NO346661B1 - Pulverblandinger for innhalering - Google Patents

Description

PULVERBLANDINGER FOR INHALERING

Foreliggende oppfinnelse vedrører pulverformuleringer for bruk i tørt pulver inhalatorer (DPI) og fremgangsmåter for fremstilling av slike pulverformuleringer.

Pulverformuleringer består typisk av en binær blanding av små legemiddelpartikler med en midlere aerodynamisk diameter på ca.1 til 10 mikron, og et grovere bærermateriale for slike legemiddelpartikler. Disse komponentene er vanligvis blandet sammen for å danne en såkalt ”interaktiv blanding” hvor de finere legemiddelpartiklene er sterkt festet til bærerpartiklene. Bruken av interaktive blandinger gjør det enklere å håndtere pulverne under fremstilling og under fylling av pulverne i DPI anordninger. I tillegg vil de små legemiddelpartiklene bli holdt i en relativt dispergert tilstand på overflaten av bærerpartiklene. Se for eksempel WO 2004/093848 for fremstilling av slike formuleringer.

Når en DPI blir aktuert, vil de fine legemiddelpartiklene løsne fra bærerpartiklene slik at de kan inhaleres dypt inn i pasientens pusterør.

Avhengig av naturen til legemiddelsubstansen og bærermaterialet, kan adhesjonskraften være sterk teller svak. Dersom adhesjonskraften er for sterk, vil løsningen av de fine legemiddelpartiklene fra bærerpartiklene være meget lav og resultere i at den fine partikkelfraksjonen i dosen som sendes ut fra en DPI kan være så lav at den er ineffektiv. Pulveringeniører har utviklet flere måter som de kan påvirke denne adhesjonskraften på, for å fremstille interaktive blandinger som innehar en adhesjonskvalitet som holder den interaktive blandingen sammen under håndtering og lagring, men som ved aktuering av DPI ikke er så sterk at den forhindrer en effektiv og reproduserbar re-dispersjon av legemiddelet til fine, inhalerbare partikler.

En slik måte er å anvende en ternær komponent i blandingen. Slike ternære komponenter blir ofte referert til som kraftkontrollerende midler eller anti-adhesjonsmidler. Bruken av slike additiver i interaktive blandinger er diskutert i US 6,521,260. Additiver nevnt her inkluderer aminosyrer, for eksempel leucin, isoleucin, lysin, valin, methionin, fenylalanin, og salter av derivater derav så som aspartam eller acesulfam K; peptider og polypeptider med molekylmasse fra 0,25 til 1000 KDa, og derivater derav; og fosfolipider eller derivater derav, for eksempel lecithin, mer spesielt soya lecithin; talk; titan dioksid; aluminium dioksid; silisium dioksid; og stivelse.

Andre meget anvendelige kraftkontrollerende midler er salter av fettsyrer; så som laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, erucinsyre, beheninsyre, eller derivater (så som estere og salter) derav. Spesifikke eksempler på slike materialer er: magnesium stearat; natrium stearyl fumarat; natrium stearyl lactylat; fosfatidylcholiner; fosfatidylglyseroler og andre eksempler på naturlige eller syntetiske lungesurfaktanter; liposomale formuleringer; laurinsyre og dens salter, for eksempel natrium lauryl sulfat, magnesium lauryl sulfat; triglyserider så som Dynsan 118 og Cutina HR; og sukkerestere generelt.

Et spesielt anvendelig additiv har blitt funnet å være magnesium stearat. Bruk av magnesium stearat i interaktive blandinger er temaet for US patent 6,645,466.

Interaktive blandinger er vanligvis dannet ved mikse- eller blandeprosesser. En typisk prosedyre består i å blande en mikronisert legemiddelsubstans med et pulverformet bærermateriale. Vanligvis er bærermaterialet forbehandlet, for eksempel kan pulveret være forblandet for å endre dets overflatestruktur og derved dets overflateenergi i et forsøk på å manipulere adhesjonskreftene. Når det brukes en ternær komponent, er det typisk å behandle bæreren med denne, igjen for å påvirke overflateenergien til bærerpartiklene.

Fordelen med å bruke magnesium stearat i tørre pulvere er beskrevet i US 6,528,096. Denne beskriver spesielt at det kan brukes for å endre overflateegenskapene til bærerpartiklene og derved forbedre egenskapene til tørrpulverformuleringene. Denne referansen rapporterer et ”fordelaktig forhold” mellom overflatebelegning av bærerpartiklene med magnesium stearat og den respirerbare fraksjonen (finpartikkel fraksjonen) til den utsendte dosen. Kritisk for arbeidet med denne oppfinnelsen er behovet for å sikre en kontinuerlig belegning av magnesium stearat over mer enn 10 % av overflaten til bærerpartiklene. Den nødvendige belegningen kan oppnås ved konvensjonell blanding av bæreren og magnesium stearat, eller det kan brukes alternative blandeteknikker som påfører en høyere skjærkraft. Blanding ved høy skjærkraft kan oppnå denne nødvendige belegningen i løpet av ca.0,5 timer, men en fagmann innen området vil kunne innse at dersom det brukes konvensjonell blanding vil blandetiden være mer enn 2 timer. I Journal of Aerosol Medicine, Vol. 11, Nr.3, 1998 ved 143-152m beskriver en oppfinner av US 6,528,096 at forbehandling av laktosepartikler med 0,25 % magnesium stearat i betydelig grad forbedrer de-agregering av beclametason dipropionat uten å medføre segregering, det vil si separasjon av legemiddel og bærerpartikler, under fylling, transport eller bruk.

I Pharmaceutical Research vol.14, nr.11 (supplement), 1997 på side S-142-S-143, beskriver forfatteren, som også er oppfinner i US 6,528,096, at magnesium stearat ble funnet å være en effektiv destabilisator ved den foreslåtte mekanismen for å redusere de elektrostatiske tiltrekningskreftene.

Det fremgår klart av teknikkens stand at eventuelle fordelaktige egenskaper ved bruk av magnesium stearat er ved belegning av bærerpartikler i den viss fra er forutsagt og derved endrer overflateegenskapene til partiklene. Med hensyn til dette, blir fagmannen lært at for å påvirke finpartikkelfraksjonen til en utsendt dose på en fordelaktig måte, bør bærerpartiklene få et kontinuerlig eller diskontinuerlig overflatebelegg med magnesium stearat. Det er beskrevet visse blandeteknikker for å oppnå dette, hvilke innebærer enten høyenergiblanding eller langvarig lavenergiblanding av magnesium stearat og bærermateriale. Andre forslag innebærer å kombinere høyenergi oppmaling eller miksing. Til slutt, har Wagner et al i Pharmazie 60, 339-344 (2005) ved studie av adhesjonsfenomenet til interaktive blandinger lagt merke til at virkemekanismen til legemiddel til bærer interaksjon er gunstige i forhold til legemiddel til legemiddel interaksjoner. Dette er bortforklart på grunnlag av at den fine legemiddel partikkel sfæren har større kontakt med overflaten til en mye større bærerpartikkel sfære (i det vesentligst sfære til plate kontakt) sammenlignet med sfære-sfære kontakt med nærliggende legemiddelpartikler. Han rapporterer faktisk at det ikke ble observert noen legemiddel-legemiddel agglomerater i de undersøkte blandingene.

