BR112015022688B1

BR112015022688B1 - Método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico

Info

Publication number: BR112015022688B1
Application number: BR112015022688-4A
Authority: BR
Inventors: Charles Bankert; Paolo Mendoza; Stefan Schreck
Original assignee: Endologix, Inc.
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2020-10-06
Also published as: US20190167856A1; BR112015022688A2; US10201638B2; EP2968692B8; US20140277385A1; US11497836B2; JP6533776B2; CN105120910A; EP2968692B1; US20160030051A1; JP6951379B2; WO2014159093A1; BR112015022688A8; EP2968692A1; US9289536B2; CN105120910B; JP2019136561A; JP2016511087A

Abstract

método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente é descrito um método para formar um material em um dispositivo médico in situ por iniciar a polimerização de precursores de polímero solúveis em água em uma solução aquosa durante ou após o transporte da solução polimerizável a partir do seu recipiente de armazenamento para um espaço dentro do dispositivo médico in situ. a solução aquosa armazenada com precursores solúveis em água carece de um iniciador de radical livre que, em forma de pó, é introduzido na solução aquosa durante ou após o seu transporte para o espaço dentro do dispositivo médico in situ. este sistema de armazenamento e dispensação proporciona uma maior estabilidade para a solução aquosa armazenada, permitindo que seja armazenado em temperatura ambiente e proporcionando vida útil prolongada sobre as soluções utilizadas nos sistemas de polimerização in situ existentes. a flexibilidade para armazenar e dispensar/transportar apenas uma solução aquosa, em vez de exigir a utilização de duas soluções diferentes, é também uma vantagem.

Description

FUNDAMENTOS

[001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido de Patente Condicional U. S. N° 61/785.445 depositado em 14 de março de 2013 e intitulado “Método para Formar Materiais In Situ Dentro de um Dispositivo Médico”, cuja descrição total é incorporada neste por referência.

[002] Os aneurismas aórticos abdominais (AAA) são áreas enfraquecidas na aorta que formam protuberâncias semelhantes a balão ou sacos, aproximadamente na área abdominal. Conforme o sangue flui através da aorta, a pressão do sangue empurra contra a parede enfraquecida, causando aumento desta e em consequência a ruptura. AAA rompido é uma causa principal de morte nos Estados Unidos.

[003] No passado, grampos e cirurgia aberta foram os tratamentos intervencionais tradicionais para AAA. Mais recentemente, os endoenxertos, algumas vezes com stents para estabilidade adicionada, foram colocados através do aneurisma para reduzir a pressão na parede do aneurisma e evita seu aumento e ruptura.

[004] Mais recentemente, foram descritos sistemas em que um membro expansível de um dispositivo é introduzido no saco do aneurisma por meio de técnicas cirúrgicas minimamente invasivas (MIS), por exemplo, orientação através da vasculatura de um paciente humano usando-se um fio de guia introduzido no paciente para aquele propósito. Os materiais precursores escoáveis são introduzidos no membro expansível, os materiais precursores sofrem reação química e fazem com que o membro expansível expanda e conformem-se à forma do saco do aneurisma. Quando os materiais endurecem, estes bloqueiam o membro expansível no lugar no paciente e estabiliza o aneurisma. Ver, por exemplo, Publicação de Patente U. S. 7,872,068; 8,044,137 e U.S. 2006/0222596, cujos conteúdos, desse modo, incorporados por referência aqui em sua totalidade. O membro expansível pode ser, por exemplo, um balão de parede simples ou de parede dupla ou uma bainha inflável. Outros exemplos de dispositivos tendo um membro inflável ou expansível são fornecidos, por exemplo, na Publicação do Pedido PCT N° WO 00/51522, Publicação de Patente U. S. 5,334,024; 5,330,528, 6,1312,462; 6,964,667; 7,001,431; 2004/0204755 e 2006/0025853Al, cujos conteúdos, desse modo, são incorporados neste por referência em sua totalidade. Os materiais precursores escoáveis são, tipicamente, precursores poliméricos que polimerizam e reticulam para formar hidrogéis. Um tipo preferido de precursor polimérico é um material que pode ser polimerizado pela polimerização de radical livre. Tipicamente, isto envolve a polimerização/reticulação de dois pré-polímeros, cada um tendo grupos reativos terminais que são suscetíveis à polimerização e radical livre, tais como acrilatos e metacrilatos.

