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BREVET D'INVENTION Au nom de : FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Osaka (Japon) Pour : Procédé de production de composés de 3-vinyl-3-cephem-7-substitués et nouveaux produits ainsi obtenus.
Priorités : demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 30 septembre 1982 sous le n 428. 970 au nom des inventeurs dont la Demanderesse est l'ayant-droit et en Grande-Bretagne le 26 août 1983 sous le n 8323034 au nom de la Demanderesse.
Inventeurs : Takao TAKAYA
Hisashi TAKASUGI
Takashi MASUGI
Hideaki YAMANAKA
Kohji KAWABATA
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La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de 3-vinyl-3-céphem 7-'substitués et à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés de 3-vinyl-3céphem 7-substitués et à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, qui ont une activité antimicrobienne, à des procédés pour la production de ces composés, à une composition pharmaceuti- que les comprenant, et à un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogènes consistant à administrer ces composés à des êtres humains ou des animaux infectés.
En conséquence, un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de 3-vinyl-3céphem 7-substitués et à un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes et sont utiles comme agents antimicrobiens, spécialement pour l'administration orale
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la production de nouveaux composés de 3-vinyl-3-céphem 7-suhstitués et d'un sel de ces composés,
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Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique comprenant, en tant-qu'ingrédients actifs ces composés de 3-vinyl-3-cé- phem 7-substitués et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes patho- gènes qui consiste à administrer ces composés de 3-vi- nyl-3-céphem 7-substitués et un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés aux êtres humains ou aux ani- maux infectés.
Les composés de 3-vinyl-3-céphem 7-substitués selon la présente invention sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I)
EMI3.1
où R1 est le groupe amino ou un groupe amino protégé, et
EMI3.2
2 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé.
On doit comprendre que l'expression"isomère syn" utilisée dans la présente description signifie le composé (I) ayant la structure stéréospécifique partielle de formule :
EMI3.3
Des sels pharmaceutiquement acceptables convenables du composé recherché (1) sont des sels non toxiques classiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec les acides, tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal alcalin (par exemple sel de $Odium, sel de potassium, etc,), un sel de métal alcalins-terreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc,), un sel d'ammonium;
un sel avec une base organique, par exemple un sel d'amine organique (par exem-
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ple le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, le sel de picoline, le sel d'éthanolamine, le sel de triéthanolamine, le sel de dicyclohexylamine, le sel de N, N'-dibenzyle éthylènediamine, etc,) etc. ; un sel d'addition avec les acides minéraux (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.) ; un sel d'addition arec les acides organiques carboxyliques ou sulfonìques (par exemple le formiate, l'acétate, le trifluoroacétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, etc. ) ; un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc. ) ; et analogues.
Le composé recherché (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé de la présente invention peut être produit par les procédés illustrés ci-dessous.
(1) procédé 1 :
EMI4.1
(II) ou son sel
EMI4.2
EMI4.3
(I) ou son sel (2 Procédé 2
EMI4.4
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EMI5.1
Enlèvement du groupe de protection du radical
EMI5.2
carboxy---rR-/r Il \ (Ib)
EMI5.3
ou son sel (3) Procédé 3 :
EMI5.4
EMI5.5
(Ib) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel Introduction du groupe de protection du radical
EMI5.6
carboxy --------- "--" R2 a a (Ia)
EMI5.7
ou son sel (4) Procédé 4
EMI5.8
EMI5.9
ou son sel
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EMI6.1
Enlèvement du groupe de protection du radical
EMI6.2
carboxy b 1, -C-CONH---VIN - > R fi 1-1-S CH=CH carboxy R- . - Il
EMI6.3
(rd) ou son sel 1 2 Dans ces formules et sont chacun comme définis cidessus, X est un halogène, 2 R est un groupe carboxy protégé, a R5 est un groupe carboxy protégé alcoxy b (inférieur) carbonyle et 2 est un groupe carboxyalcoxy c carbonyle.
En ce qui concerne le composé de départ (II) utilisé dans le procédé 1, ce composé (II) est nouveau et peut être préparé par exemple par les procédés suivants.
Procédé A :
EMI6.4
EMI6.5
ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel
EMI6.6
R-OH (V) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxy ou son sel s -N'--CH=CH o COOR
EMI6.7
ou son sel
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EMI7.1
Procédé B :
EMI7.2
EMI7.3
ou son dérivé sur le groupe amino, ou son sel
EMI7.4
X-CHCOCHCOOK (VI) 8 - son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel XCH2COCH2CON -NJ--CH=CH R2
EMI7.5
ou son sel
EMI7.6
0 (0 Agent de nitrosation if XCH COCCONH 2 et r N J J--CH=CH S 0 OH
EMI7.7
ou son sel Dans ces différentes formules, et X sont chacun comme définis ci-dessus et le groupe"COOR"est un groupe carboxy protégé.
Dans les descriptions ci-dessus et ultérieures de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit, Le terme"inférieur"est à signifier 1
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:à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le terme"supérieur"est destine à signifier 7 à 2Q atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le groupe"amino protégé"convenable peut comprendre un groupe amino substitué par un groupe classique de protection du radical amino qui est utilisé dans les composés de pénicilline et de céphalosporine, par exemple un groupe acyle comme mentionné ci-dessous, aralkyle inférieur tel qu'un groupe mono- (ou di ou tri) phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityl, etc.), un groupe alcoxy (inférieur) carbonylalkyli- dène inférieur et son tautomère d'énamine (par exemple le
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groupe I-méthoxycarbonyl-l-propén-2-yle, etc.), un groupe dialkyl (infêrieur) (par exemple le groupe diméthylaminométhylène, etc.), etc.
Un groupe"acyle"convenable peut comprendre un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle hétérocyclique et un groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes aromatiques ou hétérocycliques.
Le groupe acyle aliphatique peut comprendre des groupes acycliques ou cycliques, saturés ou insaturés, tels qu'un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyl, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyl, hexanoyl, etc.), alcane (inférieur) sulfonyle (par exemple les groupes mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, etc.), un groupe alcoxy (inférieur) carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.), un groupe alkénoyle inférieur (par exemple les groupes acryloyl, méthacryloyle, crotonoyle, etc.), un groupe cycloalcane (en C--C-) carbonyle (par exemple, le groupe cyclohexanecarbonyle, etc,),
le groupe amidino et analogues,
Le groupe acyle aromatique peut comprendre un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, xyloxyle, etc.), un groupe arènesulfonyle (par exemple le groupe benzènesulfonyle, tosyle, etc) et analogues.
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Le groupe acyle hétérocyclique peut comprendre un groupe carbonyle hétérocyclique, (par exemple les groupes furole, thénoyle, nicotinoyle, isonicotinoyle, thiazolylcarbonyle, thiadiazolylcarbonyle, tétrazolylcarbonyle, etc.) et analogues.
Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes aromatiques peut comprendre un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, phénylhexanoyle, etc. ), aralcoxy (inférieur) carbonyle tel qu'un groupe phênylalcoxy (infêrieur) carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, etc.), un groupe phénoxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc. ), et analogues.
Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes hétérocycliques peut comprendre un groupe thiénylacétyle, imidazolylacétyle, furylacétyle, tétra-
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zolylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, thiénylpropionyle, thiadiazolylpropionyle, et analogues.
Ces groupes acyles peuvent être en outre substitués par un ou plusieurs substituants convenables tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, etc. ), un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, le fluor), un groupe alcoxy inférieur (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. ), un groupe alkylthio inférieur (par exemple les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.
), le groupe nitro et analogues, et un groupe acyle préférable ayant ce ou ces substituants peut être un groupe mono (ou di ou tri) haloalcanoyle inférieur (par exemple les groupes chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, tri :
fluoroacétyler etc,), un groupe mono Cou di ou tri) haloalcoxyCinfêrieur) carbonyle (. par exemple les groupes chlorométhoxycarbonyle, dichlorométhoxycarbonyle, 2,2, 2-'trichloroéthoxycarbonyle, etc.), un groupe nitro (ou
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EMI10.1
halo ou alcoxy inférieurphênylalcoxy ¯ényielcqxy Cne. é) ieui) çç i le (par exemple les groupes nitrohenzylgxycarbonyle chlorobenzyloxycarbonyle, méthQxybenzyloxycarhQnyle, etc.
) et analogues,
EMI10.2
Le groupe"carboxy et la partie"carboxy protége"convenablege alcoxy (inférieur) carbonyle" peut comprendre un groupe carboxy estérifié qui est classiquement utilise dans un composé de pénicilline ou de céphalosporine, La"partie ester"convenable dans le"groupe carboxy estérifié" peut comprendre un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester t-pentylique, l'ester hexylique, etc.), un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc. ), un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc.
), un ester alcoxy (inférieur) alkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxyméthylique, l'ester éthoxyméthylique, l'ester isopropoxyméthylique, l'ester 1-methoxy- éthylique, l'ester 1-éthoxyéthylique, etc.), un ester alkyl (inférieur) thioalkylique inférieur (par exemple l'ester méthylthiométhylique, l'ester éthylthiométhylique, l'ester éthylthioéthylique, l'ester isopropylthiométhylique, etc. ), un ester alkylique inférieur à substitution carboxy (par exemple l'ester carboxyméthylique, l'ester 2-carboxyéthyli- que, l'ester 3-carboxypropylique, ec.
), un ester alkylique inférieur à subsitution carboxy protégée tel qu'un ester alkylique inférieur à substitution alcoxy inférieur carbonyle (par exemple l'ester t-butoxycarbonylméthylique, l'ester 2-t-butoxycarbonyléthylique, l'ester 3-t-butoxycar- bonylpropylique, etc.), un ester mono (ou di ou tri) haloalkylique inférieur (par exemple l'ester 2odoéthylique, l'ester 2,2,2-trichloroéthylique, etc,), un ester alcanoyl (infé- rieur) oxyalkylique inférieur (par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester buty- ryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pi,
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valoxyloxyméthylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l (ou 2)-acétoxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)
-acétoxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4) acétoxybutyli que, l'ester l (ou 2) -propionyloxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-propionyloxypropylique, l'ester l (ou 2)-butyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2) -isobutyryloxyéthylique, l'ester 2(ou 2)-pivaloxyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-hexa- noyloxyéthylique, l'ester isobutyryloxyméthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3, 3-diméthylbutyry- loxyméthylique, l'ester l (ou 2)-pentanoyloxyêthylique, etc.), un ester alcanoyl supérieur oxyalkylique inférieur [par exemple l'ester heptanoyloxyméthylique, l'ester octanoyloxyméthylique, l'ester nonanoyloxyméthylique, l'ester décanoyloxyméthylique, l'ester undécanoyloxyméthylique,
l'ester lauroyloxyméthylique, l'ester tridécanoyloxyméthy- lique, l'ester myristoyloxyméthylique, l'ester pentadécanoyloxyméthylique, l'ester palmitoyloxyméthylique, l'ester heptadécanoyloxyméthylique, l'ester stéaroyloxyméthylique, l'ester nonadécanoyloxyméthylìque, l'ester éicosanoyloxyméthylique, l'ester l (ou 2) -heptanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-octanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-nonanoyloxy- éthylique, l'ester l (ou 2)-décanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-undécanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-lauroyloxyéthylique, l'ester l (ou 2) -tridécanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-myristoyloxyéthylique, l'ester 11 ou 2)pentadécanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-palmitoyloxy- éthylique, l'ester l (ou 2)-heptadécanoyloxyéthylique, l'ester 1(ou 2)-stéaroyloxyéthylique,
l'ester l (ou 2)-nonadécanoyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-éicosanoyloxyéthylique, etc.], un ester alcoxy (inférieur) carbonyloxyalkylique inférieur [par exemple l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester éthoxycarbonyloxymétnylique, l'ester propoxycarbonyloxyméthylique, l'esterisopropoxycarbonyloxyméthylique,
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l'ester t-butoxycarbonyloxyméthylique l'ester l (ou 2)-méthoxycarbonyloxyéthylique, l'ester l oxyéthylique, l'ester l l'ester ltou l'ester Kou rbonyloxyéthylique, l'ester Kou
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(ou 2)-éthoxycarbonyl-toxycarbonyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-t-butoxycar- bonyloxyéthylique, l'ester Itou 2) -hexyloxycarbonyloxy- éthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-méthoxycarbonyloxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3)
-éthoxycarbonyloxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-isopropoxycarbonyloxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4) -éthoxycarbonyloxybutylìque, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4)-butoxycarbonyloxybutylique, l'ester L (ou 2 ou 3 ou 4 ou 5)-pentyloxycarbonyloxypentylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4 ou 5)-néopentyloxycarbonyloxypentylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6) éthoxycarbonyloxyhexy- lique, etc.], un ester (5-alkyl inférieur-2-oxo-l, 3-dioxol- 4-yl) alkylique inférieur [par exemple l'ester (5-méthyl-2- oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester (5- éthyl-2-oxo- l, 3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester (5-propyl-2-oxo-l, 3- dioxol-4-yl) éthylique, etc.
J, un ester alcane (inférieur) sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester mésylméthylique, l'ester 2-mésyléthylique, etc. ), un ester aralkylique inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants tel qu'un ester mono (ou di ou tri) phénylalkylique inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester benzhydrylique, l'ester tritylique, l'ester bis (méthoxyphényl) méthylique, l'ester 3, 4-diméthoxybenzyli- que, l'ester 4-hydroxy-3, 5-di-t-butylbenzylique, etc.
