[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO330835B1 - Aminindazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat inneholdende et slikt derivat - Google Patents

Aminindazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat inneholdende et slikt derivat Download PDF

Info

Publication number
NO330835B1
NO330835B1 NO20053356A NO20053356A NO330835B1 NO 330835 B1 NO330835 B1 NO 330835B1 NO 20053356 A NO20053356 A NO 20053356A NO 20053356 A NO20053356 A NO 20053356A NO 330835 B1 NO330835 B1 NO 330835B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
difluoro
phenyl
indazol
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20053356A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20053356L (no
NO20053356D0 (no
Inventor
Gilles Dutruc-Rosset
Didier Babin
Frank Halley
Gilles Tiraboschi
Dominique Le Suisse
Thomas Rooney
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0215720A external-priority patent/FR2848554A1/fr
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20053356L publication Critical patent/NO20053356L/no
Publication of NO20053356D0 publication Critical patent/NO20053356D0/no
Publication of NO330835B1 publication Critical patent/NO330835B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives nye aminoindazolderivater med den generelle formel (I) og deres anvendelse for behandling av sykdommer som kan skyldes abnormal kinaseaktivitet. R6 (I)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører aminindazolderivater, en fremgangsmåte for fremstilling derav, mellomprodukt for fremgangsmåten, samt farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel (I):
eller deres farmasøytisk akseptable salter, som kinaseinhibitorer.
Oppfinnelsen angår anvendelsen av derivater av aminoindazol med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytisk preparater, ment for forebyggelse eller tbehandling av sykdommer som kan resultere i en anormal kinaseaktivitet, som for eksempel de som er involvert i neurodegenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom, frontoparietal demens, kortikobasal degenererering, Pick's sykdom, slag, kranie- og spinal skader og perifere neuropatier, fedme, metabolisme sykdommer, type II diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, hnmunsvikt og cancer, og videre farmasøytiske preparater inneholdende de nye derivater av aminoindazoler og deres farmasøytisk akseptable salter samt de nye derivater av aminoindazoler og deres farmasøytisk akseptable salter.
WO 02/074388 beslcriver aminoindazolderivater av type (a) aktivatorer av kalium-kanaler
Z er NXO,S eller O
E er N eller CXI
Y er halogen, X2 eller 0X2
XO, XI og X2 er halogen, alkyl eller et substituert alkyl
A, B og D er hydrogen, lialogen, eventuelt substitutert alkyl, C(0)pR13, C(0)NR13R14, S02NR13, R14, SfOJpRlS, 0R15 eller NR13R14
p ei-et helt tall fra 0 til 2
RI 3 og R14 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert heteroalkyl, eventuelt substituert heteroaryl-heteroalkyl, eller eventuelt substituert aryl-heteroalkyl
RI 5 er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert heteroalkyl, eventuelt substituert heteroaryl-heteroalkyl, eller eventuelt substituert aryl-heteroalkyl.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I) der:
R3 er en C0NR1R2 radikal, hvor dette radikalet eventuelt er substituert med et piperazin,
R5 er fenyl;
R6 og R7 er halogen;
RI og R2 er uavhengig av hverandre et hydrogen eller et (l-6C)alkyl;
RI og R2 kan danne en 5- eller en 6 leddet ring;
deres racemater, enantiomerer eller diastereoisomerer og deres blandinger, deres tautomerer og deres farmasøytisk akseptable salter.
I de ovenfor og i de følgende definisjoner inneholder (1-6C) alkylrester 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede; halogenrestene er klor, jodin, fluor eller brom.
Forbindelsene med formel (I) oppviser ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge i fonn av isomerer, racemater, enantiomerer og diastereoisomerer; disse utgjør likeledes en del av oppfinnelsen på samme måte som deres blandinger.
Blant forbindelsene med formel (I) skal særlig nevnes de følgende forbindelser: piperidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)amid;
pyrrolidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl- lH-indazol-3-yl)amid;
deres tautomerer samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen er videre forbindelsen l-(6,7-difluor-5-fenyl-lH-indazo l-3-yl)-3-[3 -(4-metylpip erazin-1 -yl)propyl] urea.
