FR2518544A1

FR2518544A1 - 3-Hydroxy-ethyl 1,3,4,5-tetra:hydro 1,3-benzodiazepine-2-thione(s) - and related cpds. are antidepressants, intermediate 2-amino-phenyl-ethyl-amino-ethanol derivs. are also new

Info

Publication number: FR2518544A1
Application number: FR8123909A
Authority: FR
Inventors: Gerard Ferrand; Michel Bayssat; Jean-Claude Depin; Annie Betbeder-Matibet
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1983-06-24
Also published as: FR2518544B1

Abstract

X1,X2 substd. 3-CHR1-CHR2-(CH2)n-O-A -S-R-1,3,4,5-tetrahydro-1, 3-benzo diazepine-2-thiones of formula (I) are new (where X1,X2 are H, halo or lower alkoxy; R is H, lower alkyl or phenyl; one of R1 and R2 is H, the other is H, lower alkyl or phenyl; A is H, lower alkyl or tetrahydropyranyl; and n is 0 or 1. "Lower" implies 1-6C, opt. branched). CNS active cpds. used to treat depressive states and psychic troubles. Reserpene antagonism and S-HTP potentiator tests are described. (I) may be used as antidepressants by oral administration in daily doses of 0.05-100 mg. Activity tests compare the cpds. with imipramine and amitriptyline and LD50 of tests cpds. is over 3200 mg/kg.

Description

"BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2, PROCEDE DE PREPARATION ET MEDICAMENT,
LES CONTENANT
La pressente invention concerne de nouvelles benzodiazépines -1,3 thione-2, un procédé de préparation permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique."BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2, PREPARATION METHOD AND MEDICINAL PRODUCT,
THE CONTAINERS
The present invention relates to new benzodiazepines -1,3 thione-2, a preparation process for their preparation and their application in the therapeutic field.

On connait certaines benzodiazépines -1,3, notamment par les brevets américains US 3.474,090, 3.681.340, 3.780.023 et 24, 30838. Certain 1,3-benzodiazepines are known, in particular from US Pat. Nos. 3,474,090, 3,681,340, 3,780,023 and 24,30838.

122 et 3.849.400. De même, quelques tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia- épines -1s3 thione-2 non substituées en position 3 sont décrites, en tant qu'intermédiaires de synthèse, dans le brevet US 3.838.122 et par E.F Eslager et al, J. Ret. Chem. 6491 (1969).122 and 3,849,400. Likewise, a few 3-substituted-3-substituted-3-tetrahydro-1,3,5,5-H-benzodia-1-thione-3-thione-thione are described, as synthetic intermediates, in US Patent 3,838,122 and by EF Eslager et al., J. Ret. Chem. 6491 (1969).

Il a été trouvé des benzodiazépines-1,3 thione-2 substituées en position 3, représentées par la formule générale (I)

dans laquelle : X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcozy inferieur;
R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle;
R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hyogène;
A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou l'hétérocy- le tétrahydropyrannyle II; n est 0 ou 1.3-substituted benzodiazepines-1,3 thione-2, represented by the general formula (I), have been found

wherein: X1 and X2 are hydrogen, halogen or lower alcozy radical;
R is hydrogen, lower alkyl or phenyl;
R1 and R2 are hydrogen, a lower alkyl or phenyl radical, R1 and R2 can not be simultaneously different from the hyogen;
A represents hydrogen, a lower alkyl radical or heterocycle tetrahydropyranyl II; n is 0 or 1.

Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou

alcoxy signifie que la groupe peut êtralinéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 6 atomes de carbone.The lower term applied to an alkyl group or

alkoxy means that the group may be linear or branched and may comprise from 1 to 6 carbon atoms.

Les composés dans la formule desquels A est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur constituent une classe intéressante, notamment quand R1 et R2 sont l'hydrogène et de préférence quand X1 est un radical alcoxy inférieur, X2 et R étant l'hydrogène. The compounds in the formula of which A is hydrogen or a lower alkyl radical constitute a class of interest, especially when R 1 and R 2 are hydrogen and preferably when X 1 is a lower alkoxy radical, X 2 and R is hydrogen.

Les benzodia'épines-1,3 thione-2 selon l'invention sont obtenues en cyclisant les diamines représentées par la formule III

dans laquelle X1,X2,R,R1,R2,A et n ontles mêmes significations que précédemment. Cette cyclisation s1 effectue dans un solvant convenable à un température qui peut varier entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les alcanols linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone sont les solvants qui donnent les meilleurs résultats. Le temps de réaction peut varier de 1 heure à plusieurs jours. il est préférable d'opérer dans l'éthanol et de commencer la réaction à température ambiante pendant 6 à 24 heures, puis de chauffer à reflux pendant 5 à 8 heures.Un excès de sulfure de carbone est utile au bon déroulement de la réaction et il est généralement avantageux d'opérer avec 2 à 3 équivalents.The benzodia-1,3-thione thione-2 according to the invention are obtained by cyclizing the diamines represented by the formula III

wherein X1, X2, R, R1, R2, A and n have the same meanings as before. This cyclization is carried out in a suitable solvent at a temperature which can vary between 200 ° C. and the boiling point of the solvent. Linear or branched alkanols containing from 1 to 4 carbon atoms are the solvents which give the best results. The reaction time can vary from 1 hour to several days. it is preferable to operate in ethanol and to start the reaction at room temperature for 6 to 24 hours, then to heat at reflux for 5 to 8 hours. An excess of carbon sulphide is useful for the good progress of the reaction and it is generally advantageous to operate with 2 to 3 equivalents.

Les diamines selon la formule III sont des composés nouveaux faisant partie de l'invention au titre de produits intermédiaires nouveaux, utilisables notamment dans la préparation des benzodiazépi- nes-1,3 thione-2 de formule I, à l'exception de la diamine pour laquelle n = O eB X1,X2,R,R1,R2 et À sont l'bydrogène,décrite par T.Jen et al J.Med.Chem. 16,407,1973. The diamines according to formula III are new compounds forming part of the invention as new intermediate products, usable in particular in the preparation of benzodiazepines-1,3-thione-2 of formula I, with the exception of diamine for which n = 0 eB X1, X2, R, R1, R2 and A are the bydrogen described by T.Jen et al J.Med.Chem. 16,407,1973.

Les autres diamines nécessaires à la synthèse des produits de l'invention sont préparées selon l'une au moins des méthodes que l'on décrit ci-dessous. La plupart sont des dérivés solides que l'on peut purifier par recristallisation. On peut également les utiliser brutes dans la réaction de cyclisation, sans que le rendement en benzodiazépine-1,3 I soit beaucoup diminué. The other diamines necessary for the synthesis of the products of the invention are prepared according to at least one of the methods described below. Most are solid derivatives that can be purified by recrystallization. They can also be used crude in the cyclization reaction, without the 1,3-benzodiazepine yield being much reduced.

Parmi les diamines de formule III, celles qui répondent à la formule III a

dans laquelle 11,X2 et R1 ont les significations données précédemment, peuvent s'obtenir selon le schéma ci-après

Of the diamines of formula III, those which correspond to formula III

in which 11, X2 and R1 have the meanings given above, can be obtained according to the diagram below.

te chlorure d'un acide nitro-2 phénylacétique IV convenablement substitué, est tout d'abord condensé avec un aminoester de formule générale V, R3 représentant un groupe méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le benzène, le tolu mène, l'acétonitrile , le chlorure de méthylène ou le chloroforme. The 2-nitro-2-phenylacetic acid chloride suitably substituted, is first condensed with an amino ester of general formula V, R3 representing a methyl or ethyl group. The reaction is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, acetonitrile, methylene chloride or chloroform.

On peut opérer indifféremment avec un excès d'aminoester V ou en présence d'une amine comme la pyridine, ou préférentiellement la triéthylamine. La réaction se fait à une température comprise entre OOC et la température de reflux du solvant, mais préférentiellement entre 10 et 30 C.It is possible to operate indifferently with an excess of amino ester V or in the presence of an amine such as pyridine, or preferentially triethylamine. The reaction is carried out at a temperature between OOC and the reflux temperature of the solvent, but preferably between 10 and 30 C.

Les nitroamides VI ainsi obtenus sont ensuite réduits en aminoamides VII par hydrogénation catalytique. Les catalyseurs préférés sont le nickel de Raney, et surtout le charbon palladié. L'hydrogénation s'effectue à des pressions comprises entre 1 et 50 bars et à des températures comprises entre la température ambiante et 600C dans des solvants inertes. Les solvants préférés sont les alcools de bas poids moléculaire et particulièrement l'éthanol. The nitroamides VI thus obtained are then reduced to aminoamides VII by catalytic hydrogenation. The preferred catalysts are Raney nickel and especially palladium on carbon. The hydrogenation is carried out at pressures between 1 and 50 bar and at temperatures between room temperature and 600C in inert solvents. The preferred solvents are low molecular weight alcohols and particularly ethanol.

