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Nouveaux dérivés du cyclohexane.
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Il a été découvert que des dérivés de cyclohexaiie encore inconnu--, représentés par la formule 1 suivwite, leurs sels et les composes d t a:1:.:oni quaternaire exercent une .:iC.^..3.'t..'..'?.:¯ te action contre la toux :
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dans laquelle : - R1 désigne des radicaux phényle, cyclohexyle ou cyclo- hexényle, pouvant être substitués une ou deux fois par un halogène, OH, un groupe alcoyle à 4 atones de carbone au plus, un groupe alcoxy à 3 atones de carbone au plus, - 0 - CH2 - 0 - ou benzyloxy;
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3 désigne un - groupe -ON, WJL37, -F:G¯ :â7
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3 désigne de l'hydrogène, un radical alcoxy à 6 atones de carbone au plus, un radical alcoyle à 4 atones de carbone au plus, benzyloxy, aryle à 8 atones de carbone au plus ;
R 4 désigne H, OH, un groupe alcoxy à 4 atones de carbone au plus, acvloxv 10 atomes de carbone au plus, et Bzz pouvant 88 dé8 e3e=bz un ;vpe =0, ou ur- groupe cétal cyclique à 4 atones de carbone au plus ; 5 et R 6 désignent H, des groupes alcoyle à 6 atomes de carbone au plus, hydroxyalcoyie à 3 atomes de carbone au plus, benzyle ou alcoyie z. ? atomes de carbone au plus, pouvant être liés par Clip ou 21 ; êtrc 14-,-es tar v...... 2 , :...c....I, .7 désigne un radical alcoyle ou 9rlcoyle contenant chacun au plus 8 atomes de carbone ; .3 et a désignent ri, des radicaux alcoyle à 4 atones de carbone au plus ou des radicaux alcoyle à 4 atones de carbone au plus liés par CH2 0 ou 17.
Les nouveau:: composés suivant l'invention peuvent se préparer par divers soyons, par exemple : 3.) # ':::1: "eut faire réagir 7;y"P zrnlCnPYw na bisb3ti -:use Bn ... a . . iL3 â 4 de la fomu'is T
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danslaquelle R1 et R2 ont la sème signification que ci-dessus, avec du formaldéhyde et de 1'ammoniaque ou une aminé de la formule III :
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dans laquelle R5 et R6 ont la même signification que ci-des- sus. Cette condensation de Mannich 5'effectue avantageusement en solution aqueuse-alcoolique, en ehauffant la cétone, la solution aqueuse de formaldéhyde et la composante d'aminé avec addition d'acide.
On peut aussi opérer en faisant réagir 1 mole de cétone avec environ 1,1 à 1,2 noie de formaldéhyde en solution aqueuse et environ 1,1 mole d'un sel acide d'addi- tion du composant d'amine. Il convient dans certains cas de préparer le composé d'oxyméthylène avant la condensation de Mannich du formaldéhyde et de 1'aminé et de le faire réagir avec la cétone. La solution aqueuse de formaldéhyde peut
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aussi être remplacée par le .. ........v...,a..ct¯ ' t..C 3 ¯ ou l'aldéhyde sous forme trimère en solution alcoolique ne contenant de préférence pas l'eau.
Les composants d'aminé sont, outre 18.."102'1j.2¯lx , par exemple les aulnes secondaires ou primaires suivantes ou leurs S:3 acides d'addition : séthylapine, éthylaine, n-pro?yl.?-ine, n- ou .vo-but;,.-Iawi:.e, diëthyl- amine, 0i{thJline, amire, 3:-n-bztla.:.ima, C 3'1%ZWE.'ïl.-..:':? :':r' ty:t7:aine, pipéridine, morpholine, thiocorpholine, n-scthylpiperazine, pyrrolidine, etc. obtient par la condensation de ilannich. une cétone de la formule générale 17 :
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dans laquelle R1, R2, R5 et R6 ont la même signification que
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ci-dessus. b) - L'oxygène carbonyle de la cétone de la formule IV meut être transformé en substituants R3 et R4.
Par exemple, on peut hydrogéner la cétone en présence d'un catalyseur ordinaire, par exemple du nickel Raney et en présence d'un solvant, tel que le méthanol, de préférence dans les condi- tions normales ou sous pression plus élevée, par exemple sous pression effective de 6 atm. et à température plus élevée pour obtenir l'alcool secondaire correspondant. On peu aussi transformer le groupe carbonyle du composé de la formule IV en groupe alcoolique tertiaire correspondant en le faisant réagir avec des composés organométalliques, par exemple des composés de Grignard ou des alcoyl métaux alcalins.
La réac- tion de Grignard peut s'effectuer, par exemple, en ajoutant goutte à goutte à une solution de Grignard dans l'éther une solution dans l'éther de la cétone de la formule IV, avanta- geusement avec refroidissement, et en chauffant ensuite avec reflux le mélange de la réaction jusqu'à ce que celle-ci soit complète. On peut ensuite estérifier ou éthérifier par les procédés courants le groupe hydroxyle provenant du groupe carbonyle pendant le traitement par les composés organo-métal- liques, ou par hydrogénation. Par exemple, on peut estérifier l'alcool obtenu par un halogénure ou un anhydride d'un acide en présence d'un solvant, tel que le toluène et en présence d'une base telle que la pyridine ou le carbonate de potassium.
L'éthérification du groupe hydroxyle peut s'effectuer par l'intermédiaire du composé de sodium, qu'on lait réagir avec des halogénures organiques réactifs, par exemple de l'iodure d'éthyle ou du chlorure de benzyle. ci\ - On peut encore préparer les nouveaux dérivés de cyclohexane suivant l'invention, par hydrogénation ordinaire d'un nitrile de la formule V : ;
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dans laquelle R1 à R4 ont la même désignation que ci-dessus.
Suivant les conditions de la réaction, le groupe nitrile du composé V se transforme en groupe amino-méthyle ou en groupe amine-méthyle substitué. Si on opère dans les condi- tions d'hydrogénation ordinaires, par exemple en faisant agir l'hydrogène en présence de nickel Raney, on obtient le groupe amino-méthyle. Si on effectue l'hydrogénation analogue en présence d'une aminé de la formule III, on obtient directement un groupe amine-méthyle substitué par les radicaux R5 et R6.
De préférence, on effectue cette hydrogénation sous pression plus forte et, éventuellement, à la température plus élevée.
Le solvant consiste par exemple en un alcool tel que le méthanol ou en un hydrocarbure tel que le cyclohexane etc.
Le nitrile de la formule V qui sert de salière première peut se préparer par exemple par 0(-halogénation d'une cétone de la formule II, puis en faisant réagir la 2-halo-cétone obtenue avec un cyanure alcalin. On peut aussi préparer un nitrile de la formule V en partant d'un dinitrile d'acide pimélique gamma, gamma-di-substitué par fermeture du noyau par une réaction de Ziegler.
