BG66126B1

BG66126B1 - Метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза

Info

Publication number: BG66126B1
Application number: BG108858A
Authority: BG
Inventors: Gyula Simig; Tibor Mezei; Marta Porcs-Makkay; Attila Mandi
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2011-06-30
Also published as: HU227591B1; PL212354B1; EP1333026A1; BR0307293A; CN1622936A; HK1076101A1; HRP20040781B1; WO2003064388A2; HUP0300231A2; DE60220877T2; US20050119492A1; SI1333026T1; DE60220877D1; CN1300111C; UA77756C2; JP2005521667A; GEP20063899B; CZ305892B6; SK3292004A3; PT1333026E

Abstract

Изобретението се отнася до 1-{2(S)-[1(S)-(етоксикарбонил) бутиламино]пропионил}-(3аS,7аS) октахидроиндол-2(S)- карбоксилна киселина с формула@@и до нейната трет.-бутиламинова сол с формула@@свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, и до метод за получаването им. Изобретението се отнася също до нови междинни съединения с обща формула@@в която R означава нисш алкил или арил-нисш алкил. Съединението с формула I - периндоприл е известно като АСЕ инхибитор.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза на периндоприл.

По-специално, изобретението се занимава с метод за синтеза на периндоприл с висока чистота, свободен от някои онечиствания, междинни съединения, полезни в синтеза и метод за получаването на споменатите междинни съединения.

Периндоприлът - особено неговата трет.бутиламинова сол - притежава полезни фармакологични свойства. Основната активност на периндоприла е инхибирането на превръщането на ензима Ангиотензин I (или киназа II) в октапептида Ангиотензин II; така, той е един АСЕ инхибитор. Горният полезен ефект на периндоприла позволява използването на този активен ингредиент в лечението на сърдечносъдови заболявания, особено артериална хипертензия и сърдечна недостатъчност.

Периндоприлът е споменат за пръв път в ЕР 49 658. Обаче синтезът на периндоприла не е илюстриран.

Синтез в индустриален мащаб на периндоприл е описан в ЕР 308 341. Структурите на съединенията с формула I до XII, Г, VII’ и VIII’ са описани в приложението. Съгласно този процес, съединението с Формула V взаимодейства със съединението с Формула II в присъствието на дициклохексил карбодиимид и 1-хидрокси-бензотриазол, след което бензиловият естер с Формула VI се дебензилира до получаването на периндоприл с Формула I, който след това се превръща в солта с Формула Г чрез взаимодействие с трет.-бутиламин.

Чистотата на така получения периндоприл не е удовлетворителна и по тази причина се изисква серия от етапи на пречистване, за осигуряване на продукт, който отговаря на тежките изисквания към качеството на фармацевтично активните ингредиенти. Причината за този проблем е, че реакцията на свързване на съединенията с Формули V и II се провежда в присъствието на дициклохексил карбодиимид, което води до об разуването на значително количество онечиствания от бензиновите естери с Формули VII и

VIII, които се преобразуват чрез дебензилиране в съединенията с Формули VII’ и VIII’. Отстраняването на тези онечиствания се натъква на значителни трудности.

Съгласно непубликувана френска патентна заявка 01.09839, дихидроиндол-2-карбоксилна киселина или неин естер с общата Формула IX (където R¹ означава водород или нисш алкил, съдържащ 1-6 въглеродни атоми) взаимодейства със съединение с общата Формула X (където R² е амино защитна група) в органичен разтворител, в отсъствието или в присъствието на не повече от 0.6 mol от 1 -хидрокси-бензотриазол за 1 mol от съединението с обща Формула

IX, и 1-1.2 mol от дициклохексил карбодиимид за 1 mol от съединението с Формула IX, подлагайки така полученото съединение с обща Формула XI (където R¹ и R² са, както е изложено по-горе) на каталитично хидрогениране и превръщане на така полученото съединение с Формула XII (където R¹ и R² са, както е изложено по-горе) в периндоприл по познат начин.

Целта на настоящото изобретение е да осигури метод за получаването на периндоприл с висока чистота, свободен от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, особено съединенията с Формули VII’ и VIII’.

Горната цел се намира с помощта на метода и нови междинни съединения от настоящото изобретение.

