AT397199B

AT397199B - Verfahren zur herstellung eines transdermalen therapeutischen membransystems mit diclofenac

Info

Publication number: AT397199B
Application number: AT0160487A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-25
Publication date: 1994-02-25
Also published as: PH26781A; GB2192539A; DK326587A; FR2601588A1; NZ220861A; HU197984B; ATA160487A; HUT44180A; DD263448A5; AU7476287A; JPS638329A; DK326587D0; NO872685L; AU612323B2; PT85158A; NL8701508A; IT8748097A0; GB8714625D0; FI872808A0; FR2601588B1

Description

AT 397 199 B

Die transdermale Applikation von Wirkstoffen ist häufig in den Fällen angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder Nebenwirkungen führt. So ist die topische Anwendung auf der Haut bevorzugt, wenn Wirkstoffe unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts systemisch wirken sollen.

In der DE-OS 3,336,047 sind topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis einer Öl/Wasser Emulsion mit Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat als Wirkstoff beschrieben.

In der EP-Al-139 127 sind transdermale therapeutische Systeme in Matrixform (polymere Laminate ohne Reservoir) beschrieben, worin Diclofenac als Wirkstoff genannt ist

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein transdermal applizierbares therapeutisches System mit dem Wirkstoff Diclofenac oder mit einem Salz davon bereitzustellen, welches sich durch verbesserte Penetrationseigenschaften und Resorption auszeichnet

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems mit einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran und Wirkstoffreservoir gelöst unter Einsatz von 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on oder NN-Dimethyllauroylamid als Hilfsstoffen, welche die Permeationsfähig-keit des Wirkstoffs verstärken, dadurch gekennzeichnet daß man in das System den Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer flüssigen Zubereitung unter Einsatz von Paraffinöl zusammen mit l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on oder Ν,Ν-Dimethyllauroylamid einbringt

Ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac (o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure) ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, ein Säureadditionssalz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-Ci-C4-alkylamin, z. B. Diethyl- oder Triethylamin, Hydroxy-C2-C4-alkylamin, z. B. Ethanolamin, (Hydroxy-C2-C4-alkyl)-(Ci-C4-alkyl)2*amin, z. B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. das Tetramethylammonium- oder Cholinsalz von Diclofenac. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und N,N-Dimethyllauroylam id haben in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Membransystemen permeationsverstärkende Eigenschaften und können die Durchflußmenge von Diclofenac oder einem Salz davon durch die Haut pro Zeiteinheit steigern. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone® = Nelson Corp.) und Ν,Ν-Dimethyllauroylamid sind bekannte Verbindungen. Für die transdermale Verwendung geeignetes Paraffinöl ist insbesondere eine gereinigte, klare, ölige, geschmack- und geruchlose Mischung gesättigter, aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffe, z. B. dünn- oder dickflüssiges Paraffinöl oder Vaselinöl.

Bevorzugt ist dickflüssiges Paraffin mit einem Siedepunkt über 300 °C und den in Pharmakopöen, z. B. DAB, OeAB, Helv., USP oder CF, u. a. angegebenen Dichte- und Viskositätswerten, z. B. 0,865 - 0,890 und > 120 + 20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845 - 0,905 und > 38,1 cSt (37,8 °C - USP XIX), 0,865 - 0,895 und > 40 cP (Helv. VI) oder 0,860 - 0,885 und > 37 cSt (50 °C - CF 65) sowie mit den in den genannten Pharmakopöen angegebenen Reinheitsvorschriften bzw. Höchstgrenzen für Verunreinigungen.

Transdermale therapeutische Membransysteme (TTS) haben den Vorteil, daß in solchen Systemen die kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut über einen längeren Zeitraum von ca. 24 Stunden bis zu einer Woche erfolgen kann, im Gegensatz zu Gelen oder Salben, die gegebenenfalls mehrmals am Tage aufgetragen werden müssen. Mit Hilfe von transdermalen therapeutischen Systemen lassen sich gleiche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit applizieren und damit eine gleichmäßige systemische Wirkung erzielen.