Les aminoamides VII sont ensuite réduits en diamines IIIa. La réduction peut s'effectuer avec le diborane en solution dans le tétrahydrofuranne ou préférentiellement par l'hydrure de lithium et d'aluminium XiAlE4 dans l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à des températures comprises entre la température ambiante et celle du reflux. Cette réduction a été effectuée de préférence dans le tétrahydrofuranne à reflux en présence d'un excès de réducteur. Aminoamides VII are then reduced to diamines IIIa. The reduction can be carried out with diborane in solution in tetrahydrofuran or preferably with lithium aluminum hydride XiAlE 4 in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between room temperature and that of reflux. . This reduction was preferably carried out in refluxing tetrahydrofuran in the presence of an excess of reducing agent.

De même, les diamines de formule III b

dans laquelle X1,X2,R1 et R2 ont les significations données précédemment sont préparées selon une séquence identique en remplaçant dans le schéma ci-dessus les aminoesters de formule V par des aminoesters de formule générale VIII :

les groupes R1, R2 et R3 ayant les significations précédentes.Similarly, the diamines of formula IIIb

wherein X1, X2, R1 and R2 have the meanings given above are prepared in an identical sequence by replacing in the above scheme the aminoesters of formula V by aminoesters of general formula VIII:

the groups R1, R2 and R3 having the above meanings.

Parmi les diamines de formule III, celles qui répondent à la formule IIIc

dans laquelle X1, X2, R1, R2, A et n ont les significations données précédemment, peuvent être obtenues selon le schéma ci-après

Of the diamines of formula III, those which correspond to formula IIIc

in which X1, X2, R1, R2, A and n have the meanings given above, can be obtained according to the scheme below

Le chlorure d'un acide nitro-2 phénylacétique IV convenable ment substitué est condensé avec un dérivé cle formule IX. ta réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène, l'acé- tonitrile, le chlorure de méthylène ou le chloroforme en présence d'une base comme la pyridine ou préférentiellement la triéthylamine
La réaction se fait à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, mais préferentiellement entre 10 et 30 C.The chloride of an appropriately substituted 2-nitro-phenylacetic acid IV is condensed with a derivative of formula IX. the reaction is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, acetonitrile, methylene chloride or chloroform in the presence of a base such as pyridine or preferably triethylamine
The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent, but preferably between 10 and 30 ° C.

La réduction catalytique des nitroamides X ainsi que la ré duc tion de la fonction amide des intermédiaires XI s'effectuent dans le conditions précédemment décrites pour l'obtention des diamines IIIa à partir des nitronmides V1. The catalytic reduction of the nitroamides X as well as the reduction of the amide function of the intermediates XI take place under the conditions previously described for obtaining the diamines IIIa from the nitronmides V1.

Les diamines IIIc pour lesquelles A est le groupe tétrahydroxyrannyle II conduisent facilement par hydrolyse en milieu acide aux diamines IIIc pour lesquelles A - H. The diamines IIIc for which A is the tetrahydroxyranyl group II easily lead by hydrolysis in an acid medium to diamines IIIc for which A - H.

Parmi les diamines de formule III celles qui répondent à la formule IIId

dans laquelle X1 et X2 ont les significations données précédemment, peuvent également etre préparées selon le schéma réactionnel suivant:

Among the diamines of formula III those which correspond to formula IIId

in which X1 and X2 have the meanings given above, can also be prepared according to the following reaction scheme:

Une (nitro-2 phényl)-2 éthylamine de formule générale XII convenablement substituée, est condensée avec un chlorure d'alcoyloxalyle XIII pour donner l'oxamate XIV. La réaction est avantageusement conduite en milieu biphasique dans les conditions dites de SCROTUEN-BAUMANN. Un chlorure d'alcoyloxalyle est ajouté à un mélange fortement agité d'une solution d'amine XII dans un solvant inerte non miscible à l'eau et d'une solution aqueuse d'un agent alcalin.Parmi les solvants non miscibles à l'eau le chloroforme est particulièrement préféré. Les agents alcalins utilisés sont, soit des hydroxydes, soit des bicarbonates ou carbonates de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium. L'emploi de carbonate de sodium s'est montré particulièrement avantageux. La réaction est conduite à des températures comprises entre - 20 et + 40 C, mais il est préférable de faire l'addition du chlorure d'alcoyloxalyle à 0 C puis de terminer la réaction à température ambiante. 2- (2-Nitrophenyl) ethylamine of the general formula XII suitably substituted, is condensed with an alkoyloxalyl chloride XIII to give the oxamate XIV. The reaction is advantageously carried out in biphasic medium under the so-called SCROTUEN-BAUMANN conditions. An alkoyloxalyl chloride is added to a strongly stirred mixture of an amine solution XII in an inert, water-immiscible solvent and an aqueous solution of an alkaline agent. water chloroform is particularly preferred. The alkaline agents used are either hydroxides or bicarbonates or carbonates of alkali metals such as sodium or potassium. The use of sodium carbonate has been particularly advantageous. The reaction is carried out at temperatures between -20 and + 40 ° C, but it is preferable to add the alkoyloxalyl chloride at 0 ° C. and then to terminate the reaction at room temperature.

Les nitro-oxamates XIV sont ensuite réduits catalytiquement en aminooxamates XV. Les catalyseurs préférés sont le nickel de Baney et le charbon palladié. L'hydrogénation s'effectue à des pressions comprises entre 1 et 50 bars et à des températures comprises entre la température ambiante et 60 C. Les solvants préférés sont les alcools de bas poids moléculaire et particulièrement l'éthanol. The nitrooxamates XIV are then catalytically reduced to aminooxamates XV. The preferred catalysts are Baney nickel and palladium carbon. The hydrogenation is carried out at pressures between 1 and 50 bar and at temperatures between room temperature and 60 C. The preferred solvents are low molecular weight alcohols and particularly ethanol.

Les oxamates de formule XV sont réduits en diamines IIId par l'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction se fait dans l'éther di éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à des températures comprises entre 0 C et la température de reflux du solvant. La réaction a été avantageusement conduite dans le tétrahydrofuranne à reflux. The oxamates of formula XV are reduced to diamines IIId by lithium aluminum hydride. The reaction is carried out in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. The reaction was advantageously carried out in refluxing tetrahydrofuran.

Parmi les diamines de formule générale III, celles qui répondent à la formule IIIe

Of the diamines of general formula III, those which correspond to formula IIIe

X1, X2 et R ayant les significations déjà précisées, peuvent aussi s'obtenir en faisant réagir une (amino-2phényl)-2 éthylamine de formule XV avec l'oxyde d'éthylène

X1, X2 and R having the meanings already specified, can also be obtained by reacting a (2-amino-2-phenyl) ethylamine of formula XV with ethylene oxide

La réaction est conduite de préférence dans un alcool de bas poids moléculaire comme le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 60 C. Pour éviter une double addition, la réaction est plus spécialement conduite entre 0 et 20 C. Il est preféra- ble de maintenir le milieu réactionnel entre 0 et 50C pendant 3 à 6 heures, puis de laisser la réaction se terminer à température ambiante pendant 12 à 24 heures. The reaction is preferably carried out in a low molecular weight alcohol such as methanol or ethanol, at a temperature between 0 and 60 C. To avoid a double addition, the reaction is more particularly conducted between 0 and 20 C. It is preferred to maintain the reaction medium at 0.degree. C. to 50.degree. C. for 3 to 6 hours, and then to allow the reaction to complete at room temperature for 12 to 24 hours.

Les nouvelles tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépines-1,3 thione-2 de l'invention possèdent de remarquables propriétés sur le sys- teme nerveux central,qui qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes comme l'inhibition du ptosis à la réserpine ou la potentialisation des effets centraux de l'hydro- xy-5 tryptophane (5-HTP). The novel 1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thione-thione of the invention possess remarkable properties on the central nervous system, which make them useful in human medicine for the treatment of diseases. depressive states and psychic disorders. This mood-modifying activity can be determined by standardized assays well known to those skilled in the art such as reserpine ptosis inhibition or potentiation of the central effects of 5-hydroxytryptophan (5-HTP).

On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection I.P. Ptosis was induced in Swiss mice by I.P. injection.

de 5 mg/kg de réserpine. Ce ptosis est coté selon 3. RUPIN et al.of 5 mg / kg of reserpine. This ptosis is rated according to 3. RUPIN et al.

SJ. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 (1957)] 1 heure 30 plus tards Les composés sont donnés oralement, en même temps que l'injection des réserpine. SJ. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 (1957)] 1 hour 30 minutes The compounds are given orally, together with the injection of reserpine.

