MXPA04007444A - Procedimiento para la preparacion de perindopril de alta pureza e intermediarios utiles en la sintesis. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a acido 1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS, 7aS) octahidroindol-2(S)-carboxilico de la formula I y la sal de terbutilamina de la formula I` del mismo, libres de contaminaciones, derivables de diciclohexilcarbodiimida, y a un procedimiento para la preparacion del mismo. La invencion tambien se refiere a intermediarios nuevos de la formula general III (en donde R indica alquilo inferior o arilalquilo inferior). El compuesto de formula I -perindopril- es un inhibidor conocido de ACE.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE PERINDOPRIL DE ALTA PUREZA E INTERMEDIARIOS OTILES EN LA SÍNTESIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de perindopril de alta pureza e intermediarios útiles en la síntesis de perindopril. Más particularmente, la invención se relaciona con un procedimiento" para- la -síntesis de .. perindopril^ de alta pureza, sin ciertas contaminaciones, con intermediarios útiles en la síntesis y con un procedimiento para la preparación de dichos intermediarios. El perindopril -particularmente la sal de terbutilamina del mismo- posee propiedades farmacológicas útiles. La actividad principal de perindopril es la inhibición de la conversión de la enzima angiotensina I (o cininasa II) en el octapéptido angiotensina II; de esta manera, es un inhibidor de ACE. El efecto benéfico anterior de perindopril establece el uso de este ingrediente activo en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca .

El perindopril se menciona por primera vez en el documento EP 0,049,658. Sin embargo, no se ejemplifica la síntesis de perindopril. Una síntesis de perindopril a escala industrial se describe en el documento EP 0,308,341. Las estructuras de los compuestos de fórmula I a XII, I', VII' y VIII' se describen en el anexo. De acuerdo con este procedimiento, el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula II en presencia de diciclohexilca"rb"odiimida y* - 1-hidroxibenzotriazol , y posteriormente el benciléster de fórmula VI se desbencila para proporcionar perindopril de la fórmula I, el cual después se convierte en la sal de la fórmula I', al reaccionar con terbutilamina . El inconveniente de este procedimiento es que la pureza del perindopril que se obtiene de esta manera no es satisfactoria y por esta razón se requieren una serie de etapas de purificación para proporcionar un producto que satisfaga los estrictos requerimientos de calidad de los ingredientes activos farmacéuticos. La razón de dicha desventaja es que la reacción de acoplamiento de los compuestos de las fórmulas V y VII se llevan a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida lo que resulta en la formación de una cantidad considerable de contaminaciones de los ésteres bencíclicos de las fórmulas VII y VIII, los cuales se transforman por desbencilación en los compuestos de las fórmulas VII1 y VIII'. La eliminación de las contaminaciones se encuentra con dificultades notables. De acuerdo con una solicitud de patente no publicada Francesa 01.09839, el ácido diidroindol-2-carboxílico o su éster de la fórmula general IX (en donde R1 indica hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono) , se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general X (en donde R12 es un grupo protector de amino) en un solvente orgánico, en ausencia o -en presencia de un máximo de 0.6 moles de 1 -hidroxibenzotriazol , en relación a 1 mol del compuesto de la fórmula general XII,, y 1-1.2 moles de diciclohexilcarbodiimida, en relación a 1 mol del compuesto de la fórmula IX, someter el compuesto de la fórmula general XI obtenido de esta manera (en donde R1 y R2 son como se establece en lo anterior) a hidrogenación catalítica y convertir el compuesto de fórmula XII que se obtiene de esta manera (en donde R1 y R2 son como se indica en lo anterior) en perindopril, de una manera conocida. El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de perindopril de alta pureza, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida, particularmente compuestos de las fórmulas VII' y VIII'.