[005] A polimerização é realizada pela combinação tanto de pré- polímeros com um iniciador de radical livre de temperatura baixa termicamente ativado quanto um catalisador de inicial em temperatura fisiológica.

[006] A fim de evitar a polimerização prematura, isto é, antes da mistura de todos os componentes e deixando-os polimerizar in situ no dispositivo expansível, os componentes são, tipicamente, armazenados em duas soluções aquosas separadas, uma solução compreendendo o precursor polimérico e o iniciador de radical livre e a outra solução compreendendo o outro precursor e o catalisador iniciador. Desta maneira, os dois precursores poliméricos são mantidos separados, como são o iniciador de radical livre e o catalisador de iniciador.

[007] Na prática, as duas soluções são liberadas de maneira concomitante e então misturadas, tanto ex vivo em um coletor ou no dispositivo expansível por si só.

[008] Por causa da instabilidade de iniciadores de radical livre de temperatura baixa termicamente ativada, as soluções contendo os componentes devem ser necessariamente mantidas congeladas, isto é, a zero grau Celsius ou menor, até necessário. Ainda assim, a vida de prateleira útil do dispositivo ou kit que compreende tais soluções é de apenas 12 a 18 meses.

[009] A necessidade que as soluções sejam mantidas congeladas é uma desvantagem prática séria, visto que as soluções não podem ser descongeladas e estarem prontas para o uso tão logo que um paciente apresente-se com um AAA que necessita de tratamento imediato, particularmente visto que o descongelamento rápido por técnicas convencionais usando-se diferenciais de temperatura grandes, por exemplo, água quente ou descongelamento em micro-ondas, não pode ser usado pela ativação térmica do iniciador.

[0010] Deve ser desejável ter materiais e métodos para o uso de tais materiais, tal que o armazenamento das soluções aquosas usadas para o tratamento podem estar em ou próximas da temperatura ambiente, permitindo o uso imediato quando requerido e tendo uma vida de prateleira útil de pelo menos 2 anos.

[0011] Ainda deve ser desejável ser capaz de administrar apenas uma solução, em vez de duas, desta maneira, evitando a necessidade quanto à mistura em um coletor ou outro dispositivo e garantindo a homogeneidade do material sendo polimerizado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] O que é necessário é um método melhorado para estabilizar os dispositivos de tratamento de AAA. Estes métodos são descritos aqui incluindo, materiais e métodos de estabilizar dispositivos médicos implantados pela introdução de materiais precursores escoáveis que expandem um membro expansível do para fixar o dispositivo no lugar, com os precursores então endurecendo para manter o dispositivo no lugar. Os dispositivos e métodos prévios foram descritos em detalhes, por exemplo, Patente US N° 8,044,137, citados acima, cujos conteúdos, desse modo, são incorporados neste por referência em sua totalidade.

[0013] As modalidades descritas aqui fornecem métodos que permitem estabilização mais simples e mais prática de dispositivos médicos implantados, em particular, eliminação da necessidade de manter os materiais congelados até o uso, vida de prateleira aumentada e a estabilidade para usar apenas uma solução para iniciar o processo.

[0014] Em particular, uma modalidade é direcionada a um método de formar um material in situ pelo aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente por: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível ou diretamente no membro expansível, uma solução aquosa escoável que compreende um primeiro e um segundo precursor polimérico solúvel em água, cada precursor polimérico solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalisador iniciador, b. introduzir na solução aquosa escoável da etapa (a) um iniciador de radical livre de temperatura baixa termicamente ativada na forma de pó, c. permitir que o iniciador de radical livre dissolva na solução aquosa escoável, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalisador iniciador na solução da etapa (c) e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores poliméricos sofram a ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

[0015] A solução aquosa escoável pode ser formada pela mistura de uma primeira e de uma segunda solução fonte, cada uma introduzida em um tubo de enchimento separado, cada solução fonte que compreende um dos precursores poliméricos ou se apenas uma solução fonte que compreende tanto o primeiro quanto o segundo precursores poliméricos são utilizados, a solução aquosa escoável é idêntica a uma solução fonte e é introduzida em um tubo de enchimento simples. O catalisador pode estar presente em uma solução fonte ou adicionado antes ou após o iniciador ser introduzido.

