BG66459B1 - Методи за прилагане на анти -tnf алфа антитела - Google Patents
Методи за прилагане на анти -tnf алфа антитела Download PDFInfo
- Publication number
- BG66459B1 BG66459B1 BG108514A BG10851404A BG66459B1 BG 66459 B1 BG66459 B1 BG 66459B1 BG 108514 A BG108514 A BG 108514A BG 10851404 A BG10851404 A BG 10851404A BG 66459 B1 BG66459 B1 BG 66459B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- antibody
- human
- seq
- composition
- antibodies
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 58
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 61
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 51
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 14
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 claims description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 claims 1
- 206010028164 Multiple allergies Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 42
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 abstract description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 45
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 37
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 32
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 26
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 25
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 24
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 10
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 7
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N Asp-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 3
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 3
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 description 3
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- -1 series Chemical compound 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 102100027824 3'(2'),5'-bisphosphate nucleotidase 1 Human genes 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 101000666340 Homo sapiens Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 101000626125 Homo sapiens Tetranectin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 2
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 2
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- JMLGXYWHNOKLBE-HOTXNYTESA-A alicaforsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 JMLGXYWHNOKLBE-HOTXNYTESA-A 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710097446 3'(2'),5'-bisphosphate nucleotidase 1 Proteins 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N Asp-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ICTXFVKYAGQURS-UBHSHLNASA-N Asp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ICTXFVKYAGQURS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N Asp-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010070817 Bone decalcification Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000828805 Cowpox virus (strain Brighton Red) Serine proteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000960969 Homo sapiens Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 229940082909 Interleukin 1beta converting enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N Lys-Tyr-Thr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 101710122111 Probable proline iminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710170844 Proline iminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710122579 Putative proline iminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORCYMWWSJOXPS-UHFFFAOYSA-K [Fe+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].NCCNCCN Chemical compound [Fe+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].NCCNCCN NORCYMWWSJOXPS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229950010999 amiprilose Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010065183 antilipopolysaccharide antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000009563 continuous hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940059346 glucosaminoglycan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 102000055228 human IL5 Human genes 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000076 hypertonic saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008946 inflammatory intestinal reaction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 108010027775 interleukin-1beta-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002370 liquid polymer infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на TNFалфа антитяло за лечение на заболявания, при които активността на TNFалфа е нежелателна. Човешки антитела, за предпочитане на рекомбинантни човешки антитела, които се свързват специфично с човешки тумор некрозис фактор алфа (hTNFалфа) се прилагат през седмица подкожно. Антитялото може да се приложи със или без метотрексат. То има висок афинитет за hTNFалфа (например, Kd = 10-8 М или по-малко), ниска скорост на дисоциация за hTNFалфа (например, Koff = 10-3 sec-1) и неутрализира in vitro и in vivo активността на hTNFалфа. Антитялото може да бъде антитяло с пълната дължина или антиген свързваща негова част. Изобретението се отнася също до китове, съдържащи фармацевтичен състав, до инструкции за дозиране и до предварително напълнени спринцовки, съдържащи съставите.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до методи за прилагане на анти-ТИЕалфа антитела.
Предшестващо състояние на техниката
Тумор некрозис фактор алфа (Т№алфа) е цитокин, който се продуцира от много голям брой клетки, включващи моноцити и макрофаги, който първоначално е идентифициран въз основа на способността му да индуцира некрозис на някои миши тумори (виж например, Old, L. (1985) Science 230: 630-632).
Впоследствие е показано, че фактор наречен кахектин, свързан с хронична умствена слабост, е същата молекула както и ТИЕалфа. ТИЕалфа е включен в медиирането на шоково състояние (виж например, Beutler, В. и Cerami, А. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, В. и Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655). Освен това ТИЕалфа е включен в патофизиологията на много други болести при човека и нарушения, включващи сепсис, инфекции, автоимунни заболявания, отхвърляне на присадка и заболяване свързано с отхвърляне на присадка на донора от реципиента (виж например, Vasilli, Р. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:41Г452; Tracey, К. J. и Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491-503).
Разработени са терапевтични стратегии за инхибиране или неутрализиране на активността на ИТЪТалфа, поради вредната роля на човешкия ТМРалфа (ЬТМРалфа) при различни болестни състояния на човека.
По-специално, като средство за потискане на активността на ЬТЛРалфа, се търсят антитела, които се свързват с и неутрализират ЬТТЧРалфа. Някои от първите такива антитела са мишите моноклонални антитела (mAbs), секретирани от хибридоми, получени от лимфоцити на мишки, имунизирани с ЬТИРалфа (виж например, Hahn Т; et al., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814' 3818; Liang, C-M., etal. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847'854; Hirai, M., etal. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, В. M., et al. (1987) Hybridoma 6: 359*370; Moller, A., et al.
(1990) Cytokine 2: 162'69; U. S. Patent No. 5,231,024 от Moeller et al.; Европейска патентна ЗаявкаИо. 186 833 Bl от Wallach, D.; Европейска патентна Заявка No. 218 868 Al от Old et al.; 5 Европейска патентна Заявка No. 260 610 В1 от Moeller, A., et al.). Докато тези миши антийТОТалфа антитела често показват силен афинитет към ИТИРалфа (например, Kd ΙΟ-9 М) и са способни да неутрализират активността на 10 ЬПЧРалфа, използването им in vivo може да бъде ограничено, поради проблеми свързани с прилагането на миши антитела при хора, такива като проблем свързан с кратък полуживот в серума, неспособност да инициират някои 15 човешки ефекторни функции и да предизвикват нежелан имунен отговор срещу мишото антитяло в човек (човешко анти-мишо антитяло (НАМА) реакция).
Един опит за да се преодолеят проблемите, свързани с използването на напълно-миши антитела при хора, е създаването по генно инженерен път на миши анти-Ь1Ъ1Еалфа антитела, които да са антитела наподобяващи повече човешките. Например, получени са химерни антитела, в които вариабилните области на антитяло веригите са с миши произход, а константните области на антитяло веригите са с човешки произход (Knight, D. М., et al., (1993) Mol. Immunol. 30:1443 '453; PCT Публикация No WO 1992/016553 от Daddona, P. E., et al.). B допълнение, получени са също така антитела наподобяващи човешките, в които хипер вариабилните домени на антитяло вариабилните области са с миши произход, но останалата част от вариабилните области и антитяло константните области са с човешки произход (РСТ публикация No WO 1992/011383 от Adair, J. R., et al.). Обаче, тъй като тези химерни и наподобяващи човешките антитела все още запазват някои миши секвенции, те все още могат да предизвикват нежелана имунна реакция, реакция срещу човешко антихимерно антитяло (НАСА), особено когато се прилагат за по-дълги периоди от време, например при хронични индикации, такива като ревматоидни артрити (виж например, Elliott, М. J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-427; Elliot, Μ. J., etal. (1994) Lancet 344: 1105'110).
Предпочитано ЬТИРалфа инхибиторно средство срещу миши mAbs или техни производни (например химерни или es*H*W5WS^
66459 Bl наподобяващи човешките антитела), ще бъде напълно човешко анти-ЬТЛРалфа антитяло, тъй като това средство не ще предизвиква НАМА реакция, дори и ако се използва за по-дълги периоди от време.
Чрез използване на човешки хибридомни техники са получени човешки моноклонални авто-антитела срещу йТЖалфа (Boyle, Р., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581; Европейска Патентна Заявка Публикация No. 614 984 А2 от Boyle, et al.). Съобщава се обаче, че тези моноклонални авто-антителат получени от хибридома имат афинитет към йТ№алфа, който е твърде слаб, за да може да се изчисли чрез стандартните методи, не са способни да се свързват с разтворим ЬТОТалфа и не са способни да неутрализират индуцираната от ЬТЪ1Ралфа цитотоксичност (виж Boyle, et al.; погоре). Освен това, успехът по отношение на човешките хибридомни техники зависи от естественото присъствие на лимфоцити в човешката периферна кръв, продуциращи автоантитела, специфични за ЬПЧРалфа. В някои изследвания са открити серумни автоантитела срещу ЬТЖалфа в човешки индивиди (Fomsgaard, A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30: 219-223; Bendtzen, K„ et al. (1990) Prog. Leukocyte Biol. 10B: 447-452), докато в други не са (Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139: 145-'47).
Алтернатива на естествено срещащите се човешки анти-ЬТЖалфа антитела ще бъде рекомбинантното ЬТЪ1Ралфа антитяло. Описани са рекомбинантни човешки антитела, които се свързват с ЬТОТалфа с относително нисък афинитет (т. е., Kd ~ 10'7 М) и със скорост на дисоциация (т. е., Koff~ Ю'2 sec1) (Griffiths, A. D., et al. (1993) EMBO J. 12: 725 734). Обаче, поради техните относително бързи кинетики на дисоциация, тези антитела могат да не са подходящи за терапевтично използване. В допълнение, описано е рекомбинантно човешко анти-Ь174Ралфа антитяло, което не неутрализира активността на1ТПЧРалфа, а увеличава по-скоро свързването на ЬТКРалфа с повърхността на клетките и повишава интернализацията на йТ№алфа (Lidbury, A., et al. (1994) Biotechnol. Ther. 5: 27*45; PCT Публикация No. WO 1992/ 003145 от Aston, R. et al.)
Описани са също така рекомбинантни човешки антитела, които се свързват с разтворим ЬТ^алфа с висок афинитет и слаби дисоциационни кинетики и които имат способността 5 да неутрализират активността на ЬТОТалфа, включващи ЬТЖалфа-индуцираната цитотоксичност (in vitro и in vivo) и ЬТ^алфа-индуцираното клетъчно активиране (виж U. S. Патент No. 6,090,382). Типичните протоколи за прила10 гане на антитела са на базата на интравенозно седмично приложение. Седмичното дозиране с антитела и/или с който и да е друг лекарствен препарат, може да е скъпо, неудобно и да доведе до увеличаване на броя на страничните ефекти, 15 поради честотата на прилагане. Интравенозното приложение също така има ограничения поради това, че прилагането обикновено се прави от някой, който има медицински опит.
2θ Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява методи за лечение на свързаните с ТИРалфа нарушения, при които дозирането е през седмица, предимно подкожно. Дозирането през седмица има много 25 предимства, отколкото дозирането един път седмично, включващо, но не ограничаващо се само до по-малък общ брой инжекции, намаляване на броя на страничните реакции от инжекциите (например локална болка и подуване), увеличава се желанието на пациента (т. е. поради по-малкия брой инжекции) и не е толкова скъпо за пациента, така както и за лицето, което се грижи за здравето. Подкожното дозиране има предимство, тъй като пациентът може сам да прилага терапевтичната субстанция, например човешко Т№алфа антитяло, което е удобно както за пациента, така и за лицето, което се грижи за здравето.
Това изобретение осигурява методи за 4θ лечение на нарушения, при които е нежелателна активността на Т№алфа. Методите включват подкожно прилагане през седмица, чрез инжектиране на антитела на лицето. За предпочитане74, антителата са рекомбинантни човешки антитела, 45 които се свързват специфично с човешки Т№алфа. Това изобретение осигурява по-нататък методи за лечение на нарушения, при които активността на ТЖалфа е вредна. Тези методи включват използването комбинирана терапия, при 5θ която човешките антитела се прилагат на лицето
Ί
66459 Bl c друго терапевтично средство, такова като едно или повече допълнителни антитела, които се свързват с други мишени (например антитела, които свързват други цитокини или които свързват клетъчно повърхностни молекули), един или повече цитокини, разтворим ТЖалфа рецептор (виж например, РСТ Публикация No. WO 1994/006476) и/или едно или повече химични средства, които потискат продукцията или активността на ЬТТМРалфа (такива като производни на циклохексанилиден, както е описано в РСТ Публикация No. WO 1993/019751), за предпочитане метотрексат. За предпочитане е антителата да са рекомбинантни човешки антитела, които се свързват специфично с човешки ТЖалфа. Антителата от изобретението се характеризират с това, че се свързват с ИТМРалфа със силен афинитет и ниски дисоциационни кинетики и че неутрализират активността на ЬТ№алфа, включващи ЬТЖалфа-индуцираната цитотоксичност (in vitro и in vivo) и ЬТ№алфа-индуцираното клетъчно активиране. Антителата могат да бъдат целите антитела (например IgG 1 или IgG4 антитяло) или могат да включват само антиген-свързващата част (например Fab, F (ab')2, scFv фрагмент или единичен домен). Най-предпочитаното рекомбинантно антитяло от изобретението, наречено D2E7, има CDR3 домен от леката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 3 и CDR3 домен от тежката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 4 (изложена в Приложение В). За предпочитане е антитялото D2E7 да има вариабилна област от леката верига (LCVR), включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 1 и вариабилната област от тежката верига (HCVR), включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 2. Тези антитела са описани в U. S. Патент No. 6,090,382, включен изцяло тук в цитираната литература.
В един вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които активността на ТИРалфа е вредна. Тези методи включват потискане на активността на човешки Т\Ралфа, чрез подкожно прилагане през седмица, на анти-ТИРалфа антитяло, така че нарушението се лекува. Нарушението може да бъде например сепсис, автоимунно заболяване (например ревматоидни артрити, алергия, мултитиплена склероза, автоимунни диабети, автоимунни увеити и нефротичен синдром), инфекциозни болести, малигнизация, отхвърляне на присадка на донора от реципиента, пулмонарно нарушение, костно нарушение, чревно нарушение или сърдечно нарушение.
В друг вариант, изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които активността наТ№алфа е вредна. Тези методи включват потискане на активността на човешки ТИРалфа, чрез подкожно прилагане на антиТ№алфа антитяло и метотрексат, така че нарушението да се лекува. В друг вариант, метотрексатьт се прилага заедно с анти-ТМРалфа антитяло. В друг вариант, метотрексатът се прилага преди прилагането на анти-ТЖалфа антитялото. В още един друг вариант, метотрексатът се прилага след прилагането на антиТЖалфа антитялото.
В предпочитан вариант, анти-ТХРалфа антитялото, използвано за лечение на нарушения, при които активността на ТИЕалфа е вредна, е човешко анти-ТИРалфа антитяло. Още по-добре е дори лечението да се провежда чрез подкожно инжектиране, през седмица на изолирано човешко антитяло или на негова антиген-свързваща част. За предпочитане е антитялото или негова антиген-свързваща част да дисоциират от човешки Т№алфа с Kd от 1 х 10‘8 М или по-малко и Koff скоростна константа от 1 х 10'3 s’1 или по-малко, като и двете са определени чрез повърхностен плазмен резонанс и неутрализират човешката TNFaлφa цитотоксичност в стандартен in vitro L929 анализ, с 1С50 от 1 х ΙΟ’7 М или по-малко. Още подобре е изолираното човешко антитяло или негова антиген свързваща част да дисоциира от човешки ТЖалфа с Ко(Тот 5 х 10-4 s4 или помалко, или още по-добре е с КоЯ.от 1 х 104 s4 или по-малко. Още по-добре е, изолираното човешко антитяло или негова антигенсвързваща част, да неутрализира човешка Т№алфа цитотоксичност в стандартен in vitro L929 анализ с 1С50 от 1 х ΙΟ-8 М или по-малко, а още по-добре е с 1С50 от 1 х ΙΟ-9 М или по-малко, а най-добре е с 1С50 от 1 х 10'10 М или помалко.
В друг предпочитан вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които активността на Т№алфа е вредна, чрез подкожно прилагане на лицето през седмица, на
459 Bl a HCVR да има CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 8.
В друг вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които 5 активността на ТЖалфа е вредна, чрез подкожно прилагане на лицето, през седмица, на изолирано човешко антитяло или на негова антиген-свързваща част. За предпочитане е антитялото или неговата антиген-свързваща част 10 да съдържа LCVR, включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 1 и HCVR, включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 2. В някои варианти антитялото има IgG 1 константна област от тежката верига или констант15 на област от тежката верига на IgG 4. В други варианти антитялото е Fab фрагмент, F (ab')2 фрагмент или едноверижен Fv фрагмент.
В други варианти изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТИРалфа антитяло е полезно чрез подкожно прилагане на лицето, през седмица, на едно или повече анти-ТХРалфа антитела или на техни антиген-свързващи части. За предпочитане е антитялото или неговата антиген-свързваща част да съдържа LCVR, притежаваща CDR3 домен, включващ аминокиселинна секвенция, избрана от групата, съставена от SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 30 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 или HCVR, притежаваща CDR3 домен, включващ 3 5 аминокиселинна секвенция, избрана от групата, съставена от SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35.
Друг вариант от изобретението се отнася до китове, съдържащи формулировка, включваща фармацевтичен състав. Китовете включват анти-ТЖалфа антитяло и фармацевтично приемлив носител. Китовете съдържат инструкции за подкожно дозиране през седмица на фармацевтичен състав за лечение на нарушение, при което прилагането на анти-ТТЧРалфа антитяло е полезно. В друг вариант изобретението се отнася до китове, съдържащи формулировка, включваща фармацевтичен състав, освен това човешко антитяло или на негова антигенсвързваща част. За предпочитане е антитялото или неговата антиген свързваща част да имат следните характеристики:
а) да дисоциира от човешки ТЯРалфа с KoffOT 1 х IO'3 s'1 или по-малко, както е определено чрез повърхностен плазмен резонанс;
б) да има домен CDR3 от леката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 3 или модифицирана от SEQ ID NO: 3 чрез единично заместване на аланина в позиция 1, 4, 5, 7 или 8, или чрез едно до пет консервативни аминокиселинни замествания, в позиции 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9;
в) да има домен CDR3 от тежката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 4 или модифицирано от SEQ ID NO: 4, чрез единично заместване на аланина в позиция 2, 3,4, 5,6, 8, 9, 10 или 11, или чрез едно до пет консервативни аминокиселинни замествания в 20 позиции 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12.
За предпочитане е антитялото или неговата антигенсвързваща част да дисоциира от човешки ТЖалфа с КоЯют 5 х 1 O'4 s-1 или по-малко. Още по-добре е антитялото или неговата антиген- 25 свързваща част да дисоциира от човешки ТЖалфа с Koff от 1 х 10-4 s’1 или по-малко.
