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ES2223641T3 - Suspension que comprende oxcarbazepina. - Google Patents

Suspension que comprende oxcarbazepina.

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Publication number
ES2223641T3
ES2223641T3 ES00988803T ES00988803T ES2223641T3 ES 2223641 T3 ES2223641 T3 ES 2223641T3 ES 00988803 T ES00988803 T ES 00988803T ES 00988803 T ES00988803 T ES 00988803T ES 2223641 T3 ES2223641 T3 ES 2223641T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
suspension
oxcarbazepine
oral
composition
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00988803T
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Sigg
Michael Billington
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10866648&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2223641(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2223641T3 publication Critical patent/ES2223641T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Una composición farmacéutica en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y una mezcla de carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina en una cantidad de 1, 25 a 1, 95% (g/ml) de la composición total.

Description

Suspensión que comprende oxcarbazepina.
Esta invención se refiere a formulaciones orales en suspensión que comprenden oxcarbazepina (Trileptal®) y una mezcla de carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina en una cantidad de 1,25 a 1,95% (g/ml) de la composición total.
La oxcarbazepina (10,11-dihidro-10-oxo-5H-di-benz[b,f]azepin-5-carboxa-mida) es un anticonvulsivo conocido útil en el tratamiento de aprehensiones resultantes, por ejemplo, de un ataque epiléptico. Su preparación se describe, por ejemplo, en la Patente Alemana 2.011.087.
En el estado de la técnica se conocen ya las formulaciones orales en suspensión de oxcarbazepina. Las mismas han sido desarrolladas para obtener una forma de dosificación adicional, por ejemplo, para uso pediátrico y para pacientes que tienen dificultades a la hora de ingerir comprimidos.
Se ha encontrado ahora que en las suspensiones comercialmente disponibles, después de su almacenamiento durante largo tiempo, aparece de manera sorprendente una alta viscosidad/tixotropía, por ejemplo, una alta viscosidad y un comportamiento de flujo insuficiente, así como una decoloración parduzca. El comportamiento de flujo insuficiente se pone de manifiesto en forma de "grumos" que únicamente podían ser redispersados con dificultad mediante una agitación muy vigorosa. La decoloración parduzca se debería a la formación de productos de degradación de ácido ascórbico cuando éste se añade como un antioxidante.
Después de ensayos intensivos, se ha encontrado ahora de manera sorprendente que es posible preparar una forma en suspensión oral de oxcarbazepina que presenta propiedades físico-químicas mejoradas, de manera que se facilita en gran medida su uso por los pacientes, por ejemplo, niños o adultos epilépticos que tienen dificultades a la hora de ingerir comprimidos.
La presente invención se refiere, en un primer aspecto, a una composición farmacéutica estable y fácilmente vertible en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y que tiene, cuando se agita, una viscosidad del orden de 5 a 52 mPa.s., por ejemplo, 10 a 40 mPa.s o 10 a 30 mPa.s, por ejemplo, 10 a 25 mPa.s.
Por la expresión "se agita" ha de entenderse la agitación realizada, antes de su uso, por ejemplo por un paciente, tal como una agitación vigorosa, por ejemplo con la mano, tal como durante 5 a 30 segundos.