Als transdermale therapeutische Systeme können beispielsweise die in den US-PS Nr. 3,598,122,3,598,123, 3,797,494 und 4,060,084 beschriebenen, vorzugsweise die in da1 DE-OS-26 04 718 bzw. in den US-PS 4,031,894 und 4,262,003 oder von H. Asche in Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257 - 260 (1985) beschriebenen transdermalen membrankontrollierten Systeme, zur Anwendung kommen, wobei diese Anwendung nicht auf die in diesen Publikationen beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme beschränkt ist. Das bevorzugte transdermale therapeutische System gemäß DE-OS-26 04 718 ist ein System in Form einer pflasterartigen Auflage, das den Wirkstoff, z. B. das Diclofenac-Natriumsalz, transdermal unter Vermeidung von Nebenwirkungen zunächst in einer Anfangsstoßmenge von ca. 10 bis 200 pg/cm^ Haut abgibt und anschließend in einer Menge von 03 bis 5 pg/h freisetzt, so daß der Wirkstoffgehalt im Plasma annähernd konstant aufrechterhalten bleibt. ln membrankontrollierten Systemen kann die Auflage aus mehrschichtigen Laminaten bestehen, welche in Richtung auf die Anwendungsfläche gesehen folgende Schichten bilden: a) eine schützende Rückseite; b) ein gelartiges Mineralöl-polymeres Kohlenwasserstoff-Wirkstoff-Reservoir, mit dem Wirkstoff und dem Permeationsverstärker, welches die Quelle für die konstante Dosierung darstellt; c) eine semipermeable Membran, die die konstante Abgabegeschwindigkeit zum Teil steuert; und d) eine gelartige Mineralöl-polymere Kohlenwasserstoff-Wirkstoff-Klebeschicht, die als Quelle für die anfängliche Stoßdosis dient, sowie weiteren Klebemitteln, mit denen die Auflage nach Entfernung einer Schutzfolie auf der Haut befestigt wird. -2-

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In den genannten transdermalen therapeutischen Systemen werden polymere Kohlenwasserstoffe verwendet, z. B. Polymere mit aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen Grundmolekülen, z. B. Polypropylen, Polybutylen, Polybutylethylen, Polypropylethylen oder Polystyrol.

Im gelartigen Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir b) ist der Wirkstoff, z. B. Diclofenac-Natrium, teils gelöst und teils ungelöst homogen im gelförmigen Gemisch bestehend aus Mineralöl mit einer Viskosität von ungefähr 10 bis 100 cP bei 25 ÖC, einem polymeren Kohlenwasserstoff, zrB. Polyisobuten, und dem Permeationsverbesserer l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on oder Ν,Ν-Dimethyllauroylamid dispergiert. Das Gemisch aus Mineralöl und polymerem Kohlenwasserstoff wirkt als Haftmittel und hält die pflasterartige Auflage zusammen. Das Mineralöl wird außerdem als Träger (Vehikel) für den Wirkstoff verwendet, welcher nur eine begrenzte Löslichkeit in Mineralöl (ca. 2 mg/ml) aufweist. Die maximalen Wirkstoffmengen in der Reservoirschicht werden so gewählt, daß das Mineralöl im wesentlichen während der ganzen Abgabezeit der pflasterartigen Auflage mit dem Wirkstoff gesättigt ist.

Die nächste Schicht des mehrschichtigen Laminats ist eine semipermeable Schicht c), z. B. eine mikroporöse Membran, deren Poren mit dem oben beschriebenen Vehikel gefüllt sind, und welche die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, steuert. Der Durchfluß des Wirkstoffs durch die semipermeable Schicht und die Auflagefläche der Membran müssen so gewählt werden, daß der Wirkstoff aus der Reservoirschicht im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit im Bereich von ca. 0,3 bis 5 pg/h an die Haut abgegeben wird. Die semipermeable Membran wird aus polymeren Materialien hergestellt, durch die der Wirkstoff mittels Diffusion hindurchtreten kann. Polymere, die sich zur Herstellung solcher Membranen eignen, sind in den weiter vorne genannten Publikationen beschrieben, z. B. Polypropylen, Polyacrylate, Polyvinylchlorid, Polyester, silikonierte Polyesterfolie, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyacrylnitrat, Copolymere von Ethylen mit anderen Monomeren, z. B. Vinylacetat, oder Qrganopolysiloxan-Kautschuk.

Die als Haftschicht bezeichnete Schicht d) des Laminats setzt sich im wesentlichen aus den gleichen Bestandteilen wie die bereits beschriebene Schicht b) zusammen, enthält als Wirkstoff z. B. das Diclofenac-Na-Salz, das die Stoßdosierung bei Beginn der Anwendung des Systems verursacht. Mit Hilfe der stark haftenden Schicht d), z. B. bestehend aus Polyisobuten-Klebematerial, wird die pflasterartige Auflage auf der Haut befestigt, nachdem eine abziehbare Schutzschicht z. B. Aluminiumfolie, unmittelbar vor der Anwendung entfernt worden isL

Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme können zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können in TTS Tagesdosismassen von ca. 25 - 200 mg Wirkstoff zur Anwendung gelangen.

Diclofenac und die Salze davon sind bekannt, siehe Merck Index 1983, No. 3066.

Die Verwendung von Ν,Ν-Dimethyllauroylamid als Penetrationsmittel bzw. Permeationsverstärker zur Erzielung einer systemischen Wirkung ist bekannt, siehe beispielsweise die US-PS 4,P31,894.

Die Verwendung von l-Dodecylazacycloheptan-2-on, als Penetrationsmittel bzw. Permeationsverstärker zur Erzielung einer systemischen Wirkung von topisch angewendeten Wirkstoffen ist in der US-PS 4,405,616 beschrieben.