Съгласно един аспект от настоящото изобретение е осигурена 1-\2(8)-[1(8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)октахидро-индол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид.

Съгласно специфично изпълнение на горния аспект от настоящото изобретение, е осигурена 1 -\2(S)-[1 (8)-(етоксикарбонил)бутил-амино]пропионил\-(За8,7а8)октахидроиндол-2(8)карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от съединенията с Формула VII’ и VIII’.

Съгласно допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за получаване на съединението с Формула I и неговата

66126 Bl трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, особено свободни от съединенията с Формула VII’ и VIII’, който включва взаимодействие на съединението с Формула

II с подходящо производно на карбонова киселина; активиране на така полученото съединение с общата Формула III (където R означава нисш алкил или арил-нисш алкил) с тионилхлорид; взаимодействие на така полученото активирано съединение със съединение с Формула IV и ако се желае, взаимодействие на така полученото съединение с Формула I, с трет.бутиламин.

Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение са осигурени съединения с обща Формула III (където R означава нисш алкил или арил-нисш алкил).

Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на съединения с обща Формула

III (където R означава нисш алкил или арилнисш алкил), който включва взаимодействие на съединението с Формула II с подходящо производно на карбонова киселина.

Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение са осигурени фармацевтични състави, съдържащи 1-\2(S)-[1(S)(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\(За8,7а5)октахидроиндол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, като активен ингредиент, в смес с подходящи инертни фармацевтични носители.

Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурено използването на 1-\2(8)-[1(8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)октахидроиндол2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид като фармацевтично активен ингредиент, специално като АСЕ инхибитор.

Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за антихипертензивно лечение, който включва прилагането на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично активно количество от 1 -\2(S)-[ 1 (8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(За8,7а8)октахидроиндол-2(8)карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’ свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид.

Синтезът на пептидна връзка нормално включва взаимодействието на карбокси активирана N-защитена аминокиселина с карбокси защитена аминокиселина. Ν-ацил-, или по-специфично N-алкоксикарбонил аминокиселинните хлориди (получени от киселини с Формула III) представляват една от класическите групи от карбокси активирани N-защитени аминокиселинни производни.

За образуване на пептидна връзка са известни два метода като се излиза от N-алкоксикарбонил аминокиселинни хлориди (виж: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, pp. 355-363):

- взаимодействие c аминокиселинни естери в органичен разтворител, в присъствието на еквивалент основа,

- взаимодействие с аминокиселини, в алкален воден разтвор (при условията на SchottenBaumann).

В модерната практика аминокиселинните хлориди се считат за свръхреактивни видове, водещи до нежелани странични реакции, поради което се предпочитат алтернативни методи на карбокси активиране, напр. използването на DCC (виж: R. С. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, pp. 339352, издаден от E. Haslam, Pergamon Press, Oxford, 1994).

Настоящото изобретение се основава на приемането, че новите №алкокси(аралкокси)карбонил аминокиселини с обща Формула III могат да бъдат успешно активирани с тионилхлорид и така полученото активирано карбокси киселинно производно за предпочитане може да бъде използвано за ацилирането на аминокиселината с Формула IV в органичен разтворител до образуване на изискващото се съединение с Формула I в един единичен реакционен етап. Това приемане е изненадващо в няколко отношения: реакцията се провежда в органичен разтворител в отсъствието на основа и не в алкална вода, както се внушава от предшестващото състояние на техниката; “свръх-реактивния” характер на ами

66126 Bl нокиселинните хлориди споменат по-горе, не причинява неприятни странични реакции, а алкокси(аралкокси)карбонилната защитна група се отстранява по време на процеса на пептидното формиране. Това приемане е толкова поизненадващо, тъй като във всички понастоящем разкрити синтези на периндоприл производното на карбоновата киселина винаги бе активирано с дициклохексил карбодиимид, причиняващ образуването на нежелани онечиствания. Използването на тионилхлорид като активиращ агент е много изгодно. От една страна, не се образуват трудно отстраними странични продукти, докато от друга образуваните в реакцията газообразни хлороводород и серен диоксид могат лесно да бъдат елиминирани от реакционната смес.

Дефинициите, използвани в патентното описание и претенциите трябва да бъдат тълкувани както следва.