La viscosidad puede medirse, por ejemplo, utilizando un viscómetro Haake VT 550 (principio de Searle). Por ejemplo, se emplea un husillo de tipo NV y la velocidad de esfuerzo cortante se establece en 1000^{-1}. La temperatura de medición es de 20ºC. La muestra se agita vigorosamente, por ejemplo con la mano, antes de introducirla en el vaso de medición. La medición se efectúa entonces directamente después de efectuar el llenado. La suspensión se puede agitar durante 5 minutos a 1000^{-1} antes de tomar un lectura.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y una mezcla de carboximetilcelulosa, por ejemplo su sal sódica, y celulosa microcristalina, estando presente dicha mezcla en una cantidad de 1,25 a 1,95% (g/ml), por ejemplo 1,35 a 1,65%, tal como 1,5% de la composición total. Preferentemente, la relación de carboximetilcelulosa a celulosa microcristalina en la mezcla es de 1:5 a 1:12, por ejemplo 1:8 a 1:10. Como una mezcla preferida, se puede utilizar celulosa dispersable, por ejemplo aquella conocida con el nombre comercial Avicel® RC, por ejemplo Avicel® RC 591, suministrada, por ejemplo, por FMC Corporation, USA. Avicel® RC 591 muestra las siguientes características: contenido en carboximetilcelulosa sódica de 8,3 a 13,8% aproximadamente, viscosidad de 39 a 91 cps aproximadamente, pérdida tras el secado no mayor de 6%, contenido en metales pesados no mayor de 0,001%, pH de 6 a 8 aproximadamente, residuo tras la ignición no mayor de 5% (información del fabricante).
La suspensión de la invención proporciona varias ventajas, incluyendo la ausencia de "grumos" incluso después del almacenamiento durante un largo tiempo, cuando la composición se agita para su uso, así como una capacidad de vertido altamente mejorada. Además, dicha composición es estable, por ejemplo, hasta 3 años, y bien tolerada para administración oral.
En una modalidad preferida, la composición de la invención comprende un antioxidante. Los antioxidantes se pueden emplear para proteger a la oxcarbazepina frente a la degradación oxidativa. Los antioxidantes se pueden elegir entre cualquiera de aquellos compuestos conocidos en la técnica, por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito sódico, glutationa o ácido sórbico. El tipo y la cantidad de antioxidante empleado se pueden determinar de acuerdo con los conocimientos generales del experto en la materia y pueden depender, por ejemplo, de la concentración empleada de oxcarbazepina. Por ejemplo, el antioxidante, tal como ácido ascórbico, puede estar presente en una cantidad de 0,75 a 2% (g/ml), por ejemplo 1% de la composición total. Además, la cantidad y el tipo de antioxidante se eligen preferentemente de manera que no tengan influencia sobre la disociación del polímeros o polímeros celulósicos o sus mezclas. Se pueden emplear otros antioxidantes adecuados distintos de los ya mencionados, en tanto en cuanto se satisfaga esta condición.
Como alternativa al uso de compuestos antioxidantes, con el fin de reducir la posibilidad de que se formen productos de degradación oxidativa, el efecto antioxidante se puede conseguir desplazando el oxígeno (aire) del contacto con la suspensión de oxcarbazepina. Esto se efectúa normalmente mediante purga, por ejemplo, con nitrógeno o dióxido de carbono, de un recipiente que contiene la suspensión cuando ésta es envasada. No obstante, incluso si se toman las debidas precauciones para purgar el aire de un recipiente lleno con suspensiones de oxcarbazepina en un gran volumen, por ejemplo en más de 60 ml, particularmente alrededor de 250 ml, se pueden detectar productos de la degradación oxidativa después de períodos de almacenamiento sólo relativamente cortos. En el caso de suspensiones orales en bajo volumen, por ejemplo alrededor de 100 ml o menos de oxcarbazepina, mediante la purga cuidadosa de un recipiente lleno mediante nitrógeno u otro gas inerte, se puede evitar la formación de productos de degradación oxidativa. Cuando el oxígeno se purga cuidadosamente de las formulaciones, el contenido en oxígeno disuelto puede ser menor de 2 mg/ml, por ejemplo 1 mg/ml o menos.
Incluso para grandes volúmenes de las suspensiones orales de la invención, se puede evitar de manera sorprendente la formación de productos de degradación oxidativa seleccionando razonablemente el tipo y la cantidad de antioxidante, como anteriormente se ha descrito. Esto puede ser el caso, independientemente de si se toma o no la precaución de purgar el aire del sistema.
