NO860048L - Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse oktahydroindolizinforbindelser

inkludert syreaddisjonssalter derav, fremgangsmåter for deres fremstilling og anvendelse, farmasøytiske preparater og mellomprodukter som benyttes i deres syntese. 3-aryloktahydroindoliziner er beskrevet av I. Murakoshi i "Yakugaku Zasshi", 78, s. 594-7 (1958) som finnes i "Chemical Abstracts" i bind 52, s 18409b til 18410e (1958); av Y. Nagai et al i "Chem. Pharm. Bull.", 27 (5), s 1159-1159-1168 (1979); og H. Stetter et al i "Journal of Heterocyclic Chemistry", 14, s. 573-581 (1977). 1-fenylindo-lizin er beskrevet av M.G.Reinecke et al "Journal of Organic Chemistry", 31, s. 4215-4220 (1966). Quinolizidiner er beskrevet av M.E.Rogers i "J. of Medicinal Chem.", bind 18, nr. 11, s 1126-1130 (1975) mens oktahydro-pyrrokoliner er beskrevet av F. Lions i "Proe. Royal Soc", N.S. Wales 73, s 240-252 (1940).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er slike med formel I:

og syreaddisjonssalter derav hvori A betyr de atomer som er nødvendige for å danne en 3 til 7 leddet karbocyklisk eller nitrogenholdig hetero-cyklisk aromatisk eller mettet ring, Ri er en substituent og x er 0-3. Også inkludert innen oppfinnelsens ramme er farmasøytiske preparater, metoder for synteser av formel I forbindelser og mellomprodukter som benyttes i slike synteser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oktahydroindoliziner med følgende formel I:

hvori

A betyr de atomer som er nødvendig for å danne et ringsystem valgt blant fenyl, naftyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, tienyl, furanyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller triazinyl;

R<*>uavhengig er cyano, halogen,, alkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkenyl eller R<*>er alkyl, alkenyl eller alkynyl substituert med hydroksy; og

x er det hele tall 0,1, 2 eller 3, forutsatt at når A er fenyl er i) x lik 1,

2 eller 3, og ii) hvir x er 1, er R^ ikke fluor i paraposisjon,

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter formel I forbindelser som angitt ovenfor og som inkludert de hvori når A er fenyl og x er 0, og de når A er fenyl og x er 1, Ri er fluor i paraposisjon.

I større detalj er A fenyl; naftyl; cykloalkyl med ca. 3 til 7 karbonatomer slik som cyklopentyl og cykloheksyl; cykloalkenyl med ca. 3 til 7 karbonatomer slik som cyklopentenyl og cykloheksenyl, f.eks. 1-cykloheksen-l-yl; tienyl slik som 2- eller "3-tienyl; furanyl slik som 2- eller 3-furanyl; pyrrolyl slik som 2- eller 3-pyrrolyl; pyridinyl slik som 2-, 3-eller 4-pyridinyl; pyridazinyl slik som 3- eller 4-pyridazinyl; pyrimidinyl slik som 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl; pyrazinyl slik so 2-pyrazinyl; eller triazinyl slik som 1,2,3-triazinyl bundet til 4- eller 5-posisjonen, 1,2,4-triazinyl bundet til 3-, 5- eller 6 posisjonen eller 1,3,5-triazinyl bundet i 2-posisjon.

Ri er i større detalj uavhengig f.eks. to forskjellige R<*>deler som kan være bundet til A-ringen når x er 2, cyano; halogen slik som fluor, klor, brom og jod; alkyl med ca. 1 til 8 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl og sec-butyl; alkoksy med ca. 1 til 8 karbonatomer slik som metoksy, etoksy og iso-propoksy; alkyltio med ca. 1 til 8 karbonatomer slik som metyltio og etyltio; halogenalkyl med ca. 1 til 8 karbonatomer uavhengig substituert^med en eller flere fluor, klor, brom eller jod slik som trifluometyl og 2,2,2-trifluoretyl; alkenyl med ca. 2 til 8 karbonatomer slik som etenyl, 1-propenyl og 2-propenyl; alkynyl med ca. 2 til 8 karbonatomer slik som etynyl, 1-propargyl og 2-propargyl; cykloalkenyl med ca. 3 til 7 karbonatomer slik som cyklopropenyl og 1-cykloheksenyl; eller alkyl, alkenyl eller alkynylsubstituert med hydroksy slik som 3-hydroksy-n-butyl, 3-hydroksy-l-n-butenyl og 6-hydroksy-l-n-henynyl.

Spesielle A-R^ ringsystemer for formel I inkluderer fenylringer der x er 1, 2 eller 3 og R<1>er halogen slik som ortohalogenf enyl, f .eks. slik som ortobromfenyl; orto.ortofluorklorfenyl og orto.ortodifluorfenyl, og spesielt der x er 1, 2 eller 3, f.eks 1, og minst en R<*>substituent befinner seg i ortostilling i fenylringen.

Spesielle, forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer:

3-(2-bromfenyl)oktahydroindolizin

3 - (3 - metok sy f enyl) oktahyd roindolizin

3 - (2 - metok sy f enyl) oktahyd roindolizin

3-(l-naftyl)oktahydroindolizin 3 - (4 -brom f enyl) oktahydroindolizin3 - (2 - klor f enyl) oktahyd roindolizin 3 - (2 - metylf enyl) oktahyd roindolizin

3-(2-trifluormetylfenyl)oktahydroindolizin

3-(4-n-propylfenyl)oktahydroindolizin

3-(2,4-diklorfenyl)oktahydroindolizin

3- (3-bromf enyl)°k

3-(2,6-difluorfenyl)oktahydroindolizin

3-(2,3,4-triklorfenyl)oktahydroindolizin

3-(2,5-diklorfenyl)oktahydroindolizin

3-(2-klor-6-fluorfenyl)oktahydroindolizin

3-cykloheksyloktahydroindolizin

3- (2-metylcykloheksyl)oktahydroindolizin

3 - [ 2 - (m etyltio) f enyl ] oktahyd roindolizin

3 - (2 - cyanof enyl) oktahyd roindolizin

3-(2,6-diklorfenyl)oktahydroindolizin

3.(2,5-diklor-3"-tienyl)oktahydroindolizin

oktahydro-3-(2-pyrazinyl)indolizin og

3- [4- (1 -cykloheksen-1 -yl) f enyl] oktahyd roindolizin

Forskjellige isomerer er mulige innen formel I og oppfinnelsen inkluderer alle slike individuelle enantiomerer, diasteriomerer, rasemater og andre isomere forhold. Spesielt har formel I forbindelser 3-substituering og kan foreligge i de følgende 4 former der 8a-bindingen er til et hydrogen:

Strukturene Ia og Ic er enantiomerer av hverandre slik som IB og Id. I foreliggende beskrivelse benyttes angivelsen 3aoc.8a<p>inomenklaturen for spesifikke forbindelser for parret Ia og Ic i henhold til Chemical Abstracts, idet det skal være klart at en slik 3a, 8ap forbindelse er en rasemat satt sammen av de to enantiomerer Ia og Ic. På samme måte er 3cx, 8aoc angivelsen for parret forbindelser med delstrukturene Ib og Id. Oppløsningen av enantiomerer som vist i beskrivelsen resulterer selvfølge-lig i en enkel enantiomer uten sitt enantiomere speilbilde og disse individuelle enantiomerer angis med - eller + i henhold til den retning i hvilken de dreier polarisert lys.

Representative salter for forbindelsene formel I som kan benyttes inkluderer de som lages med syrer slik som salt-, hydrobrom-, hydrojod-

, perklor-, svovel-, salpeter-, en fosfor-, eddik-, propion-, glykol-, melke-, pyrovin-, jjialon-, rav-, malein-, fumar-, malin-, vin-, citron-, benzo-, cinamin-, mandel-, metansulfon-, etansulfon-, . hydroksyetansul-fon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cykloheksansulfamin-, salicyl-, p-

aminosalicyl-, 2-fenoksybenzo-, 2-acetoksybenzosyre eller et salt laget med sakkarin. Slike salter kan oppnås ved å omsette den frie base I med syren og gjenvinne saltet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles via en hvilken som helst av de tre ruter A, B og C. I den første rute A blir pyridin-2-karbokaldehyd kondensert med et keton med formel II der Y er -CH3, f.eks. et substituert acetofenon eller et heteroarylmetylketon, for derved å oppnå et kalkon med formelen III. Kondensasjonsreaksjonen kan gjennomføres under Claissen Schmidt-betingelser, f.eks. i en lavere alkanoloppløsningsmiddel ved en temperatur ved -30 til + 50 °C og fortrinnsvis ca. 10"C i nærvær av et alkalimetall-hydroksyd. Alternativt kan kondensasjonen gjennomføres under Knoevenagelbetingelser; ammoniakk eller en primær eller sekundær aminkatalysator og en karboksylsyre. F.eks. piperidin i eddiksyre ved forhøyet temperatur på 50-100" C gir kondensasjonen. Katalytisk hydrogenering og medstrømsringslutning av chalkonet III under sure betingelser gir de tre substituerte oktahydroindoliziner I. Hydrogeneringen kan gjennomføres over edelmetaller, f.eks. platina, palladium, rodium eller rutenium, fortrinnsvis platina eller rodium på karbon eller nikkel. En alkansyre eller en lavere alkanol kan benyttes som oppløsningsmiddel. En mineralsyre slik som hydrogenklorid eller perklorsyre kan være tilstede for å fremme reaksjonen. Hydrogeneringen kan gjennomføres ved fra romtemperatur til ca. 100 °C ved hydrogentrykk innen område ca. 30 til ca. 3000 psi. Rute A benyttes fortrinnsvis ikke hvis A-ringen består av en del som er følsom overfor hydrogenering. Således benyttes rute A best når A-ringen er fenyl, naftyl eller furanyl.

Rute A kan ikke benyttes når gruppen -C^^A (R*)x inneholder en gruppe som underkastes katalytisk hydrogenering slik som en C-C dobbeltbinding, en C-C trippelbinding , et nitril, en pyridinring eller en tiofenring.

Når A-C cyklusen er en fenylring gir anvendelse av rute A med uttøm-mende rodium katalysert hydrogenering et 3-cykloheksyloktahydroindolizin.

Den andre rute B for fremstilling av de 3-substituerte oktahydroindoliziner I involverer følgende trinn. Chalcon III hydrogeneres katalytisk til et mettet keton med formel IV der Z =0; ketonet reduseres så til alkohol med formel IV der Z er H, OH med natriumborhydrid. Behandling av IV der Z er H,OH med hydrogenbromid, tionylklorid; tosylklorid eller mesylklorid, gir pyridiniumsalt V. Pyridiniumringen reduseres partielt ved virkning av natriumborhydrid til en blanding av olefiner VI. En mild katalytisk reduksjon gir det 3-substituerte oktahyd roindolizin I.

I den tredje rute C blir piperidin-2-etanol bragt til omsetning med et aldehyd med formel II der Y er -H, f.eks. et substituert benzaldehyd, og et alkalimetallcyanid for derved å oppnå et hydroksynitril VII, X=OH. Hydroksynitril VII, X=OH omdannes under påvirkning av tionylklorid, metansulfonylklorid eller toluensulfonylklorid til et cyklisk derivat med formel VII der gruppen X er en avspaltbar gruppe slik som klor, metansulfonyl henholdsvis p-toluensulfonyl. Behandling av det cykliske derivat med en sterk base, f.eks. natriumhydrid i DMF, gir et 3-cyano-3-substituert oktahyd roindolizin med formel VIII. Omdanningen av en forbindelse med formel VIII til den ønskede forbindelse med formel I kan gjennomføres direkte ved behandling med natriumcyanoborhydrid under sure betingelser eller med litiumaluminiumhydrid. Omdanningen kan også gjennomføres ved behandling av forbindelsen med formel VIII med perklorsyre for å^gi et iminiumsalt IX som omdannes til det ønskede produkt I ved katalytisk . hydrogenering over en edelmetallkatalysator, f.eks. platina, eller ved reduksjon med et hydridreduksjonsmiddel, f.eks. NaBH4, NaBH3CN eller LiAlH4.