Терминът “нисш алкил” се отнася до алкилови групи с права или разклонена верига, съдържащи 1-6 въглеродни атоми (напр. метил, етил, н-пропил, изо-пропил н-бутил, вторичен бутил, третичен бутил, н-пентил, н-хексил и т.н.), за предпочитане метил, етил или третичен бутил.

Терминът “аралкил” се отнася до алкилови групи както са дефинирани по-горе, заместени с една или две арилни групи (напр. бензил, бета-фенил-етил, бета-бета-дифенил-етил и т.н.; за предпочитане бензил).

Съгласно първият етап от синтеза на периндоприл според настоящото изобретение, съединението с Формула II се ацилира с подходящо производно на карбонова киселина. Процесът се провежда по начин, известен per se. Като производни на карбонова киселина могат да бъдат използвани за предпочитане съответните алкилови хлороформиати или ди-алкил-дикарбонати. Метоксикарбонилната, етоксикарбонилната и бензилоксикарбонилната група за предпочитане могат да бъдат въведени с помощта на метилов хлороформиат, етилов хлороформиат и бензилов хлороформиат, респективно. Третичната бутоксикарбонилна група за предпочитане може да бъде въведена с използването на ди-третичен бутилов дикарбонат. Реакцията на ацилиране се провежда в инертен органичен разтворител и в присъствието на основа. Като инертен органичен разтворител могат да бъдат използвани за предпочи тане халогенирани алифатни въглеводороди (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естери (напр. етилацетат) или кетони (напр. ацетон). Някой може за предпочитане да използва ацетон като разтворител. Реакцията може да бъде осъществена в присъствието на неорганична или органична основа. Като неорганична основа за предпочитане могат да бъдат използвани алкални карбонати (напр. натриев карбонат или калиев карбонат) или алкални хидрогенкарбонати (напр. натриев хидрогенкарбонат или калиев хидрогенкарбонат). Като органична основа за предпочитане може да се използва триалкиламини (напр. триетиламин) или пиридин. Някой може да използва за предпочитане алкален карбонат или триетиламин като основа.

Реакцията се провежда за предпочитане при температура между 0°С и 30°С, особено при температура на околната среда. Някой може да продължи за предпочитане чрез приготвяне на реакционната смес при ниска температура от около 0-5°С, след това да остави реакционната смес да се затопли до температура на околната среда и да осъществи реакцията при тази температура за период от няколко часа.

Реакционната смес се обработва по обичаен начин. Някой може да процедира за предпочитане чрез обработване на реакционната смес след изпаряване с киселина, екстрахиране на сместа с органичен разтворител, екстрахиране на органичната фаза с воден разтвор на алкален хидроксид, подкиселяване на водния слой и екстрахиране на полученото съединение с обща Формула III в органичен разтворител. Суровият продукт, получен при изпаряване на органичната фаза може да бъде използван директно за понататъшната реакция без каквото и да било пречистване.

Така получените съединения с обща Формула III са нови и също са предмет от настоящото изобретение.

Съгласно следващият етап от синтеза на периндоприл от настоящото изобретение, съединението с обща Формула III се активира с тионилхлорид. В този етап тионилхлоридът се използва в излишък, за предпочитане в молно отношение от 1.1-2, особено 1.5-1.7, за 1 mol от съединението с обща Формула III. Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител.

66126 Bl

Като реакционна среда могат да бъдат използвани за предпочитане халогенирани алифатни въглеводороди (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естери (напр. етилацетат) или етери (напр. диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан). Някой може да осъществи реакцията особено изгодно в дихлорометан като среда. Реакцията се провежда при температура между 0°С и 30°С, специално при температура на околната среда. Някой може да процедира за предпочитане, чрез приготвяне на реакционната смес при ниска температура от 0-5°С, след това оставяне на реакционната смес да се затопли до температура на околната среда и да проведе реакцията при тази температура за няколко часа.

След като завърши активирането с тионилхлорид, излишъкът от тионилхлорид се отстранява заедно с хлороводородната киселина и серния диоксид.