On étudie la potentialisation des effets centraux du 5-HTP objectivant le bocage axonal du recaptage de la sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses sérotoninergiques par la méthode décrite par T.M. PUGSLEY et X.LIPPMANN CExperientia 33, 57 (1977)] : des souris Swiss sont traitées P.O. aveo les composés de l'étude 1 heure avant de recevoir 300mg/kg de 5-HTP par voie I.P. Les souris sont observées 30 mn plus tard, pendant 1 minute durant laquelle sont cotés les mouvements stéréotypés suivants : extension des pattes postérieures; tremblements; excitations; hochements de tête. The potentiation of the central effects of 5-HTP which objectifies the axonal groove of serotonin reuptake at serotoninergic nerve endings is studied by the method described by TM PUGSLEY and X.LIPPMANN CExperientia 33, 57 (1977): Swiss mice are treated PO with the compounds of the study 1 hour before receiving 300 mg / kg of 5-HTP IP The mice are observed 30 minutes later, for 1 minute during which are listed the following stereotyped movements: extension of the hind legs; tremors; excitations; nods.

Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues dans chacun des tests ci-dessus pour quelques produits de l'invention et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes telles l'imipramine [chlorhydrate de N-(diméthylamino-3 propyl) iminodibenzyleJ et lamitriptyline [chlorhydrate de (diméthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo fia,dv cycloheptadiène-I,47 sont consignées dans le tableau I. The effective doses 50 (DE 50) obtained in each of the above tests for a few products of the invention and those obtained for standard substances well known to specialists such as imipramine [N- (3-dimethylamino-propyl) iminodibenzyl] hydrochloride. and lamitriptyline [5-dimethylamino-3-propylidene] dibenzo [di] cycloheptadiene-I hydrochloride, 47 are reported in Table I.

TABLEAU I

TABLE I

<tb> <SEP> Produits <SEP> : <SEP> Ptosis <SEP> à <SEP> la <SEP> réserpine: <SEP> Potentialisation <SEP> du
<tb> ( <SEP> : <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg <SEP> P.O.) <SEP> :5-ETP <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg
<tb> IMIPRAMINE <SEP> : <SEP> 2,9 <SEP> : <SEP> 41 <SEP> <SEP> t <SEP>
<tb> AMITRIPTYLINE <SEP> 10 <SEP> 36
<tb> (Exemple <SEP> 1 <SEP> . <SEP> 7 <SEP> . <SEP> 7,5
<tb> Exemple <SEP> 12 <SEP> 3,9 <SEP> t <SEP> 45
<tb> Exemple <SEP> 13 <SEP> 11 <SEP> 18
<tb>
Les doses léthales 50 (IL 50) déterminées par voie orale sur la souris Swiss sont données dans le tableau II. <tb><SEP> Products <SEP>: <SEP> Ptosis <SEP> to <SEP> the <SEP> reserpine: <SEP> Potentiation <SEP> of
<tb>(<SEP>:<SEP><SEP> 50 <SEP> (mg / kg <SEP> PO) <SEP>: 5-FTE <SEP><SEP> 50 <SEP> (mg / kg)
<tb> IMIPRAMINE <SEP>: <SEP> 2.9 <SEP>: <SEP> 41 <SEP><SEP> t <SEP>
<tb> AMITRIPTYLINE <SEP> 10 <SEP> 36
<tb> (Example <SEP> 1 <SEP>. <SEP> 7 <SEP>. <SEP> 7.5
<tb> Example <SEP> 12 <SEP> 3.9 <SEP> t <SEP> 45
<tb> Example <SEP> 13 <SEP> 11 <SEP> 18
<Tb>
The lethal doses 50 (IL 50) determined orally on Swiss mice are given in Table II.

TABLEAU II

TABLE II

<tb> Produit <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> P.O. <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> IMIPRAMINE <SEP> 330
<tb> AMITRIPTYLINE <SEP> 150
<tb> ( <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> <SEP> > <SEP> 3 <SEP> 200 <SEP> ) <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 12 <SEP> | <SEP> > <SEP> 3 <SEP> 200
<tb> ( <SEP> Exemple <SEP> 13 <SEP> | <SEP> > <SEP> 3 <SEP> 200
<tb>
La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments, et notamment de médicaments anti- dépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 0,05 à 100 mg selon la gravité de l'affection traitée.<tb> Product <SEP> LD <SEP> 50 <SE> PO <SEP> (mg / kg)
<tb><SEP> IMIPRAMINE <SEP> 330
<tb> AMITRIPTYLINE <SEP> 150
<tb>(<SEP> Example <SEP> 1 <SEP><SEP>><SEP> 3 <SEP> 200 <SEP>) <SEP>
<tb><SEP> Example <SEP> 12 <SEP> | <SEP>><SEP> 3 <SEP> 200
<tb>(<SEP> Example <SEP> 13 <SEP> | <SEP>><SEP> 3 <SEP> 200
<Tb>
The present application also relates to the application of compounds I as medicaments, including anti-depressant drugs. These drugs can be administered orally in the form of tablets, coated tablets or capsules. The active ingredient is associated with various pharmaceutically compatible excipients. Daily dosages may range from 0.05 to 100 mg depending on the severity of the condition being treated.

On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé
prinoips actif.......................... 5 mg
. lactose 41 mg
amidon de blé.......................... 41 mg
gélatine .............................. 2 mg
acide alginique 5 mg
talc.................................... 5 mg
stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule ::
principe actif .............................. 2 m
lactose............................................ 30 mg amidon de blé * ........ 35 mg
talc.............................................. 2,5 mg
stéarate de magnésium............................. 0,5 mg
Les exemples qui suivent illustrent l'invention, mais ne sont nuilement limitatifs.Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées : ss pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadrupletS n pour multiplet Exemple 1 (Hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 a) Ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl)glcine
On ajoute goutte à goutte 35,7 g de chlorure de thionyle à une solution de 54,3 g l'acide nitro-2 phénylacétique dans 300 cm3 de chloro- forme. Le mélange est porté 1 heurte à reflux. Il est ensuite ajouté goutte à goutte à une solution refroidie à 1000 de 61,8 g d'ester éthylique de la glycine dans 300 cm3 de chloroforme.Après deux heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 200 cm3 d'eau. ta phase organique est séparée et séchée sur sulfate de sodium. Par évaporation du chloroforme, on recueille l'ester éthylique de la N-(nitro-2 phé- nylacétyl)glycine qui fond à 113 - 115 C, après une recristallisation dans l'éthanol.The following is given by way of non-limiting example some pharmaceutical formulations - Composition of a 100 mg tablet optionally coated
active prinoips .......................... 5 mg
. lactose 41 mg
wheat starch .......................... 41 mg
gelatin .............................. 2 mg
alginic acid 5 mg
talc .................................... 5 mg
magnesium stearate 1 mg - One capsule composition ::
active ingredient .............................. 2 m
lactose ............................................ 30 mg wheat starch * ........ 35 mg
talc .............................................. 2,5 mg
magnesium stearate ............................. 0.5 mg
The following examples illustrate the invention, but are not limitatively limiting. In the nuclear magnetic resonance (NMR) data, the following abbreviations have been used: ss for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quadrupletS n for multiplet Example 1 (2-Hydroxyethyl) -3,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thione a) Ethyl ester of N- (2-nitrophenylacetyl) glcine
35.7 g of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 54.3 g of 2-nitro phenylacetic acid in 300 cm 3 of chloroform. The mixture is carried 1 stroke at reflux. It is then added dropwise to a solution cooled to 1000 of 61.8 g of ethyl ester of glycine in 300 cm3 of chloroform. After stirring for two hours at room temperature, 200 cm3 of water are added. the organic phase is separated and dried over sodium sulfate. By evaporation of chloroform, the ethyl ester of N- (2-nitro-phenylacetyl) glycine, which melts at 113 ° -115 ° C., is recovered after recrystallization from ethanol.

b) Ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)glycine
TJne solution de 30 g d'ester éthylique de la N-(nitroZ2 phénylacétyl) glycine dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption du volume théorique d'hydro- gène, le catalyseur est éliminé par filtration.L'évaporation du filtrat fournit l'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) glycine que l'on purifie par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle - F = 71 - 730C. I.X. :JC = O : 1740 et 1630 cm
R.M.N. (CDCl3) & 1,3 (3H,5); 3,5(2H,s); 4,0(2H,d); 4,2(2H,q); 6,5-7,3
Analyse centésimale C12H16N2O3 (4H,m)
C % H % N %
Calculé 61,00 6,83 11,86
Trouvé 60,82 6,64 11,75 c) (amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol
Une solution de 49,4 g d'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)glycins dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte sous azote et à 0 C à une solution de 28 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 550 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.(b) Ethyl ester of N- (2-amino phenylacetyl) glycine
A solution of 30 g of ethyl ester of N- (nitroZ 2 phenylacetyl) glycine in 750 cm 3 of ethanol is hydrogenated in the presence of 5 g of 5% palladium on carbon. After absorption of the theoretical volume of hydrogen, the catalyst is removed by filtration. Evaporation of the filtrate gives the ethyl ester of N- (2-amino phenylacetyl) glycine which is purified by recrystallization from a hexane mixture. ethyl acetate - mp 71 ° -730 ° C. IX: JC = O: 1740 and 1630 cm
NMR (CDCl3) & 1.3 (3H, 5); 3.5 (2H, s); 4.0 (2H, d); 4.2 (2H, q); 6.5-7.3
Centesimal analysis C12H16N2O3 (4H, m)
C% H% N%
Calculated 61.00 6.83 11.86
Found 60.82 6.64 11.75 c) (2-amino-phenyl) -2 ethylamino] -2 ethanol
A solution of 49.4 g of N- (2-amino-phenylacetyl) glycine ethyl ester in 500 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen and at 0 ° C. to a solution of 28 g of lithium hydride. and aluminum in 550 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.