Som en oppsummering anerkjenner kjent teknikk problemet med adhesjon i interaktive blandinger og foreslår at overflateegenskapene til bærermaterialet bør modifiseres enten mekanisk eller kjemisk ved belegning eller delvis belegning med en ternær komponent. Ingen steder i teknikkens stand er det foreslått å modifisere overflateegenskapene til de fine legemiddelpartiklene. Legemiddel-legemiddel interaksjoner synes å være energetisk ugunstige relativt sett, og det er kanskje ikke overraskende at kjent teknikk dreier seg om behandling av bærerpartiklene i stedet for behandling av overflateegenskapene til legemiddelpartiklene. Søkeren har imidlertid funnet at overflatebelegning av bærerpartikler med en ternær komponent ikke alltid sikrer god blandingshomogenitet i interaktive blandinger.

Søkeren har nå overraskende funnet at pulverformuleringer bestående av interaktive blandinger av fine legemiddelpartikler og bærerpartikler kan erholdes dersom de fine legemiddelpartiklene blir forbehandlet med et kraftkontrollerende middel før blanding med bærerpartiklene for å danne en interaktiv blanding.

I henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebragt et farmakologisk pulver for inhalering, som definert i de medfølgende krav, som innbefatter fine partikler av et legemiddel, partikler av et bærermateriale for understøttelse av legemiddelpartikler, og partikler av et kraftkontrollerende middel, hvor partiklene av det kraftkontrollerende middelet er anbragt på overflaten av de aktive partiklene som enten et partikkelformet belegg, eller som en kontinuerlig eller diskontinuerlig film, hvor de fine partiklene har en midlere partikkeldiameter på 10 mikrometer eller mindre

Det kraftkontrollerende middelet er fortrinnsvis magnesium stearat.

Mengden av kraftkontrollerende middel som anvendes bør være stort nok til å redusere auto-adhesjonskraften som er tilstede mellom legemiddelpartiklene. Den øvre grensen avhenger av den toksikologiske akseptabiliteten for store mengder kraftkontrollerende middel tilført til lungene. Et nivå opp til 2,0 % er foretrukket. Innen disse grensene, vil mengden av kraftkontrollerende middel som brukes, være avhengig av naturen til legemiddelet, og legemiddelbelastningen. En fagmann innen område vil ta hensyn til de fysiske og kjemiske egenskapene til legemiddelet og vil være i stand til å velge en passende mengde uten unødig byrde eller uten å måtte ty til oppfinnerisk aktivitet.

I en spesiell utførelsesform kan det anvendes et kraftkontrollerende middel, mer spesielt magnesium stearat, i en mengde på 0,01 til 2,0 masse-%, mer spesielt 0,1 til 1,5 masse-%, enda mer spesielt 0,25 til 1,0 masse-%, og også mer spesielt 0,5 til 1,0 masse-%. De fine legemiddelpartiklene dekket med partikler eller en film av kraftkontrollerende middel, kan brukes i og for seg siden auto-adhesjonskreftene mellom legemiddelpartiklene kan reduseres i stor grad. Dersom bulkpulveregenskapene til ethvert legemiddel/kraftkontrollerende middel blanding er upassende for bruk i en tørrpulver inhalator, kan blandingen formuleres ytterligere til en passende pulverblanding med hjelp av metoder som er kjent for fagmannen fra teknikkens stand. Det resulterende pulverte for inhalering kan være i form av en pelletisert formulering eller en ordnet blanding ved tilsetting av et bærermateriale. Bærermaterialet kan være ethvert bærermateriale som vanligvis finnes i bruk i tørre pulverformuleringer. Som eksempler derav kan nevnes mono- eller di-sakkarider så som glukose, glukose mono-hydrat, laktose, laktose mono-hydrat, sukrose eller trehalose; sukkeralkoholer så som mannitol eller xylitol; polymelkesyre eller syklodextrin; eller blandinger derav. Fortrinnsvis anvendes det laktose mono-hydrat.

Enhver legemiddelsubstans kan brukes i en formulering i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det kraftkontrollerende middelet anvendes på den måten som beskrevet som et middel for å bryte opp interpartikulære krefter mellom legemiddelpartiklene og fremme adhesjon av legemiddelpartiklene til bærerpartiklene og derved danne de ønskede interaktive blandingene.

Det er forskjellige typer interpartikulære krefter tilstede i bulkpulvere og deres absolutte størrelse og relative bidrag avhenger av overflatekjemien og fysiske karakteristika til partiklene i bulken. En generell beskrivelse er for eksempel gitt i F. Poczeck ”Particle-particle Adhesion in Pharmaceutical Powder Handling”, Imperial College press, London 1998, side 4-15. Hydrofile interaksjoner er større enn hydrofobe interaksjoner og de hydrofile materialene er derved mindre lette å dispergere. Dette skyldes kapillærkraften som er dannet på grunn av interstitiell kondensasjon av fuktighet mellom tilgrensende partikler, hvilket kan være tilstede ved relative fuktighetsverdier til den omgivende luften på ca.50 %. I tillegg vil porøse hydrofile partikler ofte inneholde fuktighet innfanget i porene. Kapillærkraften som dannes ved denne mekanismen er omtrent 10 ganger sterkere enn andre interpartikulære krefter. Mellom partikler med hydrofob karakter, er kapillærkreftene mindre uttalte, hvilket betyr at sterke interpartikulære krefter som spesielt er tilstede i hydrofile forbindelser generelt ikke er et tema for hydrofobe partikler.

Også under en relativ fuktighetsverdi for omgivende luft på ca.50 % kan hydrofile partikler oppvise økt interpartikulær adhesjon på grunn av den absorberte fuktigheten som virker som en plastiserer. Plastiseringseffekten resulterer i et økt kontaktområde til partiklene og derved en økt Lifshitz – van der Waalsk interpartikulær kraft. Fra det ovenstående vil det være klart for fagmannen at legemidler, som består av myke hydrofile partikler vil ha en enda større sannsynlighet for å bli påvirket på grunn av at det virkelige kontaktområdet mellom partiklene lett kan øke under lagring og normale håndteringsoperasjoner av bulkpulveret.

Hydrofiliteten er en forbindelses tendens til å bli oppløst av vann.

Overflatekjemien gjør at slike forbindelser lett blir fuktet og partiklene av slike forbindelser kan danne overflate vannfilmer eller lag. Hydrofile materialer er kjennetegnet ved det faktum at de innehar høye verdier for overflatespenning og har evnen til å danne hydrogenbindinger. Det er mange parametre som virker til å definere hydrofile forbindelser. En slik parameter er oktanol-vann fordelingskoeffisienten. Hydrofile forbindelser ha lave verdier fro denne koeffisienten. Spesielt kan hydrofile legemidler i oppfinnelsens øyemed være kjennetegnet ved at de har en dekadisk logaritme for oktanol-vann fordelingskoeffisienten (Log P) mindre enn 2, mer spesielt mindre enn 1, enda mer spesielt mindre enn 0,5.

En annen metode for å karakterisere et hydrofilt legemiddel er å måle dets kontaktvinkel mot vann. Spesielt kan hydrofile legemidler i oppfinnelsens øyemed være kjennetegnet ved en vannkontaktvinkel mindre enn 90 °, mer spesielt mindre enn 80 °, enda mer spesielt mindre enn 70 °.

Uansett hvor alminnelig foreliggende oppfinnelse måtte være, med hensyn til det foregående, er foreliggende oppfinnelse spesielt fordelaktig når den anvendes i formuleringen av hydrofile legemidler.

