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Medicament ä liberation contrôlée pour fournir des ions fluorure.
La présente invention concerne un médicament ä liberation contrôlée pour l'apport d'ions fluorure.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'emploi de monofluorophosphate de sodium, isolément ou en combinaison avec un autre composé fluoré, avec un composé calcique dans une forme d'administration unitaire solide à libération contrôlée convenant à l'emploi dans le traitement et 1a prevention de l'osteoporose, de la rarefaction d'os alveolaire ou d'autres maladies osseuses dans lesquelles l'ion fluorure est efficace par voie générale.
Le fluorure stimule l'activite des cellules formatrices de l'os et, avec le calcium et le phosphate qui sont les deux composants majeurs de l'os, il est également stocke dans la structure osseuse. Le fluorure semble stimuler directement la prolifération des ostéoblastes, ce qui entraine un accroissement de la formation d'os.
Le brevet US 3 287 219 décrit l'administration orale de fluorure de sodium pour favoriser la cicatrisation osseuse.
Le rôle du fluorure pour renforcer les dents, leur conferer une résistance aux acides et éviter les caries dans un traitement dentaire est bien établi.
L'emploi de comprimés et de liquides contenant du fluorure de sodium pour les nourrissons et les jeunes enfants dans les régions où l'eau de boisson n'est pas fluorourée ou l'est insuffisamment est bien connu.
A cet effet, on administre l'ion fluorure ä partir de
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NaF ä des doses d'environ 0, 25 ä environ 1 mg par jour. Des brevets représentatifs dans ce domaine comprennent les brevets US 3 306 824,4 265 877 et 4 397 837 (pâte dentifrice). L'emploi de monofluorophosphate de sodium (MFP) dans des produits dentaires, en particulier des pätes dentifrices, comme additif anti-caries ä base de fluorure est également bien connu et est mentionné dans le brevet US 4 397 837 précité. Le MFP est lentement métabolisé par une enzyme intestinale, la MFP-ase ou phosphatase alcaline, en ion fluorure libre qui ä son tour est absorbé dans la circulation sanguine, une partie du MFP étant directement absorbée par le foie pour y être transformée en ion F.
PI us récemment, on s. ' est beaucoup intéressé & l'remploi du NaF ou du MFP pour le traitement des maladies osseuses, afin de favoriser la formation de l'os et de le renforcer. En fait, bien que leur emploi n'ait pas encore été autorisé aux Etats-Unis, on dispose en Europe de produits contenant du NaF ou du MFP pour le traitement et la prévention de l'osteoporose.
Ainsi, le FlurexalR est un comprimé ä enrobage entérique contenant 22 mg de fluorure de sodium (10 mg de F) vendu par Zyma SA, Nyon, Suisse ; le TridinR est un comprimd ä croquer contenant 38 mg de monofluorophosphate de sodium (5 mg de F), 500 mg de gluconate de calcium monohydrat, 500 mg de citrate de calcium tetrahydrat6 et 200 mg de carboxymethylcellulose, fourni par Opfermann Arzneimittel GmbH.
Selon les directives d'emploi fournies avec ces médicaments, le FlurexalR doit être pris trois fois par jour, tandis que 1 ä 2 comprimes de TridinR doivent être pris trois fois par jour pour le traitement, ou un comprimé trois fois par jour pour
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la prévention de l'ostéoporose stéroidienne. En général, la posologie typique recommandée pour l'ion F est de l'ordre dtenviron 30 à 60 mg par jour pour un être humain adulte.
La littérature fournie avec le'TridinR indique qu'une irritation gastrique et intestinale est rarement observée. De même, Yngve Ericsson "Monofluorophosphate Physiology : General Considerations,"Caries Res. 17 (suppl. 1), pages 46-55 (1983) indique que"ni chez les patients ni dans de nombreuses expériences portant sur du personnel de laboratoire, une gêne subjective quelconque n'a été observée avec des doses atteignant 30 mg de F sous forme de MFP". Cependant, dans les études cliniques d'un des présents inventeurs, les évaluations sur les patients ont montré un nombre notable de cas de douleurs gastriques et intestinales.
Les tentatives visant à supprimer les effets secondaires indésirables, consistant en des symptômes gastro-intestinaux, par réduction au minimum de la disposibilité de l'ion F dans l'estomac grâce ä une forme ä libération prolongde de NaF, n'ont permis que d'éviter partiellement l'irritation gastro-intestinale. Plus particulièrement, on a observé que, bien que le fluorure de sodium ä libération lente soit bien toléré par environ 70% des patients, des effets gastro-intestinaux indésirables sont observés chez les quelques 30% de patients restants. Les brevets US 3 287 219,4 130 630 et 3 345 265 constituent des exemples représentatifs du traitement de patients avec une composition ä base de fluorure et avec une composition calcique.
