KR100451672B1

KR100451672B1 - 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법

Info

Publication number: KR100451672B1
Application number: KR10-2001-0031339A
Authority: KR
Inventors: 이관순; 장영길; 김홍선; 박철현; 박가승; 김철경
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2004-10-08
Also published as: KR20020092612A; CN1235902C; EP1392703B1; US7157576B2; WO2002098884A1; JP2004534053A; EP1392703A1; EP1392703A4; US20040210049A1; JP2008189688A; JP4152879B2; JP5027042B2; CN1512996A

Abstract

본 발명은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프디니르의 신규한 산부가염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 세프디니르의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 세프디니르 산부가염은 탈보호 반응 시 반응액에서 자연스럽게 석출되며, 불순물인 E- 이성체의 함유량이 0.1% 내외에 불과할 정도로 매우 순수하고 안정성이 탁월한 결정형이면서도 99% 이상의 고순도, 85%이상의 고수율로 용이하게 제조할 수 있음을 특징으로 하며, 따라서, 이를 이용하여 고품질의 세프디니르를 제조할 수 있다:

상기 식에서,

HX는 일황산(monosulfuric acid) 또는 일메탄술폰산(monomethanesulfonic acid)을 의미한다.

Description

결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 이용한 세프디니르의 제조방법{CRYSTALLINE ACID SALTS OF CEFDINIR, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEFDINIR USING SAME}

본 발명은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 이용한 세프디니르의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기 식에서,

세팔로스포린계 항생제를 제조함에 있어서, 최종 단계는 통상 목적산물의 보호기를 제거하는 단계이며 이때 일반적으로 강산을 사용하여 제거한다. 그러나, 강산을 사용하는 경우 원하지 않는 부반응이 진행되어 목적산물 외에도 다량의 부산물이 생성되므로 최종 목적산물의 순도가 떨어지게 된다. 따라서, 이를 해결하기 위하여 불순한 상태의 목적산물을 산이나 염기의 염 형태, 또는 용매화물로 전환시킨 후 이를 다시 환원하는 방법을 통하여 부산물을 제거하고 순수한 상태로 목적산물을 수득한다.

경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프디니르 역시, 미국 특허 제 4,559,334 호의 제조방법에 따르면, 최종 단계, 즉 카르복시 보호기를 제거하여 세프디니르를 제조하는 단계에서, 강산인 트리플루오로초산을 사용하는데, 이때 E- 이성체를 포함한 다량의 불순물이 생성되므로 순도가 낮은, 불순한 상태로 세프디니르를 수득하게 된다. 따라서, 상기한 바와 같이 산 또는 염기의 염을 통하여 정제하는 바, 이들 정제 방법을 살펴보면, 국제 특허 출원 PCT/EP98/01953 호에는 불순한 상태의 세프디니르를 디사이클로헥실아민의 염 형태로 전환시켜 불순물을 제거한 다음 이를 이용하여 고순도의 세프디니르를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 고순도로 세프디니르를 수득한다는 장점은 있으나 일단 세프디니르를 세프디니르의 염으로 전환시키고 이를 다시 세프디니르로 환원시키는 방법이므로 비효율적으로 두 단계의 부수 반응을 더 거쳐야 된다는 점과 두 단계를 수행하는 과정에서 발생하는 수율의 손실이 결국 최종산물인 세프디니르의 손실이라 원가에도 상당한 부담을 주는 문제점이 있다.

또한, 미국 특허 제 4,935,507 호에는 무정형 세프디니르로 부터 결정형 세프디니르를 제조하는 방법이 개시되어 있는데 , 그 중 세프디니르에 산을 부가하여 세프디니르의 염산염, 황산염, 메탄술폰산염 등을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 이 방법은 세프디니르를 용매에 분산시키고 해당 산을 첨가한 후 비극성 용매를 가하여 억지로 석출시키는 것이라 산부가염을 무정형 상태로 얻을 수밖에는 없으며, 따라서 부피가 크고 순도가 낮으며, 특히 상온에 방치하면 분해가 용이하게 이루어질 정도로 안정성이 매우 떨어져 장기적으로 이를 보관할 수 없다는 문제점이 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이 종래에 제시된 방법에는 최종단계인 탈보호 단계에서 순수한 상태로 세프디니르의 염을 수득하는 방법은 없으며, 불순한 상태의 세프디니르를 우선 수득한 다음 이를 용매에 분산시키고 해당 산이나 염기를 첨가하는 과정을 통해 수득하는 것이라 부수적인 단계의 작업이 비효율적으로 수반될 수밖에는 없으며, 특히 최종 단계에서 정제하는 것이라 발생되는 수율의 손실이 결국 원가에 상당히 큰 부담을 줄 수밖에는 없으며, 또한 무정형 상태로 얻어지는 경우 순도나 안정성이 떨어져 장기 보관이 어려운 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 전술한 공지의 방법들이 갖는 문제점을 해결하기 위하여 연구를 계속한 결과, 세프디니르 중간체를 탈보호하는 단계에서 포름산-황산, 또는 포름산-메탄술폰산의 혼합산과 반응을 시킴으로써, 세프디니르로부터 별도로 염을 제조하던 종래의 방법과 달리 탈보호 반응액에서 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 매우 순수하며 안정한 형태인 결정형으로 수득할 수 있었으며, 특히 이들 염을 이용함으로써 세프디니르를 고순도, 고수율로 용이하게 제조할 수 있게 되어 본 발명을 완성하게 되었다,

