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Compositions pharmaceutiques
Cette invention se rapporte à des formulations de suspension orale d'oxcarbazépine (Trileptal@).
L'oxcarbazépine (10, 11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz [b, f] azépine-5-carboxamide) est un anticonvulsivant connu utilisé dans le traitement de crises dues, par exemple, à une attaque épileptique. Sa préparation est décrite, par exemple, dans le brevet allemand 2 011 087.
Des formes de suspension orale d'oxcarbazépine sont connues dans le domaine. Elles ont été développées pour disposer d'une forme posologique supplémentaire pour, par exemple, un usage pédiatrique et pour des patients ayant des difficultés à avaler les comprimés.
Nous avons découvert qu'une viscosité/thixotropie étonnamment élevée, par exemple une viscosité élevée et des caractéristiques d'écoulement insuffisantes, ainsi qu'une coloration brunâtre, apparaissaient dans les suspensions commerciales après un stockage à long terme. Les caractéristiques d'écoulement insuffisantes se manifestent sous la forme"d'amas"qui ne peuvent être à nouveau dispersés qu'avec difficulté par une agitation très vigoureuse. La coloration brunâtre serait due à la formation de produits de dégradation de l'acide ascorbique lorsqu'on l'ajoute comme antioxydant.
Après des essais approfondis, nous avons découvert avec surprise qu'il était possible de préparer une forme de suspension orale d'oxcarbazépine ayant des propriétés physico-chimiques améliorées, de telle sorte que son utilisation par des patients, par exemple, des enfants ou des adultes épileptiques ayant des difficultés à avaler les comprimés, est beaucoup plus facile.
Selon un premier aspect, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique sous forme d'une suspension comprenant de l'oxcarbazépine et un mélange de carboxyméthylcellulose, par exemple, son sel de sodium, et de cellulose microcristalline, ledit mélange étant présent
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dans une proportion comprise dans l'intervalle allant de 1,25 à 1,95% (g/ml), par exemple, 1,35 à 1,65%, par exemple 1,5% de la composition totale. De préférence, le rapport de carboxyméthylcellulose à la cellulose microcristalline dans le mélange est de 1/5 à 1/12, par exemple de 1/8 à 1/10. On peut utiliser comme mélange préféré de la cellulose dispersible, par exemple connue sous le nom de marque Avicel RC, par exemple Avicel RC 591, disponible dans le commerce auprès de, par exemple, FMC Corporation, EUA.
Avicel RC 591 présente les caractéristiques suivantes : teneur en carboxyméthylcellulose sodique comprise entre environ 8,3 et environ 13,8%, viscosité comprise entre environ 39 et 91 cps, perte au séchage inférieure à 6%, teneur en métaux lourds inférieure à 0,001%, pH compris entre environ 6 et environ 8, résidus de calcination inférieurs à 5% (informations du fabriquant).
La suspension de l'invention offre divers avantages incluant l'absence d'"amas", même après un long stockage lorsque l'on agite la composition pour l'utiliser, ainsi qu'une capacité de coulage bien meilleure. En outre, une telle composition est stable, par exemple jusqu'à 3 ans, et bien tolérée pour l'administration orale.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition de l'invention comprend un antioxydant. On peut employer des antioxydants pour protéger l'oxcarbazépine de la dégradation oxydative. On peut sélectionner des antioxydants parmi tous les composés connus dans le domaine, par exemple, acide ascorbique, pyrosulfite de sodium, glutathion, ou acide sorbique. Le type et la quantité d'antioxydant employé peuvent être déterminés selon les connaissances générales de l'homme du métier et peuvent dépendre, par exemple, de la concentration d'oxcarbazépine employée. Par exemple, l'antioxydant, par exemple, l'acide ascorbique peut être présent en une quantité comprise dans l'intervalle allant de 0,75 à 2% (g/ml), par exemple 1% de la composition totale.
En outre, la quantité et le type d'antioxydant sont de préférence
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choisis de telle sorte qu'ils n'influent pas sur la dissociation du ou des polymères cellulosiques ou de leurs mélanges. D'autres antioxydants appropriés que ceux précédemment mentionnés peuvent être utilisés pour autant que cette condition soit remplie.
