<EMI ID=1.1>
et procédé pour leur préparation La présente invention concerne des thiazolo/3,2-a7pyrimidines substituées, un procédé de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés qui répondent à la formule de structure générale
(I) qui suit :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
A complète une liaison, de manière à réaliser une double
liaison entre les atomes de carbone en positions a et B ; ou
<EMI ID=3.1>
cyclopropanique comprenant les atomes de carbone en positions a et P;
<EMI ID=4.1> a) un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; <EMI ID=5.1> c) un radical thiényle, pyridyle, biphényle ou naphtyle, d) un groupe phényle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux
<EMI ID=6.1>
atomes de carbone voisins du noyau phényle, f) un radical
<EMI ID=7.1>
où chacun des symboles R' et R" re-
présente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
a') un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène,
<EMI ID=10.1>
R4 représente :
a ") un groupe pyridyle qui peut ne pas être substitué ou
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
où R5 représente un atome d'hydrogène
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
La portée de la présente invention s'étend également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule
(I), aux métabolites et aux précurseurs métaboliques des composés de la formule (I), comme à tous leurs isomères possibles (par exemple les isomères cis ou trans et les isomères optiques) et à leurs mélanges. De préférence, le groupement
<EMI ID=19.1>
où A et R4 possèdent les significations qui leur
ont été attribuées plus haut, se trouve en configuration trans.
Les radicaux alkyle, alcoxy, alcényloxy, alcanoyle et alcanoyloxy peuvent être des groupes à chaîne ramifiée ou à chaine
<EMI ID=20.1>
substitués de la manière précédemment indiquée, le noyau phényle est, de préférence, substitué par un ou deux substituants
<EMI ID=21.1>
méthoxy, hydroxyle, alkylènedioxy en C1-C2 et amino.
<EMI ID=22.1>
des atomes d'halogène, ces derniers sont, de préférence, des atomes de chlore ou de brome.
<EMI ID=23.1>
est, de préférence, le radical méthyle, éthyle ou propyle.
<EMI ID=24.1>
derniers sont, par exemple, des groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle et isovaléryle, la préférence étant donnée aux radicaux acétyle et propionyle.
<EMI ID=25.1>
dernier est, de préférence, substitué par un groupe méthyle.
Lorsque R4 représente un groupe thiazolyle substitué, ce dernier est, de préférence, substitué par un radical méthyle.
<EMI ID=26.1>
sont, par exemple, des radicaux acétoxy, propionyloxy et butyryloxy, la préférence étant accordée au radical acétoxy.
<EMI ID=27.1>
sont, de préférence, des atomes de chlore, de fluor ou d'iode.
Les composés préférés conformes à la présente invention sont les substances de la formule générale (I) dans laquelle A possède les significations qui lui ont été précédemment
<EMI ID=28.1>
biphényle, naphtyle ou phényle, le radical phényle n'étant pas substitué ou étant substitué de la manière précédemment
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, un groupe alkyle en
<EMI ID=32.1>
que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des composés précités, on peut citer ceux obtenus avec des bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium,
de calcium et d'aluminium, ou ceux obtenus avec des bases organiques, telles que les suivantes : lysine, triéthylamine, triéthanoamine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, di-(2-éthyl-
<EMI ID=33.1>
organiques acceptables, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et nitrique et avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.
A titre d'exemples de composés conformes'à l'invention tout particulièrement préférés, on peut citer les substances
qui suivent :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés en question.
On peut obtenir les composés de la formule (I), par la mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
a) on fait réagir un composé de la formule générale (II)
<EMI ID=39.1>
dans laquelle
<EMI ID=40.1>
précédemment attribuées, ou un sel d'un tel composé, sur un aldéhyde de la formule (III)
<EMI ID=41.1>
dans laquelle R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, de façon à obtenir des composés de la formule (I) dans laquelle A représente une liaison,
ou bien b) on fait réagir un composé de la formule générale (IV)
<EMI ID=42.1>
dans laquelle
<EMI ID=43.1>
sur un aldéhyde de la formule (III) telle que précédemment définie, de façon à obtenir des composés de la formule (I) dans laquelle A représente une liaison, ou bien, c) on fait réagir un composé de la formule générale (V)
<EMI ID=44.1>
dans laquelle
<EMI ID=45.1>
précédemment attribué% sur un composé de la formule (VI)
<EMI ID=46.1>
.0 dans laquelle
<EMI ID=47.1>
demment été attribuées, ou, en alternative, sur un composé de la formule (VII)
<EMI ID=48.1>
dans laquelle
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
façon à obtenir dans les deux cas des composés de la formule
(I) dans laquelle A représente une liaison, ou bien d) on procède à la cyclopropanation d'un composé de la formule générale (VIII)
<EMI ID=51.1> dans laquelle
<EMI ID=52.1>
on le souhaite,
on convertit un compact de la formule (I) en un autre composé
de la formule (I) et/ou, si on le souhaite,
on convertit un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou, si on le souhaite,
on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers.
<EMI ID=53.1>
et de la formule (VI) est, par exemple un anion acide qui provient d'un acide halogénhydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique.
Lorsque Q dans les composés des formules (IV) et (VI) représente un radical aryle, ce dernier est de préférence le groupe phényle et lorsque Q représente un radical alkyle en
<EMI ID=54.1>
La réaction d'un composé de la formule (II) ou d'un sel de ce dernier, sur un aldéhyde de la formule (III), se réalise de préférence en présence d'un agent de condensation basique, tel que l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydroxyde de sodium, dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe constitué du méthanol, de l'éthanol, de l'isopropanol, du dioxanne, de l'eau et de leurs mélanges, à des températures
<EMI ID=55.1>
La réaction entre un composé de la formule (IV) et un aldéhyde de la formule (III), comme aussi la réaction d'un composé de la formule (V) sur un composé de la formule (VI) ou sur un composé de la formule (VII) peut, par exemple,
<EMI ID=56.1> diméthylsulfinyl carbanion ou le méthylate de sodium ou l'hydrure de sodium ou le tert.butylate de potassium, ou avec un dérivé d'alkyl -lithium, de préférence le méthyl-lithium
<EMI ID=57.1>
organique, tel que le dichlorométhane, le dichloréthane, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou leurs
<EMI ID=58.1>
100[deg.]C.