De følgende legemiddelsubstanser kan brukes i formuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse:

Aktive substanser kan være valgt fra beta-etterligninger så som Levalbuterol, Terbutalin, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Tolubuterol, Broxaterol, Indicaterol, Epinephrin, Isoprenalin eller Hexoprenalin; et antikolinergikum så som Tiotropium, Ipratropium, Oxitropium eller Glycopyrronium; et kortikostereoid så som Butixocart, Rofleponid, Budesonid, Ciclesomid, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Loteprednol eller Triamcinolon; en leukotrienantagonist så som Andolast, Iralukast, Pranlukast, Imitrodast, Seratrodast, Zileuton, Zafirlukast eller Montelukast; en fosfodiesteraseinhibitor så som Filaminast eller Piclamilast; en PAF-inhibitor så som Apafant, Forapant eller Israpafant; en kalium kanalåpner så som Amilorid eller Furosemid, en smertelindrer så som Morfin, Fentanyl, Pentazocin, Buprenorfin, Petidin, Tilidin, Metadon eller Heroin; et potensmiddel så som Sildenafil, Alprostadil eller Fentolamin; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt av noen av de foregående forbindelser eller klasser av forbindelser. Så lenge noen av disse forbindelsene inneholder chirale sentre, kan forbindelsene brukes i ren optisk form, eller kan være representert som diastereomere blandinger eller racemiske blandinger. Tørre pulvere i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også anvende proteiner, peptider, oligopeptider, polypeptider, polyaminosyre nukleinsyre, polynukleotider, oligo-nukleotider og høy molekylære polysakkarider. Eksempler på makromolekyler som finner anvendelse i foreliggende oppfinnelse er:

Albuminer (fortrinnsvis humant serum insulin; albumin); BSA; IgG; IgM; insulin; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; lysozym; alfa-laktoglobulin; basiske fibroblast vekstfaktor basisk fibroblast vekstfaktor: (bFGF); asparaginase; tPA; urokinase-VEGF; Chymotrypsin; trypsin, streptokinase; interferon; karbonsk anhydrase; ovalbumin; glukagon; ACTH; oksytocin; fosforylase b; alkalisk fosfat-secretin; vasopressin; levothyroxin; fatase; beta-galaktosidase; parathyroid hormon; calcitonin; fibrinogen; polyaminosyrer (for eksempel DNAse; alfa antitrypsin; polylysin; polyarganin); angiogenese inhibitorer eller pro-immunoglobuliner (for eksempel antilegemer)M moters; somatostatin og analoger; casein; collagen; gelatin; soyaprotein; og cytokiner (for eksempel interferon, interleukin); immunoglobuliner;

Fysiologisk aktive proteiner så som peptid hormoner, cytokiner, vekstfaktorer, faktorer som virker på det kardiovaskulære systemet, faktorer som virker på det sentrale og perifere nervesystemet, faktorer som virker på elektrolytter og hemalsubstanser, faktorer som virker på ben og skjelett, faktorer som virker på det gastrointestinale systemet, faktorer som virker på immunsystemet, faktorer som virker på respirasjonssystemet, faktorer som virker på kjønnsorganer, og enzymer;

Hormoner og hormonmodulatorer innbefattende insulin, proinsulin, C-peptid av insulin, en blanding av insulin og C-peptid av insulin, hybrid insulin kokrystall (Nature Biotechnology, 20, 800-804, 2002), veksthormon, parathyroid hormon, luteniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH), adrenokortikotropisk hormon (ACTH), amylin, oksytocin, luteniserende hormon, (D-Tryp6)-LHRH, nafarelin acetat, leuprolid acetat, follikel stimulerende hormon, glukagon, prostaglandiner, estradioler, testosteron, og andre faktorer som virker på kjønnsorganene og deres derivater, analoger og beslektede forbindelser. Som analoger av nevnte LH-RH, så som kjente substanser som de som er beskrevet i US patent nr.4,008,209; 4,086,219; 4,124,577; 4,317,815 og 5,110,904 kan nevnes;

Hematopoietiske eller thrombopoietisk faktorer innbefattende bl.a. erythropoietin, granulocytt koloni stimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofag stimulerende faktorer (GM-CSF) og makrofag koloni stimulerende faktor (M-CSF), leucosytt forøknings faktor preparat (Leucoprol, Morinaga Melk), thrombopoietin, plate forøkningsstimulerende faktorer, megakaryocytt forøknings(stimulerende)faktor, og faktor VIII;

Terapeutiske faktorer som virker på ben og skjelett og midler for behandling av osteoporose innbefattende ben Gla peptid, parathyroid hormon og dets aktive fragmenter (osteostatin, Endocrinology 129, 324, 1991), histon H-relatert bendannelse og forøksningspeptid (OGP, The EMBO Journal 11, 1867, 1992) og deres muteiner, derivater og analoger derav;

Enzymer og enzym kofaktorer innbefattende pankrease, L-asparginase, hyaluronidase, chymotrypsin, trypsin, tPA, streptokinase, urokinase, pankreatin, kollagenase, trypsionogen, chymotrypsinogen, plasminogen, streptokinase, adenyl cyclase, og superoksid dismutase (SOD);

Vaksiner innbefattende Hepatitt B, MMR (meslinger, kusma og røde hunder) og poliovaksiner.

Vekstfaktorer innbefattende nervevekstfaktorer (NGF, NGF-2/NT-3), epidermal vekstfaktor (EGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), insulinlignende vekstfaktor (IGF), transformerende vekstfaktor (TGF), plate-avledet vekstfaktor (PDGF) og hepatocytt vekstfaktor (HGF):

Faktorer som virker på det kardiovaskulære system innbefattende faktorer som kontrollerer blodtrykk, arteriosklerose, etc. så som endotheliner, endothelin inhibitorer, endothelin antagonister, beskrevet i EP 436189, 457195, 496452 og 528312, JP (publiser) No. H-3-94692/1991 og 130299/1991, endothelinproduserende enzyminhibitorer vasopressin, renin, angiotensin I, angiotensin II, angiotensin III, angiotensin I inhibitor, angiotensin II reseptor antagonist, atrial naturiuretisk peptid (ANP), og antiarrytmisk peptid; faktorer som virker på det sentrale og perifere nervesystemet innbefattende opoid peptider (for eksempel enkefaliner, endorfiner), neurotropisk faktor (NTF), calcitonin gene-relatert peptid (CGRP), thyroid hormon frigjørende hormon (TRH), salter og derivater av TRH [JP [publisert] nr.50-121273/1975 (US patent nr. 3,959,247), JP [publisert] nr.52-116465/1977 (US patent nr.4,100,152)] og neurotensin.

Faktorer som virker på det gastrointestinale system innbefattende secretin og gastrin;

Faktorer som virker på humorale elektrolytter og hemale substanser innbefattende faktorer som kontrollerer hemaglutinering, plasma kolesterol nivå eller metallion konsentrasjoner, så som calcitonin, apoprotein E og hirudin. Laminin og intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM 1) representerer eksempler på celleadhesjonsfaktorer;

Faktorer som virker på nyrer og urinrør innbefattende substanser som regulerer funksjonen til nyren, så som hjerne-avledet natriuretisk peptid (BNP) og urotensin;

Faktorer som virker på føleorganene innbefattende faktorer som kontrollerer sensitiviteten til forskjellige organer, så som substans P:

Kjemoterapeutiske midler så som paclitaxel, mytomycin C, BCNU og doxorubicin.