Le milieu réactionnel est agité 8 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glacée.The reaction mixture is stirred for 8 hours under reflux and then cooled to 0 C. The excess of hydride is then destroyed by addition of ethyl acetate. The mixture is then hydrolysed by the addition of ice water.

Après addition de 1 litre de chloroforme, le précipité d'hydroxydes est filtré sur "Celite". La phase organique est séparée, et la phase aqueuse réextraite deux fois au chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 91-93 C.After addition of 1 liter of chloroform, the precipitate of hydroxides is filtered on "Celite". The organic phase is separated, and the aqueous phase reextracted twice with chloroform. The organic phases are combined washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure. The residual solid is recrystallized from a hexane-ethyl acetate mixture. Mp 91-93 C.

Le traitement d'un échantillon de ce produit en solution dans l'éthanol par de l'éther chlorhydrique fournit le chlorhydrate d' /(amino-2 phényl)-2 éthylamino éthanol dont le point de fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques à ceux du produit obtenu par la méthode de T.JEN et al 9 . Med. Chem. 16, 407 (1973)J. The treatment of a sample of this product in solution in ethanol with hydrochloric ether provides 2-ethyl (2-aminophenyl) ethylaminoethanol hydrochloride, the melting point and the I.R. and R.M.N. are identical to those of the product obtained by the method of T.JEN et al 9. Med. Chem. 16, 407 (1973) J.

d) (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodaizépine-1,3 thio
ne-2)
Une solution de 23 g de N-[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 éthanol dans 115 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte, à température ambiante, à une solution de 19,4 g de sulfure de carbone dans 150 cm3 d'éthanol. La température s'élève de quelques degrés. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 6 heures à reflux. Il est ensuite refroidi à 0 C. Le précipité formé est filtré.d) (2-hydroxyethyl) -3,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzothiazole thio
no-2)
A solution of 23 g of N - [(2-amino-phenyl) -2 ethylamino] -2 ethanol in 115 cm3 of ethanol is added dropwise, at room temperature, to a solution of 19.4 g of carbon disulfide in 150 cm3 of ethanol. The temperature rises a few degrees. The reaction medium is stirred for 24 hours at room temperature and then for 6 hours under reflux. It is then cooled to 0 C. The precipitate formed is filtered.

Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'(hydroxy-2 éthyl) -3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 de point de fusion F = 118 - 120oC. After recrystallization from ethanol, there is obtained (3-hydroxy-ethyl) -3,3,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thione-2 melting point F = 118-120oC.

Analyse centésimale C11H14N2OS
C % H % N % S %
Calculé 59,43 6,35 12,60 14,42
Trouvé 59s29 6,19 12,58 14,50
R.M.N. (D.M.S.O.d6) & = 2,8-,32(2H,m); 3,5-4,2(6H,m); 4,6-5,0(1H,t);
6,7-7,6(4H,m), 9,5(1H,s). Centigrade analysis C11H14N2OS
C% H% N% S%
Calculated 59.43 6.35 12.60 14.42
Found 59s29 6.19 12.58 14.50
NMR (DMSOd6) δ = 2.8-, 32 (2H, m); 3.5-4.2 (6H, m); 4.6-5.0 (1H, t);
6.7-7.6 (4H, m), 9.5 (1H, s).

Exemple 2 [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-Benzodiazépine-1,3 thione-2.Example 2 [2- (tetrahydropyranyl-2-oxy) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine thione-2.

a) N-[(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle nitro-2 phénylacétamide
On ajoute goutte à goutte 13 g de chlorure de thionyle à une solution de 18,1g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 100cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 1000 et ajouté goutte à goutte à une solution de 14,5g de (tétrahydropyrannyl -2 oxy)-2 éthylamine òbtenue selon M. PESSON et al. Eur. J. Med >
Chem. 9,591 (1974 )] et de 10,2g de triéthylamine dans 100cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue à 100 C. On agite 2 heures à température ambiante et ajoute 200cm3 d'eau. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.Par évaporation du solvant sous pression réduite, on récupère une huile qui cristallise lentement. Après recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle on obtient le N f(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl nitro-2 phénylacétamide de point de fusion 99-101 C.a) N - [(2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethyl-2-nitro-phenylacetamide
13 g of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 18.1 g of nitro-2-phenylacetic acid in 100 cm 3 of chloroform. The mixture is heated for 1 hour at reflux, cooled to 1000 and added dropwise to a solution of 14.5 g of (2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethylamine obtained according to M. PESSON et al. Eur. J. Med>
Chem. 9,591 (1974)] and 10.2 g of triethylamine in 100 cm 3 of chloroform. During the entire duration of the addition, the temperature is maintained at 100 ° C. It is stirred for 2 hours at room temperature and 200 cm3 of water are added. The organic phase is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. By evaporation of the solvent under reduced pressure, an oil is recovered which crystallizes slowly. After recrystallization from a hexane-ethyl acetate mixture, N (2-tetrahydropyranyl-2-oxy) ethyl-2-nitro-phenylacetamide having a melting point of 99 ° -101 ° C. is obtained.

b) N-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle amino-2 phénylacétamide
Une solution de 15g de N-S(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle nitro-2 phénylacétamide dans 350 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 3 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, le catalyseur est filtré. Après concentration du filtrat sous pression réduite, on obtient une huile que l'on utilise dans l'étape suivante sans purification.b) N- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethylamino-2-phenylacetamide
A solution of 15 g of NS (2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethyl-2-phenyl phenylacetamide in 350 cm3 of ethanol is hydrogenated in the presence of 3 g of 5% palladium on carbon. After absorption of the theoretical volume of hydrogen, the catalyst is filtered. After concentration of the filtrate under reduced pressure, an oil is obtained which is used in the next step without purification.

c) (amino-2 phényl)-2 N - [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle éthylamine.c) (2-amino-phenyl) -2 N - [(2-tetrahydropyranyl-oxy) -2-ethylethylamine.

L'huile obtenue dans l'étape précédente est dissoute dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoutée goutte à goutte sous azote à une solution de 5g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition la température du milieu réactionnel est maintenue entre 0 et 50C. Le mélange est ensuite chauffé 8 heures à reflux et refroidi à nouveau à OOG. L'excès d'hydrure est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glacée. Après addition de 500cm3 de chloroforme, la phase organique est séparée. La phase aqueuse est réextraite au chloroforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est purifiée par distilla tion. Eb1,5 = 160-165 C.The oil obtained in the preceding step is dissolved in 130 cm 3 of tetrahydrofuran and added dropwise under nitrogen to a solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 150 cm 3 of tetrahydrofuran. Throughout the duration of the addition the temperature of the reaction medium is maintained between 0 and 50C. The mixture is then refluxed for 8 hours and cooled back to OOG. Excess hydride is destroyed by addition of ethyl acetate. The mixture is then hydrolysed by the addition of ice water. After addition of 500 cm3 of chloroform, the organic phase is separated. The aqueous phase is reextracted with chloroform. The organic extracts are combined, washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residual oil is purified by distillation. Eb1.5 = 160-165C.

d) [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-ben zodiazépine-1 , 3 thione-2.d) [(2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethyl] -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

Une solution de 9,5 g d'(amino-2 phényl)-2 N [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthylj éthylamine dans 50 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,7g de sulfure de carbone dans 20cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 7 heures à reflux. Le solvant est concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle est triturée dans l'éther. Le solide obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle- La [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 étyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzo diazépine-1,3 thione-2 pure fond à 98 - 9900. A solution of 9.5 g of 2- (2-aminophenyl) -2 - [(2-tetrahydropyranyloxy) -2-ethyl] ethylamine in 50 cm3 of ethanol is added dropwise to a solution of 1.7 g of sodium sulphide. carbon in 20cm3 of ethanol. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then for 7 hours under reflux. The solvent is concentrated under reduced pressure and the residual oil is triturated in ether. The solid obtained is purified by recrystallization from a hexane-ethyl acetate mixture. 2- [2- [(2-Tetrahydropyranyloxy) -2-yl] tetrahydro-1,3,4,5-H-benzo diazepine-1,3 thione -2 pure background at 98 - 9900.

Analyse centésimale C16H22N2O2S
C % H % N %
Calculé 62,71 7,24 9,14 10,46
Trouvé 62,69 7,22 9,00 10,35
R.M.N. (CDCl3) & = 1,1-2,2 (6H, m) ; 2,9-3,3(2H,m); 3,3-4,8(9H,m)
6,6-7,3 (411, m) ; 8,1 (1H,s). Centesimal analysis C16H22N2O2S
C% H% N%
Calculated 62.71 7.24 9.14 10.46
Found 62.69 9.22 9.00 10.35
NMR (CDCl 3) δ = 1.1-2.2 (6H, m); 2.9-3.3 (2H, m); 3.3 to 4.8 (9H, m)
6.6-7.3 (411, m); 8.1 (1H, s).