On peut réaliser la cyclopropanation d'un composé de la formule (VIII), par exemple, par la réaction sur le méthylure de diméthylsulfoxonium (préparé, par exemple, conformément au procédé décrit dans l'ouvrage J. Chem. Soc., 1967, 2495. en travaillant dans un solvant organique inerte choisi, par
<EMI ID=59.1>
sulfoxyde de diméthyle, le dioxanne et leurs mélanges, à une
<EMI ID=60.1>
50[deg.]C. De préférence, on utilise de 1 à 3 moles, en particulier de 1 à 1,5 mole du réactif par mole du composé de la formule
(VIII).
<EMI ID=61.1>
on l'a indiqué plus haut, en un autre composé de la formule
(I) par mise en oeuvre de procédés connus; par exemple, on peut éthérifier des groupes hydroxyle libres par la réaction sur un halogénure d'alkyle convenable, en présence d'une. base
<EMI ID=62.1>
mélanges, à une température qui varie, de préférence, d'environ
<EMI ID=63.1>
Au surplus, on peut transformer les groupes hydroxyle éthérifiés en groupes hydroxyle libres, par exemple, par traitement par du chlorhydrate de pyridine ou par un acide
<EMI ID=64.1>
ment un groupe
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1> qui lui ont été précédemment attribuées, en un composé de la
<EMI ID=67.1>
indépendamment un groupe
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
cations qui lui ont été précédemment attribuées, par hydrolyse, par exemple par hydrolyse acide, en utilisant, par exemple
HC1, HBr, HI dans l'eau, de préférence, en présence d'un solvant organique tel que l'acide acétique ou le dioxanne, en travaillant à une température qui varie de la température ambiante à environ 150[deg.]C; on peut également effectuer la même réaction, par exemple, par traitement avec du bromure de lithium dans
du diméthylformamide, à une température supérieure à 50[deg.]C.
On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=70.1>
radical
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
été précédemment attribuées, en un autre composé de la formule
(I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent chacun indépendam-
ment un groupe de la formule
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
en oeuvre de procédés classiques, par exemple, en faisant réagir un sel alcalin de l'acide sur un halogénure d'alkyle approprié, dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide,
<EMI ID=75.1>
représentent chacun indépendamment un radical
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, en convertissant l'acide carboxylique en le composé halocarbonylé correspondant, de préférence le dérivé chlorocarbonylé, par réaction, par exemple, sur l'halogénure d'acyle souhaité, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de
<EMI ID=78.1>
chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température
<EMI ID=79.1>
faisant ensuite réagir le dérivé halocarbonylé ainsi obtenu sur
<EMI ID=80.1>
groupe alkyle en C1-C4, dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à des tem-
<EMI ID=81.1>
rence en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou
la pyridine. On peut convertir un radical hydroxyle ou un radical amino, comme substituants dans un noyau phényle dans
un composé de la formule (I), respectivement en groupe alcanoyl-
<EMI ID=82.1>
procédés classiques, bien connus des chimistes organiciens.
On peut convertir un groupe nitro, comme substituant dans un noyau phényle dans un composé de la formule (I), en un groupe amino par traitement, par exemple, par du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un co-solvant organique, tel que l'acide acétique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, à une température qui varie de la température ambiante à environ
<EMI ID=83.1>
De même, on peut procéder à la salification facultative d'un composé de la formule (I), comme aussi à la conversion d'un sel en le composé libre et à la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers, par mise en oeuvre de procédés classiques.
Par exemple, on peut réaliser la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels, en procédant à la salification avec une base optiquement active, suivie d'une cristallisation fractionnée.
On peut aussi procéder à la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple par cristallisation fractionnée.
<EMI ID=84.1>
sente un substituant différent du radical hydroxyle ou de l'atome de brome, peuvent se préparer, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX)
<EMI ID=85.1>
dans laquelle
<EMI ID=86.1>
demment attribuées, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (X)
<EMI ID=87.1>
dans laquelle
R3 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, mais diffère du radical hydroxyle et de l'atome
<EMI ID=88.1>
On peut réaliser la réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (X), par exemple, en présence d'un agent de condensation acide, tel que l'acide polyphosphorique (l'expression "acide polyphosphorique" désigne un mélange de parties pondérales environ égales
<EMI ID=89.1>
on peut réaliser la réaction dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acide acétique, l'acide formique, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, le dichloréthane, ou bien on peut travailler en l'absence de solvant.
On peut aussi préparer les composés de la formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe alcoxy ou alcényloxy, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (XI)
<EMI ID=90.1>
dans laquelle
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
d'alcényle en C3-C4, de préférence le chlorure, le bromure, ou l'iodure, dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, en présence d'un agent basique, tel que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium, à une température qui varie de la
<EMI ID=93.1>
On peut obtenir les composés de la formule (II) dans laquelle R3 représente un halogène, par exemple un atome de brome ou de chlore, par exemple, en faisant réagir un composé
<EMI ID=94.1>
d'hydrogène, sur un halosuccinimide convenable, par exemple
le N-bromosuccinimide, ou sur du S02C12, en travaillant à une température qui varie de 20[deg.]C à environ 100[deg.]C, dans un solvant, tel que le benzène ou le tétrachlorure de carbone, respectivement.
On peut préparer les composés de la formule (IV) en faisant réagir un composé de la formule (XII)
<EMI ID=95.1>
dans laquelle
Y représente un radical capable d'être converti en un anion
<EMI ID=96.1>
les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sur un composé de la formule P(Q)3 dans laquelle Q possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, dans un solvant, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'acétonitrile, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux.
On peut préparer les composés de la formule (V) par exemple, en oxydant un composé de la formule (XIII)
<EMI ID=97.1>
dans laquelle
<EMI ID=98.1>
précédemment attribuées, par exemple, avec du sulfoxyde de diméthyle, en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'acide phosphorique ou de trifluoracétate de pyridinium (réaction de Moffat), dans un solvant, tel que le benzène, le toluène ou le sulfoxyde de diméthyle, à une température qui varie de
<EMI ID=99.1>
On peut aussi préparer les composés de la formule (V), par exemple, en hydrolysant un composé de la formule (XIV)
<EMI ID=100.1>
dans laquelle
<EMI ID=101.1>
précédemment attribuées et R14 représente un atome d'halogène, en particulier de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy en
<EMI ID=102.1>
(IX), par exemple, en le traitant par un acide minéral aqueux, tel que HC1, HBr, Hl, H2S04, de préférence, en présence d'un
<EMI ID=103.1>
le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 120[deg.]C.
On peut préparer les composés de la formule (VIII) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (II) sur un aldéhyde de la formule (III), en utilisant les mêmes <EMI ID=104.1>
conditions expérimentales que celles définies oi-dessus.