[0016] Este método permite que o iniciador de radical livre esteja ausente a partir das soluções fonte sendo introduzidas e, em vez disso, estejam na forma de pó e introduzidas na solução aquosa escoável apenas no período que a polimerização é desejada. Este material na forma de pó pode estar presente em um filtro a montante do membro expansível, no membro expansível por si só ou em um recipiente em comunicação com o membro expansível. Como um resultado do iniciador de radical livre não estando presente nas soluções fonte, agora não é possível e desejável combinar ambos os precursores poliméricos em uma solução fonte e, desse modo, administra uma solução fonte simples para iniciar o processo de polimerização.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0017] A FIG. 1 descreve uma seção transversal esquemática de um mecanismo da técnica anterior.

[0018] A FIG. 2A descreve uma seção transversal esquemática de uma modalidade de uma unidade de filtro.

[0019] A FIG. 2B descreve uma seção transversal esquemática de outra modalidade de uma unidade de filtro.

[0020] A FIG. 2C descreve uma seção transversal esquemática de uma modalidade de uma unidade de coletor/filtro integrada.

[0021] A FIG. 3 descreve uma seção transversal esquemática de uma modalidade de um membro expansível.

[0022] A FIG. 4 descreve uma seção transversal esquemática de uma modalidade de um mecanismo usado para a prática do método descrito aqui.

[0023] A FIG. 5 descreve uma seção transversal esquemática de outra modalidade de um mecanismo usado para a prática do método descrito aqui.

[0024] A FIG. 6 descreve uma seção transversal esquemática de outra modalidade de um mecanismo usado para a prática do método descrito aqui.

[0025] A FIG. 7 descreve uma vista ampliada da seção transversal esquemática do membro expansível da FIG. 6.

[0026] A FIG. 8 descreve uma seção transversal esquemática de uma porção de outra modalidade de um mecanismo usado para a prática do método descrito aqui.

[0027] Os desenhos são pretendidos descrever vários componentes e sua relação um com o outro. Os componentes não são desenhados em escala.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0028] Como debatido acima, métodos prévios para o tratamento de incluíram a formação de um material in situ pelo aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico. O membro expansível quando expandido pelo material escoável conforma-se na forma do aneurisma em que este está contido e, em consequência deixado endurecer, fixa o dispositivo médico no lugar. O material é formado pela polimerização de radical livre de dois precursores poliméricos em uma solução aquosa na presença de um iniciador de radical livre termicamente ativado e um catalisador de iniciador. A polimerização é realizada, por exemplo, dentro de um endoenxerto que compreende um balão de parede simples ou de parede dupla.

[0029] A FIG. 1 descreve uma modalidade de um mecanismo da técnica anterior típico 10 usada para praticar os métodos prévios. Duas soluções 13A, 13B estão nos recipientes 11 A, 11B, por exemplo, seringas, que comunicam com os tubos de enchimento 12A, 12B. Nesta configuração, uma solução compreende um primeiro precursor polimérico e o iniciador ou o catalisador e a outra solução compreende um segundo precursor polimérico e o outro do iniciador e o catalisador. As soluções 13A, 13B são liberadas sob pressão a um coletor 16 onde estes são misturados. O coletor pode compreender várias estruturas para garantir a mistura completa. A solução resultante é então liberada por intermédio do tubo 14 ao membro expansível 15 onde a polimerização ocorre, o membro expansível expande-se para conformar à forma de um aneurisma circundante (não mostrado) e o tempo passa a permitir que a polimerização progrida. Uma liberação de solução é concluída (a terminação de injeção de solução pode ser fundamentada em sensores de pressão ligados à tubulação pressurizada, por exemplo, o tubo 14 ou na base de atingir a liberação de um volume pré-medido ou calculado necessário para encher o espaço do aneurisma que é desejado para ser ocupado), o tubo 14 é retirado do membro expansível permitindo a mistura de polimerização a ser selado dentro do membro expansível 15. O dispositivo médico compreendendo o membro expansível é tipicamente liberado ao local do aneurisma no paciente por meio de um cateter que é colocado no lugar sobre um fio de guia. Em outra modalidade não existe coletor e as duas soluções são misturadas no membro expansível.

[0030] A presença do iniciador em uma das soluções sendo introduzidas é problemática em que necessita que as soluções e, portanto, o mecanismo todo, deve ser mantido congelado e descongelado apenas imediatamente antes da liberação em um cateter para o tratamento de um paciente. O descongelamento por meios tradicionais envolvendo diferenciais de temperatura grande, tais como água quente ou tratamento por micro-ondas não é possível devido à ativação térmica do iniciador. Em temperatura ambiente, o iniciador na solução é instável e pode resultar na degradação do precursor polimérico, tal como e incluindo a polimerização prematura, resultando em uma vida de prateleira aceitável.

