo 5:Citrato de Sufentanila (2-Propanol + mono-hidrato de ácido cítrico) - Método A com controle mais fino sobre os níveis residuais de 2-propanol

[00102] A base de sufentanila (13,00 g, 33,63 mmol) e mono-hidrato de ácido cítrico (7,21 g, 34,31 mmol, 1,02 eq) foram adicionados a um frasco de 250 mL equipado com um agitador mecânico sob nitrogênio. O 2-Propanol (57 mL) foi carregado no frasco e a pasta foi agitada para misturar o conteúdo e depois aquecida para dissolver a 80°C. A solução quente foi filtrada através de um filtro de 0,45 μm e o frasco e o filtro foram enxaguados com 2-propanol (9 mL). A solução limpa quen- te foi resfriada a 60°C e semeada com citrato de sufentanila (20 mg, 0,034 mmol, 0,10% em mol). A solução turva foi resfriado durante 1-2 horas a 50°C e mantida durante 18 horas. A pasta branca foi filtrada a 50°C em um funil Büchner e os sólidos foram lavados com 13,0 mL de 2-propanol. O sólido isolado foi seco a 60°C até um peso constante em um forno de convecção. Isto deu o produto como um pó branco (17,85 g, 91,7%), 99,86% em peso de teste, com tipicamente 1041 ppm de 2- propanol residual.

Exemplo 6: Citrato de sufentanila (1-butanol + mono-hidrato de ácido cítrico)

[00103] A base de sufentanila (1,01 g, 2,61 mmol) foi agitada e dissolveu-se 1-butanol (8 mL) à temperatura ambiente (cerca de 23°C). Adicionou-se mono-hidrato de ácido cítrico (0,58 g, 2,76 mmol, 1,06 eq.). A mistura foi filtrada por esterilidade através de um filtro apropriado, e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão foi resfriada a <5°C, mantida durante 2 horas e os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de 1-butanol frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 55-65°C, o produto era um pó branco (1,44 g, 95,4%). O produto foi tipicamente ensaiado a 95,69 % em peso.

Exemplo 7: Citrato de sufentanila (2-butanol + mono-hidrato de ácido cítrico)

[00104] A base de sufentanila (1,05 g, 2,72 mmol) foi agitada em 2- butanol (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 30°C durante 30 minutos para se obter a dissolução, filtrada e depois deixada resfriar até à temperatura ambiente. Adicionou-se mono-hidrato de ácido cítrico (0,60 g, 2,85 mmol, 1,00 eq.) e agitou-se a mistura para assegurar a dissolução. Após cerca de 1 hora à temperatura ambiente, ocorreu a cristalização. A suspensão foi agitada durante a noite, depois resfriada para <5°C, mantida durante 2 horas e os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de 2-butanol frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 55-65°C, o produto era um pó branco (1,43 g, 91,2%). O produto foi tipicamente ensaiado a 99,85% em peso.

Exemplo 8:Citrato de sufentanila (acetato de etila + mono-hidrato de ácido cítrico)

[00105] A base de sufentanila (1,04 g, 2,69 mmol) foi agitada e aquecida até à dissolução (cerca de 30°C) em acetato de etila (8 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido cítrico (0,62 g, 2,95 mmol, 1,10 eq.) e a mistura foi ainda aquecida até cerca de 76°C até cerca de 78°C e mantida durante 1 hora. A suspensão foi resfriada a <5°C e mantida durante cerca de 0,5 hora. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de acetato de etila frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 58-62°C, o produto era um pó branco (1,46 g, 93,6%). O produto foi tipicamente ensaiado a 98,79% em peso com 3100 ppm de acetato de etila residual.

Exemplo 9:Citrato de sufentanila (acetato de isopropila + mono- hidrato de ácido cítrico)

[00106] A base de sufentanila (1,01 g, 2,61 mmol) foi agitada e aquecida até à dissolução (cerca de 30°C) em acetato de isopropila (8 mL). Foi adicionado mono-hidrato de ácido cítrico (0,57 g, 2,71 mmol, 1,04 eq.) e a mistura foi ainda aquecida a cerca de 80°C e mantida durante 1 hora. A suspensão foi resfriada a <5°C e mantida durante cerca de 0,5 hora. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de acetato de isopropila frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 45-54°C, o produto era um pó branco (1,27 g, 84,1%). O produto foi tipicamente ensaiado a 99,54% em peso.

