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Die Erfindung betrifft galenische Formulierungen, die ein oder mehrere Glieder, ausgewählt aus der Cyclosporinklasse, enthalten.
Cyclosporine umfassen eine Klasse von strukturell verschiedenen, cyclischen, poly-N-methylierten Undecapeptiden, die allgemein immunsuppressive, entzündungshemmende, antivirale und/oder antiparasitische Aktivität besitzen, jeweils in höherem oder geringerem Grad. Das erste der zu identifizierenden Cyclosporine war der Pilzmetabolit Cyclosporin A oder Ciclosporin, und seine Struktur ist angegeben in The Merck Index, 11. Ausgabe, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA (1989) unter der Nummer 2759. Es ist eine grosse Anzahl weiterer Cyclosporine bekannt, und Beispiele sind offenbart in GB-A 2 222 770.
Cyclosporine sind allgemein sehr unlöslich in wässrigem Medium. Daher sind grosse Schwierigkeiten aufgetreten bei der Entwicklung stabiler pharmazeutisch annehmbarer Formulierungen, die die Abgabe des Arzneimittels in einer ausreichend hohen Konzentration zulassen, um eine geeignete Verwendung zu ermöglichen, und die eine wirksame und gleichmässige Absorption des Arzneimittels durch den Körper zulassen. Probleme treten auch auf in Bezug auf die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels und die Variabilität bei dem Dosisansprechvermögen des Patienten. Cyclosporine haben auch bei höheren Dosierungen Nebenwirkungen, und daher muss ihre Konzentration im Blut innerhalb bestimmter therapeutischer Bereiche gehalten werden. Es ist daher wünschenswert, dass die biologische Verfügbarkeit des Cyclosporinarzneimittels so vorhersagbar und konstant wie möglich ist.
Um diese und ähnliche Schwierigkeiten zu überwinden offenbart GB-A 2 222 770 (deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen wird) galenische Formulierungen, die ein Cyclosporin umfassen und die Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsvorkonzentrats haben. Diese Formulierungen umfassen eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und ein Tensid. Die folgenden Komponenten für die hydrophile Phase werden vorgeschlagen: Transcutol, Glycofurol und 1,2-Propylenglycol. Fettsäuretriglyceride mit mittlerer Kettenlänge werden als geeignet für die lipophile Phase offenbart. Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten pflanzlichen Ölen und Ethylenglycol werden als Tenside angegeben.
GB-A 2 228 198 schlägt ein alternatives Mittel vor, um die Schwierigkeiten in Bezug auf die Cyclosporinverabreichung zu überwinden. Spezifisch werden Formulierungen auf Ölbasis offenbart, bei denen die Ölkomponente eine Kombination eines Triglycerids mit (i) einem Glycerinteilester oder (ii) vollständiger oder Teilester von 1,2-Propylenglycol oder (iii) vollständiger oder Teilester von Sorbit umfasst. Die unter dem Handelsnamen MAISINE bekannten und im Handel erhältlichen Produkte werden vorgeschlagen als geeignete Tri- und Teilglyceridkomponenten. Die offenbarten Zusammensetzungen umfassen zusätzlich eine Tensidkomponente, zum Beispiel Cremophor RH40. Diese kann vorzugsweise frei von irgendwelchen hydrophilen Komponenten, wie zum Beispiel Ethanol, sein.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass einfache, stabile Cyclosporinformulierungen, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, eine verminderte Variabilität der biologischen Verfügbarkeitsparameter von Patient zu Patient und bei einem einzelnen Patienten haben, erhältlich sind.
Somit liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionsvorkonzentrats, die ein Cyclosporin in einem Trägermedium umfasst, wobei das Trägermedium umfasst : 1) ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, 2) (a) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid oder (b) ein umgeestertes und polyethoxyliertes pflanzliches Öl und 3) ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester-Tensid.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind einfach, stabil und liefern eine überraschend hohe biologische Verfügbarkeit. In klinischen Versuchen, bei denen gesunde Freiwillige jeweils dreimal 200 mg Cyclosporin A in Weichgelatinekapseln erhielten, in nüchternem und gesättigtem Zustand, führten die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel zu einem Anstieg der biologischen Verfügbarkeit von mindestens 150% verglichen mit der Marktform des Cyclosporins die in US-A 4 388 307 offenbart ist. Die relative biologische Verfügbarkeit in nüchternem und gesättigtem Zustand differierte bei denselben Versuchen um weniger als 5 %. Dies zeigt eine sehr geringe Variabilität von einem Patienten zum anderen. Darüberhinaus ist die Variabilität bei einem einzelnen Patienten um mehr als das zweifache reduziert.
Somit haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr überraschende Eigenschaften, die grosse Vorteile gegenüber der Markt-
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form des Cyclosporins bieten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung ist ein Emulsionsvorkonzentrat, das heisst, es hat die Eigenschaften eines stabilen Emulsionsvorkonzentratsystems und bildet spontan eine Emulsion in einem wässrigen Medium, zum Beispiel in Wasser oder im Magensaft nach oraler Verabreichung.
Die gebildete Emulsion ist lichtundurchlässig, thermodynamisch stabil und enthält dispergierte Tröpfchen mit einer Grösse von mehr als etwa 100 nm, gewöhnlich mehr als etwa 200 nm. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise Emulsionsvorkonzentrate der Art, die O/W (ÖI-in-Wasser) Emulsionen liefert.
Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Zusammensetzungen, bei denen die einzelnen Komponenten oder Inhaltsstoffe selbst pharmazeutisch annehmbar sind. Wenn zum Beispiel eine orale Verabreichung vorgesehen ist, sind die Komponenten geeignet oder annehmbar für orale Anwendung.
Das Cyclosporin kann irgendein Cyclosporin mit pharmazeutischem Nutzen sein, zum Beispiel ein immunsuppressives Mittel, ein antiparasitisches Mittel oder ein Mittel zur Umkehr der Mehrfacharzneimittelresistenz. Insbesondere kann das Cyclosporin Cyclosporin A (auch als Ciclosporin bekannt und bezeichnet) und Cyclosporin G sein.
Geeigneterweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung etwa 1 oder 2 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 25 Gewichtsprozent (bevorzugter 7,5 bis 15 Gewichtsprozent, zum Beispiel etwa 10 Gewichtsprozent) Cyclosporin bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Das hydrophile organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare hydrophile organische Lösungsmittel, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele sind Transcutol, Glycofurol, Ethylacetat, Propylenglycol und niedrige Alkanole oder Mischungen davon.
Bevorzugte Lösungsmittel sind 1,2-Propylenglycol und Mischungen von 1,2-Propylenglycol und Ethanol. Wenn die Komponente (2) ein gemischtes Mono-, Di- und Triglycerid ist, sind 1,2-Propylenglycol und Mischungen von 1,2-Propylenglycol und Ethanol besonders bevorzugt.
Geeigneterweise ist das hydrophile organische Lösungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 50 Gewichtsprozent (bevorzugt 5 bis 40 Gewichtsprozent, bevorzugter 10 bis 35 Gewichtsprozent und noch bevorzugter 15 bis 30 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.
Wenn das hydrophile organische Lösungsmittel eine Mischung von 1,2-Propylenglycol und Ethanol umfasst, ist die Co-Komponente, das heisst das Ethanol, geeigneterweise in einer Menge von bis zu 20 Gewichtsprozent (bevorzugt bis zu 15 Gewichtsprozent, und bevorzugter 5 bis 15 Gewichtsprozent und noch bevorzugter 5 bis 10 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorhanden. Somit ist die Co-Komponente geeigneterweise in einer Menge von 25 bis 85 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des organischen Lösungsmittels (zum Beispiel 1,2-Propylenglycol plus Ethanol) vorhanden. Bevorzugter ist die Co-Komponente in einer Menge von 50 bis 85 Gewichtsprozent, zum Beispiel 70 bis 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des hydrophilen organischen Lösungsmittels vorhanden.
Wenn Komponente (2) gemischte Mono-, Di- und Triglyceride umfasst, umfassen die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride vorzugsweise eine Mischung von C12-20-Fettsäuremono-, di- und triglyceriden. C16-18-Fettsäuremono-, di- und triglyceride sind besonders bevorzugt. Die Fettsäurekomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurereste umfassen. Vorzugsweise setzen sich die gemischten Glyceride jedoch hauptsächlich aus ungesättigten Fettsäureresten, insbesondere ungesättigten C,8-Fettsäureresten zusammen, zum Beispiel Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure. Geeigneterweise umfassen die gemischten Glyceride mindestens 60 Gewichtsprozent, bevorzugt mindestens 75 Gewichtsprozent, bevorzugter 85 Gewichtsprozent oder mehr ungesättigte C18-Fettsäuremono-, di- und triglyceride.
Geeigneterweise umfassen die gemischten Glyceride weniger als 20 Gewichtsprozent, zum Beispiel 15 oder 10 Gewichtsprozent, gesättigte Fettsäuremono-, di- und triglyceride (zum Beispiel Palmitin- und Stearinsäuremono-, di- und triglyceride).
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride setzen sich vorzugsweise hauptsächlich aus Mono- und Diglyceriden zusammen. Zum Beispiel umfassen sie mindestens 50 Gewichtsprozent, bevorzugter mindestens 70 Gewichtsprozent (zum Beispiel 75,80 oder 85 Gewichtsprozent)
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Mono- und Diglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen geeigneterweise 25 bis 50 % (vorzugsweise 30 bis 40 %, bevorzugter 35% bis 40 %) Monoglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen vorzugsweise 30 bis 60 % (vorzugsweise 40 % bis 55 % und bevorzugter 45 % bis 50 %) Diglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen geeigneterweise mindestens 5 Gewichtsprozent (bevorzugt 7,5 bis 20 Gewichtsprozent und bevorzugter 9 bis 15 Gewichtsprozent) Triglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können hergestellt werden, indem einzelne Mono-, Di- oder Triglyceride in den geeigneten jeweiligen Anteilen vermischt werden. Geeigneterweise umfassen die gemischten Glyceride jedoch die Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, zum Beispiel Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl, Pfirsichöl, Palmkernöl, Sojaöl, Maisöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl mit Glycerin. Bevorzugt ist das Pflanzenöl Maisöl. Auch Mischungen der Öle können mit Glycerin umgeestert werden.