Faktorer som virker på immunsystemet innbefattende faktorer som kontrollerer betennelse og malignante neoplasmer og faktorer som angriper infektive mikroorganismer, så som kjemotaktiske peptider og bradykininer; og

Naturlig forekommende, kjemisk syntetiserte eller rekombinante peptider eller proteiner som kan virke som antigener, så som seder pollen og svineblom pollen, og disse materialene alene eller sammen med koblet til haptener, eller sammen med et hjelpestoff.

Foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig i formuleringer av hydrofile og fuktighetssensitive aktive substanser, så som saltformer av enhver av forbindelsene nevnte over så som klorid, bromid, iodid, nitrat, karbonat, sulfat, metylsulfat, fosfat, acetat, benzoat, benzensulfonat, fumarat, malonat, tartrat, succinat, citrat, laktat, glukonat, glutamat, edentat, mesylat, pamoat, pantotenat eller hydroksynaftenoat; eller en esterform så som acetat, propionat, fosfat, succinat eller etabonat.

Formuleringer inneholdende en beta-etterligning, at anti-cholinergikum eller et kortikostereoid, alene eller i enhver kombinasjon derav utgjøre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. Disse aktive stoffene kan være tilstede i salt eller esterform, så som beta-etterligninger i saltform, for eksempel levalbuterol sulfat, formoterol fumarat, formoterol tartrat, salbutamol sulfat eller salmeterol xinafoat (salmeterol 1-hydroksy-2-naftoat); eller et kortikostereoid i form av en ester, så som beclametason dipropionat, fluticason propionat, triamcinolin 16,21-diacetat, triamcinolin acetonid 21-acetat, triamcinolin acetonid 21-dinatrium fosfat, trimacinolin acetonid 21-hemisuccinat, moetason furoat, eller loteprednol etabonat.

I en mest foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse inneholder formuleringen en anticholinergisk middel i saltform så som oxitropium bromid, glykopyrronium bromid (glykopyrrolat), ipatropium bromid eller tiotropium bromid.

I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for behandling av en medisinsk tilstand innbefattende administrering til en pasient med behov for et farmakologisk pulver i henhold til foreliggende oppfinnelse. Nevnte pulver kan passende administreres parentalt til en human pasient, spesielt ved inhalering, for eksempel ved bruk av en DPI.

En fremgangsmåte for formulering av pulverformuleringene beskrevet over, utgjør også et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en slik måte at legemiddelet først blir bragt i kontakt med en passende mengde kraftkontrollerende middel. Nær kontakt mellom partiklene til det kraftkontrollerende middelet og med legemiddelpartiklene er nødvendig og viktig for å oppnå en reduksjon av autoadhesjonskreftene som der dannet i bulk legemiddelpulveret. Den nære kontakten kan oppnås ved metoder som er kjent for fagmannen. Spesielt vil sikting av både legemiddelet og middelet gjennom en fin sikt gi en elegant blanding av begge partikkelpopulasjonene. Passende dimensjonerte sikter for denne operasjonen er for eksempel 25 til 250 mikrometer størrelse (500 til 60 mesh i henhold til BS 410), mer spesielt 25 til 180 mikrometer (500 til 85 mesh i henhold til BS 410), enda mer spesielt 25 til 90 mikrometer (500 til 170 mesh i henhold til BS 410).

I tillegg eller alternativt kan det anvendes mikse- eller blandeapparater for å oppnå tett interpartikulær kontakt, for eksempel trommelblandere, beholderblandere, koniske blandere og lignende. Det kan også brukes miksere med høy skjærkraft dersom de autoadhesive kreftene til legemiddelpartiklene er så høye at det er nødvendig med skjærkraft sammen med bruk av et kraftkontrollerende middel for å danne et overflateenergi-reduserende belegg eller film. Spesielt kan trommelblandere brukes i denne hensikt.

Dersom de fine legemiddelpartiklene som skal formuleres som en pulverformulering for inhalasjon ikke jar en passende størrelse for inhalering, kan det anvendes en partikkelreduserende teknikk i nærvær av et kraftkontrollerende middel for å få partikler med en passende størrelse. Den foretrukne metoden er ko-mikronisering som bruker en luftstrømsmølle som igjen bringer legemiddelpartiklene og partiklene til den kraftkontrollerende middel i en slik kontakt at det enten dannes en kontinuerlig eller diskontinuerlig fil eller middelpartiklene fester seg til overflaten av legemiddelpartiklene. Det kan imidlertid brukes enhver tidligere kjent teknikk som er passende for komikronisering.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derved i et annet av sine aspekter en fremgangsmåte for fremstilling av pulverformuleringer inneholdende fine legemiddelpartikler innbefattende trinnet med å blande en eller flere farmakologisk aktive forbindelser med et kraftkontrollerende middel i en pulverblander. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for å fremstille pulverformuleringer inneholdende fine legemiddelpartikler innbefattende trinnet med å komikronisere en eller flere farmakologisk aktive forbindelser med et kraftkontrollerende middel. Foretrukne pulverblandere innbefatter diffusjonsblandere og trommelblandere.

Blandetrinnet beskrevet over blir fortrinnsvis utført som en serie av blandetrinnene beskrevet under.

I et første trinn blir et eller flere legemidler og kraftkontrollerende midler blandet sammen på en slik måte at middelet fester seg til overflaten av legemiddelpartiklene enten som et partikulært belegg eller som en kontinuerlig eller diskontinuerlig film. Som nevnt over, kan de behandlede legemiddelpartiklene inneha passende egenskaper som gjør dem i stand til å brukes alene i en tørr pulverinhalator anordning. Om ønskelig kan de imidlertid blandes ytterligere med et bærermateriale.

I et valgfritt trinn kan derfor de behandlede fine legemiddelpartiklene blandes med et bærermateriale. Dette blandetrinnet blir fortrinnsvis utført i en pulverblander for en periode som ikke overskrider en time og fortrinnsvis mindre enn 30 minutter, mer spesielt mindre enn 20 minutter, for eksempel ca. 15 til 20 minutter.

Bærermaterialet kan brukes ubehandlet eller det kan være behandlet på samme måte som de fine legemiddelpartiklene.

Ved fremgangsmåtene i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan legemiddelet, det kraftkontrollerende middelet og bærermaterialet være som allerede beskrevet ovenfor.

Dersom mengden av legemiddel som brukes i formuleringen er lav, for eksempel mindre enn ca. 30 masse-% av formuleringen, mer spesielt ca.1 % til 20 masse-%, enda mer spesielt ca.0,01 til 10 masse-% av formuleringen, er det foretrukket at etter behandlingen av de fine legemiddelpartiklene, blir den resulterende legemiddel/kraftkontrollerende middel blandingen blandet med en liten porsjon med bærermateriale, for eksempel ca.10 %, for å danne en pulverblanding som er relativt konsentrert med hensyn til legemiddelet. Dette er for å sikre en fullgod blanding av legemiddelet med bærermaterialet. Detter anvendes det et ytterligere trinn for å blande resten av bærermaterialet med den konsentrerte blandingen fra det tidligere trinnet. Igjen blir dette fortrinnsvis utført i en pulverblander. Det er foretrukket at det ikke utføres noen ytterligere blandetrinn. Det kan imidlertid være nødvendig å utføre ytterligere blanding og siktetrinn for å oppnå en endelig pulverformulering med passende kvalitet.