On peut préparer les composés de la formule (XI), par exemple, en procédant à l'hydrolyse d'un composé de la formule
(XV)
<EMI ID=105.1>
dans laquelle
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
présence d'un co-solvant organique, tel que le dioxanne, l'acétone, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, à une température qui fluctue de la température ambiante à la température de reflux.
On peut préparer les composés de la formule (XII) dans
<EMI ID=108.1>
atome d'hydrogène, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX) ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (XVI)
<EMI ID=109.1>
dans laquelle <EMI ID=110.1>
attribuées et Y représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles décrites plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (X).
On peut préparer les composés de la formule (XII) dans
<EMI ID=111.1>
Y représente un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, par exemple, à partir d'un composé de la formule (II) dans laquelle R3 représente un radical différent de l'hydrogène, par réaction sur un N-halosuccinimide, de préférence le N-bromosuccinimide, dans un solvant tel que le benzène ou le tétra- chlorure de carbone, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux.
En alternative, on peut aussi préparer les composés de
la formule (XII) dans laquelle R3 représente un atome de
chlore ou un atome de brome, en faisant réagir un composé de
la formule (XII) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, sur un agent d'halogénation approprié, tel que
le chlorosuccinimide ou le bromosuccinimide, S02C12 ou du perbromure de bromure de pyridinium, en travaillant à une
<EMI ID=112.1>
réaction avec le perbromure de bromure de pyridinium et le benzène dans la réaction avec un halosuccinimide.
On peut préparer les composés de la formule (XIII) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (XII)
dans laquelle Y représente un groupe bien labile, par exemple le chlore ou le brome, sur l'acétate de potassium ou l'acétate de sodium, dans du diméthylformamide, à une température qui fluctue de la température ambiante à 100[deg.]C, de façon à obtenir le dérivé acétoxylé correspondant que l'on hydrolyse N son tour en alcool correspondant (XIII), par exemple, par traitement
<EMI ID=113.1>
varie de la température ambiante à la température de reflux.
On peut préparer les composés de la formule (XIV), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX) sur un composé de la formule (XVII)
<EMI ID=114.1>
dans laquelle
<EMI ID=115.1>
un solvant inerte, tel que le dioxanne, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, ou en l'absence
<EMI ID=116.1>
environ 170[deg.]C, de préférence à une température qui fluctue de 120[deg.]C à environ 150[deg.]C.
On peut préparer les composés de la formule (XV) en faisant réagir un composé de la formule (IX) ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (XVIII)
<EMI ID=117.1>
dans laquelle
<EMI ID=118.1>
précédemment attribuées.
La réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (XVIII) peut se réaliser, par exemple, en présence d'un agent de condensation acide, comme un acide polyphosphorique (l'expression" acide polyphosphorique" désigne
<EMI ID=119.1>
rence, la réaction dans un solvant organique, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol ou le dichloréthane, mais on peut également la réaliser en l'absence d'un solvant.
Les composés qui répondent aux formules générales (III),
(VI), (VII), (IX), (X), (XVI) et (XVII) sont des substances connues que l'on peut préparer par mise en oeuvre de procédés classiques; dans certains cas, ce sont des produits que l'on peut se procurer dans le commerce.
Les composés conformes à la présente invention possèdent une activité sur le système gastroentérique; plus particulièrement, ils manifestent une activité anti-ulcérogène et une
<EMI ID=120.1>
intéressants dans le domaine thérapeutique, par exemple, pour la prévention et le traitement d'ulcères peptiques, par
exemple duodénaux, gastriques et oesophagiens, ainsi que pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. Les composés conformes à la présente invention conviennent également pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux indésirables qui sont le résultat de l'administration systémique d'inhibiteurs de prostaglandine-synthétase anti-inflammatoires et peuvent, par conséquent, s'employer à cette fin en association
à ces derniers. L'activité anti-ulcérogène des composés conformes à l'invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans le test de l'inhibition d'ulcères de contrainte ou d'entrave chez des rats, conformément au
<EMI ID=121.1>
J. Pharmac. 1945, 43, 5).
Pour procéder à l'expérience, on s'est servi de 6 rats
<EMI ID=122.1>
fait jeûner au préalable pendant 24 heures : on a utilisé un filet en fil métallique à petites mailles, souple, carré, pour l'immobilisation et 4 heures après l'immobilisation, on a sacrifié les rats, on a prélevé leurs estomacs et on a compté les lésions apparues sous un microscope de dissection. On a administré les composés soumis au test per os (p.o.), 1 heure avant de procéder à l'immobilisation des animaux. Le tableau I qui suit montre, par exemple, les valeurs approximatives de la
<EMI ID=123.1>
gène, obtenues au cours du test ci-dessus sur le rat après administration de 2 composés conformes à l'invention par la voie orale :
<EMI ID=124.1>
Les composés conformes à l'invention font également preuve d'activité antisécrétrice gastrique, comme le révèle, par exemple, le fait qu'ils possèdent le pouvoir, après administration par la voie intraduodénale, d'inhiber la sécrétion gastrique chez des rats, conformément au procédé
de H. Shay et coll. (Gastroenter. , 1945, 43, 5). On a évalué l'activité antisécrétrice gastrique sur des rats par mise en oeuvre de la technique appelée ligature du pylore. On a utilisé 6 rats mâles de la souche Sprague-Dawley (110-130 g) pour chaque groupe d'animaux. 24 heures avant de procéder
à l'essai, on a privé les rats de nourriture, mais on a conservé la fourniture d'eau. Le jour de l'intervention, on
a procédé à la ligature du pylore sous légère anesthésie à l'éther. On a injecté chaque composé par la voie intraduodénale (i.d.) au moment de la ligature. 4 heures après la ligature, on a recueilli la sécrétion stomacale et on l'a centrifugée à 3500 tpm pendant 10 minutes et on en a déterminé le volume, moins le sédiment.
On a déterminé la quantité d'acide chlorhydrique libre dans le jus gastrique par titrage vis-à-vis d'hydroxyde de sodium 0,01 N jusqu'à un pH de 7,0 au pH-mètre électromatique.
L'un des composés préférés conformes à l'invention qui possède une activité antisécrétrice gastrique est, par exemple,
<EMI ID=125.1>
tive de 30 mg/kg dans le test susmentionné chez le rat, après administration par la voie intraduodénale.