[0031] Foi observado que, surpreendentemente, pela eliminação do iniciador a partir da solução e sua introdução na forma de pó depois no processo, (i) pode-se evitar que o armazenamento do mecanismo contendo as soluções em temperatura de freezer, (ii) a vida de prateleira total pode ser melhorada, (iii) ambos os precursores poliméricos podem ser combinados em uma solução para a liberação, simplificando grandemente o procedimento e (iv) o hidrogel resultante é de uma qualidade substancialmente a mesma como aquela preparada pelas metodologias prévias.

[0032] Desta maneira, em seu aspecto mais amplo, um método descrito inclui um método de formar um material in situ pelo aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente por: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível ou diretamente no membro expansível, uma solução aquosa escoável que compreende um primeiro e um segundo precursor polimérico solúvel em água, cada precursor polimérico solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalisador iniciador, b. introduzir na solução aquosa escoável da etapa (a) um iniciador de radical livre de temperatura baixa termicamente ativada na forma de pó, c. permitir que o iniciador de radical livre dissolva na solução aquosa escoável, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalisador iniciador na solução da etapa (c) e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores poliméricos sofram a ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

[0033] Os Precursores poliméricos particularmente preferidos são aqueles que, na polimerização e na reticulação, resultarão em hidrogel tendo certas propriedades desejadas, mais notavelmente sendo um sólido e material não biodegradável tendo uma capacidade de dilatação menor do que cerca de 20% v/v e tendo um módulo de Young de pelo menos cerca de 100 kiloPascals. Para minimizar o tempo requerido para o procedimento MIS (cirurgia minimamente invasiva), mas permite tempo suficiente para a remoção dos tubos de enchimento do membro expansível, é preferido que o tempo para a formação do hidrogel acabado seja de cerca de 30 segundos a cerca de 30 minutos para iniciar a reação de polimerização. A reação de polimerização é iniciada pela mistura de ambos os precursores poliméricos, o iniciador e o catalisador na solução.

[0034] É preferido que os precursores poliméricos sejam solúveis em água, sejam solúveis um com o outro, ter reatividade de polimerização similar para garantir que o hidrogel seja um copolímero aleatório e tenham grupos funcionais terminais. Os precursores poliméricos que compreendem unidades de óxido de polietileno, isto é, polietileno glicóis (PEGs), com grupos funcionais de acrilato ou metacrilato terminais, são particularmente preferidos. Também é preferido que exista um primeiro precursor polimérico que é um linear e um segundo precursor polimérico que é ramificado. O precursor polimérico linear fornece uma base de cadeia longa, durável e flexível para o hidrogel e o precursor polimérico ramificado fornece um grau alto de reticulação para o hidrogel com uma estrutura de rede tendo a capacidade de dilatação e a dureza desejadas. Um precursor polimérico linear particularmente preferido é polietileno glicol terminalmente derivado com dois grupos de acrilato e tendo um peso molecular entre cerca de 20 e 50 kiloDaltons, mais preferivelmente cerca de 35 kiloDaltons. Um precursor polimérico ramificado particularmente preferido é um polietileno glicol ramificado oligomérico terminalmente derivado com três grupos acrilato e tendo um peso molecular entre cerca de 800 Daltons e 1,2 kiloDaltons, mais preferivelmente cerca de 1 kiloDalton. A razão molar de precursor polimérico ramificado para o polímero linear está preferivelmente entre cerca de 200:1 e cerca de 1000:1, mais preferivelmente cerca de 400:1.

[0035] Os iniciadores de radical livre de temperatura baixa termicamente ativados iniciarão as reações de reticulação de radical livre em ou próximo das temperaturas corporais fisiológicas. Os iniciadores particularmente preferidos são persulfato de sódio, persulfato de potássio e persulfato de amónio. O persulfato de amónio é particularmente preferido por causa de sua solubilidade em água alta, desse modo, garantindo sua solubilidade completa durante os processos descritos.

[0036] Os catalisadores de iniciador são usados para iniciar a reação de polimerização pela reação com o iniciador. Os catalisadores preferidos incluem trietanolamina e tetrametiletilenodiamina. A trietanolamina é particularmente preferida. Em geral, é preferido que o iniciador e o catalisador está presente em cerca de quantidades equimolares e que a razão molar de precursor polimérico ramificado para o iniciador ser de cerca de 2:1 a cerca de 15:1, preferivelmente cerca de 7:1.