L'invention fournit un traitement par le fluorure et le calcium de l'osteoporose, de la raréfaction de l'os alvéolaire et d'autres troubles
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osseux localises, qui rdsoud pratiquement le probleme de l'irritation gastrique.
De façon très surprenante, du fait qu'un produit sous une forme d'administration unitaire a libération prolongée pour l'administration de NaF n'a qu'une efficacité variable pour éviter l'apparition d'une irritation gastrique, on a découvert que lorsqu'on administre le MFP sous une forme liberation prolongée, l'apparition d'une irritation gastrointestinale est presque totalement éliminée.
Donc, un des buts de l'invention est de fournir une préparation medicamenteuse d'ion fluorure avec du calcium, utile dans le traitement ou la prévention de l'osteoporose (maladie osseuse), qui ne provoque pas de symptömes gastro-intestinaux indésirables, tels qu'une Irritation gastrique.
Un but spdcifique de l'invention est de fournir une forme unitaire d'administration du MFP avec du calcium, qui fournit des quantites d'ions F suffisantes pour être utiles dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose, le MFP étant administre à partir de la forme unitaire d'administration pendant une periode d'au moins plusieurs heures, de préférence au maximum 8 heures, ce qui évite l'apparition d'une irritation gastrique.
Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de traitement ou de prévention de l'osteoporose par administration, au moins une fois par jour, ä des patients atteints d'osteoporose ou risquant d'en être atteints, d'une forme d'administration unitaire solide contenant une quantité efficace de MFP et de calcium suffisante pour favoriser ou entretenir la formation et le renforcement des os malades ou affaiblis, le produit comprenant un moyen pour libérer lentement le MFP
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pendant au moins plusieurs heures et jusqu ' à un maximum de 8 heures.
Conformément ä ces buts et ä d'autres qui apparaitront ä la lecture de la description suivante, l'invention fournit, selon un de ses aspects, un médicament pour fournir de l'ion fluorure et du calcium dans le traitement ou la prévention de l'osteoporose ou d'une autre maladie osseuse, y compris la raréfaction de 1'os alvéolaire, sous une forme d'administration unitaire solide constituée d'un comprimé ou d'une capsule contenant environ 20 milligrammes (mg) ä environ 100 mg de monofluorophosphate de sodium (Na2P03F) avec une dose de composition calcique et comprenant en outre des moyens pour contrôler la libération du monofluorophosphate pendant une période pouvant atteindre au maximum 8 heures,
si bien que la quantité d'ions fluorure présents dans l'estomac à un moment quelconque soit inférieure au seuil auquel une irritation gastrique se produit.
La forme unitaire d'administration à libération prolongée de l'invention peut comprendre du MFP et du calcium comme ingredients actifs. Sinon, le MFP peut être utilisé en association avec de petites quantités de NaF avec le compose calcique ionisable.
Dans un mode de realisation spécifique et préféré de l'invention, les moyens pour contrôler la libération du MFP et de tout autre ingrédient actif comprennent une masse d'une poudre cellulosique gonflable par l'eau formant un réseau de poudre fibreuse cohérent comme matrice, dans laquelle le monofluorophosphate et le composé calcique sont dispersés uniforme-ment et de façon homogène, si bien, qu'après introduction de la forme unitaire d'administration dans un milieu aqueux, les fibres
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cellulosiques ä la surface du produit se ramollissent et se ddtachent de la masse restante de fibres pour libérer un courant du monofluorophosphate et du compose calcique.
Pour la mise en oeuvre de l'invention, un patient atteint d'osteoporose ou risquant d'en être atteint est traité avec au moins une forme unitaire ä liberation prolongee contenant du MFP et un composé calcique de l'invention.
L'invention va maintenant être décrite de façon détailles.
L'osteoporose peut de façon generale etre definie comme un accroissement de la faiblesse et de la fragilite des os. Elle se produit le plus souvent chez la femme âgée ménopausée et chez l'homme âgé (présénile ou sénile), mais il existe également des formes idiopathiques. L'osteoporose peut également apparaitre en association avec un traitement par un corticoide dont elle constitue un effet secondaire indésirable (osteoporose stéroïdienne). Certaines formes localisées de maladie osseuse peuvent également être associées à une faiblesse et une fragilite générale de la structure osseuse par suite d'une noéformation osseuse insuffisante.
Les indications thérapeutiques comprennent toute maladie provoquant une atrophie osseuse, qu'elle soit génétique, comme la dysplasie pdriostale, ou acquise, comme l'osteodystrophie rénale.