В друг вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които активността на ТЖалфа е вредна. Тези методи включват подкожно прилагане на лицето през седмица на човешко антитяло или на негова антиген-свързваща част. За предпочитане е антитялото или неговата антиген-свързваща част да съдържа LCVR, притежаваща CDR3 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 3 или модифицирана от SEQ ID NO: 3 чрез единично заместване на аланин в позиция 1, 4, 5, 7 или 8 и HCVR притежаваща CDR3 домен, включващ аминокиселинната секвенция 40 от SEQ ID NO: 4, или модифицирана от SEQ ID NO: 4, чрез единично заместване на аланина в позиция 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11. Още подобре е освен това LCVR да има CDR2 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ 45 ID NO: 5, а в допълнение HCVR да има CDR2 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 6. Още по-добре е LCVR в допълнение да има CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 7, 50
66459 Bl включваща анти-ТИРалфа антитяло, метотрексат и фармацевтично приемлив носител. Китовете съдържат инструкции за подкожно дозиране на фармацевтичния състав, за лечение на нарушения, при които е полезно прилагането на 5 анти-Т1МРалфа антитяло.
Друг вариант от изобретението осигурява предварително напълнена спринцовка, съдържаща фармацевтичен състав, включващ антиТИРалфа антитяло и фармацевтично приемлив 10 носител. В друг вариант изобретението осигурява предварително напълнена спринцовка, съдържаща фармацевтичен състав, включващ антиТИРалфа антитяло, метотрексат и фармацевтично приемлив носител. 15
Кратко описание на графиките
Фигури 1А и 1В означават отговорите от American College of Rheumatology 20 (ACR20) и ACR50 на пациенти, страдащи от ревматоидни 20 артрити (RA), след подкожно дозиране с антитялото D2E7, всяка седмица, общо за дванадесет седмици (1А), или подкожно дозиране с антитялото D2E7 и метотрексат през седмица (1В), общо за двадесет и четири седмици. Тези 25 данни показват, че дозирането през седмица е ефективно така, както и ежеседмичното дозиране.
Фигура 2 показва ACR20, ACR50 и ACR70 отговорите на пациенти, страдащи от RA след подкожно дозиране с антитялото D2E7 и мето- 3θ трексат през седмица за двадесет и четири седмици.
Фигури ЗА и ЗВ показват курсовете на лечение на резултата за болезнена става (ЗА) и резултата за подута става (ЗВ) в течение на 25 двадесет и четири седмици, за пациенти, страдащи от RA, след подкожно дозиране с D2E7 и метотрексат през седмица, за двадесет и четири седмици.
Фигура 4 показва резултатите от кратката 40 форма от здравния преглед (SF‘36) от пациенти, страдащи от RA, след подкожно дозиране с антитялото D2E7 и метотрексат през седмица, за двадесет и четири седмици. RP, физична роля; PF, физична функция; ВР, телесна болка; GH, 45 общо здравословно състояние; V, жизненост; SF, обществена длъжност; RE, емоционална роля; и МЕ, психическо здравословно състояние.
Фигура 5 показва процентът на ACR
А отговорите след еднократна венозна инжекция от антитяло D2E7 и метотрексат, при пациенти страдащи от RA.
Подробно описание на изобретението
Това изобретение се отнася до методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТМРалфа антитяло е полезно, включващи прилагането на изолирани човешки антитела или техни антиген-свързващи части, които се свързват с човешки Т\Ралфа с висок афинитет, ниска скорост на дисоциация и силно неутрализират способността така, че нарушението се лекува. Различни варианти от изобретението се отнасят до лечение с антитела и антитяло фрагменти и техни фармацевтични състави.
За да може настоящото изобретение да бъде по-лесно разбрано, най-напред ще бъдат определени някои термини.
Използваният тук термин дозиране се отнася до прилагане на субстанция (например анти-Т№алфа антитяло), за да се постигне терапевтичната цел (например лечението на свързано с ТЪ1Ралфа нарушение).
Използваните тук термини дозов режим през седмица, дозиране през седмица и прилагане през седмица, се отнасят до времето на прилагане на субстанция (например антиТИРалфа антитяло) на пациент, за да се постигне терапевтичната цел (например лечението на свързано с ТИРалфа нарушение). Дозовият режим през седмица няма за цел да включва седмичния дозов режим. За предпочитане е субстанцията да се прилага на всеки 9 '9 дни, по-добре е на всеки IF'7 дни, още по-добре е на всеки 13'5 дни, а най-добре е на всеки 14 дни.
Използваният тук термин комбинирана терапия, се отнася до прилагането на две или повече терапевтични субстанции, например антиТКРалфа антитяло и лекарственият препарат метотрексат. Метотрексатът може да се приложи едновременно със, преди или след прилагането на анти-ТИйалфа антитялото.
Използваният тук термин човешки ТКРалфа (съкратено тук ЬТИРалфа, или просто hTNF), се отнася до човешки цитокин, който съществува като 17 kD секретирана форма и 26 kD мембранно свързана форма, биологично активната форма на които е съставена от тример
459 Bl фрагмента свързани с дисулфиден мост в шарнирната област; (3) Fd фрагмент, съставен от VH и СН1 домени; (4) Fv фрагмент, съставен от VL и VH домени на едното рамо на антитялото, 5 (5) dAb фрагмент (Ward et al., (1989) Nature 341:
544-546), който се състои от VH домен; и (6) изолирана комплементарна детерминираща област (CDR). Освен това, въпреки че двата домена на Fv фрагмента, VL и VH, се кодират от 10 отделни гени, те могат да се свържат, като се използват рекомбинантните методи, чрез синтетичен линкер, който им позволява да бъдат като едноверижна белтъчна верига, в която VL и VH областите са свързани, за да образуват 15 моновалентни молекули (известна като едноверижен Fv (scFv); виж например, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; и Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Такива едноверижни антитела са включени също така в термина антиген-свързваща част на антитялото. Включени са също така и други форми на едноверижни антитела, такива като двойни антитела.
Двойните антитела са бивалентни, биспецифични антитела, в които VH и VL домените се експресират в единична полипептидна верига, но като се използва линкер, който е твърде къс, за да позволи свързването между двата домена в същата верига, като по 30 този начин индуцират домените да се свързват с комплементарните домени от друга верига и създава две антиген-свързващи места (виж например, Holliger, Р., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R. J., et al. 35 (1994) Structure 2: 112F423).
Освен това антитяло или негова антигенсвързваща част може да е част от по-големи имуноадхезивни молекули, образувани чрез ковалентно или нековалентно свързване на антитялото или на част от антитялото с един или повече други белтъци или пептиди. Примери за такива имуноадхезивни молекули включват използването на стрептавидинова корова област, за да се направи тетрамерна scFv молекула (Kipriyanov, S. М., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93-|О1) и използване на цистеинов остатък, маркерен пептид и С-крайна полихистидинова опашка, за да се получат бивалентни и биотинилирани scFv молекули (Kipriyanov, S. М., et al. (1994) Mol. Immunol.
от нековалентно свързани 17 kD молекули. Структурата на ТТЧРалфа е описана освен това, например от a, D., et al. (1984) Nature 312: 724729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26: 1322‘'326; и Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228. Терминът човешки ТИРалфа има за цел да включва рекомбинантен човешки ТИРалфа (rh ТИРалфа), който може да се приготви чрез стандартните рекомбинантни методи за експресия или да се закупи от търговската мрежа (R & D Systems, Catalog No 21 O-TA, Minneapolis, MN).
Използваният тук термин антитяло се отнася до имуноглобулинови молекули, включващи четири полипептидни вериги, две тежки (Н) вериги и две леки (L) вериги, свързани помежду си с дисулфидни връзки. Всяка тежка верига е съставена от вариабилна област на тежката верига (тук означена със съкращението като HCVR или VH) и константна област на тежката верига. Константната област на тежката верига е съставена от три домена, CHI, СН2 и СНЗ. Всяка лека верига е съставена от вариабилна област на леката верига (тук означена със съкращението като LCVR или VL) и константна област на леката верига. Константната 25 област на леката верига е съставена от един домен, CL. Областите VH и VL могат да бъдат по-нататък разделени допълнително на области от хипервариабилност, наречени комплементарни детерминиращи области (CDR), разпръснати области, които са по-консервативни, наречени рамкови области (FR). Всяка VH и VL е съставена от три CDRs и четири FRs, организирани от амино-края до карбокси-края в следната последователност: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
Използваният тук термин антигенсвързваща част от антитяло (или просто част от антитяло) се отнася до един или повече фрагмента от антитялото, които запазват 40 способността да се свързват специфично с антигена (например йТИРалфа). Показано е, че антиген-свързващата функция на антитялото може да се изпълни от фрагменти на цялото антитяло. Примери за свързващи фрагменти, 45 които са включени в термина антигенсвързваща част от антитялото включват (1) Fab фрагмент, моновалентен фрагмент, съставен от VL, VH, CL и СН1 домени; (2) F(ab’)2 фрагмент, бивалентен фрагмент, включващ два Fab 50
.... , >V .·
66459 Bl
31:1O47'°58). Части от антитялото, такива като Fab и F (ab')2 могат да се получат от целите антитела, като се използват конвенционални техники, такива като разграждане с папаин или пепсин, респективно на целите антитела. Освен 5 това антитела, части от антитела и имуноадхезивни молекули могат да се получат като се използват стандартните рекомбинантни ДНК техники, които са описани тук.
Използваният тук термин човешко 10 антитяло има за цел да включва антитела, притежаващи вариабилни и константни области, получени от човешки герминативни имуноглобулинови секвенции. Човешките антитела от изобретението могат да включват амино- 15 киселинни остатъци, които не са кодирани от човешки герминативни имуноглобулинови секвенции (например мутации, въведени чрез случаен или място-специфичен мутагенезис in vitro или чрез соматична мутация in vivo), 20 например в CDRs и по-специално CDR3. Обаче използваният тук термин човешко антитяло, няма за цел да включва антитела, в които CDR секвенциите, получени от герминативната линия на други видове бозайници, такива като мишка, 25 са присадени към човешки рамкови секвенции.
Използваният тук термин рекомбинантно човешко антитяло има за цел да включва всички човешки антитела, които са приготвени, експресирани, създадени или изолирани чрез 30 рекомбинантни средства, такива като експресирани антитела чрез използване на рекомбинантен експресионен вектор, трансфектиран в клетка гостоприемник (описан по-нататък в Раздел II, по-долу), антитела изолирани от 35 рекомбинантна, комбинаторна библиотека за човешко антитяло (описани по-нататък в Раздел III по-долу), антитела, изолирани от животно (например мишка), която е трансгенна за човешки имуноглобулинови гени (виж например, 40 Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295), или антитела получени, експресирани, създадени или изолирани чрез други средства, които включват сплайсинг на човешките имуноглобулинови генни секвенции в 45 сравнение с други ДНК секвенции. Тези рекомбинантни човешки антитела имат вариабилни и константни области, получени от човешки герминативни имуноглобулинови секвенции. Обаче в някои варианти такива рекомбинантни 50 човешки антитела се подлагат на in vitro мутагенезис (или когато се използва животно, трансгенно за човешки 1g секвенции, in vivo соматичен мутагенезис) и по този начин аминокиселинните секвенции на VH и VL областите от рекомбинантните антитела са секвенции, които когато са получени от и се отнасят до човешки герминативни VH и VL секвенции, могат да не съществуват естествено в човешкия антитяло герминативен репертоар in vivo.
Използваният тук термин изолирано антитяло се отнася до антитяло, което по същество е свободно от други антитела, притежаващи различни антигенни специфичности (например изолирано антитяло, което се свързва специфично с ЬПЧРалфа, фактически е свободно от антитела, които се свързват специфично с антигени, различни от ЬЮТалфа). Обаче, изолирано антитяло, което се свързва специфично с ЬТТЧРалфа, може да реагира кръстосано с други антигени, такива като ИТКЕалфа молекули от други видове (дискутирани с подробности подолу). Освен това изолираното антитяло може да е по същество свободно от други клетъчни материали и/или химикали.
Използваният тук термин неутрализиращо антитяло (или антитяло, което неутрализира активността на ЬТ1ЧРалфа) се отнася до антитяло, чието свързване с ИТКРалфа води до инхибиране на биологичната активност на ЬТЖалфа. Това потискане на биологичната активност на ЬТЪТалфа може да се оцени чрез измерване на един или повече индикатори на биологичната активност на йТМРалфа, такива като ЬТЪ1Ралфа-индуцирана цитотоксичност (или in vitro или in vivo), ЬТ1\1Еалфа-индуцирано клетъчно активиране и свързване на ИТКРалфа с ЬТКРалфа рецепторите. Тези индикатори за биологичната активност на ЬТМРалфа могат да се оценят чрез един или повече от няколкото стандартни in vitro или in vivo анализи, известни от областта на техниката (виж Пример 4). За предпочитане е способността на антитялото да неутрализира активността на ЬТ\Ралфа да се оценява чрез инхибиране на индуцираната от ЬТЯРалфа цитотоксичност в L929 клетки. Като допълнение или като алтернативен параметър за активността на ЬТКРалфа може да се оцени способността на антитялото да инхибира индуцираната от йТТЧРалфа експресия на ELAM'
66459 Bl 1 в HUVEC, като мярка за индуцирането от ЬТИЕалфа клетъчно активиране.
Използваният тук термин повърхностен плазмен резонанс се отнася до един оптичен феномен, който позволява да се направи анализ на биоспецифичните взаимодействия в реално време, чрез детектиране на промените в белтъчните концентрации в биосензорен матрикс, например чрез използване на BIAcore system (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ). Като допълнително описание, виж Пример 1 и Johnson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Johnson, U., et al. (1993), Ann. Biol. Clin. 51: 19-26; Johnson, U., et al. (1991) Biotechniques 11: 620-627; Johnson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8: 125 '31; и Johnson, B„ et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277.
Използваният тук термин Koff1 се отнася до скоростна константа на дисоциация на антитялото от комплекса антитяло/антиген.
Използваният тук термин Kd се отнася до дисоциационна константа при специфично взаимодействие на антитяло-антиген.
Използваният тук термин молекула нуклеинова киселина има за цел да включва ДНК молекули и РНК молекули. Молекулата нуклеинова киселина може да бъде едноверижна или двойноверижна, но за предпочитане е двойноверижна ДНК.
Използваният тук термин изолирана молекула нуклеинова киселина по отношение на нуклеиновите киселини, кодиращи антитела или части от антитела (например VH, VL, CDR3), които се свързват с ЬТНРалфа, се отнася до молекула нуклеинова киселина, в която нуклеотидните секвенции, кодиращи антитялото или част от антитялото, са свободни от други нуклеотидни секвенции, кодиращи антитела или части от антитела, които се свързват с антигени, различни от ЬТТЧРалфа, които други секвенции могат естествено да фланкират нуклеиновата киселина в човешката геномна ДНК. Следователно, например изолираната нуклеинова киселина от изобретението кодираща VH област от антиЬТИРалфа антитяло не съдържа други секвенции, кодиращи други VH области, които се свързват с антигени различни от ЬТЖалфа.
Използваният тук термин вектор се отнася до молекула нуклеинова киселина, способна да транспортира друга нуклеинова киселина, с която тя е свързана. Един такъв тип вектор е плазмида, който се отнася до циклична двойноверижна кръгова ДНК, в която могат да бъдат лигирани допълнителни ДНК сегменти. Друг тип вектор е вирусният вектор, където могат да бъдат лигирани допълнителни ДНК сегмени във вирусния геном. Някои вектори могат да се реплицират автономно в клетката гостоприемник, в която те са въведени (например бактериалните вектори имат начало за репликацията и епизомалните вектори на бозайниците). Други вектори (например неепизомалните вектори на бозайниците) могат да се интегрират в генома на клетката гостоприемник при въвеждане в клетката гостоприемник и по този начин те се реплицират заедно с генома на гостоприемника.
Нещо повече, някои вектори са способни да насочват експресията на гени, с които те са свързани по оперативен път. Такива вектори тук се отнасят до рекомбинантни експресионни вектори (или просто до експресионни вектори). Обикновено експресионните вектори, които се използват в рекомбинантните ДНК техники, често са под формата на плазмиди. В настоящата спецификация плазмид и вектор могат да се използват като взаимозаменяеми, тъй като плазмидът е най-често използваната форма на вектор. Обаче изобретението има за цел да включва и други такива форми на експресионни вектори като вирусни вектори (например дефектни по репликация ретровируси, аденовируси и аденоасоциирани вируси), които имат еквивалентни функции.
Използваният тук термин рекомбинантна клетка гостоприемник (или просто клетка гостоприемник) се отнася до клетка, в която е въведен рекомбинантен експресионен вектор. Трябва да е ясно, че тези термини се отнасят не само до определен вид клетка, но и до потомството на такава клетка. Тъй като могат да се срещат някои модификации в онаследените поколения, дължащи се или на мутация или поради действието на околната среда, такива поколения фактически могат да не са идентични с родителската клетка, но въпреки това те са в обхвата на термина клетка гостоприемник, който е използван тук.
В следващите подглави са описани в детайли различни варианти от изобретението.
66459 Bl
I. Човешки антитела, които се свързват с човешки TN Еалфа
Това изобретение осигурява методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-Т\Галфа антитяло е благоприятно. Тези 5 методи включват подкожно прилагане, през седмица, на изолирани човешки антитела или на техни антиген-свързващи части, които се свързват с човешки ТИРалфа с висок афинитет и ниска скорост на дисоциация и с висок капацитет за 10 неутрализиране. За предпочитане е човешките антитела от изобретението да са рекомбинантни, неутрализиращи човешките анти-ИТКРалфа антитела. Най-предпочитаното рекомбинантно, неутрал изиращо антитяло от изобретението тук, 15 се отнася до D2E7 (аминокиселинната секвенция на D2E7 VL областта е показана в SEQ ID NO: 1; аминокиселинната секвенция на D2E7 VH областта е показана в SEQ ID NO: 2). Свойствата на D2E7 са описани от Salfeld et al., U. S. Патент 20 No. 6,090,382, който е включен тук в цитираната литература.
В един вариант изобретението се отнася до лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТКЕалфа антитялото е благоприятно. Тези 25 лечения включват подкожно прилагане, през седмица, на D2E7 антителата и части от антителата, сходни с D2E7 антитела и части от антитела и други човешки антитела и части от антитела с еквивалентни свойства на D2E7, такива, които 30 имат висок афинитет за свързване с йТИРалфа, с ниски дисоциационни кинетики и висок неутрализиращ капацитет. В един вариант изобретението осигурява лечение с изолирано човешко антитяло или негова антиген-свързваща 3 5 част, което дисоциира от човешки TN Еалфа с Kd от 1 х ΙΟ'8 М или по-малко и Koff скоростна константа от 1 х 1 O'3 s_| или по-малко, като и двете са определени чрез повърхностен плазмен резонанс и което неутрализира човешка TNЕалфа 40 цитотоксичност в стандартен in vitro L929 анализ, с 1С50 от I х 10'7М или по-малко. По-добре е изолираното човешко антитяло или неговата антиген-свързваща част да дисоциира от човешки ПЧЕалфа с Ко(Гот 5 х 104 s'1 или по- 45 малко, или още по-добре с Ко(Гот 1 х 10-4 s1 или по-малко. За предпочитане е изолираното човешко антитяло или неговата антигенсвързваща част да неутрализира човешка TNЕалфа цитотоксичност в стандартен in vitro 50
L929 анализ с 1С50 от 1 х 10'8 М или по-малко, още по-добре е с 1С50 от 1 х 10‘9 М или по-малко, а най-добре е с 1С50 от 1 х 10’10 М или по-малко. В предпочитан вариант антитялото е изолирано човешко рекомбинантно антитяло, негова антиген-свързваща част.