Die Umesterungsprodukte werden allgemein erhalten, indem das ausgewählte Pflanzenöl mit Glycerin erhitzt wird, um eine Umesterung oder Glycerolyse zu bewirken. Dies kann bei hoher Temperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Inertatmosphäre und unter kontinuierlichem Rühren durchgeführt werden. Die Umesterungsprodukte enthalten zusätzlich zu den Mono-, Di- und Triglyceridkomponenten allgemein auch geringere Mengen freien Glycerins.
Jedoch ist die Menge des freien Glycerins in den gemischten Mono-, Di- und Triglyceriden vorzugsweise geringer als 10 Gewichtsprozent, bevorzugter weniger als 5 Gewichtsprozent, am meisten bevorzugt etwa 1 bis 2 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht von Komponente (2) (a).
Bevorzugt wird zuerst etwas Glycerin entfernt (zum Beispiel durch Destillation), um eine "im wesentlichen glycerinfreie Charge" zu erhalten, wenn Weichgelatinekapseln hergestellt werden sollen.
Umesterungsprodukte aus Maisöl und Glycerin liefern besonders geeignete gemischte Mono-, Di- und Triglyceride. Ein Beispiel für ein geeignetes gemischtes Glyceridprodukt ist das Umesterungsprodukt, das im Handel erhältlich ist unter dem Handelsnamen MAISINE Dieses Produkt setzt sich hauptsächlich aus Linol- und Ölsäuremono-, di- und triglyceriden mit geringen Mengen von Palmitin- und Stearinsäuremono-, di- und triglyceriden zusammen (wobei Maisöl selbst aus etwa 56 Gewichtsprozent Linolsäure, 30 Gewichtsprozent Ölsäure, etwa 10 Gewichtsprozent Palmitinsäure und etwa 3 Gewichtsprozent Stearinsäure zusammengesetzt ist). Die physikalischen Eigenschaften von MAISINE [erhältlich von Etablissements Gattefosse, 36, Chemin de Genas, P.O.
Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France) ] sind : zu 10 % (typischerweise 3,9 bis 4,9 % oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 0,2 %) freies Glycerin; etwa 35 % (typischerweise 30 bis 40 % oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 32 bis 36 %, zum Beispiel etwa 36 %) Monoglyceride; etwa 50 % (oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 46 bis 48 %) Diglyceride; etwa 10 % (oder in "im wesentlichen glycerinfreien" Chargen etwa 12 bis 15 %) Triglyceride und etwa 1 % freie Ölsäure.
Weitere physikalische Eigenschaften für MAISINE sind : eine Säurezahl von maximal etwa 2, eine lodzahl von etwa 85 bis 105, eine Verseifungszahl von etwa 150 bis 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3. überarbeitete und erweiterte Ausgabe 1989), Band 2, Seite 768). Der Fettsäurege- halt für MAISINE ist typisch : 11 % Palmitinsäure; etwa 2,5 % Stearinsäure ; 29 % Ölsäu- re ; etwa 56 % Linolsäure und 1,5 % andere Säuren.
Es ist besonders bevorzugt, dass die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride klar sind und mehr als 20 Tage bei Aufbewahrung bei Temperaturen von 20 bis 25 C klar bleiben. Auch eine Probe der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, die 24 Stunden bei etwa 2 bis 8 C in einem Kühlschrank aufbewahrt wurde und dann 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten wurde, sollte klar sein.
Vorzugsweise haben die Mono-, Di- und Triglyceride einen geringen Gehalt an gesättigten Fettsäuren Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diese Forderung erfüllen, können erhalten werden aus den im Handel erhältlichen Produkten durch Auftrennungstechniken, wie sie im Stand der
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Technik bekannt sind (zum Beispiel Ausfrierverfahren verbunden mit Abtrennungstechniken wie Zentrifugation), um die gesättigten Fettsäurekomponenten zu entfernen und den Gehalt der ungesättigten Fettsäurekomponente zu verbessern. Typischerweise ist der Gesamtgehalt der gesättigten Fettsäurekomponente geringer als 15 Gewichtsprozent ( < 10 Gewichtsprozent oder < 5 Gewichtsprozent) bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) (a).
Eine Senkung des Gehalts der gesättigten Fettsäurekomponente in der Monoglyceridfraktion kann beobachtet werden, nachdem sie einer Auftrenntechnik unterzogen wurde. Ein geeignetes Verfahren ist in WO 93/09211 beschrieben.
Somit enthalten die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride vorzugsweise geringere Mengen an gesättigten Fettsäuren (zum Beispiel Palmitinsäure und Stearinsäure) und relativ grössere Mengen an ungesättigten Fettsäuren (zum Beispiel Ölsäure und Linolsäure) als das Ausgangsmaterial.
Ein geeignetes Beispiel für ein gemischtes Mono-, Di-, Triglycerid-Produkt mit einer geringeren Menge an gesättigten Fettsäuren enthält : 32 bis 36 Gewichtsprozent Monoglyceride, 45 bis 55 Gewichtsprozent Diglyceride und 12 bis 20 Gewichtsprozent Triglyceride bezogen auf das Gesamtgewicht der lipophilen Phase.
