BE1006870A6 - Nasale farmaceutische preparaten met morfine. - Google Patents

Abstract

De uitvinding heeft betrekking of farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, welke preparaten morfine, en/of een zout van morfine, bevatten. De preparaten kunnen de vorm hebben van een poeder, een waterige oplossing, een suspensie, gel, zalf, etc. Naast morfine bevat het preparaat een cyclodextrine, bijvoorbeeld methyl-beta-cyclodextrine met een CH3-substitutiegraad tussen 0,5 en 3,0.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NASALE FARMACEUTISCHE PREPARATEN MET MORFINE. 



  De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, welke preparaten morfine bevatten. 



  Morfine wordt beschouwd als een van de krachtigste analgetica. Tot op heden kleven aan elk van de verschillende toedieningsvormen serieuze bezwaren. De absorptie van morfine vanuit oraal toegediende tabletten vertoont zeer grote interindividuele verschillen (Säwe J. et al, Brit. J. Clin. Pharmacol. 1985 ; 19 : 495-501 en Säwe J. et al, Clin. Pharm. Ther. 



    1981 ; 30 :   629-635). Hetzelfde geldt voor de rectale toediening. Na intramusculaire injectie is de absorptie volledig, maar deze toediening is voor chronische therapie te pijnlijk en vereist voor incidentele toediening bijstand van   (para)-   medisch personeel. Dit laatste geldt ook voor intraveneuze en epidurale toediening. 



  Hoewel preparaten voor een buccale toediening zijn voorgesteld (Bell   M. D. D.   et al, the Lancet 1985 ; I : 71-73), worden die tot op heden in de praktijk niet op grote schaal toegepast. Voor chronische therapie wordt momenteel vaak een tablet met verlengde werking voorgeschreven, met name bij   kankerpatiënten.   



  Wegens de bezwaren tegen de huidige toedieningsvormen van morfine is enkele jaren geleden een neusspray ontwikkeld (S. L. Verweij en R. van   Gijn, "Can   morphine be administered nasally ?", Ziekenhuisfarmacie 1988 ; 4 : 73-74). De samenstel ling van deze spray is : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> HCl. <SEP> 3H20 <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfiet <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> g
<tb> Natrium-EDTA <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> g
<tb> Benzylalcohol <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> ml
<tb> Propyleenglycol <SEP> 6 <SEP> ml
<tb> Fosfaatbuffer <SEP> (0, <SEP> 01 <SEP> mol/L <SEP> ; <SEP> pH <SEP> 6, <SEP> 00) <SEP> tot <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> 
 Uit de door Verweij en Van Gijn gebruikte pompverstuiver werd per spray 100   u. l   toegediend (= 5 mg morfine HCl per puff).

   In hun onderzoek werd aan zeven vrijwilligers verzocht   vóór   de toediening de neus te snuiten. Vervolgens werd   een   neusgat dichtgedrukt terwijl in het andere neusgat de spray werd verstoven, waarbij gelijktijdig moest worden ingeademd. Deze procedure werd in het linker-en rechterneusgat herhaald, totdat   4-maal   een puff was gegeven. Dit betekent maximaal een dosis van 4 x 100   u. l   =20 mg morfine HCl. 



  Exacte berekening van de werkelijke spray-dosis bij deze vrijwilligers leverde een dosis op van gemiddeld 16 mg morfine (spreiding 15-18 mg). De biologische beschikbaarheid van morfine na toediening van deze nasale spray bleek te variëren tussen 26-35% (S. L. Verweij en R. van Gijn, Ziekenhuisfarmacie   1988 ; 4 : 73-77).   De dosis morfine, van gemiddeld 16 mg, van de hierboven beschreven neusspray is hoog ten opzichte van de dosis die doorgaans bij de andere toedieningsvormen in de medische praktijk worden gebruikt. 



  Van morfine is bekend dat het na orale toediening voor een groot deel wordt afgebroken in het maagdarmkanaal en na absorptie in de lever (het   z.   "first-pass" effect). De biologische beschikbaarheid van morfine na orale toediening ten opzichte van de intraveneuze toediening is ongeveer 40% (Säwe J., Clin. Pharmacokinetics 1986 ; 11 : 87-106). De bovengenoemde biologische beschikbaarheid van de beschreven nasale morfine-spray is derhalve zeer gering, zodat een zeer hoge dosis zou moeten worden toegediend. Een hoge dosis is niet alleen voor de patiënt nadelig, doch het heeft ook tot 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 gevolg dat meer morfine dan nodig gebruikt wordt. 



  De uitvinding beoogt een nasale formulering die een betere biologische beschikbaarheid van morfine tot gevolg heeft. 



  Hiertoe bevat volgens de uitvinding het nasaal farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm een morfine en/of een zout van morfine en bovendien cyclodextrine. Het is gebleken dat een dergelijk preparaat een onverwacht hoge beschikbaarheid van morfine bij een normaal te achten dosering morfine tot gevolg heeft. 



  Naast de gebleken hoge biologische beschikbaarheid van morfine uit de nasale formulering volgens de uitvinding, die superieur is aan iedere nasale formulering die tot dusver in de literatuur is beschreven, blijkt ook de stabiliteit goed te zijn. 