От областта на техниката е добре известно, че CDR3 домените от леката и тежка верига на антитялото имат важна роля в специфичността/афинитета на свързване на антитялото за антигена. Съответно, в друг вариант изобретението се отнася до методи за лечение на нарушения, при които прилагането на антиТКЕалфа антитяло е полезно, чрез подкожно прилагане на човешки антитела, които имат ниски дисоциационни кинетики за свързване с ЬТТЧЕалфа и които имат CDR3 домени от леката и тежката верига, които структурно са идентични или сходни с тези от D2E7. Позиция 9 от D2E7 VL CDR3 може да бъде заета от Ala или Thr, без да се повлияе съществено Кoff. Съответно, консенсус мотива за D2E7 VL CDR3 включва аминокиселинната секвенция: Q-R-Y-N-R-A-PY- (Т/А) (SEQ ID NO: 3).
В допълнение позиция 12 от D2E7 VH CDR3 може да бъде заета от Туг или Asn, без да се повлияе съществено Koff. Съответно консенсус мотива за D2E7 VH CDR3 включва аминокиселинната секвенция: V-S-Y-L-S-T-A-SS-L-D-(Y/N) (SEQ ID NO: 4).
Освен това, както е показано в Пример 2, CDR3 доменът от тежката и лека верига на D2E7 е податлив на заместване с единичен аланинов остатък (в позиция 1, 4, 5, 7 или 8, в VL CDR3 или в позиция 2, 3, 4 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11, в VH CDR3), без да се повлиява по същество Koff. Освен това, специалистите в областта ще оценят, че като се приема дадената податливост на D2E7 VL и VH CDR3 домените за замествания с аланин, може да е възможно и заместването на други аминокиселини в CDR3 домените, докато все още е запазена ниската скоростна константа на дисоциация на антитялото, по-специално замествания с консервативни аминокиселини. Използваният тук термин консервативно аминокиселинно заместване е това, при което един аминокиселинен остатък е заместен с друг аминокиселинен остатък, който има сходна странична верига. Семействата от аминокиселинни остатъци, притежаващи сходни странични
Ш
66459 Bl вериги, определени от областта на техниката, включват базични странични вериги (например лизин, аргинин, хистидин), кисели странични вериги (например аспаргинова киселина, глутаминова киселина), незаредени полярни странични вериги (например глицин, аспаргин, глутамин, серии, треонин, тирозин, цистеин), неполярни странични вериги (например аланин, валии, левцин, изолевцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разклонени странични вериги (например треонин, валин, изолевцин) и ароматни странични вериги (например тирозин, фенилаланин, триптофан, хистидин).
За предпочитане е не повече от едно до пет консервативни аминокиселинни замествания да се правят в D2E7 VL и/или VH CDR3 домените. По-добре е не повече от едно до три консервативни аминокиселинни замествания да се правят в D2E7 VL и/или VH CDR3 домените. В допълнение, не трябва да се правят консервативни аминокиселинни замествания в аминокиселинни позиции, критични за свързването с ЬТКРалфа. Позициите 2 и 5 от D2E7 VL CDR3 и позиции 1 и 7 otD2E7 VH CDR3 изглежда, че са критични за взаимодействието с йТИРалфа и следователно за предпочитане е да не се правят консервативни аминокиселинни замествания в тези позиции (въпреки че заместване на аланин в позиция 5 от D2E7 VL CDR3 е допустимо, както е описано по-горе) (виж U. S. Патент No. 6,090,382).
Съответно в друг вариант, изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТИРалфа антитяло е полезно, чрез подкожно прилагане, през седмица, на изолирано човешко антитяло или на негова антиген-свързваща част. За предпочитане е антитялото или неговата антиген-свързваща част да имат следните характеристики:
а) да дисоциира от човешки ТЖалфа с Kffскоростна константа от 1 х IO’3 s'1 или помалко, както е определено чрез повърхностен плазмен резонанс;
б) да има CDR3 домен от леката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 3 или модифицирана от SEQ ID NO: 3, чрез единично заместване на аланин в позиция 1, 4, 5, 7 или 8, или чрез едно до пет консервативни аминокиселинни замествания в позиции
1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9;
в) да има CDR3 домен от тежката верига, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 4 или модифицирана от SEQ ID NO: 4, 5 чрез единично заместване на аланин в позиция 2, 3, 4, 5,6, 8,9, 10 или 11, или чрез едно до пет консервативни аминокиселинни замествания в позиции 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12.
Още по-добре е антитялото или неговата 10 антиген-свързваща част да дисоциира от човешки ТНРалфа с KoffOT 5 х 10'4 s'1 или помалко. Дори още по-добре е антитялото или неговата антиген-свързваща част да дисоциира от човешки ТПМЕалфа с К. от 1 х 1 O'4 s'1 или по15 малко.
В друг вариант изобретението се отнася до методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТЖалфа е полезно, чрез подкожно прилагане, през седмица, на изолирано 20 човешко антитяло или на негова антигенсвързваща част. За предпочитане е, антитялото или неговата антиген-свързваща част да съдържат вариабилна област от леката верига (LCVR), притежаваща CDR3 домена, включващ 25 аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 3 или модифицирана от SEQ ID NO: 3, чрез единично заместване на аланин в позиция 1,4, 5,7 или 8, и вариабилна област от тежката верига (HCVR), притежаваща CDR3 домен, включващ 30 аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 4, или модифицирана от SEQ ID NO: 4, чрез единично заместване на аланина в позиция 2,3, 4, 5, 6, 8,9, 10 или 11. За предпочитане е освен това LCVR да има CDR2 домен, включващ 35 аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 5 (т. е. D2E7 VL CDR2), а освен това HCVR да има CDR2 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 6 (т. е. D2E7 VH CDR2). Още по-добре е освен това LCVR да има 40 CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 7 (т. е. D2E7 VL CDR1), a HCVR да има CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 8 (т. е. D2E7 VH CDR1). За предпочитане е очер45 таните в рамка области на VL да са от семейството на VK.I човешка герминативна линия, още по-добре от А20 човешка герминативна линия на Vk гена, а най-добре от D2E7 VL секвенциите, очертани в рамка, показани на Фигури 1А и 1В 50 от D. S. ПатентИо. 6,090,382. За предпочитане е
1
66459 Bl очертаните в рамка области за VH да са от семейството VH3 човешка герминативна линия, още по-добре е да са от DP-31 човешка герминативна линия на VH гена, а най-добре е да са от D2E7 VH очертаните в рамка секвенции, 5 показани на Фигури 2А и 2В U. S. Патент No. 6,090,382.
В друг вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТЪТалфа антитяло е полезно, 10 чрез подкожно прилагане, през седмица, на изолирано човешко антитяло или на негова антиген-свързваща част. За предпочитане е антитялото или неговата антиген-свързваща част да съдържа вариабилна област от леката верига 15 (LCVR), включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 1 (т. е. D2E7 VL) и вариабилна област от тежката верига (HCVR), включваща аминокиселинната секвенция от SEQ ID NO: 2 (т. е. D2E7 VH). В някои варианти антитялото 20 включва константна област от тежката верига, такава като IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM или IgD константна област. За предпочитане е константната област на тежката верига да е IgG 1 константна област от тежката верига или IgG4 25 константна област от тежката верига. Освен това антитялото може да включва константна област от леката верига или константна област от капа леката верига, или константна област от ламбда леката верига. За предпочитане е антитялото да 30 включва константна област от капа леката верига.
Съответно, частта от антитялото може да е например Fab фрагмент или едноверижен Fv фрагмент.
В друг вариант изобретението осигурява 35 методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТПРалфа антитяло е полезно, чрез подкожно прилагане, през седмица, на изолирано човешко антитяло, или на негови антиген-свързващи части. За предпочитане е 40 антитялото или неговата антиген-свързваща част да съдържа VL и VH CDR3 домени, отнасящи се до D2E7, например антитела или техни антигенсвързващи части, с вариабилна област от леката верига (LCVR), притежаваща CDR3 домен, 45 включващ аминокиселинна секвенция, избрана от групата, съставена от SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID 50
NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 и SEQ ID NO: 26 или вариабилна област от тежката верига (HCVR), притежаваща CDR3 домен, включващ аминокиселинна секвенция, избрана от групата, съставена от SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35.
Антитяло или част от антитяло от изобретението може да е дериватизирано или свързано с друга функционална молекула (например друг пептид или белтък). Съответно, планирано е антителата и частите от антителата от изобретението да включват дериватизирани и по друг начин модифицирани форми на човешки анти-ИТ^алфа антитела, описани тук, включващи имуноадхезивни молекули. Например антитяло или част от антитяло от изобретението може да бъде функционално свързана (чрез химично свързване, генетично сливане, нековалентно свързване или по друг начин) с една или повече други молекулни единици, такива като друго антитяло (например биспецифично или двойно тяло), средство за детектиране, цитотоксично средство, фармацевтично средство и/или белтък или пептид, който може да медиира свързването на антитялото или на част от антитялото с друга молекула (такава като стрептавидинова корова област или полихистидинова опашка).
Един тип дериватизирано антитяло се получава чрез крос-свързване на две или повече антитела (от един и същи вид или от различни видове, например, за да се създадат биспецифични антитела). Подходящи крослинкери включват тези, които са хетеробифункционални, притежаващи две отчетливи реактивни групи, разделени чрез подходящ спейсер (например тмалеимидобензоил^-хидроксисукцинимид естер) или хомобифункционални (например дисукцинимидил суберат). Такива линкери са налични от Pierce Chemical Company, Rockford, IL.
Полезни детектиращи средства, чрез които антитялото или част от антитялото от изобретението може да бъде дериватизирано, включват флуоресцентни съединения. Примерни флуоресцентни детектиращи средства включват флуоресцеин, флуоресцеин изотиоцианат, родамин, 5-диметиламин-1-нафталенсулфонил хлорид, фикоеритрин и други подобни. Едно антитяло може да бъде дериватизирано също така с детектиращи ензими, такива като алкална фосфатаза, пероксидаза от хрян, глюкозооксидаза и други подобни. Когато антитялото е дериватизирано с детектиращи ензими, то се детектира чрез добавяне на допълнителни реагенти, които ензимът използва, за да се получи реакционен продукт, който може да се детектира.
Например когато присъства като детектиращо средство пероксидаза от хрян, добавянето на водороден пероксид и диаминобензидин, води до получаването на цветен продукт от реакцията, който може да се детектира. Антитялото може да бъде дериватизирано също така с биотин и да се детектира чрез индиректно измерване на свързването с авидин или стрептавидин. 20
II. Експресия на антитела
Антитяло или част от антитяло от изобретението може да се получи чрез рекомбинантна експресия на леката и тежка верига от имуноглобулиновите гени в клетка гостоприемник. За да се експресира рекомбинантно антитяло, клетката гостоприемник се трансфектира с един или повече рекомбинантно експресионни вектори, носещи ДНК фрагменти, кодиращи имуноглобулиновата лека и тежка верига на антитялото, така че леката и тежката верига се експресират в клетката гостоприемник и се секретират предимно в средата, в която са култивирани клетките гостоприемници, от която среда могат да се получат антителата. Използват 3 5 се стандартни рекомбинантни ДНК методологии за получаване на гени за леката и тежка верига на антитялото, включване на тези гени в рекомбинантни експресионни вектори и въвеждане на векторите в клетки гостоприемници, като тези 40 описани от Sambrook, Fritsch and Maniais (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N. Y., (1989), Ausubel, F. M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) и в 45 U. S. Патент No. 4,816,397 от Boss et al.
За да се експресира D2E7 или сходното с D2E7 антитяло, най-напред се получават ДНК фрагменти, кодиращи вариабилните области на леката и тежка верига. Тези ДНКи могат да се 50
459 В1 получат чрез амплифициране и модифициране на вариабилните секвенции от герминативната линия на леката и тежка верига, като се използва полимеразната верижна реакция (PCR).
Герминативните ДНК секвенции за вариабилните области на гените за леката и тежка верига са известни от областта на техниката (виж например, the Vbase human germline sequence database; виж също така Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U. S. Department of Health and Human Services, N1H Publication No. 9T3242; Tomlinson, 1. M., et al. (1992) The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops J. Mol. Biol. 227: 776 798; и Cox, J. P. L. et al. (1994) A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage Eur. J. Immunol. 24: 827‘836; като съдържанието на всяка една от които е включено специално в цитираната литература). За да се получи ДНК фрагмент, кодиращ вариабилната област на тежка верига на D2E7 или на сходното с D2E7 антитяло, чрез стандартен PCR се амплифицира представител на VH3 семейството на човешки герминативни VH гени. Най-добре е да се амплифицира DP-31 VH герминативната секвенция. За да се получи ДНК фрагмент, кодиращ вариабилната област на леката верига 30 на D2E7 или на сходното с D2E7 антитяло чрез стандартен PCR се амплифицира представител на VK1 семейството на човешки герминативни VL гени. Най-добре е да се амплифицира А20 VL герминативната секвенция. PCR праймерите, подходящи за използване при амплификация на DP-31 герминативната секвенция VH и А20 герминативната VL секвенция могат да се конструират въз основа на нуклеотидните секвенции, описани в цитираната литература погоре, като се използват стандартните методи.
След като вече са получени герминативните VH и VL фрагменти, тези секвенции могат да се променят чрез мутация, за да кодират D2E7 или сходните с D2E7 аминокиселинни секвенции, описани тук. Аминокиселинните секвенции, кодирани от герминативните VH и VL ДНК секвенции, най-напред се сравняват с D2E7 или сходните с D2E7 VH и VL аминокиселинни секвенции, за да се идентифицират аминокиселинните остатъци в D2E7 или сходната с D2E7
66459 Bl секвенция, които се различават от герминативната линия. След това, се променят чрез мутация подходящите нуклеотиди от герминативните ДНК секвенции така, че мутиралата герминативна секвенция, кодира D2E7 или сходната с D2E7 5 аминокиселинна секвенция, като се използва генетичният код, за да се определи какви нуклеотидни промени трябва да се направят. Мутагенезисът на герминативните секвенции се провежда чрез стандартни методи, такива като 10 PCR-медииран мутагенезис (при който мутантните нуклеотиди се включват в PCR праймерите така, че PCR продуктът съдържа мутациите) или чрез място-насочен мутагенезис.
След като вече се получат ДНК 15 фрагментите, кодиращи D2E7 или сходните с D2E7 VH и VL сегменти (чрез амплификация и мутагенезис на герминативните VH и VL гени, както е описано по-горе), тези ДНК фрагменти могат след това да се манипулират чрез 20 стандартните рекомбинантни ДНК техники, например за да се превърнат вариабилните области на гените до гени с цялата дължина на антитяло веригата, до гени за Fab фрагменти или до scFv ген. При тези манипулации VL- или VH- 25 кодиращият ДНК фрагмент се свързва по оперативен път с друг ДНК фрагмент, кодиращ друг белтък, такъв като константна област от антитяло или гъвкав линкер. Използваният тук термин свързан по оперативен път, използван 30 в този контекст, означава, че два ДНК фрагмента са свързани така, че аминокиселинните секвенции, кодирани от двата ДНК фрагмента остават в рамка.
Изолираната ДНК, кодираща VH областта 3 5 може да се превърне в ген с пълната дължина на тежката верига, чрез свързване по оперативен път на VH-кодиращата ДНК с друга ДНК молекула, кодираща константните области (CH 1, СН2 и СНЗ) на тежката верига. Секвенциите на гените за 40 константната област на човешката тежка верига са известни от областта на техниката (виж например, Kabat, Е. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U. S. Department of Health and Human Services, 45 NIH Публикация No. 91-3242), а ДНК фрагменти, включващи тези области могат да се получат чрез стандартна PCR амплификация. Константната област на тежката верига може да бъде IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM или IgD 50 константна област, но най-добре е да е IgGI или IgG4 константна област. За гена на тежката верига от Fab фрагмента, VH-кодиращата ДНК, може да бъде свързана по оперативен път с друга ДНК молекула, кодираща само константната СН1 област от тежката верига.
Изолираната ДНК, кодираща VL областта може да се превърне в ген с цялата дължина на леката верига (така както и в ген с леката верига на Fab), чрез свързване по оперативен път на VL-кодиращата ДНК с друга ДНК молекула, кодираща константната област на леката верига, CL. Секвенциите на гените за константната област на човешката лека верига са известни от областта на техниката (виж например, Kabat, Е. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U. S. Department of Health and Human Services, NIH Публикация No. 91‘3242), а ДНК фрагментите, включващи тези области могат да се получат чрез стандартна PCR амплификация. Константната област на леката верига може да е капа или ламбда константна област, но най-добре е да е капа константна област.
За да се създаде scFv ген, VH- и VL ДНК кодиращите фрагменти се свързват по оперативен път с друг фрагмент, кодиращ гъвкав линкер, например кодиращ аминокиселинната секвенция (Gly4-Ser)3, така че VH и VL секвенциите могат да се експресират като съседен едноверижен белтък с VL и VH области, свързани чрез гъвкав линкер (виж например, Bird et al. (1988) Science 242 : 423’426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 58795883; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552554).
За да се експресират антитела или части от антитела от изобретението, ДНКи кодиращи част или цялата дължина на леките и тежки вериги, получени както е описано по-горе се включват в експресионни вектори така, че гените са свързани по оперативен път с транскрипционни и транслационни контролни секвенции. В този контекст терминът свързан по оперативен път означава, че генът за антитялото е лигиран във вектор, така че транскрипционните и транслационни контролни секвенции във вектора, изпълняват своята функция да регулират транскрипцията и транслацията на гена за антитялото. Експресионният вектор и експресионните . ·,.»;^*.ς.»ι».^®ί«Λιτ»4Η»ίΐΛΛ·Λί>12Λ;νΚίω«(ΐΙΛι*τ.;4Λ·^-..·.....·......
