<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés d'indole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EMI1.1
La présente invention concerne des dérivés d'indole, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi médical, particulièrement des composés et compositions servant au traitement de la migraine.
La douleur migraineuse est associée à une dilatation excessive du système vasculaire crânien parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer l'administration de composés ayant. des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergotamine est un vasconstricteur non sélectif capable de contracter les vaisseaux dans tout le corps et ses effets secondaires sont indésirables et dangereux. On peut aussi traiter'la administrant un analgésique, habituellement en combinaison avec un anti-émétique, mais de tels traitements sont d'une valeur limitée.
Il existe donc un besoin pour un médicament non dangereux et efficace de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser de façon prophylactique ou pour soulager un mal de tête déjà ainsi qu'un'composé une activité vasconstrictrice sélective pouvant remplir ce rôle.
La Demanderesse a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indole ayant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention fournit un indole de formule générale (1) :
EMI2.1
dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en
EMI2.2
ou un groupe RRr,NCO(CH)-,RCONH(CH)-, Rr, ou RQSOpNH(CHp)- (dans lequel R6 et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent cha- cun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C Rg est un radical alkyle en C1-3 et pest 0 ou 1) ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cul-3 ; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-3 ; R4 et R5'qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-3 ou un radical 2-propényle ;
EMI2.3
A représente-CO-ou-SOp- n est un nombre entier de 2 à 5 et m représente 0 ou un nombre entier. 1 à 4 ; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.
L'invention englobe dans son cadre tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racémiques.
Dans les composés de formule générale (I) on conçoit que le substituant R1 peut être en position o, m ou p.
Dans la formule générale (I) les radicaux al-
<Desc/Clms Page number 3>
kyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle ou isopropyl. Un radical alcoxy
EMI3.1
en par exemple méthoxy, alors que le subsen CI e tituant halogène peut être le fluor, le chlore ou le brome.
Le substituant li, peut être par exemple un
EMI3.2
atome de chlore ou un groupe tel que méthoxy, H2NCO-, HNCOCHp-, NHCOCH-, ) NCO-, (CH,) NCOCHg-, , NSOg-, HNSOCH-, -, NHSOgCH-, NSOCHp-, CH. NH- SONHCH-.
De préférence, R1 est un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Selon une variante également préférée, R1 représente un groupe HgNCOCHp-, CH-NHCOCHp-,
EMI3.3
(CH,) NCOCH-, CONHCHg-, NSOp-, SONH- ou CH3SO2NHCH2-. m peut être 0 ou un nombre entier de 2, 3 ou 4 mais en général il est de préférence égal à 1. n peut être un nombre entier de 3 à 5, mais on préfère qu'il soit 2.
Le groupe A peut être -SO2- mais on préfère - CO-.
Une catégorie préférée de composés de formule générale (1) est celle dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée comprend des composés dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène.
On préfère également des composés dans lesquels R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des atomes de carbone dans R4 et R5 ne dépasse pas 2.
Une autre catégorie particulièrement efficace de composés selon l'invention répond à la formule (la) :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
dans laquelle R1 est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou un groupe HNCOCHg-, NHCOCH-, (CH,) -, CONH-, -, NSOg-, SONHou CHSONHCH- et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydratés) physiologiquement acceptables.
Les composés particulièrement importants de ce type sont ceux dans lesquels ex est un groupe H2NCOCH2-,
EMI4.3
CHNHCOCH-, -, NSO-ou, CH. SOpNHCHCHCONH-ou CH SONH-.
Un composé préféré selon l'invention est le 4-
EMI4.4
(acetylamino) [2- 5-ylléthyl] et ses sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.
Les sels physiologiquement acceptables des indoles de formule générale (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides formés avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succinates et sulfonates par exemple les mésylates. D'autres sels conviennent pour la préparation de composés de formule (I) comme par exemple les produits d'addition de sulfates de créatinine. On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-à-dire des composés
<Desc/Clms Page number 5>
physiologiquement acceptables qui sont convertis in vivo en composé apparenté.
Les exemples de tels équivalents sont les dérivés N-acyliques métaboliqueuent labiles, physiologiquement acceptables.
Les composés de l'invention effectuent une con-striction puissante et sélective du lit artériel des carotides du chien anesthésié tout en n'ayant qu'un effet négligeable sur la tension artérielle. Cette action vasoconstrictrice puissante et sélective a été démontrée in vitro.
Les composés selon l'invention sont efficaces pour le traitement de la douleur provenant de la dilatation du lit vasculaire des carotides, en particulier la migraine et le mal de tête épars.
Par conséquent, l'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée à la médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule (1) ou un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci, ayant été formulé pour administration par une voie commode quelconque.
On peut formuler ces compositions d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
On peut formuler les composés de l'invention pour administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme qui convient pour administration par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de gélules qu'on prépare par des moyens classiques à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que les liants (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose) ; les charges (par
<Desc/Clms Page number 6>
exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium) ; les lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice) ; leu désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate sodique d'amidon) ; ou les agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des techniques bien connues.
Les produits liquides pour administration orale peuvent être des solutions, des sirops ou des suspensions ou peuvent être présentés sous forme d'un produit sec pour combinaison avec l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces produits liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (sirop de sorbitol, methylcellulose ou graisses hydrogénées comestibles) ; les émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia) ; les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande), les esters huileux ou l'alcool éthylique) ; et les conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle'ou l'acide sorbique).
Pour administration par voie buccale, les compositions peuvent être sous forme de comprimés ou de tablettes qu'on prépare d'une façon classique.
On peut formuler les composés de l'invention pour administration parentérale par injection. Les produits inectables peuvent être présentés en doses unitaires, par exemple en ampoules ou dans des flacons à doses multiples contenant également un conservateur.
Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisation et/ou dispersion. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre pour mélange avec un véhicule convenable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène,
<Desc/Clms Page number 7>
avant emploi.
Les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme de compositions pour l'administration par voie rectale, comme les suppositoires ou les lavements de rétention, contenant par exemple des bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention sont habituellement livrés sous forme d'un aérosol distributeur sous pression utilisant un agent propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou bien à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer le dosage unitaire en installant une soupape qui distribue une quantité dosée. Des gélules ou cartouches de gélatine par exemple, pour servir dans un inhalateur peuvent être préparées avec un mélange de poudre d'un composé de l'invention et une base convenable de poudre comme le lactose ou l'amidon.
Un dosage proposé des composés de l'invention pour administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (pesant en moyenne environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0, 03 à 100, de préférence 0, 03 à 30 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire qu'on peut administrer, par exemple, de 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il puisse être nécessaire de procéder. à des variations de routine du dosage selon l'âge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter.
Pour administration orale, une dose unitaire contient, de préférence, de 0, 3 à 30 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale contient, de préférence, de 0, 1 à 5 mg de l'ingrédient
<Desc/Clms Page number 8>
actif.
On fait de préférence en sorte que les compositions d'aérosol débitent une dose unitaire ou bouffée en provenance d'un aérosol sous pression et contenant de 0, 1 à 2 mg d'un composé selon l'invention ; chaque dose administrée par des gélules ou des cartouches dans un inhalateur ou insufflateur contient de 0, 2 à 10 mg. La dose journalière totale par inhalation se situe entre 0, 3 et 30 mg. L'administration peut avoir lieu plusieurs fois par jour par exemple de 2 à 8 fois avec, à chaque fois, de 1,2 ou 3 doses.
Eventuellement, on peut administrer les composés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des anti-inflammatoires et des anti-nauséeux.
Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule (1) et leurs sels ou produits de solvatation (hydrates) physiologiquement acceptables par des procédés qui seront décrits. Dans ces
EMI8.1
procédés, RI, R, t , sont tels que définis dans la formule (I) sauf spécification contraire.
RSelon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (II) :
EMI8.2
EMI8.3
i ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, tel qu'un chlorhydrate, bromhydrat, maléate, sulfate ou produit d'addition de sulfate de créatinine) ou un dérivé N-silyl
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
ou un dérivé protégé de celui-ci avec un réactif servant à introduire le groupe R - Les réactifs appropriés qui servent à introduire le groupe R "- Asont notamment des acides de formule générale R ou les agents acylants correspondants.
EMI9.2
Parmi les agents acylants qu'on peut commodément utiliser dans ce procédé, on peut les halogé- nures d'acides (par exemple les chlorures d'scides carboxyliques et les chlorures de sulfonyle, les esters alkyliques, par exemple l'ester méthylique ou éthylique), les esters activés (par exemple l'ester 2-1-méthylpyri- dinylique]), les anhydrides symétriques, les anhydrides mixtes ou d'autres dérivés activés d'acides carboxyliques tels que ceux qu'on utilise commodément dans la synthèse des peptides.
On peut exécuter le procédé dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux approprié, commodément à une température comprise entre-70 et +150oC. Ainsi, on peut exécuter le procédé en utilisant un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride dans un milieu de réaction convenable tel qu'un amide (N, N-diméthylformamide, etc) ou l'hexaméthylphosphoramide, un éther (tétrahydrofuranne, etc), un nitrile (acétonitrile, etc), un haloalcane (dichlorométhane, etc) ou leurs mélanges facultativement en présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
organique peut également servir de solvant de réaction.
On opère de préférence entre-15 et +2500, par exemple entre-5 et +25OC.
