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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Pyridylalkylthio-benzimidazolen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 und R'gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl in beliebiger Position darstellen, R6 Wasserstoff, Methyl
EMI1.2
R"und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und dass einer der drei Substituenten R3, R4 und R auch eine andere Bedeutung als Methyl hat, wenn zwei dieser Substituenten für Wasserstoff stehen, sowie von deren Hydraten, Stereoisomeren und Salzen. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Synthese von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel (IV) weisen wertvolle Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen auf. Sie wirken auf die Magensäuresekretion, hemmen exogen bzw. endogen stimulierte Magensäuresekretion und können zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung wichtiger Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Formel (IV) zu schaffen.
Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI1.4
und
EMI1.5
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worin R I und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in beliebiger Position darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl bedeutet und R 4 für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei höchstens eine Methylengruppe zwischen S und der Pyridylgruppe vorhanden ist und wobei die Pyridylgruppe mit Alkyl oder Halogen weiter substituiert sein kann, eine inhibitorische Wirkung auf Magensäuresekretion besitzen.
Es wurde nun jedoch überraschend festgestellt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eine noch grössere inhibitorische Wirkung als die bekannten Verbindungen der Formeln (V) und (VI) haben.
EMI2.1
wenn es für Alkyl steht, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
Stehen R'und R'für Halogen, so sind sie Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
Stehen R'und R'für Alkoxy, so sind sie zweckmässig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
R'und R2 für Alkanoyl haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Acetyl.
Eine bevorzugt herstellbare Gruppe von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.
(IV) ist jene, bei der R'und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Carbomethoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, wobei R I und R2 nicht beide Wasserstoff sind, R6 für Wasserstoff steht, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Äthoxy darstellen, mit der oben angeführten Massgabe.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der R'und R"gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R Methyl, R4 Methoxy und R 5 Methyl darstellt.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der R1 und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt, und R3 Wasserstoff, R 4 Methoxy und RS Methyl, oder R Methyl, R4 Methoxy und Rus Wasserstoff ist.
Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist jene, bei der R'und R2 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R 6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R3 und Rus Wasserstoff sind und R4 Methoxy ist.
Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist
EMI2.2
und R und Rs Methyl sind, und R4 Wasserstoff ist.
Eine sechste bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (IV) ist
EMI2.3
und R'gleichCarbomethoxy, Alkoxy oder Alkanoyl sind, R6 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R3, R* und R5 alle Methyl darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI3.1
worin R'und R'obige Bedeutung haben und Z'für SH oder für eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R, R , R'* und R obige Bedeutung haben und Z2 für eine reaktive, veresterte Hydroxygruppe oder für SH steht, umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt wird und/oder eine erhaltene Stereomerenmischung gewünschtenfalls in die reinen Enantiomeren oder Diastereomeren aufgetrennt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
EMI3.3
Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert. Butylhypochlorit, Diazabicyclo [2, 2, 2]- octan-Brom-Komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxyd, Mangandioxyd, Chromsäure, Cer (IV) ammoniumnitrat, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid. Die Oxydation wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, in dem das Oxydationsmittel hinsichtlich des zu oxydierenden Produktes in gewissem Überschuss vorhanden ist, vorgenommen.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin entweder Z'oder Z2 eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R, R', R , R'*, R und R 6 wie oben mit der dort angegebenen Massgabe definiert sind, umgesetzt.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, wobei beides in den Bereich der Erfindung fällt.
So können basische, neutrale oder gemischte Salze genauso wie Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in die freie Base umgewandelt werden, entweder unter Verwendung von basischen Mitteln, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch akzeptable Salze bilden.
Solche Säuren umfassen die Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Per- chlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-, Succin-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungs- mittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Basen können gebildet werden, von der
Lösung abgetrennt werden, und dann kann die freie Base aus einer neuen Salzlösung in reinerem
Zustand rückgewonnen werden. Wegen der Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier
Basenform und ihren Salzen ist es verständlich, dass die Herstellung der entsprechenden Salze in den Rahmen der Erfindung fällt.
Manche der neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomeren oder Racemate oder, wenn sie zumindest zwei asymmetrische Kohlen- stoffatome enthalten, als Isomerenmischung (racemische Mischung) vorliegen.