контролни секвенции се избират така, че да са съвместими с използваната за експресия клетка гостоприемник. Генът за леката верига на антитялото и генът за тежката верига на антитялото могат да се включат в отделен вектор или найчесто и двата гена се включват в един и същи експресионен вектор. Гените за антителата се включват в експресионния вектор чрез стандартните методи (например лигиране на комплементарни рестрикционни места в генния фрагмент за антитялото и вектора или чрез лигиране на тъп край, ако не присъстват рестриктазни места). Преди въвеждане на D2E7 или на сходните с D2E7 секвенции от леката или тежка верига, експресионният вектор вече може да съдържа секвенции за константната област на антитялото. Например един подход за превръщане на D2E7 или на сходните с D2E7 VH и VL секвенции в гени с пълната дължина на антитялото, е те да се включат в експресионните 20 вектори, вече кодиращи съответно константните области на леката и тежка верига, така че VH сегментът е свързан по оперативен път със СН сегмента(ите) във вектора, a VL сегментът е свързан по оперативен път с CL сегмента във 25 вектора. В допълнение или съответно, рекомбинантният експресионен вектор може да кодира сигнален пептид, който улеснява секрецията на антитяло веригата от клетката гостоприемника. Генът за антитяло веригата може да се клонира във вектор така, че сигналният пептид да е свързан в рамка с аминокрая в гена за антитяло веригата. Сигналният пептид може да е имуноглобулинов сигнален пептид или хетероложен сигнален пептид (т. е., сигнален пептид от неимуноглобулинов белтък).
В допълнение към гените за веригата на антитялото, рекомбинантният експресионен вектор от изобретението носи регулаторни секвенции, които контролират експресията на гените за веригата на антитялото в клетката гостоприемник. Използваният тук термин регулаторна секвенция има за цел да включва промотори, енхансери и други експресионни контролни 45 елементи (например полиаденилирани сигнали), които контролират транскрипцията или транслацията на гените за веригата на антитялото. Такива регулаторни секвенции са описани например от Goeddel; Gene Expression Technology: Methods 50
459 Bl in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, C A (1990). За специалистите в областта ще е ясно, че конструирането на експресионен вектор, включващ селекция на регулаторни секвенции 5 може да зависи от такива фактори като избора на клетка гостоприемник, която ще се трансформира, нивото на експресия на желания белтък и т.н. Предпочитани регулаторни секвенции за експресия в клетки от бозайник 10 като гостоприемник включва вирусни елементи, които управляват високи нива на белтъчна експресия в клетките от бозайник, такива като промотори и/или енхансери, получени от цитомегаловирус (CMV) (такива като CMV 15 промотор/енхансер), Simian Virus 40 (S V40) (такива като S V40 промотор/енхансер), аденовирус, (например, аденовирусният главен късен промотор (AdMLP)) и полиома. За допълнително описание на вирусните регулаторни елементи и техните секвенции, виж например U. S. Патент No. 5,168,062 от Stinski, U. S. Патент No. 4,510,245 от Bell et al. и U. S. Патент No. 4,968,615 от Schaffner et al.
В допълнение към гените за веригата на антитялото и регулаторните секвенции, рекомбинантните експресионни вектори от изобретението могат да носят допълнителни секвенции, такива като секвенции, които регулират репликацията на вектора в клетките гостоприемници (например начала на репликация) и избрани маркерни гени. Подбраните маркерни гени улесняват селекцията на клетките гостоприемници, в които е въведен вектора (виж например, U. S. Патенти Nos. 35 4,399,216,4,634,665 и 5,179,017, всички от Axel et al.). Например обикновено селектираният маркерен ген придава резистентност към лекарствените препарати, такива като G418, хигромицин или метотрексат, на клетката госто40 приемник, в която е въведен вектора. Предпочитани селективни маркерни гени включват гена за дихидрофолат редуктазата (DHFR) (за използване в dhfr-клетки гостоприемници с метотрексат селекция/амплификация) и нео гена (за G418 селекция).
За експресия на леката и тежка верига експресионният вектор(и), кодиращи тежката и лека вериги се трансфектира в клетка гостоприемник чрез стандартните техники. Различните форми на термина трансфекция имат за цел да <
66459 Bl включват разнообразни техники, които се използват обикновено за въвеждане на екзогенна ДНК в прокариотната или еукариотната клетка гостоприемник, например електропорация, калциево-фосфатна преципитация, DEAE- 5 декстран трансфекция и други подобни. Въпреки че теоретично е възможно антителата от изобретението да се експресират или в прокариотни, или в еукариотни клетки гостоприемници, найпредпочитана е експресията на антителата в 10 еукариотни клетки, а най-добре в клетки гостоприемници от бозайник, защото такива еукариотни клетки и по-специално клетките от бозайник са по-надеждни от прокариотните клетки за сглобяването и секрецията на правилно 15 нагънатото и имунологично активно антитяло. Показано е, че прокариотната експресия за гените на антитялото не е ефективно за получаване на високи добиви от активно антитяло (Boss, М. А. and Wood, С. R. (1985) Immunology Today 6: 12- 20 13).
Предпочитани клетки гостоприемници от бозайник за експресия на рекомбинантните антитела от изобретението включват клетки от яйчник на Китайски хамстер (СНО клетки) 25 (включващи dhfr-CHO клетки, описани от Urlaub и Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216‘4220, използвани c DHFR селективен маркер, например както е описано от R. J. Kaufman и Р. A. Sharp (1982), Mol. Biol. 159:601- 30 621), NSO миеломни клетки, COS клетки и SP2 клетки. Когато рекомбинантни експресионни вектори, кодиращи гените за антитялото се въведат в клетки гостоприемници от бозайник, антителата се получават чрез култивиране на 35 клетките гостоприемници за период от време, достатъчен за да се осъществи експресията на антитялото в клетките гостоприемници или още по-добре секрецията на антитялото в културалната среда, в която растат клетките гостоприемници. 40 Антителата могат да се получат в културалната среда, като се използват стандартните методи за пречистване на белтък.
Клетките гостоприемници могат да се използват също така и за получаване на части от 45 интактни антитела, такива като Fab фрагменти или scFv молекули. Ясно е, че различните по-горе процедури са в обхвата на настоящото изобретение. Например може да е необходимо да се трансфектира клетка гостоприемник с ДНК, 50
А кодираща или леката верига или тежката верига (но не и двете) на антитялото от изобретението. Могат да се използват също така и рекомбинантни ДНК технологии, за да се отстрани част или цялата ДНК, кодираща едната или и двете леката и тежката верига, която не е необходима за свързване с ЬТНРалфа. Молекулите, експресирани от такива скъсени ДНК молекули са включени също така за антителата от изобретението. В допълнение могат да се получат бифункционални антитела, в които една тежка и една лека верига са на антитяло от изобретението, а другата тежка и лека верига са специфични за антиген, различен от йТИРалфа, чрез кръстосано свързване на антитяло от изобретението с второ антитяло, чрез стандартните химични методи за кръстосано свързване.
В предпочитана система за рекомбинантна експресия на антитяло или на негова антигенсвързваща част от изобретението се въвежда рекомбинантен експресионен вектор в dhfr-CHO клетки, чрез калциево-фосфатна медиирана трансфекция, кодиращ както тежката верига на антитялото, така и леката верига на антитялото. В рекомбинантния експресионен вектор, всеки един от гените за тежката и леката верига на антитялото е свързан по оперативен път с CM V енхансерни/AdMLP промоторни регулаторни елементи, за да се активират високи нива на транскрипция на тези гени. Рекомбинантният експресионен вектор носи също така DHFR ген, който позволява селекция на СНО клетки, които са трансфектирани с вектора, като се използва метотрексат селекция/амплификация. Селективно трансформираните клетки гостоприемници се култивират, за да се осъществи експресията на тежката и леката верига на антитялото и интакгното антитяло се получава в културалната среда. Използват се стандартни молекулярно биологични техники, за да се приготви рекомбинантен експресионен вектор, за да се трансфектират клетките гостоприемници, за да се селектират трансформантите, за да се култивират клетките гостоприемници и за да се получи антитялото от културалната среда.
III. Избор на рекомбинантни човешки антитела
Рекомбинантните човешки антитела от изобретението в допълнение към D2E7 или неговата антиген-свързваща част, или сходни с
D2E7 антитела, описани тук, могат да се изолират чрез скриниране на библиотека от рекомбинантни комбинаторни антитела, предимно на scFv фагов дисплей библиотека, получена чрез използване на човешки VL и VH кДНКи, получени от иРНК от човешки лимфоцити. Методологиите за получаване и скриниране на такива библиотеки са известни от областта на техниката. В допълнение към наличните в търговската мрежа китове за създаване на фагов дисплей библиотеки (например, Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, Каталожен No. 27-940001; и Stratagene SurfZAP™ phage display kit, Каталожен No. 240612), примери за методи и реагенти, особено податливи за използване при създаването и скринирането на антитяло дисплей библиотеки, могат да се намерят например в Ladner et al. U. S. Патент No. 5,223,409; Kang et al., PCT Публикация No. WO 1992/018619; Dower et al., PCT Публикация No. WO 1991/017271; 20 Winter et al., PCT Публикация No. WO 1992/ 020791; Markland et al., PCT Публикация No. WO 1992/015679; Breitling et al., PCT Публикация No. WO 1993/001288; McCafferty et al., PCT Публикация No. WO 1992/001047; Garrard et al., PCT Публикация No. WO 1992/009690; Fuchs et al., (1991) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay et al., (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al., (1989) Science 246: 1275-1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552-554; Griffiths et al., (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al., (1992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson et aL, (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al., (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al., (1991) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogenboom et al., (1991) 35 Nucl Acid Res 19: 4133-4137; и Barbas et al., (1991) PNAS 88: 7978-7982.
В предпочитан вариант, за да се изолират човешки антитела с висок афинитет и ниска скоростна константа на дисоциация за ЬТМЕалфа, 40 най-напред се използва мишо анти-йТИРалфа антитяло, притежаващо висок афинитет и ниска скоростна константа на дисоциация за ЬТИРалфа (например МАК 195, хибридома, която има депозитен номер ЕСАСС 87 050801), за да се 45 изолират секвенции от човешка тежка и лека верига, притежаващи сходна свързваща активност по отношение на ИТИРалфа, като се използват епитоп импринтинг методите, описани от Hoogenboom et al., РСТ Публикация No. WO 50
459 Bl
1993/006213. Използваните в този метод библиотеки от антитела са предимно scFv библиотеки, приготвени и скринирани както е описано от McCafferty et al., РСТ Публикация 5 No. WO 1992/001047, McCafferty et aL, Nature (1990) 348; 552-554; и Griffiths et al, (1993) EMBO J 12:725'734. За предпочитане е тези scFv антитяло библиотеки да се скринират чрез използване на рекомбинантен човешки ТИРалфа 10 като антиген.
След като най-напред се изберат човешките VL и VH сегменти, провеждат се комбинирани и съответстващи експерименти, при които различни части от първоначално 15 избраните VL и VH сегменти се скринират за свързване с йТИРалфа, за да се изберат предпочитаните VL/VH двойки комбинации. В допълнение, за да се подобрят по-нататък афинитетът и/или ниската скоростна константа на дисоциация за свързване с йТИРалфа, VL и VH сегментите от предпочитаната VL/VH двойка(и), могат произволно да се променят чрез мутация, за предпочитане в CDR3 областта на VH и/или VL, чрез метод, аналогичен на метода за соматична in vivo мутация, отговорен за афинитетното съзряване на антителата по време на естествения имунен отговор. Това in vitro афинитетно съзряване може да се осъществи чрез амплифициране на VH и VL областите, като 30 се използват PCR праймери, комплементарни съответно на VH CDR3 или на VL CDR3, които праймери са с лепливи краища със случайна смес от четири нуклеотидни бази в някои позиции така, че получените PCR продукти да кодират VH и VL сегментите, в които са въведени произволни мутации във VH и/или VL CDR3 областите. Тези произволни мутации в VH и VL сегментите, могат да се скринират отново за свързване с ЬТИРалфа и могат да се изберат секвенции, които показват висок афинитет и ниска скоростна константа на дисоциация за свързване с ЬТИРалфа.
След скринирането и изолирането на антийТИРалфа антитяло от изобретението от рекомбинантната имуноглобулинови дисплей библиотека, може да се получи нуклеинова киселина, кодираща избраното антитяло от дисплей пакета (например от фаговия геном) и да се субклонира в други експресионни вектори чрез стандартните рекомбинантни ДНК техники.
7
66459 Bl
Ако е необходимо по-нататък нуклеиновата киселина може да се използва, за да се създадат други антитяло форми от изобретението (например свързани с нуклеиновата киселина, кодираща допълнителни имуноглобулинови 5 домени, такива като допълнителни константни области). За да се експресира рекомбинантно човешко антитяло, изолирано чрез скриниране на комбинаторна библиотека, ДНК кодираща антитялото се клонира в рекомбинантен експр- 10 есионен вектор и се въвежда в клетки гостоприемници от бозайник, както е описано подробно в детайли в Глава II по-горе.
IV. Фармацевтични състави и фармацевтично приложение 15
Антителата и части от антителата от изобретението могат да се включат във фармацевтични състави, подходящи за прилагане на лице, съгласно методите описани тук, например за подкожно дозиране, през седмица. Типично е 20 фармацевтичният състав да включва антитяло (или част от антитяло) от изобретението и/или метотрексат и фармацевтично приемлив носител. Използваният тук термин, фармацевтично приемлив носител включва всеки един и всички 25 разтворители, дисперсионна среда, покрития, антибактериални и противогъбични средства, изотонични и абсорбционно задържащи средства и други подобни, които са физиологично съвместими и са подходящи за прилагане на лице, 30 съгласно методите описани тук. Примери за фармацевтично приемливи носители включват едно или повече от вода, сол, фосфатно-солеви буфер, декстроза, глицерол, етанол и други подобни, така както и комбинации от тях. В много 35 случаи за предпочитане е в състава да се включат изотонични средства, например, захари, полиалкохоли такива като манитол, сорбитол или натриев хлорид. Фармацевтично приемливите носители могат по-нататък да включват минорни 40 количества от допълнителни субстанции, такива като овлажняващи или емулгиращи средства, консерванти или буфери, които увеличават живота или ефективността на антитялото или на частта от антитялото. 45
Съставите от това изобретение могат да имат разнообразни форми. Те включват например течни, полутечни и твърди дозирани форми, такива като течни разтвори (например инжекционни и инфузионни разтвори), дисперсии 5 0 или суспензии, таблетки, пилюли, прахове, липозоми и супозитории. Предпочитаната форма зависи от начина, по който е планирана да се приложи и терапевтичното приложение. Предпочитаните типични състави са под формата на инжекционни или инфузионни разтвори, такива като състави сходни с тези, използвани за пасивна имунизация на хора с други антитела. Предпочитаният начин на приложение е парентерално (например интравенозно, подкожно, интраперитонеално, интрамускулно). В предпочитан вариант антитялото се прилага чрез интравенозна инфузия или инжекция. В друг предпочитан вариант антитялото се прилага чрез интрамускулна инжекция. В особено предпочитан вариант антитялото се прилага чрез подкожна инжекция (например подкожна инжекция през седмица).
Терапевтичните състави нормално трябва да са стерилни и стабилни при условията на производство и съхранение. Съставите могат да бъдат формулирани като разтвор, микроемулсия, дисперсия, липозоми или като други общоприети структури, подходящи за висока концентрация на лекарствения препарат. Стерилните инжекционни разтвори могат да се приготвят чрез включване на активно съединение (например антитяло или част от антитяло) в необходимото количество, в подходящ разтворител, с една или комбинация от съставки, изброени по-горе, както е необходимо, след филтърна стерилизация. Обикновено дисперсиите се приготвят чрез включване на активното съединение в стерилен носител, който съдържа основна дисперсионна среда и необходимите други съставки от тези, изброени по-горе. В случай на стерилни прахове за получаване на стерилни инжекционни разтвори, предпочитаните методи за приготвяне са изсушаване под вакуум и изсушаване чрез замразяване, които водят до получаване на прах от активната съставна част, плюс каквато и да е допълнителна желана съставка от предварително стерилизирания чрез филтруване техен разтвор. Типичният флуидитет на разтвора може да се поддържа например чрез използване на покритие, такова като лектин, чрез поддържане на нужния размер на частиците в случай на дисперсия и чрез използване на сърфактанти. Продължителна абсорбция на инжекционните
66459 Bl състави може да се постигне чрез включване в състава на средство, което задържа абсорбцията, например моностеаратни соли и желатин.
Антителата и частите от антителата от изобретението могат да се прилагат чрез 5 различни методи, известни от областта на техниката, въпреки че за много терапевтични приложения предпочитаният път/начин на прилагане е чрез подкожна инжекция. За специалистите в областта ще е ясно, че пътят/ 10 начинът на прилагане ще варира в зависимост от желаните резултати.
В някои варианти активното съединение може да се приготви с носител, който ще протектира съединението срещу бързо 15 освобождаване, такъв като формулировка с контролирано освобождаване, включваща импланти, трансдермални пластири и микрокапсулирани системи да доставяне. Могат да се използват биодеградиращи, биосъвмес- 20 и допълнителни активни съединения. В някои варианти антитялото или част от антитялото от изобретението е формулирано едновременно и/ или се прилага едновременно с едно или повече допълнителни терапевтични средства. Например анти-ЬТМЕалфа антитялото или част от антитялото от изобретението може да се формулира едновременно с и/или приложи едновременно с метотрексат, с едно или повече допълнителни антитела, които се свързват с други мишени (например антитела, които се свързват с други цитокини или които се свързват с клетъчно повърхностни молекули), с един или повече цитокини, с разтворим ТИРалфа рецептор (виж например, РСТ Публикация No. WO 1994/ 006476) и/или с едно или повече химични средства, които потискат продукцията или активността на йТПРалфа (такива като циклохексанилиден деривативи, както е описано в РСТ Публикация No. WO 1993/019751). Освен това могат тими полимери, такива като етилен винил ацетат, полиетилен гликол (PEG), полианхидриди, полигликолова киселина, колаген, полиортоестери и полимлечна киселина. Много от тези методи за приготвяне на такива формулировки са 25 патентовани или са известни обикновено на специалистите в областта. Виж например, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
В някои варианти антитялото или част от антитялото от изобретението може да се прилага орално, например с инертен разредител или с асимилиращ се хранителен носител. Съединението (и ако е желателно и други съставки) може да бъде обвито в твърда или мека желатинова капсула, компресирано в таблетки или включено директно в диетата на лицето. За орално терапевтично приложение съединенията могат да бъдат включени с ексципиенти и да се използват под формата на таблетки за поглъщане, букални таблетки, хапчета, капсули, тинктури, суспензии, сиропи, лепенки и други подобни. За да се приложи съединение от изобретението чрез друг начин, различен от парентералния, може да е необходимо да се покрие съединението с или съединението да се приложи едновременно с материал, който предпазва неговото инактивиране.