El objetivo anterior se resuelve con la ayuda del procedimiento e intermediarios nuevos de la presente invención. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el ácido 1- {2 (S) - [1 (S) -(etoxicarbonil) butilamino] propionil } - (3aS, 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida. De acuerdo con" una modalidad particular , .del aspecto anterior de la presente invención, se proporciona el ácido 1- {2 (S) - [1 (S) - (etoxicarbonil) butilamino] -propionil}- (3aS,7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, libre de compuestos de la fórmula VII' y VIII1. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida, particularmente libre de compuestos de la fórmula VII' y VIII', procedimiento el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un derivado de ácido carbónico adecuado; activar el compuesto de la fórmula general III obtenido de esta manera (en donde R significa alquilo inferior o arilalquilo inferior) con cloruro de tionilo; hacer reaccionar el compuesto activado obtenido de esta manera con un compuesto de fórmula IV, y si se desea, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I obtenido de esta manera con terbutilamina. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula general III (en donde R indica alquilo inferior o arilalquilo inferior) . De acuerdo" con _un aspecto -adicional - de - -la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general III (en donde R indica alquilo inferior o arilalquilo inferior) , el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un derivado de ácido carbónico adecuado. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones f rmacéuticas que comprenden ácido 1- { 2 (S) - [1 (S) -(etoxicarbonil) butilamino] ropionil } - (3aS , 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida como ingrediente activo en mezcla con portadores farmacéuticos inertes adecuados.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso del ácido 1-{2(S)-[1(S)- (etoxicarbonil) butilamino] propionil} -(3aS, 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida como un ingrediente farmacéuticamente activo, particularmente, inhibidor de ACE. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se 'proporciona" un método para- el tratamiento antihipertensivo, el cual comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente activa del ácido 1- {2 (S) - [1 (S) -(etoxicarbonil) butilamino] propionil } - (3aS , 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida. La síntesis de un enlace peptídico habitualmente involucra la reacción de un aminoácido N protegido, activado con carboxi, con un aminoácido y protegido con carboxi . Los cloruros de N-acilaminoácido, o de manera más específica los cloruros de N-alcoxicarbonilaminoácido (derivados de ácidos de fórmula III) representan uno de los grupos clásicos de derivados de aminoácidos N protegidos activados en carboxi.

Se conocen dos métodos para formar un enlace peptídico a partir de los cloruros de N-alcoxicarbonilaminoácido (véase: Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, pp. 355-363) : - reacción con esteres de aminoácido en solvente orgánico, en presencia de base equivalente, reacción con aminoácidos en solución acuosa alcalina (bajo condiciones de Schotten-Baumann) . En la práctica moderna, los cloruros de aminoácidos se" consideran "como especies sobrerreactivas .que generan reacciones secundarias no deseadas, y por lo tanto se prefieren los métodos de activación carboxialternativos, por ejemplo el uso de DCC (véase: R. C. Sheppard: Peptide Synthesis en Comprehensive Organic Chemistry, Vol . 5, p . 339-352, editado por E. Haslam, Pergamon Press, Oxford, 1994) . La presente invención se basa en el reconocimiento de que los N-alcoxi (aralcoxi) carbonilaminoácidos de fórmula general III se pueden activar con éxito con cloruro de tionilo y el derivado de ácido carboxllico activado obtenido de esta manera preferiblemente se puede utilizar para la acilación del aminoácido de fórmula IV en un solvente orgánico para formar el compuesto requerido de fórmula I en una etapa de reacción única. Este reconocimiento es sorprendente en varios aspectos: la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico en ausencia de base y no en agua alcalina, como se sugiere por la técnica anterior; el carácter "sobrerreactivo" de los cloruros de aminoácidos mencionados antes no provocan reacciones secundarias inconvenientes, y el grupo protector alcoxi (aralcoxi) carbonilo se separa durante el procedimiento de formación del péptido. Este reconocimiento es mucho más sorprendente dado que en la totalidad de la síntesis descrita actualmente de perindopril, el dérivado de ácido carbónico- siempre se _ activa con diciclohexilcarbodiimida lo que provoca la formación de las contaminaciones no deseadas. El uso de cloruro de tionilo como agente activante es altamente ventajoso. Por una parte, no hay productos secundarios removibles con dificultad que se generan, mientras que por otra el cloruro de hidrógeno gaseoso y el dióxido de azufre formados en la reacción se pueden eliminar fácilmente de la mezcla de reacción. Las definiciones utilizadas en la especificación de patente y en las reivindicaciones se deben interpretar como sigue : el término "alquilo inferior" se relaciona con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, terbutilo. n-pentilo, n-hexilo, etcétera) , de manera preferible metilo, etilo o terbutilo. El término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo como se define en lo anterior sustituidos por uno o dos grupos arilo (por ejemplo bencilo, ß-feniletilo, ß-ß-difeniletilo, etcétera; preferiblemente bencilo) . De acuerdo con la primera etapa de la síntesis de perindopril, de acuerdo con la presente invención, se acila un compuesto de fórmula II con un derivado de ácido carbónico" adecuado. El procedimiento se lleva-a- cabo.-de_una. manera conocida por sí misma. Como el derivado de ácido carbónico, se puede utilizar preferiblemente los cloroformiatos de alquilo o dialquildicarbonatos correspondientes. El grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benciloxicarbonilo preferiblemente se puede introducir con la ayuda de cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de bencilo, respectivamente. El grupo terbutoxicarbonilo se puede introducir de manera preferible mediante la utilización de dicarbonato de diterbutilo.. La reacción de acilación se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte y en presencia de una base. Como solvente orgánico inerte, se pueden utilizar de manera preferible hidrocarburos alifáticos halogenados (por ejemplo diclorometano, dicloretano o cloroformo) , ésteres (por ejemplo acetato de etilo) o cetonas (por ejemplo acetona).