본 발명의 목적은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프디니르의 결정성 산부가염 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 세프디니르의 결정성 산부가염을 이용한 세프디니르의 제조 방법을 제공하는 것이다.

도 1 및 도 3은 각각 종래의 방법에 따라 제조된 세프디니르 황산염 및 메탄술폰산염의 X- 선 분말회절패턴의 챠트를, 도 2 및 도 4는 본 발명의 방법에 따라 제조된 세프디니르 일황산염 및 세프디니르 일메탄술폰산염의 X- 선 분말회절패턴의 챠트를 나타낸다.

상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염을 제공한다.

화학식 1

상기 식에서,

또한, 본 발명에서는, 화학식 2의 세프디니르 중간체를 용매 중에서 포름산-황산, 또는 포름산-메탄술폰산의 혼합산과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

Ph는 페닐을,

p-TsOH는 p-톨루엔술폰산을,

DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.

또한, 본 발명에서는, 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 용매 중에서 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 3의 세프디니르의 제조 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 화학식 1의 세프디니르 산부가염의 제조에 사용되는 화학식 2의 세프디니르 중간체는 본 출원인이 기출원한 특허(미국 특허 제 6,093,814호)에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 세프디니르 산부가염은, 세프디니르를 산과 반응시켜 제조하던 종래의 방법과 달리 특징적으로, 화학식 2의 세프디니르 중간체를 탈보호하는 반응액 중에서 자연스럽게 생성된다. 즉, 화학식 2의 세프디니르 중간체를 적합한 용매 중에서 포름산-황산, 또는 포름산-메탄술폰산의 혼합산과 혼합하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이때 사용되는 포름산은 99 내지 70% (물 1 내지 30% 함유) 함량, 바람직하게는 95 내지 80% 함량의 것을 사용하며, 화학식 2의 세프디니르 중간체 1.0 당량에 대하여 5 내지 30당량, 바람직하게는 10 내지 20당량의 양으로 사용한다.

또한, 상기 반응에 사용되는 황산 또는 메탄술폰산은 화학식 2의 세프디니르 중간체 1.0 당량에 대하여 2 내지 5당량, 바람직하게는 2.5 내지 3.5당량의 양을 사용한다.

본 발명의 화학식 1의 산부가염 제조에 사용되는 용매로는 아세토니트릴을 단독으로 사용하거나 또는 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 이소프로판올, 에탄올 등에서 1종을 선택하여 아세토니트릴과 혼합하여 사용할 수 있으며, 이 중 아세토니트릴 단독으로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

용매의 전체 사용량은 화학식 2의 세프디니르 중간체를 기준으로 2 내지 20 배(부피/중량), 바람직하게는 4 내지 10 배(부피/중량)이다.

상기 산부가염 제조방법에서 반응온도는 5 내지 40℃, 특히 10 내지 30℃가 바람직하며, 반응 완결에 소요되는 시간은 반응온도, 염기의 종류 및 염기의 사용량에 따라 변할 수 있으나, 대략 8 내지 20 시간이면 충분하다.