El pH de la suspensión de la invención se elige teniendo en cuenta las propiedades, por ejemplo, estabilidad, de ciertos excipientes. Se ha comprobado que un determinado pH puede promover la formación de productos de degradación oxidativa, por ejemplo, del antioxidante, tal como furfurales a partir de ácido ascórbico. Por ejemplo, el pH de una suspensión que contiene, por ejemplo, ácido ascórbico como antioxidante, se puede ajustar de manera que se encuentre en el intervalo de pH 2 a 4, por ejemplo pH 2,7 a 3,7. Este pH proporciona una suspensión con una mejor estabilidad.
Según otra modalidad de la invención, la suspensión pueden comprender entre 1 y 20% (g/ml), por ejemplo 5 a 7%, tal como 6% de oxcarbazepina que preferentemente se encuentra en forma de una sustancia micronizada. La cantidad de partículas mayores de 40 micrómetros (\mum) queda limitada a un máximo de 5% en peso y el tamaño medio de partícula, por difracción Fraunhofer, queda especificado dentro de 4 - 10 \mum.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y menos de 0,5% (g/ml) de hidroxietilcelulosa (HEC), por ejemplo, nada de HEC.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de una suspensión oral tixotrópica que comprende 6% (g/ml) de oxcarbazepina y que tiene, cuando se agita, una viscosidad del orden de 5 a 52 o 5 a 50 mPa.s, por ejemplo, 10 a 40 mPa.s o 10 a 30 mPa.s, por ejemplo, 10 a 25 mPa.s.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y que es capaz de fluir libremente por un orificio que tiene un diámetro de 3 mm a una velocidad de 0,3 a 4 ml/segundo, por ejemplo, 0,4 a 3 ml/segundo.
Las suspensiones adecuadas para administración oral son a base de agua. Por la expresión "a base de agua" se quiere dar a entender una suspensión que comprende agua o agua y uno o más disolventes orgánicos miscibles en agua. Cuando se emplea un co-disolvente orgánico, es preferible utilizarlo en cantidades de 0,5 a 10% (g/ml) de la composición total. Los disolventes adecuados son aquellos disolventes miscibles en agua normalmente utilizados en la técnica, por ejemplo, propilenglicol (1,2-propanodiol), polietilenglicol 300, polietilenglicol 400 y etanol. Dichos disolventes pueden ser también disolventes para conservantes que opcionalmente pueden ser empleados en la suspensión.
Las suspensiones orales según la invención pueden contener otros excipientes habitualmente utilizados en suspensiones orales con el fin de proporcionar la estabilidad y eficacia terapéutica requeridas.
Los excipientes pueden incluir:
- conservantes, por ejemplo, propilparabeno, metilparabeno, ácido sórbico;
- agentes humectantes, por ejemplo, estearatos de polietilenglicol, por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol 400, tales como los conocidos y comercialmente disponibles con el nombre registrado Cremophor S9®, por ejemplo, de BASF, Alemania, Poloxamer, Polysorbates;
- edulcorantes, por ejemplo, sacarina sódica, solución de sorbitol, por ejemplo, solución de sorbitol no cristalizante;
- agentes aromatizantes, por ejemplo, aromatizante de ciruela amarilla-limón, por ejemplo, aquellos suministrados comercialmente por International Flavors and Fragrances, Francia.
Los disolventes distintos del agua, cuando se requieren, así como otros reactivos, se pueden elegir entre los reactivos y disolventes de calidad médica, bien conocidos en la técnica.
En tanto que no se describan aquí los fabricantes de cualesquiera excipientes utilizados en las formulaciones en suspensión, los detalles de los excipientes de la invención se ofrecen en Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe", 4ª Edición, ECV Aulendorf 1996 y "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade y Weller Ed. (1994), cuyo contenido se incorpora aquí sólo con fines de referencia.