), un ester arylique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple l'ester phénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique, l'ester xylylique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, l'ester salicylique, etc. ), un ester hétérocyclique (par exemple l'ester phtalidylique, etc.), et analogues.
Un"halogène"convenable peut comprendre le chlore, le brome, l'iode et analogues,
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Un groupe dans nyle"et"carboxyalcoxy carbonyle" comprendre le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, carbonyle, et analogues,
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Le groupe convenable"alcoxy carbony1oxya.
comprendre les groupes méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxymethyle, le (ou 2) bonyloxyéthyle, (ou 2)-êthoxycarbonyloxyéthyle, "alcoxy (inférieur) carbonyle" convenablel (ou 2)-propoxycarbonyloxyéthyle , 1(ou 2)-isopropoxy- carbonyloxyéthyle, l (ou 2)-butoxycarbonyloxyéthyle, l (ou 2)-isobutoxycarbonyloxyéthyle, l (ou 2)-t-butoxy- carbonyloxyéthyje, l (ou 2) -hexyloxycarbonyloxyéthyle, l (ou 2 ou 3)-méthoxycarbonyloxypropyle, l (ou 2 ou 3)- éthoxycarbonyloxypropyle, l (ou 2 ou 3)-isopropoxycarbo- nyloxypropyle, l (ou 2 ou 3 ou 4) -éthoxycarbony1oxybuty- le, l (ou 2 ou 3 ou 4)-butoxycarbonyloxybutyle , 1 (ou
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2 ou 3 ou 4 ou 5)-pentyloxycarbonyloxypentyle,
(ou 2 ou 3 ou 4 ou (ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6) et analo- lgues.
D'autres exemples de réalisation préférables du composé recherché (I) sont comme suit.
Un exemple de réalisation préférable de R1 est
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2 le groupe amino ; et est le groupe carboxy ou un groupe R2carboxy estêrifiê [de préférence encore un groupe alcoxy inférieur carbonyle à substitution carboxy, un groupe alcoxy inférieur carbonyle à substitution alcoxy inférieur carbonyle, un groupe alcanoyl (inférieur) oxyalcoxy (inférieur) carbonyle, un groupe alcanoy] (supérieur) oxyalcoxy (inférieur) carbonyle, un groupe alcoxy (inférieur) carbonyl-
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oxyalcoxy (inférieur) un groupe (5-alkyl inférieur-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) alcoxy un groupe aralcoxy carbonyle (par exemple un groupe diphénylalcoxy le groupe carbonyle,phtalidyloxycarbonyle],
Les procédés pour la production du composé (I)
ou de son sel seront expliqués en détail comme sult.
(1) procédé 1 ;
Le composé (I) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé (II) ou son sel avec le composé
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(III).
Un sel convenable du composé (IT peut comprendre le même sel avec une Base que celui indiqué à titre d'exemple pour le composé (I).
Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction, tel que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrahydrofurane, la N, N-diméthylformamide, la N, N-diméthyl- acétamide, le dioxane, l'eau, l'acide acétique, l'acide formique, etc. ou leur mélange.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement conduite à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Procédé 2 :
Le composé (Ib) ou son sel peut être produit en soumettant le composé (la) ou son sel à la réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy.
Des sels convenables des composés (Ia) et (Ib) peuvent comprendre les mêmes que ceux indiqués à titre d'exemple pour le composé (I).
Un procédé convenable pour cette réaction d'enlèvement peut inclure un procédé classique tel que l'hydroly- se, la réduction ou analogues, (i) Pour l'hydrolyse :
L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'un acide.
Un acide convenable peut être un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc. ), un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacê- tique, l'acide propionique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oenzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc,), une résine acide échangeuse d'ions et analogues.
Dans le cas où l'acide organique tel que l'acide trifluoro- acétique et l'acide p-toluènesulfonique sont utilisés dans cette réaction, la réaction est de préférence réalsée en présence d'agents d'emprisonnement de cations (par
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exemple, l'anisol, etc.).
En outre, au lieu de l'acide ci-dessus, un aci- de de Lewis tel que le trifluorure de bore, l'éthérate de trifluorure de bore, le trichlorure d'aluminium, le pen- tachlorure d'antimoine, le chlorure ferrique, le chlorure stannique, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc et analogues, peuvent être aussi utilisés dans cette réac- tion et, dans le cas où l'on utilise un acide de Lewis, la réaction peut de préférence être réalisée en présence d'un agent d'emprisonnement de cations (par exemple l'ani- sol).
L'hydrolyse est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool t-butylique, le tétrahydrofurane, la N, N-dimé- thylformamide, la N, N-diméthylacétamide, le dioxane ou leur mélange et en outre les acides mentionnés ci-dessus peuvent être aussi utilisés comme solvant quand ils sont à l'état liquide.
La température de réaction de cette hydrolyse n'est pas critique, et la réaction est ordinairement conduite à une température allant du refroidissement jusqu'à une température quelque peu élevée.
(ii) Pour la réduction :
La réduction est conduite d'une manière classique comprenant la réduction chimique et la réduction catalytique.
Des réducteurs convenables à utiliser dans la réduction chimique sont une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc. ) ou d'un composé mé- tallique (par exemple le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc.) et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio- nique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p-toluènesulfoni- que, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.),
Des catalyseurs convenables a. utiliser dans la réduction catalytique sont des catalyseurs classiques tels que des catalyseurs au platine (par exemple une plaque
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du platine, du platine spongieux, du noir de platine, du platine colloïdal, de l'oxyde de platine, du fil de plati- ne, etc.
), des catalyseurs au palladium (par exemple le palladium spongieux, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, du palladium sur du carbone, du palladium col- loïdal, du palladium sur du sulfate de baryum, du palladium sur du carbonate de baryum, etc. ), des catalyseurs au ni- ckel (par exemple le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le ni- ckel de Raney, etc. ), des catalyseurs au cobalt (par exemple le cobalt réduit, le cobalt de Raney, etc. ), des cataly- seurs au fer (par exemple le fer réduit, le fer de Raney, etc. ), des catalyseurs au cuivre (par exemple le cuivre ré- duit, le cuivre de Raney, le cuivre d'Ullman, etc. ) et analogues.
La réduction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propa- nol, la N, N-diméthylformamide, ou leur mélange.
En outre, dans le cas où les acides mentionnés ci-dessus à utiliser dans la réaction chimique sont à l'état liquide, ils peuvent être aussi utilisés comme sol- vants. En outre, un solvant convenable à utiliser dans la réduction catalytique peut être le solvant mentionné ci- dessus, et un autre solvant classique tel que l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc. ou leur mélange.