For å sikre at pulveringrediensene har en passende partikkelstørrelse er det vanlig å forberede ingrediensene ved sikting gjennom passende dimensjonerte sikter, for eksempel 25 til 500 mikrometer størrelse (500 til 30 mesh i henhold til BS 410), mer spesielt 63 til 250 mikrometer (240 til 60 mesh i henhold til BS 410).

For at de fine legemiddelpartiklene skal kunne være inhalerbare, det vil si for at de kan passere dypt inn i lungene så som de terminale og åndedretts bronkiolene og alveolekanalene og sekkene, må de være i en partikulær form med en midlere partikkelstørrelse (målt som massemidlere aerodynamisk diameter) på høyst ca. 10 mikrometer, for eksempel fra 1 til 10 mikrometer, og fortrinnsvis 1 til 6 mikrometer, enda mer foretrukket 1 til 4 mikrometer. Slike mikrofine partikler kan erholdes på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved mikronisering, kontrollert utfelling fra valget løsningsmidler, eller ved sprøytetørking.

Mengden av legemiddel som brukes kan variere innen vide grenser avhengig av naturen til legemiddelet, typen og alvorligheten i tilstanden som skal behandles og tilstanden til pasienten som trenger behandling.

For at legemidlene som anvendes skal kunne behandle lokaletilstander i lungene, som for eksempel alle typer astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, kan det anvendes relativt lave doser med legemiddel, for eksempel ca.5 til 5000 mikrogram, mer spesielt 5 til 500 mikrogram. For legemidler som er ment å leveres systemisk gjennom lungen, kan man trenge høyere doser for å ta i betraktning spørsmål vedrørende absorpsjon gjennom lungen og inn i blodplasmaet. Typisk vil man kunne bruke legemiddelnivåer på ca.20 mikrogram til 50 milligram, mer spesielt 50 mikrogram til 20 milligram

Uttrykt som en konsentrasjon basert på den totale massen til formuleringen, kan legemiddelet være tilstede i mengder på 0,01 til 30 masse-%, mer spesielt 0,1 til 10 masse-%, mer spesielt 0,1 til 5 masse-%. Det er derfor ikke overraskende at for å oppnå doseringsnøyaktighet, må legemiddelet være fortynnet med bærermateriale. I en typisk formulering kan bærermaterialet være tilstede i mengder opp til 99 masse-% eller mer, spesielt 50 til 99 masse-%, avhengig av den partikulære fortynningen som ønskes og av mengden kraftkontrollerende middel som anvendes i formuleringen. Fortynningen er valgt slik at en akseptabel skuddvekt tilført fra en inhalator inneholder nøyaktig den ønskede dosen med legemiddel. Med hensyn til dette, kan den eksakte dosen enten tilføres som et enkelt skudd eller flere skudd. Fortynning blir også brukt for å påvirke pulverblandinger som har gode makroskopiske egenskaper så som flytbarhet, og å balansere adhesive eller kohesive krefter til den mikrofine aktive substansen for å sikre en god homogenitet i formuleringen.

Nukleinsyrer, innbefattende dobbeltstrengede eller enkeltstrengede polynukleotider, oligonukleotider, eller korte nukleinsyresekvenser kan også formuleres i henhold til foreliggende oppfinnelse. Begrepet nukleinsyrer innbefatter både RNA (for eksempel siRNA, mRNA, ribozymer, aptamerer) og DNA (for eksempel cDNA eller genomt DNA). Nukleinsyren kan være tilstede i form av en vektor (for eksempel et plasmid eller annet konstrukt) med passende sekvenser for å lede eller kontrollere ekspresjon (det vil si en promotorsekvens).

Bærermaterialene som anvendes må være i form av en tilstrekkelig stor partikkelstørrelse slik at de lett kan håndteres under fremstilling og fylleoperasjoner. De bør også være store nok til at de ikke er inhalerbare dypt inn i lungene. Typisk vil bærermaterialet ha en partikkeldiameter (mål som massemidlere aerodynamisk diameter) på ca.10 til 500 mikrometer, og fortrinnsvis 50 til 300 mikrometer.

Tørre pulverformuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige for bruk i multidose tørrpulver inhalatorer. Spesielt er formuleringene hensiktsmessige for bruk i slike inhalatorer som innbefatter et reservoar fra hvilket individuelle terapeutiske doser kan trekkes ut etter forlangende ved aktuering av anordningen. Formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse er imidlertid også anvendelige i multidose inhalatorer som inneholder et mangfold kapsler inneholdende enkle eller flere fordoserte enheter.

Typisk er slike multidose inhalatorer hensiktsmessige for bruk med formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse beskrevet i US 6,182,655, som herved innlemmes ved referanse i sin helhet.

I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for å behandle en medisinsk tilstand innbefattende administrering til en pasient med behov for et farmakologisk pulver fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse er i henhold til et annet av sine aspekter rettet mot slike multidose inhalatorer inneholdende formuleringen i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Multidose inhalatorer kan inneholde et reservoar med tørt pulver som inneholder titalls eller til og med hundretalls terapeutiske doser. Begrepet ”terapeutisk dose(r)” som brukes her, betyr en mengde inhaleringsformulering inneholdende en nødvendig mengde legemiddel til å frembringe en terapeutisk effekt, for eksempel for å lindre, forhindre eller inhibere den spesielle tilstanden som skal behandles, når den tilføres til en pasient. En terapeutisk dose kan tilføres med en eller flere aktueringer av en DPI anordning. Dette skyldes at mengden av pulver som kan tilføres til en pasient uten å irritere pasienten, for eksempel får pasienten til å hoste, eller som med rimelighet eller komfort kan tilføres i et enkelt åndedrag, er begrenset til ca.50 mg per aktuering, mer spesielt 25 mg per aktuering. Avhengig av naturen til legemiddelet og naturen og alvorligheten av tilstanden som skal behandles, kan det være nødvendig med en eller flere aktueringer per time, per dag, for ethvert antall dager, uker, måneder og så videre.

Den terapeutiske dosen vil i stor grad avhenge av naturen til legemiddelet, tilstanden til pasienten, og naturen og graden av alvorlighet til tilstanden til pasienten som skal behandles. En terapeutisk dose kan være i området som så lite som 1 ng/kg, for eksempel ved behandling av en lokal tilstand så som astma med en potent aktiv substans, til så mye som 10 mg/kg, mer spesielt vil dosen være i området fra 20 ng/kg til 1 mg/kg. Den terapeutiske dosen vil være angitt på pakningen eller merkingen som følger med DPI anordningen og er spesielt henvist til i etikettkravet.

For å sikre kvalitet og reproduserbarhet mellom porsjonene, bør formuleringene undersøkes for å sikre at den midlere dosen med formulering som sendes ut fra en MDI, ikke bør variere i noen betydelig grad fra etikettkravet. I denne forbindelse er formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse spesialet stabile, og for eksempel oppfyller de følgende standarder:

Midlere utlevert dose ligger innen ±15 % av etikettkravet, og i det minste 9 av 10 av dosene liggere ikke utenfor ± 25 av middelverdien, og alle enkeltdoser ligger innenfor ± 35 % av middelverdien; eller

I det minste 9 av 10 enkelt doser ligger innen ± 20 % av etikettverdien og alle enkeltdoser ligger innen ± 25 % av etikettkravet.