Weitere Eigenschaften schliessen die folgenden ein:
EMI4.1
<tb>
<tb> Fettsäuregehalt <SEP> Methyllinoleat <SEP> 53 <SEP> bis <SEP> 63 <SEP> %
<tb> (bestimmt <SEP> als <SEP> Methylester <SEP> mit <SEP> Methyloleat <SEP> 24 <SEP> bis <SEP> 34 <SEP> %
<tb> Chromatographie) <SEP> Methyllinolenat <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> %
<tb> Methylarachat <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> %
<tb> Methylpalmitat <SEP> 6 <SEP> bis <SEP> 12 <SEP> %
<tb> Methylstearat <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> %
<tb> Relative <SEP> Dichte <SEP> 0,94 <SEP> bis <SEP> 0,96
<tb> Hydroxylzahl <SEP> 140 <SEP> bis <SEP> 210
<tb> lodzahl <SEP> 110 <SEP> bis <SEP> 20
<tb> Peroxidzahl <SEP> < 4,0
<tb> Freies <SEP> Glycerin <SEP> < 1,0
<tb> Verseifungszahl <SEP> etwa <SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 185
<tb> Säurezahl <SEP> max.
<SEP> etwa <SEP> 2
<tb>
Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diese Eigenschaften aufweisen, werden in dieser Beschreibung als "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöle" bezeichnet. Die "raffinierten mit Glycerin umgeesterten Maisöle" haben den Vorteil, dass sie lange Zeit stabil bleiben.
Wenn die Komponenten (2) ein umgeestertes und polyethoxyliertes Pflanzenöl umfassen, ist vorzugsweise ein Umesterungsprodukt enthalten, das durch Umestern eines Pflanzenöltriglycerids mit einem Polyethylenglycol erhalten wurde. Bevorzugte umgeesterte und polyethoxylierte Pflanzenöle sind erhältlich durch Umesterung von Triglyceriden aus Kemöl, Mandelöl, Erdnussöl, Oliven- öl, Sojaöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Safloröl und/oder Palmkernöl mit einem Moläquivalent eines Polyethylenglykols, das ein Molekulargewicht zwichen 200 und 800 hat. Diese ungeesterten und polyethoxylierten Pflanzenöle sind erhältlich bei Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Frankreich, unter dem Handelsnamen LABRAFIL (Fiedler s. o., Band 2, Seite 707).
Ein bevorzugtes umgeestertes polyethoxyliertes Pflanzenöl ist LABRAFIL 2125 CS (Oleinsäure-Linolsäureglycerid aus Maisöl) mit einer Säurezahl von 2, einer Verseifungszahl von 155 bis 175 und einer lodzahl von 90 bis 110. Ein weiteres Beispiel ist LABRAFIL M 1944 CS (erhalten aus Kernöl mit einer Säurezahl von etwa 2, einer Verseifungszahl von 145 bis 175 und einer lodzahl von 60 bis 90). LABRAFIL M 2130 CS (das ein Umesterungsprodukt aus einem C12-C18-Glycerid und Polyethylenglykol ist und einen Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40 C, eine Säurezahl von weniger als 2, eine Verseifungszahl von 185 bis 200 und eine lodzahl von weniger als etwa 3 hat) kann auch verwendet werden. Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist LABRAFIL M 2125 CS.
Die Umesterungsprodukte werden allgemein erhalten, indem das ausgewählte Pflanzenöl mit Polyethylenglycol erhitzt wird, um die Umesterung zu bewirken. Dies geschieht bei hoher Temperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter lnertatmosphäre bei ständigem Rühren.
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Dieses Verfahren ist beschrieben in US-A 3 288 824.
Das umgeesterte und polyethoxylierte Pflanzenöl kann auch Ester von gesättigten oder ungesättigten C12-2o-Fettsäuren mit Glycerin oder Propylenglycol umfassen, zum Beispiel Glycerinmonooleat. Produkte dieser Art sind bekannt und im Handel erhältlich.
Geeigneterweise ist die Komponente (2) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 5 bis 65 %, bevorzugt 15 bis 45 %, bevorzugter 20 bis 40 % und noch bevorzugter etwa 25 bis etwa 40 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.
Das Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tensid hat vorzugsweise einen HLB von mindestens 10. Beispiele für geeignete Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-Tenside sind Mono- und Trilauryl, -palmityl, -stearyl- und -oleylester, wie die unter dem Handelsnamen TWEEN bekannten und im Handel erhältlichen (Fiedler, s. o., Seite 1300 bis 1304). Beispiele schliessen TWEEN :
20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],
21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat],
40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat],
60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat],
65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],
80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat],
85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat] ein.
Besonders bevorzugt sind TWEEN 20 und TWEEN 80.
Geeigneterweise ist der Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 25 bis 75 % (bevorzugt 30 bis 60 %, bevorzugter etwa 30 oder 40 %) bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägermediums vorhanden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin (4) Wasser enthalten, wobei dann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilen Emulsion ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Additive oder Inhaltsstoffe enthalten, zum Beispiel Antioxidantien (zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherole) und/oder Konservierungsmittel. Diese Zusatzstoffe oder Inhaltsstoffe können etwa 0,05 bis 1 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung ausmachen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Süss- oder Aromastoffe in einer Menge von bis zu etwa 2,5 oder 5 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Vorzugsweise ist das Antioxidants a-Tocopherol (Vitamin E).