On peut effectuer la réaction en utilisant un ester alkylique dans un milieu de réaction convenable tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou leurs mélanges et commodément à une température entre 0 et 1000C.
Quand A représente -CO-, on peut utiliser également des acides carboxyliques de formule :
EMI10.2
pour la préparation de composés de formule (I). Avanta- geusement, on effectue la réaction en présence d'un agent de couplage tel que N, N'-carbonyldiimidazole ou d'un carbodiimide tel que N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. On peut effectuer la réaction dans un milieu convenable tel qu'un haloalcane (dichlorométhane), un nitrile (acétonitrile), un amide (diméthylformamide) ou un éther (tétrahydrofurance) ou des mélanges de ceux-ci commodément entre -50 et +500C, de préférence entre -5 et +30 C.
On peut également effectuer la réaction en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu de réaction convenable tel qu'un hydrocarbure (par exemple le toluène ou le xylène commodément à une température de 50 à 120'C.
Les composés de formule générale (II) sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention.
On peut préparer les composés de formule (II)
EMI10.3
dans laquelle R e dans est un atome d'hydrogène par exemple par réduction d'un composé correspondant ayant r ndant ayant un groupe ductible approprié comme substituant en position 5 tel que- (CH ?) CN. On peut effectuer la réduction par hy-
<Desc/Clms Page number 11>
drogénation catalytique ou a l'aide d'un agent réducteur tel qu'un hydrure de lithium-aluminium.
De tels nitriles sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention. On peut les préparer par exemple par cyclisation de l'hydrazone appropriée d'une façon analogue au procédé général (B) qu'on décrira plus loin.
On peut préparer les composés de formule générale (II) dansd. aquelle Rp est un radical alkyle, par exemple par réduction d'un nitrile correspondant en présence d'une amine R2NH2 ou par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène avec un agent alkylant convenable.
Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (III) :
EMI11.1
dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 (ou son dérivé protégé) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, ptoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy).
On peut effectuer commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à des températures entre 20 et 20C"C, de préférence entre 50 et 125OC.
Des modes de réalisation particulièrement commodes du procédé sont décrits ci-après.
<Desc/Clms Page number 12>
Quand Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate au sein d'un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Le polyphosphate est un mélange d'esters qu'on peut préparer à partir de l'anhydride phosphorique, de l'éther diéthylique et du chloroforme par le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser et Fieser, John Wiley and Sons, 1967).
En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol, isopropanol, etc) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc) ainsi que des mélanges de ces solvants. Le catalyseur acide peut être notamment un acide minéral tel que HCl ou SOCH2 concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut également jouer le rôle d'un solvant de réaction.
Dans un milieu de réaction anhydre qui peut comprendre notamment un ou plusieurs éthers (comme précédemment décrits) ou esters (par exemple 11acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou de magnésium.
Quand Q est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) en l'absence d'un catalyseur acide, commodément à une température de 20 à 200'C, de préférence de 50 à 12500. Ce pro-
<Desc/Clms Page number 13>
cédé donne un composé de formule (I) dans lequel R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer des composés de formule (I) directement par réaction d'un composé de formule générale (IV) :
EMI13.1
(dans laquelle T est un groupe NRNH) ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (V) : OHC (CHg) Q (V) (dans laquelle Q est tel que défini plus haut) ou son sel ou dérivé protégé (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un orthoformiate d'alkyle convenable ou un diol ou protégé sous forme d'un complexe d'addition avec un bisulfite) en utilisant les conditions appropriées décrites plus haut à propos de la cyclisation de composés de formule (III).
On conçoit que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B) on obtient un composé de formule (III) à titre d'intermédiai- re et on peut le faire réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale (I).
Eventuellement, on peut isoler les composés de formule (III) à titre d'intermédiaires pendant le procédé de préparation de composés de formule (1), consistant à faire réagir un composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci dans l'eau ou dans un alcool aqueux approprié (par exemple le méthanol) à une température de 20 à 3000. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé de formule (V), il peut
<Desc/Clms Page number 14>
être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydri- que).
On peut préparer les composés de formule générale (IV) à partir des composés nitro correspondants (c'est-à-dire dans lesquels Test N02) en utilisant des procédés classiques.
Un autre procédé général (C) pour préparer des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule (VI) :
EMI14.1
(dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R4R5NH.
On peut commodément effectuer la réaction de déplacement des composés de formule (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe OR9 dans lequel OR9 est par exemple un groupe acyloxy pouvant provenir d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluène- sulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.
On effectue commodément la réaction de déplacement dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau), dont les exemples sont notamment les alcools (éthanol) ; les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne), les éthers acyliques (éther diéthylique), les esters (acétate d'éthyle) ; les amides (N, N-
<Desc/Clms Page number 15>
diméthylformamide) ; et les cétones (acétone ou methyl- éthylcétone) à une température de -10 à +150 C, de préférence de 20 à 50oC.
On peut préparer les composés de formule générale (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale (IV) avec un aldéhyde ou une cétone (ou leur dérivé protégé) de formule (V) dans laquelle Q est un atome d'halogène. dans un alcool aqueux (méthanol) contenant un acide (acétique, chlorhydrique, etc). On peut préparer des composés de formule (VI) dans laquelle Y est le groupe OR9 à partir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle par acylation avec le produit activé convenable (par exemple l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en employant des techniques classiques.
On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé de formule (III) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) dans des conditions normalisées.
On peut également préparer des composés (I) par un autre procédé général (D) qui comporte la réduction d'un composé de formule générale (VII) :
EMI15.1
(dans laquelle W est un groupe réductible pour donner le groupe requis -(CH2)2NR4R5 ou pour donner un dérivé protégé de ce groupe ; et B représente le groupe - (CH?)n- tel que défini ou un groupe réductible en
EMI15.2
ou son sel ou dérivé protégé.
Les groupes requis- ) - Rc en posi-
<Desc/Clms Page number 16>
- (CH2) n-)tion 3 peuvent être formés par des étapes de réduction qui ont lieu séparément ou conjointement d'une façon appropriée quelconque.
Les groupes B qu'on peut réduire pour obtenir le groupe nécessaire-(CH2)n- comprennent notamment des groupes insaturés correspondants tels que des radicaux
EMI16.1
alcényle ou alcynyle en Cpc.
Les exemples de groupes représentés par le substituant W sont notamment :- NOp - (CH) CN CHO 2 31 2 2 2 2 - NRRe ) NRCOR'e Re (Z étant un groupe azido ou le groupe NRRc ou son dérivé protégé et R'5 est un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle ou éthyle ou R'5 représente le groupe OR10 dans lequel R10 est un radical alkyle ou aralkyle).
Parmi les groupes qu'on peut réduire en fragment -(CH2)2- en position 3, sont notamment le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants qui contiennent un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou des fonctions carbonyle.
Les groupes qu'on peut réduire en -NR4R5 dans lequel R4 et Rc sont tous deux des atomes d'hydrogène sont notamment les groupes nitro, azido, hydroxylimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe -CH2NH2 et fournit ainsi un radical méthylène du fragment- (CH) -.
Un composé de formule générale (I) dans lequel R5 est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel R5 est un radical benzyle, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de. bois palladié à 10 %.
On peut préparer le groupe requis -NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 sont autres que l'hydrogène par ré- duction d'un nitrile -CH2CN ou d'un aldéhyde-CHpCEO en
<Desc/Clms Page number 17>
présence d'une anine R4R5NH.
EMI17.1
e ie pour Un procédé préparer un composé (1) dans lequel R4 et/ou R5 sont au tres que H est une alkylation réductrice du composé cor respondant dans lequel R4 et/ou représentent H avec un aldéhyde ou cétone convenable (acétaldéhyde ou acé- tone) en présence d'un agent réducteur convenable.
Les agents réducteurs qui conviennent pour ce procédé sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal ligue ou un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites plus ba pour la réduction des composés de formule (VII). Dans certains cas, par exemple, pour l'introduction du group R5 qui est un radical éthyle, on peut condenser l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) avec l'amine et on pe réduire l'intermédiaire ainsi formé à l'aide d'un agent réducteur approprié.
On peut également préparer le groupe requis -NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 sont autres que l'hydrogène par réduction d'un groupe acylamino correspondant,
EMI17.2
par exemple de formule 2) 2"R4COR'5 R't est tel que défini plus haut.
On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépend de la nature de groupes W, B et d'autres groupes déjà présents sur la
EMI17.3
molécule. On comprend également que quand A représente - le groupe W ne contienne pas de fonction amide.
CO-,Les agents réducteurs appropriés qu'on peut employer dans ce procédé pour réduire des composés (VII
EMI17.4
dans lesquels W représente les groupes- NO - ) N,,-CHCN,-CHCH=NOH NRRq comprennent notamment l'hydrogène en présence d'u (CH ?) catalyseur métallique, par exemple le nickel Raney ou u catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde d
<Desc/Clms Page number 18>
platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium, sur un support, par exemple de charbon de bois, de kieselguhr ou d'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène.
On peut commodément opérer dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol), un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne), un amide (diméthylformamide) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température de"10 à +50 C, de préférence de-5 à +3000.