La température de réaction de cette réduction n'est pas critique et la réaction est ordinairement con- duite à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Procédé 3 :
Le composé (la) ou son sel peut être produit en introduisant un groupe de protection du radical carboxy dans le composé (tub) ou un dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel,
Un dérivé réactif convenable, sur le groupe carbon xy du composé (Ib) peut comprendre un dérivé classique qui peut être appliqué à. cette réaction tel qu'un halage
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nure d'acide (par exemple le chlorure d'acide, le bromure d'acide, etc,) ou analogues.
L'agent d'introduction d'un groupe de protection du radical carboxy à utiliser dans cette réaction peut comprendre un agent d'estérification classique tel qu'un alcool ou son équivalent réactif (par exemple un halage- nure, un sulfonate, un sulfate, un composé diazoïque, etc.) et analogues.
La présente réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un métal alcalin (par exemple le lithium, le sodium, le potassium, etc.), un métal alcalino-terreux (par exemple le calcium, etc. ), un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium, etc. ), un hydrure de métal alcalinoterreux (par exemple l'hydrure de calcium, etc. ), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc. ), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc. ), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.
), un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium), un alcanoate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, etc. ), une trialkylamine (par exemple la triéthylamine, etc.), le 1, 8-diazabicyclo [5, 4, olundéc- 7-ène, des pyridines (par exemple la pyridine, la lutidine, la picoline, etc.), la quinoléine et analogues, et peut être aussi réalisée en présence d'iodure métallique (par exemple l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc.).
Dans le cas où l'alcool est employé comme agent d'introduction d'un groupe de protection du groupe carboxy, la réaction peut être réalisée en présence d'un agent de condensation tel qu'un composé de carbodiimide [par exemple la N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N', (4- diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide, la N, N'-diéthylcarbo- diinde, la N, N'-diisopropylcarbodiimide, la N-éthyl-N'- (3iméthylaminopropyl) carbodiimide, etc.], un ester
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d'acide sulfonique de dérivé de N-hydroxybenzotriazole [par exemple le z (4-chlorobe-nzènesulfonyloxy)-6-chloro- IH-benzotriazole, etc.] ou analogues.
Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le benzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde, la N, N-diméthylformamide, la N, N-diméthylacétamide, la pyridine, l'hexaméthylphosphoramide, etc. ou leur mélange.
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est conduite dans de nombreux cas en refroi-
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disant, la température ambiante ou en chauffant.
Procédé 4 :
Le composé (Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou son sel à une réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy
2 dans Rb.
Cette réaction est réalisée par un procédé clas- sique tel que l'hydrolyse, la réduction et analogues.
Le procédé d'hydrolyse et de réduction et les conditions réactionnelles (par exemple la température de réaction, le solvant, etc.) sont sensiblement les mêmes que ceux illustrés pour la réaction d'enlèvement du groupe de protection du radical carboxy du composé (Ia) dans le procédé 2, et en conséquence on doit s'y référer pour avoir l'explication.
Le composé recherché (1) peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable d'une manière classique.
Les procédés pour la préparation du composé de départ sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé A ;
Le composé C ; Vfi) ou son sel peut être produit en faisant réagir le compos. ê (IVa) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy, ou son sel, avec le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxy, ou son sel,
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Le dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy du composé (IVa) peut comprendre le même que celui in diqué à titre d'exemple pour le composé (. Ib) dans le procédé 3.
Le dérivé réactif convenable sur le groupe hydroxy du composé (V) peut comprendre le composé (V) dont le groupe hydroxy est substitué par un reste acide tel qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc.) ou analogues.
Des sels convenables des composés (IVa) et (IVb) peuvent comprendre les même sels que ceux indiqués à titre d'exemple pour le composé (I) et un sel convenable du composé (V) peut comprendre le même sel avec une base que celUi indiqué à titre d'exemple pour le composé (1).
Cette réaction est réalisée par le même procédé que celui illustré pour le procédé 3, et en conséquence, on doit se référer à cette explication en ce qui concerne la condition réactionnelle (par exemple la température de réaction, le solvant, la base, etc,).
Procédé B- (T) :
Lecomposé (VII) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VI) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel.
Le dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (IV) peut comprendre un dérivé classique, par exemple, un dérivé silylique formé par la réaction du composé (IV) avec un composé silylique tel que la trimé- thylsilylacétamide, la bis (triméthylsilyl) acétamide, la bis (triméthylsilyl) urée et analogues, et un dérivé réactif convenable du composé (VI) peut comprendre un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide ou analogues qui peut être préparé par la réaction de dicé- tène et d'halogène,
Un sel convenable du composé (V) peut comprendre le même sel que celui indiqué à titre d'exemple pour le composé Cr) et des sels convenables des composés (var)
et
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(VII) peuvent comprendre le même sel avec une base que celui indiqué à titre d'exemple pour le composé (I).
La réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le benzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N, N-diméthylformamide, la pyridine, l'hexaméthylphosphoramide, etc., ou leur mélange.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement conduite à une température allant du refroidissement au chauffage.
EMI20.1
Procédé B :
Le composé (II) ou son sel peut être produit en faisant réagir le composé (VII) ou son sel avec-un agent de nitrosation.
Un agent de nitrosation convenable peut comprendre l'acide nitreux et ses dérivés classiques tels qu'un halogénure de nitrosyle (par exemple le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle, etc.), un nitrate de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium, le nitrite de potassium, etc. ), un nitrite d'alkyle (par exemple le nitrite de butyle, le nitrite de pentyle, le nitrite d'isu- amyle, etc. ) et analogues.
Dans le cas oü un sel d'acide nitreux ou son sel de métal alcalin est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide tel qu'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique, etc,).
Cette réaction peut de préférence être réalisée en présence d'un composé de méthylène activé tel que l'acétylacétone, l'acétoacétate d'éthyle et analogues.
Cette réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le têtrahydrofurane, le chlorure de méthylène, ou un mélange de ces produits.
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La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence conduite dans l'intervalle allant du refroidissement jusqu'à la températu- re ambiante,
Le composé (II) de cette réaction peut inclure l'isomère syn, l'isomère anti et leur mélange sur le groupe Rydroxytmino, et ce composé peut être représenté par la formule partielle
EMI21.1
Le composé recherché (I) et son sel pharmaceutiquement acceptable de la présente invention sont nouveaux et présentent une forte activité antimicrobienne, inhibant la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des microorganismes Gram-positifs et Gram-négatifs et sont utiles comme agents antimicrobiens, spécialement pour l'administration orale.
Pour montrer l'utilité du composé recherché (I), les données expérimentales sur l'excrétion urinaire d'un composé représentatif (I) de la présente invention sont présentées dans ce qui suit.
Test d'excrétion urinaire (1) Procédé expérimental
Le composé expérimental (100 mg/kg) a été administré oralement à des groupes de trois rats, et des échantillons d'urine ont été rassemblés toutes les 0 à 24 heures.
(2) Composé expérimental
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(A) le 7- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn) (ci-après désigné par composé A) (B) le 7- (2-aminothiazol4-yl) hydroxyiminoacétamidoJ- 2-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-DL-êthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) (ci-après par composé B).
