BG64835B1

BG64835B1 - Метод за производство на метопрололен състав

Info

Publication number: BG64835B1
Application number: BG103595A
Authority: BG
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass Llc
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2006-06-30
Also published as: NO993588L; HUP9902351A3; HK1024873A1; HRP990230A2; NO993588D0; HU9902351D0; EA199900583A3; SK284766B6; EA199900583A2; YU33999A; PL334592A1; ATE277603T1; DE69920590D1; HUP9902351A2; BG103595A; DE69920590T2; SK96599A3; DE974343T1; EA002188B1

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване нанов твърд метопрололен състав, съдържащ в тегл. %: от 1 до 70 активна съставка - метопрополол, която не е в аморфна форма, от 10 до 95 полиетилен оксид и допълващи конвенционални добавки до 100. Методът включва мокра гранулация на полиетилен оксид, при двуетапно намокряне и използване на вода. По метода се смесва активната съставка на метопропололс една или няколко добавки, по избор с воден разтвор, за достатъчно време, след което се прибавя полиетилен оксидът и се смесват за достатъчно време.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на нов твърд метопрололен състав, съдържащ полиетилен оксид и метопролол.

Известните медикаменти трябва да бъдат формулирани в така наречената форма със забавено или контролирано освобождаване.

Предшестващо състояние на техниката

Полиетилен оксидът, обозначаван като ПО по-долу, е известен още като компонент на медикаменти под формата на таблетки за приемане по перорален път. Това съединение се разпространява от Union Carbide Corporation под търговското наименование Polyox. Използването на ПО за формулиране на медикаменти е било предмет и на много предишни патенти.

ЕР-А-0277092 на Ciba-Geigy се отнася до състав, който съдържа обвивка от материал, пропусклив за вода, но не и за активната съставка. Тази обвивка загражда централно ядро, съдържащо смес от слабо разтворимо с вода вещество и хидрофилен набъбващ материал, който е съставен от смес от ПО и винилпиролидон/винилацетатен полимер. Съставът в този патент е пример за известни съединения, при които ядро, набъбващо, когато е поставено във вода, е заобиколено от водопропусклив материал, като по този начин активната съставка се освобождава забавено или контролирано поради времето, необходимо за разширяване на ядрото и за осъществяване на дифузия през обвивката след проникване на вода.

В US-A-4404183 и US-A-4343789 са описани две изпълнения на състав с контролирано освобождаване. При първото изпълнение съставът съдържа ПО, активна съставка в аморфна форма и основен компонент. При второто изпълнение активната съставка е nicardipine в аморфна форма, с възможност за пропускане на основния компонент.

Недостатък на известните комплексни съединения е, че те изискват специфични активни съставки или са в специфична форма. Освен това постигнатите резултати не винаги са много добри.

От WO 1996/032097 е известен фармацевтичен състав, включващ ПО, съответна активна съставка и добавки по избор. Сред изброените в цитирания документ активни съставки, не фигурира съединението метопролол. От същия документ е известен и метод за получаване на описания фармацевтичен състав, който включва едноетапно смесване в сухо състояние на съставките и последващо мокро гранулиране с гранулираща течност - разтворител, за предпочитане - алкохол.

Недостатък на известния метод са проблемите, свързани с използването на органичните разтворители, като възпламенимост и токсичност по отношение на оператора и заобикалящата го среда, както и по-голямата им себестойност.

Осъществяването на описания по-горе метод с вода като намокряща течност е сложно, тъй като ПО е хигроскопичен полимер, който незабавно образува агломерации при взаимодействие с капки вода. Това води до образуване на бучки с еластична консистенция в центъра на масата за гранулиране, които е трудно да се сортират по размер, дори и на осцилиращата гранулираща решетка.

Задача на изобретението е да се създаде метод за производство на фармацевтичен състав, включващ ПО, активна съставка на метопролол и добавки по избор, като методът да е с ниска себестойност и да решава проблемите, свързани с директно пресоване (хетерогенната природа на сместа), и с използването на органични разтворители, които са лесно възпламеними и са токсични.