On peut également effectuer le procédé de réduction sur des composés (VII) dans lesquels W représente par exemple les groupes -(CH2)2NO2,-CH=CHNO2, -(CH2)2N3, - CH (OH) CH NR ou COCH2Z (Z étant tel que défini plus haut) en utilisant un borohydrire ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol ou un nitrile tel que l'acétonitrile à une température de 10 à 1000, de préférence, de 50 à 100 C. Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut se faire en présence de chlorure cobalteux.
EMI18.1
2-1 la r' Lorsque A représente un groupe duction des composés de formule (VII) dans lesquels W représente par exemple,- ) NO (CH) Nx, NRCOR'c CH=NOH, R 51 2 2 4R5 ; - Re,-CHpCOZ et Z étant tels. précédemment définis) peut se faire également en utilisant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer ce procédé dans un solvant par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne et commodément à une température de-10 à +1000, de préférence de 50 à 100'C.
Un mode de mise en oeuvre particulier du procédé (D) consiste à réduire un composé de formule (VII)
<Desc/Clms Page number 19>
dans lequel W représente le groupe-CHpCN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'alumine rhodiée, facultativement en présence d'une amine HNR4R5.
Les réducteurs convenables qu'on peut utiliser
EMI19.1
pour la sont notamment l'hydrogène en prére sence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs métalliques convenables et les conditions du procédé de réduction ont été décrits à propos de la réduction du groupe.
On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VII) par des procédés analogues décrits dans la demande publiée de brevet GB No 2. 035. 310 et dans"A Chemistry of Hèterocyclic Compounds - Indoles Part II", chapitre VI édité par W. J Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.
On peut préparer les composés (VII) dans lesquels W représente-CHpCHO par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) dans lequel Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé (VII) dans lequel W est-CHpCHsNOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans des conditions normalisées.
On peut préparer le composé intermédiaire (VII) dans lequel W est- (CHp) ? N à partir d'un composé (VI) dans lequel Y est un atome d'halogène par des techniques usuelles.
On peut employer des agents réducteurs normalisés tels que le borohydrure de sodium pour préparer un
EMI19.2
composé (VII) dans lequel W est-CH NR à partir du composé correspondant (VII) dans lequel West - COCH2NR4R5.
On peut préparer un composé (VII) dans lequel W est- (CHp) NRCOR'E par acylation de l'amine non substituée correspondante en utilisant des procédés classi-
<Desc/Clms Page number 20>
(OH) CHques.
On peut préparer les composés intermédiaires de formule (VII) dans lequel B représente un radical al- cényle en C2-5 en faisant réagir un composé de formule générale (VIII) :
EMI20.1
(dans laquelle W est tel que défini à propos de la formule générale VII et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3) avec, par exemple, un sel de phosphonium approprié en utilisant des conditions normalisées. Selon un autre procédé général (E), on peut convertir un composé de formule (I) selon l'invention ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci en un autre composé de formule (1) en utilisant des techniques classiques.
Par exemple, on peut préparer un composé (1) dans lequel un ou plusieurs des radicaux Rx, R4 et/ou R5 sont des radicaux alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des radicaux R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un composé de formule RxL (dans laquelle Rx représente le groupe désiré R,, R ou R5 et L représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou un sulfate (Rx)2SO4. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être, par exemple, un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alkyle (par exempt le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple le sulfate de diméthyle).
On peut effectuer commodément la réaction d'al-
<Desc/Clms Page number 21>
kylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou de potassium ; ou le fluorure de tétrabutylammonium.
Quand on utilise un halogénure d'alkyle à titre d'agent alkylant, on peut aussi effectuer la réaction en présence d'un agent d'évacuation des acides tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. On peut effectuer commodément la réaction à une température de-20 à 100 C.
On peut préparer pareillement des composés (I) dans lesquels l'un ou les deux radicaux R3 et R4 sont le propényle, en utilisant un composé approprié de for-
EMI21.1
mule ou (R) SO.
Selon un autre procède général (F), on peut préparer un composé (I) ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celuici à une réaction pour éliminer le ou les groupes de protection.
Ainsi, à un stade antérieur de la séquence de réaction pour la préparation d'un composé (1) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molécule pour éviter les réactions secondaires indési- rables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 représentent des atomes d'hydrogène par protonation ou avec un groupe facilement amovible à la fin de la séquence de réaction.
Ces groupes peuvent être par exemple des groupes aralkyle
<Desc/Clms Page number 22>
tels que benzyle, diphénylméthyle ou trïphénylméthyle ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle ou tbutoxycarbonyl ou phtaloyle.
Dans certains cas, il peut aussi être souhaitable de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un groupe aralkyle tel que le benzyle.
On peut réaliser le clivage ultérieur du ou des groupes de protection par des procédés classiques.
Ainsi, on peut cliver un radical aralkyle tel que benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (charbon de bois palladié) ou le sodium et l'ammoniac liquide ; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec par exemple l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. On peut éliminer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine).
On conçoit que dans certains des procédés généraux (A) à (E), il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tous les groupes sensibles dans la molécule comme on vient de le décrire. Ainsi, une étape de réaction impliquant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci peut avoir lieu après l'un des procédés (A) à (E) décrits précédemment.
Selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes si nécessaire ou désiré suivant une séquence appropriée quelconque après l'un quelconque des procédés (A) à (E) : (i) enlèvement des groupes protecteurs ; et (ii) conversion d'un composé de formule (1) ou d'un sel de celui-ci en un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci.
<Desc/Clms Page number 23>
Quand on désire isoler un composé de l'invention sous forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre (1) avec un acide convenable de préférence avec une quantité équivalente de sulfate de créatinine dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux).
Les matières premières ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'in- vention peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande publiée de brevet GB nO 2. 035. 310.
Bien qu'on les utilise à titre de dernière étape principale de la séquence de préparation dans les procédés généraux décrits plus haut pour préparer les composés de l'invention, on peut les employer pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire de préparation du composé requis tout aussi bien. Ainsi, par exemple on peut introduire le groupe nécessaire en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole. On conçoit cependant, que dans ces procédés à stades multiples, il convient de choisir la séquence des réactions afin que les conditions opératoires n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire préserver dans le produit final.
Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids servent à illustrer l'invention.
Toutes les températures sont en OC.
On effectue la chromatographie soit sur le mode classique en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art 7734) soit la chromatographie par détente (W. C Still, H. Kahn et A. Mitra, J. Org ; Chem, 2933, 43,1978) sur la silice (Merck 9385) et la chromatographie en couche mince (C. C. M) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes définissent les éluants servant pour la chromatographie
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
et C. : (A) Cl-éthanol-ammoniac à 0, dans les rapports suivants : (A)-89 (B)-78 (E)-75
C. M(H)-100 : 8 : 1, (I) acétate d'éthyle-méthanol-triéthyl- amine-80 : 20 : 1.
On utilise les abréviations suivantes : THF : tétrahydrofuranne ; ER : ther ; EA = acétate d'éthyle.
On contrôle d'une façon routinière la pureté des intermédiaires par C. C. M en utilisant la lumière U. V pour la détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMn04). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques en pulvérisant avec du sulfate sérique aqueux (CeIV) et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (RIPA) ou le sulfate sérique.
Les spectres RMN pour les protons (H) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390 soit à 250 ruiez en utilisant un instrument Bruker AM ou MM 250. s = singulet, d-doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quartet.
Intermédiaire 1 Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzèneacétonitrile
On ajoute goutte à goutte à une température de - 5 à -2OC une solution de 4, 0 g de nitrite de sodium
EMI24.2
dans 34 ml d'eau à une suspension de 7, 6 g de 4-aminobenzèneacétonitrile dans 80 ml de HOI concentré et on poursuit l'agitation à pendant 20 minutes. On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une température de 0 à 500 à une solution de 65 g de chlorure d'étain (II) dihydraté dans 130 ml de HCl concentré.
On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 17 heures et on filtre le précipité, on lave avec du HCl concentré, de l'éthanol absolu froid et ER sec et on sèche pour obtenir le composé du titre sous
<Desc/Clms Page number 25>
forme d'une poudre (6, 05 g), P. F 207-21000 (moussage).
Intermédiaire 2 4-[2-[4-(diméthylamino)butylidène]hydrazino]benzèneacétonitrile
On ajoute 9, 45 g de 4, 4-diéthoxy-N, N-diméthylbutanamine à une suspension agitée de 9, 2 g de l'intermédiaire 1 dans 200 ml de H20 désionisée à température ambiante sous azote, on ajoute 22 ml de HCl binormal (pH 2) et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec 200 ml de NaRC03 aqueux à 8 % et on extrait avec 3 x 200 ml de CHCl. On sèche les couches organiques sur MgS04 et on évapore pour obtenir 15, 6 g d'une huile qui est le composé du titre. C. C. M (silice, A) Rf 0, 35 détection U. V/IPA.
Intermédiaire 3 Oxalate de 5- (cyanométhyl)-N, N-diméthyl-1H-i. ndole-3- éthaneamine
On chauffe sous reflux 15, 4 g de l'intermédiaire 2 avec 108 g de polyphosphate dans 200 ml de CECI, en agitant sous azote pendant 8 minutes. On verse le mélange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHCOx aqueux à 8 % et après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 400 ml de CHC1,. On alcalinise la couche aqueuse à pH 9 avec 200 ml de NaCO binormal, on ajoute NaCl solide et on extrait le mélange avec 3 x 400 ml de CHC13. On sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 40, 2 g d'une huile.