Активираното съединение, получено от съединението с обща Формула III, взаимодейства със съединение с Формула IV. Съединението с Формула IV е перхидроиндол-2-карбоксилна киселина. Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител. Като реакционна среда за предпочитане може да бъде използван халогениран алифатен въглеводород (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естер (напр. етилацетат) или етер (напр. етилов етер, тетрахидрофуран или диоксан). Някой може да осъществи реакцията за предпочитане в тетрахидрофуран или дихлорометан като среда. Реакцията се провежда при нагряване, за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес, изгодно под обратен хладник. Реакцията се осъществява за няколко часа. Съединението с Формула IV се използва в количество от 0.5-0.9, за предпочитане 0.7-0.8 mol, за 1 mol от съединението с обща Формула III. След завършване на ацилиращата реакция реакционната смес се концентрира in vacuo.

Периндоприл с Формула I може да бъде превърнат в трет.-бутиламиновата сол с Формула Г чрез взаимодействие с трет.-бутиламин. Образуването на солта може да бъде осъществено по начин, известен per se. Реакцията на образуване на солта се провежда в инертен органичен разтворител, за предпочитане етилацетат. Използва се трет.-бутиламин за предпочитане в приблизително еквимоларно количество.

1-\2(8)-[1(8)-(Етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)окта-хидроиндол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, могат да бъдат използвани в терапията във формата на фармацевтични състави. Получаването на тези фармацевтични състави, дозираните форми и схемата на ежедневно дозиране са подобни на тези, описани в предшестващото състояние за формулирането и фармацевтичното използване на периндоприл.

Изходното вещество с Формула II е описано в ЕР 308 340; ЕР 308 341 и ЕР 309 324. Киселината с Формула IV е описана в ЕР 308 339 и ЕР 308 341.

Предимството на настоящото изобретение е, че то осигурява периндоприл с висока чистота, свободен от онечиствания, производни от дициклохексил карбодиимид. Процесът е прост и може лесно да бъде увеличен пропорционално. Специфично предимство на настоящото изобретение е, че използването на дициклохексил карбодиимид е напълно избегнато и следователно няма дори теоретична възможност от образуването на онечиствания, които могат да бъдат получени от дициклохексил карбодиимида. Допълнително предимство: ацилирането може да се осъществи с киселина с Формула IV. Защита на карбоксилната група не се изисква.

Допълнителни подробности от настоящото изобретение се намират в следващите примери, без ограничаване обхвата на защитата до споменатите примери.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаване на N-[2-(етоксикарбонил )буτιυή-Ν-алкоксикарбонил-аланин

Пример 1

М-[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-етоксикарбонилаланин

Към суспензия от М-[2-(етоксикарбонил) бутил]аланин (21.7 g, 100 mmol) в ацетон (250 ml) бе прибавен разтвор от триетиламин (27.7 ml, 20.2 g, 200 mmol) в ацетон (50 ml), последван от етилов хлороформиат (24.8 ml, 28.2 g, 260 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, разтворителят бе изпарен и остатъкът бе разбъркан със смес

66126 Bl от вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (2 ml) за 8 h при температура на околната среда. Сместа бе екстрахирана с етилацетат (200 ml) и разтворът в етилацетат бе екстрахиран със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (100 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 200 ml)]. Към водния слой бе добавена концентрирана солна киселина (15 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (200 ml). След сушене и изпаряване бе получен Ν-[2-(βτοκсикарбонил)бутил]-1Ч-етоксикарбонилаланин (23.8 g, 82 %) като жълто масло, което може да се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

IR (филм): 3500-2400 (OH st), 1709 (С=О st), —1200 (С-0 st), 898 (ОН извън равнината Ь), cm¹.

Η-NMR (CDC1₃, IMS, 400 MHz): делта 10.14 (IH, bs, СООН), 4.99 и 4.58 (IH, dd, >4.5, 10.0 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4.29 (2H, q, >7.1 Hz, N-C(O)-CH₂-CH₃), 4.24-4.13 (2H, m, CHC(O)-O-CH₂-CH₃), 3.84 (IH, q, >6.9 Hz, CH₃CH), [2.08-1.97 (IH, m) и 1.74 -1.62 (IH, m) NCH-CH₂-CH₂-CH₃], 1.56-1.42 (2H, m, N-CH-CH₂CH₂-CH₃), 1,51 (3H, d, >6.9 Hz, CH₃-CH), 1.33 (3H, t, >7.2 Hz, CH-C(O)-O-CH₂-CH₃), 127 (3H, t, >7.1 Hz, N-C(O)-O-CH₂-CH₃), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃, IMS, 400 MHz): делта 176.4 и 175.8,172.5,155.8,63.0,62.7, 58.9, 53,8, 31.4, 19.8, 16.6, 14.0,13.9, 13.5. (сигнали на основния ротамер).