Oppfinnelsen angår likeledes farmasøytisk preparater som, som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (I) der substituentene har de ovenfor angitte betydningene, deres racemater, enantiomerer eller diastereoisomerer og deres blandinger, deres tautomerer og deres farmasøytisk akseptable salter.
Foreliggende oppfinnelse angår likeledes en forbindelse med formel (I) der substituentene har de ovenfor angitte betydningene for fremstilling av et medikament.
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås fra de tilsvarende 3-aminoderivater (V) der nitrogenet ved 1 eventuelt er beskyttet med en gruppe Pr. Pr er en trimetylsilyletoksymetyl, tosyl-, mesyl- eller benzylgruppe eller grupper som er kjente for beskyttelse av NH i aromatiske heterocykler som beskrevet hos T.W. Greene, Protective Groups i Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999) 3-amino lH-indazolene med formel (II) kan oppnås ved omsetning av et 2-fluorbenzo-nitril med hydrazinhydrat eller hydroklorid under tilbakeløp i 2 til 18 timer i en alkohol av typen etanol eller n-butanol i henhold til R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(15), 2259-62 (1999):
Forbindelsene dei- R5 og R6 er halogen,
kan oppnås ved reaksjoner som benytter pdladiurnkjemi: Suzuki (A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63,419-22 (1991), Stille (J. Stille, Angew. Chem., Int. Ed., 25, 508-24
(1986)), Heck (R. F. Heck, Org. React., 27, 345-90 (1982)), Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. Buckwald, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998)), ved å gå ut fra de tilsvarende halogenderivater.
For dette er det nødvendig å beskytte de reaktive funksjoner. Det er foretrukket å beskytte nitrogen i posisjon 1 med grupper som £ert-butoksykarbonyl eller siUsiumderivater. Man velger fortrinnsvis en silylert ?ert-butyldimetylsilyl eller trhsopropylsilyl gruppe som kan fjernes ved fhioranion eller med eddiksyre og spesielt en gruppe trimetylsilyletoksymetyl som kan spaltes med tetrabutylammoniumfluorid under tilbakeløp i oppløsningsrnidler tetrahydrofuran eller dioksan (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)), eller med 2N saltsyre i metanol eller etanol under tilbakeløp.
Forbindelsene som ei- beskyttet i 1-posisjon med trimetylsilyletoksymetyl oppnås ved å omsette utgangsfofbindelsene med uimetylsilyletoksymetylklorid i nærvær av natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylfoimarnid ved omgivelsestemperatur (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51,1891 (1986); M. P. Edwards, Tetrahedron, 42, 3723
(1986)).
På samme måte beskyttes nitrogen 1-NH av indazol med grupper som tosyl, karbamat, benzyl eller silylerte derivater. Når man for eksempel vil gjennomføre en kopling med palladium på et halogenderivat i posisjon 6, må man beskytte nitrogenet i posisjon 1 som vist nedenfor (X = Cl, Br eller I):
Debeskyttelsen gjennomføres i henhold til i og for seg kjente metoder som beskrevet av T.W. Greene, Protective Groups i Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication
(1999). Hvis for eksempel beskyttelsesgruppen i 1-posisjon er en trimetylsilyletoksymetyl, kan den debeskyttes ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid som vist nedenfor:
Forbindelsene med formel (H) er utgangspunktet for å oppnå et stort spektrum av forbindelser som oppnås ved omsetning av den primære arninfunksjon av 3-aminoindazol i alle de klassiske reaksjoner for denne funksjon som: alkylering, acylering, reaksjona- med karbonylderivater fulgt av redusering, sulfonering, transfonnering til ureaer eller karbamater, arylering (Castro- eller Buchwald-reaksjoner), og så videre.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor substituentene har de ovenfor angitte betydningene, ifølge oppfinnelsen går man ut fra OCNRiog et derivat med formel (I), der R3er H, i tetrahydrofuran, og eventuelt konverteres det oppnådde produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Forbindelsene med formel (I) isoleres og kan renses ved vanlige metoder som krystalUsering, kromatografi eller ekstrahering.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt transformeres til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning med en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter er likeledes en del av oppfinnelsen.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan nevnes de følgende salter: benzensulfonat, hydrobromid, hydroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, jodat, maleat, isetionat, metaiisulfonat, metylenbis-p-oksynaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicylat, suksinat, sulfat, tartrat, teofyllineacetat og p-toluensulfonat.