В съставите могат да се включат също така да се използват едно или повече антитела от изобретението в комбинация с две или повече от предшестващите терапевтични средства. Такива комбинирани терапии могат да използват с предимство по-ниски дози от приложените терапевтични средства, като по този начин се избягват възможните токсичности или усложнения, свързани с различните монотерапии. Използването на антителата или на части от 30 антителата от изобретението в комбинация с други терапевтични средства, се дискутира понататък в подглава IV.
Нелимитиращи примери на терапевтични средства за ревматоидни артрити, с които едно 35 антитяло или част от антитяло от изобретението може да се комбинира, включват следните: нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат(и) (NSAIDs); цитокин супресивен противовъзпалителен лекарствен препарат(и) 40 (CSAIDs);CDP-571/BAY-10-3356 (наподобяващо човешкото анти-TN калфа антитяло; Celltech/ Bayer); сА2 (химерно анти-ТЖалфа антитяло; Centocor); 75 kd TNFR-IgG (75 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Immunex;
виж например Arthritis & Rheumatism (1994) Vol.
37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A);
kd TNFR-IgG (55 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9. 1/SB 210396 (активно пригодено за 50 примати анти-СО4 антитяло; IDEC/Smith Kline;
1Q
66459 Bl виж например Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 185); DAB 486-IL-2 и/или DAB 389-IL-2 (IL-2 рекомбинантни белтъци; Seragen; виж например Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (наподобяващо човешкото-IL- 5 2Raлφa; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (противовъзпалителен цитокин; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; рекомбинантен IL-10, противовъзпалителен цитокин; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 и/или IL-4 агонисти (например 10 антитела агонисти); IL-IRA (IL-1 рецепторен антагонист; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR (разтворим TNF свързващ белтък; виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S284; Amer. J. Physiol.-Heart and 15 Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42); R973401 (фосфодиестеразенТип IV инхибитор; виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S282); MK.-966 (COX-2 инхибитор; виж например, Arthritis & Rheuma- 20 tism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S81); Илопрост (виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S82); метотрексат; талидомид (виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), 25 S282) и сходни с талидомид лекарствени препарати (например, Celgen); лефлуномид (противовъзпалителен и цитокин инхибитор; виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), SI31; Inflammation Research 30 (1996) Vol. 45, pp. 103-107); транексамова киселина (инхибитор на активирането на плазминогена; виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S284);
T-614 (цитокин инхибитор; виж например, Arthri- 3 5 tis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S282); простагландин El (виж например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S282); Тенидап (нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат; виж 40 например, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S280); Напроксен (нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат; виж например Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); Мелоксикам (нестероиден противо- 45 възпалителен лекарствен препарат); Ибупрофен (нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат); Пироксикам (нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат); Диклофенак (нестероиден противовъзпалителен лекарствен 50 тп препарат); Индометацин (нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат); Сулфасалазин (виж например Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S281); Азатиоприн (виж например Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S281); ICE инхибитор (инхибитор на ензима интерлевкин-1бета превръщащ ензим); zap-70 и/или Ick инхибитор (инхибитор на тирозин киназата zap-70 или Ick); VEGF инхибитор и/или VEGFR инхибитор (инхибитори на растежния фактор за васкуларните ендотелни клетки или на рецептора за растежния фактор на васкуларните ендотелни клетки; инхибитори на ангиогенезата); кортикостероидни противовъзпалителни лекарствени препарати (например SB 203580); TNF-конвертазни инхибитори; анти-1Ь-12 антитела; интерлевкин-11 (виж например Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S296); интерлевкин-13 (виж например Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), S308); интерлевкин-17 инхибитори (виж например Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (приложена), SI20); злато; пенициламин; хлорохин; хидроксихлорохин; хлорамбуцил; циклофосфамид; циклоспорин; обща лимфоидна ирадиация; антитимоцитен глобулин; анти-СО4 антитела; СО5-токсини; орално прилагани пептиди и колаген; динатриев лобензарит; Цитокин регулиращи средства (CRAs) НР228 и НР466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 антисенс фосфоротиоат олигодезоксинуклеотиди (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); разтворим комплемент рецептор 1 (ΤΡΙΟ; Т Cell Sciences, Inc.); преднизон; орготеин; глюкозаминогликан полисулфат; миноциклин; aHTH-IL2R антитела; морски и ботанически липиди (мастни киселини от растителни семена и рибен хайвер; виж например DeLuca et al., (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777); ауранофин; фенилбутазон; меклофенамова киселина; флуфенамова киселина; интравенозен имуноглобулин; цилеутон; микофенолова киселина (RS61443); такролимус (FK-506); зиролимус (рапамицин); амиприлоз (терафектин); кладрибин (2-хлородезоксиаденозин); и азарибин.
Нелимитиращи примери на терапевтични средства за възпалителни чревни заболявания,
66459 Bl c които може да се комбинира антитяло или част от антитяло от изобретението, включват следните: буденозид; епидермален растежен фактор; кортикостероиди; циклоспорин, сулфасалазин; аминосалицилати; 6-меркаптопурин; азатиоприн; метронидазол; липоксигеназни инхибитори; мезаламин; олсалазин; балсалазид; антиоксиданти; инхибитори натромбоксана; IL-1 рецепторни антагонисти; анти-IL-l бета моноклонални антитела; анти-1Ь-6 моноклонални антитела; растежни фактори; еластазни инхибитори; пиридинил-имидазолни съединения; CDP-571/ BAY-10-3356 (наподобяващо човешкото антиТИРалфа антитяло; Celltech/Bayer); сА2 (химерно анти-ТИРалфа антитяло; Centocor); 75 kd TNFR-IgG (75 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Immunex; виж например Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kd TNFRIgG (55 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Hoffmann-LaRoche); интерлевкин-10 (SCH 52000; Schering Plough); IL-4; IL-10 и/или IL-4 агонисти (например антитела агонисти); интерлевкин-11; глюкуронид- или декстранконюгирани пролекарствени препарати на преднизолон, дексаметазон или будезонид; ICAM-I антисенс фосфоротиоат олигодезоксинуклеотиди (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); разтворим комплемент рецептор 1 (ΤΡΙΟ; Т Cell Sciences, Inc.); бавно освобождаващ се мезалазин; метотрексат; антагонисти на Тромбоцитния активиращ фактор (PAF); ципрофлоксацин; илигнокаин.
Нелимитиращи примери на терапевтични средства за мултитиплена склероза, с които може да се комбинира антитяло или част от антитяло от изобретението включват следните: кортикостероиди; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-бета la (Avonex™; Biogen); интерферон-бета lb (Betaseron™; Chiron/Berlex); Кополимер 1 (Cop-1; Copaxone™; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); кислород под свръхналягане; интравенозен имуноглобулин; клабрибин; CDP-571/BAY-10-3356 (наподобяващо човешкото анти-ТИГалфа антитяло; Celltech/Bayer); сА2 (химерно анти-ТЖалфа антитяло; Centocor); 75 kd TNFR-IgG (75 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък;
Immunex; виж например Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kd TNFR-IgG (55 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; 5 Hoffmann-LaRoche); IL-10; IL-4; и IL-10 и/или IL-4 агонисти (например антитела агонисти).
Нелимитиращи примери на терапевтични средства за сепсис, с които може да се комбинира антитяло или част от антитяло от 10 изобретението, включват следните: хипертонични солеви разтвори; антибиотици; интравенозен гамаглобулин; непрекъсната хемофилтрация; карбапенеми (например меропенем); антагонисти на цитокините, такива като ТИРалфа, Ш-1бета, 15 IL-6 и/или IL-8; CDP-571/BAY-10-3356 (наподобяващо човешкото анти-ТИРалфа антитяло; Celltech/Bayer); сА2 (химерно антиТИРалфа антитяло; Centocor); 75 kd TNFR-IgG (75 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен 20 белтък; Immunex; виж например Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kd TNFR-IgG (55 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Hoffmann-La Roche); Цитокин регулиращи 25 средства (CRAs) HP228 и HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK & F 107647 (ниско молекулен пептид; SmithKline Beecham); тетравалентен гуанилхидразон CNI-1493 (Picower Institute); Инхибитор на обменния път на тъканния 30 фактор (TFPI; Chiron); PHP (химически модифициран хемоглобин; APEX Bioscience); железни хелатори и хелати, включващи диетилентриамин пентаоцетна киселина-желязо (III) комплекс (DTPA желязо (III); Molichem Medi35 cines); лизофулин (синтетична малка молекула метилксантин; Cell Therapeutics, Inc.); PGGГлюкан (воден разтворим бета1, 3-глюкан; Alpha-Beta Technology); аполипо-протеин А-1 реконструиран с липиди; хирални хидроксалови 40 киселини (синтетични антибактериални, които инхибират биосинтезата на липид А); антиендотоксинови антитела; Е5531 (синтетичен липид А антагонист; Eisai America, Inc.); rBP121 (рекомбинантен N-краен фрагмент от човешки 45 белтък, увеличаващ бактерицидностга/пермеабилитета); и Синтетични анти-ендотоксин пептиди (SAEP; BiosYnth Research Laboratories);
Нелимитиращи примери на терапевтични средства за респираторен дистрес синдром 50 (ARDS) при възрастни хора, с които може да се
66459 Bl комбинира антитяло или част от антитяло от изобретението включват следните: анти-IL’8 антитела; сърфактант заместваща терапия; CDP571/BAY10‘3356 (наподобяващо човешкото антиTN Еалфа антитяло; Celltech/Bayer); сА2 (химерно 5 анти-ТПРалфа антитяло; Centocor); 75 kd TNFRIgG (75 kD TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Immunex; виж например, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); и 55 kd TNFR-IgG (55 kD 10 TNF рецепторен-IgG рекомбинантен белтък; Hoffmann-LaRoche).
Фармацевтичните състави от изобретението могат да включват терапевтично ефективно количество или профилактично ефективно 15 количество от антитяло или част от антитяло от изобретението. Терапевтично ефективно количество се отнася до количество ефективно при дозите и за периода от време, необходим за постигане на желания терапевтичен резултат. 20 Терапевтично ефективното количество от антитялото или част от антитялото може да варира съгласно фактори, такива като етап на заболяването, възраст, пол и тегло на индивида и способността на антитялото или на част от 25 антитялото, да предизвиква желания отговор в индивида. Терапевтично ефективно количество е това, при което всички токсични или нежелани ефекти на антитялото или на част от антитялото да са превъзмогнати от благоприятните 30 терапевтични ефекти. Профилактично ефективно количество се отнася до количество, ефективно при дозите и периодите от време, необходими за постигане на желаният профилактичен резултат. Нормално е, тъй като профилактичната доза се 35 използва при лица преди или в ранните етапи на болестта, профилактичното ефективно количество да бъде по-малко от терапевтично ефективното количество.
Дозовите режими могат да се коригират 40 така, че да осигурят оптимално желания отговор (например терапевтичен или профилактичен отговор). Например може да се приложи еднократна болус доза, могат да се приложат няколко отделни дози за даден период от време 45 или дозата може да бъде пропорционално намалена или увеличена, което зависи от необходимата терапевтична ситуация. Особено предимство е да се формулират парентерални състави в единично дозирани форми за лесно 50 приложение и еднаквост на дозата. Използваната тук единично дозирана форма се отнася до физично дискретни единици, комплектовани като цели дози за лечение на индивиди, отнасящи се до бозайниците; всяка единица, съдържаща предварително определено количество от активно съединение, изчислено за да осигури желания терапевтичен ефект свързан с необходимия фармацевтичен носител. Спецификацията за единично дозираните форми от изобретението е продиктувана от и зависи директно от (а) уникалните характеристики на активното съединение и от постигането на специфичния терапевтичен или профилактичен ефект, и (б) типичните ограничения в техниката на смесване на активно съединение за лечение на чувствителността при пациентите.
Един примерен, нелимитиращ обхват за терапевтично или профилактично ефективно количество от антитяло или част от антитяло от изобретението е 10-100 mg, за предпочитане 2080 mg, а най-добре е да е около 40 mg. Трябва да се отбележи, че стойностите на дозата могат да варират в зависимост от вида и тежестта на заболяването, което трябва да се облекчи. Освен това трябва да е ясно, че за всеки отделен пациент, трябва да се направи специфичен дозов режим за определен период от време, съгласно нуждите на пациента и професионалното решение на човека, наблюдаващ или ръководещ прилагането на съставите и че поредицата от дози, изложени тук са само примерни и нямат за цел да ограничават обхвата или приложението на заявения състав.
V. Използване на антитела от изобретението
Склонността им да се свързват с йТИРалфа, анти-ЬТИЕалфа антителата или части от тях от изобретението, могат да се използват за детектиране на ЬТ№алфа (например в биологична проба, такава като серум или плазма), като се използва стандартен имуноанализ, такъв като свързан имуносорбентен анализ (ELISA), радиоимуноанализ (RIA) или тъканна имунохистохимия. Изобретението осигурява метод за детектиране на hTN Еалфа в биологична проба, включващ контактуване на биологичната проба с антитяло или част от антитяло от изобретението и детектиране или на антитялото (или на част от антитялото), свързано с ЬТИРалфа, или на несвързаното антитяло (или на част от антитялото), за да се детектира ЬТПРалфа в биологичната проба. Антитялото е белязано директно или индиректно със субстанция, която може да се детектира, за да се улесни детекцията на свързаното или несвързаното антитяло. Подходящи субстанции за детектиране включват различни ензими, простетични групи, флуоресцентни материали, луминесцентни материали и радиоактивни материали. Примери за подходящи ензими включват пероксидаза от хрян, алкална фосфатаза, бета-галактозидаза или ацетилхолинестераза; примери за подходящи комплекси от простетични групи включват стрептавидин/биотин иавидин/биотин; примери за подходящи флуоресцентни материали включват умбелиферон, флуоресцеин, флуоресцеин изотиоцианат, родамин, дихлоротриазиниламин флуоресцеин, данзил хлорид или фикоеритрин; пример за луминесцентен материал 20 включва луминол; и примери за подходящ радиоактивен материал включва 1251,1311,35S или ЗН.
Освен чрез белязане на антитялото ЬТНРалфа може да се анализира в биологични течности чрез конкурентен имуноанализ, като се използват гЬТНРалфа стандарти, белязани със субстанция, която може да се детектира и небелязано анти-ЬТНРалфа антитяло. В този анализ биологичната проба, белязаните гЬТИРалфа стандарти и анти-ЬТКРалфа антитялото се комбинират и се определя количеството на белязания rh ЬТЛРалфа стандарт, свързан с небелязаното антитяло. Количеството на ЬТИРалфа в биологичната проба е обратно 35 пропорционално на количеството на белязания ЬТИРалфа стандарт, свързан с анти-ЬТЛРалфа антитялото.
Може да се използва също така и D2E7 антитялото от изобретението за детектиране на 40 ТИРалфа от видове, различни от човек, поспециално ТПРалфа от примати (например шимпанзе, павиан, мармозетка, циномолгус и резус), прасе и мишка, тъй като D2E7 може да се свързва с всеки един от тези Т1МРалфа. 45 Антителата и частите от антителата от изобретението са способни да неутрализират активността на йТИРалфа както in vitro, така и in vivo (виж U. S. Патент No. 6,090,382). Освен това поне някои от антителата от изобретението 5 0
459 В1 като D2E7, може да неутрализира активността на ЬТЖалфа от други видове. Съответно, антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват за инхибиране на 5 активността на ЬТИРалфа, например в клетъчна култура, съдържаща ЬТ74Ралфа, в хора или други представители на бозайниците, притежаващи Т№алфа, с които антитялото от изобретението крос-реагира (например шимпанзе, павиан, 10 мармозетка, циномолгус и резус, прасе или мишка). В един вариант изобретението осигурява метод за потискане на активността на ТТЧЕалфа, включващ контактуване наТ№алфа с антитяло или част от антитяло от изобретението, така че 15 активността на ТИРалфа се потиска. За предпочитане е ТЪГЕалфа да е човешки TNFanфа. Например в клетъчна култура, съдържаща или за която се предполага, че съдържа ТЛЕалфа може да се добави антитяло или част от антитяло от изобретението, за да се потисне активността на ТПРалфа в културата.
В предпочитан вариант изобретението осигурява методи за лечение на нарушения, при които прилагането на анти-ТИРалфа антитяло е 25 благоприятно, включващи подкожно прилагане на лице, през седмица, на антитяло или на част от антитяло от изобретението, така че нарушението се лекува. В по-специален предпочитан вариант антитялото се прилага подкожно, по 30 схема през седмица. В друг особено предпочитан вариант, антитялото се прилага подкожно преди, по време на или след прилагането на метотрексат. За предпочитане е субектът да е човек. Съответно субектът може да е бозайник, експресиращ Т^алфа, с който антитялото от изобретението крос-реагира. Освен това субектът може да е бозайник, в който е въведен ЬТЪШалфа (например чрез прилагане на ИТОТалфа или чрез експресия на ЬТОТалфа трансген). Антитялото от изобретението може да се приложи на човек е терапевтични цели (дискутира се по-нататък, по-долу). Освен това антитяло от изобретението може да се приложи на бозайник, различен от човек, експресиращ ТЖалфа, с който антитялото крос-реагира (например маймуна, прасе или мишка), с ветеринарна цел или като животински модел за човешко заболяване. По отношение на последното, такива животински модели могат да са полезни за оценка на терапевтичния ефект на антителата от изобретението
66459 Bl (например за анализ на дозите и времето на прилагане).
Използваният тук термин нарушение, при което прилагането на анти-ТИРалфа е благоприятно има за цел да включва заболявания 5 и други нарушения, при които е показано, че или се предполага, че наличието на TN Ралфа в лице, страдащо от нарушение е или отговорно за патофизиологията на нарушението, или е фактор, който допринася за влошаване на нарушението, 10 или при което е показано, че друго анти-TNРалфа антитяло или биологично активна негова част се използва успешно за лечение на заболяването. Съответно нарушение, при което е определена активността на ТЖалфа е нарушение, при което 15 се очаква, че потискането на активността на ТИРалфа ще облекчи симптомите и/или развитието на нарушението. Такива нарушения могат да се докажат например чрез увеличаване на концентрацията на ТЯРалфа в биологичната 20 течност на лице, страдащо от нарушение (например увеличаване на концентрацията на TN Ралфа в серум, плазма, синовиална течност и т. н. от лицето), което може да се детектира например чрез използване на анти-TNРалфа 25 антитяло, както е описано по-горе. Има доста голям брой примери за нарушения, при които активността на ТОТалфа не е желателна. Използването на антитела и части от антитела от изобретението за лечение на специфични 30 нарушения се дискутира по-долу в детайли.