Exemple 3 (Hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 a) Ester éthylique de la N-(nitro-2 ph6nylacétyl)DL-α-phénylglycine
On ajoute goutte à goutte 47,6 g de chlorure de thionyle à une solution de 72,5 g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 400 cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 10 C et ajouté goutte à goutte à une solution de 71,7 g d'ester éthylique de la DL-o(-phénylglycine et de 44,5 g de triéthylamine dans 400 cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue à 10 C. Après une nuit d'agitation à température ambiante 500 cm3 d'eau sont ajoutés. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un résidu solide purifié par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. L'ester éthylique de la
N-(nitro-2 phénylacétyl)DL-α-phénylglycine pur fond à 126 - 128 C.Example 3 (1-Hydroxy-1-phenylethyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-1,3-thione-2 a) Ethyl ester of N- (2-nitrophenylacetyl) DL- α phenylglycine
47.6 g of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 72.5 g of nitro-2-phenylacetic acid in 400 cm 3 of chloroform. The mixture is refluxed for 1 hour, cooled to 10 ° C. and added dropwise to a solution of 71.7 g of DL-o (-phenylglycine) ethyl ester and 44.5 g of triethylamine in 400 cm 3 of During the entire duration of the addition, the temperature is maintained at 10 ° C. After stirring overnight at room temperature, 500 cm3 of water are added, the organic phase is separated off, washed with water and dried over The evaporation of the solvent under reduced pressure provides a solid residue purified by recrystallization from hexane-ethyl acetate.
N- (2-nitrophenylacetyl) DL- α pure phenylglycine melts at 126-128 C.

Analyse centésimale C18H18N2O5
C % H %
Calculé 63,15 5,30 8,18
Trouvé 63,05 5,25 8,08 I.R. : s C = 0 : 1735 et 1640 cm-1
R.M.N. (CDCl3) : & = 1,2(3H,T) ; 3,9(H,s); 4,2(2H,q); 5,5(1H,d);
6,7-7,2(1H, s); 7,3-8,2 (9H,m).Cmesh analysis C18H18N2O5
C% H%
Calculated 63.15 5.30 8.18
Found 63.05 5.25 8.08 IR: s C = 0: 1735 and 1640 cm-1
NMR (CDCl 3): & = 1.2 (3H, T); 3.9 (H, s); 4.2 (2H, q); 5.5 (1H, d);
6.7-7.2 (1H, s); 7.3-8.2 (9H, m).

b) Ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)DL-α-phényl-glycine
Une solution de 3Q g d'ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl)
DL -α-phénylglycine dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 6 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est filtré. L'évaporation du filtrat sous pression réduite fournit 1 ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)DL-α α-phénylglycine sous forme d'un résidu solide que l'on purifie par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 115 - 117 C.b) Ethyl ester of N- (2-amino-phenylacetyl) DL- α -phenyl-glycine
A solution of 30 g of ethyl ester of N- (2-nitro phenylacetyl)
DL-α-phenylglycine in 750 cm3 of ethanol is hydrogenated in the presence of 6 g of 5% palladium on carbon. After absorption of the theoretical amount of hydrogen, the catalyst is filtered. Evaporation of the filtrate under reduced pressure gives 1 ethyl ester of N- (2-amino-phenylacetyl) DL- αα -phenylglycine as a solid residue which is purified by recrystallization from hexane-ethyl acetate. M.p. 115-117 C.

c) [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-2 éthanol
Une solution de 81,5 g d'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacé- tyl)DL-α- phénylglycine dans 800cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 37 g d'hydrure de lithium et d'alu minium dans 750cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue entre 0 et 5 C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 12 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est détruit par addition d'acétate d'éthyle.c) 2- [2- (2-amino-phenyl) -2-ethylamino] -2-phenylethanol
A solution of 81.5 g of N- (2-aminophenylacetyl) DL-α-phenylglycine ethyl ester in 800 cm 3 of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 37 g of lithium hydride and of aluminum in 750 cm3 of tetrahydrofuran. Throughout the duration of the addition, the temperature is maintained between 0 and 5 ° C. The reaction medium is then heated for 12 hours under reflux and then cooled to 0 ° C. The excess of hydride is destroyed by addition of sodium acetate. 'ethyl.

Tle mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glcée. Après addition de 1,5 litre de chloroforme, le précipité est filtré. La phase organique eot séparée. La phase aqueuse est ré extraite au chlo- roforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavésà l'eau et séchés sur sulfate de sodiu. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle- L'[(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-2 éthanol obtenu fond à 138 - 140 C. The mixture is then hydrolysed by addition of slush water. After adding 1.5 liters of chloroform, the precipitate is filtered. The organic phase is separated. The aqueous phase is extracted with chloroform. The organic extracts are combined, washed with water and dried over sodium sulphate. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue recrystallized from a hexane-ethyl acetate-2- [2- (2-aminophenyl) ethylamino] -2-phenylethanol mixture obtained melts at 138-140 [deg.] C.

d) (hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2.d) (2-Hydroxy-1-phenylethyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine -1,3 thione-2.

Une solution de 35 g d'[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 phényl-2 éthanol dans 130 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 20,8 g de sulfure de carbone dans 100 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis 8 heures à reflux. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol. L'(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 pure fond à 134 - 136 C. A solution of 35 g of 2-[(2-aminophenyl) ethylamino] -2-phenylethanol in 130 cm3 of ethanol is added dropwise to a solution of 20.8 g of carbon disulfide in 100 cm 3 of dichloromethane. ethanol. The mixture is stirred for 24 hours at ambient temperature and then for 8 hours under reflux. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the solid residue is recrystallized from ethanol. 3- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thione pure melts at 134 - 136 ° C.

Analyse centésimale C17H18N2OS
C % H % N %
Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouvé 68,39 6,03 9,34 10s65
R.M.N. (CDCl3) : = 2,4-2,9(2H,m); 3,0-3,3(1H,m); 4,1-4,5(3H,m);
6,7-7,2(4H,m); 7,3(5H,s); 8,2(1H,s).Centesimal analysis C17H18N2OS
C% H% N%
Calculated 68.42 6.08 9.39 10.75
Found 68.39 6.03 9.34 10s65
NMR (CDCl 3): = 2.4-2.9 (2H, m); 3.0-3.3 (1H, m); 4.1-4.5 (3H, m);
6.7 to 7.2 (4H, m); 7.3 (5H, s); 8.2 (1H, s).

Exemple 4 (Hydroxy-2 phényl-1 éthyl )-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.Example 4 (1-Hydroxy-1-phenylethyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

a) N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide.a) N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -2-nitro-phenylacetamide.

On ajoute 22,1 g de chlorure de thionyle à une solution de 33,6 g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 100cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 10 C et ajouté goutte à goutte à une solution de 25S5 g d'amino-2 phényl-2 éthanol et de 18,8 g de triéthylamine dans 150 cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température du mélange est maintenue à 10 C. On agite 2 heures à température ambiante puis on ajoute 200cm3 d'eau. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide de point de fusion 116 - 118 C. 22.1 g of thionyl chloride are added to a solution of 33.6 g of 2-nitro phenylacetic acid in 100 cm 3 of chloroform. The mixture is refluxed for 1 hour, cooled to 10 ° C. and added dropwise to a solution of 25S5 g of 2-amino-2-phenylethanol and 18.8 g of triethylamine in 150 cm 3 of chloroform. Throughout the duration of the addition, the temperature of the mixture is maintained at 10 C. It is stirred for 2 hours at room temperature and then 200 cm3 of water are added. The insoluble material is filtered, washed with water and dried. After recrystallization from ethyl acetate, there is obtained N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) nitro-2-phenylacetamide, mp 116 ° -118 ° C.

b) N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide.b) N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino-2-phenylacetamide.

Une solution de 44,4 g de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène le catalyseur est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide de point de fusion 152 - 1540C. A solution of 44.4 g of N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) -2-nitrophenylacetamide in 750 cm3 of ethanol is hydrogenated in the presence of 5 g of 5% palladium on carbon. After absorption of the theoretical amount of hydrogen the catalyst is filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue recrystallized from ethyl acetate to give N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino-2-phenylacetamide, mp 152-1540 ° C.

c) (amino-2 phényl)-2 éthylaminog-2 phényl-2 éthanol.c) (2-amino-phenyl) -2-ethylaminogam-2-phenylethanol.

