AT256844B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-thiepinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   6, 11-Dihydrodibenzo-[b, e]-thiepinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   6, 1I-Dihydrodibenzo-[b, e]-   thiepinen, die in der 11-Stellung mit einem sekundären oder tertiären Aminopropylrest substituiert sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   6, 11-Dihydrodibenzo- [b, e]-thiepine   können durch die allgemeine Formel I : 
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 symbolisiert werden, worin R einen niedrigen Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet, und X und X', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Perfluoralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Acylgruppe darstellen. Wenn einer oder beide der Kernsubstituenten einen Alkylsubstituenten enthält, so enthält dieser vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. 



   Zu typischen Verbindungen, die von der obigen Strukturformel I umfasst werden und erfindungsgemäss hergestellt werden können, gehören : 
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Die durch die allgemeine Formel I dargestellten Verbindungen können mit Vorteil für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, da sie, wie gefunden wurde, antidepressive Wirksamkeit besitzen. Zu diesem Zweck können die Verbindungen oral oder parenteral in Form von wässerigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, doch werden sie vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten mit verzögerter Freisetzung u. dgl. verabreicht. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung werden zufriedenstellende Ergebnisse bei einer täglichen Dosierung von etwa 15 mg bis etwa 500 mg erhalten, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Dosen oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung gegeben werden.

   Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabreicht und die Herstellung dieser Salze gehört in den Bereich der vorliegenden Erfindung. 



   Die durch die obige allgemeine Formel I dargestellten Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin X und   X'die   oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignardreagens der allgemeinen Formel III :   HalMgCHsCH. CH NCR), (III)    

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 worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Grignardaddukt zu dem entsprechenden   ll-Hydroxy-ll- (3-tert.-aminopropyl)-derivat   hydrolysiert, das ll-Hydroxy-ll- (3-tert.-aminopropyl)-derivat zu dem entsprechenden 1l- (3-tert.-Aminopropyl)-derivat reduziert und 
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   Die Stufe 1 des Verfahrens umfasst die Behandlung eines   6, 1l-Dihydrodibenzo[b, e]thiepin-ll-ons   mit einem Grignard-Reagens, nämlich einem Dialkylaminopropylmagnesiumhalogenid, und die Hydrolyse 
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In diesem Schema besitzen Hal, X,   X'und   R die oben angegebenen Bedeutungen, und   R'kann   eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe sein. Es ist jedoch leicht ersichtlich, dass, da der Substituent   R'während   der Entalkylierungsstufe entfernt wird, die Auswahl des besonderen Halogenformiats nur durch seine Verfügbarkeit und die leichte Durchführbarkeit der anschliessenden Hydrolyse des gebildeten Urethanzwischenprodukts beschränkt wird. 



   Die Reaktion unter Verwendung des Halogenformiats kann zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, doch ist es vorzuziehen, ein Lösungsmittel zu verwenden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol und Toluol, die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Heptan und Hexan, und die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, doch sind erhöhte Temperaturen bevorzugt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Urethan nach Entfernung von Verunreinigungen durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das so erzeugte Urethanzwischenprodukt wird dann hydrolysiert. Die Hydrolyse kann entweder unter sauren oder unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, doch sind letztere bevorzugt.

   Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gewünschte Produkt in üblicher Weise, beispielsweise durch Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels, gewonnen. 



   Falls es erwünscht ist, dass ein Alkoxysubstituent am Thiepinkern vorhanden ist, wird die obige Verfahrensweise vorzugsweise modifiziert, da der bei der Reduktion des Carbinols (Stufe 2) verwendete Jodwasserstoff auch den Alkoxyrest angreift. Bei der Herstellung dieser Verbindungen wird das Carbinol von Stufe 1 zu dem entsprechenden   6, 1l-Dihydro-ll- (3-dialkylaminopropyliden) -derivat   dehydratisiert. 



  Die Stufe der Wasserabspaltung kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung bekannter Dehydratationsmittel bewirkt werden. Wasserabspaltende Mittel, die sich als besonders brauchbar erwiesen haben, sind Acetylchlorid, Thionylchlorid und Essigsäureanhydrid. Andere Dehydratationsmittel, wie beispielsweise Kaliumbisulfat, konz. Salzsäure u. dgl., können ebenfalls verwendet werden. Lösungsmittel, die für die Erfordernisse dieser Stufe bei Verwendung von Acetylchlorid oder einem ähnlichen Dehydratationsmittel gut geeignet sind, sind Chloroform und Methylenchlorid. Die erhaltene olefinische Verbindung wird dann durch Hydroborierung in das entsprechende   6, 1l-Dihydro-ll- (3-dialkylamino-   propyl)-derivat übergeführt.