본 발명의 방법에 따라 제조되는 세프디니르 산부가염은 분석 결과 한 분자의 황산 또는 한 분자의 메탄술폰산이 붙은 형태의 염, 즉 세프디니르 일황산염 또는 세프디니르 일메탄술폰산염이며, 특히 X-선 회절 분석 결과 종래 최초로 공지된, 즉 미국 특허 제 4,935,507 호에 제시된 무정형의 세프디니르 황산염 또는 세프디니르 메탄술폰산염의 형태가 아닌 신규한 결정형임이 입증되었다.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 염이 유리된 형태인 화학식 3의 세프디니르를 매우 양호한 품질로 제조할 수 있다

이때, 용매로는 물을 단독으로 사용하거나 또는 에탄올, 메탄올을 단독으로 사용하거나 또는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 중에서 1종을 선택하여 물과 혼합하여 사용할 수 있으며, 이 중 물을 에탄올과 혼합하여 사용하는 것이 가장 바람직하다. 용매의 전체 사용량은 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 기준으로 5 내지 30 배(부피/중량), 바람직하게는 10 내지 20 배(부피/중량)이다.

또한, 염기로는 암모니아수, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 소듐 에틸헥사노에이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸벤질아민, 트리에타놀아민, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있으며, 이 중 초산나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

염기는 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 중화하는데 필요한 양만큼을 사용하거나, 또는 중화에 필요한 양 이상의 염기를 사용한 다음 산을 가하여 재차 pH를 조절할 수 있다. 이때, 염기의 사용량은 화학식 1의 세프디니르 산부가염 1당량에 대하여 1 내지 3당량이며, pH는 1.5 내지 3.5로 조절한다.

이상에서 언급한 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 제조되는 세프디니르 일황산염 또는 일메탄술폰산염은 종래의 방법과 같이 세프디니르를 산과 반응시켜 제조하는 것이 아니라 세프디니르 중간체를 탈보호하는 과정에서 자연스럽게 생성되는 것이 특징이며, 특히 무정형이 아닌 결정형이라 안정성이 탁월하여 장기간 보관이 가능하고, 99% 이상의 매우 순수한 상태로, 85%이상의 높은 수율로 수득할 수 있다는 것이 큰 특징이다. 또한, 항생물질 기준에 따르면 세프디니르는 불순물인 E- 이성체(옥심의 안티-형태)를 0.8% 이하 함유하는 것으로 규정하고 있는데, 보호기를 제거하는 단계에서 통상의 방법을 사용하는 경우 E- 이성체가 1% 내외로 함유되는데 반하여 본 발명의 결정성 산부가염은 놀라웁게도 0.1% 내외 밖에는 함유되어 있지 않다는 점이 또한 큰 특징이다. 따라서, 본 발명의 방법은 기 출원된 종래의 방법과 같이 정제하는 등과 같은 불필요한 공정은 전혀 필요하지 않으며, 특히 이들 염을 사용함으로써 세프디니르를 99% 이상의 고순도, 80%이상의 고수율로 수득할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산.p-TsOH.2DMAC의 제조 : 화학식 2의 세프디니르 중간체의 제조예

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 8.0g과 (Z)-(2-아미노티아졸-4일)-2-트리틸옥시이미노초산 2-벤조티아졸릴티오에스테르 21.5g을 N,N-디메틸아세트아미드 80ml에 현탁시키고 트리-n-부틸아민 16.8ml를 가한 다음 15 내지 20℃의 온도를 유지하며 1시간 교반하였다. 디에틸에테르 240ml를 가하고 30분 교반 후 셀라이트 상에서 여과를 하고 여액에 메탄올 40ml에 용해시킨 p-톨루엔술폰산.1수화물 20.2g을 가하였다. 2시간 실온에서 교반하고 디에틸에테르 160ml를 더 가한 후 실온에서 1시간 더 교반하고 0 내지 5℃로 냉각한 다음 1시간 교반 후 여과하였다. N,N-디메틸아세트아미드/디에틸에테르(1:5, 부피비) 50ml, 디에틸에테르 50ml로 순차적으로 세척한 다음 건조하여 미황색의 목적 화합물 32.3g(수율:93%)을 수득하였다.

HPLC 순도 : 99.2%

H-NMR(δ,MeOH-d₄) : 2.08(6H,s,CH3CO), 2.31(3H,s,CH ₃ Ph), 2.94(3H,s,-N-CH₃), 3.01(3H, s,-N-CH₃), 3.7(2H,brd s,C-2), 4.96(1H,s,C-6), 5.22∼5.34(2H,m,-CH=CH ₂ ), 5.67(1H,s,C-7 ), 6.67(1H,s,아미노티아졸 환-H), 7.06∼7.29(20H,m,-NH ₂ , -CH=CH_2, Ph ₃ C-,CH₃ Ph), 7.52(2H,d, 2,CH₃ Ph)

실시예 1: 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산.모노설페이트의 제조 : 세프디니르. 일황산염의 제조예

상기 제조예에서 제조된 세프디니르 중간체 40g을 아세토니트릴 200ml에 현탁시키고, 90%-포름산 20ml 및 98%-황산 6.0ml를 가하여 용해시킨 후 15 내지 20^oC를 유지하며 20시간 반응시켰다. 3시간 정도 경과하자 미백색 결정이 반응 용액 중에서 석출되기 시작하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세토니트릴 100ml 및 디에틸에테르 100ml 로 순차적으로 세척한 다음 건조하여 미백색의 목적 화합물 18.2g(수율:91%)을 수득하였다.