On partage l'huile entre 200 ml de EA et 4 x 40 ml de HCl pentanormal ; on alcalinise les couches aqueuses avec 200 ml de NaOH binormal et 20 ml de NaOH pentanormal et on extrait avec 4 x 100 ml de EA. On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir
<Desc/Clms Page number 26>
9, 3 g d'huile. La purification par chromatographie par détente (A et D) donne une première récolte de 1, 91 g d'une huile et une seconde récolte de 4, 0 g également d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte dans 10 ml de méthanol chaud et on ajoute 1, 59 g d'acide oxalique dans le méthanol chaud.
Lors du refroidissement des cristaux se déposent et après refroidissement dans la glace, on filtre les cristaux, on lave avec du méthanol et on sèche pour obtenir 4, 0 g du composé du titre, P. F 183, 5-187OC. On convertit pareillement la première récolte pure en oxalate, (2, 15 g).
Intermédiaire 4 Dioxalate de N3,N3-diméthyl-1H-indole-3,5-diéthanamine
On partage 3, 17 g de l'intermédiaire 3 entre 100 ml d'une solution aqueuse à 8 % de NaHCO et
EMI26.1
3 x 80 ml de CH ci ec , et on sèche les couches organiques sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir la base libre sous forme de 2, 41 g d'huile. On hydrogène l'huile à 450C sous une pression de 5 bars sur 1, 0 g d'alumine rhodiée à 5 % dans 200 ml d'ammoniac éthanolique à 7 % pendant 15, 5 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 2, 58 g d'huile.
On dissout 1, 37 g de l'huile dans 6 ml de méthanol et on ajoute 1, 12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. L'addition de 80 ml de ER sec donne une gomme qu'on triture avec ER sec pour obtenir le composé du titre sous forme de 1, 79 g d'un corps solide, P. F. 160-1700C (moussage).
Intermédiaire 5 Acide 4- (aminocarbonyl) benzène-acétique
On chauffe pendant 20 minutes sous un reflux doux un mélange de 1, 9 g de 4-cyano-benzène-acétate d'éthyle et 2, 8 g de K0H nouvellement broyé dans 20 ml de 2-méthylpropanol-2. On refroidit le mélange résultant,
<Desc/Clms Page number 27>
on dilue avec 50 ml d'une solution de NaCl saturée à 50 %, on lave avec 4 x 50 ml de CHC13 et on acidifie avec 25 ml de HCl 2M pour précipiter 1, 65 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc fin, P. F 226-227OC.
Intermédiaire 6 Sulfonate de phényl-4-[(méthylsulfonyl)amino] benzéneméthane
On ajoute 1, 12 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solution agitée refroidie de chlorhydrate (3, 0 g) de phényl-4-aminobenzèneméthanesulfonate dans 9 ml de pyridine. On laisse la solution résultante se réchauffer à 20 C et ensuite on agite pendant 20 heures. On dilue le mélange de réaction avec 150 ml de EA
EMI27.1
et on lave avec 400 ml de NaHCO 3 8 %, 250 ml d'eau et 250 ml de saumure. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on cristallise dans 100 ml de toluène pour obtenir le composé du titre brut (solide d'un blanc cassé) qu'on recristallise dans 100 ml de toluène pour obtenir 1, 25 g du composé du titre'sous forme d'un solide blanc, P. F 128-129 C.
Intermédiaire 7 Acide 4- [2- (méthylamino)-2-oxoéthyl]benzéne-acétique
On agite sous azote au reflux pendant 2 heures un mélange de 4, 86 g de N, N'-carbonyldiimidazole et 5, 8 g d'acide 1, 4-phénylènediacétique dans 250 ml de THF distillé sec. On refroidit le mélange de réaction à 200C et on fait barboter environ 6 g de méthylamine gazeuse.
On soumet le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit pendant 17 heures, on filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un solide jaune clair. On partage le solide entre 150 ml de Na2 2M et 3 x 150 ml de EA et ensuite on acidifie à pH 1 la couche aqueuse alcaline avec du HCl 2M et on extrait avec 3 x 300 ml de EA. On combine ces derniers extraits, on sèche sur du sulfate
<Desc/Clms Page number 28>
de magnésium et on évapore pour laisser un solide d'un blanc cassé qui, lors de la trituration avec ER donne 0, 3 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F 102-104 C.
Intermédiaire 8
EMI28.1
Acide 2-
On ajoute 11, 4 g de N, N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 11, 4 g d'acide 1, 4-phénylènediacétique dans 300 ml de diméthylformamide sec sous atmosphère d'azote. On agite à 200C pendant 2 heures dans environ 10 g de diméthylamine gazeuse qu'on fait barboter à travers le mélange. Ensuite, on agite le mélange de réaction à 2000 pendant 3 heures et on évapore sous vide pour laisser une huile brune qu'on dilue avec une solution saturée de KaC03 (50 ml). On évapore le mélange résultant sous vide et on laisse un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 2 x 200 ml de EA.
On met au rebut la phase organique et on acidifie à pH 1 la phase aqueuse avec du HCI 5M pour précipiter un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 25 ml d'éthanol absolu et qu'on filtre pour obtenir 1, 1 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc fin, P. F 163-165OC (ramollissement à 1600C).
Intermédiaire 9 Acide 4- [ [ (méthylsulfonyl)amino]méthyl]benzèneacétique
On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 3, 1 g de 4- [ [ (méthylsulfonyl) amino] méthyl] benzèneacétate d'éthyle et 22 ml de KOH 1M dans 50 ml d'éthanol et on évapore sous vide pour laisser un solide d'un blanc cassé. On le dissout dans 50 ml d'eau et on lave avec 2 x 50 ml de BA. On met au rebut l'extrait organique et on acidifie la couche aqueuse à pH 1 avec du HCI 5H (environ 10 ml) pour précipiter 2, 54 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (P. F. 167-169 C).
<Desc/Clms Page number 29>
Intermédiaire 10 4-[N-(2-propynyl)aminocarbonyl]benzoate de méthyle
On dissout 0, 775 g d'ester monométhylique d'acide téréphtalique dans 10 ml de pyridine sèche sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 0, 44 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 1 heure pour obtenir une suspension brun pâle. On refroidit de nouveau le mélange dans un bain d'eau glacée et on ajoute rapidement une suspension de 413 mg de chlorhydrate de propargylamine dans la pyridine. On chauffe le mélange à la température ambiante et on agite pendant 18 heures pour obtenir une solution foncée.
On évapore le solvant sous vide pour obtenir une gomme brun foncé qu'on dissout dans un mélange de EA/hexane/acide acétique (1 : 1 : 1% en volume) et on chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir une boue jaune qu'on triture avec ER pour obtenir le composé du titre sous forme de 0, 544 g d'un solide blanc, P. F 151, 5-153 C.
Intermédiaire 11 4- [N-f'3- !'342- (diméthylanino) éthyl1-1H-indol-5-yU-2- propynyllaminocarbonyllbenzoate de méthyle
On suspend dans 110 ml de diéthylamine, 1, 0 g de l'intermédiaire 10, 0, 35 g de 3- [2- (N, N-diméthylamino) éthyl]-5-iodo-1H-indole et 125 mg de dichlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. On ajoute 67 mg d'iodure de cuivre (I) et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le solvant sous vide et on obtient une huile brune qu'on met en suspension dans un mélange de CH2Cl2/éthanol/NH3 aqueux (120 : 8 :
1) et qu'on chromatographie par détente avec la même combinaison solvante pour obtenir une huile brune qu'on triture avec ER pour obtenir un solide brun pâle.
On traite le surnageant avec un excès de ER pour obtenir
<Desc/Clms Page number 30>
un solide brun pâle. Au refroidissement, le surnageant de la seconde récolte donne un solide de couleur crème qu'on sèche sous vide à 60 C pendant 18 heures pour obtenir 67 mg du composé du'titre, P-F 154, 5-1560C.
Intermédiaire 12 4- [N- [3- [3- [2- (diméthylamino) éthyl1-1H-indol-5-yl1-2- propyl]aminocarbonyl]benzoate de méthyle, oxalate
On dissout 1, 25 g de l'intermédiaire 11 dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1 g de charbon de bois activé. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on filtre et on ajoute le filtrat à une suspension préréduite de carbone portant 10 % d'oxyde de palladium (500 mg d'une pâte aqueuse à 50 %) dans 20 ml d'éthanol.
On hydrogène le mélange résultant sous 1 bar d'hydrogène pendant 4 heures, puis on filtre et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile vert pale. On dissout l'huile dans (H) et on chromatographie par détente en utilisant la r. êcie combinaison solvante pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 590 mg de mousse blanche. On dissout 99 mg de mousse blanche dans 1 ml de méthanol et on ajoute une solution de 21, 5 mg d'acide oxalique dans 0, 5 ml de méthanol. On traite la solution résultante avec 25 ml de ER pour obtenir un précipité gommeux. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures pour obtenir 75 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F 98-102OC (devient gommeux), 136-142OC (huile limpide).
Intermédiaire 13 Acide 4-[ (méthylsulfonyl) amino]benzène-butanoïque
On ajoute 2, 26 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de CHCl à une solution refroidie (5 C) de 3,5 g d'acide 4-aminobenzènebutanoïque dans 35 ml de pyridine pendant une période de 30 minutes.
