JP3449658B2 - 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、安定性に優れた１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸・ 3/2水和物並びに
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロンカルボン酸系抗菌剤は近年めざ
ましい発展を遂げ、グラム陽性菌から陰性菌に渡る広範
囲な抗菌スペクトルと強い抗菌力を備えているため、尿
路感染症以外の外科感染症にも用いられるようになり、
その有用性が高く評価されて臨床の場において多大な貢
献をしている。特に１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸はその優れた抗菌力もさることながら、細菌に対
する選択性の高さ、ひいては優れた選択毒性においても
注目を集めている。

【０００３】特開昭62-252772 号公報には、式（２）で
示される１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の 1
/2水和物が開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸は吸湿性が強いため水和物を作り易
く、含水有機溶媒から再結晶したり、酸−アルカリ再結
晶による中和晶析法で得られた結晶を乾燥すると、容易
に 1/2水和物となる。しかし、１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸・ 1/2水和物は湿度の上昇に伴い重
量が増加することが判明し、更に錠剤にした場合、崩壊
性及び溶出性が悪いという製剤化の問題点があることが
明らかとなった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸・ 1/2水和物の問題
点を解決する目的で研究を行った結果、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸・ 3/2水和物が安定な化合物
であり、製剤上にも優れていることを見いだした。即
ち、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・ 3/2水
和物は幅広い湿度条件で安定であり、また錠剤の崩壊性
及び溶出性も良好であった。

【０００６】更に、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸・ 3/2水和物を得る手段として、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の水懸濁液を加熱攪拌するこ
とで効率よく目的物を得ることを見いだし、本発明を完
成するに至った。

【０００７】ここで水懸濁液とは、精製段階である酸−
アルカリ再結晶における中和後の懸濁液、単離された結
晶に水を加えた懸濁液等を表し、水の量は、結晶に対し
て３〜20倍で操作できるが、３〜５倍量を用いること
が、目的物を高収率で得るためには好ましい。温度は例
えば50〜 100℃、好ましくは80〜90℃で10〜30分攪拌す
ることが最適である。水懸濁液のｐＨは中性付近(6.0〜
8.0)が好ましい。また加熱攪拌後、得られた目的物を濾
別した母液を室温に戻すことで、容易に２次結晶を回収
することができるため、収率の向上を図ることができ
る。

【０００８】

【実施例】以下に実施例を示して、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例によって何らの制限
を受けるものではない。

【０００９】（実施例１）１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（85ｇ）を水(425ml：５倍量）に懸濁さ
せ、内温80〜85℃10分間攪拌した。同温度で熱時濾過
後、乾燥し、目的物(84.43ｇ）を精製率92.7％で得た。

【００１０】

【００１１】(1) 使用機器 ＴＧ／ＤＴＡ ：理学電気（ＴＡＳ−２０
０；制御部）、ＴＧ８１０１Ｄ２（測定装置） 赤外分光光度計 ：日立製作所 ２７０−３０
形 Ｘ線回折装置 ：理学電気 ２０１３型 単結晶Ｘ線回折装置 ：理学電気 ＡＦＣ５Ｒ型 カールフィッシャー水分計：京都電子工業 ＭＫＡ−３
Ｐ型

【００１２】1) 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 本発明品と、熱水処理しない未処理の比較品の試料各約
10mgを用い、α−アルミナを対照として室温から昇温速
度５℃／min で 240℃まで加熱し、この時の重量変化及
び熱的変化をそれぞれ測定してその結果を本発明品は図
１に比較品を図２に示した。

【００１３】2) 赤外吸収スペクトル 本発明品と熱水処理しない未処理品の各試料をＫＢｒ法
で、透過法により測定し、その結果を本発明品について
は図３に、比較品については図４にそれぞれ示した。

【００１４】3) 粉末Ｘ線回折 本発明品と比較品の各試料を粉砕し、ガラス試料板を用
いて測定し、その結果を本発明品については図５に、比
較品については図６にそれぞれ示した。

【００１５】4) 単結晶Ｘ線回折 Ｘ線回折の結果、得られた結晶構造を図７に示す。

【００１６】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
・3/2 水和物は、通常の保存条件下では一定の水分量保
持し、安定であった。

【００１７】未処理品と本発明の熱水処理品の熱分析
（ＴＧ／ＤＴＡ）、赤外吸収スペクトル及び粉末Ｘ線回
折の測定データを比較すると、明らかにパターンが異な
り、熱水処理品は、未処理品とは異なる結晶形であるこ
とが明らかとなった。

【００１８】更にＸ線結晶回折の結果から、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸・ 3/2水和物は単位格子
中に１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８分子及
び水12分子を含むことが証明された。

【００１９】

【発明の効果】本発明の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸・ 3/2水和物は、崩壊性及び溶出性に優れ、
また安定であるため、製剤上極めて有用なものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明品の熱分析結果を示す線図である。

【図２】比較品の熱分析結果を示す線図である。

【図３】本発明品の赤外吸収スペクトルを示す線図であ
る。

【図４】比較品の赤外吸収スペクトルを示す線図であ
る。

【図５】本発明品のＸ線回折の結果を示す線図である。

【図６】比較品のＸ線回折の結果を示す線図である。

【図７】本発明品の結晶構造を示す説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−252772（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−134482（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−271221（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） で表される１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピ
   ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・
   3/2水和物。
2. 【請求項２】 １−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−
   １−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸の水懸濁液を加熱攪拌処理することを特徴とする請
   求項１記載の化合物の製造方法。