HPLC 순도 : 99.9%

E - 이성체 : 0.08%

융 점 : 180℃ (분해)

IR(cm^-1,KBr) : 3391, 3225, 3116, 1774, 1651, 1526, 1164, 1042, 877, 672, 589, 570

H-NMR(δ,DMSO-d₆) : 3.62, 3.85(2H,ABq,C-2), 5.24(1H,d,C-6), 5.35(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.62(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.78∼5.83(1H,m,C-7), 6.88(1H,s,아미노티아졸 환-H), 6.90∼7.00(1 H,m,-CH=CH₂), 9.81(1H,d,-NH-)

실시예 2: 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산.모노메실레이트의 제조 : 세프디니르.일메탄술폰산염의 제조예

아세토니트릴 200ml에 상기 제조예에서 제조된 세프디니르 중간체 100g을 가하고, 85%-포름산 40ml 및 메탄술폰산 18.5ml를 현탁액에 가하여 용해시킨 다음 20 내지 25^oC를 유지하며 20시간 반응시켰다. 석출된 결정을 여과하고 아세토니트릴 100ml 및 디에틸에테르 100ml 로 순차적으로 세척한 다음 건조하여 미백색의 목적 화합물 43.9g(수율:88%)을 수득하였다.

HPLC 순도 : 99.8%

E - 이성체 : 0.12%

융 점 : 210℃ (분해)

IR(cm^-1,KBr) : 3285, 3231, 1775, 1684, 1636, 1527, 1356, 1195, 1145, 1043, 782, 590

H-NMR(δ,DMSO-d₆) : 2.37(3H,s,CH ₃ S),3.58, 3.82(2H,ABq,C-2), 5.21(1H,d,C-6), 5.32(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.60(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.75∼5.80(1H,m,C-7), 6.85(1H,s,아미노티아졸 환-H), 6.86∼6.96(1 H,m,-CH=CH₂), 9.83(1H,d,-NH-)

상기 실시예 1 및 2에서 수득된 세프디니르.일황산염 및 세프디니르.일메탄술폰산염의 결정구조를 확인하기 위해 X-선 분말회절 분석을 하였으며, 각각에 대해 분석된 스펙트럼을 도 2 및 도 4에 나타내었다. 이들을 종래의 세프디니르 황산염 및 세프디니르 메탄술폰산염의 X-선 분말 회절분석 스펙트럼(도 1 및 도 3)과 비교하면 전혀 다른 구조임을 알 수 있다.

도 2의 X-선 분말회절스펙트럼에 나타난 세프디니르 일황산염의 특징적인 피이크를 표1에 나타냈으며 , 여기서 " 2θ "는 회절각을, " d " 는 결정면 간의거리를, " I/I_o"는 피이크의 상대강도를 의미한다.

2 θ	d	I/I_o	2 θ	d	I/I_o
8.4	10.5	100	20.3	4.4	73
9.4	9.4	21	21.2	4.2	39
11.8	7.5	28	23.0	3.9	38
14.1	6.3	61	23.8	3.7	80
17.0	5.2	30	25.2	3.5	48
18.6	4.8	95	27.4	3.3	38
19.0	4.7	55	28.7	3.1	36
19.6	4.5	32	30.0	3.0	30

또한, 도 4의 X-선 분말회절스펙트럼에 나타난 세프디니르 일메탄술폰산염의 특징적인 피이크를 표2에 나타냈다.

2 θ	d	I/I_o	2 θ	d	I/I_o
6.1	14.4	44	21.8	4.1	100
11.8	7.5	38	22.0	4.0	90
13.3	6.7	28	22.6	3.9	30
16.5	5.4	30	23.7	3.8	27
17.0	5.2	21	24.3	3.7	22
19.0	4.7	26	24.9	3.6	52
19.7	4.5	38	25.5	3.5	17
20.6	4.3	17	31.1	2.9	17

실시예 3: 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조 : 세프디니르의 제조예

상기 실시예 1에서 제조된 세프디니르.일황산염 3.0g을 물 30ml에 현탁시키고 중탄산나트륨 1.0g을 서서히 가하면서 pH를 3.4 내지 3.6으로 조절하였다. 중화하는 동안 반응은 미백색의 현탁 상태로 유지되었다. pH 조절 후 30 내지 40^oC의 온도로 30분 교반 시키고 0 내지 5^oC로 냉각시킨 다음 30분 더 교반 후 석출된 결정을 여과하였다. 증류수 30ml로 세척하고 건조하여 미황색의 목적 화합물 1.40g(수율:87%)을 수득하였다.