Die Isomerenmischungen (racemische Mischungen), die erhalten werden, können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation aufgetrennt werden.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z. B. Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Verwendung von Mikroorganismen, Reaktionen mit optisch aktiven Säuren, die Salze bilden, die abgetrennt werden können, Auftrennung auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten der Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Säuren sind die Lund D-Formen der Weinsäure, di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, durch an sich bekannte Verfahren erhalten werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz, nämlich ein nichttoxisches Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Der Träger kann ein Feststoff, halbfester Stoff, flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise beträgt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0, 1 bis 95%-Masse des Präparates, zwischen 0, 5 und 20%-Masse bei Präparaten zur Injektion und zwischen 2 und 50%-Masse bei Präparaten zur oralen Verabreichung.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung in Dosiseinheitsform zur oralen Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermittel, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Polyäthylenglykolwachse, vermischt werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. Werden beschichtete Tabletten gewünscht, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthalten kann, oder mit einem in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden.
Zu dieser Beschichtung können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an enthaltenen aktiven Verbindungen unterscheiden zu können.
Weiche Gelatinekapseln können hergestellt werden, die eine Mischung aus der aktiven, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung und Pflanzenöl enthalten. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Dosiseinheiten für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in Form von Gelatine-Rektalkapseln erzeugt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirups oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. Lösungen, die von 0, 2 bis 20%-Masse an aktivem Ingredienz enthalten und bei denen der Rest aus Zucker und einer Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssige Präparate Farbmittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
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Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässerige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10%-Masse hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können in Ampullen zu verschiedenen Dosiseinheiten hergestellt werden.
Pharmazeutische Tabletten für orale Anwendung werden auf folgende Weise hergestellt : Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengrösse gemahlen oder gesiebt, und das Bindemittel wird homogenisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch aktiven Verbindungen und die Hilfsstoffe werden mit der Bindemittellösung zusammengemischt. Die resultierende Mischung wird zur Bildung einer gleichmässigen Suspension mit der Konsistenz von nassem Schnee angefeuchtet. Die Anfeuchtung bewirkt ein leichtes Zusammenklumpen der Teilchen, und die resultierende Masse wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengrösse von ungefähr 1 mm durchgepresst. Die Schichten der Mischung werden in sorgfältig gesteuerten Trockenräumen ungefähr 10 h lang getrocknet, um die gewünschte Teilchengrösse und-konsistenz zu erhalten.
Die Granalien der getrockneten Mischung werden zur Entfernung jeglicher Pulveranteile gesiebt.
Zu dieser Mischung werden zerfallsfördernde Mittel, Gleitmittel und Antiadhäsive zugegeben. Schliesslich wird die Mischung unter Verwendung einer Maschine mit den passenden Stanzern und Stempeln zur Erzielung der gewünschten Tablettengrösse in Tabletten gepresst. Der angewendete Druck wirkt sich auf die Grösse der Tablette, auf ihre Festigkeit und Wasserlöslichkeit aus. Der angewendete Kompressionsdruck sollte zwischen 0,5 und 5 t liegen. Tabletten werden mit einer Geschwindigkeit von 20000 bis 200000/h hergestellt. Die Tabletten, insbesondere die scharfschmeckenden und bitteren, können mit einer Schicht Zucker oder irgendeiner andern geniessbaren Substanz überzogen werden. Sie werden dann in Maschinen mit elektronischen Zähleinrichtungen verpackt.
Zu den verschiedenen Verpackungsarten gehören Glas- oder Plastikbehälter, Schachteln, Röhren und Packungen für spezielle Dosen.
Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert je nach individuellem Bedarf und Verabreichungsform. Im allgemeinen liegen Oraldosen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz und Intravenösdosen zwischen 5 und 20 mg/Tag.
Untersuchung der biologischen Wirkung : Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsinhibitoren auf, wie durch die folgenden Tests bewiesen wird. Zur Bestimmung der magensäuresekretionsinhibitorischen Eigenschaften wurden Experimente an Hunden bei Bewusstsein vorgenommen, die Magenfisteln herkömmlicher Art und Duodenalfisteln aufwiesen, wobei letztere zur direkten Intraduodenalverabreichung der Testverbindungen herangezogen wurden. Nach 18 h Hungern ohne Wasserverabreichung wurde den Hunden eine Subkutaninfusion von Pentagastrin (1 bis 4 nMol/kg'h) gegeben, die 6 bis 7 h dauerte. Der Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden Proben alle 30 min gesammelt.