Uno preferiblemente puede utilizar acetona como solvente. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica.. Como la base inorgánica preferiblemente se pueden utilizar carbonatos alcalinos (por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio) o carbonatos ácidos alcalinos (por ejemplo carbonato ácido de sodio o carbonató ácido de potasio). Como la base orgánica se pueden utilizar preferiblemente trialquilaminas (por ejemplo trietilamina) o piridina. Se puede utilizar de manera preferible" un carbonato alcalino- o-trietilamina-como base . La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y 30°C, particularmente a temperatura ambiente. Uno puede avanzar de manera preferible al preparar la mezcla de reacción a una temperatura baja de aproximadamente 0-5°C, y después permitir que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y llevar a cabo la reacción a esta temperatura por algún período de algunas horas . La mezcla de reacción se trabaja de la manera habitual. Uno puede avanzar preferiblemente al tratar la mezcla de reacción después de evaporación, con un ácido, extraer la mezcla con un solvente orgánico, extraer la fase orgánica con una solución acuosa de hidróxido alcalino, acidificar la capa acuosa y extraer el compuesto de la fórmula general III obtenido, en un solvente orgánico. El producto crudo obtenido al evaporar la fase orgánica se puede utilizar directamente para la reacción adicional sin purificación alguna. Los compuestos de la fórmula general III que se obtienen de esta manera son nuevos y también son materia objeto de la presente invención. De acuerdo con la siguiente etapa de la síntesis de perindopril de la presente invención, el compuesto de la —*"* fórmula-general - -III- se-activa _ con cloruro de .tionilo. En esta etapa se utiliza exceso de cloruro de tionilo, preferiblemente en una proporción molar de 1.1-2 -particularmente 1.5-1.7- en relación a 1 mol del compuesto de la fórmula general III. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte. Como el medio de reacción, se pueden utilizar preferiblemente hidrocarburos alifáticos halogenados (por ejemplo diclorometano, dicloroetano o cloroformo) , ésteres (por ejemplo acetato de etilo) o éteres (por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano) . Se puede llevar a cabo la reacción de manera particularmente ventajosa en diclorometano como medio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y 30°C, particularmente a temperatura ambiente. Uno puede proceder de manera preferible al preparar por mezcla de reacción a una temperatura inferior de 0-5°C, y posteriormente permitir que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y llevar a cabo la reacción a esta temperatura durante algunas horas. La activación con cloruro de tionilo se completa, se separa el exceso de 5 cloruro de tionilo junto con el ácido clorhídrico y el dióxido de azufre. El compuesto activado que se obtiene del compuesto de la fórmula general III se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV. El compuesto de la fórmula ¦10- IV—es -ácido perhidroindol-2 -carboxílico . La„reacción ,se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte. Como un medio de reacción se puede utilizar de manera preferible un hidrocarburo alifático halogenado (por ejemplo diclorometano, dicloretano o cloroformo) , éster (por 15 ejemplo acetato de etilo) o éter (por ejemplo etiléter, tetrahidrofurano o dioxano) . Uno puede llevar a cabo la reacción de manera preferible en tetrahidrofurano o diclorometano como medio. La reacción se lleva a cabo bajo calentamiento, de manera preferible a la temperatura de 20 ebullición de la mezcla de reacción, ventajosamente bajo reflujo. La reacción se lleva a cabo en un período inferior a algunas horas. El compuesto de la fórmula IV se utiliza en una cantidad de 0.5-0.9, preferiblemente 0.7-0.8 moles, en relación a 1 mol de compuesto de la fórmula general III.