HPLC 순도 : 99.9%

E - 이성체 : 0.06%

H-NMR(δ,DMSO-d₆) : 3.57, 3.85(2H,ABq,C-2), 5.20(1H,d,C-6), 5.32(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.61(1H,d,-CH=CH ₂ ), 5.79∼5.83(1H,m,C-7), 6.69(1H,s,아미노티아졸 환-H), 6.89∼6.98(1 H,m,-CH=CH₂), 7.14(2H, brd s, -NH₂), 9.79(1H,d,-NH-),

실시예 4: 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조 : 세프디니르의 제조예

상기 실시예 2에서 제조된 세프디니르.일메탄술폰산염 5.0g을 에탄올 50ml에 가하고 트리에틸아민 2.8ml를 서서히 적가하면서 pH를 3.4 내지 3.6으로 조절하였다. pH 조절 후 30 내지 35^oC의 온도로 30분 교반 시킨 다음 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 증류수 30ml 및 에탄올 10ml 혼합액에 분산시키고 30 내지 35^oC의 온도로 30분 교반 시킨 후 여과하고 증류수 20ml로 세척하 다음 건조하여 미황색의 목적 화합물 3.31g(수율:82%)을 수득하였다.

HPLC 순도 : 99.8%

E - 이성체 : 0.08%

H-NMR 데이타는 상기 실시예 3과 동일하였다.

본 발명의 방법에 따라 화학식 2의 세프디니르 중간체를 용매 중에서 포름산-황산 또는 포름산-메탄술폰산의 혼합산과 반응시켜 화학식 1의 세프디니르 산부가염을 제조하는 방법은, 탈보호 단계에서 산부가염이 반응액 중에서 자연스럽게 석출되므로 반응 후 분리, 회수가 용이하고, 주요 불순물인 E- 이성체의 함량이 0.1% 내외에 불과할 정도로 99% 이상의 매우 순수한 상태로 얻어지게 되므로 별도의 정제 공정이 필요하지 않으며, 결정형이라 안정성이 탁월하여 장기간 보관이 가능하며, 특히 이를 이용함으로써 세프디니르를 고순도, 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염:

화학식 1

상기 식에서,

HX는 일황산(monosulfuric acid) 또는 일메탄술폰산(monomethanesulfonic acid)을 의미한다.
하기 화학식 2의 세프디니르 중간체를 용매 중에서 포름산-황산, 또는 포름산-메탄술폰산의 혼합산과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염의 제조 방법:

화학식 1

화학식 2

상기 식에서,

HX는 일황산(monosulfuric acid) 또는 일메탄술폰산(monomethanesulfonic acid)을,

Ph는 페닐을,

p-TsOH는 p-톨루엔술폰산을,

DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
제 2 항에 있어서,

포름산이 99 내지 70% 농도의 수용액 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,

포름산의 사용량이 화학식 2의 세프디니르 중간체 1.0 당량에 대하여 5 내지 30 당량인 것을 특징으로 하는 방법
제 2 항에 있어서,

황산 또는 메탄술폰산의 사용량이 화학식 2의 세프디니르 중간체 1.0 당량에 대하여 2 내지 5당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,

용매로 아세토니트릴을 단독으로 사용하거나, 또는 아세토니트릴과, 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 이소프로판올 및 에탄올로 이루어진 군 중에서 선택된 하나이상의 용매의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서,

용매로 아세토니트릴을 단독으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 1의 결정성 세프디니르 산부가염을 용매 중에서 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 세프디니르의 제조방법:

화학식 1

상기 식에서,

HX는 일황산(monosulfuric acid) 또는 일메탄술폰산(monomethanesulfonic acid)을 의미한다.

화학식 3
제 8 항에 있어서,

용매로 물, 에탄올 또는 메탄올을 각각 단독으로 사용하거나, 또는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 용매를 물과 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

염기가 암모니아수, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 소듐 에틸헥사노에이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸벤질아민, 트리에타놀아민 및 디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서,

염기가 초산 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.