Rute C er foeretrukkeet for forbindelser der A-ringgruppen er offer for katalytisk reduksjon. F.eks. heteroarylgrupper slik som pyridin, tiofen, pyrrol og furan eller for arylgrupper som inneholder 2,6-disubstituering.

I hver av rutene A, B og C dannes det en blanding av diastereoisomerer der de biologiske mere aktive 3a, 8ap diastereomerer, diastereomere par av en anentiomerer som har hydrogenene i 3 og 8a posisjon på samme side, er overveiende. Diastereoisomerene kan separeres ved kromatografi på silikagel eller ved fraksjonert krystallisering.

Hvis ønskelig kan forbindelsene med formel I oppløses i de optiske isomerer, dvs. enantiomerer, ved fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv syre slik som f.eks. di-p-toluylvinsyre.

Gruppene R^ kan være bundet direkte til -C-A-funksjonen under syntesen av oktahydroindolizinringen. Alternativt kan de forbindes etter syntesen av de tre substituerte oktahydroindoliziner. F.eks. kan et 3-(halofenyl)-oktahyd roindolizin omdannes til det tilsvarende litiumderivat ved omsetning med et alkyllitium. 3-(2-litiofenyl)oktahydroindolizin gir ved omsetning med dimetyldisulfid 3-(2-metyltiofenyl)oktahydroindolizin. Omsetning av litiumderivat med cykloheksanon gir derivatet med et festet 1-cykloheksanol. Et 3-(2-halofenyl)°ktahydroindolizin gir ved palladiumkatalysert kobling med kobber I cyanid eller et 1-alkyn, det tilsvarende cyano- eller alkynylderivat.

Forbindelser med formel I hvori A-ringen er cykloheksyl eller substituert cykloheksyl kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av den egnede fenylforbindelse over en edelmetallkatalysator, f.eks. rodium, rutenium eller platina.

Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som analgetika kan vises i en abdominalkonstriksjonsprøve, en halevifteprøve eller ved en varm-plateprøve som beskrevet nedenfor:

Acetylkolin- bromid- indusert abdominalkonstriksjon på mus:

Denne prøve som beskrevet av Collier et al. i "Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther.", 32:295-310, 1968, var med mindre modifikasjoner en prøve som ble benyttet til å bedømme analgetisk potens. Prøvemedikamentet eller egnet bærer ble administrert oralt (p.o.) og 30 minutter senere mottok dyrene en intraperitoneal injeksjon av 5,5 mg/kg avetylkolinbromid av kommer-siell type. Musene ble så plassert i grupper på fire i glassklokkemugger og opservert i en periode på 10 minutter for opptreden av en vridning (definert som en bølge av konstriksjon og forlengelse som kaudalt beveget seg langs abdominalveggen, ledsaget av en vridning av legemet og fulgt av utstrekning av baklemmene). Prosent inhibering (omgjort til %-analgesi) ble beregnet som følger: % inhibering av vridning, dvs. analgesi er lik forskjellen mellom antallet kontrolldyr som vridde seg og antall medikamentbehandlede dyr som vred seg multiplisert med 100 dividert med antallet kontrolldyrvridninger.

Minst 20 dyr ble benyttet for kontrollen og i hver av de medikamentbehandlede grupper. Fire doser ble benyttet for å bestemme hver doseresponskurve og ED50(den dose som inhiberte 50 % vridning). ED"5"0 verdiene og deres 95% fidusialgrenser ble bestemt ved en maskingjennomført probitanalyse.

Luftindusert abdominal konstriksjonsprøve på rotter:

Denne prøve er beskrevet av Von Voightlander og Lewis in "Drug Development Research" 2:577-581, 1982 og ble benyttet for å bedømme analgesipotensen. Prøvemedikamentene eller egnet bærer ble administrert oralt og 30 minutter senere mottok dyrene en intraperitonial injeksjon av luft (10 ml ekvivalent). Rottene ble så anbragt i individuelle perfleks-observasjonskammere og observert i 30 minutter for opptreden av en vridning (definert som for mus). Prosentinhibering av vridningen, beregnet om til % analgesi, ble beregnet som beskrevet ovenfor. Minst 10 dyr ble benyttet for kontroll og i hver av de medikamentbehandlede grupper. Tre til fem doser ble benyttet for å bestemme hver doseresponskurve og ED5Q-verdien som definert ovenfor. ED5Q-verdiene og 95 % fidusialgrensene ble bestemt som beskrevet ovenfor.

Halevifteprøven på mus/ rotte:

Halevifteprøven, opprinnelig beskrevet av D'Amour og Smith i "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 72:74-79, 1941 med modifikasjoner, se Vaught og Takemori, "J.Pharmacol. Exp. Ther." 208:86-90, 1979 ble benyttet for å bedømme analgesipotensen. Et dyrs (mus eller rotte) hale anbringes i veien for en fokusert lysstråle oppnådd ved hjelp av et "ITTC. Inc. Mod-33 Analgesia Meter". Dyret responderer på den stimulu som dannes av lysstrålen ved å "vifte" eller fjerne halen fra stimulusveien. Tidsstyrer og lys stenger manuelt når dyret responderer på en slik måte. Reaksjonstiden noteres. En egnet periode etter medikamentadministrering på ønsket måte gjentas den ovenfor angitte prosedyre og disse reaksjonstider sammen-lignes med reaksjonstidene før medikamentadministrering. En reaksjonstid for medikamentbehandlede dyr større enn tre stand

ardavvik fra midlet av kontrollreaksjonstidene for alle dyrene i gruppen var kriteriet for en analgetisk respons. I det minste tre doser med 10 dyr pr. dose ble benyttet for å konstruere doseresponskurvene. En SAS Probit-analyse ble benyttet for å oppnå ED5Q-verdiene (den dose som gir analgesi i 50% av dyrene) og 95% fidusiell grense (som beskrevet ovenfor).