La reacción de acilación se completa, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El perindopril de la fórmula I se puede convertir en la sal de terbutilamina de la fórmula I ' por reacción con terbutilamina. La formación de sal se puede llevar a cabo de una manera conocida por sí misma. La reacción de formación de sal se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, preferiblemente acetato de etilo. Se utiliza de manera preferible terbutilamina en una cantidad " aproximadamente equimolar. — - _. ._ El ácido 1- {2 (S) - [1 (S) - (etoxicarbonil) - butilamino] propionil } - (3aS , 7aS) -octahidroindol-2 (S) - carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida se pueden utilizar en tratamiento en forma de composiciones farmacéuticas. La preparación de las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación y el esquema de dosificación diaria son similares a los descritos en la técnica anterior para la formulación y uso farmacéutico de perindopril. El material inicial de la fórmula II se describe en el documento EP 0,308,340, EP 0,308,341 y EP 0,309,324. El ácido de la fórmula IV se describe en los documentos EP 0,308,339 y EP 0,308,341.

La ventaja de la presente invención es que proporciona perindopril altamente puro sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida . El procedimiento es sencillo y se puede incrementar a mayor escala con facilidad. La ventaja particular de la presente invención es que se elimina por completo el uso de diciclohexilcarbodiimida y por lo tanto no existe ni siquiera una posibilidad teórica de la formación de contaminaciones que se puedan derivar de diciclohexilcarbodiimida. Como . una _ .ventaja.. adicional _se puede mencionar que la acilación se puede llevar a cabo con el ácido de la fórmula IV. No se requiere la protección del grupo carboxílico. Los detalles adicionales de la presente invención se encuentran en los siguientes ejemplos, sin que estos limiten el ámbito de protección a los ejemplos.

EJEMPLOS Preparación de N- [2- (etoxioarbonil) butil] -W-alcoxicarbonilalanina EJEMPLO 1 N- [2- (etoxicarbonil)butil] -N-etoxicarbonilalanina A una suspensión de N- [2- (etoxicarbonil ) -butil] alanina (21.7 g, 100 mmoles) en 250 mi de acetona se agrega una solución de trietilamina (27.7 mi, 20.2 g, 200 mmoles) en 50 mi de acetona seguido por cloroformiato de etilo (24.8 mi, 28.2 g, 260 mmoles) a 0-5°C. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el solvente se evapora y el residuo se agita con una mezcla de 200 mi de agua y 2 mi de ácido clorhídrico concentrado durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla ae extrae con 200 mi de acetato de etilo y la solución en acetato de etilo se extrae con una solución de hidróxido de sodio acuoso frío [preparada a partir de_100_g de hielo. y. una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 200 mi) ] . Se agregan 15 mi de ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa y la mezcla se extrae con 200 mi de acetato de etilo. Después de secado y evaporación, se obtiene N- [2- (etoxicarbonil ) butil] -N-etoxicarbonilalanina (23.8 g, 82%) como un aceite amarillo el cual se puede utilizar en la siguiente reacción sin purificación adicional. IR (película) : 3500-2400 (OH st) , 1709 (C=0 st) , -1200 (C-0 st) , 898 (OH fuera del plano b) y era"1. RM ^H (CDC13, TMS, 400 MHz) ; d 10.14 (1H, s amplio, COOH) , 4.99 y 4.58 (1H, dd, J = 4.5, 10.0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3) , 4.29 (2H, c, J = 7.1 Hz, N-C (0) -0-CH2-CH3) , 4.24-4.13 (2H, m, CH-C (O) -0-CH2-CH3) , 3.84 (1H, c, J = 6.9 Hz, CH3-CH) , [2.08-1.97 (1H, m) y 1.74-1.62 (1H, m) N-CH-CH2-CH2-CH3] , 1.56-1.42 (2H, m, N-CH-CH2-CH2-CH3) , 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH3-CH), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH-C(0)-0-CH2-CH3) , 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, N-C (O) -0-CH2-CH3) , 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3) . R -13C (CDCI3, TMS, 400 MHz) : d 176.4 y 175.8, 172.5, 155.8, 63.0, 62.7, 58.9, 53.8, 31.4, 19.8, 16.6, 14.0, 13.9, 13.5. (señales del rotámero principal).