А. Сепсис
Тумор некрозис факторът има определено установена роля в патофизиологията на сепсиса, с биологични ефекти, които включват хипотензия, 3 5 миокардиална супресия, синдром на съдово изтичане, органна некроза, стимулиране на освобождаването на токсични вторични медиатори и активиране на каскадата за съсирване (виж например, Tracey, К. J. and 40 Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491-503; Russell, D and Thompson, R. C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4: 714'721).
Съответно, човешките антитела и части от антителата от изобретението могат да се използват 4 5 за лечение на сепсис, в които и да са от неговите клинични прояви, включващи септичен шок, ендотоксичен шок, грам отрицателен сепсис и токсичен шоков синдром.
Освен това за лечението на сепсис, анти- 50
КПЧРалфа антитялото или част от антитялото от изобретението може да се приложи едновременно с едно или повече допълнителни терапевтични средства, които могат по-нататък да облекчат сепсиса, такива като интерлевкин'1 инхибитор (такъв като този, описан в РСТ Публикация Nos. WO 1992/016221 и WO 1992/ 017583), цитокинът интерлевкин-6 (виж например РСТ Публикация No. WO 1993/ 011793) или антагонист на активиращия тромбоцитите фактор (виж например Европейска патентна заявка, Публикация No. ЕР 374 510).
В допълнение, в предпочитан вариант анти-TN Ралфа антитялото или част от антитялото от изобретението се прилага на човек, в подгрупа от пациенти със сепсис, имащи серумна или плазмена концентрация от IL-6 над 500 pg/ml и по-добре 1000 pg/ml, в момента на лечението (виж РСТ Публикация No. WO 1995/ 020978 от Daum, L., et al.).
Б. Автоимунни заболявания
Тумор некрозис факторът участва и има важна роля в патофизиологията на различни автоимунни заболявания. Например TN Ралфа участва в активирането натъканното възпаление и причинява разрушаване на ставите при ревматоидни артрити (виж например Tracey and Cerami, по-горе; Arend, W. P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rhum. 38: 151'60; Fava, R. A., et al., (1993) Clin. Exp. Immunol. 94: 261-266). ТИРалфа участва също така в активирането на клетките от островчетата към клетъчна смърт и в медиирането на инсулиновата резистентност при диабети (виж например Tracey and Cerami, по-горе; РСТ Публикация No. WO 1994/008609). ТИРалфа участва също така в медиирането на цитотоксичността към олигодендроцитите и в индукцията на възпалителни плаки при мултитиплената склероза (виж например Tracey and Cerami, по-горе). Химерните и наподобяващите човешки миши анти-ЬТИРалфа антитела са преминали клиничните тестове за лечение на ревматоидни артрити (виж например Elliott, М. J., et al., (1994) Lancet 344: 1125-'127; Elliot, Μ. J., et al, (1994) Lancet 344: 1105-'110; Rankin, E. C., et al., (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334'342).
Човешките антитела и части от антитела от изобретението могат да се използват за лечение на автоимунни заболявания, поспециално на тези, свързани с възпаление, включващи ревматоидни артрити, ревматоидни спондилити, остеоартрити и артрити вследствие на подагра, алергии, мултитиплена склероза, автоимунни диабети, автоимунни увеити и нефротичен синдром. Обикновено антитялото или част от антитялото се прилага на целия организъм, въпреки че при някои нарушения може да е по-благоприятно да се използва локално приложение на антитялото или на част от антитялото в мястото на възпалението (например локално приложение в ставите при ревматоидни артрити или местно приложение при диабетни улцерити, самостоятелно или в комбинация с производно на циклохексанилиден, както е описано в РСТ Публикация No. WO 1993/019751).
В. Инфекциозни болести
Тумор некрозис факторът участва в медиирането на биологичните ефекти, наблюдавани при различни инфекциозни 20 заболявания. Например ТЖалфа участва в медиирането на мозъчно възпаление и капилярната тромбоза и при инфаркт при малария (виж например Tracey and Cerami, по-горе). ТПРалфа участва също така в медиирането на мозъчно възпаление, индуцирайки увреждане на кръвно-мозъчната бариера, като инициира септичен шоков синдром и активирайки венозен инфаркт при менингити (виж например Tracey and Cerami, по-горе). ТиТалфа участва също така и в индуцирането на психическо умствено разстройство, като стимулира вирусната пролиферация и като медиира увреждането на централната нервна система, в синдром на придобитата имунна недостатъчност (AIDS) (виж например Tracey and Cerami, по-горе).
Съответно антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват за лечение на инфекциозни заболявания, включващи бактериални менингити (виж например 40 Европейска патентна заявка, Публикация No. ЕР 585 705), церебрална малария, AIDS и сходен с AIDS комплекс (ARC) (виж например Европейска патентна заявка, Публикация No. ЕР 230 574), така както и цитомегаловирусна инфек- 45 ция, вторична по отношение натрансплантацията (виж например Fietze, Е., et al., (1994) Transplantation 58: 675-680). Антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват също така и за облекчаване на симптомите, 50
459 В1 свързани с инфекциозните заболявания, включващи треска и миалгия, дължащи се на инфекция (такава като грипна) и умствено разстройство, вторично по отношение на 5 инфекцията (например вторично по отношение на AIDS или ARC).
Г. Трансплантация
Тумор некрозис факторът участва като ключов медиатор при отхвърляне на хомоложна 10 присадка на донора от реципиента (GVHD) и при медииране на неблагоприятна реакция, която може да се наблюдава, когато се използва плъшото антитяло ОКТЗ, насочено срещу Тклетъчния рецепторен CD3 комплекс, за да се потисне отхвърлянето на бъбречни присадки (виж например Tracey and Cerami, по-горе; Eason, J. D., et al., (1995) Transplantation 59:300' 305; Suthanthiran, M. and Strom, T. B. (1994) New Engl. J. Med. 331:365'375). Съответно антителата и части от антителата от изобретението, могат да се използват за потискане на отхвърлянето на присадка, включващо отхвърляне на хомоложна и кръстосана присадка и за потискане на GVHD. Въпреки че антитялото или част от антитялото може да се използва самостоятелно, за предпочитане е то да се използва в комбинация с едно или повече други средства, които потискат имунния отговор срещу хомоложната присадка или потискат GVHD. Например в един вариант 3 0 антитяло или част от антитяло от изобретението се използва в комбинация с ОКТЗ, за да се инхибират ОКТЗ-индуцираните реакции. В друг вариант антитяло или част от антитяло от изобретението се използва в комбинация с едно 35 или повече антитела, насочени срещу други мишени, включени в регулирането на имунния отговор, такива като клетъчно повърхностните молекули CD25 (интерлевкин-2 рецептор-алфа), CD 11 a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (В7-1) и/или CD86 (В7-2). В друг вариант антитяло или част от антитяло от изобретението се използва в комбинация с едно или повече общи имуносупресивни средства, такива като циклоспорин А или FK506.
Д. Малигнизация
Тумор некрозис факторът участва при индуциране на умствено разстройство, като стимулира туморният растеж, повишава възможностите за метастазиране и медиира цитотоксичността при малигнезации (виж
μ.л: .ibu, MWi·»- X---
66459 Bl например Tracey and Cerami, по-горе). Съответно антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват за лечение на малигнизации, за да потиснат туморния растеж или метастазирането и/или за да облекчат 5 умствените разстройства, вторични за малигнизацията. Антитялото или част от антитялото може да се приложи върху целия организъм или локално върху мястото на тумора.
Е. Белодробни нарушения 10
Тумор некрозис факторът участва в патофизиологията на респираторен дистрес синдром при възрастни, включващ стимулиране на левкоцит-ендотелно активиране, насочване на цитотоксичностга към пневмоцитите и индуциране 15 на васкуларния синдром за изтичане (виж например Tracey and Cerami, по-горе). Съответно антителата и части от антителата от изобретението, могат да се използват за лечение на различни белодробни нарушения, включващи респираторен 20 дистрес синдром при възрастни (виж например РСТ Публикация No. WO 1991/004054), белодробен шок, хронично белодробно възпалително заболяване, белодробна саркоидоза, белодробна фиброза и силикоза. 25 Антитялото или част от антитялото, може да се прилага върху целия организъм или локално върху белодробната повърхност, например като аерозол.
Ж. Чревни нарушения 30
Тумор некрозис факторът участва в патофизиологията на чревните възпалителни процеси и нарушения (виж например, Tracy, К. J., et al., (1986) Science, 234: 470-474; Sun, X-M, et al., (1988) J. Clin. Invest. 81: 1328-1331; 35 MacDonald, T. T., et al., (1990) Clin. Exp. Immunol. 81: 301-305). Химерни миши анти-ЬТКРалфа антитела са преминали през клинично изпитание за лечение на заболяването на Crohn (van Dullemen, Η. Μ., et al., (1995) Gastroenterology 40 109: 129-135). Човешките антитела и части от антитела от изобретението могат да се използват също така и за лечение на чревни нарушения, такива като идиопатично възпалително чревно заболяване, което включва два синдрома, болест 45 на Крон и улцеративни колити.
3. Сърдечни нарушения
Антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват също така и за лечение на различни сърдечни нарушения, 50 включващи исхемия на сърцето (виж например Европейска патентна заявка, Публикация No. ЕР 453 898) и сърдечна недостатъчност (слабост на сърдечния мускул) (виж например РСТ Публикация No. WO 1994/020139).
И. Други
Антителата и части от антителата от изобретението могат да се използват също така и за лечение на различни други нарушения, при които активността наТИРалфа не е желателна. Примери задруги заболявания и нарушения, при които е включена активността на ТИРалфа в патофизиологията и следователно, които могат да се лекуват като се използва антитяло или част от антитяло от изобретението, включват възпалителни костни нарушения и костно резорбционно заболяване (виж например Bertolini, D. R., et al., (1986) Nature 319: 516518; Konig, A., et al., (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621-627; Lerner, U. H. and Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; and Shankar, G. and Stem, P. H. (1993), Bone 14: 871-876), хепатити, включващи хепатити вследствие на алкохол (виж например McClain, С. J. and Cohen, D. A. (1989) Hepatology 9:349-351; Felver, Μ. E., et al., (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14: 255-259; и Hansen, J., et al., (1994), Hepatology, 20: 461-474) и вирусни хепатити (Sheron, N., et al., (1991) J. Hepatol. 12: 241-245; и Hussain, M. J., et al., (1994) J. Clin. Pathol. 47: 1112-1115), смущения в коагулацията (виж например van der Poll, T., et al., (1990) N. Engl. J. Med. 322: 1622-1627; и van der Poll, T., et al., (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), изгаряния (виж например Giroir, В. P., et al., (1994), Am. J. Physiol. 267: Hl 18-124; и Liu, X. S., et al., (1994), Bums 20: 40-44), реперфузионно увреждане (виж например Scales, W. E., et al., (1994) Am. J. Physiol. 267: G1122-1127; Serrick, C„ et al., (1994) Transplantation, 58:1158-1162; и Yao, Y. M., et al., (1995) Resuscitation, 29: 157-168), келоидна формация (виж например McCauley, R. L., et al., (1992), J. Clin. Immunol. 12: 300-308), образуване на белег в тъканта и треска.
Това изобретение по-нататък е илюстрирано със следните примери, които не трябва да се считат като лимитиращи. Съдържанието на всички цитати, патенти и публикувани патентни заявки, цитирани в цялата тази заявка са включени в литературната справка.
66459 Bl
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Лечение е анти-ТИРалфа антитяло
Ефективност на D2E7 след подкожно приложение
В това изследване са третирани двайсет и четири пациента с активен RA, със седмични дози от 0.5 mg/kg D2E7 (п=18) или плацебо (п=6), чрез подкожно инжектиране в рамките на три месеца. Пациентите, участващи в това изследване имат средно времетраене на заболяването от 10.1 години, с резултат от активното заболяване (DAS) резултат от 4.87 и средно от 3.4 DMARDs (заболяване, модифицирано от анти-ревматоидните лекарствени препарати), преди да постъпят в изследването; отново като се отчита значителната активност на болестта. Отговарящите продължават лечението с белязано D2E7, докато пациентите, които не успяват да отговорят на дозата от 0.5 mg/kg или при които е изчезнал DAS отговора при 0.5 mg/ kg доза, получават повишена доза от 1 mg/kg, чрез подкожно инжектиране, след дванадесетата седмица от изследването.
Първите записани пациенти получават до шестдесет инжекции и следователно са били в изследването с лекарствената терапия шестдесет седмици. Ефективността на подкожните дози е сходна с тази на интравенозните инжекции. До 78 % от пациентите достигат DAS и ACR20 отговор през време на първите седмици от лечението.
Подкожно, D2E7 с доза от 0.5 mg/kg/ седмица редуцира подутата става (S WJ) с 54 %, болезнената става (TJC) с 61 % и CRP с 39 % за дванадесет седмици, в сравнение с базовата линия, докато всички параметри се увеличават в групата, приемаща плацебо. След завършване на плацебо-контролния период от това изследване пациентите продължават лечението до четиринадесет месеца с продължителна ефективност. Тези резултати показват, че подкожното прилагане на D2E7, с доза от 0.5 mg/kg/седмица, следователно може да се прилага благополучно самостоятелно с добра локална поносимост.
Прилагане на D2E7 и на метотрексат
В това изследване пациентите получават подкожно или интравенозно плацебо или D2E7, с доза от 1 mg/kg, в допълнение към тяхното лечение с (метотрексат) МТХ. Петдесет и четири пациента са постъпили в изследването и осемнадесет пациента са получили интравенозно D2E7 и подкожно плацебо, осемнадесет пациента са получили интравенозно плацебо и подкожно D2E7, и осемнадесет пациента са получили плацебо интравенозно и подкожно. Пациентите получават своята втора доза само след като е изчезнал техният статус за сляп отговор, не порано от четири седмици след първата доза. След това всички пациенти получават подкожна инжекция, през седмица от белязано D2E7.
Демографските характеристики от изследваната популация в това изследване, включват средна продължителност на RA от 11. 1 години, преди излагане до средното от 3.6 DMARDs (различно от МТХ), и средно DAS при встъпване в изследването от 4.81. На двадесет и деветия ден, 72 % от пациентите третирани интравенозно с D2E7 и 44 % от пациентите, третирани подкожно с D2E7, достигнаха отговор чрез DAS критериите, в сравнение само с 28 % от плацебо третираните пациенти (показано на Фигура 5). От отговорилите в това изследване, 28 % от третираните с плацебо пациенти, поддържат ACR20 отговор до ден 29, в сравнение със 72 % от третираните с D2E7 интравенозно пациенти и 67 % от третираните с D2E7 пациенти подкожно, които поддържат техните отговори между един и три месеца.
Пример 2
Обща телесна доза на подкожно приложеното анти-ТМЕалфа антитяло
Седмично, подкожно прилагане на D2E7 В това изследване са постъпили двеста осемдесет и четири пациента с RA и то има за цел да се определи оптималната, обща телесна доза на подкожно приложеното D2E7. Пациентите получават произволно или 20,40 или 80 mg D2E7 или плацебо, седмично за дванадесет седмици, след което време плацебо-третираните пациенти преминават случайно на 40 mg О2Е7/седмично.
Приблизително 49 % от пациентите достигат ACR20 с 20 mg, 55 % от пациентите достигат ACR20 с 40 mg, и 54 % от пациентите достигат ACR20 с 80 mg, докато само 10 % от пациентите, получаващи плацебо достигат ACR20 (показано е на Фигура 1 А). Приблизително 23 % от пациентите достигат ACR50 с 20 mg, 27 % от
66459 Bl пациентите достигат ACR50 с 40 mg, и 20 % от пациентите достигат ACR50 с 80 mg и само 2 % от пациентите, получаващи плацебо достигат ACR50. Тези данни илюстрират, че подкожното прилагане на D2E7, по-специално с доза от 40 mg/седмица предизвиква добър отговор.
Пример 3
Подкожно приложение, през седмица на анти-ТЛРалфа антитяло
Подкожно приложение, през седмица на D2E7
Изследвани са клиничните ефекти, безопасността, имуногенностга и поносимостта на RA пациентите с частични отговори към МТХ, след подкожна инжекция (s. с.) през седмица на плацебо или D2E7, с няколко дозови нива за двадесет и четири седмици, заедно с продължително МТХ лечение.
Модел на изследването
Проведено е плацебо-контролирано, двойно-сляпо, произволно, мулти-центърно изследване на пациенти с RA, които имат недостатъчен ефект или поносимост към МТХ.
По време на курса на лечение пациентите се поддържат със стабилна доза от МТХ, с доза определена във включените критерии, описани по-долу.
Това изследване се състои от две части: 1) а празен период от четири седмици преди прилагането на първата доза медикамент, през което време липсват DMARDs (с изключение на МТХ); и 2) плацебо контролиран период, през което време пациентите се разпределят произволно в една от четирите групи от шестдесет и седем пациента, за да получат плацебо 20, 40 или 80 mg D2E7 (като обща телесна доза), давана през седмица подкожно, за 24 седмици. Всяка доза от изследвания лекарствен препарат се прилага като две подкожни инжекции от 1.6 ml всяка. Първата доза на пациентите се прилага от медицински персонал като част от подготовката на пациента. Следващите дози се прилагат самостоятелно от пациента в изследването, под директното наблюдение на квалифицирания персонал, през първите четири седмици. След това дозите се прилагат извън мястото на изследване от пациента, трениран индивид посочен от пациента или от медицински персонал.
След всяка клинична оценка се определя лечението с лекарствените препарати за четири или пет седмици. Пациентите се изследват серийно в седмици - една, две, три, четири, шест, осем, дванадесет, шестнадесет, двадесет и двадесет и четири от изследването, с изследване на ставите, което се провежда от случаен оценител, независимо от лекуващия лекар.
В това изследване са записани двеста седемдесет и един пациента с RA. Изследваната популация е представена от популация със среден до тежък RA в Северна Америка: приблизително 70 % жени и то с преобладаваща възраст над четиридесет. Популацията е избрана, като се използват предварително определени включващи и изключващи критерии, известни на специалистите в областта, например пациентът трябва да има диагноза RA, която е определена от ревизираните критерии от 1987 на Американския колеж по ревматология (ACR) (изложени в Приложение А).