Es wurde gefunden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweist, wenn sie oral verabreicht wird, sowohl in Bezug auf die Konsistenz als auch auf den hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit, der erreicht wird, wie in Standardtests zur biologischen Verfügbarkeit und in klinischen Versuchen gezeigt wurde. Somit liefert die pharmazeutische Zusammensetzung eine verbesserte orale Verabreichungsform für Cyclosporine (zum Beispiel Ciclosporin), da es keine wesentliche Wechselwirkung mit der Nahrung eingeht, die bei den im Handel erhältlichen oralen Formen von Ciclosponn beobachtet wurde, insbesondere mit fettreicher Nahrung. Darüberhinaus ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Patien zu Patient und bei einem einzelnen Patienten bedeutend geringer als bei den im Handel erhältlichen oralen Formen von Ciclosporin.
Somit sind die pharmakokinetischen Parameter (zum Beispiel Absorption und Blutpegel) überraschenderweise besser vorhersagbar und dies vermindert Probleme, die früher mit einer unregelmässigen Absorption von Ciclosporin auftraten.
Ausserdem weist die pharmazeutische Zusammensetzung eine verbesserte biologische Verfügbarkeit bei Patienten mit Malabsorption auf, zum Beispiel bei Patienten mit Lebertransplantantion oder jugendlichen Patienten. Weiterhin ist die pharmazeutische Zusammensetzung kompatibel mit Tensidmaterialien, zum Beispiel Gallensalzen, die im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Das heisst, dass die pharmazeutische Zusammensetzung in wässrigen Systemen, die solche natürlichen Tenside enthalten, voll dispergierbar ist und somit fähig ist, in situ Emulsionssysteme zu bilden, die stabil sind und keine Ausfällung des aktiven Inhaltsstoffs oder eine andere Zerstörung der feinen teilchenförmigen Struktur zeigen.
Die Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzung bei oraler Verabreichung bleibt im wesentlichen unabhängig und/oder unbeeinflusst von der Gegenwart oder Abwesenheit von Gallensalzen zu irgendeiner Zeit für irgendeinen gegebenen Patienten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Einheitsdosierungsform herge-
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richtet, zum Beispiel, indem sie in oral verabreichbare Kapselhüllen gefüllt wird (zum Beispiel Weich- oder Hartgelatinekapselhüllen), kann aber, falls erwünscht, in Form einer Trinklösung sein. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform ist, enthält jede Einheitsdosierung geeigneterweise 10 bis 200 mg Cyclosporin, geeigneter 10 bis 150 mg, zum Beispiel 15, 20, 25, 50 oder 100 mg Cyclosporin. Solche Einheitsdosierungsformen sind geeignet für eine Verabreichung 1 x, 2 x, 3 x und bis zu 5 x täglich (zum Beispiel abhängig von dem jeweiligen Zweck der Therapie, der Therapiephase etc.).
Der Nutzen der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in klinischen Standardtest beobachtet werden, zum Beispiel bei bekannten Indikationen von Cyclosporinen mit Dosierungen, die äquivalente Blutpegel von Cyclosporinen ergeben ; zum Beispiel bei Verwendung von Dosierungen im Bereich von 25 mg bis 1000 mg Cyclosporin pro Tag für einen 75 kg schweren Erwachsenen und in Standardtiermodellen. Die erhöhte biologische Verfügbarkeit des aktiven Inhaltsstoffs, die mit den Zusammensetzungen erreicht wird, kann in Standardtierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden, zum Beispiel wie in den Beispielen 4 und 5 ausgeführt.
Die optimale Dosierung von Cyclosporin, die an einen speziellen Patienten verabreicht werden soll, muss sorgfältig von dem behandelnden Arzt überlegt werden, da das individuelle Ansprechvermögen auf Cyclosporin und der Metabolismus von Cyclosporin variieren können. Es kann ratsam sein, die Blutserumpegel des Cyclosporins durch Radioimmunoassay, monoklonalen Antikörperassay oder andere übliche Mittel zu überwachen. Dosierungen von Cyclosporin liegen allgemein im Bereich von 25 mg bis 1000 mg pro Tag für einen 75 kg schweren Erwachsenen, vorzugsweise 50 mg bis 500 mg. Befriedigende Ergebnisse werden erhalten, indem Kapseln verabreicht werden, die 50 mg oder 100 mg Cyclosporin enthalten, in Mengen, die die jeweils notwendige Dosis ausmachen.
Gemäss einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, wobei das Verfahren umfasst, dass man Cyclosporin mit einem organischen Lösungsmittel, einem gemischten Mono-, Di- und Triglycerid oder einem umgeesterten und polyethoxylierten pflanzlichen Öl und einem PolyoxyethylensorbitanFettsäureester vermischt. Falls erforderlich kann die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform hergerichtet werden.
In einer spezielleren Ausführungsform werden die Komponenten so vermischt, dass ein Emulsionsvorkonzentrat erhalten wird und, falls erforderlich, wird die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung mit ausreichend Wasser oder einer ausreichenden Menge eines wässrigen Lösungsmittelmediums vereinigt, dass eine Emulsion erhalten wird.
Die folgenden Beispiele sind beispielhaft für die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, die zum Beispiel zur Verhütung der Transplantatabstossung oder zur Behandlung einer Autoimmunkrankheit geeignet ist, bei Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen pro Tag. Die Beispiele werden beschrieben unter spezieller Bezugnahme auf Ciclosporin und
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Jedoch können äquivalente pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden unter Anwendung irgendeines anderen Cyclosporins.