Les composés conformes à la présente invention possèdent également une activité anti-inflammatoire, comme on peut le démontrer, par exemple, par le fait qu'ils ont le pouvoir, après administration par la voie orale, d'inhiber :
A) la formation d'oedème dans la patte arrière de rats, en réponse à une injection sub-plantaire de carraguénine. selon le procédé de C. A. Winter et coll. (J. Pharmac. Exp.
<EMI ID=126.1> B) la Réaction d'Arthus Passive Inverse (RPAR) dans la patte du rat, induite par l'interaction de l'antigène et de l'anticorps provenant de la formation d'un immuno-complexe précipitant, suivie par la fixation de complément et l'accumulation de leucocytes polymorphonucléaires à un point focal (D.K. GEMMELL, J. COTTNEY et A.J. LEWIS,
Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).
Les composés conformes à l'invention possèdent également une activité analgésique. On a vérifié l'activité analgésique, par exemple, à l'aide du test des contorsions induites à la phénylquinone chez des souris, conformément au procédé de Siegmund �Siegmund et coll. Proc. Soc. Exper. Biol. Med.,
<EMI ID=127.1>
Par conséquent, on peut utiliser les composés suivant la présente invention pour le traitement des douleurs et des processus inflammatoires, tels que, par exemple, la polyarthrite chronique évolutive et l'ostéoarthrose. Les tableaux II et III qui suivent, montrent, par exemple, les valeurs
<EMI ID=128.1>
toire dans les tests précités chez le rat, après administration de certains composés conformes à l'invention par la voie orale.
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
Eu égard à l'activité analgésique, l'un des composas préférés conformes à l'invention est, par exemple, la "
<EMI ID=131.1>
la phénylquinone chez le rat, après administration par la voie orale.
Au surplus, les composés conformes à l'invention sont efficaces pour l'inhibition de la TXA2 synthétase in vivo et peut, par conséquent, s'utiliser dans le domaine thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement de tous types de thrombose, des maladies des vaisseaux périphériques et des coronaropathies.
<EMI ID=132.1>
le rat, en administrant les composés en une dose orale unique de 10 mg/kg et en déterminant la concentration de TXB2 dans le sérum des animaux tués 2 heures après l'administration du médicament.
A titre d'exemple préféré de composés possédant une
<EMI ID=133.1>
Les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser en toute sécurité en médecine, en raison de leur indice thérapeutique élevé. Par exemple, la toxicité approximative aiguë (LD50) des composés que sont la 7-trans-/S-(3-pyridyl)-
<EMI ID=134.1>
5-one chez la souris, déterminée par administration unique
de doses croissantes et mesurée le septième Jour* du traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os. On a constaté des données de toxicité analogues pour d'autres composés suivant l'invention.
-.
On peut administrer les composés conformes à l'invention sous diverses formes de dosage, par exemple par la voie orale, en se servant de comprimés, de gélules, de dragées ou de comprimés enrobés d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale en se servant de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple intramusculaire, ou par perfusion ou injection intraveineuse.
La dose dépend évidemment de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes varie d'environ 50 à environ 200 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour.
La portée de la présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé suivant l'invention en association à un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un véhicule ou un diluant).
On prépare les compositions pharmaceutiques contenant les composés suivant l'invention par mise en oeuvre des procédés classiques suivants et on les administre sous une forme pharmaceutiquement appropriée.
Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais ou fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium
<EMI ID=135.1>
gommes arabique s, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose ou polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple amidon, acide alginique, alginates ou glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants, tels que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates; et, en général, toutes substances atoxiques et inactives du point
de vue pharmacologique, utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Lesdites préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple, par
mise en oeuvre de procédés de mélange, de granulation, de compression pour obtenir des comprimés, d'enrobage par du
sucre ou d'enrobage par une pellicule. Les dispersions liquides convenant à l'administration par la voie orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions ou des suspensions .
Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques peut contenir, à titre de véhicules, uniquement des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en glucose en
très faible quantité seulement, par exemple le sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicules, par exemple une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions destinées aux injections intramusculaires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharmaceutiquement acceptable,
par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocalne. Les solutions pour perfusions ou injections intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous
la forme de solutions aqueuses, salines, isotoniques, stériles.
Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, la lécithine ou, à titre de surfactif, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitan.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant que cette dernière s'y limite en aucune façon.
<EMI ID=136.1>
magnétique nucléaire et l'abréviation " DMSO " désigne le sulfoxyde de diméthyle.
EXEMPLE 1
On a fait réagir du 2-amino-thiazole (3,06 g) sur du 2-méthylacétoacétate d'éthyle (6,4 g) dans de l'acide poly-
<EMI ID=137.1>
sous agitation, à 100[deg.]C, pendant � heures. Après refroidissement, dilution à l'aide d'eau glacée et neutralisation, on a filtré le précipité, on l'a lavé à l'eau et on l'a cristallisé dans de ]!éther isopropylique de façon à obtenir
<EMI ID=138.1>
112-113[deg.]C (5,04 g), que l'on a fait réagir sur du 3-pyridinecarboxaldéhyde (5,99 g) dans du méthanol (130 ml) en présence de méthylate de sodium (4,55 g), à la température de reflux, sous agitation, pendant 12 heures. Après refroidissement, on a filtré le précipité et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans du méthanol a donné 3,2 g de
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
(3H, CH3), 6,97 (d) (H, proton C-2), 7,38 (dd) (1H, proton pyridyle), 7,38 (d) (1H, proton P-éthényle), 7,91 (d) (1H, proton pyridyle C-4), 8,62 (dd) (1H, proton pyridyle C-6),
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
les aldéhydes appropriés, on a pu préparer les composés qui suivent :
.