L'un des effets de la paradontolyse avancée est une perte d'os alvéolaire (c'est-ä-dire de la portion des mâchoires qui supporte les dents) qui provoque finalement le déchaussement et la perte des dents. La raréfaction de l'os alvéolaire peut egalement se produire après une extraction dentaire et, dans certains cas, après l'insertion d'implants dentaires.
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L'os est composé d'une phase organique (principalement du collagène) et d'une phase cristalline minérale de phosphate de calcium ou plus spécifiquement d'hydroxyapatite Calo (P04) 6 (OH) 2. Le fluorure joue un röle important dans la prévention de la raréfaction osseuse en stimulant la formation de fluorapatite calo (P04) 6F2 moins soluble. Donc, dans l'osteoporose, la raréfaction de l'os alvéolaire et les autres maladies osseuses associées ä une déperdition ou ä un affaiblissement général du tissu osseux ou dans les cas où l'apport alimentaire normal de calcium est insuffisant, un complément alimentaire de calcium est généralement approprie.
L'addition d'un apport complémentaire de calcium ou l'admi- nistration séparée d'une source d'ion fluorure fait fortement rétrocéder, selon les recherches scientifiques récentes, la rarefaction de l'os, le fluorure stimulant la néoformation osseuse et le calcium étant un élément constitutif indispensable du tissu osseux.
Le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium peuvent être chacun utilisés pour fournir l'ion fluorure destiné ä être absorbé dans le sang pour la fixation squelettique ultérieure. Le fluorure de sodium NaF a l'avantage d'avoir une teneur en F supérieure ä celle du monofluorophosphate de sodium MFP. Le NaF est egalement plus rapidement absorbé dans le sang, au moins au cours des premieres heures.
Cependant, le NaF a une toxicité aiguë supérieure ä celle du MFP et provoque une irritation gastrique chez un pourcentage bien plus élevé de patients que le MFP. De plus, et cela est peut-être plus important, le NaF est incompatible avec les composes calciques ionisables par formation de CaF2 insoluble, ce qui réduit la disponibilité de l'ion F dans un
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grande mesure et celle de l'ion Ca dans une mesure moindre (relativement ä la quantité totale bien supérieure de calcium présente dans l'organisme du patient).
D'autre part, le MFP est compatible avec les composes calciques ionisables, car le Ca (MFP) est d'environ 20 fois plus soluble que le CaF2,
Malheureusement, lorsqu'on l'lingère aux posologies recommandées, typiquement d'environ 30 à 60 mg de F par jour pour les adultes humains, le MFP provoque également une irritation gastrique, bien qu'elle soit moins prononcée que celle du NaF.
Selon l'invention, on a découvert que par incorporation du MFP en association avec un apport complementaire de calcium minéral et/ou en combinaison avec une petite, quantité de fluorure de sodium, on peut eviter l'apparition de l'irritation gastro-intestinale.
Sans souhaiter se lier par une quelconque théorie, il semble que la libération graduelle du MFP par la forme d'administration unitaire suffit ä maintenir la quantite d'ions fluorure présents dans l'estomac à un moment quelconque en-dessous du seuil auquel une irritation gastro-intestinale se produit.
Comme une atténuation semblable des symptômes gastrointestinaux ne s'observe pas avec un produit assurant une libération lente de NaF, il semble de plus que l'ionisation plus rapide du NaF en ions sodium et fluorure, par rapport ä la vitesse d'hydrolyse enzymatique du MFP dans l'estomac, puisse légalement expliquer cette différence des résultats. Dans tous les cas, quel que soit le mode d'action, l'incor- poration du MFP ä un moyen assurant la régulation de la libération du monofluorophosphate en une période prolongée atteignant au maximum 8 heures à partir de l'ingestion evite l'irritation gastro-intestinale.
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Les moyens assurant une libération controle (c'est-à-dire prolongée) de 11 ingrédient actif peut être choisi parmi l'un quelconque des systemes connus d'apport de médicament ä libération prolongee par voie orale. Certains des systèmes d 1 apport à liberation prolongee connus pour contrôler la libération d'un ingredient actif pendant une période d'environ 4 ä 8 heures comprennent le système ä matrice de cire, le système ä granulés enrobés, le système constituant une "pompe osmotique miniature" et le système Forest Synchron (de Forest Laboratories).
Le système ä matrice de cire disperse les ingredients actifs dans un liant cireux qui se dissout lentement dans les liquides de l'organisme pour libérer progressivement les ingrédients actifs.
Le système ä granulés enrobés encapsule les ingrédients actifs dans divers enrobages polymeres qui ont des degrés variables de solubilité selon le pH et/ou les enzymes afin de faire varier la vitesse de libération du medicament par les granules correspondants. On remplit une capsule de gélatine (gellule) ou une capsule soluble dans l'eau semblable d'un grand nombre de granules.