Après 1 heure, on laisse la solution revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant
<Desc/Clms Page number 31>
17 heures. On évapore la solution résultante jusqu'à obtenir une huile rouge. On ajoute 100 ml de HCl binormal et on filtre le précipité résultant. On extrait le filtrat avec 2 x 50 ml de EA. On évapore les extraits organiques combinés et le solide provenant de la filtration jusqu'à siccité sous vide. La purification par chromatographie à détente (éluant ER) donne le composé du titre sous forme de 3 g de solide blanc. P. F 108-10900.
Intermédiaire 14
EMI31.1
2-f3-f2- éthaneamine,
On met en suspension 3, 0 g de l'intermédiaire 3 dans 150 ml de EA et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse saturée de KpCO. On ajoute 50 ml d'éthanol et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éthanol et on évapore les couches organiques combinées sous vide pour obtenir une boue aqueuse qu'on évapore conjointement avec le toluène pour obtenir une huile brun foncé. On dissout cette huile dans une solution de méthylamine dans l'éthanol (33 %, 200 ml) et on ajoute la solution à une suspension pré-réduite de carbone contenant 10 % d'oxyde de palladium, 3, 0 g de pâte aqueuse à 50 % dans 75 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange sous 1 bar d'hydrogène pendant 72 heures.
On élimine le catalyseur par filtration Åa travers "hyflo" et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une gomme pâle. On dissout cette gomme dans C et on la chromatographie par détente (C) en établissant un rapport jusqu'à 25 : 8 : 1 afin d'obtenir 1, 43 g de la base libre du composé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dissout 90 ml dans 3 ml de méthanol et on ajouteùne solution de 148 mg de monohydrate d'acide di-p-toluoyl-Ltartrique dans 1 ml de méthanol. On ajoute 45 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures pour obtenir 20 mg du composé du titre sous
<Desc/Clms Page number 32>
forme d'un solide blanc, P. F 157-160oC.
Intermédiaire 15 4-méthoxy-N-L2- (4-nitrophényl)-éthyl] benzèneacétamide
On traite une solution de 8, 3 g d'acide 4- méthoxybezèneacétique dans 250 ml de THF sec avec 6, 9 ml de triéthylamine et on refroidit dans un bain de sel/ glace sous agitation en atmosphère d'azote. On ajoute 6, 1 ml de chlorure de pivaloyle et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute une nouvelle portion de 6, 9 ml de triéthylamine puis 10 g de chlorhydrate de p- nitrophénéthylamine. On réchauffe la suspension résultante à la température anbiante et on agite pendant 19, 5 heures. On acidifie le mélange de réaction à pH 1 en utilisant une solution de 30 ml de HCl binormal et on extrait la solution résultante avec 1 x 250 ml, 1 x 100 ml de EA.
On lave les extraits organiques combinés avec 200 ml d'une solution à 8 % de NaHCO-,, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile brune. La purification par chromatographie de détente, ER' : CH2Cl2 (4 : 1) donne le composé du titre sous forme de 7, 4 g de solide jaune pâle (P. F 109-11000).
Intermédiaire 16 N-[2-(4-aminophényl)éthyl]-4-méthoxybenzèneacétamide
On agite sous une pression de 1 bar d'hydrogène à température ambiante pendant 1 heure une suspension de 500 mg de 10 % FdO/C (pâte à 50 % avec H20) dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 1, 5 g d'une solution de l'intermédiaire 15 dans 50 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 2, 5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir 1, 3 g du composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc. On sèche sous vide à température ambiante pendant 1 nuiy une partie du composé du titre pour obtenir un échantillon ayant un P.
F de 112-
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
113, 5OC. Intermédiaire 12
EMI33.2
Chlorhydrate de N- l) (2- (4-hYdrazinophénbenzèneacétamide
On ajoute 0, 122 g de nitrite de sodium dans 0, 5 ml d'eau à une suspension agitée froide (5OC) de 0, 5 g de l'intermédiaire 16 dans un mélange de 2 ml d'eau et 6, 5 ml de HOl concentré. On ajoute un supplément de 4 ml d'eau, on filtre la solution et on verse le filtrat dans une solution agitée froide (bain de sel et de glace) de chlorure d'étain (II) dihydraté (1,99 g) dans 5 ml de HCl concentré. On filtre la suspension jaune résultante, on recueille le solide et on recouvre avec ER, puis on ajoute 20 ml de méthanol.
On évapore la solution homogène résultante sous pression réduite pour obtenir 422 mg du composé du titre sous forme d'une mousse jaune pâle. C. C. M (EA), Rf 0, 14.
Intermédiaire 18
EMI33.3
N- z [2- é - ( 3'-cyanopropylid ène) hydrazinplphênyl4-méthoxybenzèneacétamide
On traite une suspension de 5, 93 g de l'intermédiaire 17 et 3, 23 ml de 3-cyanopropionaldéhyde- acétal diéthylique dans 100 ml d'eau avec une solution de 2 ml de HCl binormal et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On filtre le solide blanc, on lave avec 50 ml d'eau, puis par 20 ml de ER, on sèche sous vide à température ambiante et on obtient le composé du
EMI33.4
titre sous forme d'une poudre blanche. C.
Rf 0,, Intermédiaire 19 N- benzèneacétamide
On chauffe sous reflux pendant 15 minutes une solution de l'intermédiaire 18 (5, 93 g) dans 57 g d'ester éthylique d'acide polyphosphorique et 100 ml de CHC13 et
<Desc/Clms Page number 34>
on verse ensuite sur 100 g de glace. On agite la suspension résultante pendant 20 minutes, puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml de CHCl3. On lave les solutions organiques combinées avec 80 ml d'une solution à 8 % de NaHCO on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide en présence de gel de silice. On applique la silice imprégnée à un tampon d'une colonne de gel de silice (Merck Art 9385,5 cm de diamètre).
L'élution avec EAER (1 : 1) suivie de EA-ER-éthanol (9 : 9 : 2) donne le composé du titre sous forme de 60 mg d'un solide jaune pâle, P. F 155-156 C.
Intermédiaire 20
EMI34.1
4acétylamino)-N-2-l3-f2- isoindol-2-yl)
On ajoute 222 mg de triéthylamine à une solution de 386 mg d'acide 4- (acétylacino) benzèneacétique dans 12 ml de THF sec à 50C (bain de glace) sous azote.
On ajoute alors 265 mg de chlorure de pivaloyl. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure.
On ajoute 615 mg de 2-(2-[5-(2-aminoéthyl)-1H-indol-3- yl]-éthyl]-1H-isoindole-1, 3- (2H)-dione, sous forme de chlorhydrate solide à la suspension blanche résultante, puis on fait suivre immédiatement d'une addition de 222 mg de triéthylamine. On agite le mélange à 2100 pendant 4 heures, puis on partage entre le HCl binormal (20 ml) et EA (30 ml). On sépare la phase organique, on
EMI34.2
lave avec 20 ml de HCl binormal, 20 ml d'eau, 2 x 10 ml d'une solution Åa 8 9G de NaHC03 et 20 ml de saumure saturée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une huile.
On chromatographie l'huile en utilisant d'abord EA et ensuite un mélange 100 : 1 de EA et de méthanol pour obtenir 275 mg du composé du titre sous forme d'une mousse jaune. La solidification donne une poudre jaune (P. F 191-195OC).
<Desc/Clms Page number 35>
Dans les exemples suivants, on utilise l'in- termédiaire 4 en qualité de base libre.
Exemple 1
EMI35.1
Oxalate de N- -1H-indol-5yl] e
On ajoute 195 mg de N, N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 166 mg d'acide 4-méthoxyphénylacétique dans 10 ml de CR2C12 sec à température ambiante sous azote et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.
On ajoute 231 mg de l'intermédiaire 4 dans 10 ml de CH2Cl2 et on poursuit l'agitatipn pendant 1 heure. On combine le mélange de réaction avec un mélange pareillement préparé, on lave avec 20 ml d'une solution aqueuse à 8 % de NaHCO, et 2 x 2U ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour donner 0, 723 g d'une huile. La purification par chromatographie par détente (B) donne 214 mg de première récolte d'huile et 119 mg d'une matière légèrement impure à titre de seconde récolte. On dissout la première récolte dans 2 ml de méthanol et on ajoute 56 mg d'acide oxalique dans 1 ml de
EMI35.2
m ipit'qu'on méthanol.
L'addition de ER sec donne un précipité qu'on filtre, qu'on lave avec ER sec et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme de 0, 274 s d'un solides
EMI35.3
P. environ 96 à 10300 (moussage).
R. comprend 2, ); CONHCHCHg et COCHgAr) ) CONH) et 10, ).
Exemple Oxalate de 4- éthYl]-1H-indol-5-éthYl]benzèneacétamide
On agite sous azote au reflux pendant 1, 5 heure un mélange de 0, 81 g de N, N'-carbonyldiimidazole et 0, 97 g d'acide 4- (acétylamino) benzèneacétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute l'intermédiaire 4 sous forme de 1, 2 g de base libre. On poursuit le reflux pen-
<Desc/Clms Page number 36>
dant 5 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on concentre sous vide pour obtenir environ 3 g d'une gomme qu'on purifie par chromatographie à détente (C), on combine les fractions appropriées et on évapore. On dissout la gomme résultante (0, 7 g) dans 70 ml d'éthanol absolu et on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à rendre la solution acide.