Varmeplateprøve på mus/ rotte:

Varmplateprøven var en som ble benyttet for å bedømme analgetisk potens, se Vaught og Chipkin. "Eur. J. Pharmacol". 79. 167-173, 1982 og de deri gitte referanser. I disse forsøk var varmplateapparaturen holdt ved 48+0,05 °C. Responsmålet var tidsintervallet mellom det tidspunkt dyrene ble plassert på den oppvarmede overflate og begynte å slikke eller ryste bakpotene. Prøvemedikamentet ble administrert på ønsket måte og på et egnet tidspunkt. Etter medikamentadministreringen ble reaksjonstiden bestemt igjen. Kriteriet for analgetisk respons og beregningsmetoden for ED5Q-verdien og de 95%-ige fidusialgrenser er som beskrevet ovenfor. I alle forsøk var dyrene virusfrie, Swiss CD-1 hannmus med kroppsvekt 18-24 g eller virusfrie Wistar hanrotter med kroppsvekt 90-210g fra Charles River Breeders. De ble tillatt foring og vann ad libitum og ble brukt bare en gang.

•v

I museacetylkolinprøven som beskrevet ovenfor hadde forbindelsen fremstilt i eksempel 20e en ED5Q-verdi på ca. 3,5 mg/kg kroppsvekt p.o.;

forbindelsen som ble fremstilt i eksempel 10 hadde ca. 22,4 mg/kg p.o.

og forbindelsen fra eksempel lb hadde ca. 20 mg/kg p.o.

I den luftinduserte vridningsprøve på mus hadde eksempel 26 forbindelsen

en ED5Q-verdi på ca. 19,1 mg/kg kroppsvekt p.o. og forbindelsen ifølge eksempel lb på ca. 48,6 mg/kg p.o.

I halevifteprøven på mus hadde forbindelsene fra eksempel lb ED5Q-verdier i forskjellige studier på ca. 27 til 44 mg/kg kroppsvekt i.p.

I varmplateprøven på mus hadde forbindelsen fremstilt i eksempel lb en ED5ø-verdi i forskjellige studier på ca. 27 til 35 mg/kg kroppsvekti.p. mens forbindelsen ifølge eksempel 26 hadde en ED5ø-verdi på ca. 16,5 mg/kg i.p. I varmplateptrøven på rotter hadde forbindelsen ifølge eksem-

pel 10 en ED50på ca. 22,0 mg/kg i.p.

Basert på de ovenfor angitte resultater kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes til å behandle milde til moderat alvorlig smerte hos varmblodige dyr slik som mennesker på en måte tilsvarende bruken av meperidinhydroklorid ved administrering av en analgetisk effektiv dose. Doseringsområdet vil ligge fra ca. 10 til 3000 mg, spesielt ca. 25 til

1000 mg eller ca. 100 til 500 mg aktiv bestanddel en til fire ganger daglig for en middels tung (70 kg) person selv om det er åpenbart at aktiviteten for enkelte forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme vil variere etterhvert som smerten behandles.

For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen blir en

eller flere forbindelser eller et salt derav som aktiv bestanddel grundig blandet med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle farmasøytiske blandeteknikker, hvilken bærer kan innta et vidt spektrum former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering, f.eks. oral-eller parenteralinngivelse slik som intramuskulær. Ved fremstilling av preparatene i oraldoseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes. For flytende orale preparater slik som f.eks. suspensjoner,^eleksirer og oppløsninger, egnede bærere og additiver inkludert vann, glukoler, oljer, alkoholer, smakstoffer, preserverings-midler, farvestoffer o.l.; for faste orale preparater slik som f.eks.

pulvere, kapsler og tabletter, egnede bærere og additiver inkluderer stivelse, sukkeret, fortynningsmiddel, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler o.l.

På grunn av den lette administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige oraldoseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. Hvis ønskelig kan tabletter være sukkerbelagt el.l. ved hjelp av standardteknikker. For parenterale tabletter vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann selv om andre bestanddeler i den hensikt f.eks. å lette oppløselighet eller preservering, innarbeides. Injeserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. kan benyttes. De farmasøytiske preparater vil pr. enhetsdoseform inneholde f.eks. pr. tablett, kapsel, pulverpakke, teskje full o.l., fra ca. 10 til 500 mg aktiv bestanddel.

I de følgende eksempler og i beskrivelsen benyttes følgende forkortelser: meq (milliekvivalenter); E (trans); Z (cis); Et20 (dietyleter): EtOAc (etylacetat); MeOH (metanol); EtOH (etanol); LAH (litiumaluminiumhydrid); THF (tetrahydrofuran); DMF (dimetylformamid); p.o. (per os. oralt); i.p. (intraperitonealt); hplc (høyttrykksvæskekromatografi).

Hvis ikke annet er angitt er alle temperaturer notert i 'C og alle referanser til eter er til Et20.

Eksempel 1

a. 1 - ( 2- bromf enyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 2- propen- l -on.

75g (0,7 mol pyridin-2-karboksaldehyd ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av 150 ml 10% NaOH og 75 ml MeOH ved 10 °C. 75g (0,377 mol) o-bromacetofenon ble tilsatt dråpevis i løpet av 90 minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 90 minutter ved 11 °C. Blandingen ble fordelt mellom vann og eter. Etersjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Den gjenværende olje krystalliserte og ble omkrystallisert fra 2-propanol, og man oppnådde 53jj tilsvarende 50% 1-(2-bromfenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on, smeltepunkt 67-69° C.

b. 3a-( 2- bromf enyl)- 8ag- oktahydroindolizinhydroklorid

(Formel I):A=fenyl; R<!>=2-Br; x=l).

En oppløsning av 188 g (0,65 mol) 1-(-2-bromfenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on i 600 ml iseddik ble hydrogenert over 20g 5% rodium på karbon ved 60 psi i 3 dager. Reduksjonsmediet ble chargert om igjen med 10g 5% rodium på karbon. Hydrogeneringen ble fortsatt i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom Et20 og 3N natriumhydroksyd. ETersjiktet ble vasket med saltvann, tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde 157 g av en brun olje. Oljen ble destillert i et kulerør over 115-160°C området ved 0,5 mm/Hg og man oppnådde 143

g av en olje. Oljen ble kromatografert i to satser på en Waters Prep 500 preparatiy hplc-enhet ved bruk av 95% heksan og 5% Et20 som elueringsmiddel. De første fraksjoner med hovedbestanddel ble samlet og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde 125g av en olje. Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra MeOH-acetonitril-hydrogenklorid og krystallisert etter fordamping av MeOH. Det ble oppnådd 102 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i to andeler, smeltepunkt 210-217 °C, i et utbytte på 72. Ytterligere omkrystallisering fra acetonitril ga et materiale med smeltepunkt 211-215°C.

c. 3cx-( 2- bromofenyl)- 8aa- oktahydroindolizinhydroklorid

(Formel I): A=fenyl; R<l>=o=Br; x=l).