Пример 2

N- [2-(етоксикарбонил)бутил] -N-метоксикарбонилаланин

Към суспензия отЬ1-[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (4.35 g, 20 mmol) в ацетон (50 ml) бе прибавен разтвор от триетиламин (5.5 ml, 4.05 g, 40 mmol) в ацетон (10 ml), последван от метилов хлороформиат (4.0 ml, 4.91 g, 52 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, разтворителят бе изпарен и остатъкът бе разбъркан със смес от вода (40 ml) и концентрирана солна киселина (0.4 ml) за 8 h при температура на околната среда. Сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml) и разтворът в етилацетат бе екстрахиран със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (20 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 40 ml)]. Към водния слой бе прибавена концентрирана солна киселина (3 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml). След сушене и изпаряване бе получен Ь1-[2-(етоксикарбонил)бутил]N-метоксикарбонилаланин (3.84 g, 70 %) като жълто масло, което можеше да се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

IR (филм): -3400 (OH st), 1713 (С=О st), 1294 (ОН в равнината Ь), 1205 (С-0 st естер) cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): делта -10.2 (IH, bs, СООН), 5.00 и 4.60 (IH, s, CHCH₂-CH₂-CH₃), 4.28 (2H, q, >7.2; Hz, O-CH₂CH₃), 3.96 и 3.85 (IH, m, СН-СНД 3.75 (3H, s, OCH₃), [2.10-1.98 (IH, m) и 1.74-1.62 (IH, m) CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH₂CH₂-CH₃), 1.50 (3H, d, >6.9 Hz, СН-СНД 1.33 (3H, t, >7.2 Hz, O-CH₂-CH₃), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz,CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Пример 3 №[2-(етоксикарбонил)бутил]-№трет.-бутилоксикарбонилаланин

Към суспензия от №[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (1.1 g, 5 mmol) и калиев карбонат (0.76 g, 5.5 mmol) в ацетон (15 ml), бе прибавен ди-трет.-бутилов дикарбонат (1.20 g, 5.5 mmol) и вода (1.25 ml) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда сместа бе охладена и твърдата утайка бе отфилтрувана. Добавени бяха етилацетат (15 ml), лед (5 g) и воден разтвор на NaOH (IN, 10 ml). След разбъркване за 5 min слоевете бяха сепарирани. Към водния слой бе прибавена концентрирана солна киселина (1.5 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (15 ml). След сушене и изпаряване бе получен >[2-(етоксикарбонил)бутил]-№трет.-бутилоксикарбонилаланин (0.61 g, 38 %) като жълто масло, което можеше да бъде използвано в следващата реакция без допълнително пречистване.

IR (КВг): - 3400 (OH st), 1705 (С=О st киселина), 1299 (ОН в равнината Ь) -1690 (С=О st амид), 1771 (С=О st естер), 1159 (С-0 st естер) cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): делта -9.2 (IH, bs, СООН), 5.00 (IH, dd, >4.4, 10.2 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4.29 (2H, q, >7.1 Hz, OCH₂-CH₃), 3.69 (IH, q, >6.8 Hz, CH-CH₃), [2.101.98 (IH, m) и 1.70-1.56 (IH, m), CH-CH₂-CH₂CH₃], 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 1.49 (3H, d, >6:8 Hz, CH-CH₃), 1.46 (9H, s, C(CH₃)₃),

66126 Bl

1.34 (ЗН, t, J=7.1 Hz, O-CH₂-CH₃), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Пример 4

К-[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-бензилоксикарбонилаланин

Към суспензия от М-[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (2.2 g, 10 mmol) и калиев карбонат (2.2 g, 16 mmol) в смес от ацетон (30 ml) и вода (2.5 ml) бе прибавен бензилов хлороформиат (2.0 ml, 2.4 g, 14 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, твърдото вещество бе отфилтрувано, разтворителят бе изпарен, остатъкът бе разбъркан със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (20 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 40 ml)] и екстрахиран с етилацетат (40 ml). Водният слой бе подкиселен с воден разтвор на солна киселина 1/1 (20 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml). След сушене и изпаряване бе получен N-[2(етоксикарбонил)бутил]-М-бензилоксикарбонилаланин (1.66 g, 47 %) като жълто масло, което можеше да бъде използвано в следващата реакция без допълнително пречистване.