Una composición típica según la invención comprende (% expresado en peso/volumen):
Oxcarbazepina, micronizada,
por ejemplo TRILEPTAL/AS, extrafina 1 a 20%
Avicel RC 591 1,25 a 1,95%
Metilparabeno 0,01 a 1%
Monoestearato de polietilenglicol 400 0,01 a 1%
Propilenglicol (1,2-propanodiol), dist. 0,5 a 10%
Propilparabeno 0,005 a 0,5%
Sacarina sódica, crist. 0,005 a 0,5%
Acido sórbico 0,005 a 0,5%
Solución de sorbitol (no cristalizante) 10 a 40%
Acido ascórbico 0,1 a 10%
Agua, purificada 40 a 85%
Aromatizante de ciruela amarilla-limón 0 a 15%
A excepción del aromatizante de ciruela amarilla-limón y del monoestearato de polietilenglicol 400, todos los excipientes se ofrecen en USP/NF XXIII.
Las formulaciones de la invención son útiles para las indicaciones conocidas del agente activo particular incorporado en las mismas, por ejemplo, por su acción anticonvulsiva, y se pueden emplear como monoterapia o terapia auxiliar en el control, prevención o tratamiento de aprehensiones, por ejemplo, aprehensiones tónica-crónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin una generalización secundaria, por ejemplo, derivadas del inicio de epilepsia, status epilepticus, trastornos cerebro-vasculares, daños en la cabeza y síndrome de retirada del alcohol.
Las cantidades exactas del agente activo y de la formulación a administrar dependen de varios factores, por ejemplo del estado a tratar, de la duración deseada y de la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad requerida de agente activo y la velocidad de liberación del mismo se pueden determinar en base a técnicas conocidas in vitro e in vivo, determinando el tiempo durante el cual una concentración de agente activo particular permanece en plasma sanguíneo en un nivel aceptable para lograr un efecto terapéutico.
Ejemplos de dosis son: para epilepsia, la suspensión oral se puede administrar a niños en una dosis de mantenimiento diaria de 30 mg/kg/día. Por ejemplo, una sola dosis de 5 ml que contiene 300 mg de oxcarbazepina se puede administrar 3 veces al día. En adultos, la dosis de mantenimiento diaria oscila entre 600 y 1200 mg/día. Por ejemplo, una sola dosis de 5 ml que contiene 300 mg de oxcarbazepina se puede administrar hasta 4 veces al día.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una suspensión oral como anteriormente se ha definido.
El procedimiento se puede efectuar del modo convencional utilizado en la técnica de preparación de suspensiones orales, por ejemplo, mezclando todos los componentes de la suspensión en un solo lote.
El procedimiento de preparación de una suspensión oral se puede efectuar en un recipiente reactor inerte, por ejemplo de acero inoxidable, opcionalmente bajo una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno.
El procedimiento de preparación de una composición según la invención puede comprender las siguientes etapas:
Como una etapa preliminar, se prepara una solución de conservante (A) mezclando el disolvente para el conservante, preferentemente calentado a 40-45ºC, con los conservantes y se prepara una dispersión (B) mezclando agua purificada, preferentemente calentada a 45-55ºC o 40-50ºC, con el agente humectante.
Se prepara entonces la suspensión en bruto mezclando agua purificada con los polímeros celulósicos, por ejemplo, Avicel RC 591. La mezcla obtenida se mezcla entonces con la solución (A). Se puede añadir un edulcorante o un agente para disminuir la actividad microbiológica, por ejemplo, solución de sorbitol. A la mezcla resultante se añade la dispersión (B). Se añade entonces el antioxidante, por ejemplo ácido ascórbico, opcionalmente con un agente aromatizante, por ejemplo, aromatizante de ciruela amarilla-limón, por ejemplo el aromatizante de ciruela amarilla-limón 39K020 o 20F, y otro edulcorante, por ejemplo, sacarina sódica. Se añade la oxcarbazepina y la mezcla final se agita, por ejemplo vigorosamente, o se homogeniza, para obtener la suspensión oral en bruto (C). Burbujeando nitrógeno en pequeñas burbujas a través de la dispersión y extrayendo posteriormente las burbujas de nitrógeno residuales por evacuación, se reduce al mínimo el contenido en oxígeno disuelto en la dispersión.