Ein aliquoter Anteil jeder Probe wurde mit 0, 1 n NaOH auf einen PH-Wert von 7,0 zur Bestimmung der titrierbaren Säurekonzentration unter Verwendung eines automatischen Titrators und PH-Messers (Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) titriert. Die Säureabgabe wurde in mMol H/60 min ausgedrückt. Die Inhi- bition in Prozenten im Vergleich zu Kontrollexperimenten wurde für jede Verbindung berechnet, und die maximale inhibitorische Wirkung ist in Tabelle 1 angegeben. Die in 0,5% Methooel" (Methylcellulose) suspendierten Testverbindungen wurden intraduodenal in Dosen von 4 bis 20 pMol/kg verabreicht, als die Sekretionsreaktion auf Pentagastrin ein gleichmässiges Niveau erreicht hatte.
Beim Test wurden bereits bekannte Verbindungen mit einer Anzahl von gemäss den nachstehenden Arbeitsvorschriften erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) verglichen, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
Die folgenden Daten über die Magensäureinhibitionswirkung wurden für eine Anzahl von nach der beschriebenen Methode getesteten Verbindungen erhalten.
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Tabelle 1
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> Verb. <SEP> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> beitsvorschrift <SEP> pMol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 90
<tb> 4 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 60
<tb> 7 <SEP> 5-COCH. <SEP> 6-CH. <SEP> 11 <SEP> CH. <SEP> H <SEP> OH, <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> 9 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-Ch3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 95
<tb> 11 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 70
<tb> x <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 30
<tb> x <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 8 <SEP> 80
<tb> 2 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 60
<tb> 5 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH,
<SEP> H <SEP> 2 <SEP> 90
<tb> 12 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2 <SEP> 70
<tb> 13 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 80
<tb> 14 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 100
<tb> 15 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 75
<tb> 16 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 65
<tb> 17 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 90
<tb> la <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH3
<tb> x <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 0
<tb> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH,
<SEP> 4 <SEP> 40
<tb> 10 <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 40
<tb> x <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 30
<tb> x <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 12 <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> 19 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 60
<tb> 20 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 0,5 <SEP> 65
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 20 <SEP> 90
<tb> x <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 50
<tb>
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EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<tb> Verb.
<SEP> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> beitsvorschrift <SEP> pMol/kg <SEP> % <SEP> Inhibition
<tb> Nr.
<tb>
21 <SEP> 5-COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CHs <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 60 <SEP>
<tb> x <SEP> 5-COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C, <SEP> H, <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> 22 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCHa <SEP> CH,
<tb> 23 <SEP> 5-OCh3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 0.
<SEP> 5 <SEP> 65
<tb> x <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> 24 <SEP> 5-CHi, <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> OCH3, <SEP> CHS <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> x <SEP> S-CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH, <SEP> 0,5 <SEP> 60
<tb> x <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> 28 <SEP> 5-COOC <SEP> 2 <SEP> Hs <SEP> H <SEP> H <SEP> M, <SEP> OCH3 <SEP> CHa <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> 26 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> OCh3 <SEP> CH, <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> 27 <SEP> 5-CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H4OCHa <SEP> H <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> 29 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> H <SEP> CHU <SEP> CHUS <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 0,
<SEP> 5 <SEP> 40
<tb>
x bedeutet bereits bekannte Verbindung
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) können beispielsweise nach folgenden Rahmenvorschriften hergestellt werden.
1. Eine 1,2-Diaminoverbindung, wie o-Phenylendiamin, wurde mit Kaliumäthylxanthat (gemäss Org. Synth. Vol. 30, S. 56) zur Bildung von 2-Mercaptobenzimidazol (Verbindung der allgemeinen Formel (II)) umgesetzt ;
2. die Verbindung 2-Chlormethylpyridin (Verbindung der allgemeinen Formel (III)) wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (gemäss Arch. Pharm. Vol. 26, S. 448-451 (1956) hergestellt ;
3. die Verbindung 2-Chlormethylbenzimidazol wurde durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt.