Comme alternative à l'utilisation de composés antioxydants, dans le but de réduire la probabilité de formation de produits de dégradation oxydative, l'effet antioxydant peut être obtenu par déplacement de l'oxygène (air) pour éviter le contact avec la suspension d'oxcarbazépine. Ceci est généralement effectué par purge, par exemple, à l'azote ou au dioxyde de carbone, d'un récipient contenant la suspension au moment de l'emballage. Néanmoins, même si l'on prend soin de purger de son air un récipient rempli, dans les suspensions d'oxcarbazépine de grands volumes, par exemple, plus de 60 ml, plus particulièrement d'environ 250 ml, on peut détecter des produits de dégradation oxydative même après des périodes de stockage relativement courtes.
Dans les cas de suspensions orales de faibles volumes, par exemple d'environ 100 ml ou moins d'oxcarbazépine, on peut éviter la formation de produits de dégradation oxydative en purgeant soigneusement par de l'azote ou un autre gaz inerte un récipient rempli. Lorsque les formulations sont soigneusement purgées de leur oxygène, la teneur en oxygène dissoute peut être inférieure à 2 mg/ml, par exemple 1 mg/ml ou moins.
Même pour un grand volume de suspension orale de l'invention, la formation de produits de dégradation oxydative, peut, de façon surprenante, être évitée par un choix judicieux du type et de la quantité d'antioxydant décrit ci-dessus. Ceci peut être le cas que l'on ait pris ou non la précaution de purger le système de son air.
Le pH de la suspension de l'invention est choisi en fonction des propriétés, par exemple, la stabilité, de certains excipients. On a découvert qu'un certain pH pouvait favoriser la formation de produits de dégradation
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oxydative, par exemple, de l'antioxydant, par exemple des furfurals à partir de l'acide ascorbique. Par exemple, le pH d'une suspension contenant par exemple de l'acide ascorbique comme antioxydant, peut être ajusté de façon à se situer dans un intervalle de pH allant de 2 à 4, par exemple de pH 2,7 à 3,7. Ceci donne une suspension ayant une meilleure stabilité.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la suspension peut comprendre entre 1 et 20% (g/ml), par exemple de 5 à 7%, par exemple 6% d'oxcarbazépine, qui est de préférence sous la forme d'une substance micronisée. La quantité de particules plus grandes que 40 micromètres (um) est limitée à un maximum de 5% en poids et la dimension de particule médiane par diffraction de Fraunhofer est spécifiée comme étant comprise entre 4 et 10 um.
Dans un autre aspect, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique sous forme d'une suspension orale thixotrope comprenant 6% (g/ml) d'oxcarbazépine et ayant, après agitation, une viscosité comprise dans l'intervalle allant de 5 à 52 ou de 5 à 50 mPas, par exemple de 10 à 40 mPas ou de 10 à 30 mpas, par exemple de 10 à 25 mPas.
Les suspensions convenant à une administration orale sont à base aqueuse. Par"base aqueuse"on indique une suspension comprenant de l'eau, ou de l'eau et des solvants organiques miscibles à l'eau. Lorsque l'on emploie un cosolvant organique, on préfère qu'il soit utilisé en des quantités allant de 0,5 à 10% (g/ml) de la composition totale. Des solvants appropriés sont les solvants miscibles à l'eau couramment utilisés dans le domaine, par exemple propylèneglycol (1,2-propane diol), polyéthylèneglycol 300, polyéthylèneglycol 400 et éthanol. Ces solvants peuvent également être des solvants pour des conservateurs qui peuvent éventuellement être utilisés dans la suspension.
Des suspensions orales selon l'invention peuvent contenir d'autres excipients couramment employés dans les
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suspensions orales afin de conférer la stabilité et l'efficacité thérapeutiques requises.