Beispiel 1 Herstellung von "raffiniertem, mit Glycerin umgeesterten Maisöl"
Im wesentlichen glycerinfreies, mit Glycerin umgeestertes Maisöl (falls notwendig nach Erhitzen, um eine klare Mischung zu erhalten) wird langsam auf eine Temperatur von + 20 C gekühlt und eine Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Das Maisöl wird mit einer Beschleunigung von 12000 G und einer Durchflussrate von 103 kg/h in einer Durchflusszentrifuge zentrifugiert, um eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine sedimententhaltende Phase (41 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase wird langsam auf + 8 C gekühlt und eine Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Die flüssige Phase wird dann mit einer Beschleunigung von 12000 x G und einer Durchflussrate von 112 kg/h zentrifugiert, was eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine sedimententhaltende Phase (35,8 kg/h) ergibt.
Die flüssige Phase ist "raffiniertes mit Glycerin umgeestertes Maisöl". Alternativ kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem die Zentrifugation in drei Stufen durchgeführt wird, zum Beispiel bei + 20 C, + 10 C und + 5 C.
Das Verfahren ist gekennzeichnet durch eine geringe prozentuale Abnahme der Monoglycerid-
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komponente in dem raffinierten mit Glycerin umgeesterten Maisöl verglichen mit dem Ausgangsmaterial (zum Beispiel 35,6 % verglichen mit 38,3 %).
Ein typischer analytischer Vergleich zwischen dem Sediment und der klaren Lösung ist wie folgt:
EMI7.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Sediment <SEP> (%) <SEP> Klare <SEP> Lösung <SEP> (%)
<tb> Monopalmitat <SEP> 19,1 <SEP> 3,4
<tb> Monolinoleat <SEP> + <SEP> 23,4 <SEP> 27,0
<tb> Monooleat
<tb> Monostearat <SEP> 5,7 <SEP> < 2
<tb> Dilinoleat <SEP> + <SEP> 35,4 <SEP> 44,7
<tb> Dioleat
<tb> Andere <SEP> Diglyceride <SEP> 7,7 <SEP> 10,4
<tb> Triglyceride <SEP> 8,7 <SEP> 12,5
<tb>
In einer Variante dieses Raffinierungsverfahrens können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"-Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmaterial eine Stunde unter Stickstoff auf + 80 C erhitzt wird.
Dann wird das erhitzte Material auf + 16 C gekühlt, während es leicht gerührt wird unter Verwendung eines Unterschieds zwischen der Temperatur des Materials und der Temperatur der Kühlflüssigkeit von 1 C. Das gekühlte Material wird etwa 12 Stunden auf + 16 C gehalten, während es leicht gerührt wird und dann auf etwa + 8 C gekühlt. Der Niederschlag wird dann mit einem Bandfilter im Vakuum entfernt.
In einer weiteren Variante können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmaterial auf + 75 C unter Stickstoff erhitzt wird und dann innerhalb eines Zeitraums von 5 bis 6 Stunden auf + 8 C herabgekühlt wird.
In einer weiteren Variante können ähnliche "raffinierte mit Glycerin umgeesterte Maisöl"Zusammensetzungen erhalten werden, indem das Ausgangsmatenal 1 Stunde auf + 80 C erhitzt wird und dann unter Anwendung eines stufenweisen Kühlverfahrens auf + 8 C gekühlt wird. Das Kühlverfahren umfasst : kühlen 1 Stunde auf + 25 C, 8 Stunden halten auf + 25 C, kühlen auf + 20 C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 20 C, kühlen auf + 15 C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 15 C, kühlen auf + 10 C in 0,5 Stunden, 1 Stunde halten auf + 10 C, kühlen auf + 8 C in 0,5 Stunden, 2 Stunden halten auf + 8 C und filtern der Charge durch ein 0,5 m Meshfilter unter einem Druck von 0,5 bar.
Ein typisches raffiniertes Produkt, das bei diesen Verfahren erhalten wird, enthält folgendes:
EMI7.2
<tb>
<tb> Komponenten
<tb> Glyceride <SEP> :
<tb> mono <SEP> 33,3
<tb> di <SEP> 52,1
<tb> tri <SEP> 14,6
<tb> Fettsäuren:
<tb> Plamitinsäure <SEP> (C16) <SEP> 7,8
<tb> Stearinsäure <SEP> (C18) <SEP> 1,7
<tb> Ölsäure <SEP> (C18:1) <SEP> 31,6
<tb> Linolsäure <SEP> (C18:2) <SEP> 57,7
<tb> Glyceringehalt <SEP> < 1 <SEP> %
<tb>
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Beispiel 2 :
Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen
EMI8.1
<tb>
<tb> Komponente <SEP> B <SEP> 2(a) <SEP> B <SEP> 2(b) <SEP> B <SEP> 2(c) <SEP> B <SEP> 2(d) <SEP> B <SEP> 2(e) <SEP>
<tb> /mg <SEP> /mg <SEP> /mg <SEP> /mg <SEP> /mg
<tb> Ciclosporin <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> 1,2-Propylenglycol <SEP> 37 <SEP> 38 <SEP> 80 <SEP> 19 <SEP> 160
<tb> Ethanol <SEP> 75 <SEP> 135 <SEP> 50 <SEP> 67,5 <SEP> 100
<tb> MAISINE113
<tb> LABRAFIL <SEP> 2125 <SEP> CS <SEP> 344 <SEP> 40 <SEP> 172 <SEP> 80
<tb> TWEEN <SEP> 80 <SEP> 225 <SEP> 383 <SEP> 280 <SEP> 191,5 <SEP> 560
<tb> Gesamt <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> 500 <SEP> 1000 <SEP> 500 <SEP> 500 <SEP> 1000
<tb>
Das Cyclosporin wird in 1,2-Propylenglycol und Ethanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. MAISINE oder LABRAFIL 2125 CS und TWEEN 80 werden zur erhaltenen Lösung wiederum unter Rühren zugegeben.