EJEMPLO 2 N- [2- (etoxicarbonil)butil] -N metoxicarbonilalanina_ A una suspensión de N-[2- (etoxicarbonil) butil] alanina (4.35 g, 20 mmoles) en 50 mi de acetona se agrega una solución de trietilamina (5.5 mi, 4.05 g, 40 mmoles) en 10 mi de acetona seguido por cloroformiato de metilo (4.0 mi, 4.91 g, 52 mmoles) a 0-5°C. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente el solvente se evapora y el residuo se agita con una mezcla de 40 mi de agua y 0.4 mi de ácido clorhídrico concentrado, durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo y la solución de acetato de etilo se extrae con una solución fría de hidróxido de sodio acuoso [que se prepara a partir de 20 g de hielo y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 40 mi)] . Se agregan a la capa acuosa 3 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo. Después de secado y evaporación, se obtiene N-Í2-(etoxicarbonil) butil] -N-metoxicarbonilalanina (3.84 g, 70 %) como un aceite amarillo el cual se puede utilizar en la siguiente reacción sin purificación adicional. IR (película) : d 3400 (OH st) , 1713 (C=0 st), 1294 (OH en plano b) , 1205 (C-0 st éster) cm"1. RMN-1!! (CDC13, TMS , 400 MHz) : d - 10.2 (1H, s amplio, COOH) , 5.00 y 4.60 (1H, s, CH-C¾-CH2-CH3) , 4.28 (2H, c, J = 7.2 Hz, 0-CH2-CH3) , 3.96 y 3.85 (1H, m, CH-CH3) , 3.75 (3H,. s, OCH3) , [2.10-1.98 - (1H, -m). y 1.74-1.62 _(1H,. m) . CH-CH2-CH2-CH3] , 1.56-1.42 (2H, m, CH-C¾-C¾-CH3) , 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH-CH3) , 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz, 0-CH2-CH3) , 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3) .

EJEMPLO 3 N- 12 -(etoxicarbonil) util] -N- terbutiloxicarbonilalanina A una solución de N-[2-(etoxicarbonil) butil] alanina (1.1 g, 5 mmoles) y carbonato de potasio (0.76 g, 5.5 mmoles) en 15 mi de acetona se agrega dicarbonato de diterbutilo (1.20 g, 5.5 mmoles) y 1.25 mi de agua a 0-5°C. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfría y el sólido que precipita se separa por filtración. Se agregan 15 mi de acetato de etilo, 5 g de hielo y una solución acuosa de NaOH (1N, 10 mi) . Después de agitar durante 5 min, las capas se separan. Se agregan 1.5 mi de ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa y la mezcla se extrae con 15 mi de acetato de etilo. Después de secado y evaporación, se obtiene N- [2- (etoxicarbonil ) butil ] -N- terbutiloxicarbonilalanina (0.61 g, 38 %) como un aceite Amarillo el cual se puede utilizar en la siguiente reacción sin purificación adicional. IR (KBr) : - 3400 (OH St) , 1705 (C=0 st ácido), 1299 (OH en plano b) - 1690 (C=0 st amida) , 1771 (C=0 st ' ester) , '1159 (C-0 st - éster) - cm"1. - — - - .. N-1H (CDCI3 , TMS , 400 MHz) : d - 9.2 (1H, s amplio, COOH) , 5.00 (1H, dd, J = 4.4, 10.2 Hz, CH-CH2-CH2- CH3) , 4.29 (2H, c, J = 7.1 Hz, 0-CH2-CH3) , 3.69 (1H, c, J = 6.8 Hz, CH-CH3) , [2.10-1.98 (1H, m) y 1.70-1.56 (1H, m) , CH-CH2-CH2-CH3] , 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3) , 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH-CH3) , 1.46 (9H, s, C(CH3)3), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz, 0-CH2-CH3), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH-CH2-CH2- CH3) .