Les excipients peuvent inclure : des conservateurs, par exemple p-hydroxybenzoate de propyle, p-hydroxybenzoate de méthyle, acide sorbique ; des agents mouillants, par exemple, stéarates de polyéthylèneglycol, par exemple monostéarate de polyéthylèneglycol 400, par exemple, tel qu'il est connu et disponible dans le commerce sous le nom de marque Cremophor S9, auprès de, par exemple, BASF, Allemagne, Poloxamer, Polysorbates ; - des édulcorants, par exemple saccharine sodique, solution de sorbitol, par exemple solution de sorbitol non cristallisante ; - des agents aromatisants, par exemple, arôme mirabellecitron, par exemple disponible dans le commerce auprès de International Flavors and Fragrances, France.
Les solvants autres que l'eau, si nécessaire, et d'autres réactifs, peuvent être choisis parmi des réactifs ou des solvants de qualité médicale bien connus dans le domaine.
Dans la mesure où les fabricants de tous les excipients utilisés dans les formulations de suspension ne sont pas décrits ici, des détails sur les excipients de l'invention sont décrits dans le"Lexikon der Hilfstoffe", de Fiedler, 4ème édition, ECV Aulendorf 1996 et le"Handbook of Pharmaceutical Excipients"Wade et Weller Ed. (1994) dont les contenus sont incorporés ici en référence.
Une composition typique selon l'invention comprend (pourcentage exprimé en masse/volume) :
Oxcarbazépine, micronisée 1 à 20%
Par exemple TRILEPTAL/AS, extra fine,
Avicel RC 591 de 0,1 à 1,9% p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,01 à 1%
Monostéarate de polyéthylèneglycol 400 0,01 à 1%
Propylèneglycol (1,2-propanediol), dist. 0,5 à 10% p-Hydroxybenzoate de propyle 0,005 à 0,5%
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Saccharine sodique, crist. 0,005 à 0,5
Acide sorbique 0,005 à 0,5%
Solution de sorbitol (non cristallisante) 10 à 40%
Acide ascorbique 0,1 à 10%
Eau, purifiée 40 à 85%
Arôme mirabelle-citron 0 à 15%
A l'exception de l'arôme mirabelle-citron et du monostéarate de polyéthylèneglycol-400, tous les excipients sont dans la liste USP/NF XXIII.
Les formulations de l'invention sont utiles pour les indications connues de l'agent actif particulier incorporé dedans, par exemple, pour leur action anticonvulsivante et peuvent être utilisées en monothérapie ou en traitement d'appoint pour le contrôle, la prévention ou le traitement de crises, par exemple, de crises grand-mal généralisées primaires, et de crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, par exemple, dues à l'installation de l'épilepsie, à un état de mal épileptique, à des troubles cérébro-vasculaires, à un traumatisme crânien et à un sevrage d'alcool.
Les quantités exactes d'agent actif et de formulation à administrer dépendent d'un certain nombre de facteurs, par exemple l'affection à traiter, la durée désirée et la vitesse de libération de l'agent actif. Par exemple, la quantité d'agent actif requise et sa vitesse de libération peuvent être déterminées grâce à des techniques in vitro et in vivo connues, qui déterminent combien de temps une concentration d'un agent actif particulier dans le plasma sanguin reste à un niveau acceptable pour un effet thérapeutique.
Des exemples de doses sont les suivants : pour l'épilepsie, la suspension orale peut être administrée à des enfants à une dose d'entretien quotidienne de 30 mg/kg/jour. Par exemple, une dose unique de 5 ml contenant 300 mg d'oxcarbazépine peut être administrée jusqu'à trois fois par jour. Chez les adultes, une dose d'entretien quotidienne est comprise dans l'intervalle allant de 600 à
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1200 mg/jour. Par exemple, une dose unique de 5 ml contenant 300 mg d'oxcarbazépine peut être administrée jusqu'à 4 fois par jour.
Le procédé pour la préparation d'une suspension orale telle que définie ci-dessus peut être mis en oeuvre d'une manière conventionnelle utilisée dans le domaine de la fabrication des suspensions orales, par exemple, en mélangeant tous les composants de la suspension en un seul lot.
Le procédé de préparation d'une suspension orale peut être mis en oeuvre dans un récipient de réacteur inerte, par exemple en acier inoxydable éventuellement sous une atmosphère inerte, par exemple l'azote.