IR (филм): ~ 3400 (OH st), 1710 (С=О st), 699 (СН ароматен) cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): делта ~ 9.0 (IH, bs, COOH), 5.00 (5H, m, Ph), 5.2-5.1 (2H, m, Ph-CHj), 4.96 и 4.57 (IH, dd, >9.6, 4.8, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4.26 и 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz, O-CH₂-CH₃), 4.02 и 3.89 (IH, q, J=6.9 Hz, CH-CH₃), [2.10-1.93 (IH, m) и 1.72-1.62 (lH,m), CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1.54 и 1.48 (ЗН, d, J=7.0 Hz, CH-CHj), 1,56-1.42 (2H, m, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 1.31 и 1.22 (ЗН, t, >7.2 Hz. O-OH₂-CH₃), 0.98 и 0.93 (ЗН, t, J=7.3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Получаване на периндоприл ебурмин

Пример 5

Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва N-(2-(ctokchкарбонил)бутил]-К-етоксикарбонил аланин

Към разтвор от Н-[2-(етоксикарбонил)бутилфИ-етоксикарбонил-аланин (10.1 g, 35 mmol) в дихлорометан (35 ml) бе прибавен тионилхлорид (4.2 ml, 6.9 g, 58 mmol) на капки при 0-5°С. Той бе разбъркван при температура на околната среда 2-3 h. Разтворителят бе изпарен до получаване на червеникаво масло. Остатъкът бе разтворен в THF (37.5 ml) и той бе прибавен към суспензия от перхидроиндол-2-карбоксилна ки селина (4.7 g, 28 mmol) в THF (37.5 ml). Суспензията бе подложена на кипене под обратен хладник с разбъркване за 4-4.5 h до образуване на кафеникав разтвор. След изпаряване на разтворителя, остатъкът бе разтворен в етилацетат (120 ml), към разбърквания разтвор бавно бе добавен трет.-бутиламин (2.8 ml, 1.95 g, 27 mmol) в етилацетат (60 ml), водещо до отделянето на кристална маса. Сместа бе нагрята докато се образува разтвор, после обработена с въглен. Полученият кристален продукт след охлаждане бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (6.8 g, 55 %).

Пример 6

Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва Щ2-(етоксикарбонил)бутил]-Н-метоксикарбонилаланин

Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(ετοκсикарбонил)бутил]-К-метоксикарбонилаланин (3.4 g, 12.5 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (1.7 g, 10 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (2.4 g, 54 %).

Пример 7

Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва N-[2-(eroKCHкарбонил)бутил]-Н-трет.-бутоксикарбонил-аланин

Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(βτοκсикарбонил)бутил]-Н-трет.-бутоксикарбонилаланин (0.69 g, 2,2 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.29 g, 1.7 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.37 g, 49 %).

Пример 8

Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва №[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-бензилоксикарбонилаланин

Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(ετοκсикарбонил)бутил]-К-бензилоксикарбонилаланин (1.41 g, 4 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.51 g, 3 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.60 g, 45 %).

Пример 9

Ацилиране на перхидроиндол-2-карбок

66126 Bl силна киселина, като се използва Н-[2-(етоксикарбонил)бутил]-1Ч-етоксикарбонил аланин

Към разтвор от М-[2-(етоксикарбонил)бутил]-М-етоксикарбонил-аланин (1.45 g, 5 mmol) в дихлорометан (7.5 ml) бе прибавен на капки 5 тионилхлорид (0.6 ml, 0.98 g, 8.5 mmol) при 05°С. Той бе разбъркван при температура на околната среда 2-3 h. Излишъкът от тионилхлорид и образуваните серен диоксид и хлороводород бяха отстранени в слаб вакуум. Към така получе- 10 ния дихлорометанов разтвор бе прибавена перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.71 g, 4.2 mmol) и дихлорометан (5.0 ml). Суспензията бе подложена на кипене под обратен хладник с разбъркване за 2 h до образуване на кафеникав 15 разтвор. След изпаряване на разтворителя остатъкът бе разтворен в етилацетат (20 ml), при което бавно бе добавен трет.-бутиламин (0.42 ml, 0.29 g, 4.05 mmol) в етилацетат (5.0 ml) към разбърквания разтвор, водещо до отделянето на кристална маса. Сместа бе нагрявана докато се образува разтвор, после обработена с въглен. Полученият кристален продукт след охлаждане бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.64 g, 35 %).