   Die Hydroborierung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die olefinische Verbindung mit Diboran behandelt und das Boranzwischenprodukt mit einer Fettsäure, wie beispielsweise Propionsäure, zur Erzeugung der gesättigten Verbindung in der von H. C. Brown und K. Murray, J.   Am.   



  Chem. Soc. 81, 4108-4109 (1959) beschriebenen Weise behandelt wird. Die olefinische Verbindung kann aber auch durch katalytische Hydrierung über einem sulfaktiven Katalysator reduziert werden. Die Überführung des   6, 1l-Dihydro-ll- (3-dialkylaminopropyl) -dibenzo[b, e]thiepins   in das 6, 11-Dihydro-ll-   (3-alkylaminopropyl)-dibenzo [b, e]thiepin   wird durch Entalkylierung in der gleichen Weise, wie sie für Stufe 2 oben beschrieben ist, vorgenommen. 



   Die Ausgangsverbindungen, nämlich das   6, 1l-Dihydrodibenzo[b, e]thiepin-ll-on   und seine kern- 
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 wird, kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen und in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Das organische Säurehalogenid kann nach Entfernung von jeglicher überschüssiger Reaktionskomponente nach üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden. Die Friedel-Crafts-Reaktion und die Isolierung des gewünschten Ketons werden in üblicher Weise erzielt. 

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   Die neuen Verbindungen werden als racemische Gemische erhalten. Die Enantiomorphen können nach bekannten Arbeitsweisen, wie beispielsweise durch Herstellung von Salzen mit optisch aktiven Säuren, z. B. D- und L-Weinsäure, oder geeigneten Derivaten hievon, getrennt werden. Die racemischen Gemische zeigen zwar therapeutisch wertvolle Eigenschaften der Art, wie sie diese neuen Verbindungen besitzen, doch kann in einigen Fällen die Aktivität bei dem einen reinen Enantiomorphen grösser sein als bei dem anderen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
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    : 6, 1l-Dihydro-ll- (3-methylaminopropyl)-dibenzo [b, e] thiepin.24, 43   g (0, 1 Mol)   2-Benzylmercaptobenzoesäure   und 51, 3 g (0, 432 Mol) Thionylchlorid werden   H   h gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Benzol gelöst, und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende feste Säurechlorid wird in 100 ml Nitrobenzol gelöst, eine Lösung von 31, 2 g (0, 12 Mol) Zinntetrachlorid in 75 ml Nitrobenzol wird zugegeben, und die dunkelrote Lösung wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

   Nach 3 Tagen wird die dunkelgrüne Lösung in 300 ml Wasser gegossen und das Nitrobenzol durch Dampfdestillation entfernt. Das zurückbleibende Gemisch wird abgekühlt und in Anteilen mit Äther extrahiert. Nach Waschen des Ätherextrakts mit Wasser, verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser wird dieser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das   zurückbleibende   Öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 160-170  C/0, 2 mm siedende Fraktion aufgefangen wird. 



  Durch Kristallisation des öligfesten Destillats aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 
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 Probe aus einem entsprechenden Versuch schmilzt bei   85-86   C   nach wiederholten Umkristallisationen aus Benzol-Hexan-Gemischen. 



   Analyse   C14HlOOS   berechnet : C   74,30SO   H   4, 45%   gefunden : C   74, 1000   H   4, 39%  
B) 6,11-Dihydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-dibenzo[b,e]thiepin. 



     1, 53   g (0, 0628 Grammatom) Magnesiumspäne werden in einen mit einem Rührer,   Rückflusskühler   und Tropftrichter ausgestatteten Kolben eingebracht. Das System wird mit trockenem Stickstoff gespült und mittels eines Trockenrohrs vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt. 5 ml Tetrahydrofuran, ein Jodkristall und 1 ml einer Lösung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran werden dann zugegeben, und das Gemisch wird zum   Rückfluss   erhitzt. Eine Lösung von 7, 65 g (0, 0628 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass das   Rückfliessen   ohne äusseres Erhitzen aufrecht erhalten wird. Das Gemisch wird dann 1 h bei Rückfluss gerührt, worauf nahezu das gesamte Magnesium gelöst ist.

   Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während 7, 1 g (0, 0314 Mol)   6, 11- Dihydrodibenzo[b, e ]thiepin-11-on   in Anteilen zugegeben werden. Nach   1stündigem   Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird die Hauptmenge des Tetrahydrofurans bei 50   C unter vermindertem Druck abdestilliert. 50 ml Benzol werden zu dem Rückstand zugegeben. Das Grignard-Addukt wird in der Kälte durch tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser hydrolysiert. Die Benzolschicht wird abdekantiert und die gelatinöse Ausfällung dreimal mit je 20 ml siedendem Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und mit 35   ml 10% iger   Citronensäure in 3 Anteilen extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert.