Forbindelsene med formel (I) er kinaseinhibitorer og er derfor anvendelige for forebyggelse og behandling av neurodegenerative sykdommer, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, frontoparietal demens, kortikobasal degenererering, Pick's sykdom, cerebrovasklære ulykker, kranie- og spinal traumer og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type II diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunosvikt og cancer.
Deres aktiviteter bestemmes ved å måle inhiberingen av fosforyleringen av tauprotein i kortekssnitt hos voksne rotter.
Kortekssnitt med en tykkelse på 300 urn fremstilles fra OFA hannrotter (Iffa-Credo) med en alder på 8-10 uker og som avlives ved dekapitering. De inkuberes i 5 ml DMEM medium inneholdende pyruvat og glukose 4,5 g/l ved 37°C i 40 minutter. Snittene vaskes deretter to ganger med medium, fordeles i mikrorør (50ul i 500ul medium, med eller uten forbindelse som skal testes) og inkuberes ved 37°C under omrøring. To timer senere stanses forsøket ved sentrifugering. Snittene lyseres, sonikeres og sentrifugeres ved 18300 g i 15 minutter ved 4°C. Konsentrasjonen av proteiner i supernatanten bestemmes ved en kommersiell analyse (BCA Protein Assay, Pierce) basert på Lowry's metode.
Prøvene, denaturert på forhånd i 10 minutter ved 70°C, separeres på vertikal gel 4-12% Bis-tris i nærvær av MOPS-SDS buffer og elektrooverføres på en nitrocellulosemeinbran. Immunomerkfngen gjennomføres med monoklonalt antistoff AD2, som spesifikt gjenkjenner de fosforylerte epitoper Ser396/404 av tauproteinet. De immunoreaktive proteinene visualiseres ved tilsetning av et andre antistoff rettet mot muse IgGs og koples til peroksidase og et kjemoluminescent substrat. Autoradiogrammene som oppnås blir deretter kvantifisert ved hjelp av 'GeneTools' programmet fra Syngene (GeneGnome, Ozyine) for å bestemme en IC50verdi. Forbindelsene med formel (I) oppviser en meget fordelaktig aktivitet og spesielt har visse forbindelser en IC50verdi under 100 |J,M.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Analysebeitngelsene for produktene ved LOMS gjennomføres på en Waters Alliance 2695 apparatur for LC delen og en Waters-Micromass Platform II for massedelen.
Fremstilling av mellomprodukter:
6. 7- Difluor- l H- inidazol- 3- amm:
Til 0,46 cm 2,3,4-trifluorbenzonitril i 10 cm i absolutt etanol settes 0,32 cm hydrazinmonohydrat. Det hele oppvarmes til 75°C i 17 timer og deretter tilsettes 10 cm<3>etylacetat, 5 cm<3>tetrahydrofuran og 5 cm3 destillert vann. Den organiske fase separeres ut etter at fasene har satt seg og vaskes med 10 cm<3>destillert vann og så med 10 cm<3>av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres ut etter at fasene har satt seg, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 1,5 cm), idet det elueres med en cykloheksan/etylacetatblanding (volumforhold 50/50). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og inndampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C), og etter tørking (90 Pa; 40°C) oppnås 100 mg 6,7-difluor-lH-indazol-3-amin i fonn av et hvitt faststoff som smelter ved 183°C.
!h NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6,5 i ppm): 5.57 (uoppløst kompleks: 2H); 6.93 (mt: 1H) ; 7.52 (ddd, J = 8.5 - 4.5 og 1 Hz : 1H) ; 12.01 (uoppløst kompleks: 1H).
N-( 6, 7- Dilfllor- l H- in dazoI- 3- yl)hn tan a mirt:
Til 1 g 6,7-difiuor-lH-indazol-3-amin som beskrevet ovenfor i 15 cm<3>pyridin settes 0,61 cm<3>butyrylklorid og etter å ha avkjølt til nær 3°C lar man det hele oppvarmes til omgivelsestemperatur i løpet av 76 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 25 cm<3>etylacetat og 25 cm<3>vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3>destillert vann og så med 25 cm<3>mettet vandig natriimikloirdoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsenh-ering under redusert trykk (2 kPa; 40°C), renses den oppnådde rest ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 3 cm), idet det elueres med en diklormetan/metanolblanding (volumforhold 98/2). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og inndampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C), og etter tørking (90 Pa; 40°C), oppnås 596 mgN-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 191°C.