Den preparative hplc-kolonne fra det foregående eksempel lb, ble etter eluering av den første komponent eluert med Et20. Det ble etter fordamping av oppløsningsmidlet oppnådd 1,64 g olje. Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra MeOH, eter, hydrogenklorid og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i en mengde av 1,22 g og med smeltepunkt 188-190 °C.

Eksemplene 2- 10

Ved å følge prosedyren i eksempel la ved å benytte en ekvivalent mengde av det egnede metylketon med formel II der Y er -CH3i stedet for o-bromacetofenon, ble de følgende l-(aryl)-3-(2-pyridyl)-2-propen-l-on-forbindelser med formel III analog produktet fra eksempel la oppnådd som angitt nedenfor som eksemplene 2a-10a. Etterfølgende hydrogenering av disse produkter fra eksemplene 2a-10a over den antydede katalysator ved bruk av prosedyren i eksempel lb, ga 3-aryloktahydroindoliziner fra den 3oc,8a3 stereokjemiske familie av formel I, nedenfor angitt som produktene fra eksemplene 2b-10b:

Eksempel 11

a. 1 - ( 3- bromof enyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 2- propen- 1 -on

(Formel III: A=fenyl. R^-Br. x=l).

En oppløsning av 17,7 g (0,208 mol) piperidin i 16,8 ml (0,294 mol) iseddik ble avkjølt til 50C og 51,2 g (0,47 mol) pyridin-2-karboksaldehyd ble tilsatt fulgt av 49 g (0,239 mol) m-bromacetofenon. Blandingen ble oppvarmet på dampbad under N2i 25 minutter. Reaksjonen ble avkjølt og oppløst i EtOAC. Oppløsningen ble vasket med NaHC03-oppløsning og saltoppløsning og tørket over MgSO^ Oppløsningen ble filtrert gjennom 450g Si02og denne^ vasket med EtOAc. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten omkrystallisert fra 2-propanol to ganger hvorved man oppnådde 44,6 g tilsvarende 63% utbytte av tittelforbindelsen som et gult faststoff med smeltepunkt 98-110°C.

b. 3cx-( 3- bromofenyl)- 8ap- oktahydroindolizinPerklorat

(Formel I: A=fenyl: R^-Br: x=l).

En oppløsning av 43,6g (0,151 mol) l-(3-bromofenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on i 200 ml iseddik ble hydrogenert ved 60 psi over 4,67 g 5% rodium på karbon i 2 dager. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2og vasket med natriumhydroksydoppløsning og saltoppløsning. Den ble tørket over K2CO3

og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde 34,6 g av en brun .olje. Et perkloratsalt ble fremstilt fra 70% perklorsyre, acetonitril og Ét20. Det ble oppnådd 15,05 g faststoff i to andeler. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra 2-propanol hvorved ma oppnådde 9,75 g tilsvarende 21% av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff med smeltepunkt 195-198°C.

Eksemplene 12- 15

Ved å følge prosedyren i eksempel lia og å benytte en ekvivalent mengde

av metylketon med formel II der Y er -CH3i stedet for 3-bromaveto-fenon, ble de følgende 1-aryl-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on med formel III analoge produkter fra eksempel lia oppnådd, presentert nedenfor som eksemplene 12a-15a. Etterfølgende hydrogenering av disse produkter fra eksemplene 12a-15a over 5% Rhpå C ved bruk av prosedyren i eksempel 11b ga 3-aryloktahydroindolizinene fra eksemplene 12b-15b.

Eksempel 16

3cx- cykloheksyl- 8ap- oktahydroindolizinhydroklorid

(Formel I: A=cykloheksyl: x=0).

En oppløsning av 20g l-fenyl-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on med formel III i 96 ml iseddik ble hydrogenert i en Parr ryster ved 60 psi over 2,95 g 5% rodiumkarbon. Hydrogeneringen ble fortsatt i 13 dager. Tilsetning av 2,95 g 5% Rh på karbon skjedde på dagene 2, 3 og 4. På dag 5 ble 5,9 g 5% Rh på karbon tilsatt. Katalysatoren ble filtrert av og opplløsningsmidlet fordampet i vamkuum. Resten ble fordelt mellom Et20 og NaOH oppløsning. ETeren ble vasket med saltoppløsning, tørket over K2CO3og fordampet. Resten ble destillert i et kulerør fra 110 til 160 °C, 1,2 mm Hg, og man oppnådde 9,89 g av en olje. Oljen ble kromatografert på en Waters Prep 500 preparativ hplc apparatur ved bruk av 5% EtOAc og 95% heksan som elueringsmiddel. Fraksjonene med den første hoved-komponent ble slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 3,45 g av en orange olje. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra MeOH-EtOAc-hydrogenklorid. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra CH2CI2-THF og man oppnådde 2,74 g tilsvarende 14% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 199-202° C under dekompo-nering.

Eksempel 17

3 - ( 2- metylcykloheksyl) oktahyd roindolizinhyd roklorid

(Formel I: A=cykloheksyl: R=2-CH3: x=l)

En oppløsning av 11,0 g (0,043 mol) l-(2-metylfenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on i 100 ml iseddik ble hydrogenert med 50 psi i en Parr ryster over 2,6 g 5% Rh på karbon. Hydrogeneringen ble fortsatt i 5 dager. Ytterligere 2,6g mengder 5% Rh på karbon ble tilsatt på dagene 2, 3 og 4. Blandingen ble gjort basisk med NaOH og ekstrahert med Et20. Eteren ble tørket over MgS04og fordampet under vakuum. Resten ble flashkromatografert på Si02ved bruk av EtOAc:heksan 5:95 som elueringsmiddel. Fraksjoner tilsvarende den tredje komponent ble slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra eter-hydrogenklorid og omkrystallisert fra 2-propanol-eter og man oppnådde 360 mg tijsvarende 3,2% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 197-198,5°C.