   Nach Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser kristallisiert. Die Ausbeute an weissem kristallinem Produkt vom F. =   130-132   C   beträgt 5, 3 g   (54%).   Eine analysenreine Probe schmilzt bei   131-132, 5     C nach zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohol. 



   Analyse   C19H23NO   berechnet : C   72, 8lez   H 7, 40% N   4, 47%   gefunden : C   72,69Ko   H   7, 22%   N   4, 43%  
C) 6, 11-Dihydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-dibenzo[b,e]thiepin. 



     4, 5   g (0, 0144 Mol) 6,11-Dihydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-dibenzo[b,e]thiepin, 15 ml 55%ige Jodwasserstoffsäure und 15 ml Eisessig werden in einen Kolben eingebracht, der mit einem Rück-   flusskühler   und einem bis zum Boden des Kolbens reichenden Stickstoffeinführungsrohr ausgestattet ist. 



    1, 8   g (0, 058 Grammatom) roter Phosphor werden zugegeben und unter Durchleiten eines Stickstoffstroms wird das Gemisch 2   h unter Rückfluss   erhitzt. Der Phosphor wird durch Filtrieren der heissen Lösung entfernt und mit Eisessig gewaschen. Das Filtrat wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit Wasser auf 200 ml verdünnt. Es scheidet sich eine rote Schmiere ab. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht, auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Rühren 45 min lang digeriert, abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Der gewaschene Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 6,11-Dihydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-dibenzo[b,e]thiepin   als öliger Rückstand mit einem Gewicht von 4, 25 g zurückbleibt.

   Die Base kann durch Behandlung einer Lösung in absolutem Äther mit einem schwachen Überschuss an trockenem Bromwasserstoff in das Hydro-   

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 bromid übergeführt werden. Das Hydrobromid wird als weisse hygroskopische kristalline Festsubstanz vom F. = 71-80  C (Zers. ) in einer Ausbeute von 3, 9 g   (71, 5%)   nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther erhalten. Wiederholte Umkristallisationen aus Gemischen von Äthanol und Äther erhöhen den Schmelzpunkt auf 75-80  C (Zers. ). 



   Analyse   C19H23NS. HBr   berechnet : C   60, 30%   H   6, 39%   N   3, 70%   gefunden : C   60, 54%   H   6, 68%   N   3, 71%  
D) 6,11-Dihydro-11-[3-(N-methyl-N-carbäthoxy)-aminopropyl]-dibenzo[b,e]thiepin. 



   Eine Lösung von 1, 1 g (0, 0037 Mol) 6,11-Dihydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-dibenzo[b,e]thiepin in 5 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 1, 2 g (0, 011 Mol) Äthylchlorformiat in 4 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Es scheidet sich eine weisse schmierige Ausfällung ab, und es tritt eine kräftige Schaumbildung auf. Das Gemisch wird 18   h unter Rückfluss   erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit 2n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird in Form eines viskosen 
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 hydroxyd werden in 10 ml n-Butylalkohol gelöst. Das Gemisch wird in einer   Stickstoffatmosphäre   18 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt.

   Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Hexan verteilt. Die Hexanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 10 ml 0, 5n-Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, wobei das ölige Produkt als Rückstand in einer Ausbeute von 350 mg   (68%)   zurückbleibt. Die Base kann durch Behandlung einer Lösung in absolutem Äthanol mit einem geringen Überschuss einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt werden.

   Das weisse kristalline 6,11-Dihydro-11-(3-methylaminopropyl)-dibenzo-   [b, e] thiepin-hydrochlorid   wird durch Zugabe von absolutem Äther in einer Ausbeute von 325 mg ausgefällt ; F. = 170-175  C (Zers. ). Durch wiederholte Umkristallisationen aus Gemischen von Äthanol- Äther und Isopropylalkohol-Äther erhält man ein Material vom F. = 173-175  C (Zers. ). 

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Claims (1)

1. Analyse C1sH21NS. HCI berechnet : C 67, 58% H 6, 93% N 4, 38% gefunden : C 67, 95% H 6, 78% N 4, 30% PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen 6, 11- Dihydrodibenzo- [b, e ]-thiepinen der allgemeinen Formel I : EMI5.2 worin R einen niedrigen Alkylrest und X und X'Wasserstoff-oder Halogenatome oder Alkyl-, Perfluoralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Acylreste und Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.3 worin X und X'die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignardreagens der allgemeinen Formel III :

   HalMgCH, CH, CH, N (R), (III), worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 (3-tert.-aminopropyl)-derivathydro-dibenzo- [b, e]-thiepin-ll-on und als Verbindung der allgemeinen Formel III Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid einsetzt.