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 2
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant les 2-alkyl-acétoacétates d'éthyle appropriés, on a pu préparer les composés qui suivent:
<EMI ID=144.1>
EXEMPLE 3
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à
<EMI ID=145.1>
EXEMPLE 4
On a fait réagir du 2-aminothiazole (5 g) sur du 4chloracétoacétate d'éthyle (10,8 g) dans de l'acide poly
<EMI ID=146.1>
Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation, on a séparé le précipité par filtration et
<EMI ID=147.1>
thiazolo/3,2-a7pyrimidine-5-one, P.F. 136-138[deg.]C, (8,8 g) . ainsi obtenue sur de la triphénylphosphine (12,8 g) dans de l'acétonitrile (130 ml), à la température de reflux, sous agitation, pendant 30 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'éther isopropylique de façon à obtenir du chlorure de
<EMI ID=148.1>
phosphonium, P.F. 295-299[deg.]C, (20,6 g), que l'on a ajouté, sous agitation, à une suspension de NaH à 50 % (2,61 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (300 ml) et du dichloréthane (200 ml) suspension que l'on a alors fait réagir sur du 3-pyridinecarboxaldéhyde (7,15 g), à la température ambiante, pendant
6 heures. Après l'évaporation du dichloréthane sous vide,
on a dilué la solution avec de l'eau glacée et on a séparé
le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans de l'alcool isopropylique a donné 6,2 g de
<EMI ID=149.1>
En procédant de manière analogue, mais en utilisant les aldéhydes convenables, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
EXEMPLE 5
On a fait réagir du chlorhydrate de 2-amino-5-chlorothiazole (8 g) sur du 4-chloracétoacétate d'éthyle (15,8 g)
<EMI ID=152.1>
agitation, pendant 1 heure. Après refroidissement, dilution
<EMI ID=153.1>
le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau. La cristallisation dans de l'éther isopropylique a donné la
<EMI ID=154.1>
P.F. 123-125[deg.]C (7,45 g) , que l'on a fait réagir sur de la triphénylphosphine (9,42 g) dans de l'acétonitrile (100 ml),
à la température de reflux, sous agitation, pendant 10 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'acétonitrile de façon à obtenir le
<EMI ID=155.1>
l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde de diméthyle (40 ml) suspension que l'on a ensuite traitée par du tert.butylate
de potassium (2,48 g) en solution dans du sulfoxyde de diméthyl (40 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 10 minutes. A la solution de l'ylure ainsi obtenu,
on a ajouté du 3-pyridine-carboxaldéhyde (2,45 g) en <EMI ID=156.1>
maintenu le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 15 minutes; après dilution à l'eau
<EMI ID=157.1>
précipité par filtration et on l'a cristallisé dans de l'alcool CH2C12-isopropylique de façon à obtenir la 4,3 g
<EMI ID=158.1>
éthényle), 7,82 (s) (1H, proton C-3), 7,87 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4), 8,55 (dd) (1H, proton pyridyle C-6), 8,77 (d)
(1H, proton pyridyle C-2); JH H = 16 Hz.
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=159.1> <EMI ID=160.1>
a-éthényle), 8,11 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4), 8,52 (m)
(1H, proton pyridyle C-6), 8,84 (dd) (1H, proton pyridyle C-<2>), 9,00 (s) (1H, proton C-3); JHaHp = 16 Hz.
EXEMPLE 6
<EMI ID=161.1>
préparée conformément au procédé décrit à l'exemple 5, sur
de la triphénylphosphine (8 g) dans de l'acétonitrile
(250 ml), à la température de reflux, sous agitation, pendant 24 heures. Après le refroidissement, on a concentré
la solution sous vide jusqu'à un faible volume, on l'a diluée à l'éther isopropylique et on a séparé le précipité par fil-
<EMI ID=162.1>
phosphonium, que l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde
de diméthyle (50 ml), suspension que l'on a ensuite traitée par du tert.butylate de potassium (2,46 g) en solution dans
du sulfoxyde de diméthyle (50 ml), à la température de reflux, sous agitation. On a fait réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue sur de la 3-pyridine-carboxaldéhyde (2,36 g), à la température ambiante, pendant 60 minutes, puis on a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on l'a neutralisé à
<EMI ID=163.1>
pyridyle C-5), 6,39 (s) (5H, protons phényle), 7,77 (d) <EMI ID=164.1>
as
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=165.1> <EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>
EXEMPLE 7
On a fait réagir de la 7-chlorométhyl-3-(3-pyridyl)-5H-
<EMI ID=168.1>
préparée conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 6, sur de la triphénylphosphine (5 g) dans.de l'acétonitrile
(500 ml), à la température de reflux, sous agitation, pendant
40 heures. Après refroidissement, on a concentré la solution sous vide jusqu'à un faible volume, on l'a diluée à l'éther isopropylique et on a séparé le précipité formé par filtration
<EMI ID=169.1>
(100 ml) que l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde de diméthyle (100 ml), suspension que l'on a ensuite traitée par du tert.butylate de potassium (1,66 g) dissous dans du suif oxyde de diméthyle (50 ml), à la température ambiante,
sous agitation. On a fait réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue sur du 3-pyridine-carboxaldéhyde (1,74 g), à la température de reflux, pendant 30 minutes, puis on a dilué le mélange réactionnel à l'aide d'eau glacée et on l'a neutralisé avec du NaH2P04.
On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à
<EMI ID=170.1> <EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
(1H, proton �-éthényle), 7,76 (s) (1H, proton C-2), 7,96 (d)
<EMI ID=173.1>
C-5), 8,70-9,00 (m) (4H, protons pyridyle C-4 et C-6), 9,11
(ls) (2H, protons pyridyle C-2), JH H = 16 Hz.
a p
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 8
On a fait réagir du chlorhydrate de 2-amino-5-chlorothiazole (8 g) sur du 4-chloracétoacétate d'éthyle (15,8 g)
<EMI ID=175.1>
agitation, pendant 1 heure. Après refroidissement, dilution à l'eau et neutralisation à l'aide de NaOH à 35 %. on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau. La cristallisation dans de l'éther isopropylique a donné la
<EMI ID=176.1>
triphénylphosphine (9,42 g) dans de l'acétonitrile (100 ml), à la température de reflux, sous agitation, pendant 10 heures.
Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtra-
<EMI ID=177.1>
l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde de diméthyle (40 ml) suspension que l'on a ensuite traitée par du tert.butylate de potassium (2,48 g) en solution dans du sulfoxyde de diméthyl (40 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 10 minutes. A la solution de l'ylure ainsi obtenue, on a ajouté du 5-formyl-2-méthyl-thiazole (3,1 g) en solu-
<EMI ID=178.1>
le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 15 minutes; après dilution à l'aide d'eau glacée et neutralisation à l'aide de NaH2P04, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a cristallisé dans
<EMI ID=179.1>
En procédant de manière analogue, mais en partant des 2-amino-thiazoles appropriés, on a pu préparer les composés qui suivent : _ _
<EMI ID=180.1>
M
EXEMPLE 9
<EMI ID=181.1>
pyrimidine-5-one (10 g), préparée conformément à l'exemple 4, dans du diméthylformamide (200 ml) et on a fait réagir la solution ainsi obtenue sur de l'acétate de potassium anhydre
(10 g), à la température ambiante, sous agitation, pendant
20 heures.