On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on triture avec du ER sec frais (2 x 120 ml) pour obtenir 0, 4 g du chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un solide blanc. On convertit le sel en composé du titre, sous forme d'une base libre sur une colonne de silice (C). On obtient 0, 33 g de base libre qu'on dissout dans 35 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution de 0, 07 g d'acide oxalique dans 15 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter 0, 33 g du composé du titre sous forme d'un solide, P. F (ramollissement) 75-800C, (moussage) 115-120C.
R. fI. N & (DNSO) comprend 2, 05 (3H, s, COCH3) ; 2, 7-2, 85
EMI36.1
(8H, g HCH2NHCO) (8HIMINn2 et Argi m, NM10, 0 (1H,s, NHCOCH3) et 10, 95 (1H, sl, indole N ).
Exemple 3 d, l-tartrate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-1H- indol-5-ylléthyll-1, 4-benzènediacétamide
On agite sous azote au reflux pendant 1, 5 heure un mélange de 0, 37 g de N,N' carbonyldìimidazole et 0, 45 g d'acide 4- (aminocarbonylméthyl) benzèneacétique dans 150 ml de THF distillé sec et ensuite on ajoute 0, 54 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On évapore sous vide le mélange refroidi et on laisse environ 2 g de gomme qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie à détente (C).
On combine les fractions appropriées et on évapore
<Desc/Clms Page number 37>
pour laisser 0, 43 g d'un solide qu'on adsorbe sur l'alumine (Merck 1077) et qu'on chromatographie sur l'alumine (E) pour effectuer un supplément de purification. On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0, 28 g d'un solide qu'on dissout dans 3 ml d'éthanol absolu chaud et on traite avec une solution chaude de 0, 1 g d'acide tartrique. On dilue la solution résultante avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on agite sous ER à 2000 pendant 24 heures et on filtre pour obtenir 0, 38 g du composé du titre sous forme d'un solide, P. F (retrait) 68-72OC, (moussage) 80-8200.
EMI37.1
R. comprend 2, et ArCHCH2NHCO) et 2 =t2 ArCHCONHCH) et 10, -2 Z2 indole Nu).
M. N o (DNSO)Exemple 4 Chlorhydrate de 4-chloro-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)
EMI37.2
éthyll-IH-indol-5-ylléthyll-benzèneacétamide
On agite sous azote pendant 2 heures sous reflux un mélange de 0, 58 g de N ; N'-carbonyldiimidazole et 0, 61 g d'acide 4-chlorobenzèneacétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute 0, 7 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On évapore le mélange refroidi sous vide pour laisser 20 g d'un semisolide qu'on purifie par chromatographie de détente (C).
On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0, 9 g d'un solide qu'on partage entre 3 x 100 ml de CH2C12 et 100 ml d'eau. On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On dissout. 0, 7 g de gomme résultante dans 15 ml d'éthanol absolu et on traite avec 2 ml de gaz chlorhydrique éthéré pour obtenir une solution trouble (2 ml) qu'on dilue avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide, on décante le liquide surna-
<Desc/Clms Page number 38>
géant et on triture le solide avec 100ml de ER frais pour obtenir 0, 63 g du composé du titre sous forme d'un
EMI38.1
solide, P. (ramollissement) 65-'70'C (fusion) 95-100 < 'C.
R. $O) et ArHgCHNHCO) ; 3, 3-3, 5 (4H, m, ArCHCONHCHg) .-2coNHZ2) ; CONCH2) et 10, dl, indole NE).
Exemple 5 Chlorhydrate de 4- amino) éthyl]-1H-indol-5-yl1-éthyl'ibenzèneacétamide On soumet au reflux sous azote pendant 2 heures
F0, 58 g d'une suspension de N, N'-carbonyldiimidazole et 0, 59 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de THF sec et ensuite on ajoute 0, 7 g de l'internédiaire 5. On poursuit le reflux pendant 17 heures de plus et on évapore le mélange refroidi sous vide pour obtenir une gomme brune qu'on purifie par chromatographie à détente (F). On collecte la seconde fraction de 100 ml (première fraction 300 ml) et on évapore pour laisser une gomme brun clair qu'on cristallise dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 20 ml de ER pour obtenir un solide blanc qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré (2 ml).
On agite la solution résultante sous azote pendant 0, 5 heure puis on dilue avec 100 ml de ER pour précipiter un solide blanc. On décante le surnageant et on triture le solide avec 100 ml de ER pour donner 0, 26 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F (ramollissement) 65-70 C. (fusion) 120-124OC.
Exemple 6
EMI38.2
Chlorhydrate de N-[2- idol-5-yl] méthanesulfonamide On chauffe à 100oC pendant 2 heures une solution de 0, 68 g de l'intermédiaire et 1, g de l'intermédiaire 4 dans 6 ml de pyridine. On évapore le mélange
<Desc/Clms Page number 39>
résultant pour laisser une gomme brune qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie de détente (C) en co : lectant des fractions de 50 ml. On combine les fractions 28 à 32 et on évapore pour laisser une. mousse brun pâle qu'on dissout dans 26 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré et 30 ml de ER pour précipiter le composé du titre
EMI39.1
(0, 24 g) sous forme d'un blanc cassé, P. F (retrait) 120-125OC (moussage) 155-1404Ca.
Exemple 7 Oxalate de Oxalate de 2- ndol-5- éthYlméthYlsulfonYl) On agite sous azote sous reflux pendant 2, 5 heures un mélange de 1, 62 g de N, N'-carbonyldiimidazole et 2, 3 g d'acide 4- (méthylsulfonyl) amino'Ibenzèneacétique dans 100 ml de fHF distillé sec et ensuite on ajoute 1, 2 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 4 heures et on laisse refroidir le mélange à 2000 pendant une nuit. On évapore sous vide le mélange refroidi pour laisser une gomme brune qu'on partage entre 3 x 100 ml de EA et 100 ml de HCl 2M. On alcalinise la couche aqueuse acide à pH 8 avec K2C03 et on extrait avec 3 x 150 ml de EA.
On combine les extraits et on lave avec 3 x 150 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie à détente (C) en collectant des fractions de 25-ml. On combine les fractions 26 à 32 et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on dissout dans 150 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec une solution chaude de 0, 25 g d'acide oxalique dans 65 ml d'éthanol pour précipiter au refroidissement (0 C) 1, 17 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F 165-166 C.
Exemple 8 Oxalate de 4- (acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino) éthyl]-1H-indol-5-yl]éthyl]benzèneacétamide
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
On ajoute goutte à goutte 1, ml de chlorure d'oxalyle à une suspension froide (OOC) agitée d'acide 4- g) dans 80 ml de CH2C12 sec. On laisse se réchauffer le mélange résultant à la température ambiante et on agite pendant 3 heures, on ajoute un supplément de 1, ml de chlorure d'oxalyle et on agite à 200C pendant 3 heures de plus. On évapore le mélange sous vide au-dessous de 30C pour laisser un solide jaune qu'on dissout dans 80 ml de THF sec et qu'on transfère dans une solution agitée de 2, 5 ml de tri- éthylamine et 1, g de l'intermédiaire 4 dans 80 ml de THF sec.
On le mélange jaune résultant à 200C pendant 19 heures environ, on dilue avec 20 ml de méthanol et on évapore sous vide pour laisser environ 3, g d'un solide brun. On purifie par chromatographie à détente (G) pour obtenir une gomme brune qu'on purifie encore par chromatographie sur colonne en éluant un mélange 100 de méthanol et d'ammoniac pour obtenir une gomme incolore qu'on dissout dans un mélange de CHCl et thanol (100 ml), (20 : 1) et on filtre. On évapore le filtrat pour laisser une gomme dissout dans 50 ml d'éthanol absolu et on traite avec 0, oxalique pour précipiter environ 0, 02 g d'un filtre et on refroidit le filtrat pour précipiter 0, 6 g du sel du titre impur sous forme d'un solide blanc (P.
On combine le sel impur et la liqueur mère, on évapore jusqu'à obtenir une mousse d'un blanc cassé, on dissout dans un mélange de 50 ml d'eau et 5 ml de HCl dilué 2M et on lave avec 2 x 20 ml de EA. On met au rebut la phase organique et on alcalinise la couche aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 75 ml de EA. On combine ces extraits, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un cassé à laquelle on ajoute 15 ml de CHC13.
On filtre et on évapore le filtrat sous vide
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
pour laisser une mousse qu'on purifie par chromatographie sur colonne en éluant avec ammoniac pour donner une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec 45 mg d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol pour précipiter 0, g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.
2020C (moussage).
Exemple 9 Oxalate de 4- 2-iiméthylamino) éthyl]-lH-indol-3-Ylléthyllbenzèneacétamide On traite une suspension de 0, 4- dans 20 ml de CH2Cl2 avec 0, 06 ml de chlorure de triméthylacétyle, puis avec 0, 12 ml de triéthylamine. On agite le réaction à 2000 pendant 2 heures pour obtenir une solution limpide à laquelle on ajoute 0, de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de CH2Cl2 sec. On agite le mélange à 200C pendant 20 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse d'un blanc cassé qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu pour précipiter 80 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.
C Exemple Oxalate de 2- éthylt-lH-indol-5-yl] On traite une suspension de 0, g d'acide 4- et 0, de l'intermédiaire 4 dans CHGl sec (40 ml à 5*C) avec O12 ml de triéthylamine, puis 0, ml de diphénylphosphorylazide.