Exemplo 10:Citrato de sufentanila (metil isobutil cetona + mono- hidrato de ácido cítrico)

[00107] A base de sufentanila (1,06 g, 2,74 mmol) foi agitada e aquecida até à dissolução (cerca de 30°C) em metil isobutil cetona (8 mL). Adicionou-se mono-hidrato de ácido cítrico (0,61 g, 2,90 mmol, 1,06 eq.). A mistura de reação foi filtrada se necessário e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi resfriada a <5°C e mantida durante cerca de 0,5 hora. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de metil isobutil cetona frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 55-65°C, o produto era um pó branco (1,34 g, 84,3%). O produto foi tipicamente ensaiado a 93,67% em peso.

Exemplo 11:Citrato de sufentanila (metil etil cetona + mono- hidrato de ácido cítrico)

[00108] A base de sufentanila (1,01 g, 2,61 mmol) foi agitada e dissolveu-se metil etil cetona (8 mL) à temperatura ambiente. Foi adicionado mono-hidrato de ácido cítrico (0,57 g, 2,71 mmol), a cristalização foi observada após 5 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi resfriada a <5°C e mantida durante cerca de 0,5 hora. Os sólidos foram filtrados em um funil Büchner e lavados com 2 mL de metil etil cetona frio (<5°C). Após a secagem em um forno de convecção a 55-65°C, o produto era um pó branco (1,47 g, 97,4%). O produto foi tipicamente ensaiado a 96,27% em peso.

Exemplo 12:Citrato de sufentanila (25% v/v de metanol em água + mono-hidrato de ácido cítrico)

[00109] A base de sufentanila (0,97 g, 2,51 mmol) foi agitada e aquecida até à dissolução (cerca de 55°C) em metanol a 25% v/v em água (8 mL). Adicionou-se mono-hidrato de ácido cítrico (0,55 g, 2,62 mmol, 1,04 eq.) e a mistura foi resfriada. A reação foi resfriada até temperatura ambiente (a cristalização ocorreu a 35,0°C). A suspensão foi agitada durante a noite. A reação foi então resfriada a <5°C, manti- da durante 2 horas, depois filtrada em um funil Büchner e lavada com 2 ml de metanol frio (<5°C) a 25% v/v em água. Após a secagem em um forno de convecção a 55-65°C, o produto era placas brancas (1,20 g, 82,8%). O produto foi tipicamente ensaiado a 100,26% em peso.

Exemplo 13:Citrato de Sufentanila - Método de Água 1

[00110] O ácido cítrico anidro (4,32 g, 22,48 mmol) foi dissolvido em água desionizada (30 mL). A isto foi adicionada base de sufentanila (3,00 g, 7,76 mmol, 0,34 eq) e depois misturada a dissolução a 7585°C. A mistura foi filtrada e depois resfriada até temperatura ambiente, o produto cristalizou depois em 3 horas. A mistura foi então resfriada a 0-5°C e mantida durante 1-3 horas. A mistura foi filtrada em um funil Büchner e lavada com água (4 mL). A torta úmida foi seca em um forno a vácuo (~ 200 mbar, 55-60°C com uma varredura de nitrogênio durante 16 horas. Isto deu o produto como um pó branco (3,60 g, 80,2%), com 99,09% em peso de ensaio.

Exemplo 14:Citrato de sufentanila - Método da água 2

[00111] No Reator 1, dissolveu-se ácido cítrico anidro (10,46 g, 54,44 mmol, 2,81 eq.) em água desionizada (53 mL). A base de sufen- tanila (7,50 g, 19,40 mmol) foi carregada e a reação foi colocada sob nitrogênio, aquecida até todos os sólidos se dissolverem (75-80°C), e filtrada. O filtro foi enxaguado para a frente com água desionizada (7,0 mL). A reação foi agitada e deixada resfriar até temperatura ambiente (cerca de 23°C). O sistema foi aquecido a 76,9°C para redissolver os sólidos; a temperatura foi reduzida em seguida para 42-44°C, o que resultou em uma turvação da solução em 1,2 horas e uma pasta espessa de citrato de sufentanila cristalino desenvolveu-se dentro de 1,8 horas. Não foi observada viscosidade ou gomosidade nestas condições. O resíduo de citrato de sufentanil/água foi resfriado e mantido a cerca de 14°C.

[00112] No Reator 2, dissolveu-se ácido cítrico anidro (21,37 g,111,2 mmol, 1,01 eq.) em água desionizada (350 mL). Foi adicionada base de sufentanila (42,52 g, 110,0 mmol), a mistura foi colocada sob nitrogênio, aquecida e agitada para dissolver os sólidos (95-98°C) e filtrada. O filtro foi enxaguado para a frente com 50 mL de água desio- nizada no lote. A solução de citrato de sufentanila quente (o conteúdo do Reator 2) foi adicionada durante um período de cerca de 1 hora à pasta de citrato de sufentanila aquoso resfriada (Reator 1) com agitação vigorosa, de modo que a temperatura foi mantida entre 17,5°C e 18,5°C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois resfriada a 2,7°C durante 1 hora. O citrato de sufentanila foi recuperado por filtração, lavado com água desionizada fria (50 mL), seco ao ar durante 16 horas, depois seco em um forno de vácuo (100-200 mbar, 56-62°C com uma varredura de nitrogênio) durante 16 horas. Este procedimento deu citrato de sufentanila como um pó branco (66,19 g, 88,4%). Os licores- mãe foram reservados para recuperação da base de sufentanila.