Un procédé de fabrication d'une composition selon l'invention peut comprendre les étapes suivantes :
Lors d'une étape préliminaire, on prépare une solution de conservateur (A) en mélangeant le solvant du conservateur, de préférence chauffé à 40-45 C, avec les conservateurs et on prépare une dispersion (B) en mélangeant de l'eau purifiée, de préférence chauffée à 45- 55 C, ou 40-500C, avec l'agent mouillant.
On prépare ensuite le volume de suspension en mélangeant de l'eau purifiée avec les polymères cellulosiques, par exemple Avicel RC 591. On mélange ensuite le mélange obtenu avec la solution (A). On peut ajouter un édulcorant ou un agent permettant de réduire l'activité microbiologique, par exemple une solution de sorbitol. On ajoute la dispersion (B) au mélange obtenu. On ajoute ensuite l'antioxydant, par exemple l'acide ascorbique, éventuellement avec un agent aromatisant, par exemple, l'arôme de mirabelle-citron, par exemple l'arôme de mirabelle-citron 39K020 ou 20F, et un autre édulcorant, par exemple la saccharine sodique. On ajoute de l'oxcarbazépine et on agite le mélange final, par exemple par agitation vigoureuse, ou on l'homogénéise pour obtenir une suspension orale complète (C).
Par barbotage d'azote en petites bulles dans la dispersion, puis extraction des
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bulles d'azote résiduelles par évacuation, le contenu d'oxygène dissous dans la dispersion est réduit au minimum.
La suspension orale obtenue est de préférence maintenue dans une atmosphère inerte et est transférée dans des récipients, par exemple, de bouteilles, éventuellement après remise en suspension. Le procédé de remplissage des récipients est discuté ci-dessous.
Dans un autre aspect, la présente invention se rapporte à un récipient ayant une contenance, de, par exemple, environ 50 ml à environ 300 ml, contenant une suspension d'oxcarbazépine telle que précédemment décrite.
On peut choisir des récipients qui sont faits d'un matériau qui n'est pas réactif ou sensiblement pas réactif avec la suspension orale.
On peut utiliser des récipients de verre bien que l'on préfère utiliser des récipients de matière plastique. Les récipients de matière plastique sont préférés aux récipients de verre car ils sont relativement légers et incassables et donc plus facilement stockés. Ceci est particulièrement le cas pour des suspensions de grands volumes. Les récipients de plastique peuvent être principalement composés de polymères thermoplastiques. Les matières plastiques peuvent en outre comprendre des additifs, par exemple des plastifiants, des charges, des antioxydants, des agents antistatiques et d'autres ingrédients connus dans le domaine dans des objectifs spécifiques.
Une qualité principale des systèmes de récipient est la protection qu'ils offrent à une solution contre la dégradation par les UV. Si souhaité, du verre ambré employant de l'oxyde de fer ou un couvercle opaque ajusté sur le récipient peut conférer la protection appropriée contre les UV.
On peut employer une large gamme de dimensions de récipients. La dimension du récipient peut en pratique être rangée dans les catégories de faible volume, par exemple, 100 ml ou moins, et de grand volume, par exemple au-dessus
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de 100 ml et généralement de 250 ml. Du fait de la solubilité relativement faible de l'oxcarbazépine dans l'eau, une solubilité qui est de 3,2 à 4,2 mg/ml à 250C et à un pH de 5,8 à 6,0, il est préférable d'utiliser une suspension orale en grand volume, par exemple supérieure à 100, plus particulièrement de 250 ml afin de disposer d'une quantité efficace d'agents actifs dans un seul récipient.
Bien qu'il soit préférable d'employer des co-solvants organiques dans les suspensions orales à faible volume, la suspension orale à faible volume offre l'avantage d'un stockage et d'une utilisation plus aisés. En outre, les récipients utilisés pour les suspensions orales à faible volume, ont un espace libre plus petit lorsqu'ils sont remplis, qui contient moins d'oxygène (air) que les grands récipients nécessaires pour les suspensions orales à grand volume. Les récipients utilisés pour les suspensions orales à faible volume sont par conséquent plus facilement purgés de leur air, par exemple en utilisant de l'azote ou d'autres gaz inertes.