In den nachstehenden Arbeitsvorschriften ist die Herstellung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Oxydation erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben.
Arbeitsvorschrift 1 : 28, 9 g 2- [2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-5-acetyl-6-methyl-benzimidazol wurden in 160 ml CHC13 gelöst, 24,4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden unter Rühren und Kühlen auf 5 C in Portionen zugegeben. Nach 10 min wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert.
Das Filtrat wurde mit CH2 Cl2 verdünnt, mit Na2CO3-Lösung gewaschen, über Na 2 SO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei Verdünnung mit CH 3 CN, und
EMI7.3
kristallisiert. Ausbeute : 22, 3 g ; Fp. 158 C.
Arbeitsvorschriften 2 bis 30 : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die mit 2 bis 26 bezeichnet werden, erfolgte nach Arbeitsvorschrift 1. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angeführt, in der die Substituenten dieser Verbindungen sowie deren Schmelzpunkte zusammengestellt sind.
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Tabelle 2
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> Ar- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> beitsvorschrift
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> 158
<tb> 2 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 163
<tb> 3 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 141
<tb> 4 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 160
<tb> 5 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 163
<tb> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 50-55
<tb> 7 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 171
<tb> 8 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> 190
<tb> 9 <SEP> 5-COCH, <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 165
<tb> 10 <SEP> 4-CH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 122
<tb> 11 <SEP> 5-COCH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH,
<SEP> 156
<tb> 12 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 144
<tb> 13 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> CH3 <SEP> 185
<tb> 14 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 169
<tb> 15 <SEP> 5-COOCH3 <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2 <SEP> Hs <SEP> H <SEP> 148
<tb> 16 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH, <SEP> H <SEP> 175
<tb> 17 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 155
<tb> 18 <SEP> 5-COOCH, <SEP> 6-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 158
<tb> 19 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 141
<tb> 20 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 142
<tb> 21 <SEP> 5-COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 162
<tb> 22 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH, <SEP> CH,
<SEP> 178
<tb> 23 <SEP> 5-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 156
<tb> 24 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 181
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 165
<tb> 26 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 185
<tb> 27 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OC2H4OCH3 <SEP> H <SEP> 119
<tb> 28 <SEP> 5-COOC2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> OCH, <SEP> CH, <SEP> 150-155
<tb> 29 <SEP> 5-COOCH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 130
<tb> 30 <SEP> 5-CH, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> M, <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 152
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt wäre.
Beispiel 1 : 0, 1 Mol 4, 6-Dimethyl-2-mercapto-benzimidazol wurden in 20 ml Wasser und 200 ml 0, 2 Mol Natriumhydroxyd enthaltendem Äthanol gelöst. 0, 1 Mol 2-Chlormethyl- (3, 5-dimethyl)- - pyridiniumhydrochlorid wurden zugegeben und die Mischung 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Eine äquivalente
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freien Base : 206 C.
Diese Verbindung kann gemäss Arbeitsvorschrift 1 zu der entsprechenden Sulfinylverbindung, Fp. : 50 bis 55 C, oxydiert werden.
Beispiel 2 : 22, 0 g 2-Mercapto-5-acetyl-6-methyl-benzimidazol und 19, 5 g 2-Chlormethyl-4, 5-di- methyl-pyridiniumhydrochlorid wurden in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst. 8 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser wurden zugegeben, worauf die Lösung 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt wurde. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, 2- [2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-5-acetyl-6-methyl-benzimidazol, wurde aus 70% igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 10, 6 g, Fp. : 148 C.
Diese Verbindung kann gemäss Arbeitsvorschrift 1 zum entsprechenden Sulfinylderivat, Fp. : 158 C, oxydiert werden.
Beispiel 3 : Analog zu den Beispielen 1 und 2 wird 2-[ [2- (3,4,5-Trimethyl-pyridyl)-methylthio]- - 5-acetyl-6-methyl-benzimidazol, Fp. 100 C (Öl) hergestellt, welches nach Arbeitsvorschrift 1 in das entsprechende Sulfinylderivat, Fp.: 190 C, übergeführt werden kann.
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