Exemplo 15:Base de sufentanila (de licores-mãe de citrato de su- fentanila)

[00113] O licor-mãe combinado e as lavagens de torta aquosa da preparação de citrato de sufentanila (Exemplo 12, cerca de 460 mL) foram ajustados ao pH de 2,83 em etapa para 5,03 e 6,04 com hidróxido de sódio aquoso a 50% p/p. Após 0,5 hora a um pH de cerca de 6, a solução tornou-se turva, utilizou-se uma solução mais diluída de base (15% p/p) para ajustar o pH a 7,37 e depois a 12,11. A suspensão foi resfriada em um banho de gelo a 2,6°C durante aproximadamente 1 hora e a base de sufentanila foi recuperada por filtração. A base de sufentanila foi seca ao ar durante 16 horas e seca em um forno a vácuo (100-200 mbar, 56-62°C com uma varredura de nitrogênio) durante 16 horas. Este procedimento deu a base de sufentanila recuperada como um pó branco (4,97 g, 9,9% de recuperação com base em 50,02 g de base total de sufentanila carregada no Exemplo 12).

Exemplo 16:Base de sufentanila (a partir de citrato de sufentanila)

[00114] O citrato de sufentanila (65,40 g, 113,0 mmol) foi misturado com etanol (128 mL) e água desionizada (200 mL) e depois aquecido até a dissolução (cerca de 35°C). O pH desta solução foi ajustado para> 12,5 pela adição de hidróxido de sódio aquoso a 50% p/p e depois resfriado a <5 ° C em um banho de gelo. O produto foi filtrado e lavado com água desionizada fria (cerca de 20 mL). A base bruta de sufenta- nila foi seca ao ar e depois dissolvida em n-heptano (146 mL) a cerca de 75°C, com qualquer água residual removida usando uma armadilha Dean-Stark. A solução quente de n-heptano foi passada através de um leito de carbono descolorante (Darco ™, 2,00 g) suportado em terra de diatomáceas branqueada (Celite™, 2,00 g) e deixada resfriar à temperatura ambiente seguido de resfriamento a 0-5°C. A base de sufentani- la foi obtida por filtração dos prismas brancos em um funil Büchner seguido de lavagem com 2 mL den -heptano frio (<5 ° C)Após a secagem ao ar, a base de sufentanila era agulhas brancas (43,46 g, 99,5%). O produto foi tipicamente ensaiado a 100,40% em peso.

Claims (11)

1. Processo para formar citrato de sufentanila a partir de base de sufentanila, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) contatar a base de sufentanila com um solvente polar não aquoso para formar uma mistura, em que a razão volume (ml:g) para massa do solvente polar não aquoso para a base de sufentanila é de 2:1 a 12:1 e o contato acontece a uma temperatura de 70° C a 90° C; (b) contatar a mistura com ácido cítrico para formar uma mistura de citrato de sufentanila, em que o contato acontece a uma temperatura de 70° C a 90° C; (c) resfriar a mistura de citrato de sufentanila a uma temperatura de 50° C a 60° C para formar citrato de sufentanila sólido; e (d) recuperar o citrato de sufentanila sólido a uma temperatura de 50° a 60° C.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente não aquoso polar é acetato de etila, acetato de isopropila, metil isobutil cetona, metil etil cetona ou C1-C5 álcool.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solvente não aquoso polar é o álcool isopro- pílico; e a razão volume para massa (mL:g) do solvente não aquoso polar para a base de sufentanila é de 4:1 a 8:1.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) ainda compreende semear a mistura de citrato de sufentanila com cristais de citrato de sufentanila.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) compreende filtração.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o citrato de sufentanila sólido recuperado na etapa (d) contém menos que 5000 ppm do solvente não aquoso polar.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o citrato de sufentanila sólido recuperado da etapa (d) contém menos que 2000 ppm do solvente polar não aquoso.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (i) contatar a mistura restante após a recuperação do citrato de sufentanila sólido com um aceitador de prótons para formar uma mistura de base de sufentanila; (ii) resfriar a mistura de base de sufentanila para formar uma base sólida de sufentanila; e (iii) recuperar a base sólida de sufentanila.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o aceitador de prótons é um sal de hidróxido.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda contatar a base sólida de sufentanila com um solvente não polar para formar uma base de su- fentanila cristalina.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente não polar é um alcano.