Versuchsbericht I 1. Materialien 1.1. Diclofenac-Natrium (reinst) 12. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 1.3. Ν,Ν-Dimethyllauroylamid 1.4. Mineralöl (reinst) 2. Durchführung

Ein ca. 3 x 3 cm großes Stück Epidermis vom Schwein wurde in eine Diffusionszelle nach der von T. J. Franz, J. Invest. Dermatol. M> 190 -195 (1975), angegebenen Methode montiert. Im unteren Akzeptorkompartiment wurde isotonische Phosphatpufferlösung vom pH 7,4 und im oberen Donorkompartiment jeweils a) eine übersättigte Lösung bzw. Suspension (ca. 5%-ig) von Diclofenac-Na in Mineralöl (Grundvehikel), b) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, c) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer Dimethyllauroylamid eingefüllt. Die Permeabilitäten wurden für jede Probe in einem Zeitraum von 24 Stunden nach 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Der Gehalt an Diclofenac-Na im Akzeptorkompartiment der Diffusionszelle wurde mittels HPLC bestimmt Aus den ermittelten Konzentrationen wurde die seit Beginn des Versuchs durch die Epidermis permeierte Menge an Diclofenac pro cm^ (kumulative Permeation) sowie der Fluß an Diclofenac im zurückliegenden Zeitintervall pro cm^ und Stunde berechnet. Folgende Werte wurden gefunden: -3-

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Tabelle

Konzentr. Kumulative Fluß Permeations- Permeation [rng/tm2. h] verbesserer 0-24h [Gew.%] flig/bm2] 0-3h >24h a) Grundvehikel + Diclofenac-Na - 36 2£ 1,4 b) l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 5 240 20 5 + Grundvehikel " + Diclofenac-Na 20 11300 19 610 c) Dimethallauroylamid 5 2800 43 140 + Grundvehikel + Diclofenac-Na 20 7100 27 360

Versuchsbericht II 2 Probanden werden je drei flache Teflonkammem von 2,5 cm2 Fläche mit Dichtungsrand auf die intakte Haut des Thorax geklebt (total 7,5 cm2). Jede der Kammern wird mit einer Formulierung aus 10 mg Diclofenac-Na, 10 mg l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und 30 mg Paraffinöl gefüllt (total 30 mg Diclofenac-Na) und über 24 h am Applikationsort belassen. Urin wird in Intervallen von 0 - 5,5 -10,10 - 24 und 24 - 48 h gesammelt und auf ausgeschiedenen Wirkstoff analysiert. Aus der Ausscheidung läßt sich eine mittlere Zufuhr an Diclofenac-Na von 0,35 pg/cm2. 24 h berechnen.

Beispiel l:

Transdermalsvstem mit flüssigkeitsgefülltem porösem Reservoir

Ein kreisrundes Stück Folie aus gesintertem Polypropylen von 1 mm Dicke und 3,6 cm Durchmesser mit einer mittleren Porenweite von 5 μπι und einem relativen Porenvolumen von 20 % wird auf eine mit medizinischem Siliconkleber (Dow Corning) beschichtete Polyehtylenterephtalatfolie (Mylar® von Du Pont) von 20 um Dicke und 5,5 cm Durchmesser zentrisch aufgeklebt. Im Vakuumschrank werden 200 mg der folgenden Mischung aufgetragen und durch Belüftung in die poröse Folie eingepreßt: 4 g Diclofenac-Na 16 g l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 80 g Paraffinöl dünnflüssig 0,1 g Tween®80

Zur Herstellung der Mischung wird das Diclofenac-Na Salz in einer Glasperlmühle (Dynomill®) auf eine Feinheit von weniger als 1 pm gemahlen.

Beispiel 2:

Transdermalsvstem mit flüssig gefülltem Sachet-Reservoir

Aus Verbundfolie Polyester-Polyethylen als Abdeckfolie und porösem Polypropylen (Celanese) als Kontrollmembran wird durch thermische Siegelung entlang des Umfanges ein Sachet von 10 cm2 hergestellt.

Durch einen Einstich vom Rand her wird mittels einer Injektionsnadel 250 mg der Mischung, wie bei Beispiel 1 beschrieben, eingefüllt und die Einstichstelle thermisch verschweißt. Das gefüllte System wird mittels medizinischer Pflaster auf der Haut appliziert. -4-

Claims

5 ÄT397199B PATENTANSPRÜCHE 10 1. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Systems mit einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran und Wirkstoffreservoir für die transdermale Applikation von Diclofenac oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon unter Einsatz von 1 -n-Dodecylazacycloheptan-2-on oder N,N-Dimethyllauroylamid als Hilfsstoffen, welche die Permeationsfähigkeit des Wirkstoffs verstärken, dadurch gekennzeichnet, daß 15 man in das System den Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer flüssigen Zubereitung unter Einsatz von Paraffinöl zusammen mit l-n-Dodecylazaeycloheptan-2-on oder Ν,Ν-Dimethyl-lauroylamid einbringt
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Diclofenac-Natrium einsetzt 20 -5-