(3) Résultats expérimentaux Le pourcentage de valeur d'excrétion urinaire
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est présenté dans le tableau suivant.
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Excrétion <SEP> urinaire <SEP> C%) <SEP>
<tb> A <SEP> 54, <SEP> 09 <SEP>
<tb> B <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Pour l'administration thérapeutique, le composé recherché (I) et son sel pharmaceutiquement acceptable de la présente invention sont utilisés sous la forme de préparation pharmaceutique classique qui contient le composé en tant qu'ingrédient actif, mélangé avec des supports pharmaceutiquement acceptables tels que des excipients liquides ou solides organiques ou minéraux qui sont convenables pour l'administration orale, parentérale et externe.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des tablettes, des granulés, des poudres, des capsules ou une forme liquide telle que des solutions, des suspensions, des sirops, des émulsions, des limonades et analogues.
Si cela est nécessaire, on peut inclure dans les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisateurs, des agents de mouillage et d'autres additifs couramment utilisés tels que le lactose, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol et analogues.
Alors que la dose du composé (1) peut varier selon et aussi dépendre de l'âge, des conditions du malade, d'un genre de maladie, d'un genre de composé (I) à appliquer, etc., en général, des quantités comprises entre 1 mg et environ 4 000 mg ou même davantage par jour peuvent être administrées à un malade. Une dose unique moyenne d'en-
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viron 50 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg du composé recherché (Z) de la présente invention peut être utilisée pour traiter des maladies provoquant des infections dues aux microorganismes pathogènes.
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Les préparations et les exemples suivants sont donnés dans un but d'illustration de la présente invention.
Préparation 1
Du carbonate d'éthyle et de 1-DL-iodoéthyle (7,32 g) a été ajouté en une seule fois a. une solution d'acide
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7-amino-3,-vînyl-r3-cépI (4, 52 g) et de 1, 7-diazabicyclo 0] (4, 5 ml) dans de la ! em-4-carboxyliqueN, N-diméthylacétamtde (45 ml) en refroidissant par de la glace. Après que le mélange a été agité pendant 45 minutes 0-3QC, le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace-eau (200 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait organique a été lavé avec de l'eau et de la saumure, séché sur du sulfate de magnésium et concentré à un quart du volume d'origine. Le concentré a été ajouté à de l'acide chlorhydrique concentré (2 ml).
Le précipité résultant a été rassemblé par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à l'air pour donner du chlo-
EMI23.2
rhydrate de 7-amino-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-l-éthoxycarbonyloxyethyle (2, 66 g).
IR (Nujol) cm : 3400, 1775,1755, 1720
RMN (DMSO-d6) # : 1,27 (3H, t, J=7Hz),
1, 53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m),
4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6, 0 (4H, m),
6, 7-7, 2 (2H, m), 8,0-10, 0 (2H, large m).
Préparation-2
Du chlorhydrate de 7-amino-3-vinyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (150 g) et de la triméthylsilylacétamide (189 g) ont-été dissous dans de l'acétate d'éthyle (1,5 litre), et la solution a été refroidie jus- qu'à-20 C. On y a ajouté du bromure de 4-bromoacétoacétyle qui a été obtenu à partir de dicétène (39 g) et de brome (75 g) dans du chlorure de méthylène (200 ml) à , 200C et le mélange a été agité à -10 C pendant 1 heure, Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de chlorure de méthylène (2 litres) et d'eau CI litre), et la couche organique a été séparée, suivi de lavage à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium.
Après
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que le solvant a été retiré sous vide, les précipités résultants ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle, et puis séchés pour donner du 7- (4-bromoacétoacétamido)-3- vinyl-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle (171 g), p. f.
133-1370C (décomposition).
IR (Nujol) cm : 3270, 1765, 1705, 1650, 1550
RMN (DMSO-d6) Q : 3, 5 4, 5 (6H, m), 5,2-6, 0 (4H, m), 6,83 (1H, m), 7,00 (1H, s),
7,45 (ION, m), 9, 25 (li, d, J=8Hz).
Préparation 3
Le composé suivant a été obtenu d'une manière
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semblable à celle de la préparation 2.
Le 7- (4-bromoacêtoacêtamido)'-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de DL-l-éthoxycarbonyloxyéthyle.
IR (Nujol) : 1780, 1760, 1270, 1080
RMN (DMSO-d6) # : 1, 27 (3H, t, J=7Hz),
1, 53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4, 17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz),
4,33 (2H, s), 5,0-6, 0 (4H, m),
6, 5-7, 2 (2H, m), 9,17 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 4
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A une solution de 7- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (40 g) dans du chlorure de méthylène (400 ml) et de l'acide acétique (200 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrite de sodium (7,5 g) dans de l'eau (50 ml) entre-10 et-5 C, et le mélange a été agité à -50C pendant 30 minutes. Après addition d'urée (7 g) et agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, de l'eau (400 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel.
La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse à 10 % de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium,
L'enlèvement du solvant a donné le solide, qui a été séché sous vide pour obtenir le 7- (4-bromo- 2hydro- xyiminoacétoacétamido) -3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (48 g), p. f, 105-108 C.
IR (Nujol) : m-1 : 3250, 177qat 1705,1655, 1540
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RMN (DMSo-d6) # : 3, 80 (2H, m), 4,67 (2H, s),
5,2-6, 2 (4H, m), 6,80 (1H, m),
7,00 (1H, s), 7,45 (1OH, m),
9, 42 cul, d, J=8Hz), 13,20 (1H, s).
EXEMPLE 1 A une solution de 7-(4-bromo-2-hydroxyiminoacéto-
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acétamÌdo) céphem-4carboxylate de benzhydryle (48 g) dans de la N, diméthylacétamide (200 ml), on a -3-vinyl-3ajouté de la thiourée (7,0 g) à 5 C, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant une heure. Après que le mélange réactionnel a été déversé dans une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium (2 litres), du chlorure de sodium (150 g) y a été ajouté. Les précipités ont été rassemblés par filtration et puis dissous dans un mélange d'acétone (200 ml) et d'acétate d'éthyle (500 ml).
La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, suivi d'évaporation. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique et séchés sous vide pour donner du 7- [2- (2-aminothiazol-4yl) -2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (16,9 g), p. f. 133-136 oC.
IR (Nujol) : cm ; 3200,1780, 1720,1670,
1610
EMI25.2
RMN (DMSO-d6) 6 : 75 (2H, m), 5, 2-6, 1 (4H, 6, 6, 75 (1H, m), 7, 00 (1H, s), 7, 20 (2H, m), 7, 34 (lOH, m), 9, 50 (1H, d,
3,J=8Hz).