Après dilution à l'eau glacée, on a filtré le précipité et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans du méthanol
<EMI ID=182.1>
à l'aide de HCl à 37 % (50 ml) dans du dioxanne (100 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 1 heure.
On a dilué le mélange réactionnel à l'acétone et on a séparé le précipité par filtration, puis on l'a traité par
du Na2HP04 aqueux; une filtration et des lavages à l'eau jusqu'à neutralité ont permis d'obtenir la 7-hydroxyméthyl-5H-
<EMI ID=183.1>
que l'on a fait réagir sur du dicyclohexylcarbodiimide (12,6 g) dans du benzène (80 ml) et du sulfoxyde de diméthyle (36 ml), en présence d'acide trifluoracétique (0,9 ml) et de pyridine
(1,53 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant
24 heures. Après traitement par de l'acide oxalique bihydraté (2,8 g) à la température ambiante, on a séparé le précipité de dicyclohexylurée par filtration et on a concentré la solution organique sous vide jusqu'à siccité; on a purifié
<EMI ID=184.1>
de chloroforme et d'acétate d'éthyle 8:2 comme éluant. La
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
phosphonium-benzyle (1,87 g), sous traitement par du NaOH à
50 % (0,274 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (6 ml) et de dichloréthane (4 ml), à la température ambiante, pendant 16 heures. Après l'évaporation du solvant sous vide, on a dilué la solution à l'eau glacée et on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans de l'éther isopropylique a donné 1,2 g de 7-trans-
<EMI ID=187.1>
EXEMPLE 10
On a fait réagir du 2-amino-4,5-diméthyl-thiazole (2 g)
<EMI ID=188.1>
agitation, pendant 15 heures. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle; on a lavé la phase organique avec du HCl N/10 et de l'eau et on l'a ensuite décoloré à l'aide de charbon de bois. Après évaporation sous vide jusqu'à siccité, on a purifié le résidu obtenu
<EMI ID=189.1>
pyrimidine-5-one, P.F. 84-85[deg.]C, que l'on a dissoute dans du dioxanne (10 ml) pour traiter ensuite la solution par dû
HC1 à 5 � (15 ml), à 50[deg.]C, sous agitation, pendant 30 minutes. Après le refroidissement, on a neutralisé la solution avec du NaOH à 10 %, on l'a diluée à l'eau glacée et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle; on a évaporé la solution organique jusqu'à siccité sous vide et on a cristallisé le résidu dans de l'hexane de façon à obtenir 0,6 g de 7-formyl- <EMI ID=190.1>
170-173[deg.]C, que l'on a fait réagir à la température ambiante et pendant 1 heure sur l'ylure obtenu par traitement du <EMI ID=191.1>
par du tert.-butylate de potassium (0,3 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (30 ml).
On a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée contenant du NaH2P04, puis on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle; on a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane de façon à obtenir 0,25 g de 2,3,6-
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
(3H, CH3), 2,24 (s) (3H, CH3), 2,70 (s) (3H, CH3), 7,22 (d)
<EMI ID=194.1>
7,74 (d) (1H, proton a-éthényle), 7,86 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4), 8,49 (d) (1H, proton pyridyle C-6), 8,75 (dd)
<EMI ID=195.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=196.1>
6,94 (d) (1H, proton p-éthényle), 7,19 (dd) (1H, proton pyridyle C-5), 7,80 (s) (1H, proton C-3), 7,75 (d) (1H, proton aéthényle), 7,78 (bd) (1H, proton pyridyle C-4), 8,56 (m)
(1H, proton pyridyle C-6), 8,77 (d) (1H, proton pyridyle C-2);
<EMI ID=197.1>
(3H, méthyle C-3), 6,30 (q) (1H, proton C-2), 7,24 (d) (1H, proton p-éthényle), 7,29 (dd) (1H, proton pyridyle C-5), 7,78
(d) (1H, proton a-éthényle), 7,85 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4), 8,51 (dd) (1H, proton pyridyle C-6), 8,77 (d) (1H, proton <EMI ID=198.1>
m 6 EXEMPLE 11
On a fait réagir du 2-amino-thiazole (10 g) sur du 2-acétoxyacétoacétate d'éthyle (37,5 g) dans du diméthylacétamide (375 ml) contenant de l'acide polyphosphorique (71,5 g :
<EMI ID=199.1>
pendant 24 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide de Na2HP04, on a extrait le précipité par de l'acétate d'éthyle : on a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité et on a purifié le
<EMI ID=200.1>
éluant.
La cristallisation dans de l'éther isopropylique a donné 8 g de 6-acétoxy-7-méthyl-5H-thiazolo/3,2-a7pyrimidine-5-one,
<EMI ID=201.1>
tion, pendant 4 heures. Après refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à un faible volume et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a ensuite extrait de manière répétée avec du NaOH aqueux.
On a neutralisé la phase aqueuse avec de l'HCl à 37 %
et on a extrait le précipité avec du chloroforme; on a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité.