Die erhaltene Mischung wird in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Hartgelatinekapseln können versiegelt werden, zum Beispiel unter Verwendung der Quali-Seal-Technik.
Statt dass die Mischung in der angegebenen Menge in Einheitsdosierungsformen (zum Beispiel Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln) gefüllt wird, kann eine Lagermischung hergestellt werden, indem die angegebenen Komponenten in den angegebenen Verhältnissen vereinigt werden. Solche Lagermischungen können dazu dienen, die erforderliche Dosis für einen Patienten, der eine andere Dosierung als ein einfaches Vielfaches der Einheitsdosierungsform benötigt, exakt zu verabreichen.
Beispiel 3 : Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen für Verbindung Z
EMI8.2
<tb>
<tb> Komponente <SEP> B <SEP> 3 <SEP> (a) <SEP> 3 <SEP> (b) <SEP> B3(c)
<tb> /mg <SEP> /mg <SEP> /mg
<tb> Verbindung <SEP> Z <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 1,2-Popylenglycol <SEP> 100 <SEP> 112,5 <SEP> 115
<tb> MAISINE175
<tb> LABRAFIL <SEP> 2125 <SEP> CS <SEP> - <SEP> 90 <SEP> 115
<tb> TWEEN <SEP> 80 <SEP> 175 <SEP> 247,5 <SEP> 345
<tb> Gesamt <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> 500 <SEP> 500 <SEP> 625
<tb>
Das Cyclosporin wird in 1,2-Propylenglycol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst MAISINE oder LABRAFIL 2125 CS und TWEEN 80 werden zu der erhaltenen Lösung wiederum unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wird in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Hartgelatinekapseln können versiegelt werden, zum Beispiel unter Verwendung der Quali-SealTechnik.
Statt die Mischung in der angegebenen Menge in Einheitsdosierungsformen (das heisst Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln) zu füllen, kann eine Lagermischung hergestellt werden, indem die angegebenen Komponenten in den angegebenen Verhältnissen vereinigt werden.
Solche Lagermischungen können dazu dienen, die erforderliche Dosis an einen Patienten, der eine andere Dosierung als ein einfaches Vielfaches der Einheitsdosierungsform benötigt, exakt zu verabreichen.
Beispiel 4-. Biologische Verfügbarkeit bei Hunden
Die biopharmazeutischen Eigenschaften werden getestet unter Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform in Gelatinekapseln, die Ciclosporm oder
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Verbindung Z enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden getestet, indem die Formen an acht männliche Beagle-Hunde in einem Kreuzversuch verabreicht werden. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin oder Verbindung Z wird 24 Stunden lang im Gesamtblut bestimmt. Die Flächen unter der Kurve der Blutkonzentration gegenüber den Zeitkurven (AUC), Cmax und Tmax werden bestimmt.
Formen : Eine Dosis von 50 mg Ciclosporin/Hund unter Verwendung der Formen der Beispiele 2 (a), 2 (c), 2 (d), 3(a), 3(b), 3 (c).
Arzneimittelverabreichung:
Acht männliche Beagle-Hunde, die jeweils etwa 12 kg wiegen, werden verwendet Zwanzig Stunden vor der Arzneimittelverabreichung wird die Nahrung weggenommen, aber die Tiere haben freien Zugang zu Wasser bis zum Beginn des Experiments. Die Dosierungsformen werden an die Tiere mit Sonde früh am Morgen verabreicht (ungefähr 8 Uhr) und erhalten anschliessend 20 ml einer 0,9-prozentigen NaCI-Lösung. Drei Stunden nach der Verabreichung haben die Tiere wieder freien Zugang zu Wasser und Nahrung. Ein Zeitraum von einer Woche zum Ausspülen ist notwendig zwischen zwei Verabreichungen an das gleiche Tier.
Blutuntersuchung :
Blutproben mit jeweils 2 ml (oder 5 ml für die Blindprobe) werden aus der Vena Cephalica (Vorderbein) mit einer sterilen Nadel (Durchmesser etwa 1,2 mm) entnommen und in 5 ml-Plastikröhrchen, die EDTA enthalten, bei-15 Minuten, nach 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gesammelt. Die Blutproben werden bei etwa -18 C bis zum Arzneimitteltest gelagert. Die Blutproben werden mit Radioimmunoassays (RIA) analysiert. Die mittleren Blutkonzentrationen an Ciclosporin oder Verbindung Z für die Hunde werden aufgetragen.