Les récipients destinés à être utilisés pour le stockage des suspensions orales selon l'invention peuvent être utilisés pour administrer plusieurs doses d'agent actif. Le dispositif utilisé pour transporter la suspension orale du récipient dans l'organisme d'un patient peut être l'un quelconque des dispositifs couramment utilisés dans le domaine pour délivrer des agents thérapeutiques sous forme de suspension orale à partir de récipients, telles que les récipients de grand ou de faible volume mentionnés cidessus. Les récipients selon la présente invention comprennent une seringue de dosage adaptée pour s'ajuster auxdits récipients.
Bien que la durée de contact entre les dispositifs et la suspension doive habituellement être brève, elle peut néanmoins être intime, et par conséquent la compatibilité avec la suspension orale devra être assurée. Par conséquent, le matériau du dispositif peut être le même que le matériau du récipient ou peut inclure d'autres matériaux
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couramment utilisés dans ces dispositifs si un contact de courte durée avec eux est acceptable.
Le procédé de remplissage des récipients par la suspension orale doit être mis en oeuvre dans des conditions d'hygiène optimales selon des protocoles bien connus dans le domaine. De préférence, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de flux laminaire.
Les suspensions orales selon l'invention, conditionnées dans des récipients comme décrits ci-dessus, sont stables pendant des périodes de stockage prolongées.
Exemples : Exemple 1 : préparation d'une suspension orale d'oxcarbazépine
On prépare une solution de conservateurs (A) en mélangeant 2,5 g de propylèneglycol, préalablement chauffés à 40-45 C, avec 0,12 g de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,03 g de p-hydroxybenzoate de propyle et 0,5 g d'acide sorbique. On prépare ensuite une dispersion (B) en mélangeant 0,5 à 50 g d'eau purifiée, préalablement chauffée à 45-55 C, avec 0, 1 g de monostéarate de polyéthylèneglycol 400. On prépare ensuite le volume de la suspension en mélangeant le reste de l'eau purifiée (pour atteindre 71,70 g au total) avec l'Avicel RC 591. On mélange ensuite le mélange obtenu avec la solution (A). On ajoute 25 g de solution de sorbitol (non cristallisant). Au mélange obtenu, on ajoute ensuite la dispersion (B).
Puis on ajoute l'acide ascorbique avec l'arôme de mirabellecitron et la saccharine sodique. On ajoute l'oxcarbazépine et on agite vigoureusement le mélange final pour obtenir la suspension orale dans sa totalité (C). Par barbotage d'azote en petites bulles dans la dispersion et l'extraction consécutive des bulles d'azote résiduelles par évacuation, on réduit le contenu en oxygène dissous dans la dispersion en dessous de 2 mg/1. La suspension orale obtenue a, lorsqu'on l'agite, une viscosité de 15 mPa. s.
La suspension orale obtenue est de préférence maintenue sous une atmosphère inerte, et est transférée dans des
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récipients, par exemple, des bouteilles, éventuellement après remise en suspension selon le procédé de remplissage de récipients discuté ci-dessus.
Exemple 2 : composition de la suspension Oxcarbazépine, micronisée 6,00 g Avicel RC 591 1,50 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,12 g Monostéarate de polyéthylèneglycol 400 0,10 g Propylèneglycol (1, 2-propandiol), dist. 2,50 g p-Hydroxybenzoate de propyle 0,03 g Saccharine sodique, crist. 0,05 g Acide sorbique 0,05 g Solution de sorbitol (non cristallisante) 25,00 g Acide ascorbique 1,00 g Eau, purifiée 71,70 g
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Arôme mirabelle-citron 39K020 0,25 g
108,30 g (=100 ml) Exemple 3 :
composition d'une suspension TRILEPTAL/AS, extra fine 6,00 g Avicel RC 591 1,50 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,12 g Monostéarate de polyéthylèneglycol 400 0,10 g Propylèneglycol (1,2-propanediol), dist. 2,50 g p-Hydroxybenzoate de propyle 0,03 g Saccharine sodique, crist. 0,05 g Acide sorbique 0,05 g Solution de sorbitol (non cristallisante) 25,00 g Vitamine C 1,00 g Eau, purifiée 71,70 g Arôme mirabelle-citron 20F 0,25 g
108,30 g (=100 ml)
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