Dans la"pompe"osmotique miniature, un ingredient actif est enrobe d'une membrane semi-perméable.
La pompe fonctionne lorsque les medicaments solubles dans l'eau sont libérés par un trou percé dans la membrane.
Le Systeme préféré de libération contrôlée d'un medicament administré par voie orale est le Systeme d'apport du médicament Forest Synchron, dans lequel l'ingredient actif, le MFP, est disperse de façon uniforme et homogène dans une masse de poudre ou de fibres cellulosiques modifiées gonflables par l'eau
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formant un réseau cohérent constituant une matrice. Le mélange de la masse fibreuse ou pulvérulente et des ingrédients actifs avec des additifs facultatifs, tels qu'un arôme, un liant, un lubrifiant, des aides de façonnage et similaires, est pressé en un comprimé qui, avant l'emploi, est dur et sec.
Lorsque le comprimé a été avalé, il vient en contact avec les liquides aqueux de l'estomac et de l'intestin, la couche extérieure du comprimé devient molle et gélatineuse, tandis que les portions internes demeurent sèches. A la surface ramollie et gélatineuse, la poudre ou les fibres de cellulose se détachent et se séparent de la masse restante en libérant ainsi une portion des ingrédients actifs.
Pendant la periode où le comprime demeure dans l'estomac puis progresse dans les voies gastrointestinales, les surfaces extérieures nouvellement mises ä nu s'humidifient et deviennent molles et gélatineuses, ce qui assure le ddtachement d'une quantité additionnelle de matière cellulosique et permet que des quantités additionnelles de MFP et de toute autre substance dispersee soient libérées régulièrement et généralement uniformément dans l'estomac ou les intestins. Lorsque le comprimé a traverse la totalite des voies gastro-intestinales après environ 4 ä 8 heures, il est totalement dissipé et dissous. Donc, le comprimé ingéré libere un courant de monofluorophosphate da sodium ainsi que de calcium comme autre ingrédient actif.
Pour les détails complémentaires et un exposé du Systeme d'apport da médicament Forest Synchron, on se reportera aux brevets US 3 870 790,4 226 849, 4 357 469,4 369 172,4 389 393 et 4 540 393, tous cédés à Forest Laboratories.
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Un des avantages importants de l'invention est que le MFP est compatible avec les composés calciques, non seulement des sels d'acides complexants, mais également des composés calciques minéraux solubles dans l'eau, tels que caco3.
Comme indiqué au débout de la description, tout apport complémentaire par voie orale pour le traitement ou la prévention de l'osteoporose, de la raréfaction de l'os alvéolaire, etc., nécessite des quantités relativement importantes de calcium,
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gändralement de l'ordre d'environ 1 000 mg ä 2 000 mg par jour pour un adulte de poids moyen. Selon l'invention, un compose calcique soluble dans l'eau est directement incorporé au médicament ä libération prolongée contenant du MFP de l'invention.
Selon le mode de réalisation préféré de l'invention, le composé calcique est le carbonate de calcium. L'incorporation du carbonate de calcium au produit contenant du MFP a non seulement l'avantage pratique évident d'apporter les composants essentiels du tissu osseux que sont le fluorure, le calcium et le phosphate en un seul produit, mais de plus,
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l'avantage d'agir comme un antiacide élevant le pH gastrique, ce qui contribue ä rdduire encore la gêne gastrique.
Par exemple, la composition suivante fournit un comprimé de taille appropriée :
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Caca-, 625 mg (250 mg de Ca) MFP (sel disodique) 38 mg (5 mg de F) La prise de deux comprimés trois fois par jour assure une posologie journalière de 1 500 mg de calcium et 300 mg de F.
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La liste suivante est Stabile en fonction des teneurs en calcium et débute par le composé le plus riche, le carbonate de calcium, qui contient 40% de calcium. Donc, 2 500 mg de caC03 sont nécessaires pour un apport complémentaire de 1 000 mg de calcium.
Des valeurs analogues sont présentées pour sept autres composés calciques.
Quantité (mg) approxiSel de calcium % Ca mative de composé pour
1000 mg de Ca Carbonate de Ca 40 2 500 Phosphate dicalcique 29 3 300 Citrate de Ca 24 4 000 Glycérophosphate de Ca 19.5 000 Lactate de Ca 18 5 000 Lévu1inate de Ca 15 7 000 Galactogluconate de Ca 10 10 000 Gluconate de Ca 9,3 11 000
L'une quelconque des compositions ci-dessus contenant du calcium peut être efficacement utilisée pour apporter environ 250 mg d'ion calcium en association avec la posologie souhaitée du MFP.