<!>h NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 i ppm) : 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt : 2H) ; 2.40 (t, J = 7 Hz : 2H); 7.10 (mt: 1H); 7.63 (bred dd, J = 9 og 4.5 Hz : 1H) ; 10.47 (bredt uoppløst kompleks: 1H); 13.35 (bred uoppløst kompleks: 1H).
N- r6, 7- Dilfuor- l-[ r2- ftrimetylsilyl) etoksylmetvll- lH- indazol- 3- Ynbutanamid
Til 1,65 g natiiumhydrid ved 60% i olje i 50 cm<3>dimetylformamid A settes dråpevis en oppløsning av 1,1 g N-(6J7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt ovenfor i 180 cm<3>dimetylfbrmamid, i løpet av 3 timer. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og tas opp i 250 cm etylacetat og 200 cm vann, hvoretter den organiske faser separeres ut etter sedimentering av fasene, vaskes med 150 cm vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Råproduktet renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 6 cm), idet det elueres med cykloheksan/etylacetat (volumforhold 80/20). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og inndampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 7,3 g N-[6,7-difluor-l-[[2-(tiimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yljbutanamid i form av en gul olje.
<X>H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm) : - 0.09 (s : 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz : 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz : 3H) ; 1.67 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz : 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz : 2H); 5.66 (s : 2H); 7.22 (ddd, J = 11 - 9 og 7 Hz : 1H) ; 7.69 (bred dd, J = 9 og 4.5 Hz : 1H); 10.60 (uoppløst kompleks : 1H).
Massespektrum : M = 369
N-[ 5- Bromo- 6, 7- difluor- l- r[ 2- rtriinetylsilvl) etoksvlmetvll- lH- mdazol- 3- Yll-hntanamid
Til 1 g N-[6,7-difiuor-l-[[2-(trmietyls^ som beskrevet ovenfor i 30 cm<3>klorforra settes 0,87 cm<3>pyridin og deretter tilsettes 0,56 cm brom og det hele oppvarmes til tilbakeløp over natten. Til reaksjonsmediet settes 50 cm3 diklormetaii og 50 cm<3>av en 10% vandig natriumtiosulfatoppløsning. Etter 10 minutters omrøring blir det uoppløselige materialet fjernet ved filtrering på en glassfritte og den organiske fase vaskes med 50 cm<3>vann og 50 cm<3>mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres ut ved sedimentering av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Råproduktet, 1,1 g, renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 3 cm), idet det elueres med cykloheksan/etylacetatbalnding (volumforhold 90/10). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og inndampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C), oppnås 230 mgN-[5-bromo-6,7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en fargeløs olje.
<!>h NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6,8 i ppm): - 0.08 (s : 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz : 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz : 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz : 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz : 2H); 5.66 (s : 2H); 8.08 (dd, J = 6 og 2 Hz : 1H) ; 10.72 (uoppløst kompleks : 1H).
Massespektrum: M = 447
N- r6. 7- Dilfnor- 5- fenvl- l-[ r2-( trimetvlsavnetoksvlinetvI1- lH- indazol- 3- vll-bntanamid
Til 1,15 g N-[5-bn>m-6,7-difluor-l-[[2-(to yljbutanamid fremstilt ovenfor i 150 cm<3>dioksan settes 469 mg fenylboronsyre, 760 mg natriumkarbonat i 30 cm<3>vann og 379 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium hvoretter det hele oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 100 cm<3>etylacetat og 75 cm<3>vann og man filtrer på en glassfritte med celitt. Den organiske fase separeres ut etter sedimentering av fasene, vaskes med 75 cm<3>vann og med 75 cm<3>mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi 2 g urent produkt som utgjør en sort olje. Den rå oljen som oppnås renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 3,5 cm), idet det elueres med cykloheksan/etylacetatblanding (volumforhold 85/15). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes, inndampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes ved 90 Pa og 45°C og gir 1,1 g N-[6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
!h NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, S i ppm): - 0.05 (s : 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0.95 (t, J = 7.5 Hz : 3H) ; 1.66 (mt: 2H) ; 2.43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3.59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5.69 (s : 2H); from 7.40 til 7.65 (mt: 5H); 7.82 (bred d, J = 7 Hz : 1H); 10.64 (uoppløst kompleks : 1H).