[0037] Os componentes já mencionados (ambos os precursores poliméricos e, opcionalmente, catalisador) são dissolvidos em uma ou duas soluções fonte, preferivelmente em soluções aquosas tamponadas, tais como soluções tamponadas por fosfato tendo um pH desejável para a estabilidade das ligações de éster, preferivelmente neutra a levemente ácida, pH 4 a 7 e fornecendo um hidrogel tendo uma osmolaridade neural com respeito às condições fisiológicas. O iniciador como um pó é dissolvido depois. A solução fonte tamponada suficiente é usada para reduzir a viscosidade e garantir que as soluções fonte sejam escoáveis. Se duas soluções fonte forem utilizadas, a primeira solução fonte compreende o primeiro precursor polimérico e a segunda solução fonte compreende o segundo precursor polimérico. O catalisador pode estar presente em uma das soluções fonte ou pode ser adicionado por último, antes ou após a introdução do iniciador. Preferivelmente, o catalisador está presente em uma das soluções de foto. Além disso, uma das soluções fonte tipicamente também compreende um agente radio-opaco, tal como diatrizoato de sódio para a visualização fluoroscópica. Para facilitar a liberação é preferível que em torno dos volumes iguais das duas soluções fonte serão utilizados. Se apenas uma solução fonte for utilizada, ambos os precursores poliméricos, opcionalmente o catalisador e um agente radio-opaco está presente. Preferivelmente, o catalisador está presente na solução fonte.

[0038] Em uma modalidade descrita na FIG. 2A, uma unidade de filtro 20A compreende um filtro 18. O iniciador 17A na forma de pó está disposto na lateral a montante do filtro. A unidade de filtro está disposta no tubo 14 a montante do membro expansível. Quando a solução aquosa escoável passa através da unidade de filtro, o iniciador dissolve-se neste.

[0039] Em outra modalidade, o iniciador na forma de pó 17B é imobilizada na lateral a montante do filtro 18. Isto é descrito na FIG. 2B. a imobilização pode ser realizada, por exemplo, pela captura do iniciador em uma esponja ou estrutura, pelo seu aprisionamento em poros pequenos ou em um sólido erodível.

[0040] Ainda, em outra modalidade descrita na FIG. 2C, duas soluções fonte são utilizadas e o coletor e o filtro são mostrados como integrado em uma unidade simples 20C.

[0041] Nas modalidades já mencionadas nas FIGs 2A-C, o filtro pode ser construído de PTFE, PVDF, polissulfona, polipropileno e outros materiais compatíveis com poros suficientemente pequenos para evitar a passagem do pó iniciador através deste, mas capazes de permitir a passagem de solução sob a pressão sem impedimento. As setas descrevem a direção do fluxo. Uma variedade de unidades de filtro comercialmente disponíveis com as propriedades acima pode ser usada, por exemplo, um filtro 33 mm Millex GP 0,22 pm.

[0042] Em outra modalidade descrita na FIG. 3, o iniciador na forma de pó 17C está disposto no membro expansível 15. Este material então dissolve na solução aquosa escoável quando flui no membro expansível.

[0043] Uma modalidade de um mecanismo 40 usado para praticar o método descrito é descrito na FIG. 4. As duas soluções fonte 19A, 19B, cada uma compreendendo um precursor polimérico, com uma solução fonte que compreende o catalisador, são liberadas ao coletor 16 e a solução aquosa escoável resultante é então liberada para filtrar 18 tendo o iniciador 17A (ou 17B) na forma de pó disposta na lateral a montante deste e, após o pó dissolver, a solução resultante passa através do filtro e é liberada ao membro expansível 15.

[0044] Outra modalidade de um mecanismo 50 usado para praticar o método descrito é descrito na FIG. 5. Nesta modalidade apenas uma solução fonte 21 é utilizada. Esta solução compreende ambos os precursores poliméricos e o catalisador e é liberada ao filtro 18 tendo o iniciador 17A (ou 17B) na forma de pó disposta na lateral a montante deste e, após o pó dissolver, a solução resultante passa através do filtro e é liberado ao membro expansível 15.