On obtient ainsi le composé 1-imino correspondant au nitrile de la formule Y et dans lequel les radicaux R3 et R4 désignent un groupe =NH qu'on peut hydrolyser ensuite par'les procédés ordinaires pour obte- nir un groupe carbonyle. d) - On peut aussi préparer les nouveaux dérivés de cyclohexane suivant l'invention, en remplaçant le radical X
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d'un dérivé de cyclohexane de la formule VI :
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dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que cidessus et X désigne OH, Cl ou Br, par un procédé connu en soi
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par un groupe 4 R 6 .10, Si on part d'un composé de la formule VI dans laquelle X désigne un atome d'halogène, on peut effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que par exemple le toluène et avec addition d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium, en faisant réagir le composé halogène avec 1 à 2 moles d'une amine de la formule III ou d'ammoniac. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un plus grand excès d'aminé, mais il n'est pas nuisible de le faire.
La réaction s'effectue avan- tageusement au point d'ébullition du solvant choisi. e) - Un autre procédé de préparation des nouveaux dérivés de cyclohexane consiste, suivant l'invention, -, réduire le groupe CO d'une amide acide de la formule VII
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dans laquelle R1 à R6 ont la même signification que ci-dessus.
La réduction s'effectue avantageusement par des hydrures
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métalliques complexes tels que par exemple l'hydrure de lithium-aluminium. On décompose ensuite les complexes organo- métalliques primaires qui se forment, de la manière habituelle par l'eau ou le chlorure d'ammonium. Le solvant de la réac- tion peut consister par exemple en diéthyléther, tétrahydro- furane ou dioxane. S'il existe en position 1 un groupe carbo- nyle non protégé, l'hydrure métallique complexe le transforme en un groupe hydroxyle secondaire. Il convient donc, si le groupe carbonyle doit être conservé, de le protéger avant la réaction, par exemple par cétalisation. La décomposition ultérieure de l'hydrure métallique ne doit pas s'effectuer dans des conditions acides lorsque le groupe cétal doit être conservé.
D'autre part, on peut déjà régénérer le groupe car- bonyle pendant la décomposition acide et obtenir ainsi un composé de la formule I dans lequel les substituants R3 et R4 désignent ensembleun atome d'oxygène.
Les amides acides de la formule VII peuvent être prépa- rés par des procédés connus à partir des esters de la formule:
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dans laquelle Y désigne un groupe ester, en les faisant réagir avec une aminé. f) - L'invention permetencore de transformer un composé de la formule I par des procédés connus en soi en sel acide d'addition correspondant, par exemple en le traitant par l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, les acides acétique, tartrique, fumarique, maléique, citrique, ascorbique, caproique, propionique, etc.
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On peut aussi r en dre quaternaire à l'atome d'azote un composé de la formule I par des procédés courants, par exem- le en le traitant par des alcoyl halogénures.
Il est particulièrement avantageux de préparer les sels acides d'addition lorsqu'on désire obtenir des composés solu- bles dans l'eau convenant aux injections.
Les composés obtenus suivant l'invention possèdent des propriétés remarquables contre la toux. Les composés particu- lièrement efficaces sont ceux de la formule I dans lesquels R1 désigne un groupe phényle ou cyclohexényle, R2 un groupe ester, R3 un atome d'hydrogène, R4 un groupe acyloxy et R5 et R6 avec l'atume d'azote un radical de aorpholine ou de pipéridine.
Suivant l'invention, on peut obtenir par exemple les produits suivants ainsi que leurs sels acides d'addition et leurs sels quaternaires :
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chlorhydrate de 2-Eiorpholinométhyl-4-carbo-=iéthoxy-4- pbényl cyclohexane-1-one; 2-P5 r'-'olidinomé t hrl-4-car bomé t .ox; -.-phényl-ey cloh e:ane- 1-one; chlorhydrate de 2-pipéridinoniéthyl-4-carboinéthoxy-4- -p hényl-;,c2ohexazje-- L--cne ; brc2hydrate de 2-octahydroindolinoséthyl-4-carbOBiéthoxy- -4-phényl-cyclohexane-l-oae; chlorhydrate de 2-diéthylaminométhyl-4-carbOEiéthoxy-4.- -pî.é.yl-cyc? ce:tane-1-one; 2¯p nâri r i nnm-hh l ¯-narhrméthoYy-,¯phényl-cy clohsxan.e- l-ol; 2-Eiorpholinométhyl-4-carbométhoxy-4-phényl-cyclohexane- l-ol; 1-acétate de (2-pipéridinométhyl-4-carbométhoxy-4- -phényl)cyclohexyle;
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1-acétate de G-.="-Jr FWJ::î.T::: : 1-ß-C .'70ûs i o.i-...
-p!1 :1j ) C;,-r's0:2.? :j . 1-propionate de f 2-.nC,..,:,.'T i n.-....W¯C3r #C"'# 1' : w.'r¯
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-phényl) cyclohexyle;
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1-propionate de (2-aorpholinoséthyl-4-carbométhoxy-4- -cyclchexényl) cyclohexyle ; 1-acétate de c-:lOrD''10 1.¯20:.i thjrl-4-phénS'ß-I-C3r:0- ootyloxy-cyclohexyle; 1-propionate de 2- ....J i-T ûei yy-T'W a.. r.W:-
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butyloxy-cyclohexyle;
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1#acétate de 2-ßißéri3iro êt'hßl-.-cy.rclohexênrl-.+-carbo- butyloxß-Cy CIOhPxy 1 o 2-mor prclino.éth-1-4-(3' ,4'-dimétb.oxyphényl)-4- -carboéhoxJ-cyclohexa.e-l-J1; 1-ir OlOn. e de -::r -ot0 :icth 71 -4 ( j' , 4-' -dliié t Cx¯ phényl)4-carboéthoxy-cyclohexyle.
On détermine l'action a : ti tussi78 exercée par les nouveaux dérivés de oyclohexane selon l'invention par la méthode de Konzett et Rothlin (Experientia, tome 10, page 472
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(1954)). On a constate par des essais comparatifs que l'action des nouveaux composés est supérieure à celle des produits cal-
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mants antérieurs. Par exemple, le 1-acétate de 2-pipéridino- illéthyl-4-arboDéhoxY-4-ph8nyl-cJcloexyle et le chlorhydrate de 2-morpholino:é tnrl-4-carncr.:é thoxy-4-phényl-cyclol.exane-1-
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one obtenus suivant l'invention sont trois fois plus efficaces
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que le citraïe de 2-dia.éthylamino-4-cyano-4-phënyl-5-!B.ethyl-
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hexane.
Le bromhydrate de 2-octahydroindolinométhyl-4-carbo-
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méthoxy-4-phényl-cyclohexane-l-one de l'invention est 1,5 fois et le 2-pyrrolidinonéthyl-4-carboiaéthoxy-4-phényl-cyclohsxane-
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1-one est 3 fois plus efficace que le pipéridino-éthoxyéthyl-
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ester de thio-phényl-pyridylamine 10-carboxylique.