Техническа същност на изобретението

Задачата се решава, като се създава метод за получаване на нов твърд метопрололен състав, който, изразен в тегл. % от теглото на целия състав, съдържа:

(а) от 1 до 70 активна съставка, която не е в аморфна форма;

(б) от 10 до 95 полиетилен оксид;

(в) допълващи до 100 конвенционални добавки, а активната съставка е активна съставка на метопролол. Методът включва следните етапи:

(i) смесване на активна съставка на ме топролол и една или няколко добавки по избор с воден разтвор за достатъчно време; след което (ii) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време.

Възможно е активната съставка на метопролола да е метопролол тартарат. Съгласно едно примерно изпълнение, съставът съгласно изобретението съдържа в тегл. %:

(а) от 5 до 45 активна съставка на метопролол;

(б) от 25 до 70 полиетилен оксид;

(в) допълващи до 100 конвенционални добавки, с изключение на основните компоненти.

Възможно е полиетилен оксидът да има молекулно тегло, вариращо от 50000 до 8000000, за предпочитане от 100000 до 3000000.

Възможно е допълващите конвенционални добавки да са микрокристална целулоза, лактоза, аскорбинова киселина, пигменти, пластични агенти и/или лубриканти.

Възможно е етап (i) от смесването с водния разтвор да се извърши при излишък на течност.

Възможно е методът да включва и гранулиращ етап, който се осъществява при преминаване на смесените в сухо състояние съставки през сито с подходящ размер на порите, което се извършва в гранулатор-сушилня.

Възможно е методът да включва допълнително изсушаващ етап.

Възможно е етапите на гранулиране и изсушаване да се комбинират при използването на гранулатор-сушилня.

Възможно е методът да включва етап на пресоване, който може да се предшества от етап, в който добавките се прибавят и смесват.

Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението методът включва следните етапи:

(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор, след което се извършва последователно:

(ii) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време;

(iii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;

(iv) изсушаване на така образуваните гранули за достатъчно време;

(v) прибавяне на една или няколко добавки по избор и смесването им за достатъчно вре ме в сухо състояние;

(vi) пресоване на таблетки на сместа, получена от предшестващия етап.

(ii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;

(iii) изсушаване по избор на така образуваните гранули за достатъчно време;

(iv) прибавяне на ПО и една или няколко добавки по избор и смесване за достатъчно време;

(v) пресоване на сместа, получена от предшестващия етап на таблетки.

Възможно е етапите на смесване, гранулиране и изсушаване да се комбинират при използването на гранулатор-сушилня.

Възможно е водният разтвор съгласно изобретението да съдържа вода и водоразтворими добавки по избор.

Възможно е упоменатият воден разтвор да съдържа вода и свързващ агент в количество до 20%.

Изразът “твърд състав” означава, че съставът е под формата на таблетка или минитаблетка, които, от своя страна, могат да бъдат капсулирани, чрез използване например на обикновен твърд желатин.

Изразът “не в аморфна форма” да се разбира в традиционното му значение. Много са източниците, дефиниращи термина “аморфен” като некристален, без решетъчната структура, характерна за кристалната структура. Източниците, дефиниращи термина “аморфен” (или обратния термин) са неограничени: Hawley’s, Condensed Chemical Dictionary, 12^th Edition, p. 71; Handbook of Chemistry and Physics, 65^th Edition, F-67; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1970, pp. 253-255; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14^th Edition, p. 182;

General Chemistry 1992, pp. 314-315; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 1, pp. 12-13.

Изразът “c изключение на основните компоненти” да се разбира като изключване на присъствието на компоненти или група от компоненти, които определят основната същност на състава, с други думи - pH над 7, когато съставът е разреден с вода в съотношение 10 g на 1 1 вода. В частност този термин се възприема като изключващ наличието на един или няколко основни компонента, като описаните в колона 1, редове 38 до 62 от US-A-4404183, ако няма киселинен компонент, неутрализиращ ефекта на упоменатия основен компонент, или ако основният (базичният) компонент е в относително голямо количество.

Примерно изпълнение на изобретението

Съгласно едно примерно изпълнение, съставът съгласно изобретението съдържа в тегл. %:

(а) от 5 до 45 активни съставки на метопролол;

(б) от 25 до 70 полиетилен оксид;

Активната съставка на метопролола се отнася най-вече до солите на метопролола, като сукцинати и тартарати. Предпочитана активна съставка е метопрололовият тартарат.

