JP2005187404A - 粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 （Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０５〜２Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）セルロース誘導体０．０５〜１０Ｗ／Ｖ％、
（Ｃ）多価アルコール０．５〜１０Ｗ／Ｖ％、
（Ｄ）テルペノイド化合物０．００５〜２Ｗ／Ｖ％
を含有してなることを特徴とする粘膜外用噴霧組成物。
【効果】 本発明によれば、比較的低い粘度において良好な展着性が得られ、薬理作用の持続性、使用感及び刺激緩和効果に優れた、粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤を得ることができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、粘膜外用噴霧組成物に関し、詳しくは、薬理作用の持続性、使用性及び刺激緩和効果に優れた、粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤に関するものである。

近年、花粉症患者の増加等により、抗ヒスタミン剤を配合し、噴霧器等を使用して鼻腔内に投与する点鼻剤の需要が高まっている。また、のどのあれや痛み、口内炎等の治療、風邪等の予防のための殺菌・消毒、口臭防止等の口腔・咽喉用のスプレー剤も多くの製品が市販されている。スプレー剤は噴霧した際、通常の塗布よりも刺激を感じやすく、特に、清涼感を付与するためにエタノール等の低級アルコールを多く配合するスプレー剤は、清涼感向上効果が期待されるものの、粘膜に感じる刺激が強すぎて使用感が悪いという問題がある。また、点鼻剤や口腔スプレー剤は、水溶液を手動加圧による噴霧するタイプのものが多いが、噴霧した場所での展着性が低く有効性の持続に欠ける、使用感が悪い等の欠点がある。

噴霧時の展着性を改良するために、増粘剤である水溶性高分子化合物を使用して水溶液の粘度を高める方法があるが、持続性が良好となる配合量では、粘度が高すぎて噴霧容器から噴出できなかったり、べたつき等の使用感の悪さが生じたりする。

これらを解決したものとして、寒天のゼリーをホモミキサーで崩したゲル基剤を噴霧用点鼻剤とするもの（特許文献１：特開平５−１２４９５５号公報）や、血管収縮剤及び抗ヒスタミン剤を配合してＯ／Ｗ型エマルション製剤とすることで、鼻腔内滞留性を高めた点鼻剤（特許文献２：特開平７−２５８０６９号公報）等があるが、ホモミキサーや超音波乳化機等の強力なせん断力を有する製造装置が必要である。さらにブチレングリコール２５〜３５％、グリセリン８％以上、増粘剤及び水を含むジェル状点鼻剤が提案されているが（特許文献３：特開２００３−６３９５７号公報）、これは保湿状態の持続は優れるものの、薬物の滞留性及びさわやかな使用感の点で改善の余地がある。従って、薬理作用の持続性、使用性及び刺激緩和効果に優れた粘膜外用噴霧組成物が望まれていた。

特開平５−１２４９５５号公報 特開平７−２５８０６９号公報 特開２００３−６３９５７号公報 特開２００３−２５２８００号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、特殊な製造装置による製造をしなくても、鼻腔や口腔・咽喉への展着性があり、薬理作用の持続性、使用性及び刺激緩和効果に優れた粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、スプレー剤等の噴霧して使用する粘膜外用噴霧組成物において、（Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（Ｂ）セルロース誘導体、（Ｃ）多価アルコール及び（Ｄ）テルペノイド化合物を特定量含有した粘膜外用噴霧組成物とすることで、鼻腔内、口腔・咽喉へ展着性のある噴霧基剤を得ることができ、これにより薬理作用・有効性の持続及び使用感が向上することを知見し、本発明をなすに至った。

従って、本発明は
[１]．（Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０５〜２Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）セルロース誘導体０．０５〜１０Ｗ／Ｖ％、
（Ｃ）多価アルコール０．５〜１０Ｗ／Ｖ％、
（Ｄ）テルペノイド化合物０．００５〜２Ｗ／Ｖ％
を含有してなることを特徴とする粘膜外用噴霧組成物、
[２]．点鼻剤である[１]記載の粘膜外用噴霧組成物、
[３]．口腔・咽喉疾患用剤である[１]記載の粘膜外用噴霧組成物を提供する。

本発明によれば、（Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（Ｂ）セルロース誘導体、（Ｃ）多価アルコール及び（Ｄ）テルペノイド化合物を特定量含有した粘膜外用噴霧組成物とすることで、比較的低い粘度において良好な展着性が得られ、薬理作用の持続性、使用感及び刺激緩和効果に優れた、粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤を得ることができる。