De même,
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le 2-pipéridino-métl-lyl-4-carbométhoxy-4-phényleyclohexane-1-ol
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prépare par le procédé de l'invention et le chlorhydrate de
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2-di éthy la:<<ino-Wê Lhyl-#-carûa méthox -° ^ ;r.-., ¯ ;: c, ohexwne- -1-one sont deux fois plus efficaces que le 1-chlorhydrate de l-phényl-l-o-chlorophényl-3-diméthylaminopropanol. De plus, on a constaté que les nouveaux composes de l'invention :
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1-acétate de n Mn't' l¯¯d¯(srC30^:É hoY -°-phênsl- -cyclohexyle, 2-pipéridinométhyl-4-cyano-4-phényl-cyclohexanc- 1-one, et le chlorhydrate de -^ßpêr.3i.ro;th;l-°-carbomévho- xy-4-phényl-eyclohexane-l-one sont 2,5 5 à 3,5 fois plus effi- caces que le l,l-diphényl-2-pipéridino-propanol-l.
Les essais cliniques ont été effectués avec les nouveaux composés sous forme de perles contenant 30 mg de substance active.
Les nouvelles substances ont en particulier l'important avantage d'être inoffensives et de n'exercer aucune action sur la circulation. Leurs applicationsdans la médecine humai- ne sont donc sensiblement moins dangereuses que les composés du type de la codéine.
Les nouveaux composés peuvent se préparer sous toutes les formes courantes en pharmacie, par exemple en pilules, dragées, tablettes, émulsions, solutions, solutions d'injec- tion, pulvérisations pour inhalations, etc. exemple 1.
On chauffe avec reflux 23,3 g de 4-phényl-4-carbométhoxy- -cyclohexane-1-one, 17 g de solution aqueuse à 35 % de formal- déhyde et 9 de chlorhydrate de diméthylamine dans 300 ci) d'alcool pendant 4 heures. On évapore le solvant, on ajoute au résidu 50 cm3 d'acide chlorhydrique à 2N et on l'éthérifi..
On rend alcaline la phase aqueuse en la refroidissant par une solution de soude caustique et on l'extrait à fond par l'éther. Apres séchage et évaporation du solvant, on obtient le 2-diméthylaminométhyl-4-phényl-4-carbométhoxy-cyclohexane-
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1-ont. On peut transformer la case par les procédés connus en chlorhydrate fondant * "55-10 C.
Exemple 2.
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On dissout 16 g de chlorhydrate de 2-di=éthy2anino- méthyl-4-earbométhoxy-4-p:¯ér.yl-c;,;clohaane-1-one dans 600 com d'eau et on agite la solution avec 1 g d'oxyde de platine antérieurement réduit en atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,05 mole d'hydrogène. Cn évapore ensuite le solvant en grande partie, on rend le résidu alcalin et on l'éthérifie. Après séchage etévaporation du solvant, on
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obtient le 2-âimé thylarainoséth; 1-4-c'va^é#oxy-4-phényl- -cyclohexane-1-ol bouillant à. 157 C sous une pression de 0,2 mm Hg. Le chlorhydrate obtenu par les procédés courants fond à une température de 199 - 200 C. Point de fusion du
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3,5-dinito benzoate = 250 C.
Exemple 3.
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On dissout 6, g de chlorhydrate de 2-diniéthirl-amliro- r3éthyl-4--phënyl-4-carboxé'choxy-cyelohexancl dans 50 en3 de chloroforme et on chauffe la solution avec reflux pendant 2 heures avec 1,6 g de chlorure d'acétyle et 1,6 S de pyri- dine. Après avoir évaporé le on dissout le résidu dans un peu d'eau, on rend la solution alcaline par une solution à soude caustique et or. L'é¯hérifie à fond. On recristallise le résidu obtenu :3 vaporation de l'éther dans 8 es d'alcool absolu. Gn obtient l'acétate de 2 dimé thylinométhyl-4-caroétoxY--;Jl-c7c:exyl1, fondant à 93 - 94 C.
Exemple 4.
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On dissout 7,4 g de chlorhydrate de 2-mor-oholinoriéthyl- 4-carbomëthoxy-4"phënyl-cyclohexane-l-one dans 50 cn d'acide acétique glacial et on agite la solution avec 0,5 g d'oxyde de platine antérieurement réduit en atmosphère d'hydrogène
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jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,08 mole H2. Puis on évapore le solvant, on ajoute au résidu une solution diluée de soude caustique et on l'éthérifie. Après séchage et évaporation de l'éther, on obtient le 2-morpholinométhyl-4-carbométhoxy-4- cyclohexyl-cyclohexa.ne-1-ol fondant à 104 - 105 C. Le chlor- hydrate préparé par les procédés courants fond à 172 - 173 C (dans l'isopropanol).
Exemple 5.
On dissout 2,96 g de 2-pipéridinométhyl-4-cyano-4-phényl- -cyclohexane-l-one dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 1 N et on agite la solution avec 0,5 g d'oxyde de platine antérieure- ment réduit en atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,03 mole H2. On rend la solution alcaline par une solution de soude caustique et on l'éthérifie. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient le 2-pipéridinométhyl- 4-aminométhyl-4-phényl-cyclohexane-l-ol fondant à 104 C, le chlorhydrate fond à 152 C.
Exemple 6.
On ajoute goutte à goutte à une solution de Grignard
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préparée avec 17,2 g de monobrom.obensène dans 100 cm3 d'éther à la température ambiante une solution de 20 g de 2-diméthyl- aminométhyl-4-phényl-4-cyano-cyclohexanone dans 50 cm3 d'éther.
Une fois l'addition terminée, on chauffe avec reflux pendant 1 heure. On verse le mélange de la réaction refroidi, dans 300 cm3 d'eau glacée et on y ajoute 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium à 25 % et 16 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On éthérifie à fond, on sèche sur le sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient le 1,4-
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dîphényl-2-diméthyl-aminométhyl-4--yano-cyclohexane-1-ol, qu'on peut transformer de la manière habituelle en chlorhydra- te fondant à 250 - 251 C.
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Exemple 7.
On chauffe au bain de vapeur, pendant 2 heures, 7,35 g
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de 2-morpholinométhyl-4-phényl-4-carbométhoxy-cyclohexnone, 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 30 cm3 de pyridine avec addition de 40 cm3 d'alcool. Après avoir mélangé la solution froide avec un peu d'eau, on recristallise dans le méthanol le chlorhydrate cristallisé de 2-morpholinométhyl-4- carbométhoxy-4-phényl-cyclohexanone-oxime, fondant à 208 C.
Exemple 8.-
On dissout 12,1 g de 2,4-dicyano-4-phényl-cyclohexane- -1-one dans 3 litres de méthanol chaud et on fait subir à la solution une hydrogénation avec addition de 36 g d'acide chlorhydrique en présence de 6 g d'oxyde de platine. On inter- rompt l'hydrogénation après que 2 moles d'hydrogène ont été absorbés, on évapore le filtrat débarrassé du catalyseur sous pression réduite et on ajoute au résidu huileux 200 cm3 d'eau.
On rend alcalin le mélange de la réaction par une solution de soude et de potasse caustiques et on l'extrait à fond par l'éther. En distillant le résidu obtenu après séchage et éva- poration du solvant, on obtient le 2,4-diaminométhyl-4-phényl- cyclohexane-1-ol bouillant à une température de 124 - 128 C sous une pression de 0,05 mm Hg qu'on peut transform&r par les procédés courants en dichlorhydrate fondant à 305 C.