В този състав съгласно изобретението полиетиленовият оксид има молекулно тегло, вариращо от 50000 до 8000000, най-добре от 100000 до 3000000. Необходимото молекулно тегло за ПО може да се получи чрез смесване на ПО с различно молекулно тегло, които са търговски достъпни.

Конвенционалните добавки могат да съдържат микрокристална целулоза, лактоза, аскорбинова киселина, пигменти, пластични агенти, лубриканти и т.н. Очевидно могат да се използват и други традиционни добавки, известни на специалистите в тази област.

Съгласно едно примерно изпълнение на изобретението конвенционалните добавки в състава включват магнезиев стеарат и/или глицерол бетанат и/или натриев стеарилфумарат, използван като лубрикант, осигуряващ по-добро пресоване на състава, например, когато той е под формата на таблетка.

Съгласно едното или другото примерно изпълнение, съставът има допълнителна обвивка. Повърхностната обвивка се използва с цел подобряване на външния вид, което прави лекарството по-приемливо за пациента, или с цел пространствено стабилизиране на пресованата таблетка. Обвивката може да бъде традиционна, подходяща за ентерално приложение. Получава се чрез използване на всякаква традиционна техника, с помощта на традиционни съставки. Повърхностната обвивка може да се получи, например, чрез използване на бързо разтворим слой. Трябва да се отбележи, че обвивката, съгласно това изобретение, се различава съществено от обвивката, използвана в US-A-4277092, при което не се отразява разделението (водопоглъщащо ядро/водопропусклива обвивка) и също така обвивката при настоящото изобретение се разтваря и/или дезинтегрира, докато обвивката при USA-4277092 не се разтваря.

Тези твърди състави са подходящи за приемане като медикаменти. По този начин изобретението се отнася също и до фармацевтичните състави, получени от тях, както и до други такива състави, използвани като лекарства.

Настоящият състав може да се получи по всеки традиционен метод, известен на специалистите в тази област, като, например, директно пресоване след просто смесване на сухите съставки, влажна или мокра гранулация, включваща използването на гранулираща течност, и суха гранулация, включваща сгъстяваща фаза за сухата смес.

За предпочитане е метод, състоящ се от следните етапи:

(i) смесване в сухо състояние и за достатъчно време на активните съставки на метопролола, полиетиленовия оксид и една или няколко добавки по избор;

(ii) прибавяне на разтворител по избор, когато такъв се използва, последван от размесване за достатъчен период от време;

(iii) гранулация;

(iv) изсушаване на така формиралите се гранули за достатъчно време;

(ν) прибавяне на една или повече добавки по избор, със смесване в сухо състояние за достатъчно време и преминаване през подходящо сито;

(vi) прибавяне на една или няколко добав ки по избор и смесването им в сухо състояние за достатъчно време;

(vii) пресоване на сместа, получена вследствие на горните стъпки, до получаване на желаната пресована таблетка; и (viii) обвиване на упоменатата пресована таблетка по избор.

Използваният разтворител, когато се употребява такъв, е за предпочитане алкохол. Разтворителят се отстранява чрез изсушаване в някой етап от производството и не се включва в крайното съединение.

Гранулацията може да се осъществи, чрез преминаване през подходящо сито.

Изсушаващият етап може да се осъществи например, чрез използване на сушилня или изсушаваща пещ.

Гореспоменатата гранулация и изсушаващи етапи могат да се комбинират, чрез използване на гранулатор-сушилня (например със спрей-камера).

Изборът на време за смесване, използвана апаратура, размери на ситото и други условия на действие е в рамките на познанията на специалистите в областта.

Без да желае да се обвързва с която и да е теория, заявителят счита, че ПО във формулировката образува хидрогел при контакта си с вода. Този хидрогел се разтваря по-бавно или побързо в зависимост от молекулното тегло на използвания ПО. Избирането на молекулно тегло на ПО в комбинация с подходящ избор на концентрация на активната съставка, на ПО и на добавки дава възможност за контрол на освобождаването на активната съставка.

Осъществяването на описания по-горе метод с вода като намокряща течност е сложно. Наистина ПО е хигроскопичен полимер, който незабавно образува агломерации при взаимодействие с капки вода. Това води до образуване на бучки с еластична консистенция в центъра на масата за гранулиране, които е трудно да се сортират по размер, дори и на осцилиращата гранулираща решетка.