Une solution de 59,9 g de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide dans 1600cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 42 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue entre 0 et 50C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 8 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès dthy- drure est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par de l'eau glacée. Après addition de 3 litres de chloroforme, le précipité est filtré, la phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite au chloroforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium.Par évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient l'[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 phényl-2 éthanol dont le point de fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques au produit obtenu dans l'étape cj de l'exemple 3.A solution of 59.9 g of N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino-2-phenylacetamide in 1600 cm 3 of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 42 g of lithium aluminum hydride in 400 cm 3 of tetrahydrofuran. Throughout the duration of the addition, the temperature is maintained between 0 and 50C. The reaction medium is then heated for 8 hours under reflux and then cooled to 0 ° C. The excess of methyl ether is destroyed by addition of ethyl acetate. The mixture is then hydrolysed with ice water. After addition of 3 liters of chloroform, the precipitate is filtered, the organic phase is separated and the aqueous phase reextracted with chloroform. The organic extracts are combined, washed with water and dried over sodium sulphate. By evaporation of the solvent and recrystallization from ethyl acetate, there is obtained [2-amino-phenyl] -2-ethylamino-2-phenylphenyl ethanol with melting point and IR and NMR spectra are identical to the product obtained in step cj of Example 3.

d) (hydroxy-2 phényl-1 éthyl )-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2.d) (2-Hydroxy-1-phenylethyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine -1,3 thione-2.

Une solution de 42,5 g d'È(amino-2 phényl)-2 éthylaminol-2 phényl-2 éthanol dans 200 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 25,2 g de sulfure de carbone dans 100-cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 8 heures à reflux.A solution of 42.5 g of 2- (2-aminophenyl) -2-ethylaminol-2-phenylethanol in 200 cm3 of ethanol is added dropwise to a solution of 25.2 g of carbon disulphide in 100 ml of ethanol. -3 cc of ethanol. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then for 8 hours under reflux.

Après évaporation du solvant, le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol. On obtient l'(hydrozy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 identique à celle obtenue dans l'exemple 3.After evaporation of the solvent, the solid residue is recrystallized from ethanol. 3- (3-Hydroxy-1-phenylethyl) 1,3,3,4-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thione is obtained identical to that obtained in Example 3.

Exemple 5 (Hydroxy-1 propyl-2)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione -2.Example 5 (1-Hydroxypropyl-2) -3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3 thione -2.

Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrites dans l'exemple 3. Dans l'étape a)l'ester éthylique de la DL-α -phénylgly- cine est remplaçé par l'ester éthylique de la DL-alanine. Les composés intermédiaires obtenus sont les suivants: EtaEe a ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl) DL-alanine.This compound is prepared according to the sequence of reactions described in Example 3. In step a) the ethyl ester of DL- α -phenylglycine is replaced by the ethyl ester of DL-alanine. The intermediate compounds obtained are as follows: Ethyl ester of N- (2-nitro-phenylacetyl) DL-alanine.

F = 88 - 900C (hexane-acétate d'éthyle)
Analyse centésiumale C13H16N2O5
C % H %
Calculé 55,71 5,75 10,00
Trouvé 55,61 5,64 10,07 Etape b: ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) DL-alanine
Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]- propanol.M.p. 88- 900C (hexane-ethyl acetate)
C13H16N2O5
C% H%
Calculated 55.71 5.75 10.00
Found 55.61 5.64 10.07 Step b: ethyl ester of N- (2-amino phenylacetyl) DL-alanine
Step c: [(2-amino-phenyl) -2-ethylamino] -propanol.

Etape d : (hydroxy-1 propyl-2)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine
-1,3 thione-2; F = 119-121 C (hexane-acétate d'éthyle).Step d: (1-hydroxypropyl-2) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine
-1,3 thione-2; M.p. 119-121 ° C (hexane-ethyl acetate).

Analyse centésimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouvé 61,03 6,82 11,95 13,68
Exemple 6 (Hydroxy-3 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.Centesimal analysis C12H16N2OS
C% H% N% S%
Calculated 60.98 6.83 11.86 13.57
Found 61,03 6.82 11.95 13.68
Example 6 (3-Hydroxypropyl-1) -3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 1. Dans l'étape a), l'ester éthylique de la glycine est remplacé par lester éthylique de la ss-alanine. les intermédiaires obtenus sont les suivants
Etape a :ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl) ss -alanine
F = 84 - 860C (hexane-acétate d'éthyle).This compound is prepared according to the sequence of reactions described in Example 1. In step a), the ethyl ester of glycine is replaced by the ethyl ester of ss-alanine. the intermediates obtained are as follows
Step a: ethyl ester of N- (2-nitro-phenylacetyl) ss-alanine
M.p. 84-860C (hexane-ethyl acetate).

Analyse centésimale C13H16N2O5
C % H %
Calculé 55,71 5X75 10,00
Trouvé 55,62 5,75 9,91 ester b: ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) ss -alanine
Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-3 propanol
Etape d : (hydroxy-3 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine
-1,3 thione-2. F = 111 - 113 C (éthanol)
Analyse centésimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouvé 60,96 6,72 11,99 13,40
Exemple 7 (Rydroxy-2 phényl-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.Centesimal analysis C13H16N2O5
C% H%
Calculated 55.71 5X75 10.00
Found 55.62 5.75 9.91 ester b: ethyl ester of N- (2-amino-phenylacetyl) ss-alanine
Step c: [(2-amino-phenyl) -2-ethylamino] -3-propanol
Step d: (3-hydroxypropyl-1) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine
-1,3 thione-2. F = 111-113 C (ethanol)
Centesimal analysis C12H16N2OS
C% H% N% S%
Calculated 60.98 6.83 11.86 13.57
Found 60.96 6.72 11.99 13.40
Example 7 (2-Hydroxy-2-phenylethyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 4. Dans l'étape a), l'amino-2 phényl-2 éthanol est remplacé par l'amino-2 phényl-1 éthanol. Les composés intermédiaires suivants sont obtenus :
Etape a : N-(hydroxy-2 phényl-2 éthyl) nitro-2 phénylacétamide. F 91 C
(hexane-acétate d'éthyl).This compound is prepared according to the sequence of reactions described in Example 4. In step a), 2-amino-2-phenylethanol is replaced by 2-amino-1-phenylethanol. The following intermediate compounds are obtained:
Step a: N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -2-nitro-phenylacetamide. F 91 C
(hexane-ethyl acetate).

Analyse centésimale : C16H16N2O4
C % H % N %
Calculé 63,99 5,37 9,33
Trouvé 63,78 5,25 9,19
Etape b : N-(hydroxy-2 phényl-2 éthyl) amino-2 phénylacétamide
Etape C : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-1 éthanol. F = 118 C
(hexane-acétate d'éthyle)
Etape d: (hydroxy-2 phényl-2 étbyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia-
zépine-1,3 thione-2. F = 12800 (hexane-acétate d'éthyle). Centesimal analysis: C16H16N2O4
C% H% N%
Calculated 63.99 5.37 9.33
Found 63.78 5.25 9.19
Step b: N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) amino-2-phenylacetamide
Step C: [(2-amino-phenyl) -2-ethylamino] -2-phenyl-ethanol. F = 118 C
(hexane-ethyl acetate)
Step d: (2-hydroxy-2-phenyl-etbyl) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazine
zepine-1,3 thione-2. M.p. 12800 (hexane-ethyl acetate).

Analyse centésimale C17H18N2OS
C % H % N % S %
Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouvé 68,31 6,08 9,28 10,66 exemple 8 (Hydroxy-2 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2
Ce compose est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 4. Dans l'atape a), l'amino-2 phényl-2 éthanol est remplacé par l'amino-1 propanol-2. Les composés intermédiaires obtenus sont les suivants
Etape a : N-(hydroxy-2 propyl-1) nitro-2 phénylacétamide. F = 69-70 C
(hexane-acétate d'éthyle)
Analyse centésimale C11H14N2O4
C % H % N %
Calculé 55,45 5,92 11,76
Trouvé 55,25 5,96 11,78
Etape b : N-(hydroxy-2 propyl-1) amino-2 phénylacétamide.Centesimal analysis C17H18N2OS
C% H% N% S%
Calculated 68.42 6.08 9.39 10.75
Found 68.31 6.08 9.28 10.66 Example 8 (2-Hydroxy-propyl-1) -3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3 thione-2
This compound is prepared according to the reaction sequence described in Example 4. In step a), the 2-amino-2-phenylethanol is replaced by 1-amino-2-propanol. The intermediate compounds obtained are as follows
Step a: N- (2-hydroxy-1-propyl) 2-nitro phenylacetamide. Mp 69-70 ° C
(hexane-ethyl acetate)
Centigrade analysis C11H14N2O4
C% H% N%
Calculated 55.45 5.92 11.76
Found 55.25 5.96 11.78
Step b: N- (2-Hydroxypropyl-1) amino-2-phenylacetamide.

Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-1 propanol-2. F = 104 C
(hexane-acétate d'éthyle)
Etape d : (hydroxy-2 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine
-1,3 thione-2.F = 127-128 C (éthanol-éther diisopropyiique). Step c: [(2-amino-phenyl) -2-ethylamino] -1-propanol-2. F = 104C
(hexane-ethyl acetate)
Step d: (2-hydroxypropyl-1) -3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine
-1.3 thione-2.F = 127-128 ° C (ethanol-diisopropyl ether).