  Toepassing van de uitvinding leidt tot een verminderd verbruik van morfine en een betere patiënt-acceptatie door een geringere dosis en/of een geringer doseervolume. Met de volgens de uitvinding samengestelde nasale preparaten worden bloedspiegels bereikt die vergelijkbaar zijn met die bereikt worden na injectie van morfine. 



    Uitvoerig   onderzoek van aanvrager op het gebied van nasale formuleringen met het doel de nasale absorptie te verbeteren heeft geleid tot verrassende resultaten door cyclodextrines in de nasale preparaten van morfine (en morfinezouten) te verwerken. In het bijzonder levert methyl-ss-cyclodextrine met een graad van   CH3-substitutie   ('degree of substitution'ofwel D. S.) tussen 0, 5-3, 0 een goed resultaat. 



  Het nasale preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid in de vorm van een poeder, een waterige oplossing, een suspensie, gel of zalf. Als toedieningswijze kan een neusdruppel, neusspray of een kleine tube of capsule voor eenmalige 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dosering worden gebruikt. Ook het in een neusgat brengen van een neustampon en een neusspons is een geschikte toedieningsvorm. Deze laatste toedieningsvorm vormt tevens een goede beveiliging tegen misbruik door morfine-verslaafden of de narcotica-handel. 



  In het geval dat een poeder wordt toegediend, kunnen mannitol, sorbitol, inositol en dergelijke stoffen additioneel worden toegevoegd. Ook kan na oplossen en vriesdrogen van de nasale compositie het poeder worden gepulveriseerd tot een zeer fijn poeder dat intranasaal kan worden toegediend. 



  Dergelijke poeders kunnen worden verpakt in een capsule. In een spray-apparaat wordt de capsule met een naald boven en onder doorboord en vervolgens wordt het poeder uitgeblazen met een krachtige luchtstroom. Poeders kunnen ook met een zogenaamde jet-spray, gevuld met een inert gas of vloeibare freon, nasaal worden toegediend. 



  In het geval de nasale samenstelling volgens de uitvinding een gel is, kunnen morfine en cyclodextrine gecombineerd worden met bestanddelen die normaal in een gel worden gebruikt zoals onder andere natuurlijke gom, methylcellulosen, acrylpolymeren, vinylpolymeren of polysacchariden. In de nasale samenstellingen volgens de uitvinding kan morfine worden gebruikt in de vorm van morfine base, morfine   HCl,   morfine acetaat, morfine sulfaat en morfinezouten zoals die voor therapeutisch gebruik bekend en beschreven zijn. 



  Andere hulpstoffen, bekend uit de farmaceutische literatuur, kunnen aan de nasale compositie worden toegevoegd, zoals conserveermiddelen, oppervlakte actieve stoffen, co-solventia, anti-oxidantia, viscositeitsverhogende stoffen, complexvormers en toevoegingen die de pH of de isotoniciteit van de formulering op het gewenste niveau brengen. 



  De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding doch zij vormen geen beperking ervan. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  VOORBEELD 1 (poeder) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> base <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 14 <SEP> mg
<tb> 
 
40 mg poeder = 1 mg morfine   VOORBEELD 2 (sei)    
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> HCl <SEP> (of-acetaat) <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 1-2 <SEP> g*
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Na <SEP> metabisulfiet <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> %
<tb> Sorbitol <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 * Hydroxypropylmethylcellulose wordt toegevoegd om een viscositeit te bereiken van ongeveer 4000-5000 cPs. 



     0, 2   ml gel = 3 mg morfine   VOORBEELD   3 (wateriz preparaat. voor spray,   spons   of tampon) 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Morfine <SEP> acetaat <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Morfine <SEP> base <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D. <SEP> S. <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 5-10 <SEP> g
<tb> Methylcellulose <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> 



  Natriummetabisulfiet <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Mannitol <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 100 <SEP> p. <SEP> l <SEP> = <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> morfine
<tb> 

Claims (8)

1. CONCLUSIES : 1. Nasaal farmaceutische preparaat met een voor nasale toe- diening geschikte samenstelling en vorm, dat morfine, en/of een zout van morfine, en cyclodextrine bevat.
2. 2. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk dat het morfine base bevat.
3. 3. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat het morfine-HCl of morfine-acetaat of morfine-sulfaat bevat.
4. 4. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaan- de conclusies, met het kenmerk, dat het cyclodextrine, een gemethyleerde ss-cyclodextrine is met een CH3-substi- tutiegraad tussen 0, 5 en 3, 0.
5. 5. Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaan- de conclusies, met het kenmerk, dat het tevens bevat een conserveermiddel en/of een viscositeitsverhogende stof en/of een isotoniciteitsmiddel en/of een complexerende stof, zoals natriumedetaat en/of stoffen om de pH in te stellen.
6. 6. Inrichting omvattende een dispenser voor nasale toedie- ning welke een bepaalde hoeveelheid van een farmaceu- tisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies bevat.
7. 7. Inrichting volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de dispenser een nasale tampon, sponsje of een dergelijk element omvat, waarin de nasale compositie is verwerkt.
8. 8. Capsule, voor nasale toediening inhoudende een preparaat volgens een der voorgaande conclusies.