EJEMPLO 4 W-[2-( etoxicarbonil) butil] -N-benciloxicarbonilalanina A una suspensión de W- [2- (etoxicarbonil) butil) alanina (2.2 g, 10 mmoles) y carbonato de potasio (2.2 g, 16 mmoles) en una mezcla de 30 mi de acetona y 2.5 mi de agua se agrega cloroformiato de bencilo (2.0 mi, 2.4 g, 14 mmoles) at 0-5°C. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el sólido se separa por filtración, el solvente se evapora, el residuo se agita con una solución acuosa fría de hidróxido de sodio [que se prepara a partir de 20 g de hielo y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 40 mi)] y se extrae con 40 mi de acetato de etilo. La capa acuosa acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1/1 (20 mi) y la mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo. Después de secado y " evaporación - se - -obtiene N- [2- (etoxicarbonil) util] -N- benciloxicarbonilalanina (1.66 g, 47%) como un aceite amarillo el cual se puede utilizar en la siguiente reacción sin purificación adicional. IR (película) : - 3400 (OH st) , 1710 (C=0 st) , 699 (CH aromático) cm"1. RMN-lH (CDC13, T S, 400 MHz) : d - 9.0 (1H, s amplio COOH) , 5.00 (5H, m, Ph) , 5.2-5.1 (2H, m, Ph-CH2) , 4.96 y 4.57 (1H, dd, J = 9.6, 4.8, N-CH-CH2-CH2-CH3) , 4.26 y 4.12 (2H, c, J = 7.1 Hz, 0-CH2-CH3), 4.02 y 3.89 (1H, c, J = 6.9 Hz, CH-CH3) , [2.10-1.93 (1H, m) y 1.72-1.62 (1H, m) , CH-CH2-CH2-CH3] , 1.54 y 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH-C¾) , 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3) , 1.31 y 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz, 0-CH2-CH3) , 0.98 y 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz , CH-CH2- CH2-CH3) .

Preparación de perindoprileburmina EJEMPLO 5 Acilación de ácido perhidroindol-2-carboxílico utilizando N- [2- (etoxicarbonil) butil] -N-etoxicarbonilalanina A una solución de N- [2- (etoxicarbonil) butil] -W- etoxicarbonilalanina (10.1 g, 35 mmoles) en 35 mi de diclorometano se agregan en gotas, a 0-5°C cloruro de " tionilo (4.2 mi, 6.9 g, 58 -mmoles) .. Se agita a. temperatura ambiente durante 2-3 h. El solvente se evapora para proporcionar un aceite rojizo. El residuo se disuelve en 37.5 mi de THF y se agrega a una suspensión de ácido perhidroindol-2 -carboxílico (4.7 g, 28 mmoles) en 37.5 mi de THF. La suspensión se somete a reflujo con agitación durante 4-4.5 h hasta que se forma una solución pardusca. Después de evaporación del solvente, el residuo se disuelve en 120 mi de acetato de etilo, se agregan lentamente terbutilamina (2.8 mi, 1.95 g, 27 mmoles) en 60 mi de acetato de etilo, a la solución agitada, lo que resulta en la separación de una masa cristalina. La mezcla se calienta hasta que se forma una solución, y después se trata con carbón activado. El producto cristalino que se obtiene después de enfriamiento se filtra para proporcionar perindoprileburmina (6.8 g, 55%).