Analyse centrésimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouvé 61,00 6,86 11,89 13,73
Exemple 9
Chloro-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2
Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'ezem- ple 4. Dans ltétape a), l'acide nitro-2 phénylacétique est remplacé par l'acide chloro-5 nitro-2 phénylacétique et l'amino-2 phényl-2 éthanol par l'amino-2 éthanol. Les composés intermédiaires suivants ont été obtenus :
Etape a : N-(hydroxy-2 éthyl) chloro-5 nitro-2 phénylacétamide.Centric Analysis C12H16N2OS
C% H% N% S%
Calculated 60.98 6.83 11.86 13.57
Found 61.00 6.86 11.89 13.73
Example 9
Chloro-7 (2-hydroxyethyl) -3,2-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-1,3 thione-2
This compound is prepared according to the sequence of reactions described in Example 4. In step a), the 2-nitro-phenylacetic acid is replaced by 5-chloro-2-nitrophenylacetic acid and 2-amino-phenyl. -2 ethanol with 2-amino ethanol. The following intermediate compounds were obtained:
Step a: N- (2-hydroxyethyl) -5-chloro-2-nitro-phenylacetamide.

Etape b : N-(hydroxy-2 éthyl) amino-2 chloro-5 phénylacétamide
F = 135 - 137 C (acétone). Step b: N- (2-hydroxyethyl) amino-2-chloro-phenylacetamide
M.p. 135-137 ° C (acetone).

Exemple 13
Propoxy-7(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2
Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 3. Dans l'étape a, l'acide nitro-2 phényl-acétique est remplacé par l'acide nitro-2 propoxy-5 phénylacétique et l'ester éthylique de la DL- - phênylglycine est remplacé par l'ester éthylique de la glycine. Les intermédiaires suivants ont été obtenus :
Etape a : ester éthylique de la N-(nitro-2 propoxy-5 phénylacétyl)
glycine. F = 121 - 12200 (éthanol)
L'acide nitro-2 propoxy-5 phénylacétique utilisé dans cette étape est préparé selon le mode opératoire suivant : 120 g de bromure de propyle sont ajoutés rapidement à un mélange de 50 g de méthyl-3 nitro-4 phénol, de 400 cm3 de soude à 50 % et de 7,5 g de bromure de benzyltriéthylammonium.Le mélange est porté 2 heures à reflux, refroidi puis extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé sous vide. On obtient le nitro-2 propoxy-5 toluène (Eb1 = 115 - 1190C).Example 13
Propoxy-7 (2-hydroxyethyl) -3,2-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-1,3 thione-2
This compound is prepared according to the sequence of reactions described in Example 3. In step a, the 2-nitro-phenyl-acetic acid is replaced by 2-nitro-propoxy-5-phenylacetic acid and the ethyl ester of DL-phenylglycine is replaced by the ethyl ester of glycine. The following intermediates were obtained:
Step a: ethyl ester of N- (2-nitro-5-propoxyphenylacetyl)
glycine. F = 121-12200 (ethanol)
The 2-nitro-propoxy-5-phenylacetic acid used in this step is prepared according to the following procedure: 120 g of propyl bromide are added rapidly to a mixture of 50 g of 3-methyl-4-nitro-phenol, 400 cm 3 of 50% sodium hydroxide and 7.5 g of benzyltriethylammonium bromide. The mixture is heated for 2 hours under reflux, cooled and then extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. After concentration of the solvent under reduced pressure, the residue is distilled under vacuum. 5-Nitro-5-propoxy toluene (Eb1 = 115-110 ° C.) is obtained.

Le nitro-2 propoxy-5 toluène est transformé en acide nitro-2 propoxy -5 phénylacétique en appliquant la technique décrite par H.RAPOPORT -et al. [J.Am.Chem.Soc.77, 670 (1955)v. Le produit est purifié par recristallisation dans l'eau. F = 138 - 140 C.The 2-nitro-5-propoxtoluene is converted into 2-nitro-propoxy-5-phenylacetic acid by applying the technique described by H.RAPOPORT-et al. [J.Am.Chem.Soc.77, 670 (1955) c. The product is purified by recrystallization from water. M.p. 138 - 140 ° C.

Analyse centésimale C11H13NO5
C % H %
Calculé 55,23 5,48 5,86
Trouvé 55,08 5,40 5,85
I.R. : #C = 0 : 1710 cm R.M.N.(CDCl3) : 8 = 1,1 (3H,t) ; 1,9(211,q); 3,8-4,2(4H,m); 6,7-6,9
(2H,m); 8,2(1H,d); 9,6(1H,s)
Etape b ester éthylique de la N-(amino-2 propoxy-5 phénylacétyl)
glycine.Centesimal analysis C11H13NO5
C% H%
Calculated 55.23 5.48 5.86
Found 55.08 5.40 5.85
IR: # C = 0: 1710 cm NMR (CDCl3): δ = 1.1 (3H, t); 1.9 (211, q); 3.8-4.2 (4H, m); 6.7-6.9
(2H, m); 8.2 (1H, d); 9.6 (1H, s)
Step b, ethyl ester of N- (2-amino-5-propoxyphenylacetyl)
glycine.

Etape c : [(amino-2 propoxy-5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol
Etape d :Propoxy-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzo- diazépine-1e3 thione 2. F = 127-129 C (acétate d'éthyle). Step c: [(2-amino-5-propoxy-phenyl) -2-ethylamino] ethanol
Step d: Propoxy-7 (2-hydroxyethyl) -3- tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-3-thione 2. mp 127-129 ° C (ethyl acetate).

Analyse centésimale C14H20N2O2S
C % H % N %
Calculé 59,97 7,19 9X99 11,44
Trouvé 59,81 7,03 9,91 11,62
Exemple 14
Diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.Centesimal analysis C14H20N2O2S
C% H% N%
Calculated 59.97 7.19 9X99 11.44
Found 59.81 7.03 9.91 11.62
Example 14
Dimethoxy-7,8-hydroxy-2-ethyl-3-tetrahydro-1,3,4,5-H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

Etape a : N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle
Une solution de 7,2 g de chlorure d'éthyloxyalyle dans 25 em3 de chloroforme est ajoutée goutte a goutte à un mélange fortement agité et refroidi à 0 C d'une solution de 14 g de carbonate de sodium dans 130cm3 d'eau et de 10 g de (diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthylamine L obtenue selon J.A. MASON J.Chem. Soc. 1953,2022 dans 130cm3 de chloroforme. I+e milieu réactionnel est maintenu à 0 C pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis laissé revenir lentement à tempera ture ambiante.La phase chloroformique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Ue solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu solide de N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthylJ oxamate d'éthyle purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. F = 103-105 C.Step a: N - [(4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) -2 ethyl ethyl oxamate
A solution of 7.2 g of ethyloxyalyl chloride in 25 ml of chloroform is added dropwise to a strongly stirred mixture and cooled to 0.degree. C. with a solution of 14 g of sodium carbonate in 130 cm.sup.3 of water and water. 10 g of (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl) ethylamine L obtained according to J. MASON J. Chem. Soc. 1953,2022 in 130cm3 of chloroform. The reaction medium is maintained at 0 ° C. for 1 hour after the end of the addition, then allowed to return slowly to room temperature. The chloroform phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulphate. The solvent is removed under reduced pressure and the solid residue of ethyl N - [(4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) ethyl] oxamate purified by recrystallization from a mixture of hexane and ethyl acetate. M.p. 103-105 C.

Analyse centésimale C14H18N2O7
C % H % N %
Calculé 51,53 5,56 8,59
Trouvé 51,44 5,61 8,47
I.R. #c = 0 : 1765 et 1685 cm-1
R.M.N. (CDCl3) & = 1,4 (3H,t); 3,0-3,4(2H,m); 3,5-3,8(2H,m); 3,9(3H,s)
3,95(3H,s); 4,35(2H,q); 6,8(1H,s); 7,6(1H,s).Centesimal analysis C14H18N2O7
C% H% N%
Calculated 51.53 5.56 8.59
Found 51.44 5.61 8.47
IR #c = 0: 1765 and 1685 cm -1
NMR (CDCl 3) δ = 1.4 (3H, t); 3.0-3.4 (2H, m); 3.5-3.8 (2H, m); 3.9 (3H, s)
3.95 (3H, s); 4.35 (2H, q); 6.8 (1H, s); 7.6 (1H, s).

Etape b : N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthyl] oxamate d'éthyle.Step b: ethyl N - [(2-amino-dimethoxy-4-phenyl) -2ethyl] oxamate.

Une solution de 15g de N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle dans 350cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu solide de N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle est purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. F = 124-126 C.A solution of 15 g of ethyl N - [(4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) ethyl oxamate in 350 cm 3 of ethanol is hydrogenated in the presence of 5 g of 5% palladium on carbon. After absorption of the theoretical amount of hydrogen, the catalyst is removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The solid residue of ethyl N - [(2-amino-dimethoxy-4-phenyl) -2 ethyl oxamate is purified by recrystallization from a mixture of hexane and ethyl acetate. M.p. 124-126 C.