EXEMPLE 2
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Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle de l'exemple 1 (1) Le 7[2- aminothiazol-4-yl) hydroxyiminoacétamidoJ-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-1-êthoxycar- (2bonyloxyéthyle (isomère syn).
IR (Nujol) cm-1; 3300, 1780, 1750, 1670
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ID1N CDMSO-d6) 7Hz), 1, 6Hz), , 4, 7Hz), 5, 1-6, m),
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$ ; 1, 17 (3H6,63 (1H, s), 6,7-7, 3 (4H, m),
9,45 (1H, d,J=8Hz), 11,33 (1H, s) (2) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétami- do]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbo- nylméthyle (isomère syn)
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IR (Nujol) cmi, IR 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 (3) le 7- aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacêtamido]--3-vinyl-3cêpn. de DLl-propionyï- (Nujol) cmoxyéthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm : 3300, 3200, 1780, 1765,1720,
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1710, 1660, (4) le 7[2 amìnothiazol4yl) 2hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3cêphem-4-carboxylate de pìvaloyloxymé-
1630.thyle (isomère syn) IR (Nujol) cm-1 :
3400, 1785, 1750, 1670, 1615,
1530, 1310, 1220
EMI26.3
(5) le 7-' aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacêtamido]-3-vinyl-3-céphem-4-caroxylate de palmìtoyloxy- [2- (2méthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm : 3300,1775, 1670,1615, 1530,
1350,1210
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(6) le 7-[2-2-aminothiazol-4-yl) do]-3-vinyl-3-céphem-4carboxylate de (5-méthyl-2- -2-hydroxyiminoacétami-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthyle (isomère syn) IR (Nujol) cm : 3300,1812, 1772,1730, 1668,
1611
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(7) le 7-[2- do]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de phtalid-3-yle (isomère syn) IR (Nujol) cm' 3200 (large), 1772 (large),
1728 (épaulement), 1660,1620 (8) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétami- do]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn)
IR (Nujol) cm-1 :
1765 (large), 1720, 1660 (large) (9) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétami- do]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn)-1 IR (Nujol) cm : 3200, 1760,1660, 1600
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EXEMPLE 3
Du 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (68,5 g) a été ajouté par partie à-un mé- lange d'acide 2,2, 2-trifluoroacétique (60 ml) et d'ani- , sol (60 ml) à 5-7 C et le mélange a été agité à 50C pendant une heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (1,5 litre), suivi de rassemblement de précipités par filtration.
Après dis- solution dans un mélange de tétrahydrofurane (100 ml) et d'acétate d'éthyle (100 ml), la solution a été extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse obtenue a été réglée à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, lavée avec de l'acétate d'éthyle et puis chromatographiée sur de l'oxyde d'alumi- nium. L'élution a été réalisée par une solution aqueuse à
3 % d'acétate de sodium, et les fractions contenant le composé désiré ont été rassemblées. Après réglage à un pH de 6,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, la solution aqueuse a été de nouveau chromatographiée sur du charbon activé.
L'élution a été réalisée par une solution aqueuse à 20 % d'acétone et les fractions rassemblées ont été con- centrées sous vide et puis lyophilisées pour donner du 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl- 3-céphem-4-carboxyla te de sodium (isomère syn) (14,4 g), qui a été décomposé à partir de 220 C.
IR (Nujol) cm : 3200,1760, 1660,1600
RMN CD20) 3,67 (2H, s), 5,2-5, 7 (3H, m),
5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, m),
7,00 (1H, s).
EXEMPLE 4
Du carbonate d'éthyle et de 1-DL-iodoéthyle (22 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution de 7- [2- (2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-cé- phem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (15 g) dans de la N, N-diméthylacétamide (120 ml) à 5-70C, et le mélange a été agité à SOC pendant 30 minutes. Dans le mélange réac- tionnel, on a ajouté de l'acétate d'éthyle (200 ml), suivi
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de filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et puis séché sur du sulfate de magnésium.
Après enlèvement du solvant, le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sous vide pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
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2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem4-carboxylate de DL-l-éthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) (7, 4 g), p. f. 126130 C.
IR (Nujol) cm : 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 RMN 1, 17 (3R, t, J=7Hz), 50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz),
5,1-6, 0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7, 3 (4H, m), 9, 45 (1H, d, J=8Hz), 11, 33 (1H, s).
EXEMPLE 5 Du carbonate de césium (2,06 g) a été ajouté à
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une solution d'acide 7- iminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique syn) (5 g) dans de la N, N-diméthylacétamide (50 ml) à 25 C.
Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et refroidi sur un bain de glace. Dans ce mélange refroidi, on a ajouté du carbonate d'éthyle et de 1-DL-iodoéthyle (9,2 g) en une seule fois, et le mélange a été agité à 0-30C pendant 40 minutes. Dans le mélange réactionnel on a ajouté de l'acétate d'éthyle (300 ml), ce qui a été suivi de filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau deux fois et avec de la saumure, traité avec du charbon active, et séché sur du sulfate de magnésium.
Après enlèvement du solvant sous vide, le résidu a été lavé avec de l'éther diisopropylique et séché dans l'air
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pour donner du 7- acétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-l-éthoxy- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-carbonyloxyéthyle (isomère syn), (4,6 g), p. f. 126130 C.
IR (Nujol) cm' : 3300, 1780,1750, 1670
RMN (DMSO-d6) ô : 1,17 (3H, t, J= : 7Hz), 1, 50 (3R, d, J : : ; 6-Rz), 3, 75 (2H, m), 4, 13 (2H, q, J=7Hz), 5, 1-6, 0 (4H, m),
6, 63 (1H, s), 6, 7-7, 3 (4H, m),
<Desc/Clms Page number 29>
9,45 (1H, d, J=8Hz), 11, 33 (1H, s).
EXEMPLE 6
De l'iodure de potassium (4,0 g) a été ajouté a. une solution de chloroacétate de t-butyle (1,2 g) dans de la N, N-diméthylacétamide (50 ml) et le mélange a été agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Le précipité a été séparé par filtration. Dans le filtrat on a ajouté du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-
EMI29.1
acétamido]-3-vinyl3céphem-4carboxylate de potassium (isoc mère syn) (3,2 g) à la température ambiante et le mélange a été agité pendant 1 heure et demie à la même température.
Le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7, 0 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de po- tassium. La couche organique séparée a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour
EMI29.2
donner du 7-[2- aminothiazol-4-yl) do]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonylméthy- le (isomère syn) (2,0 g).