Exemple 9.
On chauffe pendant 5 heures avec reflux 26,3 g de
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2-hyâroxyraé thyl-.-phérßl-°-carbomé thoxy--cycl ohsxwre¯1¯one et 24,3 g de chlorhydrate de pipéridine dans 250 cm3 d'alcool.
Puis, on évapore la majeure partie de l'alcool ; ajoute au résidu 50 em3 d'acide chlorhydrique à 2 N et on l'éthérifie.
On rend la phase aqueuse alcaline en la refroidissant et on l'extrait à fond par l'éther. Après séchage et évaporation du solvant, on distille dans le vide poussé la pipéridine qui
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n'a pas réagi et on recristallise dans l'isopropanol le 2-pipéridinométhyl-4-carbométhoxy-4-phényl-cyclohexanone ainsi obtenu, fondant à 105 C.
Exemple 10.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, à une température de 25 à 30 C une solution de 12,8 g de méthylamine d'acide 2-oxo-5-phényl-5-cyano-cyclohexane-l-carboxylique dans 150 cm3 de tétrahydrofurane à une solution de 30,4 g d'analate de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofurane. Une fois l'addition terminée, on chauffe pendant 5 heures avec reflux et on ajoute de l'eau après refroidissement. On sépare la phase organique, on extrait à fond la phase aqueuse par le chloroforme, on sèche et on évapore le solvant. On obtient le 2-méthylamino-
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méthyl-4-phényl-4-aminométhylcyclohexane-l-ol bouillant à 174 - 179 C sous une pression de 0,01 mm Hg.
Exemple 11.
On dissout 2,1 g de 2-diméthylaminométhyl-4-phényl-4- -carbométhoxy-cyclohexane-1-ol dans 10 cm3 d'acétonitrile ; on ajoute 5,0 g de bromure d'octyle et on conserve la solu- tion pendant 20 jours à 60 C. On évapore et on recristallise dans l'acétone le bromure ainsi obtenu de N(2-hydroxy-5-
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phényl-5-carbométhoxy) cy c lohexy 1 é thyl-îï , U-d iaé thy 1-N-o c ty 1 ammonium.
On prépare les composés suivants d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples qui précèdent.
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<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
<tb>
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1 C6H5 002GH3 = 0 C2H5 C2H5 CH3 - Chlorhydrate pf = 140-142 0 (s) 2 " " " -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- - - pf = 105 C, chlor-
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<tb> hydrate <SEP> pf <SEP> = <SEP> 136 C
<tb> 3 <SEP> p-Br-C6H4 <SEP> chlorhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 137-138 0
<tb>
EMI15.4
4 C6H5 " " -CH 2-CH 2-0-CH2-CH 2- " - - chlorhydrate pf = 152 C 5 " " " -CH2--CH2-OH -CH2-CH2-OH - - chlorhydrate
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<tb> pf <SEP> = <SEP> 105 C
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2-CH2-N-CH2-CH2- <SEP> " <SEP> - <SEP> - <SEP> chlorhydrate
<tb> CH3 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 144 C
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> bromhydrate
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 177 C
<tb> # <SEP> # <SEP> CH2
<tb>
EMI15.6
8 " " -CIL, -Cii2 -CH2 -CF:
2- " - - chlorhydrate
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<tb> pf <SEP> = <SEP> 148-150 0
<tb> 9 <SEP> " <SEP> CN <SEP> " <SEP> - <SEP> OU. <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> bromhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 157-158 C
<tb>
EMI15.8
10 " " -rlii -CIi2-Cti2-CH2 -CH2- - - - pf = 93 - 95'C 11 C02CH3 H OH -(Giï2)5" CH'71 pe = 182 /0,2 mm Hg
EMI15.9
<tb> @ <SEP> 3,5-dinitrobeuzoate,
<tb> pf <SEP> : <SEP> 245 C
<tb> chlorhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 183 C
<tb> Fumarate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 131-133 C
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
12 6HI- C02CH3 H --h:2i; -CH2-CIi-C.ti,-CH-.Cii- 011 1)0 = 190-192 1 13 Il Il Il OH - CIL") -OH2-0-CH2-0HQ Il pa::;: 17tJ-léjOO 1 ,1 Ulm llg 14 Il Il " 0-COCII3 Il Il pe= 194-195*/ 0,2DunHe 15 Il Il " OH -0 H C2H5 Il - pe = 160-162 / 0,1 mm Hg 16 Il Il 0¯COC.H.
Il ' - - re 196-198 / 0,05 mn Hg 1.7 H 11 Il OH -(CI3.i) ".. 11 - pe::: l72-1'no/ 0,1 mm Ilg .0 11 -CIL. -Cil " - - pe = 168-1'10 / -'- 0,05 I1lIIl Hg J.9 C6H5 Il Il -0-UO-C,)H -CH2-CH2..0..CH2-CH:?- Il - - pf = 75 ei! 0 C02-i-C H Il Il i-O 4Hg - - pu = 203-205'/ 4 9 0,3 3 irini I3 1 0 ci[3 - - pc = 188-190 / 0,3 3 mm 119 22 C6H5 C02-CH Il 0¯Cp¯CSIilI -(CH2)5- pe = 197-199 / :3 p-CH3-C6H4 002-02-il Il OH CH 3 011, C2II5 - pe = 163-1650/ 16 -
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EMI17.1
OCH 3 CH 3 0 24 11 C02CH3 H OH C2H5 CrH5 CIL, - - pa:: 179-181 / 1 0020H 02H 02H5 cil3 0 , 0 mis 25 0-OHO.H.
C02CH3 H OH CH3 CH3 CH5 - - pe = 194-196 /
EMI17.2
<tb> 0,05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.3
26 1'1 C02C2H5 n 0-COCIL, -CI15 - - pe = 174-178 / Y 2 2 #> 0,05 mm Hg 27 " C02CH il 0-COCpHc -(CH2}5- CII3 - - pue 176-178 /
EMI17.4
<tb> 0,1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.5
28 CEHS -CH2-NH-C02C2H5 " OH -CH3 -CH3 -c2H - - pe = 202-204 /
EMI17.6
<tb> 0,05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.7
29 " Il Il -0-COCH Il Il Il - - pe = 198-200 / 3 0,05 mm Hg " -CH0-!T CH CH CH.