Eksempel 18

3cx - [ 2-( metyltio) fenyl] - 8ag- oktahydroindolizinhybromid

(Formel I: A=fenyl: RUCH3S-; x=l)

En oppløsning av 29,8 ml (0,048 mol) 1,6 M n-butyllitium i heksan ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en opplø.sning av 8,9 g (0,0317 mol) av den frie base av 3a-(2-brom-fenyl)-8ap-oktahydroindolizin, produktet fra eksempel lb, i 300 ml vannfri Et20 under N2. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Ytterligere 20 ml (0,031 mol) 1.6M butyl litium ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 50 minutter. lOml (0,11 mol) dimetyldisulfid "ble tilsatt etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom eter og vann. Etersjiktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Den oljeaktige rest ble ytterligere konsentrert under et redusert trykk på 0,5 mm Hg i 4 timer. Et hydrobromidsalt ble fremstilt fra t-butanol og omkrystallisert to ganger fra MeOH-t-butanol og man oppnådde 7,4 g tilsvarende 71% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 197,5-200° C.

Eksempel 19

3cx-( 2- cyanofenyl)- 8ag- oktahydroindolizinhydroklorid.

(Formel I: A=fenyl: R^=cyano; x=l).

Til en oppløsning av 8,0 g (0,0286 mol) 3a-(2-brom-fenyl)-8a3-oktahydroindolizin, produktet fra eksempel 16, i 29ml tørr pyridin under Ar ble det tilsatt 3.84 (0,042) mol) kobber I cyanid og 0,15g (0,129 mmol) tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom Et20 og konsentrert ammoniakk. Etersjiktet ble vasket med ammoniakk og saltoppløsning og tørket over K2CO3. Oppløsningen ble filtrert gjennom selitt og oppløs-ningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde 5,6 g av en brun olje.. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra eterisk HCI-CH3CN og omkrystallisert to ganger fra MeOH-C^CN hvorved man oppnådde 4,36g tilsvarende 58%" utbytte av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff med smeltepunkt 236-239°C.

Eksempel 20

a. 2, 6- diklor- cx - [ 2- ( 2- hyd rok sy etyl) - 1 - piperidinyl] benzenacetonitril

71,5g (0,31 mol) 2,6-diklorbenzaldehyd ble tilsatt i løpet av 45 minutter til en oppløsning av 40 g 2-piperidinetanol (0,31 mol) og 20,2g KCN (0,31 mol) i 100 ml 3N HC1. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med saltoppløsning, tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Den oljeaktige rest ble triturert to ganger med heksan og heksanen dekantert. Det ble oppnådd 80,6 g tilsvarende 83% utbytte av den urene tittelforbindelse som en olje.

b. 2- [ 1- [ ( cyano) ( 2, 6- diklorfenyl) metyl] 2- piperidinyl] etyl 4- metylbenzen-sulfonat ■

(FormeLVII).

49,0 (0,257 mol)p-toluensulfonylklorid ble tilsatt i porsjoner til en avkjølt oppløsning av 80,6g (0,257 mol) av det urene produkt fra eksempel 20a i 83 ml pyridin på en slik måte at temperaturen ble holdt mellom 5 og 10 *C. Blandingen ble omrørt under avkjøling under 2,5 time og tillatt oppvarming til romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom eter og NaHCC^-oppløsning. Eteroppløsningen ble vasket med saltoppløs-ning, 4 deler IN HC1 og 3 deler 3N HCl. Eteren ble behandlet med trekull, tørket over MgS04og oppoløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble oppnådd 66,3 g tilsvarende 55% av den urene tittelforbindelse som en orange olje.

c. 3- cyano- 3-( 2, 6- diklorfenyl) oktahydroindolizin

(Formel VIII)

En oppløsning av 64,2 g (0,137 mol) av produktet fra eksempel 20b ii 342 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 0,137 mol natriumhydrid (fra 6,60 g 50%-ig natriumhydrid hvorfra oljen var vasket med eter) under argon. Temperaturen ble holdt mellom 20 og 30 °C under avkjøling med et et isbad. Reaksjonen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble forsiktig tilsatt til saltoppløsning og ekstrahert med eter. ETeroppløsningen ble vasket med saltoppløsning og tørket over ; MgSC^. Oppløsningen ble filtrert gjennom selitt og oppløsningsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 42,1 g av den urene tittelforbindelse somven rødbrun olje.

d. 3-( 2, 6- diklorfenyl)- l, 5, 6, 7, 8, 8a- heksahydro- 2H- indoliziumperklorat

(Formel IX)

13,0 ml (0,151 mol) 70%-ig vandig perklorsyre ble tilsatt til en oppløsning av 42,lg (0,142 mol) av produktet fra eksempel 20c i 400 ml 2-propanol. Atmosfæren over reaksjonen ble spylt med N2til en natriumhypoklorit-felle. Etter 16 timer ble faststoffet samlet og omkrystallisert fra MeOH-2-propanol. Det ble oppnådd 27,2 g tilsvarende 52% av tittelforbindelsen som et faststoff med smeltepunkt 133-141 °C.

e. 3a-( 2, 6- diklorfenyl)- 8ag- oktahydroindolizinhydroklorid (Formel I: A=fenyl: R<1>=2,6-diCl; x=2).

6,9 g (0>11 mol) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 27,0g (0,073 mol av produktet fra eksempel 20d i 73 ml MeOH. Metano-lisk hydrogenklorid ble tilsatt i løpet av 20 minutter inntil pH-verdien forble mellom 3 og 4. Etter en times tilsetning ble 4,6g (0,07 mol) natriumcyanoborhydrid tilsatt og pH-verdien igjen justert til 3 til 4. Reaksjonsmediet ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 3N HCl og omrørt inntil boblingen ga seg. Blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av NaOH-oppløsning og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket 3 ganger med IN HCl. HCl-ekstrakten ble vasket med eter og gjort basisk ved tilsetning av 50% NaOH/is. Blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med saltopp-løsning, tørket over K2CO3og konsentrert til tørr tilstand i vakuum for derved å gi 1 g av en oljeaktig rest. Resten ble kromatografert på en Water Prep 500 hplc-apparatur og eluert med 5% eter i heksan. Den første fraksjon ble konsentrert til tørr tilstand i vakuum. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra den resulterende olje fra C^CN-hydrogenklorid. Faststoffet ble filtrert og en andre innhøsting oppnådd fra eter-2-propanol. De kombinerte oppnådde mengder ble omkrystallisert fra eter -CH3CN og man oppnådde 14,0 g tilsvarende 63% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 206-208 "C.