Методът, съгласно изобретението, е метод за мокра гранулация на ПО, с използване на вода като намокряща течност. Така е възможно да бъдат избегнати както проблемите, свързани с директно пресоване (хетерогенната природа на сместа), така и тези, свързани с органичните раз творители (цена, запалимост и токсичност по отношение на оператора и заобикалящата го среда).

Използваният метод обхваща двуетапно намокряне, позволяващо хидратирането на ПО, без да се образуват бучки. По време на първия намокрящ етап се осъществява намокрянето на активната съставка с вода или ако е подходящо на активната съставка и един или няколко ексципиента, като например микрокристална целулоза или лактоза. По време на втория намокрящ етап към вече получената мокра смес се прибавя ПО. Тези два намокрящи етапа са описани тук, просто като “намокрящи етапи”.

Намокрящата течност може да включва по необходимост разтворими субстанции, за да се модифицират качествата на гранулирания продукт и за да се подобри намокрянето. По този начин, свързващи агенти като хидроксипропилметил целулоза или поливинил пиролидон, могат да се използват за подобряване на свойствата на гранулирания продукт. Когато се използват такива субстанции, тяхната концентрация може да варира до около 20%, например между 1 и 10 %.

Важно е да се отбележи, че във всички случаи водата всъщност е единственият разтвор на намокрящата течност при използвания метод.

Намокрящата операция може да се осъществи във всеки традиционен смесител, като например уреди произведени от Vector, Moritz, Collette, Bouvard, Lodige и т.н. Такива смесители могат да използват обикновени смесители с ножове, планетарно подреждане или, за предпочитане, но не задължително, висока скорост, със или без разбиващ бучките нож. Намокрянето се осъществява за период от 0,5 до 15 min, например между 2 и 6 min.

За предпочитане е, но не задължително, леко да се пренамокря прахът, което улеснява следващите действия. Под пренамокряне се разбира прибавяне на течност в излишък към количеството, необходимо за агломериране на прахообразната смес.

Излишната вода, прибавена по време на възможното леко пренамокряне в първия етап, се използва при агломерацията на ПО с активната съставка, ако има такава, или с други вероятни ексципиенти.

Например, тегловното съотношение вода/ състав или вода/ПО може да варира съответно от 0,13 до 0,36 и от 0,18 до 0,5.

След осъществяването на първия намокрящ етап, ПО се смесва допълнително, което води до допълнително намокряне на ПО. По време на второто смесване ПО се интегрира в гранулирания продукт и набъбва леко. Изненадващо е обаче, че не се образуват бучки, каквито се образуват при традиционната гранулация, използваща само един етап, описан в литературата.

Тази последна операция може да се осъществи в същия смесител, използван при първия етап или във всеки друг традиционен смесител, описан по-горе. Времето на смесване е от 0,5 до 15 min, например между 2 и 6 min.

Методът включва и други традиционни за тази област етапи.

Може да се осъществи и един предшестващ етап, при който активната съставка се смесва напълно с добавките, ако има такива.

Гранулационният етап се осъществява найвече след прибавянето и смесването на ПО. Този гранулационен етап може да се осъществи и на сито с подходящ размер на порите.

Етапът на сушене също се осъществява при използване на сушилня или сушилна пещ, особено след гранулиращия етап. Етапът на сушене се счита за осъществен, когато остатъчната вода е под 10 %, например под 3%, в зависимост от вида и количеството на съставките.

Горните гранулационен и изсушаващ етап могат да се комбинират при използване на гранулатор-сушилня (например спрей-камера).

Ако е необходимо, могат да се включат и етапите на прибавяне и смесване на добавките.

Може да се включи и етап, при който гранулите, особено сухите, са сортирани по размер. Сортирането по размер се осъществява също чрез сито с примерен размер на порите на решетката между 100 и 1000 pm.

Крайните етапи на пресоване и етапите за обвиване на таблетките, по избор, също се включват. Етапът, при който се прибавя пресоваща добавка, може да се осъществи най-вече след изсушаването, но преди пресоването. Тези крайни етапи на пресоване очевидно не са необходими при направата на капсули за затваряне на гранулите.