La suspensión oral resultante se mantiene preferentemente bajo una atmósfera inerte y se transfiere a recipientes, por ejemplo, botellas, opcionalmente después de la re-suspensión. El procedimiento para llenar los recipientes se explica más adelante.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un recipiente que tiene un volumen de llenado, por ejemplo, de 50 a 300 ml aproximadamente y que comprende una suspensión de oxcarbazepina como anteriormente se ha descrito.
Los recipientes se pueden elegir entre aquellos hechos de un material que no es reactivo o prácticamente no reactivo con la suspensión oral.
Se pueden emplear recipientes de vidrio, aunque es preferible utilizar recipientes de material plástico. Se prefieren los recipientes de material plástico más que los recipientes de vidrio debido a que aquellos son de un peso relativamente ligero e irrompibles y, de este modo, se pueden almacenar más fácilmente. Esto ocurre particularmente en el caso de las suspensiones en grandes volúmenes. Los recipientes de material plástico pueden estar constituidos principalmente por polímeros termoplásticos. Los materiales plásticos pueden comprender además aditivos, por ejemplo plastificantes, cargas, antioxidantes, agentes antiestáticos y otros ingredientes conocidos en la técnica para fines específicos.
Una cuestión principal de los recipientes reside en la protección que los mismos proporcionan a una solución contra la degradación UV. Si se desea, para conseguir la adecuada protección UV, se puede emplear un vidrio de color ámbar a base de óxido de hierro o una cubierta opaca acoplada sobre el recipiente.
Se puede utilizar una amplia variedad de tamaños de recipientes. El tamaño de los recipientes se puede clasificar convenientemente como de Volumen Bajo, por ejemplo 100 ml o menos, y como de Volumen Alto, por ejemplo, por encima de 100 ml y normalmente 250 ml. A la vista de la solubilidad relativamente baja de la oxcarbazepina en agua, que tiene una solubilidad de 3,2 a 4,2 mg/ml a 25ºC y a pH de 5,8 a 6,0, es preferible utilizar una suspensión oral en Volumen Alto, por ejemplo por encima de 100, más particularmente 250 ml, con el fin de disponer de una cantidad eficaz de agente activo en un solo recipiente.
Independientemente de que pueda ser preferible utilizar co-disolventes orgánicos en suspensiones orales de Volumen Bajo, la suspensión oral de Volumen Bajo ofrece la ventaja de poderse almacenar y utilizar más fácilmente. Además, los recipientes utilizados para suspensiones orales de Volumen Bajo tienen un espacio de cabeza más pequeño cuando se rellenan, conteniendo por tanto menos oxígeno (aire) que los recipientes más grandes necesarios para las suspensiones orales de Volumen Alto. Por tanto, los recipientes utilizados con suspensiones orales de Volumen Bajo pueden ser purgados de aire más fácilmente, por ejemplo, empleando nitrógeno u otros gases inertes.
Los recipientes para guardar las suspensiones orales según la invención se pueden utilizar para administrar una dosis múltiple de agente activo. El dispositivo usado para conducir la suspensión oral desde el recipiente al cuerpo del paciente, puede ser cualquiera de los dispositivos habitualmente utilizados en la técnica para administrar agentes terapéuticos como suspensiones orales a partir de recipientes, tales como recipientes de Volumen Alto o Bajo, como antes se ha mencionado. Con preferencia, los recipientes según la presente invención comprenden una jeringa dosificadora adaptada para acoplarse en dicho recipiente.