Eksempel 21

3cx-( 2, 6- diklorfenyl)- 8ap- oktahydroindolizinhydroklorid (Formel I: A=fenyl,,R1=2,6-diCl, x=2).

Den andre forbindelsesholdige fraksjon fra kromatografien i det fore gående eksempel 20e ble konsentrert til tørr tilstand i vakuum. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra CI^CN-hydrogenklorid. Det ble omkrystallisert fra CH3CN og man oppnådde 0,47 g tittelforbindelse som et krystallinsk faststoff med smeltpunkt 203-206 'C.

Eksempel 22

a. 1 - ( 2, 5- diklor- 3- tienyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 2- propen- l -on

(Formel III)

Til 7,9 ml (0,08 mol) piperidin under nitrogen og avkjøling i et isbad ble det tilsatt iseddik (6,48 ml: 0,108 mol) i porsjoner. Deretter ble pyridin-2-karboksaldehyd (19,7 g: 0,184 mol) og 18 g (0,09 mol) 2,5-diklor-3-acetyltiofen og 18 g (0,09 mol) 2,5-diklor-3-acetyltiofen tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 1,5 time med mekanisk omrøring under nitrogen ved 60-70 "C. Reaksjonen ble avkjølt ved romtemperatur hvoretter isvann ble tilsatt. Det gule fastprodukt ble filtrert og omkrystallisert fra isopropa-nol. Etter luftuttørking ble det oppnådd 17,8 g tilsvarende 68% av tittelforbindelsen med smeltepunkt 88-90 "C.

b. 1 - ( 2, 5- diklor- 3- tienyl) - 3- ( pyridinyl) - 1 - propanon

(Formel IV).

Produktet fra eksempel 22a (7,8g: 0,027 mol) ble oppløst i 80 ml iseddik og det ble tilsastt 15 mg platinaoksyd. Blandingen ble rystet på en Paar-apparatur under 50 psi hydrogen i 3 timer. Ytterligere 325 mg platinaoksyd ble tilsatt og rystet på Paar-apparaturen ved 50 psi hydrogen overnatt. Eddiksyren ble strippet av under redusert trykk og den oljeaktige rest behandlet med 10% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og eteren strippet av hvorved man oppnådde 6 g tilsvarende 78% av en lys grønn olje.

c. 1 - ( 2, 5- diklor- 3- tienyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 1 - propanol

(Formel IV).

Produktet fra eksempel 22b (6 g: 0,021 mol) ble oppløst i 60 ml absolutt metanol og natriumborhydrid (2,4 g: 0,062 mol)ble tilsatt i andeler under omrøring under nitrQgen. Omrøringen fortsatte overnatt ved omgivelses-temperatur. 3N saltsyre ble tilsatt for å ødelegge ikke omsatt natriumbor hydrid. Etter, at boblingen ga seg ble oppløsningen konsentrert i vakuum^Deretter 3N vandig natriumhydroksyd tilsatt inntil oppløsningen var basisk og så ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til en oljeaktiv rest i en mengde av 5,3 g tilsvarende 80% utbytte. d. 3-( 2, 5- diklor- 3- tienyl) - 1, 2, 3, 5, 8, 8a ( og 1, 2, 3, 5, 6, 8a) oktahydroindolizin ( Formel VI).

(Formel VI)

Produktet fra eksempel 22c (5,3 g, 0,018 mol) ble oppløst i 50 ml tørr kloroform og 4,5 ml etyldiiso-propylamin (0,026 mol) ble tilsatt. Opp-løsningen ble avkjølt til 50 °C i et isbad under nitrogen og en oppløsning av tionylklorid (1,9 ml, 0,026 mol) i 10 ml kloroform ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter at tilseetningen var ferdig (man holdt reaksjonsblandingen ved 5-10° C) ble blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Kloroformen ble fordampet i vakuum ved romtemperatur hvoretter 100 ml vann ble tilsatt til oljeresten. Blandingen ble triturert med vann, den vandige, den vandige gule oppløsning omhyggelig dekantert bort fra uoppløselig materiale. Til denne vandige oppløsning under nitrogen ble det tilsatt 6,1 g natriumborhydrid i porsjoner og så ble omrøringen fortsatt overnatt ved romtemperatur. 3N saltsyre ble tilsatt for å ødelegge ikke-omsatt natriumborhydrid, deretter gjort basisk med 12% natriumhydroksyd og så ekstrahert med vann. ETerekstrakten ble tørket over MgS04, eteren fordampet i vakuum og man oppnådde 3,8 g av en oljeaktig rest i et urent utbytte på 78%.

e. 3-( 2, 5- diklor- 3- tienyl) oktahydroindolizinhydroklorid

(Formel I: A=3-tienyl; R<1>=2,5-diCl: x=2).

Produktet fra eksempel 22d (3,8 g, 0,0139 mol) ble oppløst i 50 ml iseddik og 235 mg platinaoksyd tilsatt. Blandingen ble rystet på en Paar-apparatur under 50 psi hydrogen overnatt. Deretter ble ytterligere 235 mg platinaoksyd tilsatt og rystet ytterligere 5 timer ved 50 psi. Katalysatoren ble: filtrert av, eddiksyren strippet av under redusert trykk og resten behandlet med 12% natriumhydroksyd til sterk basisk pH-verdi. Resten ble så ekstrahert med eter, eterekstraktene kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under et redusert trykk til en brun olje i en mengde av 3,1 g. Produktet ble flashkromatografert på Si02eluering med 1% etylacetat-heksan. Fraksjonene 1-9 ble kombinert og konsentrert under redusert trykk, og oppnådde 710 mg av en olje.Oljen ble oppløst i tørr eter, behandlet med eterisk hydrogenklorid og omkrystallisert ffra acetonitril hvorved man oppnådde 490 mg produkt som hydrokloridsaltet i et utbytte på 11% og med smeltepunkt 226,5-227,5" C.