Резултати
Фигури 1В и 2'4 показват, че подкожното, през седмица, лечение с D2E7 в комбинация с метотрексат, е значително по-добро отколкото плацебо, за редуциране на сигналите и симптомите на RA за двадесет и четири седмици. Всичките три дози от D2E7 са статистически значимо по-ефективни, отколкото плацебо, даван ежеседмично. Освен това, D2E7 с доза от 40 mg и 80 mg има по-добър ефект отколкото дозата от 20 mg.
66459 Bl
ПРИЛОЖЕНИЕA
ACR Определение за RA Класификация от 1987 по три критерия и функции за ревматоидни артрити (RA)
Критерии | Определение |
1. Артрити от 3 или повече ставни области | Поне в три ставни области има едновременно подуване на меките тъкани или течност (не само свръх костен растеж), наблюдавано от лекар. 14 възможни ставни области са дясно или ляво PIP, МОР, китка, лакът, коляно, глезен и МТР стави. |
2. Артрити при стави на ръка Китка МСР МСР или китка МСР и китка | Подути меки тъкани или течност (не само костен свръх растеж), в специфична област наблюдавана от лекар. Там където са специфицирани 2 области, усложнението трябва да е едновременно |
3. Симетрично подуване (артрити) | Едновременно усложнение на същите ставни области (както е определено в 1 от двете страни на тялото (билатералното усложнение на PIPs, MCPs или MTPs е приемливо без абсолютна симетрия) |
4. Серумен ревматоиден фактор | Демонстрация на аномални количества от серумен ревматоиден фактор, чрез който и да е метод, за който резултатите за положителни в < 5 % от нормалните контролни субекта |
5. Радиографски промени при ревматоидни артрити | Радиографски промени, типични за ревматоидните артрити в задно-предната част на ръката и радиография на китка, които трябва да включват износване или недвусмислено костна декалцификация, локализирани в или в най-забележимите места съседни на ставните усложнения. (Само остеоартритните промени не са анализирани по отношение на качеството) |
* за пациента се казва, че има RA ако той/тя е включен в 1 от SRA под- групите, изброени в Таблица 7 и има клинична диагноза от
RA от неговия/нейния лекар. Критерий 1,2 и 3 трябва да присъстват поне 6 седмици.
Arthitis and Rheumatism, Vol. 31, No. 3 (March 1988)
66459 Bl
ПРИЛОЖЕНИЕ В
SEQ ID NO: 1:
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 1015
Asp Arg Vai Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Arg Asn Tyr 20 2530
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 4045
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 5560
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 7580
Glu Asp Vai Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 9095
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu He Lys 100105
SEQ ID NO :2:
Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Arg 15 1015
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 2530
Ala Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai
4045
Ser Ala He Thr Trp Asn Ser Gly His He Asp Tyr Ala Asp Ser Vai 50 5560
Glu Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 7580
66459 Bl
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 9095
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115120
SEQ ID NO :3:
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 15
SEQ ID NO :3:
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 1015
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 2530
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 4045
Ser Ala He Thr Trp Asn Ser Gly His He Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 5560
Glu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 7580
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 9095
Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn Trp Gly 100 105HO
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115120
66459 Bl
SEQ ID NO:4:
Vai Ser'Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 1510
SEQ ID NO:5:
Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser 15
SEQ ID NO:6:
Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Vai Glu 1 5 1015
Gly
SEQ ID NO:7:
Arg Ala Ser Gin Gly He Arg Asn Tyr Leu Ala 1510
SEQ ID NO:8.’ Asp Tyr Ala Met His 15
66459 Bl
SEQ ID NO: п
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 15
SEQ ID NO : 12:
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 15
SEQ ID NO: 13:
Gin Lys Tyr Gin Arg Ala Pro Tyr Thr 15
SEQ ID NO : 14:
Gin Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr
SEQ ID NO: 15:
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr
SEQ ID NO : 16:
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr
SEQ ID NO : 17:
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 15
SEQ ID NO: 18:
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 15
66459 Bl
SEQ ID NO :19:
Gin Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr
SEQ ID NO: 20:
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn
SEQ ID NO :21:
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser
1· 5
SEQ ID NO :22:
Gin Gin Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr
SEQ ID NO : 23:
Gin Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr
SEQ ID NO : 24:
Gin Lys Tyr He Ser Ala Pro Tyr Thr
SEQ ID NO :25:
Gin Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr
SEQ ID NO : 26:
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala
66459 Bl
SEQ ID NO :27:
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn
1 5 | 10 |
SEQ ID NO :28: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 1 5 10 | |
SEQ ID NO : 29: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 | |
SEQ ID NO : 30: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 1 5 10 | |
SEQIDNO:31: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 | |
SEQ ID NO : 32: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr 1 5 10 | |
SEQ ID NO :33: Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 |
SEQ ID NO :34:
Claims (15)
- Патентни претенции1. Състав, включващ количество от 40 mg от изолирано човешко анти-ТИРалфа антитяло, за използване при лечение на автоимунно нарушение в човек, където съставът се прилага подкожно на човек, нуждаещ се от него при режим на дозиране два пъти седмично на всеки 13'5 дни и където човешкото анти-Т№алфа антитяло неутрализира човешката ТИРалфа цитотоксичност при стандартен in vitro L929 анализ с IC50 от 1 х ΙΟ'9 М или по-малко, което включва вариабилната област на леката верига LCVR, включваща CDR3 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 3, CDR2 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 5 и CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 7, и което включва вариабилната област на тежката верига - HCVR, включваща CDR3 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 6 и CDR1 домен, включващ аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 8.
- 2. Състав за използване съгласно претенция 1, където споменатото човешко антитяло има вариабилна област на леката верига - LCVR, включваща аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 1 и вариабилна област на тежката верига - HCVR, включваща аминокиселинната секвенция на SEQ ID NO: 2.
- 3. Състав за използване съгласно претенция 1, където споменатото човешко антитяло е антитялото D2E7.
- 4. Състав за използване съгласно претенция 1, където споменатото човешко антитяло или негова антиген-свързваща част неутрализира човешката ТИРалфа цитотоксичност при стандартен in vitro L929 анализ с 1С50 от 1 х 10 '0 М или по-малко.
- 5. Състав за използване съгласно претенция 1, където споменатото човешко антитяло потиска индуцираната от човешки ТИРалфа експресия на ELAM'1 в човешки ендотелни клетки от пъпната вена.
- 6. Състав за използване съгласно претенция 1, където споменатото човешко антитяло има IgGl тежковерижна константна област или където споменатото човешко анти тяло има IgG4 тежковерижна константна област.
- 7. Състав за използване съгласно всяка една от предходните претенции, където съставът се прилага при режим на дозиране два пъти седмично на всеки 14 дни.
- 8. Състав за използване съгласно всяка една от предходните претенции, където съставът се прилага в комбинация с допълнително терапевтично средство.
- 9. Състав за използване съгласно претенция 8, където допълнителното терапевтично средство е избрано от групата, съставена от нестероиден противовъзпалителен лекарствен препарат - NSAID, цитокин супресиращ противовъзпалителен лекарствен препарат, цитокин IL'4 и цитокин IL10.
- 10. Състав за използване съгласно претенция 10, където NSAID е избран от групата, съставена от тенидап, напроксен, мелоксикам, ибупрофен, пироксикам и индометацин.
- 11. Състав за използване съгласно претенция 8, където допълнителното терапевтично средство е метотрексат.
- 12. Състав за използване съгласно всяка една от предходните претенции, където споменатото автоимунно заболяване е избрано от групата, съставена от ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит и подагрозен артрит, по-специално ревматоиден артрит или е избрано от групата, съставена от алергия, множествена склероза, автоимунен диабет, автоимунен увеит и нефротичен синдром.
- 13. Предварително напълнена спринцовка, включваща състав съгласно всяка една от претенции от 1 до 7 и фармацевтично приемлив носител, където съставът е за използване за лечение на автоимунно нарушение в човек и се прилага подкожно на човек, нуждаещ се от него, при режим на дозиране два пъти седмично на всеки 13‘5 дни.
- 14. Предварително напълнена спринцовка съгласно претенция 13, където споменатото автоимунно заболяване е избрано от групата, съставена от ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит и подагрозен артрит, поспециално ревматоиден артрит или е избрано от групата, съставена от алергия, множествена склероза, автоимунен диабет, автоимунен увеит и нефротичен синдром.66459 Bl
- 15. Предварително напълнена спринцовка съгласно претенция 13 или 14, където съставът се прилага при режим на дозиране два пъти седмично на всеки 14 дни,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG111719A BG66936B1 (bg) | 2001-06-08 | 2014-03-12 | Изолирано човешко анти-tnf алфа антитяло |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29696101P | 2001-06-08 | 2001-06-08 | |
PCT/US2002/017790 WO2002100330A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-05 | METHODS OF ADMINISTERING ANTI-TNFα ANTIBODIES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108514A BG108514A (bg) | 2005-04-30 |
BG66459B1 true BG66459B1 (bg) | 2014-10-31 |
Family
ID=23144283
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108514A BG66459B1 (bg) | 2001-06-08 | 2004-01-06 | Методи за прилагане на анти -tnf алфа антитела |
BG111719A BG66936B1 (bg) | 2001-06-08 | 2014-03-12 | Изолирано човешко анти-tnf алфа антитяло |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG111719A BG66936B1 (bg) | 2001-06-08 | 2014-03-12 | Изолирано човешко анти-tnf алфа антитяло |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (16) | US8889135B2 (bg) |
EP (6) | EP2940044B8 (bg) |
JP (7) | JP2005517629A (bg) |
KR (8) | KR20040030661A (bg) |
CN (5) | CN1638796A (bg) |
AR (3) | AR034429A1 (bg) |
AU (1) | AU2002314922C1 (bg) |
BG (2) | BG66459B1 (bg) |
BR (1) | BR0206289A (bg) |
CA (3) | CA2868614A1 (bg) |
CL (1) | CL2012000856A1 (bg) |
CY (1) | CY1120540T1 (bg) |
CZ (1) | CZ309160B6 (bg) |
DK (2) | DK1406656T3 (bg) |
EC (1) | ECSP034867A (bg) |
ES (2) | ES2400458T3 (bg) |
HU (1) | HU230947B1 (bg) |
IL (4) | IL158831A0 (bg) |
LT (1) | LT2940044T (bg) |
MX (2) | MXPA03011316A (bg) |
NO (2) | NO334490B1 (bg) |
NZ (6) | NZ545649A (bg) |
PE (2) | PE20160999A1 (bg) |
PH (3) | PH12013500297A1 (bg) |
PL (4) | PL217666B1 (bg) |
PT (2) | PT1406656E (bg) |
SA (1) | SA02230384B1 (bg) |
SI (2) | SI2940044T1 (bg) |
SK (1) | SK288509B6 (bg) |
TW (1) | TWI473622B (bg) |
WO (1) | WO2002100330A2 (bg) |
ZA (1) | ZA200308861B (bg) |
Families Citing this family (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
NZ536216A (en) | 1996-02-09 | 2006-08-31 | Abbott Biotech Ltd | Use of an isolated antibody D2E7 for the treatment of a disorder in which TNF(alpha) activity is detrimental |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20030206898A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20090280065A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-11-12 | Willian Mary K | Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis |
PT1944322E (pt) * | 2002-07-19 | 2015-07-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | Tratamento de distúrbios relacionados com tnf-alfa |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
WO2004087730A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | The Johns Hopkins University | Method for producing diverse libraries of encoded polymers |
US7344716B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-03-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines |
US8273347B2 (en) * | 2003-05-13 | 2012-09-25 | Depuy Spine, Inc. | Autologous treatment of degenerated disc with cells |
US7892563B2 (en) * | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
US8361467B2 (en) * | 2003-07-30 | 2013-01-29 | Depuy Spine, Inc. | Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints |
US8895540B2 (en) * | 2003-11-26 | 2014-11-25 | DePuy Synthes Products, LLC | Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor |
TW201705980A (zh) * | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
AU2011218744B2 (en) * | 2004-04-09 | 2012-09-20 | Abbvie Biotechnology Ltd | Multiple-variable dose regimen for treating TNFalpha-related disorders |
GB0414054D0 (en) | 2004-06-23 | 2004-07-28 | Owen Mumford Ltd | Improvements relating to automatic injection devices |
EP1769003A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-04-04 | Bioren, Inc. | HIGH AFFINITY ANTI-TNF-alpha ANTIBODIES AND METHOD |
EP1807111A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-27 | Abbott Biotech Ltd | SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV) |
US20060253100A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-11-09 | Medtronic, Inc. | Systems and Methods to Treat Pain Locally |
EP1874821B1 (de) | 2005-04-26 | 2013-04-17 | Trion Pharma Gmbh | Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs |
AU2012254978C1 (en) * | 2005-05-16 | 2017-06-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
TWI399384B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-06-21 | Abbott Biotech Ltd | TNFα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途 |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
KR20140012160A (ko) | 2005-11-01 | 2014-01-29 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 바이오마커를 사용하여 강직성 척추염을 진단하기 위한 방법 및 조성물 |
US20100226920A1 (en) * | 2006-03-27 | 2010-09-09 | Ablynx N.V. | Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies |
ES2560864T3 (es) | 2006-04-04 | 2016-02-23 | Singulex, Inc. | Sistema de alta sensibilidad y métodos de análisis de la troponina |
TW201333030A (zh) | 2006-04-05 | 2013-08-16 | Abbott Biotech Ltd | 抗體之純化 |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
EP2708242A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-03-26 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
EP2007426A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASTIC POLYARTHRITIS AND THEIR APPLICATIONS |
CA2564435A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-10 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods for monitoring and treating intestinal disorders |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
WO2007120626A2 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
EP2010213A4 (en) * | 2006-04-10 | 2010-08-11 | Abbott Biotech Ltd | USE AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JUVENIL RHEUMATOID ARTHRITIS |
WO2007120656A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
WO2007121491A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Intercell Ag | Hcv vaccinations |
US20100021451A1 (en) | 2006-06-08 | 2010-01-28 | Wong Robert L | Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis |
US20080311043A1 (en) * | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
BRPI0713802A2 (pt) * | 2006-06-30 | 2012-11-06 | Abbott Biotech Ltd | dispositivo de injeção automático |
SG176427A1 (en) | 2006-10-27 | 2011-12-29 | Abbott Biotech Ltd | Crystalline anti-htnfalpha antibodies |
WO2008150491A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Abbott Laboratories | BIOMARKERS PREDICTIVE OF THE RESPONSIVENESS TO TNFα INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISORDERS |
EP2171451A4 (en) | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
JP2010533181A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-21 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | TNFα阻害剤の肺投与のための方法及び組成物 |
WO2009020654A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Abbott Laboratories | Compositions and methods for crystallizing antibodies |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
EP2231175A4 (en) | 2007-11-30 | 2014-07-16 | Abbvie Inc | PROTEIN FORMULATIONS AND MANUFACTURING METHOD |
US8986696B2 (en) | 2007-12-21 | 2015-03-24 | Depuy Mitek, Inc. | Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints |
HUE024903T2 (en) | 2007-12-26 | 2016-02-29 | Xencor Inc | Fc variants with altered binding to fcrn |
JP2011510267A (ja) * | 2008-01-03 | 2011-03-31 | アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド | 乾癬の治療における化合物の長期的効力の予測 |
JP6078217B2 (ja) | 2008-01-15 | 2017-02-08 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 粉末化されたタンパク質組成物及びその作製方法 |
US20100040630A1 (en) * | 2008-03-24 | 2010-02-18 | Aake Elden | Methods and compositions for treating bone loss |
USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
US8722860B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-05-13 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-TNF-α antibodies and their uses |
MX2011011541A (es) | 2009-04-29 | 2012-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Dispositivo de inyeccion automatico. |
TWI619521B (zh) | 2009-12-15 | 2018-04-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 自動注射裝置、自動注射方法及防止不發射情況之方法 |
AU2010330907A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-06-14 | Bosch, Phillip | Methods of treating interstitial cystitis |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
EP2531613A2 (en) | 2010-02-02 | 2012-12-12 | Abbott Biotechnology Ltd. | Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-alpha inhibitor |
KR20130092418A (ko) | 2010-04-21 | 2013-08-20 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 치료제의 제어된 전달을 위한 착용형 자동 주사 디바이스 |
US20110287018A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Philip Bosch | Methods of Treating Interstitial Cystitis |
DK2575884T3 (en) | 2010-06-03 | 2018-09-03 | Abbvie Biotechnology Ltd | APPLICATIONS AND COMPOSITIONS TO TREAT HIDRADENITIS SUPPURATIVA (HS) |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
NZ609469A (en) | 2010-11-11 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Improved high concentration anti-tnfα antibody liquid formulations |
SG192119A1 (en) | 2011-01-24 | 2013-08-30 | Abbvie Biotechnology Ltd | Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces |
EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
KR102308938B1 (ko) * | 2011-05-02 | 2021-10-01 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 항-α4β7 항체에 대한 제형 |
SG10201604767TA (en) | 2011-06-13 | 2016-08-30 | Abgenomics Cooperatief Ua | Anti-psgl-1 antibodies and uses thereof |
CA2857597A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods and compositions for determining responsiveness to treatment with a tnf-alpha inhibitor |
US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
US9181572B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Methods to modulate lysine variant distribution |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
US9249182B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-02-02 | Abbvie, Inc. | Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
CA2883272A1 (en) | 2012-09-02 | 2014-03-06 | Abbvie Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
SG10201705668XA (en) | 2012-09-07 | 2017-08-30 | Coherus Biosciences Inc | Stable aqueous formulations of adalimumab |
AU2013381687A1 (en) | 2013-03-12 | 2015-09-24 | Abbvie Inc. | Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same |
US8921526B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-12-30 | Abbvie, Inc. | Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
WO2015051293A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Abbvie, Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
WO2015057910A1 (en) | 2013-10-16 | 2015-04-23 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
US20150139988A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
GB201407852D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Iontas Ltd | Preparation of libraries od protein variants expressed in eukaryotic cells and use for selecting binding molecules |
US11548940B2 (en) | 2014-05-15 | 2023-01-10 | Rani Therapeutics, Llc | Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US10689460B2 (en) | 2014-05-15 | 2020-06-23 | Incube Labs, Llc | PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
CA3198322A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Rani Therapeutics, Llc | Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins |
EP3145951A1 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-29 | InSight Biopharmaceuticals Ltd. | Methods of purifying antibodies |
JP7081923B2 (ja) | 2014-07-31 | 2022-06-07 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | アポe模倣ペプチド及び血漿コレステロールを取り除くためのより高い効果 |
CN104382977A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-04 | 昆明朗盛生物科技有限公司 | 一种女性专用的玛咖组合物 |