Aunque el tiempo de contacto entre el dispositivo y la suspensión oral puede ser normalmente breve, no obstante dicho contacto es íntimo y, por tanto, deberá asegurarse la compatibilidad con la suspensión oral. En consecuencia, el material del dispositivo puede ser el mismo que el del recipiente o puede incluir otros materiales generalmente utilizados en tales dispositivos, en el caso de que el contacto de corta duración con el mismo sea aceptable.
El procedimiento para llenar los recipientes con la suspensión oral deberá efectuarse bajo condiciones higiénicas óptimas, según procedimientos bien conocidos en la técnica. Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo bajo condiciones de flujo laminar de aire.
Las suspensiones orales según la invención y envasadas en recipientes como anteriormente se ha descrito, son estables durante períodos prolongados de almacenamiento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de epilepsia, por ejemplo, para prevención o tratamiento de aprehensiones tónica-clónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin generalización secundaria, cuyo método comprende administrar una composición según la invención a un sujeto necesitado de dicho tratamiento.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención en el tratamiento de epilepsia, por ejemplo, en la prevención o tratamiento de aprehensiones tónica-clónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin generalización secundaria.
De acuerdo con un aspecto más, la presente invención se refiere al uso de una composición según la invención en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de aprehensiones tónica-clónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin generalización secundaria.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una suspensión oral de oxcarbazepina
Se prepara una solución conservante (A) mezclando 2,5 g de propilenglicol, previamente calentado a 40-45ºC, con 0,12 g de metilparabeno, 0,03 g de propilparabeno y 0,5 g de ácido sórbico. Se prepara entonces una dispersión (B) mezclando de 0,5 a 50 g de agua purificada, previamente calentada a 45-55ºC, con 0,1 g de monoestearato de polietilenglicol 400. Se prepara entonces la solución en bruto mezclando el resto del agua purificada (hasta alcanzar 71,70 g en total) con Avicel RC 591. La mezcla obtenida se mezcla entonces con la solución (A). Se añaden 25 g de solución de sorbitol (no cristalizante). A la mezcla resultante se añade entonces la dispersión (B). Se añade luego ácido ascórbico junto con aromatizante de ciruela amarilla-limón y sacarina sódica. Se añade oxcarbazepina y la mezcla final se agita vigorosamente para obtener la suspensión oral en bruto (C). Burbujeando nitrógeno en pequeñas burbujas a través de la dispersión y extrayendo posteriormente las burbujas de nitrógeno residuales por evacuación, el contenido en oxígeno disuelto en la dispersión se reduce a un valor por debajo 2 mg/l. La suspensión oral resultante tiene, cuando se agita, una viscosidad de 15 mPa.s.
La suspensión oral resultante se mantiene preferentemente bajo una atmósfera inerte y se transfiere a recipientes, por ejemplo, botellas, opcionalmente después de la resuspensión de acuerdo con el procedimiento de llenado de recipientes anteriormente indicado.
Ejemplo 2 Composición de la suspensión
Oxcarbazepina, micronizada 6,00 g
Avicel RC 591 1,50 g
Metilparabeno 0,12 g
Monoestearato de polietilenglicol 400 0,10 g
Propilenglicol (1,2-propanodiol), dist. 2,50 g
Propilparabeno 0,03 g
Sacarina sódica, crist. 0,05 g
Acido sórbico 0,05 g
Solución de sorbitol (no cristalizante) 25,00 g
Acido ascórbico 1,00 g
Agua, purificada 71,70 g
Aromatizante de ciruela amarilla-limón 39K020 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)
Ejemplo 3 Composición de una suspensión
TRILEPTAL/AS, extrafina 6,00 g
Avicel RC 591 1,50 g
Metilparabeno 0,12 g
Estearato de polietilenglicol 400 0,10 g
Propilenglicol (1,2-propanodiol), dist. 2,50 g
Propilparabeno 0,03 g
Sacarina sódica, crist. 0,05 g
Acido sórbico 0,05 g
Solución de sorbitol 25,00 g
Vitamina C 1,00 g
Agua, purificada 71,70 g
Aromatizante de ciruela amarilla-limón 20 F 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica en forma de una suspensión que comprende oxcarbazepina y una mezcla de carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina en una cantidad de 1,25 a 1,95% (g/ml) de la composición total.