[0045] Outra modalidade de um mecanismo 60 usado para a prática do descrito na FIG. 6. Uma solução fonte simples é liberada diretamente ao membro expansível 15, descrito como parcialmente expandido. Uma porção pequena, por exemplo, de 5 a 10% do volume de solução liberada 26 é retirada por intermédio de um 22 em um recipiente 23, por exemplo, uma seringa, contendo o iniciador 17D na forma de pó. Após o pó dissolver na solução liberada 26, a solução resultante é retornada ao membro expansível por intermédio do 22, misturado com a solução liberada 26 no membro expansível e a reação de polimerização é deixada proceder. Em uma variação nesta forma de realização, duas soluções fonte são inicialmente liberadas ao membro expansível.

[0046] A FIG. 7 descreve uma modalidade detalhada do membro expansível 15 da FIG. 6 após a solução contendo o iniciador foi retornado por intermédio do tubo 22. A solução resultante 24 sofre a polimerização. A fim de garantir por toda a mistura de solução de retorno contendo o iniciador com a solução liberada 26 no membro expansível, a porção distai do tubo 22 é mostrada como estendendo-se essencialmente à extremidade distal do membro expansível. A porção distal do 22 também é mostrada como tendo um excesso de portas 25 espaçadas anularmente em torno da porção distal do tubo 22. Desta maneira, a solução que retorna por intermédio do tubo 22 pode misturar mais completamente com a solução liberada 26 para garantir uma solução mista mais homogênea e resultando em um polímero de hidrogel uniforme tendo as propriedades desejadas.

[0047] Como descrito acima, o catalisador pode ser incorporado em uma solução fonte ou introduzido por último no processo, antes ou após a introdução do iniciador. A FIG. 8 descreve uma porção de uma modalidade de um mecanismo 80 usado para praticar a presente invenção. Nesta modalidade duas unidades do filtro 20A e 27 são conectadas em séries. A unidade do filtro 20A contém o iniciador 17A (ou 17B) e unidade do filtro 27 contém o catalisador 29. A solução aquosa escoável que compreende ambos os precursores poliméricos fluem na unidade do filtro 20A, portanto o iniciador dissolve-se neste e então flui na unidade do filtro 27, portanto, o catalisador 29 dissolve-se neste, antes de ser liberado pelo membro expansível 15. Em uma variação nesta modalidade as duas unidades do filtro são transportadas de modo que o catalisador seja introduzido na solução aquosa escoável antes do iniciador. A unidade do filtro para o catalisador pode ser o mesmo tipo como a unidade do filtro para o iniciador.

[0048] Os seguintes Exemplos são ilustrativos apenas e não são pretendidos limitar o escopo de outras modalidades descritas em qualquer maneira.

EXEMPLO 1

[0049] Uma primeira solução fonte é preparada pela mistura de aproximadamente pesos iguais de tampão de fosfato 0,01 M pH 7,0 e triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (20) (PEG-T) (Sartomer Co., Exton, PA). Uma segunda solução fonte é preparada contendo 4% (p/p) diacrilato de polietileno glicol 35.000 Da (PEG-D) (JenKem Technology, Allen, TX) em tampão de fosfato 0,01 M pH 7,0. De 22 a 23 ml de cada uma destas soluções fonte foi transferida às câmaras de paralelos individuais de uma seringa de barril dupla coberta. 38mg de pó de persulfato de amónio (APS) foi colocado na lateral de entrada de um disco de filtro 33 mm Millex GP 0,22 pm e o disco foi batido para distribuir melhor o pó. 55 mg do líquido de trietanolamina (TEA) foi colocado na lateral de entrada de um segundo disco 33mm Millex GP 0,22ym. Um misturador estático de elemento múltiplo foi ligado ao final da seringa de barril dupla. A seringa de barril dupla foi colocada em um mecanismo de dispensa capaz de dispensar os volumes iguais de duas soluções através do misturador. O filtro contendo o APS foi ligado ao misturador e o filtro contendo o TEA foi ligado nas séries na saída do filtro APS. Aproximadamente 15 ml de cada solução fonte (total de 30 ml) foram dispersados, em 10 a 20 segundos, através do misturador e ambos os filtros sequencialmente nos 3 frascos de vidro colocados em um banho de água de 37° Celsius, aproximadamente 10 ml em cada frasco. A polimerização foi observada no primeiro frasco após sete minutos, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 2