Skuddvekten og tilført dose og deres varians kan måles ved bruk av Dosage Unit Sampling Apparatus (DUSA). Den fine partikkelfraksjonen (FPF) kan måles ved bruk av en Andersen Cascade Impactor (ACI). Målemetodene og apparatene for disse er vel kjent innen området og er beskrevet i United States Pharmacopoeia Chapter <601>, eller i inhalatormonografien til European Pharmacopoeia, hvorav begge herved innlemmes ved referanse. USP hevder at apparatet 1 bør brukes for målingene av FPF. USP an gir også at tilført dose uniformitet bør måles med DUSA eller dets ekvivalenter. Tilført dose og tilført dose uniformitet blir fortrinnsvis målt ved å bruke den såkalte traktmetoden. Traktmetoden er beskrevet i Drug Delivery to the Lungs, VIII s.116 til 119, som herved innlemmes ved referanse. Oppsummert innbefatter traktmetoden utlevering av en formulering fra en DPI inn i traktapparatet, som i hovedsak består av en standard Buchner trakt. Den utleverte dosen blir oppfanget på glass-sinteret til trakten, og kan vaskes av, og dosen blir bestemt ved bruk av HPLS analyse. Traktmetoden gir sammenlignbare resultater som standard USP apparatet, og er generelt ansett å være ekvivalent med DUSA apparatene. Fraksjonen av fine partikler målt i henhold til ovenfor beskrevne metodologien er ansett å bestå av de kombinerte fraksjoner oppsamlet fra trinn 2 i filtertrinnet til en Andersen Cascade Impactor kalibrert ved 60 l/min luftstrøm. Disse fraksjonene har en aerodynamisk partikkelstørrelse på mindre enn 3,2 mikrometer.

Alternativt kan fraksjonen med finpartikler måles med Twin Impinger Method og Multi-stage Liquid Impinger Method som beskrevet i Pharamacopoeia, og som er angitt i eksemplene under.

Formuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse oppfyller pharmacopoeia-kravene til tilført dose uniformitet som angitt, for eksempel i United States og europeisk Pharmacopoeia. For eksempel oppfyller formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse kravene angitt i USP26-NF2 kapittel <601> ”Delivered Dose Uniformity”. Formuleringene synes videre å være så stabile at de til og med oppfyller kravene i de relativt mer strenge kravene til utlevert dose uniformitet som er angitt i det nåværende retningslinjeutkastet fra FDA, publisert av CDER i oktober 1998. Videre inneholder den utleverte dosen av formuleringene en høy fraksjon av fine partikler, det vil si partikler som er i stand til å penetrere dypt ned i lungene, for eksempel som har en diameter på mindre enn ca.4,7 mikrometer, målt i henhold til ACI; under 6,4 målt med Twin Impinger; og under 6.8 målt med Multi-stage Liquid Impinger.

Det følger nå en serie eksempler som virker til å illustrere oppfinnelsen

Metode: partikkelfraksjon størrelsesmålemetode.

Sett sammen Anderson Cascade Impactor i henhold til produsentens instruksjoner med et passende filter på plass og sikre at systemet er lufttett. For å sikre en effektiv partikkelinnfanging, belegg hver plate med en høyviskositet væske avsatt fra et flyktig løsningsmiddel. Pre-separatoren bør være belagt på samme måte eller bør inneholde 10 ml av et passende løsningsmiddel. Tilkoble apparatet til et strømningssystem innbefattende en strømningskontrollventil, toveis ventil, tidsur og vakuumpumpe.

Forsøket blir utført ved en strømningsrate anpasset til den indre motstanden til inhalatoranordningen som trekker 4 liter luft gjennom apparatet. Ved høye strømningsrater kan det være nødvendig å fjerne de nederste trinnene fra stablene. For justering av strømningsraten, tilkoble en strømningsmåler, kalibrert for den volumetriske strømningen som forlater måleren, til induksjonsåpningen. Juster strømningskontrollventilen for å oppnå jevn strøm gjennom systemet ved den nødvendige raten.

Sikre at kritisk strømning skjer i strømningskontrollventilen ved måling av absolutt trykk på begge sider av strømningskontrollventilen. Skru av luftstrømmen.

Gjør klar tørrpulver inhalatoren for bruk i henhold til pasientens instruksjoner. Med pumpen løpende og to-veis ventilen lukket, plassert munnstykket til inhalatoren i munnstykke adapteren. Slipp ut pulveret inn i apparatet ved å åpne ventilen i den nødvendige tid til å trekke 4 liter luft gjennom. Gjenta utleveringssekvensen. Antallet utleveringer bør minimaliseres og bør typisk ikke være større enn ti. antallet utleveringer bår være tilstrekkelig til å sikre en nøyaktig og presis bestemmelse av dosen med fine partikler. Etter siste utlevering, vent i 5 sekunder og slå deretter av pumpen.

Ta apparatet fra hverandre. Fjern filteret forsiktig og ekstraher den aktive bestanddelen i en porsjon med løsningsmiddelet. Fjern forseparatoren, induksjonsåpningen og munnstykke adapteren fra apparatet og ekstraher legemiddelet i en porsjon med løsningsmiddelet. Ekstraher den aktive bestanddelen fra innerveggene og oppsamlingsplaten til hvert av trinnene i apparatet i porsjoner med løsningsmiddel. Bruk en passende metode for analyse, fastslå mengden av legemiddel i hvert av de ni volumene med løsningsmiddel.

Beregn massen av legemiddel avsatt i hvert trinn per utlevering og massen av legemiddel per utlevering avsatt i innløpsåpningen, munnstykke adapteren og, dersom brukt, forseparatoren. Den totale massen med legemiddel er ikke mindre enn 75 prosent og ikke mer enn 125 prosent av den midlere utleverte dosen bestemt under forsøket med hensyn til uniformitet til utlevert dose. Dersom den totale massen ligger utenfor dette området, må forsøket gjentas.

Ved å starte med filteret, utled en kumulativ masse versus avskjæringsdiameter til de respektive trinnene. Beregn dosen med finpartikler (FPD) ved interpolering av massen av legemiddel lavere enn 5 µm. Om nødvendig, og dersom det er passende, plott den kumulative fraksjonen av legemiddel mot avskjæringsdiameteren på et log sannsynlighetspapir, og bruk dette plottet til å bestemme verdier for masse-midlere aerodynamisk diameter (MMAD) og det geometriske standardavviket (GSD).

EKSEMPEL 1

Formulering 1

En pulverformulering bestående av glykopyrrolat (glykopyrronium bromid), magnesium stearat og laktose monohydrat ble fremstilt som følger: glykopyrrolat og magnesium stearat blir siktet gjennom en 38 mikrometer sikt. Laktose monohydrat blir siktet gjennom en 250 mikrometer sikt. Det siktede glykopyrrolat-magnesium stearat bulkpulveret blir blandet med omtrent halve mengden siktet laktose monohydrat i en Turbula T2C pulverblander ved 22 rpm i 10 minutter.

Den resulterende konsentrerte blandingen blir siktet gjennom en 250 mikrometer sikt, det resterende laktose monohydratet blir tilsatt og blandingen blir blandet i ytterligere 10 minutter ved 22 rpm i blanderen.