Ясно е, че горният етапен ред, с изключение на намокрянето, не е фиксиран. Например пресоващите добавки могат да се прибавят още в началото или веднага след прибавянето на ПО. Подобно може да се осъществи и гранулиращият етап по избор, преди да се прибави ПО.

Изборът на продължителност на смесването, уреда, ситата и други условия на действие е въпрос на умение и преценка на специалиста в тази област.

Така използваният метод е метод за получаване на твърд фармацевтичен състав, състоящ се от следните компоненти в тегл. %:

(б) от 10 до 95 полиетилен оксид;

(в) допълващи до 100 конвенционални добавки и обхващащ етапите на:

(i) смесване на упоменатата активна съставка и една или няколко добавки по избор с воден разтвор за достатъчно време; след което (и) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време.

Съгласно едно примерно изпълнение, етап (i) от смесването с воден разтвор се осъществява при наличието на излишна течност.

Съгласно друго примерно изпълнение, упоменатият воден разтвор съдържа вода и водоразтворими добавки по избор.

Съгласно трето примерно изпълнение, използваният метод обхваща и гранулиращ етап, който се осъществява със сито с подходящ размер на порите или чрез гранулатор-сушилня.

Съгласно друго примерно изпълнение, използваният метод обхваща допълнително изсушаващ етап.

Съгласно друго примерно изпълнение, използваният метод допълнително обхваща етап на пресоване, който може да бъде предшестван от етап на прибавяне и смесване на добавките.

Специфично примерно изпълнение на използвания понастоящем метод обхваща етапите:

(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор; след което (й) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време;

(v) прибавяне на една или няколко добавки по избор и смесването им за достатъчно вре6 ме в сухо състояние;

(vi) пресоване на таблетка на сместа, получена от предшестващия етап.

За предпочитане е етап (i) от смесването с воден разтвор да се осъществи при наличието на достатъчно течност.

За предпочитане е етапи (iii) и (iv) да се осъществяват заедно в гранулатор-сушилня.

Друго специфично примерно изпълнение на изобретението отговаря на използвания метод, при който гранулацията (и сушенето) се осъществяват за предпочитане наведнъж, например в гранулатор-сушилня.

Упоменатото специфично примерно изпълнение на използвания понастоящем метод е метод, обхващаш следните етапи:

(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор; след което (ii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;

(v) пресоване на сместа, получена от предшестващия етап, на таблетка.

За предпочитане етапи (i) до (iii) се осъществяват заедно в гранулатор-сушилня.

Препоръчително е водният разтвор да включва вода и свързващ агент в количество до 20 %.

Упоменатото примерно изпълнение може да се осъществи не само за метопролол, но и за всяка друга активна съставка.

Долните примери са приложени като примери илюстриращи изобретението и не трябва да се възприемат като ограничаващи обхвата му. Въпреки, че е дадено количеството използвана вода, от примерите трябва да се разбира, че водата основно отсъства в крайното съединение. В примерите твърдостта на таблетката е определена чрез използване уреда за измерване на твърдостта на Шлойнигер 4М.

Пример 1. Необвита таблетка е направена от следните съставки (в mg):

Метопрололова сол 200

Polyox WSR N 301 (MW=4000000) 300

Avicel PH 101 54

Plasdone K29-32 8

Дестилирана вода60

Aerosil 2003

Натриев стеарилфумарат5

Начинът на получаване е следният. Метопрололът и Avicel се поставят в смесител Stephan UMC и се смесват за 5 min. Plasdone К29-32 се разтваря във вода и прахът се намокря с този разтвор. Смесването продължава 5 min. След това се добавя Polyox и смесването продължава още 5 min. Гранулацията се извършва с осцилиращ Erweka FGS гранулатор с размер на порите на решетката 1,6 mm. Продуктът се изсушава до определена постоянна влажност в сушилня. Сортирането по размер се извършва в осцилиращ гранулатор с размер на порите на решетката 0.8 mm. След това се добавят Aerosil 200 и натриевият стеарилфумарат, като преди това всички бучки са разбити. Смесването продължава още 5 min. След това прахът се пресова в ротационна преса Fette Р2 с диаметър 12 mm и радиус на извитата матрица 12 mm. Номиналната маса на таблетката е 570 mg, а средната й твърдост е 18 kg. След това таблетките се подлагат на обвиване със съответния слой по традиционен начин (например, Опадри).

