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CN108785273B - 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN108785273B CN201811079954.0A CN201811079954A CN108785273B CN 108785273 B CN108785273 B CN 108785273B CN 201811079954 A CN201811079954 A CN 201811079954A CN 108785273 B CN108785273 B CN 108785273B
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Abstract

本发明提供了一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法。所述组合物包含微粉化恩替卡韦、微粉化硬脂酸镁、预胶化淀粉和微晶纤维素，所述微粉化恩替卡韦、微粉化硬脂酸镁粒径分布特征为D90≤30μm，由恩替卡韦和硬脂酸镁混合后进行共微粉化制得。本发明药物组合物稳定性好、溶出度高、生物利用度高，且配方及制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦，其英文名称为Entecavir，化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物。
结构式：
Figure BDA0001801639430000011
分子式：C12H15N5O3·H2O，分子量：295.3。
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，是由美国百时美施贵宝公司开发研制的抗乙肝病毒药物，临床上用于治疗成年人的慢性乙型肝炎，包括肝炎病毒复制活性上升、血浆中转氨酶(ALT或AST)升高以及肝组织活性病变、HBeAg呈阳性或阴性的伴有代偿性慢性肝疾病的未接受过核苷类药物治疗的患者，以及对拉米夫定有耐受性的患者。恩替卡韦于2005年在美国获准上市，迄今上市的国家包括加拿大、英国、德国、法国、澳大利亚等30个国家和地区。2005年11月中美上海施贵宝制药有限公司申报的恩替卡韦片获准在中国本地化生产。该品规格为0.5mg。用法用量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。该品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。国内已上市了恩替卡韦分散片和胶囊，规格为0.5mg和1.0mg，适应症与原研企业相同。
CN102552210A提供了一种恩替卡韦胶囊，包含恩替卡韦、预胶化淀粉和微晶纤维素，在体外具有与原研制剂恩替卡韦片相似的溶出行为，在人体内与原研制剂恩替卡韦片生物等效。
CN105001223A公开了一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂，其组分包括恩替卡韦晶体化合物、增溶剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等。
CN103432098A公开了一种恩替卡韦胶囊剂，由内容物填充于胶囊壳制得，所述内容物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述含药细粉是将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中后喷雾干燥而成。
CN103110608A公开了一种恩替卡韦胶囊，由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，所述干颗粒是按如下方法制备：将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与填充剂和粘合剂湿法制粒，干燥。
CN102106856A提供了一种恩替卡韦药物组合物，包含恩替卡韦、粘合剂、增塑剂和可药用载体基质，其中恩替卡韦粘着于可药用载体基质上。
CN102008447A提供了一种恩替卡韦固体分散体，主要是由恩替卡韦、载体以及吐温-80制成，所述载体为聚乙二醇和/或泊洛沙姆。
国内外目前上市的恩替卡韦固体制剂以及上述现有技术仍具有以下缺陷：(1)恩替卡韦属于生物药剂学分类系统(BCS)的第三类药物，其口服药物渗透率低，生物利用度低；(2)有食物影响，为了最佳疗效(提高生物利用度)，需要空腹服用，故存在患者依从性问题；(3)处方中辅料种类较多、制备工艺复杂、成本较高。
因此，如何得到一种高生物利用度、高患者依从性且处方简单、工艺简便的恩替卡韦口服制剂是本领域亟待解决的问题。
发明人在恩替卡韦胶囊药物组合物的长期研究中惊喜地发现，将恩替卡韦原料和硬脂酸镁辅料混合后一起共微粉，再与预胶化淀粉、微晶纤维素混合制得的恩替卡韦胶囊药物组合物，其具有较高的生物利用度且不受食物影响，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法，是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种恩替卡韦胶囊药物组合物，其包含微粉化恩替卡韦、微粉化硬脂酸镁、预胶化淀粉、微晶纤维素。
进一步地，所述恩替卡韦胶囊药物组合物每1000粒胶囊含：微粉化恩替卡韦0.5g(以C12H15N5O3计)，微粉化硬脂酸镁0.1-2g，预胶化淀粉30-100g，微晶纤维素30-100g。
在一实施方案中，所述微粉化恩替卡韦的粒径分布特征为D90≤30μm。
在一实施方案中，所述微粉化硬脂酸镁的粒径分布特征为D90≤30μm。