Die Flächen unter der Kurve der Blutarzneimittelkonzentration gegen die Zeit (AUC) werden berechnet unter Verwendung der Trapezregel. Eine Varianzanalyse (CV) wird durchgeführt und die mittleren AUC, Cmax und Tmax werden statistisch mit dem Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Zusam- <SEP> AUCo-24h <SEP> h <SEP> Cmax <SEP> Tmax
<tb> menset- <SEP> Durchschnitt <SEP> CV <SEP> Durchschnitt <SEP> CV <SEP> Durchschnitt <SEP> CV
<tb>
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> B <SEP> 4220 <SEP> 13 <SEP> 814 <SEP> 15 <SEP> 0,9 <SEP> 26
<tb> 2 <SEP> (a)
<tb> B <SEP> 9857 <SEP> 25 <SEP> 1545 <SEP> 14 <SEP> 13 <SEP> 61
<tb> 3(a)
<tb> B <SEP> 3459 <SEP> 23 <SEP> 806 <SEP> 15 <SEP> 0,8 <SEP> 36
<tb> 2 <SEP> (c)
<tb> B <SEP> 4065 <SEP> 21 <SEP> 884 <SEP> 31 <SEP> 0,9 <SEP> 40
<tb> 2 <SEP> (d)
<tb> B <SEP> 8767 <SEP> 29 <SEP> 1146 <SEP> 23 <SEP> 1,3 <SEP> 30
<tb> 3(b)
<tb> B <SEP> 11558 <SEP> 23 <SEP> 1729 <SEP> 18 <SEP> 1,1 <SEP> 21
<tb> 3(c)
<tb>
Das Verhalten und das Körpergewicht der Tiere werden während der Studie untersucht. Kein Gewichtsverlust oder anormales Verhalten können nachgewiesen werden.
Die Zusammensetzungen haben eine therapeutisch wirksame biologische Verfügbarkeit.
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Beispiel 5: Klinischer Test
Die pharmazeutischen Eigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung beim Menschen werden verglichen mit denen der Marktform von Ciclosporin in einem Versuch mit Menschen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden getestet, indem die Formen 18 gesunden Freiwilligen in einem Kreuzversuch oral verabreicht werden, in nüchternem und gesättigtem Zustand. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin wird 24 Stunden lang im Gesamtblut bestimmt unter Verwendung eines spezifischen monoclonalen Antikörpers. Die Flächen unter der Kurve der Blutkonzentration gegen die Zeit (AUC), Cmax und Tmax werden bestimmt.
Dreimal wird 200 mg Ciclosporin in einer der Form von Beispiel 2 (a) entsprechenden Form oral verabreicht in nüchternem und gesättigtem Zustand. Zum Vergleich werden dreimal 200 mg Ciclosporin in Form der Marktform von Ciclosporin oral in nüchternem Zustand verabreicht. Blutproben mit jeweils 2 ml (oder 5 ml für die Blindprobe) werden mit einer sterilen Nadel entnommen und in 5 ml-Plastikröhrchen, die EDTA enthalten, -15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gesammelt. Die Blutproben werden bei etwa -18 C bis zum Arzneimitteltest aufbewahrt. Die Blutproben werden mit Radioimmunoassay (RIA) unter Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers analysiert. Die mittleren Blutkonzentrationen von Ciclosporin werden aufgetragen.
Flächen unter der Kurve für die Blutarzneimittelkonzentration gegen die Zeit (AUC) werden berechnet unter Verwendung der Trapezregel. Eine Varianzanalyse (CV) wird durchgeführt und die mittleren AUC-Werte, Cmax und Tmax werden statistisch mit dem Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
EMI10.1
<tb>
<tb>
Zusam- <SEP> AUC0-24h <SEP> Cmax <SEP> Tmax
<tb> menset- <SEP> Durchschnitt <SEP> CV <SEP> Durchschnitt <SEP> CV <SEP> Durchschnitt <SEP> CV
<tb>
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> B <SEP> 2a <SEP> 4013 <SEP> 16 <SEP> 964 <SEP> 20 <SEP> 1,5 <SEP> 24
<tb> (nüchtern)
<tb> B2a <SEP> 4066 <SEP> 18 <SEP> 918 <SEP> 33 <SEP> 1,7 <SEP> 37
<tb> (gesättigt)¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> Markt <SEP> 2958 <SEP> 35 <SEP> 637 <SEP> 41 <SEP> 2,3 <SEP> 52
<tb> (nüchtern)
<tb>
Die jeweiligen biologischen Verfügbarkeiten sind:
Beispiel 2a (nüchtern) : 151
Beispiel 2a (gesättigt): 159
Marktform (nüchtern): 100
Die Ergebnisse zeigen, dass die Variabilität der Blutkonzentration bei einem einzelnen Patienten um mehr als das Zweifache vermindert wird mit der Formulierung von Beispiel 2a Auch die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die biologische Verfügbarkeit ist gering.
Weiterhin ist das Verhältnis Cmax/AUC (das einen Hinweis auf die Absorptionsrate gibt) bis zu 30 % höher bei der Formulierung von Beispiel 1. Darüberhinaus ist der Absorptionsgrad bis zu zweimal höher, im Durchschnitt 1,5-mal höher bei der Formulierung von Beispiel 1. Somit haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als die Marktform.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.