On agite la suspension résultante à température ambiante pendant-21 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme jaune qu'on partage entre 3 x 35 ml de EA et 35 ml de HCl Ot2M. On met au rebut la phase. et on alcalinise la phase acide aqueuse à pH 8 avec du
<Desc/Clms Page number 42>
carbonate de potassium, puis on extrait avec 3 x 35 ml de RA. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 27 mg d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 80 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F 200, 5-
EMI42.1
2020C (moussage).
Exemple 11 Oxalate de ylléth (méthylsulfonyl) benzèneacéta-
N- [243- [2- (diméthylamino) éthyl]-'1H-indol-5-mide
On traite avec 0, 9 ml de triéthylamine une suspension de 0, 73 g de l'intermédiaire 9 et 0, 7 g de
EMI42.2
l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2C12 sec sous azote à 5OC, puis on traite avec 1, 29 ml de diphénylphospho- rylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCI 1 M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche acide aqueuse avec 75 ml de EA. On alcalinise la couche acide aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20 : 1 de EA : isopropanol (3 x 100 ml).
On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chromatographie à détente (I) ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 170 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0, 138 g d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 0,58 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (P. F 168- 169OC).
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
Exemple [2- pyl]
On dissout 476 mg de l'intermédiaire 12 dans 30 ml d'ammoniac méthanolique 3, 1 M et ensuite on fait barboter de l'ammoniac à travers la solution pendant 5 minutes. On chauffe le mélange à 110cC pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une mousse brun pâle qu'on dissout dans un mélange aqueux de CH2Cl2/éthanol/NH3 et qu'on chromatographie par détente avec le même solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 381 mg de solide blanc.
On dissout 369 mg de base libre dans 3 ml de méthanol et on ajoute une solution de 84 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures ce qui donne un précipité blanc. On isole par filtration 435 mg du composé du titre, P. F 150-155"C.
Exemple 1 ; -
EMI43.2
4- (aminosulfony)-N- 5-yl] benzèneacétamide, oxalate
On traite sous azote à 5 C un mélange de 0, 58 g d'acide 4- (aminosulfonyl) benzèneacétique et 0, 56 g d'in- termédiaire 4 dans 150 ml de CH2C12 sec. Avec 0, 7 ml de triéthylamine, puis avec 1 ml de diphénylphosphorylazide.
On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 24 heures et on refroidit avec 2 x 60 ml de HCl 1M. On met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 60 ml de EA, puis on alcalinise (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20 : 1 de 3 x 100 ml de Ek : isopropanol.
On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) ce qui donne une
<Desc/Clms Page number 44>
mousse blanche qu'on dissout dans 25 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec 0, 14 g d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On refroidit la solution résultante à environ 200C et on dilue avec EA sec (environ 100 ml) pour précipiter 0, 56 g du composé du titre sous forme d'un solide d'un blanc cassé. P. F (retrait : 123-125OC).
Exemple 14 d, l-tartrate de 4-[(acétylamino)méthyl]-N-[2-[3- [2-(di- méthylamino) éthylJ-1H-indol-5-ylléthyl]benzèneacétamide
On traite à 500 sous azote une suspension de 0, 62 g d'acide 4-[ (acétylamino) méthyl) benzèneacétique et 0, 7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2Cl2 sec, avec 0, 9 ml de triéthylamine, puis 1, 29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la solution résultante à température ambiante pendant 64 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HC1 1M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 75 ml de EA.
On net au rebut l'extrait de EA et on alcalinise la couche aqueuse acide (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20 : 1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave à la saumure (100 ml), on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur colonne (1) pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans 15 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 90 mg d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec environ 100 ml de ER sec pour précipiter un solide blanc cassé qui forme une gomme à la filtration. On dissout cette gomme dans 20 ml d'eau et 2 ml de HCl dilué 2M et on lave la solution aqueuse avec 2 x 20 ml de EA.
On met au rebut les eaux organiques de lavage et on alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 50 ml d'un mélange 20 : 1 de EA et d'isopropanol. On combine les ex-
<Desc/Clms Page number 45>
traits organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour laisser 0, 35 g de gomme brun pâle qu'on dissout dan. 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution chaude de 125 mg d'acide d, ltartrique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec ER sec pour précipiter un solide blanc cassé. On filtre ce solide et on sèche pour obtenir 0, 29 g du composé du titre sous forme d'un solide brun pâle, P. F (retrait) 90-93OC, (moussage) 95-1000C.
Exemple 15
EMI45.1
2- Ylamino) -Yl) .
E=[2-ÇdiméthYlamino) (dimétd, l-tartrate
On traite sous azote à 50C une suspension de 0, 74 g d'acide 4- [2- (diméthylamino)-2-oxoéthyl]benzène-acétique et 0, 7 g de l'intermédiaire 4 dans 300 ml de CHCl2 sec avec 1 ml de triéthylamine, puis 1, 29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante et on refroidit avec 2 x 75 ml de Hel 1M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse acide avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on alcalinise la fraction aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mé- lange 20 : 1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml).
On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chromatographie sur colonne (1) pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 65 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 215 mg d'acide tartrique dans 15 ml d'éthanol. On refroidit la solution à 2000 et on dilue avec environ 200 ml de EA sec pour précipiter 0, 65 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F (retrait) 85-90 C, (moussage) 100-110oC.
<Desc/Clms Page number 46>
Exemple 16 (a) oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-1H-
EMI46.1
indol--yl] -3- phényl) 2hényl2roya amîde
On ajoute 1, 5 ml de diphénylphosphorylazide à une solution de 0, 8 g de l'intermédiaire 4 et 0, 62 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl)propanoïque dans 100 ml de THF et 0, 96 ml de triéthylamine et on agite à 50e pen- dant 1, 5 heure. 0n laisse la solution revenir à la température ambiante et on agite pendant 16 heures de plus.
On agite la solution résultante à 100 ml de NH4Cl saturé et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir un produit brut sous forme d'une huile limpide. La purification par chromatographie à détente (H) donne la base libre du composé du titre sous forme de 1, 0 g d'une huile limpide. On dissout la base libre dans 10 ml d'éthanol chaud et on ajoute 0, 25 g d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol, on évapore la solution à siccité et on recristallise le solide résultant dans 20 ml de CHCl3 et 3 n1 d'éthanol pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc (0, 6 g) (P. F 112-114OC).
On prépare les composés suivants d'une façon similaire.
EMI46.2
(b) oxalate 2- indol-5-yljéthyll-3- propanamide (0, C à partir de 0, g de de N-l'intermédiaire 4 et 0, 72 g d'acide 4- [ (méthylsulfonyl)- amino]benzènepropanoïque.
(c) oxalate de 4- (acétylamino))-[2-[3-[2- (diméthylamino)-
EMI46.3
éthyll-1H-indQl-5-yl] P. à partir de 0, g de l'intermédiaire 4 et 0, g d'acide 4- (d) oxalate de N2- indol-5-Tl]
<Desc/Clms Page number 47>
éthyl] benzênepropanamidbutanamide, 1 g, P. F 70-75OC à partir de l'intermédiaire 4 (0, 8 g) et 13 (0, 8 g). Exemple 17
EMI47.1
d, 2- indol-5-yllethyl-4-2- -2-oxoéthyl'} acétamide On traite à 50C sous azote une suspension de l'intermédiaire 7 (0, 21 g) et de l'intermédiaire 4 (0, 23 g) dans 80 ml de CH2Cl2 sec avec 0, 3 ml de tri- l-tartrate de N-éthylamine, puis 0, 43 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 23 heures et on extrait dans le HCl 1M (2 x 320 ml).
On combine les couches aqueuses acides et on lave avec 40 al de EA, on alcalinise à pH 8 avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20 ; 1 de EA : isopropanol (3 x 30 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 30 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodiun et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie de détente (I) pour obtenir une mousse blanche qù'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0, 068 g d'acide d, l-tartrique dans 5 ml d'éthanol chaud. On refroidit la solution résultante à 20 C et on dilue avec environ 150 ml de EA sec pour précipiter 0, 2 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc cassé, P. F 85-900C
EMI47.2
(moussage).
Exemple 18 Succinate de 4- éthyll-lH-indol-5-yl1éthyl]-benzènebutaneamide
On ajoute 1, 5 ml d'azide de diphénylphosphoryle à une solution refroidie (bain de glace) de 0, 8 g de l'intermédiaire 4 et 0, 76 g d'acide 4- (acétylamino) benzènebutanoique dans 100 ml de THF et 1 ml de triéthylamine. Après 1 heure, on laisse la solution revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pen-
<Desc/Clms Page number 48>
dant 1 nuit. On ajoute 100 ml de carbonate de potassium saturé et on extrait la solution avec 2 x 50 ml d'étha- nol. On évapore à siccité sous vide les extraits organiques combinés pour obtenir une huile brune qu'on purifie par chromatographie (C) pour obtenir 0, 6 g de base libre du composé du titre sous forme d'une huile brune.
On dissout la base libre dans un mélange chaud (101) de CHC13 et d'éthanol (20 ml) et on ajoute 0, 17 g dans 2 ml d'éthanol d'acide succinique et quand on refroidit le
EMI48.1
composé du titre, il est cristallisé sous forme d'un solide brun clair (0, Exemple 12 Oxalate de N- 2-r3-f2- éthyl]-1H-indol-5-yl]
On dissout 696 mg d'acide 4-acétylaminobenzèneacétique dans 30 ml de diméthylformamide sec contenant 0, 56 ml de triéthylamine en atmosphère d'azote.