2. Una composición según la reivindicación 1, en donde la relación de carboximetilcelulosa a celulosa microcristalina en la mezcla es de 1:5 a 1:12.
3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde la carboximetilcelulosa en la mezcla es una sal sódica.
4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende un antioxidante.
5. Una composición según la reivindicación 4, en donde el antioxidante es ácido ascórbico.
6. Una composición según la reivindicación 4 ó 5, en donde el antioxidante está presente en una cantidad de 0,75 a 2% (g/ml) de la composición total.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH de 2 a 4.
8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende oxcarbazepina en una cantidad de 1 a 20% (g/ml).
9. Un recipiente que tiene un volumen de llenado de 50 ml a 300 ml y que comprende una suspensión de oxcarbazepina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una jeringa dosificadora adaptada para acoplarse en dicho recipiente.
10. Uso de una composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de aprehensiones tónica-clónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin generalización secundaria.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
PL215110B1 (pl) 2002-09-20 2013-10-31 Fmc Corp Kompozycja nadajaca sie do rozpylania
AU2004268381B2 (en) 2003-09-03 2009-06-18 Novartis Ag Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2007007182A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Aurobindo Pharma Limited Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent
WO2007052289A2 (en) 2005-07-22 2007-05-10 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
DE602007012236D1 (de) * 2006-04-26 2011-03-10 Supernus Pharmaceuticals Inc Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
IN2012DN02379A (es) * 2009-09-10 2015-08-21 Bial Portela & C A Sa
CN104288104A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 万特制药(海南)有限公司 奥卡西平干混悬剂及其制备方法
CN109069480A (zh) 2015-12-30 2018-12-21 阿达玛斯医药公司 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物
CN109010322A (zh) * 2018-07-13 2018-12-18 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法
CN115487145B (zh) * 2022-10-10 2023-09-01 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500196A (de) 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
US4004029A (en) * 1974-05-13 1977-01-18 The Upjohn Company Compositions and method for treating epilepsy and convulsions
US4431641A (en) * 1980-10-17 1984-02-14 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action
RO81639A2 (ro) * 1981-02-27 1983-06-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Procedeu de obtinere a unei pulberi suspendabile oxrale de ampicilina
CH649080A5 (de) 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
US4693901A (en) 1985-12-10 1987-09-15 Cardinal Biological, Ltd. Shelf stable dairylike products
GB8618847D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
IL90245A (en) 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ES2054089T3 (es) 1988-11-10 1994-08-01 Ciba Geigy Ag Formulaciones orales liquidas.
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9219524D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel composition
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
DK0680320T3 (da) * 1993-01-19 1999-10-25 Warner Lambert Co Stabilt oralt CI-981-præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
FR2702148B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702151B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702149B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
DE4423078B4 (de) * 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
RU2141821C1 (ru) 1994-10-14 1999-11-27 Жансен Фармасетика Н.В. Водная суспензия сабелюзола для орального применения и способ ее изготовления
DE4443966A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Basf Ag Thermoplastische Formmassen
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1277663B1 (it) 1995-09-28 1997-11-11 Crinos Industria Farmaco Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico
PT101876B (pt) * 1996-05-27 1999-09-30 Portela & Ca Sa Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida
IT1286496B1 (it) 1996-11-20 1998-07-15 Leetrim Ltd Dublin Composizione farmaceutica orale ad attivita' antipiretica,analgesica ed antiinfiammatoria
US6037380A (en) * 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
US6146876A (en) * 1999-06-11 2000-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
DE60011809D1 (en) 2004-07-29
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CZ302737B6 (cs) 2011-10-12

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