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на съединението с формула I и трет.-бутиламиновата сол с форму-лаГ:

свободни от онечиствания, които са про- 30 изводни от дициклохексил карбодиимид, особено свободни от съединения с формула VII’ и ΥΙΙΓ:

66126 Bl характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула II:

ноос

Г^^СНз

COOEt с подходящо производно на карбонова киселина, избрано от алкил хлороформиати, диалкил-дикарбонати и бензил хлороформиат; активиране на така полученото съединение с обща формула III:

СН, Г-^СН,

НООС COOEt

RO ТО в която R означава нисш алкил или арилнисш алкил с тионилхлорид; взаимодействие на

25 така полученото активирано съединение със съ- ^Jединение с формула IV:

и, ако се желае, взаимодействие на така 35 полученото съединение с формула I с трет.бутиламин, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома.
2. Метод съгласно претенция 1, който 40 включва използване като производно на карбонова киселина метилов хлороформиат, етилов хлороформиат, бензилов хлороформиат или дитрет.-бутилов дикарбонат.
3. Метод съгласно всяка от претенции 2 45 до 3, който включва осъществяване на ацилиране на съединението с Формула II в присъствието на основа, за предпочитане алкален карбонат; алкален хидрогенкарбонат или третичен амин.
4. Метод съгласно претенция 3, който 50 включва използване на натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин като основа.
5. Метод съгласно всяка от претенции от 1 до 4, който включва провеждане на реакцията в инертен органичен разтворител.
6. Метод съгласно претенция 5, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, ароматен въглеводород, естер или кетон като разтворител.
7. Метод съгласно претенция 6, който включва използване на ацетон като разтворител.
8. Метод съгласно претенция 7, който включва използване на тионилхлорид в моларно отношение от 1.1 -2, за предпочитане 1.5-1.7, за 1 mol от съединението с обща Формула III.
9. Метод съгласно претенция 8, който включва провеждане на активиране на съединението с обща Формула III с тионилхлорид в инертен органичен разтворител.
10. Метод съгласно претенция 9, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, естер или етер като инертен органичен разтворител.
11. Метод съгласно претенция 10, който включва използване на дихлорометан.
12. Метод съгласно претенция 11, който включва осъществяване на реакцията със съединението с Формула IV в инертен органичен разтворител.
13. Метод съгласно претенция 12, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, естер или етер като инертен органичен разтворител.
14. Метод съгласно претенция 13, който включва използване на тетрахидрофуран или дихлорометан.
15. Съединения с обща формула III:

си, <Όη,

НООС COOEt ro'to

Ш в която R означава нисш алкил или арилнисш алкил, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома
16. Съединения съгласно претенция 15, къ9

66126 Bl дето R означава метил, етил, третичен бутил или бензил.
17. Метод за получаването на съединения с обща формула III:

ноос

СН₃

COOEt в която R означава нисш алкил или арил- 15 нисш алкил, който включва взаимодействие на съединението с формула II:

НООС

Г^сн· COOEt с производно на карбонова киселина, избрано от алкил хлороформиати, ди-алкил-дикарбонати и бензил хлороформиат, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома.
18. Метод съгласно претенция 17, който включва използване като производно на карбонова киселина, на метилов хлороформиат, етилов хлороформиат, бензилов хлороформиат или ди-трет.-бутилов дикарбонат.
19. Метод съгласно всяка от претенции 17 или 18, който включва осъществяване на ацилиране на съединението с Формула II в присъствието на основа, за предпочитане алкален карбонат, алкален хидрогенкарбонат или третичен амин.
20. Метод съгласно претенция 19, който включва използване на натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин като основа.
21. Метод съгласно всяка от претенции от 17 до 20, който включва осъществяване на реакцията в инертен органичен разтворител.