CH OH., pe 155-157 / ::;0 "-OH2-N"'" 3 OH C2H5 C2H5 - CH3 CH3 pe = 155-157 / CH3 0,01 mm Hg 31 il -CH2-IVTi3-C2H5 il " - (Cii - il C2Fi5 Pa = 165-166 / 2 215- " 0,05 mu ho 32 Il Il "il H -c2ll - Il " pe = 159-163 / *" 0,1 ton Hg 33 " CN -0-CH9-CHo-0- -(CII2>"- .- - pe = 194-196 / 1- 2 0,01 mm Hc 34 C02CH3 H 0-oc..r)2H? -GHo-CHo-0-CHy-CHo- - - - pe = 1'f4-:176 / IsJ * 5 * b l l i d 0,05 mm Hg - 17 -
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<tb> 0
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r-i 1 w );C '-3 L4 Û:
'r3' II 0 ;ß SI si :V i tn ! N 1, r-t 1 tn N 1 tro N 1 Lf1 -! I 4 S| il $ O r-I r-1 :7 O CJO CO v^1 (MO ego r-)C' .O 11 " r-! tf Cm 1:14 il 5 'c ft p. p. p, a aftte" P4 '..t'. 1 k1 ?
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¯G1 M CT) ¯ir'1 000 CV -#* I CM <# - ! ct t N ' , '" tri rj N U
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<tb> CH2-C
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<tb> CH2-C
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<tb> O-COO-COC
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<tb> OH
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'--n w - .^'-w w - N 91 4-> -r-! 0-) -00± u U 1 N U 1 N Û N y ¯
EMI18.11
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<tb> CH2-N#
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<tb> CH2-N#
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<tb> point
<tb>
EMI18.12
O / \ ¯ 10 <# # '' \-J === ¯¯¯ ^ r-. tt! ÛO '''t- oocrt O ri N M '' n d- d- d
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New derivatives of cyclohexane.
EMI1.1
It has been discovered that as yet unknown cyclohexal derivatives, represented by formula I followed by their salts and the dta: 1:.: Quaternary compounds exert a.: IC. ^ .. 3.'t .. ' .. '?.: ¯ the action against cough:
EMI1.2
in which: - R1 denotes phenyl, cyclohexyl or cyclohexenyl radicals, which can be substituted once or twice by a halogen, OH, an alkyl group with 4 carbon atoms at most, an alkoxy group with 3 carbon atoms at most , - 0 - CH2 - 0 - or benzyloxy;
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EMI2.1
3 denotes a - group -ON, WJL37, -F: G¯: â7
EMI2.2
EMI2.3
3 denotes hydrogen, an alkoxy radical with at most 6 carbon atoms, an alkyl radical with at most 4 carbon atoms, benzyloxy, aryl with at most 8 carbon atoms;
R 4 denotes H, OH, an alkoxy group with at most 4 carbon atoms, acvloxv at most 10 carbon atoms, and Bzz which can 88 de8 e3e = bz un; vpe = 0, or ur- cyclic ketal group with 4 atoms of carbon at most; 5 and R 6 denote H, alkyl with at most 6 carbon atoms, hydroxyalkyl with at most 3 carbon atoms, benzyl or z-alkyl. ? at most carbon atoms, possibly linked by Clip or 21; êtrc 14 -, - es tar v ...... 2,: ... c .... I, .7 denotes an alkyl or 9rlcoyl radical each containing at most 8 carbon atoms; .3 and a denote ri, alkyl radicals with at most 4 carbon atoms or alkyl radicals with at most 4 carbon atoms linked by CH2 0 or 17.
The new :: compounds according to the invention can be prepared by various types, for example: 3.) # '::: 1: "had to react 7; y" P zrnlCnPYw na bisb3ti -: use Bn ... a. . iL3 â 4 of the fomu'is T
EMI2.4
where R1 and R2 have the same meaning as above, together with formaldehyde and ammonia or an amine of formula III:
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EMI3.1
where R5 and R6 have the same meaning as above. This Mannich condensation 5 'is advantageously carried out in aqueous-alcoholic solution, by heating the ketone, the aqueous formaldehyde solution and the amine component with the addition of acid.
One can also operate by reacting 1 mole of ketone with about 1.1 to 1.2% of formaldehyde in aqueous solution and about 1.1 moles of an acid addition salt of the amine component. In some cases, it is convenient to prepare the oxymethylene compound before the Mannich condensation of formaldehyde and the amine and react it with the ketone. The aqueous formaldehyde solution can
EMI3.2
also be replaced by .. ........ v ..., a..ct¯ 't..C 3 ¯ or the aldehyde in trimeric form in alcoholic solution preferably not containing water .
The amine components are, in addition to 18 .. "102'1j.2¯lx, for example the following secondary or primary alders or their S: 3 addition acids: methylapine, ethylaine, n-pro? Yl.? - ine, n- or .vo-but;, .- Iawi: .e, diethylamine, 0i {thJline, amire, 3: -n-bztla.:. ima, C 3'1% ZWE.'ïl.- ..: ':?:': r 'ty: t7: aine, piperidine, morpholine, thiocorpholine, n-scthylpiperazine, pyrrolidine, etc. obtained by the condensation of ilannich a ketone of the general formula 17:
EMI3.3
where R1, R2, R5 and R6 have the same meaning as
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above. b) - The carbonyl oxygen of the ketone of formula IV can be transformed into R3 and R4 substituents.
For example, the ketone can be hydrogenated in the presence of an ordinary catalyst, for example Raney nickel and in the presence of a solvent, such as methanol, preferably under normal conditions or under higher pressure, for example. under effective pressure of 6 atm. and at a higher temperature to obtain the corresponding secondary alcohol. The carbonyl group of the compound of formula IV can also be converted into the corresponding tertiary alcoholic group by reacting it with organometallic compounds, for example Grignard compounds or alkali metal alkyls.
The Grignard reaction can be carried out, for example, by adding dropwise to a Grignard solution in ether an ether solution of the ketone of formula IV, advantageously with cooling, and in then heating the reaction mixture with reflux until the reaction is complete. The hydroxyl group from the carbonyl group can then be esterified or etherified by customary methods during treatment with organo-metal compounds, or by hydrogenation. For example, the alcohol obtained can be esterified by a halide or an anhydride of an acid in the presence of a solvent, such as toluene and in the presence of a base such as pyridine or potassium carbonate.
Etherification of the hydroxyl group can be effected by the sodium compound, which is allowed to react with reactive organic halides, for example ethyl iodide or benzyl chloride. ci \ - The novel cyclohexane derivatives according to the invention can also be prepared by ordinary hydrogenation of a nitrile of formula V:;
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EMI5.1
in which R1 to R4 have the same designation as above.
Depending on the reaction conditions, the nitrile group of compound V changes to an amino-methyl group or a substituted amine-methyl group. If one operates under ordinary hydrogenation conditions, for example by causing hydrogen to act in the presence of Raney nickel, the amino-methyl group is obtained. If the analogous hydrogenation is carried out in the presence of an amine of formula III, an amine-methyl group substituted by the radicals R5 and R6 is obtained directly.
Preferably, this hydrogenation is carried out under higher pressure and, optionally, at the higher temperature.
The solvent consists for example of an alcohol such as methanol or of a hydrocarbon such as cyclohexane etc.
The nitrile of the formula V which serves as a raw salt shaker can be prepared, for example, by O (-halogenation of a ketone of the formula II, then by reacting the 2-halo-ketone obtained with an alkali cyanide. a nitrile of formula V starting from a gamma pimelic acid dinitrile, gamma-di-substituted by ring closure by a Ziegler reaction.