IR (Nujol) cm : 3300,3170, 1780,1730, 1665,
1620
RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 43 (9H, s), 3,76 (2H, q,
J=18, OHz), 4,73 (2H, s), 5,24 (1H, d,
J=5,0 Hz), 5,38 (1H, d, J=ll, OHz), 5,68 (1H, d, J=18, OHz), 5,82 (1H, dd, J=5, OHz,
8, OHz), 6,66 (1H, s), 7,03 (1H, dd,
J=ll, OHz, 18, OHz), 9,46 (1H, d, J=8, OHz)
EXEMPLE 7
EMI29.3
Du 7-[2- tamido]-3-vinyl-3-cêphem-4-carboxylate de DL-1-propionylo- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacé-xyéthyle (isomère syn) (1,38 g) a été obtenu en faisant réagir l'acide 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 15 g) avec du propionate de DL-1-bromoéthyle (4,56 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 5.
IR (Nujol) cm : 3300, 3200,1780, 1765,
EMI29.4
1720, 1710, 1660, 1630 RMN (DMSO-d6) 1, 03 (3H, t, J=7Hz), 1, 48 (3H, h
<Desc/Clms Page number 30>
d, J=6Hz), 2, 38 (2H, q, J=7Hz), 3, 53 et
3, 97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5, 4 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz),
5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (loir s),
6,83 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (1H, q,
J=6Hz), 7,1 (2H, large s), 9, 43 (1H, d, J=8Hz), 11, 33 (1H, s).
EXEMPLE 8
Du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn) (1,24 g) a été obtenu en faisant réagir de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (3 g) avec du pivalate d'iodométhyle (5,05) d'une manière semblable à celle de l'exemple 5, p. f. 90-100 C (décomposition).
IR (Nujol) cm : 3400,1785, 1750,1670, 1615,
1530,1310, 1220 RMN (DMSO-d6) # : 1, 14 (9H, s), 3,58 et 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (1H, d, J=llHz), 5,7-6, 0 (3H, m), 5, 77 (lH,
EMI30.1
d, J=17Hz), 6, 70 (1H, s), 6, 83 dd, J= llHz, 17Hz), 7, 12 (2H, large s),
J=8Hz), 16,24 (1H, s).
EXEMPLE 9
Du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacé- tamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de palmitoyloxyméthyle (isomère syn) (1,86 g) a été obtenu en faisant réagir
EMI30.2
de l'acide 7-[2- mido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylìque (isomère syn) (3 g) avec du palmitate d'iodométhyle (4,13 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 5, p, f. 90-105 C (décomposition).
IR (Nujol) cm-1: 3300, 1775,1670, 1615, 1530,
1305,1210
EMI30.3
RMN (DMSO-d) 7 (26H, m), 2, 3-2, 5 C2H, m), et 3, 5, 21 (1H, d, J=5Hz', 5. (3H, m), 5, 75 (IK, d, J17Hz), 6,
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EXEMPLE 10 A solution de 7- 2-hydroxyiminoacêtamido3-3-vinyl-3cêphem-4-carboxylate de potassium (isomère syn) (2, 0 g) de la N, N-diméthyl-
6 t 1, 1-1,acétamide (30 ml), on a ajouté de la 4-bromométhyl-5- méthyl-1, 3-dioxol-2-one (1, 0 g) en refroidissant par de la glace avec agitation. Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 30 minutes. Le mélange résultant a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et la solution organique a été lavée avec de l'eau trois fois. La couche organique séparée a été séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne
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sur du gel de silice (50 g) pour donner du 7-[2- thiazol-4-yl} 4-carboxylate de (5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthyle (isomère syn) (0,62 g),
IR (Nujol) cm : 3300,1812, 1772,1730,
1668, 1611
RMN (DMSO-d6) 6 : 2, 17 (3H, s), 3,52 (3,98 (2H,
ABq, J=17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d,
J=17Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 11,3 (1H, s).
EXEMPLE 11
Du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de phtalid-3-yle (isomère syn) (1,05 g) a été obtenu en faisant réagir du 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3vinyl-3-céphem-4-carboxylate de potassium (isomère syn) (1, 0 g) avec du 3-bromophtalide (O, 9 gaz d'une manière semblable à celle de l'exemple 10,
IR CNujol) cm' : 3200 (large), 1772 (large),
1728 (épaulement), 1660 1620 MN (DMSO-d6) :
3, 70 (2H, m), 5,18 Cula, d, J=5Hz), 5,43 (1H, d, J=11Hz), 5,73 (1H, d,
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Jl7ffz', 5ffz, 75
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5, 83 (lH, dd, J(1HL, s), 6, 77, 2 (2H, m), 7, 668, 0 (6H, m), 9, 87 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 12
De l'acide trifluoroacétique (5,4 ml) a été ajouté à une suspension de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacétamido] -3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonylméthyle (isomère syn) (1,8 g) dans du chlorure de méthylène (4 ml) et de l'anisol (1,8 ml) à la température ambiante et le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température.
Dans la solution résultante on a ajouté de l'éther diisopropylique et le mélange a été agité. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther diisopropylique. Les précipités
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ont été ajoutés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium en agitant. La cou- che aqueuse séparée a été réglée à un pH de 2,2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de la glace et de l'eau et séché sur du peiitoxy-
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de de phosphore sous vide pour donner du 7- zol-4-yl) carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn) (0,73 g).
IR (Nujol) cm : 1765 (large), 1720,1660 (large)
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RMN 6 : 3, 76 (2H, q, J=18, OHz), 4, 76 (2H, s), 5, 24 (lH, d, J=5, OHz), 5, 37 (1H, d, J=ll, OHz), 5, 86 (lH, d, J=17, OHz), 7, 83 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz), 6, 69- (1H, s), 6, 67 (3H, m), 9, 50 (1H, d, J8, EXEMPLE 13 ,'" A. solution de 7- yl)-'2hydroxytnnnoacêtamido]-3-vnyl-3-cêphem-4-carbQxylate de DL-1-êthoxycarbonyloxyêthyle syn) (1 g) un (DMSO-d6)mélange d'acétate d'éthyle (50 ml) et d'éthanol (2 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,3 ml) en
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refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 10 minutes à-0-3QC. Dans la solution on a ajoute de l'éther diisopropylique (50 ml) et le précipité résultant a été rassemblé par filtration,
lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché à l'air pour donner du 7-E2- (2-amino-
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thiazol-4-yl) em- 4-carboxylate de DL-léthoxycarbony1oxyéthyle sous forme de chlorhydrate (isomère syn) (0,8 g).
IR (Nujol) cm : 3100,1780, 1750, 1640
RMN (DMSO-d6) : 1, 23 (3H, t, J=7Hz), 1, 53 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H :, m), 4,20 (2H, q,
J=7Hz), 5,0-6, 0 (6H, m), 6, 83 (1H, s),
6,7-7, 2 (2H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz), 12, 5 (1H, large s)
EXEMPLE 14
A une solution de 7- (4-bromoacétoacétamido) - 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (10 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (70 ml) et d'acide acétique (25 ml), on a ajouté goutte à goutte du nitrite d'isoamyle (3,5 ml) entre-3 et-5 C. Le mélange a été agité pendant 40 minutes à-5 C, suivi d'addition d'acé- ty1acétone (4 g) et d'agitation pendant 30 minutes à 5 C.
Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de la thiourée (3 g) et, après agitation pendant 3 heures, on y a ajouté
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goutte à de l'acétate d'éthyle (70 ml) et de l'éther diisopropylique (100 ml). Le précipité résultant a été rassemblé par filtration, et séché sous vide pour donner du bromhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (11,7 g).
3 g de ce produit ont été ajoutés par parties à un mélange d'acide 2,2, 2-trifluoroacétique (5 ml) et d'anisol (5 ml) entre 5 et 70C. Après agitation pendant 1 heure à 50C, le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (150 ml). Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et dissous dans un mélange de tétrahydrofurane (10 ml) et d'acé- tate d'éthyle (10 ml). La couche organique a été extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
L'extrait
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aqueux a été lavé avec de l'acetate d'éthyle en conservant la valeur de pff a. 5 et puis réglé à-un pH de 2, 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Cette solution a été agi-
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tée pendant 1 heure à OOC, et les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration et séchés sous vide pour donner de l'acide 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacé- tamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (0, 79 g).
IR (Nujol) cm : 3300,1780, 1665,1180, 1130.
EXEMPLE 15
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A une solution de 7- nyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (15 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (100 ml) et d'acide acétique (30 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrite de sodium (2, 8 g) dans de l'eau (5 ml) entre - 10 et-15 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 40 minutes à -5 C, suivi d'addition d'acétylacétone (4 g) et puis d'agitation pendant encore 15 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'eau (200 ml) et de chlorure de méthylène (200 ml), et la couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau. La solution a été évaporée et le résidu a été dissous dans de la N, N-diméthylacétamide (40 ml).
Dans cette solution on a ajouté de la thiourée (3,4 g), et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, et déversé dans un mélange de tétrahydrofurane (150 ml), d'acétate d'éthyle (300 ml) et d'eau (300 ml).
Le mélange a été réglé à un pH de 6,0 avec une solution aqueuse de soude razz La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % successivement et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous vide, et le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diisopropylique, Ce précipité a été séché sous vide pour donner du 7- [2- (2aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacétamido]-3-vinyl-3- cêphjem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (8,5 g).
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IR (Nujol) cm : 3200, 1780, 1720, 1670,
1610
EXEMPLE 16
A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimìnoacétamido] -3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (5 g) dans un mélange d'anisol (20 ml) et d'acide acétique (5 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'êthérate de trifluorure de bore (5 ml) à 10 C. Après agitation pendant 20 minutes à 10 C, le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange de tétra- hydrofurane (100 ml), d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau (100 ml) et puis réglé à un pH de 6,0 avec une solution aqueuse de soude à 20 %. La couche aqueuse résultante a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle en maintenant la valeur de pH à 6, 0. Cette solution a été soumise à la chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium.
Les fractions éluées avec une solution aqueuse à 3 % d'acétate de sodium ont été rassemblées et réglées à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Cette solution a été encore chromatographiée sur une résine d'adsorption non ionique dite"Diaion HP-20" (marque déposée, produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries). Les fractions êluées avec une solution aqueuse d'acétone à 20 % ont été rassemblées, concentrées sous vide et réglées à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et séché sous
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vide pour donner de l'acide 7- hydroxyiminoacétamidoJ-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylique [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(isomère syn) (1,23 g).
IR (Nujol) cm : 3300, 1780,1665, 1180,1130
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RMN (DMSO-d6) 6 3, 76 (2H, ABq, J=18Hz), 5, 2- 6, 0 (. , m), 6, 73 (us, s), 6, 8"..
;(3H, m), 9, 5 (1H, d, J=8Hz), 11, 4 (1H, large s),
EXEMPLE 17 (1) Du chlorhydrate de 7amino-3-vinyl-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (1 kg) et de la 1, 3-bis (tri- méthylsìlyl)urée (1, 46 kg) ont été dissous dans du tétrahy-
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drofurane (8 1) et le mélange a été refroidi jusqu'à - 20 C.
Dans cette solution on a ajouté du bromure de 4-bromoacétoacétyle obtenu à partir de dicétène (224 ml) et de brome (147 ml) dans du chlorure de méthylène à -20oC et le mélange a été agité pendant 30 minutes à - 15 C. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'acétate d'éthyle (12 1) et d'eau (6 1). La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et puis évaporée sous vide. Le précipité résultant a été agité dans de l'éther diisopropylique (10 1) pendant 1 heure à 0 C, et les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration et séchés sous vide pour donner du 7-(4-bromoacétoacétamìdo)-3-vinyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (1,27 kg), p. f. 133-137 C (décomposition).
(2) A une solution de 7-(4-bromoacétoacétamìdo)- 3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (500 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (4,5 1) et d'acide acétique (1,7 g) on a ajouté goutte une solution de nitrite de sodium (93,2 g) dans de l'eau (450 ml) entre-15 et-22 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 7 minutes à -150C, suivi d'addition d'acétoacétate d'éthyle (117 g) et puis d'agitation pendant 5 minutes à la température ambiante.
Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau (6 1 x 2) et une solution aqueuse de chlorure de sodium (6 l). Dans la couche organique séparée, on a ajouté de la thiourée (82,2 g) dissoute dans de la N, N-diméthylacétamide (1 1) et lemélange a été agité pendant 1 heure à 36 C, Après que le chlorure de méthylène a été retiré sous vide, l'huile résiduelle a été déversée dans un mélan- ge de tétrahydrofurane (3, 5 1), d'acétate d'éthyle (7 1) et de glace et d'eau (4 1), Ce mélange a été réglé à-un un pH de 6, 0 avec une solution aqueuse de soude à. 10 %. La couche organique séparée, a été lavée avec de l'eau (4 1 x 2) et une solution aqueuse de chlorure de sodium.
Le solvant a été retiré par distillation sous vide et les cristaux ré-
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siduels ont été agités dans un mélange d'acétate d'éthyle (1,6 1) et d'éther diisopropylique (2,4 1) pendant 1 heure à 0 C. Les cristaux obtenus ont été rassemblés par filtration pour donner du 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacétamido] -3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (394, 5 g).
IR (Nujol) cm : 3200, 1780,1720, 1670,
1610
EXEMPLE 18
Le 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamido]-3-vinyl-3-céphem-4-carboxylate de DL-l-acéto- xyéthyle (isomère syn) (1,12 g) a été obtenu en faisant
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réagir l'acide 7- acétamido]-3-vinyl-3céphem-4-carboxylìque (isomère syn) (5 g) avec le DL-l-acétate de bromoéthyle (3,42 g) en présence de carbonate de césium (2,04 g) d'une manière similaire à celle de l'exemple 5.
IR (Nujol) cm : 3300,1780, 1760,1670, 1210.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art,