[0050] Os volumes iguais (aproximadamente 25 ml cada) da primeira e segunda soluções fonte a partir do Exemplo 1 foram misturados para formar uma solução fonte simples. Porque apenas uma seringa de barril dupla revestida estava disponível, a solução fonte simples resultante foi transferida para ambas câmaras paralelas da seringa, aproximadamente 22 a 23 ml cada e um tubo de mistura foi conectado à seringa, não para os propósitos da mistura, mas para fornecer um conector apropriado. Um disco de filtro 33 mm Millex GP 0,22 ym contendo 27 mg do líquido TEA foi ligado ao final do tubo de mistura e um segundo disco de filtro 33 mm Millex GP 0,22 pm contendo 32 mg do pó APS foi ligado nas séries na saída do primeiro filtro. A seringa de barril dupla foi colocada em um mecanismo de dispensa capaz de dispensar os volumes iguais de duas soluções. Aproximadamente 15 ml de cada barril (30ml total) foi dispensado, em 10 a 20 segundos, através dos filtros sequencialmente em 3 frascos de vidro colocados em um banho de água 37°, aproximadamente 10ml em cada frasco. A polimerização foi observada no primeiro frasco após nove minutos, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 3

[0051] O exemplo 1 é repetido, exceto que os filtros são revertidos de modo que o filtro com o TEA seja ligado ao final do misturador e o filtro com o APS seja ligado nas séries da saída do primeiro filtro. A polimerização é observada, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 4

[0052] O exemplo 2 é repetido, exceto que os filtros são revertidos de modo que o filtro com o APS seja ligado ao final do tubo de mistura e o filtro com o TEA seja ligado nas séries da saída do primeiro filtro. A polimerização é observada, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 5

[0053] O exemplo 1 é repetido, exceto que 92 mg de TEA sejam dissolvidos na primeira solução fonte em vez de estarem contidos em um filtro. A polimerização é observada, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 6

[0054] O exemplo 2 é repetido, exceto que 45 mg de TEA sejam dissolvidos na solução fonte simples em vez de estarem contidos em um filtro. A polimerização é observada, resultando em um hidrogel de sólido branco.

EXEMPLO 7

[0055] Uma primeira solução fonte foi preparada pela dissolução 4,8 g de PEG-D e 2,4 g de diatrizoato de sódio em 112,8 g de tampão de fosfato 0,01 M pH 5,0. Uma segunda solução fonte foi preparada pela dissolução de 64,2 g de PEG-T e 1,128 g de trietanolamina em 64,8 g tampão de fosfato de 0,01 M pH 5,0. 2.009 g de persulfato de amónio foram colocados dentro de um endobag de poliuretano. 60 ml de cada uma das soluções fonte foram misturados por 15 minutos para formar uma solução fonte simples. Aquela solução fonte foi colocada em uma seringa e injetada no endobag a 21° Celsius sem agitação para curar o hidrogel. A polimerização completa foi observada após 22 minutos e 24 segundos, resultando em um hidrogel branco sólido.

[0056] As modalidades anteriormente mencionadas de acordo com a invenção e mecanismos usados para praticar tais modalidades são ilustrativas apenas e não são pretendidos limitar o escopo das reivindicações a seguir. As variações, modificações e combinações das modalidades acima estarão evidentes para o médico habilitado e estão incluídas neste.

Claims

1. Método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente caracterizado pelo fato de compreender: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível, ou diretamente para dentro do membro expansível, uma solução aquosa escoável compreendendo um primeiro e um segundo precursor de polímero solúvel em água, cada precursor de polímero solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalizador iniciador, b. introduzir, na solução aquosa escoável da etapa (a), um iniciador de radical livre termicamente ativado em baixa temperatura em forma de pó, c. permitir que o iniciador de radical livre se dissolva na solução aquosa escoável, um filtro disposto no tubo a montante do membro expansível, o filtro tendo lados a montante e a jusante, o iniciador de radical livre disposto no lado a montante do filtro, pelo qual, conforme a solução aquosa escoável passa através do filtro, o iniciador de radical livre se dissolve na mesma, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalizador iniciador na solução da etapa (c), e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores de polímero solúvel em água se submetam à ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iniciador de radical livre é imobilizado sobre o lado a montante do filtro.