There is thus obtained the 1-imino compound corresponding to the nitrile of formula Y and in which the radicals R3 and R4 denote a = NH group which can then be hydrolyzed by ordinary methods to obtain a carbonyl group. d) - It is also possible to prepare the new derivatives of cyclohexane according to the invention, by replacing the radical X
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of a cyclohexane derivative of formula VI:
EMI6.1
in which R1 and R4 have the same meaning as above and X denotes OH, Cl or Br, by a process known per se
EMI6.2
by a group 4 R 6 .10, If one starts from a compound of formula VI in which X denotes a halogen atom, the reaction can be carried out in an inert solvent such as for example toluene and with the addition of a base such as, for example, potassium carbonate, by reacting the halogen compound with 1 to 2 moles of an amine of formula III or ammonia. It is not necessary to add a larger excess of amine, but it is not harmful to do so.
The reaction is advantageously carried out at the boiling point of the chosen solvent. e) - Another process for preparing the new cyclohexane derivatives consists, according to the invention, -, reducing the CO group of an acid amide of formula VII
EMI6.3
in which R1 to R6 have the same meaning as above.
The reduction is advantageously carried out by hydrides
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complex metals such as, for example, lithium aluminum hydride. The primary organometallic complexes which form are then decomposed in the usual way with water or ammonium chloride. The reaction solvent may for example consist of diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxan. If there is an unprotected carbonyl group in position 1, the complex metal hydride converts it to a secondary hydroxyl group. It is therefore appropriate, if the carbonyl group is to be retained, to protect it before the reaction, for example by ketalization. Subsequent decomposition of the metal hydride should not take place under acidic conditions when the ketal group is to be retained.
On the other hand, one can already regenerate the carbonyl group during the acid decomposition and thus obtain a compound of the formula I in which the substituents R3 and R4 together denote an oxygen atom.
Acid amides of formula VII can be prepared by known methods from esters of formula:
EMI7.1
wherein Y denotes an ester group, by reacting them with an amine. f) - The invention still makes it possible to convert a compound of formula I by methods known per se into the corresponding acid addition salt, for example by treating it with hydrochloric or hydrobromic acid, acetic, tartaric or fumaric acids, maleic, citric, ascorbic, caproic, propionic, etc.
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A compound of the formula I can also be quaternary to the nitrogen atom by customary methods, for example by treating it with alkyl halides.
It is particularly advantageous to prepare the acid addition salts when it is desired to obtain water soluble compounds suitable for injection.
The compounds obtained according to the invention have remarkable properties against cough. Particularly effective compounds are those of formula I in which R1 denotes a phenyl or cyclohexenyl group, R2 an ester group, R3 a hydrogen atom, R4 an acyloxy group and R5 and R6 together with a nitrogen atom. aorpholine or piperidine radical.
According to the invention, the following products can be obtained, for example, as well as their acid addition salts and their quaternary salts:
EMI8.1
2-Eiorpholinomethyl-4-carbo- = iethoxy-4-pbenyl cyclohexan-1-one hydrochloride; 2-P5 r '-' olidinomé t hrl-4-carbomé t .ox; -.- phenyl-ey cloh e: ane-1-one; 2-piperidinoniethyl-4-carboinethoxy-4- -p henyl - ;, c2ohexazje - L - cne hydrochloride; 2-octahydroindolinosethyl-4-carbOBiethoxy- -4-phenyl-cyclohexane-1-oae brc2hydrate; 2-Diethylaminomethyl-4-carbOEiethoxy-4.- -pî.é.yl-cyc hydrochloride? ce: tan-1-one; 2¯p nâri r i nnm-hh l ¯-narhrmethoYy-, ¯phenyl-cy clohsxan.e- 1-ol; 2-Eiorpholinomethyl-4-carbomethoxy-4-phenyl-cyclohexan-1-ol; (2-piperidinomethyl-4-carbomethoxy-4- -phenyl) cyclohexyl 1-acetate;
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EMI9.1
1-acetate of G -. = "- Jr FWJ :: î.T :::: 1-ß-C .'70ûs i o.i -...
-p! 1: 1j) C;, - r's0: 2.? : j. 1-propionate of f 2-.nC, ..,:,. 'T i n.-.... W¯C3r #C "' # 1 ': w.'r¯
EMI9.2
-phenyl) cyclohexyl;
EMI9.3
(2-Aorpholinosethyl-4-carbomethoxy-4- -cyclchexenyl) cyclohexyl 1-propionate; C-: lOrD''10 1.¯20: .i thjrl-4-phenS'β-I-C3r: O-ootyloxy-cyclohexyl 1-acetate; 2- ... J i-T ûei yy-T'W a .. r.W: -
EMI9.4
butyloxy-cyclohexyl;
EMI9.5
1 # 2-ßißéri3iro acetate et'hßl -.- cy.rclohexênrl -. + - carbo- butyloxß-Cy CIOhPxy 1 o 2-mor prclino.éth-1-4- (3 ', 4'-dimétb.oxyphenyl) -4- -carboéhoxJ-cyclohexa.el-J1; 1-ir OlOn. e of - :: r -ot0: icth 71 -4 (j ', 4-' -died t Cx¯ phenyl) 4-carboethoxy-cyclohexyl.
The action a: ti tussi78 exerted by the new oyclohexane derivatives according to the invention is determined by the method of Konzett and Rothlin (Experientia, volume 10, page 472
EMI9.6
(1954)). It has been observed by comparative tests that the action of the new compounds is greater than that of the cal-
EMI9.7
anterior mantles. For example, 2-piperidino-illethyl-4-arboDéhoxY-4-ph8nyl-cJcloexyl 1-acetate and 2-morpholino hydrochloride: etnrl-4-carncr.:ethoxy-4-phenyl-cyclol.exane- 1-
EMI9.8
one obtained according to the invention are three times more effective
EMI9.9
that 2-dia.ethylamino-4-cyano-4-phenyl-5-! B.ethyl- citrate
EMI9.10
hexane.
2-Octahydroindolinomethyl-4-carbohydrobromide
EMI9.11
methoxy-4-phenyl-cyclohexan-1-one of the invention is 1.5 times and 2-pyrrolidinonethyl-4-carboiaethoxy-4-phenyl-cyclohsxane-
EMI9.12
1-one is 3 times more effective than piperidino-ethoxyethyl-
EMI9.13
10-carboxylic thio-phenyl-pyridylamine ester.
Likewise,
EMI9.14
2-piperidino-metl-lyl-4-carbomethoxy-4-phenyleyclohexan-1-ol
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prepared by the process of the invention and the hydrochloride of
EMI10.1
2-di ethy la: << ino-Wê Lhyl - # - carûa methox - ° ^; r.-., ¯;: c, ohexwne- -1-one are twice as effective as 1-hydrochloride of l- phenyl-lo-chlorophenyl-3-dimethylaminopropanol. In addition, it has been observed that the new compounds of the invention:
EMI10.2
N Mn't 'l¯¯d¯ 1-acetate (srC30 ^: E hoY - ° -phênsl- -cyclohexyl, 2-piperidinomethyl-4-cyano-4-phenyl-cyclohexanc-1-one, and hydrochloride of - ^ ßpêr.3i.ro; th; 1- ° -carbomevho- xy-4-phenyl-eyclohexan-1-one are 2.5 to 3.5 times more effective than 1,1-diphenyl-2 -piperidino-propanol-1.