Den tørre pulverblandingen som blir erholdt, er homogen når den vurderes visuelt og under mikroskop. Blandingen har en tilfredsstillende blandingshomogenitet med et relativt standardavvik for legemiddelinnholdet i de fjernede prøvene under 5 %, vanligvis til og med under 3 %.

Formulering 2 (for sammenligning, ingen del av oppfinnelsen)

En tørr pulver formulering bestående av glykopyrrolat (glykopyrronium bromid), magnesium stearat og laktose monohydrat blir fremstilt i henhold til en tidligere kjent prosess som følger: laktose monohydrat og magnesium stearat blir siktet gjennom en 250 mikrometer sikt og blandet i en Turbula T2C pulverblander ved 30 rpm i 20 minutter.

Glykopyrrolat og omtrent halvparten av laktose-magnesium stearat blandingen blir siktet gjennom en 250 mikrometer sikt og blandet i en Turbula T2C pulverblander ved 46 rpm i 20 minutter.

Til slutt blir den resulterende konsentrerte blandingen og det gjenværende laktose monohydratet siktet gjennom en 250 mikrometer sikt og blandingen blir blandet i 10 minutter ved 46 rpm i blanderen.

Den tørre pulverblandingen erholdt har et inhomogent aspekt nå den vurderes visuelt og under mikroskop. Blandingshomogenitetsforsøket gir et relativ standard avvik for legemiddelinnholdet på de fjernede prøvene på mer enn 5 %.

EKSEMPEL 2

Formulering 3

En tørr pulverformulering bestående av glykopyrrolat (glykopyrrolium bromid), magnesium stearat og laktose monohydrat blir fremstilt i henhold til følgende metode: glykopyrrolat og magnesium stearat blir siktet gjennom en 38 mikrometer sikt. Laktose monohydrat blir siktet gjennom en 250 mikrometer sikt. Begge siktede bulkpulvere blir blandet i en mikser med høy skjærkraft, Niro PP1, i 10 minutter ved 300 rpm impellerhastighet og 300 rpm vibratorhastighet.

Den erholdte pulverblandingen er homogen når den vurdere visuelt og under mikroskop. Blandingen har en tilfredsstillende blandingshomogenitet med et relativt standardavvik for legemiddelinnholdet i de uttatte prøvene under 5 %, vanligvis til og med under 3 %.

EKSEMPEL 3: måling av finpartikkelfraksjon

Formuleringene 1 og 2 som ble anvendt er de som er fremstilt i henhold til eksempel 1 over. De derved fremstilte pulverblandingene blir fylt i SkyePharma merkevare tørre pulverinhalatorer Skyehaler<TM >som er nærmere beskrevet i US patent 6,182,655 for vurdering av doseinnhold uniformitet og finpartikkelfraksjon av den utleverte dosen.

Etter fylling av formuleringene i DPI anordningene, får anordningene stå i minst 24 timer før testing.

Den aerodynamiske partikkelstørrelsesfordelingen blir bestemt ved bruk av Andersen Cascade Impactor Mark II, forsynt med en forseparator og 8 trinn, utformet og kalibrert for 60 l/min strømningsrate (apparat D i Eur.

Pharmacopoeia 4,4 section 2.9.18). Finpartikkeldoseringen er mengden legemiddel som blir funnet i trinnene 2 til filtertrinnet i dette apparatet.

3 aktueringer av formuleringene i eksempel 1 og 2 blir utlevert i partikkelgraderingsapparatet spesifisert over ved å trekke 4 liter luft gjennom apparatet ved en strømningsrate på 60 l/min. Utleverte og aerosoliserte legemiddelpartikler blir klassifisert i henhold til deres partikkelmoment oppnådd i strømmen, hvilket avhenger av den ekvivalente aerodynamiske partikkelstørrelsen. Fraksjonen til dosen blir derved avsatt på forskjellige deler eller oppsamlingstrinn i apparatet, i overensstemmelse med den aerodynamiske partikkelstørrelsen til legemiddelpartiklene. Hver fraksjon blir oppsamlet, justert til volum og analysert ved hjelp av HPLC.

HPLC analysen av formulering 1 viset at finpartikkelfraksjonen (mindre enn 3,2 mikrometer) til dosen utlevert i Andersen Cascade Impactor apparatet er ca.42 %.

HPLC analyse av formulering 3 viste at finpartikkelfraksjonen (mindre enn 3,2 mikrometer) til dosen utlevert i Andersen Cascade Impactor apparatet er ca.43 %.

Claims (13)

Patentkrav

1. En fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering for inhalering, innbefattende:

a) et første trinn med blanding, miksing eller sikting av et kraftkontrollerende middel med partikler av en eller flere farmakologisk aktive materialer for å erholde en blanding i hvilken partiklene av det kraftkontrollerende middelet er anbragt på overflaten av de aktive partiklene enten som et partikulært belegg, eller som en kontinuerlig eller diskontinuerlig film; og deretter

b) et andre trinn med blanding av blandingen med et bærermateriale;

karakterisert ved at blandingen i trinnene a) og b) blir utført i en diffusjonsblander, trommelblander, siloblander eller konisk blander, hvor siktingen blir utført med en sikt med en størrelse på 25 til 250 mikrometer og det kraftkontrollerende middelet er valgt fra titan dioksid; aluminium dioksid; silisium dioksid; stivelse; og salter av fettsyrer, valgt fra gruppen bestående av stearinsyre, erucinsyre, behensyre, og bærermaterialet er valgt fra mono- eller di-sakkarider så som glukose, laktose, laktose mono-hydrat, sukrose eller trehalose; sukkeralkoholer så som mannitol eller xylitol; polymelkesyre; eller blandinger derav og som har en midlere partikkeldiameter på 50 til 500 mikrometer.

2.

Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor i b) i et første trinn blir blandingen blandet med en første porsjon av bærermaterialet for å danne en andre blanding, og i et etterfølgende trinn blir resten av bærermaterialet blandet med den andre blandingen.

3.

Et farmakologisk pulver for inhalering som kan erholdes ved fremgangsmåten ifølge krav 1 eller krav 2, hvor pulveret innbefatter fine partikler av et legemiddel, partikler av et bærermateriale for understøttelse av legemiddelpartikler, og partikler av et kraftkontrollerende middel, hvor partiklene av det kraftkontrollerende middelet er anbragt på overflaten av de aktive partiklene som enten et partikkelformet belegg, eller som en kontinuerlig eller diskontinuerlig film, hvor de fine partiklene har en midlere partikkeldiameter på 10 mikrometer eller mindre

4.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til et av kravene 1 til 3,

k a r a k t e r i s e r t v e d at det kraftkontrollerende middelet er magnesium stearat.

5.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det kraftkontrollerende middelet er tilstede i mengder opp til 5,0 masse-%.

6.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det kraftkontrollerende middelet er tilstede i mengder på 0,01 til 5,0 masse-%.

7.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at bærermaterialet er laktose monohydrat.

8.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at legemiddelet er valgt fra de legemidler som har en kontaktvinkel mot vann som er mindre enn 90°.

9.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 8,

k a r a k t e r i s e r t v e d at legemiddelet er valgt fra de legemidler som har en oktanol-vann avskjæringskoeffisient (log P) mindre enn 2.