3. Método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente caracterizado pelo fato de compreender: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível, ou diretamente para dentro do membro expansível, uma solução aquosa escoável compreendendo um primeiro e um segundo precursor de polímero solúvel em água, cada precursor de polímero solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalizador iniciador, b. introduzir, na solução aquosa escoável da etapa (a), um iniciador de radical livre termicamente ativado em baixa temperatura em forma de pó, c. permitir que o iniciador de radical livre se dissolva na solução aquosa escoável, em que o iniciador de radical livre é disposto no membro expansível do dispositivo médico, pelo qual o iniciador de radical livre se dissolve na solução aquosa escoável conforme a solução aquosa escoável entra no membro expansível, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalizador iniciador na solução da etapa (c), e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores de polímero solúvel em água se submetam à ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

4. Método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível, ou diretamente para dentro do membro expansível, uma solução aquosa escoável compreendendo um primeiro e um segundo precursor de polímero solúvel em água, cada precursor de polímero solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalizador iniciador, b. introduzir, na solução aquosa escoável da etapa (a), um iniciador de radical livre termicamente ativado em baixa temperatura em forma de pó, c. permitir que o iniciador de radical livre se dissolva na solução aquosa escoável, em que o iniciador de radical livre é disposto em um recipiente em comunicação com o membro expansível, uma porção da solução aquosa escoável é retirada do membro expansível para dentro do recipiente, pelo qual o iniciador de radical livre se dissolve na solução aquosa escoável, e uma solução mista resultante é reintroduzida no membro expansível, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalizador iniciador na solução da etapa (c), e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores de polímero solúvel em água se submetam à ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

5. Método para formação de um material in situ através do aumento do volume de um membro expansível de um dispositivo médico em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender: a. introduzir em um tubo em comunicação com um espaço dentro do membro expansível, ou diretamente para dentro do membro expansível, uma solução aquosa escoável compreendendo um primeiro e um segundo precursor de polímero solúvel em água, cada precursor de polímero solúvel em água tendo grupos funcionais terminais e, opcionalmente, um catalizador iniciador, em que a solução aquosa escoável é formada pela mistura de uma primeira solução fonte e uma segunda solução fonte, em que a dita primeira solução fonte compreende o primeiro precursor de polímero solúvel em água e a segunda solução fonte compreende o segundo precursor de polímero solúvel em água, b. introduzir, na solução aquosa escoável da etapa (a), um iniciador de radical livre termicamente ativado em baixa temperatura em forma de pó, em que as ditas primeira solução fonte e segunda solução fonte são misturadas em um coletor antes do contato com o iniciador de radical livre, em que o coletor e um filtro estão integrados em uma unidade, c. permitir que o iniciador de radical livre se dissolva na solução aquosa escoável, d. se não previamente introduzido na etapa (a), introduzir o catalizador iniciador na solução da etapa (c), e e. permitir que os grupos funcionais nos precursores de polímero solúvel em água se submetam à ligação covalente para formar um material sólido e substancialmente não biodegradável no espaço dentro do membro expansível.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iniciador de radical livre é persulfato de sódio, potássio ou amónio.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o iniciador de radical livre é persulfato de amónio.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro precursor de polímero solúvel em água é linear e o segundo precursor de polímero solúvel em água é ramificado.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro precursor de polímero solúvel em água é um polietileno glicol linear derivado terminalmente com dois grupos acrilato e tendo um peso molecular entre 20 e 50 quiloDaltons, e o segundo precursor de polímero solúvel em água é um polietileno glicol oligomérico ramificado derivado terminalmente com três grupos acrilato e tendo um peso molecular entre 800 Daltons e 1,2 quiloDalton.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o primeiro precursor de polímero solúvel em água tem um peso molecular de 35 quiloDaltons, e o segundo precursor de polímero solúvel em água tem um peso molecular de 1 quiloDalton.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a razão molar de precursor de polímero ramificado para precursor de polímero linear é entre 200:1 e 1000:1.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão molar de precursor de polímero ramificado para precursor de polímero linear é de 400:1.

13. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a razão molar de polímero ramificado para iniciador de radical livre é entre 2:1 e 15:1.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a razão molar de polímero ramificado para iniciador de radical livre é de 7:1.

15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador iniciador é trietanolamina.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iniciador de radical livre e o catalisador de iniciador estão presentes em uma razão molar 1:1.

17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, antes da etapa (a), é introduzida, em um tubo de enchimento, uma solução fonte compreendendo os primeiro e segundo precursores de polímeros solúveis em água e o catalisador de iniciador.

18. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a primeira solução fonte ou segunda solução fonte compreendem o catalisador de iniciador.

19. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de iniciador é introduzido antes da introdução do iniciador.

20. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de iniciador é introduzido após a introdução do iniciador.

21. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa escoável compreende adicionalmente um agente radio-opaco.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agente radio-opaco é diatrizoato de sódio