On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 0, 50 ml de chlorure de pivaloyl. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure pour obtenir un précipité blanc et on ajoute goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 14, de base libre (868 mg) dans 20 ml de diméthylformamide. On agite la suspension à température ambiante pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide et on obtient une huile qu'on suspend dans (C) et qu'on chromatographie par détente (C pour obtenir 1, 11 g de la base libre du composé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dissout un échantillon de 892 mg dans 3 ml de méthanol et on ajoute 182 g d'acide oxalique. On traite la solution résultante avec ER (80 ml) et on agite le mélange pendant 6 heures pour obtenir 1, 01 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.
F (moussage) 100-110oC.
<Desc/Clms Page number 49>
Exemple 20 Oxalate de N-[2-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yl]éthyl]-
EMI49.1
1 e '-méthoxybenzèneacétamide
On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 26 heures un mélange de l'intermédiaire 17 (500 mg), Na HPO (21 mg) et un complexe d'addition de bisulfite de sodium au 4-chlorobutanal (89 %, 156 mg) dans 25 ml d'eau et 50 al d'éthanol. On ajoute du carbonate de potassium solide à la solution jusqu'à ce qu'on observe deux couches. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'éthanol. On évapore sous vide les solutions organiques combinées pour obtenir un solide qu'on purifie par chromatographie (C) de détente pour obtenir 175 mg de la base libre du composé du titre.
On ajoute une solution de 42, 9 mg d'acide oxalique dans 0, 5 ml d'éthanol à une solution de 172 mg de la base libre dans 2 ml d'éthanol. On agite la gomme résultante avec ER jusqu'à formation d'un solide fin qu'on filtre et qu'on sèche sous vide à température ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir le composé du titre sous forme de 190 mg d'un solide rose saumon.
P. F 43-45 C (moussage).
Exemple 21 (a) Oxalate de N- [2-[3-[2-(méthylamino)éthyl]-1H-indol- 5-yl]éthyl]-4-méthoxybenzèneacétamide
On hydrogène 800 mg de l'intermédiaire 19 dans une méthylamine éthanolique (50 ml, 33 %) sur PdO/C à 10 % pré-réduit (1 g d'une pâte à 50 % avec de l'eau) dans 20 ml d'éthanol absolu sous 1 bar d'hydrogène à température ambiante pendant 68 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une mousse jaune pâle. La purification par chromatographie à détente C donne 672 mg de base libre du composé du titre. On ajoute 157 mg d'une solution d'acide oxalique dans 1 ml d'éthanol à une
<Desc/Clms Page number 50>
solution de 637 mg de base libre dans 3 ml d'éthanol.
On décante le liquide surnageant de la gomme résultante et on remplace avec 50 ml de ER. Après agitation avec ER pendant 2 heures, la gomme se solidifie. On filtre le solide et on sèche sous vide à température ambiante pendant 26 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc (676 mg), P. F 157- zoos
EMI50.1
(b) B k (b) Oxalate de 5-yl1éthyl]-4-méthoxybenzèneacétamide, 753 mg, P. F 88- N- [2- [3- !'2- (éthylamino) éthyll-1H-indol-9000 (verre), préparé de façon similaire à partir de 800 mg de l'intermédiaire 19 dans 50 ml d'éthylamine éthanolique (33 % en poids).
Exemple 22
EMI50.2
Hémi-succinate de 4-acétylamino)-N-2- lH-indol-5-ylléthylibenzèneacétamide
On agite et on chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 787 mg de l'intermédiaire 20 et 1, 01 'hydrazine hydratée dans 60 ml d'éthanol
EMI50.3
absolu ; on refroidit et 01,, absolu On partage le résidu entre 60 ml de EA et 40 ml de carbonate de sodium binormal. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les produits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une gomme qu'on chromatographie en utilisant CHpClp, de l'éthanol et de l'ammoniac (20 : 8 : 1) à titre d'éluant pour obtenir le composé du titre sous forme de la base libre qui est une gomme incolore.
On dissout la gomme dans un mélange chaud de 10 ml de BA et 20 ml d'éthanol.
On ajoute une solution de 150 mg d'acide succinique dans 1 ml d'éthanol chaud. Une poudre blanche se dépose immédiatement. On laisse le mélange à OC pendant une nuit puis on filtre. On sèche le résidu solide sous vide et on obtient 307 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche, P. F 212-214 C.
<Desc/Clms Page number 51>
EMI51.1
On obtient les données RMN suivantes pour les composés indiqués. On réalise les spectres le dimêthyl-sulfoxyde RI. ii 1 H .
'\I .
H b Composé de l'exemple 1 (CH) CH) nu 6 7 11 2, 7, ! 1 Ir 34, m 2, 81, s 13-3. , 13 3 s 5l, s t2ii 14 1, 8, 15 2, 3, mères) 3, 63,
<Desc/Clms Page number 52>
EMI52.1
Composé de l'exeniple ne 169 3, 72, 2, 36, 76, m 7, 96, t, 1H 3, m ; 2, 76, m 2, 82, 8 '92ff2, 77, m 7, 98't, lH 2, 77, m ; 3, 3, m 21OB3, s 16b 2, 16c 2, H 16d 2, 1, ? 1' 18 1, m, 2H 19 2, 2, 20 3, 21a 21b 3, 72, s, 1, t, 3H 22 2, 22 2, ll, s, 3H 3, 4, s 3, 45, t ; 2, 83, t
<Desc/Clms Page number 53>
EMI53.1
's préparés selon les exemples Les données analytiques ci-dessous pour les composés montrés : Exemple o* " 1 HH. H exige 63, 23"2cm 3 z 2 2 4 2 62, 2 6, 6 11, 1 CHN. il2 exige 61, 6 6, 7 10, 8 3 58, H , OO, , 4 61, 5 6, 4 5 59, 0 6, in, O, H 6 51, 36, H3O, OH 1 3 s- > 'o4, o, 3BR29 exige 611 10, 4 ? 55, 8 5, HOS, O, 8 58, 9 N402'C2H204 exige 62, 9 61, 8 6, HNOg, H.
OH, 0 exige 62, 24"30"402'2 204")" ? C ?- 5' 62, 5 6, 6 111, 1 10 61, 6, HN, O, OH. O 11 OS, , exige 56, 12 61, 0 6, N4OC2O4, O exige 60, 13 54, 6, 0 10, 17 acétate 14 57, HO2. O exige 57, 15 60, 3 6, 9 HN, . exige 60, 6 7, 168 64, 7 6, 9 H1N, 16b 55, 8 6, 3 H2N403S'C2O, 16c 59, 9 6, 5 9, HN. O, O exige 59, 25 32 4 2 2
<Desc/Clms Page number 54>
EMI54.1
Exemple Composition nO C I UOg, 0, 5816 6, 9 8, 9 C251132N4 21 1 4 8, 8 d'éthyle 18 64, HN. O exige 65, 19 63, 1 7, HOg. OO. O exige 62, ig 63, 1 ?, () 10,, 5 c 25 113P-N4021"2204 2 1 A 20 61, , O, O, O. QO exige 61, 3 6, ? 0 21a exige 63, 21b 64, N.
O exige 64, 22 HOO, H, O exige 65, 5 6, t
<Desc/Clms Page number 55>
Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant le 4-
EMI55.1
(acetylamino)-N-f2- D'autres composes l'invention peuvent être formulés d'une COMPRIMES POUR L'ADMINISTRATION ORALE COMPRESSION DIRECTE
EMI55.2
<tb>
<tb> mg/comprimé
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Hydrogène-phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 95, <SEP> 10 <SEP>
<tb> B. <SEP> P. <SEP> * <SEP>
<tb> Croscarmellose <SEP> sodium <SEP> USP <SEP> 2,00
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium, <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP>
<tb> Poids <SEP> de <SEP> compression <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
* d'un degré convenable pour la compression directe
Le principe actif est tamisé avant utilisation.
L'hydrogènophosphatede calcium, le croscarmellose sodium et le principe actif sont pesés dans un sac en polyéthylène propre. Les poudres sont mélangées par agitation vigoureuse puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le mélange est alors comprimé, grâce à une machine à comprimer Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5, 5 mm à angles biseautés, en comprimés dans le but d'attendre un poids de comprimé de 100 mg. Des comprimés peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes classiques telles que la granulation par voie humide. Des comprimés possédant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids
<Desc/Clms Page number 56>
de compression et en utilisant des poinçons convenables.
Les comprimés peuvent être revêtus d'un film en utilisant
EMI56.1
des matériaux convenables formant tel que l'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des tech- niques standard. Alternativement, les comprimés peuvent être revêtus de sucre.
INJECTION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
EMI56.2
<tb>
<tb> mg/ml
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 0,6 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> comme <SEP> nécessaire
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> BP <SEP> pour <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
Le chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajuste, en utilisant un acide ou une base, en vue d'atteindre une stabilité optimale et/ou faciliter la solution du principe actif. Alternativement, on peut utiliser des sels tampons convenables.
La solution est préparée, clarifiée et remplie dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables.
Alternativement, la solution peut être stérilisée par filtration et remplie dans des ampoules stériles sous des conditions aseptiques. La solution peut être chargée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz convenable.