进一步地，所述微粉化恩替卡韦和微粉化硬脂酸镁由恩替卡韦原料和硬脂酸镁辅料混合后进行共微粉化制得。
在实施方案中，所述微晶纤维素可以选自微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素PH301、微晶纤维素PHM06、微晶纤维素PHM25、微晶纤维素KG-801、微晶纤维素KG-802、微晶纤维素101、微晶纤维素102和微晶纤维素200中的一种或多种的组合。
在一实施方案中，所述恩替卡韦胶囊药物组合物每1000粒胶囊含：微粉化恩替卡韦0.5g，微粉化硬脂酸镁1.0g，预胶化淀粉50g，微晶纤维素PH102 50g；其中微粉化恩替卡韦和微粉化硬脂酸镁由恩替卡韦原料和硬脂酸镁辅料混合后进行共微粉化制得，粒径分布特征均为D90≤30μm。
本发明还提供一种恩替卡韦胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将恩替卡韦原料与硬脂酸镁辅料用三维混合机混合均匀后，投入气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
本发明恩替卡韦胶囊药物组合物具有以下优点：
(1)显著提高了恩替卡韦的口服生物利用度；
(2)药物活性作用的发挥不受食物影响，餐前或餐后服用均可，无须空腹服用，大大提高了患者对恩替卡韦胶囊的顺应性。
(3)配方组成简单、成本低廉，工艺简便，易于实现工业化制备。
由于恩替卡韦属于难溶性、低渗透性药物，因此用体外的方法(如溶出度测定)来评价其生物利用度是不可行的，须采用体内法进行评价。本发明采用大鼠灌胃给药后采集血样进行LC-MS/MS分析来评价。研究表明，将恩替卡韦微粉化后其生物利用度得到明显提高，发明人更惊奇地发现，将恩替卡韦与硬脂酸镁一起共微粉化，使其粒径分布达到D90≤30μm，本发明恩替卡韦胶囊药物组合物的生物利用度得到更为显著的提升，当硬脂酸镁:恩替卡韦的重量比为0.2-4范围内时效果最为显著；同时发明人还发现，通过这种共微粉化后制得的恩替卡韦胶囊药物组合物其活性成分具有更高的含量均匀度，这为恩替卡韦这种低含量规格(0.5mg/粒)口服固体制剂制备的含量均匀度难题提供了一种较好的解决办法。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1
处方：
Figure BDA0001801639430000041
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，然后置于气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例2
处方：
Figure BDA0001801639430000042
Figure BDA0001801639430000051
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁用气流粉碎机分别进行微粉化，使其粒径分布均达到D90≤30μm，然后投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，制得恩替卡韦硬脂酸镁微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素PH301分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁微粉混合物和微晶纤维素PH301采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH301、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例3
处方：
Figure BDA0001801639430000052
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，然后置于气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素PHM25分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素PHM25采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PHM25、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例4
处方：
Figure BDA0001801639430000061
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁用气流粉碎机分别进行微粉化，使其粒径分布均达到D90≤30μm，然后投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，制得恩替卡韦硬脂酸镁微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素KG-802分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁微粉混合物和微晶纤维素KG-802采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素KG-802、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例5
处方：
Figure BDA0001801639430000062
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，然后置于气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素PH101分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素101采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素101、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例6