EJEMPLO 6 Acilación de ácido perhidroindol-2-carboxílico utilizando N- [2- (etoxicarbonil)butil] -W-metoxicarbonilalanina Se prepara perindoprileburmina de manera análoga al ejemplo 5 utilizando N- [2- (etoxicarbonil) butil] -N-metoxicarbonilalanina (3.4 g, 12.5 mmoles) y ácido perhidroindol-2-carbox£lico (1.7 g, 10 mmoles). El producto cristalino que se obtiene se filtra para proporcionar perindoprileburmina (2.4 g, 54%) .

EJEMPLO 7 Acilación de ácido perhidroindol-2-carbox£lico utilizando la W- [2- (etoxicarbonil)butil] -N-terbutoxicarbonilalanina Se prepara perindoprileburmina de manera análoga al ejemplo 5, utilizando N- [2 - (etoxicarbonil) butil] -N-terbutoxicarbonilalanina (0.69 g, 2.2 mmoles) y ácido perhidroindol-2-carboxílico (0.29 g, 1.7 mmoles) . El producto cristalino que se obtiene se filtra para proporcionar perindoprileburmina (0.37 g, 49%).

EJEMPLO 8 Acilación de ácido perhidroindol-2 -carboxílico utilizando W- [2- (etoxicarbonil) butil] -N-benciloxicarbonilalanina Se prepara perindoprileburmina de manera análoga al ejemplo 5, utilizando N- [2- (etoxicarbonil) butil] -N- benciloxicarbonilalanina (1.42 g, 4 mmoles) y ácido perhidroindol-2-carboxílico (0.51 g, 3 mmoles) el producto cristalino que se obtiene se filtra para proporcionar perindoprileburmina (0.60 g, 45%) .

EJEMPLO 9 Acilación de ácido perhidroindol-2-carboxílico utilizando N- [2- (etoxicarbonil)butil] -W-etoxicarbonilalanina A una solución de N- [2- (etoxicarbonil) butil] -W-etoxicarbonilalanina - -(1.45 , — 5 - mmoles) —en 7.5...ml_.de diclorometano, se agrega a gotas, a 0.5°C cloruro de tionilo (0.6 mi, 0.98 g, 8.5 mmoles) . Se agita a temperatura ambiente durante 2-3 h. El exceso de cloruro de tionilo y de dióxido de azufre y el cloruro de hidrógeno formado se eliminan con vacío ligero. A la solución de diclorometano obtenida de esta manera se le agrega ácido perhidroindol-2-carboxílico (0.71 g, 4.2 mmoles) y 5.0 mi de diclorometano. La suspensión se somete a reflujo con agitación durante 2 h hasta que se forma una solución pardusca. Después de evaporación del solvente, el residuo se disuelve en 20 mi de acetato de etilo, después de lo cual se agregan con lentitud terbutilamina (0.42 mi, 0.20 g, 4.05 mmoles) en 5.0 mi de acetato de etilo a la solución agitada lo que resulta en la separación de una masa cristalina. La mezcla se calienta hasta que se forma una solución, y después se trata con carbón activado. El producto cristalino que se obtiene después de enfriamiento se filtra para proporcionar perindoprileburmina (0.64 g, 35%) .

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Ácido 1- {2 (?) - [1 (S) - (etoxicarbonil) - butilamino] -propionil ) - (3aS, 7aS) -octahidroindol-2 (S) - carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida .

2. ácido 1- {2 (S) - [1 (S) - (etoxicarbonil) - butilamino] -propionil } - (3aS , 7aS) -octahidroindol-2 (S) -— carboxílico de . fórmula. I y la_ sal. de terbutilamina de la fórmula I' como se describe en la reivindicación 1, sin los compuestos de las fórmulas VII1 y VIII' .

3. El procedimiento como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la preparación del compuesto de la fórmula 1 y la sal de terbutilamina de la fórmula I', sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida, particularmente sin los compuestos de la fórmula VII' y VIII', que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un derivado adecuado de ácido carbónico; activar el compuesto de la fórmula general III obtenido de esta manera (en donde R indica un alquilo inferior o arilalquilo inferior) con cloruro de tionilo; hacer reaccionar el compuesto activado obtenido de esta manera con el compuesto de fórmula IV y, si se desea hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I obtenido de esta manera con terbutilamina .