Пример 2. Необвита таблетка, направена от следните съставки (в mg):

Метопролол тартарат	200
Polyox коагулант	303
Avicel PH 302	100
Plasdone К29-32	16
Aerosil 200	2
Натриев стеарилфумарат	9
Дестилирана вода	200
Начинът на получаване е следният. Мето-

пролол тартарат, Авицел и Аерозил се поставят в смесител Stephan UMC и се смесват за 5 min. Пласдон К29-32 се разтваря във вода. Прахообразната смес се гранулира с разтвора в гранулатор-сушилня (със спрей-камера) при следните параметри на пръскане:

Въздушен поток (m³/h) 65 m³/h

Течен поток (g/min) 16 g/min

Вътрешна температура 65 °C

Налягане на пръскането 2.0 bar

След това Polyox и натриевият стеарилфумарат се прибавят и смесването продължава за още 5 min. Следва пресоване на праха в ротационна преса Fette Р2 с диаметър 12 mm и радиус на извитата матрица 12 mm. Таблетките са под64835 ложени на обвиване със съответния слой по традиционен начин (например Опадри).

Патентни претенции

Claims

1. Метод за получаване на твърд метопрололен състав, който, изразен в тегловен процент от теглото на целия състав, съдържа:

(а) от 1 до 70 % активна съставка, която не е в аморфна форма;

(б) от 10 до 95 % полиетилен оксид (ПО);

(в) допълващи до 100% конвенционални добавки, и характеризиращ се с това, че активната съставка е метопролол и включва следните етапи:

(i) смесване на активна съставка на метопролол и една или няколко добавки по избор с воден разтвор за достатъчно време; след което (ii) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка на метопролола е метопролол тартарат.

3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че упоменатият състав съдържа:

(а) от 5 до 45 % активна съставка на метопролол;

(б) от 25 до 70 % полиетилен оксид;

(в) допълващи до 100% конвенционални добавки, с изключение на основните компоненти.

4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че полиетилен оксидът има молекулно тегло, вариращо от 50000 до 8000000, за предпочитане от 100000 до 3000000.

5. Метод съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че допълващите конвенционални добавки са микрокристална целулоза, лактоза, аскорбинова киселина, пигменти, пластични агенти и/или лубриканти.

6. Метод съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че етап (i) от смесването с водния разтвор се извършва при излишък на течност.

7. Метод съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва гранулиращ етап.

8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че гранулиращият етап се осъществява при преминаване на смесените в сухо състояние съставки през сито с подходящ размер на порите.

9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че гранулиращият етап се извършва в гранулатор-сушилня.

10. Метод съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че включва допълнително изсушаващ етап.

11. Метод съгласно претенции 7,9 или 10, характеризиращ се с това, че етапите на гранулиране и изсушаване се комбинират при използването на гранулатор-сушилнята.

12. Метод съгласно претенции от 1 до 11, характеризиращ се с това, че включва етап на пресоване.

13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че етапът на пресоване се предшества от етап, в който добавките се прибавят и смесват.

14. Метод съгласно претенции от 1 до 13, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(v) прибавяне на една или няколко добавки по избор и смесването им за достатъчно време в сухо състояние;

15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че етап (i) от смесването с водния разтвор се извършва при излишък на течност.

16. Метод съгласно претенции 14 или 15, характеризиращ се с това, че етапите на гранулиране и изсушаване се комбинират при използването на гранулатор-сушилнята.

17. Метод съгласно претенции от 1 до 13, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор, след което се извършва:

(v) пресоване на сместа, получена от предшестващия етап, на таблетки.

18. Метод съгласно претенция 17, харак- теризиращ се с това, че етапите на смесване, гранулиране и изсушаване се комбинират при използването на гранулатор-сушилнята.

19. Метод съгласно претенции от 1 до 18, 5 характеризиращ се с това, че упоменатият воден разтвор съдържа вода и водоразтворими добавки по избор.

20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че упоменатият воден разтвор съдържа вода и свързващ агент в количество до 20%.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б