处方：
Figure BDA0001801639430000071
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，然后置于气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素PH102采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
实施例7
处方：
Figure BDA0001801639430000072
Figure BDA0001801639430000081
制备方法：
(1)将处方量的恩替卡韦、硬脂酸镁投入三维混合机Turbula中，以100转/分钟转速混合2小时，然后置于气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将处方量预胶化淀粉、微晶纤维素PH102、微晶纤维素101分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素PH102采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH102、微晶纤维素101、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
试验例1生物利用度比较研究
研究了本发明实施例1产品与市售的原研产品恩替卡韦片(博路定)、市售的仿制品恩替卡韦分散片(润众)的生物利用度比较。选用18只雄性Wistar大鼠，随机分为本发明实施例1样品组、博路定组、润众组，每组各6只。在全程正常饮水、进食情况下，每组大鼠以0.5mg/kg的剂量灌胃给药恩替卡韦混悬液(溶于生理盐水)。并分别于给药前和给药后0.08、0.17、0.33、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96小时取样，经样品处理后，采用LC-MS/MS进行生物利用度的分析检测。结果如下表1所示。
表1本发明产品、博路定、润众的生物利用度动物试验结果
Figure BDA0001801639430000082
分析上表可知，本发明实施例1产品的生物利用度(AUC)比博路定片提高了66.7％，比润众分散片提高了61.2％；半衰期(t1/2)比博路定片和润众分散片延长了7～8小时。试验结果表明，本发明产品在非禁食情况下与博路定片和润众分散片相比均提高了疗效，有效地克服了现有产品必须空腹服用的问题，提高了病人对药物的顺应性。
试验例2溶出均一性比较研究
由于恩替卡韦口服固体制剂规格0.5mg/粒，属于低含量规格，采用溶出均一性指标来考察其含量均匀度比较适宜。
发明人对实施例1产品与市售的原研产品恩替卡韦片(博路定)、市售的仿制品恩替卡韦分散片(润众)的溶出均一性进行了研究，它们在三种不同溶出介质(pH2.0、pH6.8的磷酸盐缓冲液及水)中不同时间点的溶出均一度(溶出度相对标准偏差RSD，％)结果如下表2所示(篮法，900mL介质，100转/分钟，n＝12)：
表2本发明产品、博路定、润众的溶出均一度(溶出度相对标准偏差RSD，％)
Figure BDA0001801639430000091
由上表可以看出，本发明实施例1产品在三种不同溶出介质、在各不同时间点的溶出度相对标准偏差RSD均显著低于市售的博路定片和润众分散片，表明本发明的恩替卡韦片药物组合物具有更均一的含量均匀度和更稳定的溶出释放度。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦胶囊药物组合物，其特征在于，所述药物组合物每1000粒胶囊含：
Figure FDA0002657976290000011
所述微粉化恩替卡韦的粒径分布特征为D90≤30μm；
所述微粉化硬脂酸镁的粒径分布特征为D90≤30μm；
所述微粉化恩替卡韦和微粉化硬脂酸镁由恩替卡韦原料和硬脂酸镁辅料混合后进行共微粉化制得；
所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素PH301、微晶纤维素PHM06、微晶纤维素PHM25、微晶纤维素KG-801、微晶纤维素KG-802、微晶纤维素101、微晶纤维素102和微晶纤维素200中的一种或多种的组合。
2.一种恩替卡韦胶囊药物组合物，其特征在于每1000粒胶囊含：微粉化恩替卡韦0.5g(以C12H15N5O3计)，微粉化硬脂酸镁1.0g，预胶化淀粉50g，微晶纤维素PH102 50g，所述微粉化恩替卡韦和微粉化硬脂酸镁粒径分布特征均为D90≤30μm，由恩替卡韦原料和硬脂酸镁辅料混合后进行共微粉化制得。
3.权利要求1或2所述的恩替卡韦胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将恩替卡韦原料与硬脂酸镁辅料用三维混合机混合均匀后，投入气流粉碎机中进行共微粉化，制得D90≤30μm的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物，备用；
(2)将预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；
(3)将步骤(1)制得的恩替卡韦硬脂酸镁共微粉混合物和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；
(4)填充胶囊、包装，即得成品。
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