The clinical trials were carried out with the new compounds in the form of beads containing 30 mg of active substance.
The new substances have in particular the important advantage of being harmless and of not exerting any action on the circulation. Their applications in human medicine are therefore appreciably less dangerous than compounds of the codeine type.
The new compounds can be prepared in all the forms common in pharmacies, for example in pills, dragees, tablets, emulsions, solutions, injection solutions, sprays for inhalations, etc. example 1.
23.3 g of 4-phenyl-4-carbomethoxy- -cyclohexan-1-one, 17 g of 35% aqueous formaldehyde solution and 9 of dimethylamine hydrochloride in 300 cc) of alcohol are refluxed for 4 hours. The solvent is evaporated off, 50 cm3 of 2N hydrochloric acid are added to the residue and etherified.
The aqueous phase is made alkaline by cooling it with a caustic soda solution and it is extracted thoroughly with ether. After drying and evaporation of the solvent, 2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-4-carbomethoxy-cyclohexane- is obtained.
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
1-have. The box can be converted by known methods to hydrochloride flux * "55-10 C.
Example 2.
EMI11.2
16 g of 2-di = ethy2anino-methyl-4-earbomethoxy-4-p: ¯eryl-c;,; clohaane-1-one hydrochloride are dissolved in 600 μm of water and the solution is stirred with 1 g of platinum oxide previously reduced in a hydrogen atmosphere, until it has absorbed 0.05 mole of hydrogen. Most of the solvent is then evaporated off, the residue is made alkaline and etherified. After drying and evaporation of the solvent,
EMI11.3
obtains the 2-souled thylarainoseth; 1-4-c'va ^ é # oxy-4-phenyl- -cyclohexan-1-ol boiling at. 157 C under a pressure of 0.2 mm Hg. The hydrochloride obtained by current processes melts at a temperature of 199 - 200 C. Melting point of
EMI11.4
3,5-dinito benzoate = 250 C.
Example 3.
EMI11.5
6.g of 2-diniethirl-amliro-r3ethyl-4-phenyl-4-carboxé'choxy-cyelohexancl hydrochloride is dissolved in 50 ml of chloroform and the solution is heated under reflux for 2 hours with 1.6 g of chloride. acetyl and 1.6 S pyridine. After having evaporated it, the residue is dissolved in a little water, the solution is made alkaline with a sodium hydroxide and gold solution. Check it out thoroughly. The residue obtained is recrystallized: 3 vaporization of ether in 8% of absolute alcohol. Gn obtains 2-dimethylinomethyl-4-caroetoxY - acetate; Jl-c7c: exyl1, melting at 93 - 94 C.
Example 4.
EMI11.6
7.4 g of 2-mor-oholinoriethyl-4-carbomethoxy-4 "phenyl-cyclohexan-1-one hydrochloride is dissolved in 50 cc of glacial acetic acid and the solution is stirred with 0.5 g of sodium oxide. platinum previously reduced in a hydrogen atmosphere
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until it has absorbed 0.08 mole H2. The solvent is then evaporated off, a dilute solution of caustic soda is added to the residue and it is etherified. After drying and evaporation of the ether, 2-morpholinomethyl-4-carbomethoxy-4-cyclohexyl-cyclohexa.ne-1-ol is obtained, melting at 104-105 C. The hydrochloride prepared by current methods melts at 172 - 173 C (in isopropanol).
Example 5.
2.96 g of 2-piperidinomethyl-4-cyano-4-phenyl- -cyclohexan-1-one is dissolved in 30 cm3 of 1N hydrochloric acid and the solution is stirred with 0.5 g of platinum oxide. previously reduced in a hydrogen atmosphere until it has absorbed 0.03 mole H2. The solution is made alkaline with a solution of caustic soda and it is etherified. After drying and evaporation of the solvent, 2-piperidinomethyl-4-aminomethyl-4-phenyl-cyclohexan-1-ol, melting at 104 C, the hydrochloride melts at 152 C.
Example 6.
We add dropwise to a Grignard solution
EMI12.1
prepared with 17.2 g of monobrom.obensene in 100 cm3 of ether at room temperature a solution of 20 g of 2-dimethyl-aminomethyl-4-phenyl-4-cyano-cyclohexanone in 50 cm3 of ether.
Once the addition is complete, the mixture is heated with reflux for 1 hour. The cooled reaction mixture is poured into 300 cm3 of ice-cold water and 150 cm3 of a 25% ammonium chloride solution and 16 cm3 of a concentrated ammonium hydroxide solution are added thereto. It is thoroughly etherified, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. We get 1,4-
EMI12.2
diphenyl-2-dimethyl-aminomethyl-4-yano-cyclohexan-1-ol, which can be converted in the usual way to hydrochloride, melting at 250 - 251 C.
<Desc / Clms Page number 13>
Example 7.
7.35 g are heated in a steam bath for 2 hours.
EMI13.1
of 2-morpholinomethyl-4-phenyl-4-carbomethoxy-cyclohexnone, 4.2 g of hydroxylamine hydrochloride and 30 cm3 of pyridine with the addition of 40 cm3 of alcohol. After mixing the cold solution with a little water, the crystallized 2-morpholinomethyl-4-carbomethoxy-4-phenyl-cyclohexanone-oxime hydrochloride is recrystallized from methanol, melting at 208 ° C.
Example 8.-
12.1 g of 2,4-dicyano-4-phenyl-cyclohexan--1-one are dissolved in 3 liters of hot methanol and the solution is subjected to hydrogenation with the addition of 36 g of hydrochloric acid in the presence of 6 g of platinum oxide. The hydrogenation is stopped after 2 moles of hydrogen have been absorbed, the filtrate freed from the catalyst is evaporated under reduced pressure and to the oily residue 200 cm3 of water are added.
The reaction mixture is made alkaline with a solution of caustic soda and potash and it is extracted thoroughly with ether. By distilling the residue obtained after drying and evaporation of the solvent, 2,4-diaminomethyl-4-phenyl-cyclohexan-1-ol boiling at a temperature of 124 - 128 C under a pressure of 0.05 mm Hg is obtained. which can be converted by the usual methods to the dihydrochloride, melting at 305 C.
Example 9.
Was heated for 5 hours with reflux 26.3 g of
EMI13.2
2-hydroxyraé thyl -.- pérßl- ° -carbomé thoxy - cycl ohsxwrē1¯one and 24.3 g of piperidine hydrochloride in 250 cm3 of alcohol.
Then, most of the alcohol is evaporated; 50 em3 of 2N hydrochloric acid is added to the residue and it is etherified.
The aqueous phase is made alkaline by cooling it and extracted thoroughly with ether. After drying and evaporation of the solvent, the piperidine is distilled off in a high vacuum which
<Desc / Clms Page number 14>
has not reacted and the 2-piperidinomethyl-4-carbomethoxy-4-phenyl-cyclohexanone thus obtained is recrystallized from isopropanol, melting at 105 ° C.