La cristallisation dans de l'acétate d'éthyle a donné 5,3 g
<EMI ID=202.1>
P.F. 225-227[deg.]C que l'on a dissous dans du diméthylformamide
(50 ni), solution que l'on a fait réagir sur de l' iodure de méthyle (8,3 g), en présence de K2C03 anhydre (8,1 g), à la température ambiante, sous agitation, pendant 16 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on a traité la solution organique avec de l'HCl gazeux. On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle; on a ainsi obtenu
<EMI ID=203.1>
pyrimidine-5-one, P.F. 185-195[deg.]C déc. (4,7 g) que l'on a fait réagir sur le 3-pyridyl-carboxaldéhyde (5,4 g) dans du méthanol (140 ml), en présence de méthylate de sodium (3,3 g), à la température de reflux, sous agitation, pendant 24 heures. Après concentration sous vide jusqu'à un faible volume et dilution à l'aide d'éther isopropylique, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l' éther iso- propylique et ensuite à l'eau. La cristallisation dans de
<EMI ID=204.1> a-éthényle), 7,89 (d) (1H, proton C-3), 7,96 (dt) (1H, proton pyridyle C-4) , 8,53 (dd) (1H, C-6 proton pyridyle C-6), 8,81
<EMI ID=205.1>
En procédant de manière analogue, mais en utilisant les aryl- ou hétéroaryl-aldéhydes appropriés, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1>
EXEMPLE 12
On a fait réagir du chlorhydrate de 2-amino-5-chlorothiazole (10 g), sur du 2-acétoxy-acétoacétate d'éthyle (22 g) dans du diméthylacétamide (400 ml) contenant de l'acide poly-
<EMI ID=208.1>
sous agitation, pendant 6 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide de NaOH à
37 %, on a extrait le précipité formé par l'acétate d'éthyle et on a évaporé la solution organique jusqu'à siccité sous vide. On a hydrolysé le résidu par traitement à l'aide de HC1 à 35 % (50 ml) dans du dioxanne (100 ml) à la température de reflux pendant 2 heures; après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on l'a neutralisé
<EMI ID=209.1>
d'éthyle. On a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité et en a cristallisé le résidu dans du méthanol de façon à obtenir 5,85 g de 2-chloro-6-hydroxy-7-méthyl-5H-
<EMI ID=210.1>
dissous dans du diméthylformamide (100 ml), solution que l'on a fait réagir sur de l'iodure de méthyle (15,4 g) en présence
<EMI ID=211.1>
on a séparé le précipité par filtration et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle en vue de la récupération complète du produit. Globalement, on a obtenu 5,1 g de
<EMI ID=212.1>
one, P.F. 138-141 "C , que l'on a fait réagir sur du N-bromo-succinimide (17 g, ajouté par fractions) dans du benzène
(150 ml), à la température de reflux, pendant 40 heures. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on l'a traité par du NaHC03 aqueux et ensuite par de l'eau; on a évaporé la solution organique séparée sous vide jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 2,8 g
<EMI ID=213.1>
pyrimidine-5-one, P.F. 160-162"C, que l'on a fait réagir sur de la triphénylphosphine (2,6 g) dans de l'acétonitrile
(50 ml), à la température de reflux, pendant 3 heures. Après refroidissement et évaporation sous vide du solvant, on a purifié le résidu à l'aide d'acétate d'éthyle de façon à obtenir 3,8 g de bromure de (2-chloro-6-méthoxy-5H-thiazolo
<EMI ID=214.1>
que l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde de diméthyle
(45 ml), la suspension étant ensuite traitée par du tert.butylate de potassium (0,75 g) en solution dans du sulfoxyde de diméthyle (20 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 10 minutes.
On a fait réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue
sur du 3-pyridine-carboxaldéhyde (0,94 g) à la température ambiante, pendant 1 heure. On a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée, on l'a neutralisé à l'aide de NaH2P04 et on
a séparé le précipité formé par filtration; la cristallisation
<EMI ID=215.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
EXEMPLE 13
En procédant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 12, mais en utilisant du 2-méthylacétoacétate
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
EXEMPLE 14
On a fait réagir de la 2-chloro-7-chlorométhyl-5H-
<EMI ID=220.1>
ambiante, sous agitation, pendant 4 heures. On a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse à 5 % de NaHC03
<EMI ID=221.1>
réagir sur de la triphénylphosphine (5,95 g) dans de l'acétonitrile (115 ml) à la température de reflux pendant 20 heures.
<EMI ID=222.1> <EMI ID=223.1>
que l'on a mis en suspension dans du sulfoxyde de diméthyle
(50 dissolution que l'on a ensuite traitée par du tert.butylate de potassium (2,41 g) en solution dans du sulfoxyde de diméthyle (45 ml), à la température ambiante. On a fait réagir la solution de l'ylure ainsi obtenue sur du 3-pyridinecarboxaldéhyde (2,36 g), à la température ambiante, pendant
20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on a neutralisé la solution diluée avec du NaH2P04
et on a séparé le précipité formé par filtration; la cristallisation dans du méthanol a donné 3,45 g de 2,6-dichloro-7-
<EMI ID=224.1>
NMR (CDC13) ô ppm: 7,33 (dd) (1H, proton pyridyle C-5), 7,51
(d) (1H, proton p-éthényle), 7,83 (s) (1H, proton C-3), 7,88
(d) (1H, proton a-éthényle), 7,91 (dt) (1H, proton pyridyle
<EMI ID=225.1>
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
EXEMPLE 15
On a fait réagir du 4-carbéthoxyméthyl-2-amino-thiazole
(14 g) sur du 4-chloracétoacétate d'éthyle (19,3 g) dans de l'acide polyphosphorique (70 g), à 100[deg.]C, sous agitation, pendant 2,5 heures. Après refroidissement, dilution à l'e au glacée et neutralisation, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau; on a fait réagir la
<EMI ID=229.1>
ture de reflux, sous agitation, pendant 20 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'éther isopropylique de façon à obtenir du
<EMI ID=230.1>
5-one-7-yl)-méthyl-triphénylphosphonium, P.F. 295[deg.]C déc. (15 g) que l'on a ajouté, sous agitation, à une suspension de NaH à
75 % (1,31 g) dans du dichloréthane (100 ml) et du sulfoxyde de diméthyle(100 ml) pour le faire réagir sur du 3-pyridinecarboxaldéhyde (5,76 g) à 25[deg.]C pendant 6 heures. On a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée, on l'a neutralisé jusqu'à un pH de 6 à l'aide de NaH2P04 et on l' a extrait à l'aide de dichloréthane; après évaporation sous vide jusqu'à siccité, on a cristallisé le résidu dans du méthanol de façon
<EMI ID=231.1>
que l'on a chauffé avec de l'HCl à 37 % (60 ml) et de l'acide acétique (60 ml), à la température de reflux, pendant 1 heure; après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisa-
<EMI ID=232.1>
le précipité formé par filtration et on l'a cristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, de façon à obtenir
<EMI ID=233.1> (1H, proton C-6), 7,66 (d) (1H, proton �-éthényle), 7,68 (s)
(1H, proton C-2), 8,06 (d) (1H, proton a-éthényle), 8,40 (dd)
(1H, proton pyridyle C-5), 9,09 (m) (2H, protons pyridyle
<EMI ID=234.1>
a s
En procédant de manière analogue et en utilisant les aldéhydes appropriés, on a préparé les acides qui suivent :