以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
本発明の（Ａ）成分は、グリチルリチン酸及び／又はその塩であり、薬物としての効果の他、本発明の（Ｂ）セルロース誘導体と組み合わせると、低粘度でも展着性や泡状スプレーの泡持ちが良くなる。グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム等が挙げられる。これらの中でも特にグリチルリチン酸二カリウムは、水に対する溶解性に優れている点から、好適に使用することができる。なお、本発明では、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含有する植物等、例えばカンゾウ、カンゾウエキス等の生薬を配合することもできる。これらは１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

（Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩の含有量は、粘膜外用噴霧組成物中０．０５〜２Ｗ／Ｖ％（質量／容量％、以下同じ）である。配合量の下限は０．０７Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．１Ｗ／Ｖ％以上である。上限は１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以下である。この範囲とすることにより、特に優れた薬理作用の持続性が得られ、また成泡容器から泡状に噴霧したときの泡持ちが良好で、しかも使用感が良い粘膜外用剤が得られる。特に、０．１Ｗ／Ｖ％以上では、上記効果の他、薬物の吸収性も向上し即効性にも優れるため好ましい。

本発明の（Ｂ）成分は、セルロース誘導体であり、（Ｂ）成分を配合することにより、薬理作用の持続性及び使用感を向上させ、刺激を緩和することができる。セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。この中でもヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

（Ｂ）セルロース誘導体の含有量は、粘膜外用噴霧組成物中０．０５〜１０Ｗ／Ｖ％である。配合量の下限は０．１Ｗ／Ｖ％以上が好ましい。上限は５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。この範囲とすることで、鼻腔、口腔、咽喉での使用感が良好で、薬理作用の優れた持続性が得られる。

本発明の（Ｃ）成分は、多価アルコールであり、この成分を併用して配合することにより、さらに薬理作用の持続性及び使用感を向上させ、刺激を緩和することができる。多価アルコールとしては、グリセリン、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール，ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。この中でもグリセリン、プロピレングリコールが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

（Ｃ）多価アルコールの含有量は、粘膜外用噴霧組成物中０．５〜１０Ｗ／Ｖ％である。配合量の下限は０．６Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは１．０Ｗ／Ｖ％以上である。上限は５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。この範囲にすることで、薬物やテルペノイドを含有する組成物を噴霧して鼻や喉に適用した場合においても、刺激がなく、使用感が良好な粘膜外用噴霧組成物が得られる。

本発明の（Ｄ）成分は、テルペノイド化合物である。本発明において用いられるテルペノイド類は、清涼感の付与、殺菌消毒、粘膜炎症の緩和、沈静作用、爽快感の付与等の作用を発揮する。テルペノイド類は、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトンが挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがあるが、モノテルペンが好ましく使用される。テルペノイド類は、精製された化合物を使用してもよいし、テルペノイド類を含有する精油を用いてもよい。テルペノイド類を含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。具体的な好ましいテルペノイドには、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、シトラール、シトロネラール、リモネン、シトロネロール、シネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油等が挙げられる。これらテルペノイド類（テルペノイドを含有する精油を含む）は、１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

（Ｄ）テルペノイド化合物の含有量は、粘膜外用噴霧組成物中０．００５〜２Ｗ／Ｖ％である。配合量の下限は０．００６Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１Ｗ／Ｖ％以上である。上限は１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以下である。この範囲とすることで、刺激がなく使用感が良好な粘膜外用剤が得られる。

本発明の粘膜外用剤には、上記必須成分の他、点鼻剤、口腔・咽喉剤等の粘膜外用剤に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保湿剤、矯味剤等が挙げられる。なお、これらの成分は通常使用量で好適に使用することができる。

各種薬物としては、充血除去剤、消炎剤、収斂剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン類、アミノ酸類、殺菌剤、局所麻酔剤等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

充血除去剤としては、例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等が挙げられる。

消炎、収斂剤としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、ブロメライン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、カミツレ、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）が挙げられる。アミノ酸類としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。

殺菌剤としては、塩化セチルピリジニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、クロロブタノール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、トロメタモール、各種アミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（市販品としてグットリッチケミカル社製マグロゴール４００、４０００等）が挙げられる。これらの溶解補助剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられる。これらの等張化剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸等が挙げられる。これらの安定化剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらのキレート剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、フェノール、アクリノール等のアルコール誘導体、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン等が挙げられる。これらの防腐剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

保湿剤としては、例えば、グリセリン、濃グリセリン、糖アルコール類（ソルビトール、キシリトール等）等が挙げられる。これらの保湿剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

矯味剤としては、アスパルテーム、キシリトール、サッカリンナトリウムが挙げられる。これらの矯味剤は１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。

本発明の粘膜外用噴霧組成物のｐＨは４〜９が好ましく、５〜８．５がより好ましい。本発明の粘膜外用噴霧組成物の２０℃における粘度（第１４改正日本薬局方の粘度測定法に基づく、回転粘度計（Ｅ型粘度計）で測定）は、１〜５００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜２００ｍＰａ・ｓがより好ましい。粘度が、５００ｍＰａ・ｓを超えると内容物が噴出してこなくなったり、使用感が悪くなったりする場合がある。