10.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at legemiddelet er valgt fra gruppen bestående av en alfa-etterligning valgt fra gruppen bestående av Levalbuterol, Terbutalin, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Tulobuterol, Broxaterol, Epinephrin, Isoprenalin eller Hexoprenalin; et antikolinergikum valgt fra gruppen bestående av Tiotropium, Ipratropium, Oxitropium eller Glykopyrronium; et kortikosteroid valgt fra gruppen bestående av Butixocart, Rofleponid, Budesonid, Ciclesonid, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Loteprednol eller Triamcinolon; en Leukotrien antagonist valgt fra gruppen bestående av Andolast, Iralukast, Pranlukast, Imitrodast, Seratrodast, Zileuton, Zafirlukast eller Montelukast; en fosfodiesterase inhibitor valgt fra gruppen bestående av Filaminast eller Piclaminast; en PAF inhibitor valgt fra gruppen bestående av Apafant, Forapafant eller Israpafant; en kalium kanal åpner valgt fra gruppen bestående av Amilorid eller Furosemid; en smertestiller valgt fra gruppen bestående av Morfin, Fentanyl, Pentazocin, Buprenorfin, Petidin, Tilidin, Metadon, eller Heroin; et potensmiddel valgt fra gruppen bestående av Sildenafil, Alprostadil eller Fentolamin; proteiner, peptider, oligopeptider, polypeptider, polyaminosyrer, nukleinsyrer, polynukleotider, oligo-nukleotider og høymolekylære polysakkarider; makromolekyler valgt fra gruppen bestående av Albuminer (fortrinnsvis humant serum insulin; albumin); BSA; IgE; IgM; Insulin; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; lysozym; alfa-laktoglobulin; grunnleggende fibroblast vekstfaktor; (bFGF); asparaginase; tPA; urokinase-VEGF; chymotrypsin; trypsin; streptokinase; interferon; karbonsk anhydrase; ovalbumin; glukagon, ACTH; oxytocin; fosforylase b; alkalisk fosfatase-secretin; vasopressin; levothyroxon; fosfatase; beta-galaktosidase; parathyroid hormon, calcitonin; fibrinogen; polyaminosyrer valgt fra gruppen bestående av DNAse, alfa1 antitrypsin; polylysin; polyarganin; angiogenese inhibitorer eller proimmunoglobuliner; promotorer, somatostatin og analoger; kasein; kollagen; gelatin; soyaprotein; og cytokiner; immunoglobuliner; peptid hormoner, cytokiner, vekstfaktorer, faktorer som virker på det kardiovaskulære system, faktorer som virker på det sentrale og perifere nervesystem, faktorer som virker på humorale elektrolytter og hemal substanser, faktorer som virker på ben og skjellet, faktorer som virker på det gastrointestinale system; faktorer som virker på immunsystemet; faktorer som virker på respirasjonssystemet, faktorer som virker på kjønnsorganene, og enzymer; hormoner og hormon modulatorer innbefattende insulin, proinsulin, C-peptid av insulin, en blanding av insulin og C-peptid av insulin, hybrid insulin kokrystaller; vekst hormon, parathyroid hormon, luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH), adrenokortikotropisk hormon (ACTH), amylin, oxytocin, luteniserende hormon (D-Tryp6)-LHRH, nafarelin acetat, leuprolid acetat, follikelstimulerende hormon, glukagon, prostaglandiner, estradioler, testosteron, og andre faktorer som påvirker kjønnsorganene og deres derivater, analoger og beslektede; hematopoietiske eller thrombopoietiske faktorer valgt fra gruppen bestående av erytropoietin, granulocytt koloni stimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofag stimulerende faktor (GM-CSF) og makrofag koloni stimulerende faktor (M-CSF), leukocytt forøkningspreparat (Leucoprol, Morinaga Melk), thrombopoietin, plate forøkningsstimulerende faktor, megakaryocytt forøkende (stimulerende) faktor, og faktor VIII; terapeutiske faktorer som virker på ben og skjelett og midler for behandling av osteoporose innbefattende ben Gla peptid, parathyroid hormon og dets aktive fragmenter, histone H4-relatert bendannelses og forøkningspeptid og deres muteiner, derivater og analoger derav; enzymer og enzym kofaktorer valgt fra gruppen bestående av pankrease, L-asparginase, hyaluronidase, chymotrypsin, tPA, streptokinase, urokinase, pankreatin, kollagenase, trypsinogen, chymotrypsinogen, plasminogen, streptokinase, adenyl cyclase, og superoksid dismutase (SOD); vaksiner innbefattende hepatitt B, MMR (meslinger, kusma og røde hunder), og polio vaksiner; vekstfaktorer innbefattende nervevekstfaktorer (NGF, NGF-2/NT-3), epidermal vekstfaktor (EGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), insulinlignende vekstfaktor (IGF), transformerende vekstfaktor (TGF), plasma-avledet cellevekstfaktor (PDGF), og hepatocytt vekstfaktor (HGF); faktorer som virker på det kardiovaskulære system innbefattende faktorer som kontrollerer blodtrykk og arteriosklerose, valgt fra endotheliner, endothelin inhibitorer og endothelin antagonister; endothelin produserende enzyminhibitorer vasopressin, renin, angiotensin I, angiotensin II, angiotensin III, angiotensin I inhibitor, angiotensin II reseptor antagonist, atrial natriuretisk peptid (ANP), og antiarrytmisk peptid; faktorer som virker på det sentrale og perifere nervesystem innbefattende opoid peptider (for eksempel enkefaliner, endorfiner), neurotropisk faktor (NTF), calcitonin gene-relatert peptid (CGRP), thyroid hormon frigjørende hormon (TRH), salter og derivater av TRH, og neurotensin; faktorer som virker på det gastrointestinale system innbefattende secretin og gastrin; faktorer som virker på humorale elektrolytter og hemale substanser innbefattende faktorer som kontrollerer hemagglutinering, plasma kolesterolnivå eller metallion konsentrasjoner, så som calcitonin, apoprotein E og hirudin; laminin og intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM 1) representerer eksempler på celleadhesjonsfaktorer; faktorer som virker på nyre og urinrør innbefattende substanser som regulerer funksjonen til nyren, så som hjerne-avledet natriuretisk peptid (BNP) og urotensin; faktorer som virker på sanseorganene innbefattende faktorer som kontrollerer sensitiviteten til forskjellige organer; kjemoterapeutiske midler, valgt fra gruppen bestående av paclitaxel, mytomycin C, BCNU, og doxorubicin; faktorer som virker på immunsystemet innbefattende faktorer som kontrollerer betennelse og malignante neoplasmaer og faktorer som angriper infektive mikroorganismer, valgt fra gruppen bestående av kjemotaktiske peptider og bradykininer; og naturlig forekommende, kjemiske syntetiserte eller rekombinante peptider eller proteiner som kan virke som antigener, så som sederpollen og svineblom pollen, og disse materialene alene eller sammen koblet til haptener, eller sammen med et adjuvans; og farmasøytisk akseptable derivater eller salter av enhver av de foregående forbindelser eller klasser av forbindelser.

11.

En fremgangsmåte eller pulver i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at legemiddelet er valgt fra gruppen bestående av et anti-cholinergikum i salt form så som oxitropium bromid, glykopyrronium bromid (glykopyrrolate), ipratropium bromid eller tiotropium

12.

En DPI anordning innbefattende et pulver i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 11.

13.

Et farmakologisk pulver i henhold til hvilke som helst av kravene 1-11, for bruk ved behandling av en medisinsk tilstand.