<EMI ID=235.1>
EXEMPLE 16
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais en partant des 6-substitué-5H-thiazolo/
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1>
7,11 (s) (lH.proton C-2), 7,73 (d) (lH,proton �-éthényle)
7,98 (d) (lH,proton a-éthényle), 8,09 (m) (lH, proton pyridyle C-5) 8,80 (m) (2H,protons pyridyle C-4 et C-6,
<EMI ID=238.1>
au mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant de l'acétoacétate d'éthyle, dissoute dans du benzène (100 ml), sur du N-bromo-succinimide (4,7 g), à la température ambiante, sous agitation, pendant 1 heure. On a dissous le précipité par l'addition de chloroforme et on a lavé la solution à l'eau; l'évaporation sous vide jusqu'à siccité et la cristallisation du résidu dans du méthanol ont donné la 6-bromo-
<EMI ID=239.1>
déhyde (3,4 g) dans du méthanol (190 ml), en présence de méthylate de sodium (2,2 g), sous agitation, à la température de reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau
<EMI ID=240.1>
NMR (CDC13) 6 ppm: 6,99 (d) (1H, proton C-2), 7,33 (dd)
(1H, proton pyridyle C-5), 7,59 (d) (1H, proton �-éthényle), 7,95 (d) (1H, proton a-éthényle), 7,96 (d) (1H, proton C-3),
<EMI ID=241.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=242.1>
acétique (135 ml), à 60[deg.]C, sous agitation, pendant 24 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité formé par filtration, on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité et on l'a ensuite mis en suspension sous agitation dans une solution
<EMI ID=243.1>
formé par filtration et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité; après purification à l'aide de chloroforme chaud, on a obtenu
<EMI ID=244.1>
/3,2-a7pyrimidine-5-one, P.F. 246-248[deg.]C; NMR (CDC13-DMSO d6-
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
-Vp
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis de préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=247.1>
préparée par mise en oeuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 4, sur de l'anhydride acétique (2,8 ml) dans de la
<EMI ID=248.1>
température ambiante, sous agitation, pendant 2 heures. Après dilution à l'eau glacée, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans du dioxanne a permis d'obtenir 1,2 g de
<EMI ID=249.1>
7,03 (d) (1H, proton �-éthényle), 7,22 (d) (1H, proton phényle C-5), 7,66 (d) (1H, proton a-éthényle), 7,67 (d) (1H, proton C-2), 7,67 (dd) (1H, proton phényle C-6), 8,13 (d) (1H, proton
<EMI ID=250.1>
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a pu préparer les composés qui suivent :
<EMI ID=251.1>
EXEMPLE 20
On a fait réagir de l'iodure de triméthyl-sulfoxonium
<EMI ID=252.1>
diméthylformamide (50 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 1 heure, puis on a ajouté une solution de
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
On a laissé réagir le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 20 heures, puis on l'a diluée à l'eau
<EMI ID=255.1>
chloroforme. Après évaporation sous vide, on a purifié le
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
6,28 (s) (1H, proton C-6), 7,02 (d) (1H, proton C-2), 7,17,5 (m) (2H, protons pyridyle C-4 et C-5), 8,00 (d) (1H, proton C-3), 8,5 (m) (2H, protons pyridyle C-2 et C-6).
La répétition du mode opératoire ci-dessus a permis dé préparer les cétones et les acides qui suivent :
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1> <EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
EXEMPLE 21
On a fait réagir de l'acide 7-trans-(2-phényl-éthényl)-
<EMI ID=262.1>
chlorure de thionyle (0,6 ml) dans du dioxanne (12 ml) à la température de reflux, pendant 2 heures, puis on a évaporé le
<EMI ID=263.1>
sur un excès d'éthanol à 50[deg.]C pendant 30 minutes, puis on a concentré la solution sous vide et on a dilué le résidu à l'eau glacée. On a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans de l'éther CH2C12-isopropylique a permis d'obtenir 0,85 g de 7-trans-
<EMI ID=264.1>
6,13 (s) (1H, proton C-6), 6,62 (ls) (1H, proton C-2), 6,85
(d) (1H, proton �-éthényle), 7,2-7,7 (m) (5H, protons phényle), <EMI ID=265.1> La répétition du mode opératoire ci-dessus a permis de préparer le composé qui suit :
6-ehloro-7-trans-(2-phényl-ét'hényl)-5-oxo-5Ii-thiazoloZ3, 2-e7
<EMI ID=266.1>
dans du diméthylformamide (7 ml), à la température ambiante, sous agitation, pendant 6 heures. Après dilution à l'eau glacée, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
éthényle), 7,30 (dd) (1H, proton pyridyle C-5), 7,75 (d)
(1H, proton pyridyle C-4), 7,89 (ddd) (1H, proton pyridyle C-6), 8,54 (ddd) (1H, proton pyridyle C-2), 8,87 (dd)
<EMI ID=269.1>
a �
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis de préparer le composé qui suit :
<EMI ID=270.1>
diméthylformamide (40 ml) et on a fait réagir la solution sur de l'iodure de méthyle (2,12 g), en présence de K2C03 anhydre (2,07 g), à 50[deg.]C, sous agitation, pendant 5 heures.
Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on a séparé le précipité formé par filtration pour le laver ensuite à l'eau; la cristallisation dans de l'éthanol à 50 % a donné 2,05 g de 6-méthoxy-7-trans-
<EMI ID=271.1>
P.F. 186-187[deg.]C.
EXEMPLE 24
En procédant d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 21 et 22, on a pu préparer les esters isopropylique et n-butylique des acides qui suivent :
<EMI ID=272.1>
l'acétate d'éthyle et on l'a traitée par la quantité stoechiométrique d'HCl gazeux dans de l'éther; on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 2,1 g de chlorhydrate de 6-méthoxy-
<EMI ID=273.1>
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis de préparer les chlorhydrates des composés qui suivent :
<EMI ID=274.1>
EXEMPLE 26
On a traité de l'acide 7-trans-(2-phényl-éthényl)-5-oxo5H-thiazolo/3,2-a7pyrimidine-3-acétique par la quantité ,stoechiométrique de NaHC03 dans un peu d'eau, à 60[deg.]C, pendant
10 minutes; on a concentré la solution sous vide jusqu'à
<EMI ID=275.1>
précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'acétone; on a ainsi obtenu l'acide 7-trans-(2-phényl-éthényl)-5-oxo-
<EMI ID=276.1>
P.F. 300[deg.]C.
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis de préparer les sels de sodium des acides qui suivent :
<EMI ID=277.1>
Exemple 27
On a fabriqué des comprimés, pesant chacun 200 mg et contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif, de la manière suivante :
Composition (pour 10.000 comprimés)
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
5H-thiazolo/3,2-a7pyrimidine-5-one, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on a ensuite forcé le mélange à travers un tamis à ouvertures de 0,5 mm. On a mis de l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml).
On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules obtenus, on les a broyés sur un tamis à mailles d'un calibre de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on l'a transformé en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 8 mm.