Example 10.
A solution of 12.8 g of 2-oxo-5-phenyl-5-cyano-cyclohexane-1-carboxylic acid methylamine in 150 cm3 of 2-oxo-5-phenyl-5-cyano-cyclohexane-1-carboxylic acid is added dropwise at a temperature of 25 to 30 ° C. tetrahydrofuran to a solution of 30.4 g of lithium analate in 150 cm3 of tetrahydrofuran. Once the addition is complete, the mixture is heated for 5 hours with reflux and water is added after cooling. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted thoroughly with chloroform, dried and the solvent is evaporated off. We obtain 2-methylamino-
EMI14.1
methyl-4-phenyl-4-aminomethylcyclohexan-1-ol boiling at 174 - 179 C under a pressure of 0.01 mm Hg.
Example 11.
2.1 g of 2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-4- -carbomethoxy-cyclohexan-1-ol are dissolved in 10 cm3 of acetonitrile; 5.0 g of octyl bromide is added and the solution is stored for 20 days at 60 ° C. The bromide thus obtained of N (2-hydroxy-5-) is evaporated and recrystallized from acetone.
EMI14.2
phenyl-5-carbomethoxy) cy c lohexy 1 ethyl-îï, U-d iaé thy 1-N-o c ty 1 ammonium.
The following compounds are prepared in a manner analogous to that described in the preceding examples.
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EMI15.1
<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
<tb>
EMI15.2
1 C6H5 002GH3 = 0 C2H5 C2H5 CH3 - Hydrochloride pf = 140-142 0 (s) 2 "" "-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- - - pf = 105 C, chlor-
EMI15.3
<tb> hydrate <SEP> pf <SEP> = <SEP> 136 C
<tb> 3 <SEP> p-Br-C6H4 <SEP> hydrochloride
<tb> pf <SEP> = <SEP> 137-138 0
<tb>
EMI15.4
4 C6H5 "" -CH 2-CH 2-0-CH2-CH 2- "- - hydrochloride mp = 152 C 5" "" -CH2 - CH2-OH -CH2-CH2-OH - - hydrochloride
EMI15.5
<tb> pf <SEP> = <SEP> 105 C
<tb> 6 <SEP> "<SEP>" <SEP> -CH2-CH2-N-CH2-CH2- <SEP> "<SEP> - <SEP> - <SEP> hydrochloride
<tb> CH3 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 144 C
<tb> 7 <SEP> "<SEP>" <SEP> # <SEP> hydrobromide
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 177 C
<tb> # <SEP> # <SEP> CH2
<tb>
EMI15.6
8 "" -CIL, -Cii2 -CH2 -CF:
2- "- - hydrochloride
EMI15.7
<tb> pf <SEP> = <SEP> 148-150 0
<tb> 9 <SEP> "<SEP> CN <SEP>" <SEP> - <SEP> OR. <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> hydrobromide
<tb> pf <SEP> = <SEP> 157-158 C
<tb>
EMI15.8
10 "" -rlii -CIi2-Cti2-CH2 -CH2- - - - mp = 93 - 95'C 11 C02CH3 H OH - (Gi12) 5 "CH'71 pe = 182 / 0.2 mm Hg
EMI15.9
<tb> @ <SEP> 3,5-dinitrobeuzoate,
<tb> pf <SEP>: <SEP> 245 C
<tb> hydrochloride
<tb> pf <SEP> = <SEP> 183 C
<tb> Fumarate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 131-133 C
<tb>
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
12 6 HI-CO 2 CH 3 H --h: 21; -CH2-CIi-C.ti, -CH-.Cii- 011 1) 0 = 190-192 1 13 He He He OH - CIL ") -OH2-0-CH2-0HQ He pa ::;: 17tJ-lejOO 1, 1 Ulm llg 14 Il Il "0-COCII3 Il Il pe = 194-195 * / 0.2DunHe 15 Il Il" OH -0 H C2H5 Il - pe = 160-162 / 0.1 mm Hg 16 Il Il 0 ¯COC.H.
Il '- - re 196-198 / 0.05 min Hg 1.7 H 11 Il OH - (CI3.i) ".. 11 - pe ::: l72-1'no / 0.1 mm Ilg .0 11 -CIL . -Cil "- - pe = 168-1'10 / -'- 0.05 I1lIIl Hg J.9 C6H5 Il Il -0-UO-C,) H -CH2-CH2..0..CH2-CH: ? - He - - pf = 75 ei! 0 C02-iC H Il Il iO 4Hg - - pu = 203-205 '/ 4 9 0.3 3 irini I3 1 0 ci [3 - - pc = 188-190 / 0.3 3 mm 119 22 C6H5 C02-CH Il 0¯Cp¯CSIilI - (CH2) 5- pe = 197-199 /: 3 p-CH3-C6H4 002-02-il Il OH CH 3 011, C2II5 - pe = 163-1650 / 16 -
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
OCH 3 CH 3 0 24 11 C02CH3 H OH C2H5 CrH5 CIL, - - pa :: 179-181 / 1 0020H 02H 02H5 cil3 0, 0 put 25 0-OHO.H.
C02CH3 H OH CH3 CH3 CH5 - - pe = 194-196 /
EMI17.2
<tb> 0.05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.3
26 1'1 C02C2H5 n 0-COCIL, -CI15 - - pe = 174-178 / Y 2 2 #> 0.05 mm Hg 27 "C02CH il 0-COCpHc - (CH2} 5- CII3 - - stinks 176-178 /
EMI17.4
<tb> 0.1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.5
28 CEHS -CH2-NH-C02C2H5 "OH -CH3 -CH3 -c2H - - pe = 202-204 /
EMI17.6
<tb> 0.05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP>
<tb>
EMI17.7
29 "He He -0-COCH He He He - - pe = 198-200 / 3 0.05 mm Hg" -CH0-! T CH CH CH.
CH OH., Pe 155-157 / ::; 0 "-OH2-N" '"3 OH C2H5 C2H5 - CH3 CH3 pe = 155-157 / CH3 0.01 mm Hg 31 il -CH2-IVTi3-C2H5 il" - (Cii - il C2Fi5 Pa = 165-166 / 2 215- "0.05 mu ho 32 Il Il" il H -c2ll - Il "pe = 159-163 / *" 0.1 ton Hg 33 "CN -0 -CH9-CHo-0- - (CII2> "- .- - pe = 194-196 / 1- 2 0.01 mm Hc 34 C02CH3 H 0-oc..r) 2H? -GHo-CHo-0-CHy -CHo- - - - pe = 1'f4-: 176 / IsJ * 5 * bllid 0.05 mm Hg - 17 -
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
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'r3' II 0; ß IF if: V i tn! N 1, r-t 1 tn N 1 tro N 1 Lf1 -! I 4 S | il $ O rI r-1: 7 O CJO CO v ^ 1 (MO ego r-) C '.O 11 "r-! tf Cm 1:14 il 5' c ft pp p, a aftte" P4 '.. t '. 1 k1?
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<tb> CH2-C
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