本発明の粘膜外用噴霧組成物は、その剤型が特に制限されるものではないが、水性製剤として調製することが好ましく、点鼻剤、口腔・咽喉疾患用剤等の口腔スプレー剤、咽喉スプレー剤等に適用される液剤として調製すると好適である。

本発明の粘膜外用剤は、その調製方法が特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に準じて調製することができ、例えば、点鼻剤であれば、まず（Ｂ）セルロース誘導体を熱水に分散し、撹拌しながら冷却溶解する。次いでグリチルリチン酸及び／又はその塩、薬物及びその他成分を加えて、ｐＨを調整することにより組成物を調製し、得られた組成物をポリエチレン製の点鼻容器に充填することにより調製することができる。

容器は、内部に充填した粘膜外用噴霧組成物を、霧状、微小な液滴状、あるいは泡状にして、粘膜に噴射するものであれば、どのような形状のものであってもよい。例えば、容器としては、圧縮ガスを使用せずにハンドポンプにより液体を噴霧するハンドポンプ式や、容器内の液体を液化ガス又は圧縮ガスの圧力により噴射するエアゾール式容器等が挙げられる。成泡機構を有する容器としては、容器本体の口部にトリガー式スプレー、ポンプ式スプレー等の吐出装置が装着された容器等が挙げられる。本発明においては、噴霧された粘膜外用噴霧組成物が泡となり、鼻腔、口腔及び咽喉の患部に長く滞留し、より薬理作用の持続性が得られ、粘膜に安定に放出することができ、液だれ等の不具合がなく良好に使用できることから、成泡機構を有する噴霧容器に、組成物を充填することが好ましい。

本発明の粘膜外用噴霧組成物の使用方法は、粘膜外用噴霧組成物を鼻腔内、口腔内、咽喉内に噴霧、塗布するものであり、１日適量を１〜６回程度使用するものである。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１及び比較例１〜４］
表１に示す組成（配合量：ｇ／１００ｍＬ）に従って、常法により液体点鼻剤を調製した。得られた液体点鼻剤について、下記評価を行った。結果を表１に併記する。

[薬理作用効果の持続性及び使用性、刺激性の評価方法]
得られた液体点鼻剤を１５ｍＬのポリエチレン性の噴霧容器に充填し、鼻炎症状のあるパネラー５名の鼻腔内に直接噴霧して、鼻づまり等の不快症状の低減効果の持続性及び使用性（べたつき、液だれ等）、刺激性について下記基準で評価した。結果を表１に示す。なお、薬理作用効果の持続性の結果は、パネラー５名の評価の平均点を示す。使用性及び刺激性の評価は最も多い評価を示す。

<鼻づまり等の不快症状に対する薬理作用効果の持続性の評価基準>
５：鼻づまり等の不快症状の低減を非常に長く感じる（６０分以上）
４：鼻づまり等の不快症状の低減を長く感じる（３０分以上６０分未満）
３：鼻づまり等の不快症状の低減をやや長く感じる（１０分以上３０分未満）
２：鼻づまり等の不快症状の低減が感じられる（１０分未満）
１：鼻づまり等の不快症状の低減が感じられない

<使用性の評価基準>
◎：使用性が非常に良い（べたつき、液だれがない）
○：使用性が良い（べたつき、液だれがほとんどない）
△：使用性がやや悪い（べたつき、液だれがややある）
×：使用性が悪い（べたつき、液だれがある）

<刺激性の評価基準>
◎：刺激がない
○：ほとんど刺激がない
△：若干刺激がある
×：刺激がある

粘度の測定は、第１４改正日本薬局方の粘度測定法に基づき、回転粘度計（Ｅ型粘度計）を用いて、２０℃で測定した。

［実施例２〜９］
表２に示す組成（配合量：ｇ／１００ｍＬ）に従って、常法により点鼻剤を調製した。

［実施例１０〜１７］
表３に示す組成（配合量：ｇ／１００ｍＬ）に従って、常法により口腔・咽喉疾患用剤を調製した。

Claims (3)

1. （Ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０５〜２Ｗ／Ｖ％、
   （Ｂ）セルロース誘導体０．０５〜１０Ｗ／Ｖ％、
   （Ｃ）多価アルコール０．５〜１０Ｗ／Ｖ％、
   （Ｄ）テルペノイド化合物０．００５〜２Ｗ／Ｖ％
   を含有してなることを特徴とする粘膜外用噴霧組成物。
2. 点鼻剤である請求項１記載の粘膜外用噴霧組成物。
3. 口腔・咽喉疾患用剤である請求項１記載の粘膜外用噴霧組成物。