Eksempel 23

a. 1 - ( 2- pyrazinyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 2- propen- 1 -on

(Formel III).

11,5 ml (0,2 mol) iseddik ble tilsatt i porsjoner til 14,1 ml (0,14 mol) piperidin. under iskjøling og under N2-35,1 g (0,33 mol) pyridin-2-kårboksaldehyd ble tilsatt fulgt av 20 g (0,16 mol) 2-acetylpyrazin. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad under N2i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 100 ml EtOAc ble tilsatt. Etylacetatoppoløsningen ble vasket med 10% K2CO3oppløsning og tørket over MgSO^ Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Resten ble flashkromatografert på Si02ved bruk av EtOAc-heksan i 10, 20 og 30% trinngradienter som elueringsmiddel. Fraksjoner tilsvarende hovedflekken ble samlet og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 16,4 g tittelforbindelse som et faststoff med smeltepunkt 113-115 °C.

b. 1 - ( 2- pyrazinyl) - 3- ( 2- pyridinyl) - 1 - propanol

(Formel IV).

14,8 g (0,07 mol) av produktet fra eksempel 23a ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 10,6(0,28 mol) natriumborhydrid i 250 ml 2-propanol under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble surgjort ved forsiktig tilsetning av 3N HCl og så gjort basisk ved tilsetning av 10% NaOH oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med CHCI3. CHCl3-oppløsningen ble tørket over MgS04og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum for derved å oppnå 17,6 g uren tittelforbindelse som en brun olje. c. 1, 2, 3, 5, 8, 8a og 1, 2, 3, 5, 6, 8a- heksahydro- 3- ( 2- pyridinyl) indolizin (Formel VI).

5,7 ml (0,078 mol) tionylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter

til en oppløsning av 12 g (0,056 mol) 1-(2-pyrazinyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanol, produktet fra eksempel 23b og 13,6 ml (0,078 mol) etyldiisopro-pylamin i 20 ml CHCI3ved 5-10° C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppl.øsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble tilsatt 100 ml vann. 6,33g (0,17 mol) natriumborhydrid ble tilsatt

i andeler. Reaksjonen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble forsiktig surgjort med 3N HCl, og så gjort basisk ved tilsetning av 10% NaOH oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med eter, eteroppløsningen tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum ved 20 mm/Hg og så 0,05 mmHg og man oppnådde 3,18 g tilsvarende 28% uren tittelforbindelse som en brun olje.

d. Oktahydro- 3-( 2- pyrazinyl) indolizinhydroklorid

(Formul I: A=2-pyrazinyl: x=0)

en oppløsning av 3,18 g av det urene produkt fra eksempel 23c i 50ml iseddik ble hydrogenert over 350 mg 5% Rh på karbon ved psi i en Paar-ryster i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom eter og 10% NaOH-oppløsning. Eteroppløsningen ble tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble hydrogenert i 50 ml MeOH over 150 ml Pt02ved 50 psi i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på Si02og eluering skjedde med 1% MeOH i CHCI3. Fraksjonene tilsvarende det lønskede produkt ble slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 800 mg eller 25% råproduktutbytte. Det ble fremstilt et hydrokloridsalt fra eterisk HCL- Saltet ble omkrystallisert fra CH3CN og man oppnådde 222 mg tittelforbindelse som et gyldent faststoff med smeltepunkt 204-206 °C.

Eksempel 24

a. 1- [ 4-( 8ap- oktahydro- 3cx- indolizinyl) fenyl] cykloheksan]

En oppl.øsning åv 22 ml (220 mmol) IM n-butyllitium ble tilsatt dråpevis til en opplø.sning av 6,0 g (21,4 mmol) 3a-(4-bromfenyl)-8ap-oktahydroindolizin, se eksempel 5b, under N2. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandingen^trukket av i en sprøyte og tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,1 g cykloheksanon i 25 ml eter ved 5°C under N2. Blandingen ble tillatt oppvarming til råtemperatur og omrøring i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og eter. Etersjiktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over^CC^ og konsentrert til tørr tilstand under vakuum. Resten ble flashkromatografert' på Si02ved bruk av 15% etylacetat-85% heksan som elueringsmiddel. Fraksjonene tilsvarende det ønskede produkt ble slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Det ble oppnådd 1,9 g tittelforbindelse som en olje.

b. 3od- [ 4-( l- cykloheksen- l- yl) fenylQ- 8ap- oktahydroindolizinhydroklorid (Formel I: --a-fenyl;

R<l>=l-cykloheksen: x=l),

En oppløsning av 1,9 g 1-[4-(8a3-oktahydro-3oc-indolizinyl)fenyl] cykloheksanol, produktet fra eksempel 24a, i 20 ml THF ble behandlet med 10 mm@l mettet eterisk HCl og 1 ml vann. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet NaOH opplø.sning og saltoppl,.øsning, tørket over K2CO3og konsentrert til tørr tilstand i vakuum for å gi 1,37 g olje. Oljen ble flashkromatografert på Si02med 8% etylacetat i heksan som elueringsmiddel. Hoved-forbindelsesholdige fraksjoner ble holdt sammen og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde l,lg olje. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra eterisk HCl. Deette ble omkrystallisert to ganger fra CH3CN og man oppnådde 570 mg av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 225-227° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et oktahyd roindolizin med formelen (I):

   A betyr atomer som er nødvendnige for å danne en fenyl, naftyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, tienyl, furanyl.pyrrolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidi nyl eller triazinylring som den A-C-cyklus som er vist i formel (I); R <*> uavhengig er cyano, halogen, alkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkenyl eller alkyl, alkenyl eller alkynyl substituert ved hydroksy; og x er et helt tall 0, 1, 2 eller 3, samt farmasøy- tiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ; a) katalytisk hydrogenering og samtidig ringslut- ning av et chalcone med formelen (III):

   b) katalytisk redusering av et olefin med formelen

   c) katalytiske hydrogenering av et iminiumsalt med følgende formel (IX):

   eller d) hvis produktet (I) er et salt, omsetning av den tilsvarende frie base av (I) med en syre.