WO2016103093A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Pfizer Inc. | Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies |
WO2016118707A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Oncobiologics, Inc. | Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition |
EP3078675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | Ares Trading S.A. | Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders |
CN107847446A (zh) | 2015-05-01 | 2018-03-27 | 因库博实验室有限责任公司 | 药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的方法 |
US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
WO2017083525A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Opi Vi- Ip Holdco Llc | Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies |
WO2017136433A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
SG10202012182YA (en) * | 2016-03-07 | 2021-01-28 | Sanofi Biotechnology | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis |
WO2017184880A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Coherus Biosciences, Inc. | A method of filling a container with no headspace |
RS62040B1 (sr) | 2016-06-02 | 2021-07-30 | Abbvie Inc | Agonist receptora glukokortikoida i njegovi imunokonjugati |
EP3824906A1 (en) | 2016-12-21 | 2021-05-26 | Amgen Inc. | Anti-tnf alpha antibody formulations |
KR20190024572A (ko) * | 2017-08-30 | 2019-03-08 | (주)셀트리온 | TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법 |
EP3456739A1 (en) * | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
RU2020117698A (ru) | 2017-12-01 | 2022-01-04 | Эббви Инк. | Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты |
KR20210049871A (ko) | 2018-08-29 | 2021-05-06 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 류마티스성 관절염을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
SG11202107735SA (en) | 2019-01-31 | 2021-08-30 | Sanofi Biotechnology | Anti-il-6 receptor antibody for treating juvenile idiopathic arthritis |
AR118191A1 (es) | 2019-02-28 | 2021-09-22 | Celltrion Inc | MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa |
WO2020183471A1 (en) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Biond Biologics Ltd. | A method for immunosuppression |
WO2020247461A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Sanofi Biotechnology | Compositions and methods for treating pain in subj ects with rheumatoid arthritis |
TW202128748A (zh) * | 2020-01-24 | 2021-08-01 | 日商西斯美股份有限公司 | 提升抗體對抗原之親和性的方法及其用途 |
WO2025006419A1 (en) * | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc | Engineered plasmodia and related methods |
KR20250031013A (ko) * | 2023-08-23 | 2025-03-06 | (주)셀트리온 | TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
EP0101681B1 (en) | 1981-09-08 | 1994-12-14 | The Rockefeller University | Antibody to a mediator activity composition and its use in a pharmaceutical composition |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US5672347A (en) * | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
IL73883A (en) | 1984-12-20 | 1990-12-23 | Yeda Res & Dev | Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
ATE114673T1 (de) | 1985-08-16 | 1994-12-15 | Univ Rockefeller | Modulator der anabolischen aktivität und seine verwendungen. |
US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
US5246714A (en) | 1985-10-11 | 1993-09-21 | Aktiebolaget Hassle | Drug preparation |
GB8528234D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
EP0230574A3 (en) | 1986-01-31 | 1989-03-22 | Yale University | Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof |
DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
NZ229922A (en) | 1988-07-18 | 1992-04-28 | Chiron Corp | Monoclonal antibodies specifically binding cachectin (tumor necrosis factor) and compositions |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
DE68914244T2 (de) | 1988-10-24 | 1994-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Monoklonaler Antikörper. |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
ES2096553T3 (es) | 1988-12-19 | 1997-03-16 | American Cyanamid Co | Metodo para el tratamiento de choque endotoxico en un animal mamifero. |
DK0486526T3 (da) | 1989-08-07 | 1996-06-24 | Peptide Technology Ltd | Bindingsligander for tumornekrosefaktor |
FR2651130B1 (fr) | 1989-08-23 | 1991-12-13 | Roussel Uclaf | Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques. |
GB8921123D0 (en) * | 1989-09-19 | 1989-11-08 | Millar Ann B | Treatment of ards |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) * | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
DE4037604A1 (de) | 1990-04-25 | 1991-10-31 | Bayer Ag | Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
WO1992020791A1 (en) | 1990-07-10 | 1992-11-26 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
JPH06500323A (ja) | 1990-08-27 | 1994-01-13 | ペプチド テクノロジィ リミテッド | ウイルス性感染の治療方法 |
US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB2279077B (en) | 1990-12-21 | 1995-06-14 | Celltech Ltd | Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha |
GB9028123D0 (en) | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
ES2287206T3 (es) | 1991-03-01 | 2007-12-16 | Dyax Corporation | Proceso para el desarrollo de mini-proteinas de union. |
CA2288429C (en) | 1991-03-15 | 2006-04-25 | Synergen, Inc. | Pegylation of polypeptides |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
EP1905782A1 (en) | 1991-03-18 | 2008-04-02 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20060246073A1 (en) * | 1991-03-18 | 2006-11-02 | Knight David M | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20040120952A1 (en) * | 2000-08-07 | 2004-06-24 | Centocor, Inc | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20070298040A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-12-27 | Centocor, Inc. | Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies |
DE69130262T2 (de) | 1991-03-29 | 1999-03-18 | Immunex Corp., Seattle, Wash. | Isolierte virale proteine als cytokinantagonisten |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
EP0590058B1 (en) * | 1991-06-14 | 2003-11-26 | Genentech, Inc. | HUMANIZED Heregulin ANTIBODy |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
WO1993011793A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Schering Corporation | Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock |
US5195967A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-23 | Nakao Naomi L | Anticlotting device and method for use with IV catheters |
DE69331265T2 (de) | 1992-04-02 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor |
EP0585705B1 (en) | 1992-08-28 | 1998-11-04 | Bayer Corporation | Use of monoclonal antibodies to TNF to treat bacterial meningitis |
KR100232688B1 (ko) | 1992-09-15 | 1999-12-01 | 스코트 쥐. 홀퀴스트 | 종양 괴사 인자 길항제를 함유하는 tnf-의존성 염증 치료용 제약 조성물 |
US6270766B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
JPH08509203A (ja) | 1992-10-15 | 1996-10-01 | ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド | TNF−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲II▼型のインスリン耐性の治療 |
ES2159529T5 (es) * | 1993-03-05 | 2011-03-09 | Bayer Corporation | Anticuerpos monoclonales humanos anti-tnf alfa. |
DE4307508A1 (de) | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Knoll Ag | Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche) |
GB2294267B (en) | 1993-06-03 | 1996-11-20 | Therapeutic Antibodies Inc | Anti-TNFalpha Fab fragments derived from polyclonal IgG antibodies |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
EP0659766A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-28 | Schering-Plough | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
NZ278607A (en) * | 1994-02-07 | 1999-05-28 | Knoll Ag | Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above |
WO1995023813A1 (en) | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | In vitro antibody affinity maturation using alanine scanning mutagenesis |
ZA955642B (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
EP2275119B1 (en) | 1995-07-27 | 2013-09-25 | Genentech, Inc. | Stable isotonic lyophilized protein formulation |
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
NZ536216A (en) * | 1996-02-09 | 2006-08-31 | Abbott Biotech Ltd | Use of an isolated antibody D2E7 for the treatment of a disorder in which TNF(alpha) activity is detrimental |
GB9610992D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
JP2000516594A (ja) | 1996-07-26 | 2000-12-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫細胞介在全身性疾患の改良された治療法 |
ATE230277T1 (de) | 1997-06-13 | 2003-01-15 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US5971953A (en) * | 1998-01-09 | 1999-10-26 | Bachynsky; Nicholas | Dual chamber syringe apparatus |
TR200103058T2 (tr) | 1998-06-15 | 2002-06-21 | Sepracor Inc. | Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı. |
JP3889197B2 (ja) * | 1999-02-22 | 2007-03-07 | 中外製薬株式会社 | プランジャロッド付きシリンジ製剤の製造方法及びその組付装置 |
US6423321B2 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-23 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss |
US6537549B2 (en) * | 1999-02-24 | 2003-03-25 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders |
US6419944B2 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-16 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders |
US6015557A (en) * | 1999-02-24 | 2000-01-18 | Tobinick; Edward L. | Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders |
DK1159003T3 (da) | 1999-03-02 | 2011-02-07 | Centocor Inc | Anti-tnfalfa-antistoffer til terapi af steroid-resistent astma |
ES2200783T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-03-16 | Pfizer Products Inc. | Acidos dioxociclopentil hidroxamicos. |
SE9901366D0 (sv) * | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Pharmacia & Upjohn Ab | Injector device and method for its operation |
EP1174148A4 (en) | 1999-04-28 | 2005-05-04 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | PARENTAL MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING FRAGMENTS OF HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD FOR STABILIZING THE SAME |
US6502867B2 (en) | 1999-06-16 | 2003-01-07 | United States Pipe & Foundry | Flanged pipe fitting |
WO2001000229A1 (en) | 1999-06-24 | 2001-01-04 | Pharmacia Corporation | Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors for the treatment of inflammation |
WO2001017542A1 (fr) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation de solution de proteines et procede de stabilisation associe |
WO2001037874A2 (en) | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Centocor, Inc. | Treatment of psoriasis by using an antibody to tnf alpha |
US20030124119A1 (en) | 1999-12-28 | 2003-07-03 | Tadao Yamazaki | Stable antibody compositions and injection preparations |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US20060018907A1 (en) * | 2000-08-07 | 2006-01-26 | Centocor, Inc. | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20050249735A1 (en) * | 2000-08-07 | 2005-11-10 | Centocor, Inc. | Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US20030012786A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Teoh Leah S. | Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
IL160358A0 (en) * | 2001-08-23 | 2004-07-25 | Genmab As | Human antibodies specific for interleukin 15 (il-15) |
US20030161828A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure |
KR100708398B1 (ko) | 2002-03-22 | 2007-04-18 | (주) 에이프로젠 | 인간화 항체 및 이의 제조방법 |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
US20090280065A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-11-12 | Willian Mary K | Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis |
PT1944322E (pt) * | 2002-07-19 | 2015-07-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | Tratamento de distúrbios relacionados com tnf-alfa |
US7226426B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-06-05 | Thomson Paul E | Apparatus and method for the detection and quantification of joint and tissue inflammation |
US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
TW201705980A (zh) * | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
EP1807111A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-27 | Abbott Biotech Ltd | SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV) |
TWI399384B (zh) * | 2005-05-16 | 2013-06-21 | Abbott Biotech Ltd | TNFα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途 |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
KR20140012160A (ko) * | 2005-11-01 | 2014-01-29 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 바이오마커를 사용하여 강직성 척추염을 진단하기 위한 방법 및 조성물 |
TW201333030A (zh) * | 2006-04-05 | 2013-08-16 | Abbott Biotech Ltd | 抗體之純化 |
US9605064B2 (en) * | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
BRPI0713802A2 (pt) * | 2006-06-30 | 2012-11-06 | Abbott Biotech Ltd | dispositivo de injeção automático |
SG176427A1 (en) * | 2006-10-27 | 2011-12-29 | Abbott Biotech Ltd | Crystalline anti-htnfalpha antibodies |
WO2009020654A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Abbott Laboratories | Compositions and methods for crystallizing antibodies |
WO2014152463A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Cyberheart, Inc. | Apparatus and method for real-time tracking of tissue structures |
MX2011011541A (es) * | 2009-04-29 | 2012-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Dispositivo de inyeccion automatico. |
RU2560701C2 (ru) * | 2009-05-04 | 2015-08-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа |
CN102167741B (zh) | 2010-02-25 | 2014-05-14 | 上海百迈博制药有限公司 | 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途 |
DK2575884T3 (en) * | 2010-06-03 | 2018-09-03 | Abbvie Biotechnology Ltd | APPLICATIONS AND COMPOSITIONS TO TREAT HIDRADENITIS SUPPURATIVA (HS) |
GB201112429D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding proteins with increased FcRn binding |
JP6274421B2 (ja) | 2013-03-22 | 2018-02-07 | キヤノンメディカルシステムズ株式会社 | 超音波診断装置及びその制御プログラム |
KR102197477B1 (ko) | 2014-07-04 | 2020-12-31 | 주식회사 유풍 | 모자 |
-
2002
- 2002-05-10 CA CA2868614A patent/CA2868614A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 CA CA2817619A patent/CA2817619A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 CA CA2385745A patent/CA2385745C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CN CNA028156544A patent/CN1638796A/zh active Pending
- 2002-06-05 CN CN201310394514.5A patent/CN103495165A/zh active Pending
- 2002-06-05 SK SK1646-2003A patent/SK288509B6/sk unknown
- 2002-06-05 CZ CZ200420A patent/CZ309160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 US US10/163,657 patent/US8889135B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 EP EP15165133.8A patent/EP2940044B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CN CNA2009101453690A patent/CN101574520A/zh active Pending
- 2002-06-05 PL PL399491A patent/PL217666B1/pl unknown
- 2002-06-05 NZ NZ545649A patent/NZ545649A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 JP JP2003503157A patent/JP2005517629A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-05 EP EP02741849A patent/EP1406656B1/en not_active Revoked
- 2002-06-05 LT LTEP15165133.8T patent/LT2940044T/lt unknown
- 2002-06-05 KR KR10-2003-7016076A patent/KR20040030661A/ko not_active Ceased
- 2002-06-05 MX MXPA03011316A patent/MXPA03011316A/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 PT PT2741849T patent/PT1406656E/pt unknown
- 2002-06-05 NZ NZ529574A patent/NZ529574A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 PL PL366694A patent/PL215861B1/pl unknown
- 2002-06-05 KR KR1020127030168A patent/KR101497363B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 NZ NZ586063A patent/NZ586063A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 IL IL15883102A patent/IL158831A0/xx unknown
- 2002-06-05 HU HU0600688A patent/HU230947B1/hu unknown
- 2002-06-05 EP EP16198524.7A patent/EP3190124A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-05 NZ NZ596878A patent/NZ596878A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 PL PL394085A patent/PL217217B1/pl unknown
- 2002-06-05 NZ NZ560792A patent/NZ560792A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 KR KR1020087023236A patent/KR20080089681A/ko not_active Ceased
- 2002-06-05 KR KR1020107013620A patent/KR20100075698A/ko not_active Ceased
- 2002-06-05 KR KR1020117007525A patent/KR101282807B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 PT PT151651338T patent/PT2940044T/pt unknown
- 2002-06-05 CN CN201510737308.9A patent/CN105412922A/zh active Pending
- 2002-06-05 PL PL399548A patent/PL217702B1/pl unknown
- 2002-06-05 ES ES02741849T patent/ES2400458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 ES ES15165133.8T patent/ES2612436T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 AU AU2002314922A patent/AU2002314922C1/en not_active Expired
- 2002-06-05 EP EP10181478A patent/EP2324851A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-05 EP EP10182554A patent/EP2359855A3/en not_active Withdrawn
- 2002-06-05 KR KR1020167020941A patent/KR20160096222A/ko not_active Ceased
- 2002-06-05 KR KR1020097006143A patent/KR101142825B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 KR KR1020147000659A patent/KR101715028B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 DK DK02741849.0T patent/DK1406656T3/da active
- 2002-06-05 SI SI200231080A patent/SI2940044T1/sl unknown
- 2002-06-05 BR BR0206289-5A patent/BR0206289A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 WO PCT/US2002/017790 patent/WO2002100330A2/en active Application Filing
- 2002-06-05 EP EP10182602A patent/EP2364731A3/en not_active Withdrawn
- 2002-06-05 SI SI200231020T patent/SI1406656T1/sl unknown
- 2002-06-05 DK DK15165133.8T patent/DK2940044T3/en active
- 2002-06-05 NZ NZ573478A patent/NZ573478A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CN CN2012105744095A patent/CN103110944A/zh active Pending
- 2002-06-07 TW TW102105358A patent/TWI473622B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 AR ARP020102143A patent/AR034429A1/es unknown
- 2002-06-07 PE PE2016001292A patent/PE20160999A1/es unknown
- 2002-06-07 PE PE2002000478A patent/PE20030065A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 SA SA02230384A patent/SA02230384B1/ar unknown
-
2003
- 2003-11-11 IL IL158831A patent/IL158831A/en active IP Right Review Request
- 2003-11-13 ZA ZA200308861A patent/ZA200308861B/en unknown
- 2003-11-27 EC EC2003004867A patent/ECSP034867A/es unknown
- 2003-12-05 NO NO20035426A patent/NO334490B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 MX MX2011001809A patent/MX341001B/es unknown
-
2004
- 2004-01-06 BG BG108514A patent/BG66459B1/bg unknown
-
2009
- 2009-03-06 JP JP2009054241A patent/JP2009167193A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-14 AR ARP100102560A patent/AR077572A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-04-17 IL IL212419A patent/IL212419A/en unknown
- 2011-11-03 US US13/288,299 patent/US20120177596A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-12 NO NO20120288A patent/NO343721B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-04-03 CL CL2012000856A patent/CL2012000856A1/es unknown
- 2012-05-07 JP JP2012105690A patent/JP5832952B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-06-22 US US13/530,363 patent/US20130004507A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-17 IL IL222495A patent/IL222495A/en unknown
-
2013
- 2013-01-04 JP JP2013000121A patent/JP2013100311A/ja not_active Withdrawn
- 2013-02-13 PH PH12013500297A patent/PH12013500297A1/en unknown
- 2013-02-19 AR ARP130100511A patent/AR090099A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-30 PH PH12013500865A patent/PH12013500865B1/en unknown
- 2013-04-30 PH PH12013500866A patent/PH12013500866B1/en unknown
-
2014
- 2014-02-07 US US14/175,993 patent/US20140186368A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 BG BG111719A patent/BG66936B1/bg unknown
- 2014-04-18 US US14/256,886 patent/US8911737B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-30 US US14/292,707 patent/US8974790B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-30 US US14/292,759 patent/US9073987B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-26 US US14/498,952 patent/US8992926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-26 JP JP2014195960A patent/JP2015003922A/ja active Pending
- 2014-11-14 US US14/542,517 patent/US20150071945A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-14 US US14/542,505 patent/US20150079101A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-14 US US14/542,529 patent/US9017680B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-27 US US14/634,478 patent/US20150175691A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-27 US US14/634,530 patent/US20150165023A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-18 US US14/715,310 patent/US20150246968A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-19 JP JP2015123695A patent/JP6074462B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-06-10 US US15/179,803 patent/US9546212B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-11-01 JP JP2016214315A patent/JP6302529B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-02-08 CY CY20171100183T patent/CY1120540T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-07 US US16/784,621 patent/US20200181252A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200181252A1 (en) | Methods of administering anti-tnfalpha antibodies | |
AU2013204359B2 (en) | Methods of administering anti-TNFalpha antibodies | |
AU2012209040B2 (en) | Methods of administering anti-TNFalpha antibodies | |
AU2008202001A1 (en) | Methods of administering anti-TNFalpha antibodies | |
HK1065471B (en) | Methods of administering anti-tnf-alpha antibodies |