Analyse centésimale C14H20N2O5
C % H %
Calculé 56,74 6,80 9,46
Trouvé 56,79 6,78 9,52
Etape c [(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol
Une solution de 7,7 g de N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl) 2 éthyl7 oxamate d'éthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, sous azote, à une solution de 4,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 d'éther anhydre. Le milieu réactionnel est porté 3 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis le mélange est hydrolysé par addition d'eau glacée. Le précipité est filtré et lavé à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium.Après évaporation du solvant sous pression réduite, l'[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol est obtenu sous forme d'une huile utilisée dans l'étape suivante sans purifica- tion.Centesimal analysis C14H20N2O5
C% H%
Calculated 56.74 6.80 9.46
Found 56.79 6.78 9.52
Step c [2- [2- (2-amino-4,5-dimethoxyphenyl) ethylamino] ethanol
A solution of 7.7 g of ethyl N - [(2-amino-4-dimethoxyphenyl) ethyl) oxamate in 50 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen to a solution of 4.9 g. of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of anhydrous ether. The reaction medium is refluxed for 3 hours and then cooled to 0 C. The excess hydride is then destroyed by addition of ethyl acetate, and then the mixture is hydrolysed by addition of ice water. The precipitate is filtered and washed with ether. The organic phases are combined and dried over sodium sulphate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the 2- (2-amino-4-dimethoxyphenyl) -2-ethylaminoethanol is obtained in the form of an oil used. in the next step without purification.

Etape d : diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-11,3,4,5-2Hbenzodiazépine-1,3 thione-2.Step d: 7,8-dimethoxy-2-hydroxy-ethyl-3-tetrahydro-11,3,4,5-benzodiazepine-1,3-thione-2-one.

L'huile obtenue dans l'étape ci-dessus est mise en solution dans 15 cm3 d'éthanol puis ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,9 g de sulfure de carbone dans 15 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis porté 8 heures à reflux. Après refroidissement à 0 C, le précipité forme est filtré, lavé à l'éther et séché. Il est purifié par recristallisation dans-l'isopropanol. La diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 fond à 160-161 C. The oil obtained in the above step is dissolved in 15 cm3 of ethanol and then added dropwise to a solution of 2.9 g of carbon disulfide in 15 cm3 of ethanol. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature and then refluxed for 8 hours. After cooling to 0 ° C., the precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. It is purified by recrystallization from isopropanol. The dimethoxy-7,8 (2-hydroxyethyl) -3,3,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine 1,3-benzodiazepine melts at 160-161 C.

Analyse centésimale C13H18N2O3S
C % H % N %
Calculé 55,30 6,42 9,92 11,36
Trouvé 55,22 6,38 9,87 11,24
R.M.N. (CDC13 + D20) i S = 2,8-3,3(2H,m); 3,7-4,3(12H,m); 3,28(1H,s);
3,31(1H,s).Centesimal analysis C13H18N2O3S
C% H% N%
Calculated 55.30 6.42 9.92 11.36
Found 55.22 6.38 9.87 11.24
NMR (CDCl3 + D20)? S = 2.8-3.3 (2H, m); 3.7-4.3 (12H, m); 3.28 (1H, s);
3.31 (1H, s).

Exemple 15 (Hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.Example 15 (2-Hydroxyethyl) -5-phenyl-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.

a) (amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamino]-2 éthanol
Une solution refroidie de 2,2 g d'oxyde d'éthylène dans 25 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5,2 g d'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine dans 70 cm3 d'éthanol. Pendant toute la durée de l'addition, la température du milieu réactionnel est malntenue entre 0 et 50. Le mélange est agité 5 heures à cette température, puis abandonné une nuit à température ambiante. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, l'(amino-2 phenyl)-2 phényl-2 éthy iaminoJ-2 éthanol est obtenu sous forme d'une huile épaisse utilisée dans l'étape suivante sans purification. a) (2-amino-phenyl) -2-phenyl-2-ethylamino] ethanol
A cooled solution of 2.2 g of ethylene oxide in 25 cm3 of ethanol is added dropwise to a solution of 5.2 g of 2- (2-aminophenyl) -2-phenylethylamine in 70 cm3. ethanol. During the entire duration of the addition, the temperature of the reaction medium is maintained between 0 and 50. The mixture is stirred for 5 hours at this temperature and then left overnight at room temperature. After evaporation of the ethanol under reduced pressure, (2-amino-phenyl) -2-phenyl-2-ethylamino-2-ethanol is obtained in the form of a thick oil used in the next step without purification.

b) hydroxy-2 éthyl )-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazépine -1,3 thione-2.b) 2-hydroxy-ethyl-3-phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazepine -1,3 thione-2.

L'huile précédente, dissoute dans 40 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,8 g de sulfure de carbone dans 40cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, 5 heures à reflux, puis refroidi à 5 C. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther. Apres recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient l'(hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 de point de fusion 144-146 C.The preceding oil, dissolved in 40 cm3 of ethanol is added dropwise to a solution of 3.8 g of carbon disulfide in 40 cm3 of ethanol. The reaction medium is stirred for 24 hours at ambient temperature, refluxed for 5 hours and then cooled to 5 ° C. The precipitate formed is filtered off and washed with ether. After recrystallization from hexane-ethyl acetate, there is obtained (3-hydroxy-ethyl) -3-phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2-benzodiazepine-1,3-thione-2 point melting 144-146 C.

Analyse centésimale C17H18N2OS
C % H % N % S %
Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouvé 68,36 6,05 9,27 10,66
R.M.N. (CDCl3) & = 2,8-3,2(2H,m); 3,6-4,1(5H,m); 4,3-4,7(1H,m);
6,7-7,5(9H,m); 8,0(1H,s). Centesimal analysis C17H18N2OS
C% H% N% S%
Calculated 68.42 6.08 9.39 10.75
Found 68.36 6.05 9.27 10.66
NMR (CDCl 3) δ = 2.8-3.2 (2H, m); 3.6-4.1 (5H, m); 4.3 to 4.7 (1H, m);
6.7-7.5 (9H, m); 8.0 (1H, s).

REVENDICATIONS 1. 3enzodiazépines-1,3 thione-2 substituées en position 3, caractérisées par

dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène ; A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou tétrahydropyrannyle, n = O ou 1.1. 3-substituted 1,3-benzodiazepine thione-3, characterized by

wherein X1 and X2 are hydrogen, halogen or lower alkoxy; R is hydrogen, lower alkyl or phenyl; R1 and R2 are hydrogen, lower alkyl or phenyl; R1 and R2 can not be simultaneously different from hydrogen; A represents hydrogen, lower alkyl or tetrahydropyranyl, n = O or 1.

2. Benzodiazopines-1,3 thione-2 selon la revendication 1, caractérisées en ce que A est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 2. Benzodiazopines-1,3 thione-2 according to claim 1, characterized in that A is hydrogen or a lower alkyl radical.

-3. Benzodiazépine-1,3, thione-2 selon la revendication 2, caractérisées en ce que R1 et R2 sont l'hydrogène. -3. Benzodiazepine-1,3, thione-2 according to claim 2, characterized in that R1 and R2 are hydrogen.

4. Benzodiazépines-1,3 thione-2 selon la revendication 3, caractérisées en ce que X1 est un radical alcoxy inférieur, X2 et R étant lthydrogène. 4. Benzodiazepine-1,3 thione-2 according to claim 3, characterized in that X1 is a lower alkoxy radical, X2 and R is hydrogen.

5. Procédé de préparation des composés selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une diamine, de formule

dans laquelle X1, X2, R, Ri, R2, A et n ont les mêmes significations que précédemment, par le sulfure de carbone.5. Process for the preparation of the compounds according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that the cyclization of a diamine of formula

wherein X 1, X 2, R, R 1, R 2, A and n have the same meanings as above, with carbon disulfide.

6. Diamines intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication I, caractérisées par la formule

dans laquelle Xi, X2, R, R1, R2, A et n ont les mêmes significations que précédemment - sauf quand n = O et X1, X2, R@ R1, R2 et A sont l'hydrogène.Intermediate diamines in the preparation of compounds according to claim 1, characterized by the formula

in which X 1, X 2, R, R 1, R 2, A and n have the same meanings as before - except when n = O and X 1, X 2, R 2 R 1, R 2 and A are hydrogen.

7. Médicament contenant comme principe actif une benzodia- zépine-1,3 thione-2 substitue en position 3 représentée par la formule

dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène ; A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou tétrahydropyrannyle ; n = O ou 1. 7. Medicinal product containing as active principle a benzodiazepine-1,3 thione-2 substituted in position 3 represented by the formula

wherein X1 and X2 are hydrogen, halogen or lower alkoxy; R is hydrogen, lower alkyl or phenyl; R1 and R2 are hydrogen, lower alkyl or phenyl, R1 and R2 can not be simultaneously different from hydrogen; A represents hydrogen, a lower alkyl radical or tetrahydropyranyl; n = 0 or 1.