4. El procedimiento como se describe en la reivindicación 3, el cual comprende utilizar como derivado de ácido carbónico cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo o dicarbonato de diterbutilo .

5. El procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, que comprende llevar a cabo la acilación del compuesto de la fórmula II en presencia .de .una ._ base,., preferiblemente., un...carbonato alcalino, un carbonato ácido alcalino o amina terciaria.

6. El procedimiento como se describe en la reivindicación 5, el cual comprende utilizar como una base carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina .

7. El procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, el cual comprende llevar a cabo la reacción en un solvente orgánico inerte.

8. El procedimiento como se describe en la reivindicación 7, el cual comprende utilizar como solvente un hidrocarburo alifático halogenado, un hidrocarburo aromático, un éster o una cetona.

9. El procedimiento como se describe en la reivindicación 8, que comprende utiliza acetona como solvente .

10. El procedimiento como se describe en la reivindicación 3, el cual comprende utilizar cloruro de tionilo en una proporción molar de 1.1-2, preferiblemente 1.5-1.7 en relación a 1 mol del compuesto de la fórmula general III.

11. El procedimiento como se describe en la reivindicación 10, el cual comprende llevar a cabo la activación del compuesto de la fórmula general III con cloruro de tionilo en un solvente orgánico inerte.

12. El procedimiento como se describe en la ^reivindicación _ _ 11 , _ el. cual comprende ..utilizar un. hidrocarburo al if tico halogenado, éster o éter como solvente orgánico inerte.

13. El procedimiento como se describe en la reivindicación 12, que comprende utilizar diclorometano.

14. El procedimiento como se describe en la reivindicación 13, el cual comprende llevar a cabo la reacción con el compuesto de fórmula IV en un solvente orgánico inerte.

15. El procedimiento como se describe en la reivindicación 14, que comprende utilizar un hidrocarburo alifático halogenado, éster o éter como solvente orgánico inerte .

16. El procedimiento como se describe en la reivindicación 15, que comprende utilizar tetrahidrofurano o diclorometano.

17. Compuestos de la fórmula general III (en donde R) indica alquilo inferior o arilalquilo inferior) .

18. Compuestos como se describen en la reivindicación 17, en donde R indica metilo, etilo, terbutilo o bencilo.

19. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general III (en donde R indica alquilo inferior o arilalquilo inferior) , que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un derivado adecuado de ácido carbónico. _ _ _

20. El procedimiento como se describe en la reivindicación 19, el cual comprende utilizar como derivado de ácido carbónico cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo o dicarbonato de diterbutilo.

21. El procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, que comprende llevar a cabo la acilación del compuesto de fórmula II en presencia de una base, preferiblemente un carbonato alcalino, carbonato ácido alcalino o amina terciaria.

22. El procedimiento como se describe en la reivindicación 21, el cual comprende utilizar como base carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina .

23. El procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 el cual comprende llevar a cabo la reacción en un solvente orgánico inerte .

24. Composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 1-{2(S)-[1(S) - (etoxicarbonil) butilamino] -propionil } -(3aS, 7aS) -octahidroindol -2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I 1 del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida como ingrediente activo, en mezcla con portadores farmacéuticos inertes adecuados .

25. Composiciones farmacéuticas _ como _ se describen en la reivindicación 24, como inhibidores de ACE.

26. El uso de ácido 1- {2 (S) - [1 (S) -(etoxicarbonil) butilamino] -propionil} - (3aS , 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I y la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida como ingrediente activo farmacéutico, particularmente como inhibidor de ACE.

27. Método de tratamiento antihipertensivo, el cual comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente activa del ácido l-{2 (S) - [1(S) - (etoxicarbonil) butilamino] -propionil } - (3aS, 7aS) -octahidroindol-2 (S) -carboxílico de fórmula I o la sal de terbutilamina de la fórmula I' del mismo, sin contaminaciones, derivable de diciclohexilcarbodiimida.