Massespektrum: M = 445
N- 16. 7- Dilfuor- 5- fenvl- l-[ r2-( trimetvbilvl) etoksv1metvll- lH- indaznl-^- amin
Til 1,6 g N-[6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid som beskrevet ovenfor i 50 cm3 dunetylformamid settes 1,1 cm<3>etanolamin og så 1,50 g kaliumkarbonat og det hele oppvarmes til tilbakeløp i 1 uke. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og tas opp i 150 cm<3>etylacetat og 75 cm<3>vann. Den organiske fase separeres ut etter sedimentering av fasene og vaskes suksessivt med to ganger 75 cm<3>vann og 50 cm<3>saltvannsoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtereres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Den oppnådde, urene olje renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne (partikkelstørrelse 40-60 um; diameter 4 cm), idet det elueres med cykloheksan/etylacetatblanding (volumforhold 80/20). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt forenes og inndampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C), oppnås 0,32 g 6s7-difmor-5-fenyl-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-amin.
6, 7- Difluor- 5- fen yl- 1 H- indazol- 3- amin:
Til 661 rng 6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-mdazol-3-amin i 15 ml metanol settes 1,1 ml 2N HC1. Reaksjonsblandingen bringes under mikrobølger i 3 minutter ved 140°C. Etter hydrolyse med en mettet oppløsning av KH2PO4og ekstrahering med metylenklorid, avdampes oppløsningsmidlene og resten kromatograferes på silika (metylenldorid/etylacetat) og man oppnår 314 mg 6,7-difluor-5-fenyl-lH-mdazol-3-arnrn.
Eksempel 1: Piperidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-lH-ind,azoI-3-yl)-amid Trinn 1
Til 387,8 mg av forbindelsen (6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH- indazol-3-amiri i 8 ml metylenklorid settes suksessivt 131 ul pyridin og 154 ul etylldorformat. Etter 75 minutter er reaksjonen avsluttet. Etter hydrolyse, ekstrahering og fordamping oppnås 840 mg etyl (6,7-dilfuor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)karbaininsyreetylester i uren form.
Trinn 2
Til 161 mg etyl (6,7-o4fluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)karbarninsyreetylester i uren form, i 2,5 ml trifluortoluen, settes 184 mg piperidin og man gjennomfører reaksjonen under mikrobølger i 20 minutter ved 200°C. Etter rensing ved preparativ LC/MS (acetonitril/pH 9 buffer), oppnås 80 mg piperidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]me1yl]-lH-indazol-3-yl)amid.
Trinn 3
80 mg piperidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl)amid i 2,5 ml metanol behandles med 0,82 ml 2NHC1 i 1 time under tilbakeløp. Etter fordamping og rensning ved preparativ LC/MS (acetonitril/pH 9 buffer), oppnås 11 mg piperidin-1-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)amid.
Massespektrum: retensjonstid 3.99; 357 = [M+H]<+>
<!>h NMR spektrum (300 MHz, (DMSO-d6,5 i ppm) : 1.50 (m, 4H); 1.58 (m, 2H); 3.45 (m, 4H); 7.42 (m, 1H); 7.51 (m, 5H) ; 9.16 (s, 1H) ; 13.20 (bs, 1H)
Eksempel 2 : Pyrrolidin-l-karboksylsyre (ej-difluor-S-fenyl-lH-mdazol-S-y^-amid Trinn 1
Til 161 mg etyl (6,7-difluor-5-fenyl-lH-indaz»l-3-yl)karbaminsyreetylester i 2,5 ml trifluortoluen settes 154 mg pyrrolidin og man gjennomfører reaksjonen under mikrobølger i 20 minutter ved 200°C. Rensingen gjennomføres på en silisiumkolonne og det oppnås 75 mg pyrrolidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl] - lH-indazol-3 -yl)amid.
Trinn 2
75 mg pyrrolidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl)amid i 3 ml metanol behandles med 0,82 ml 2N HC1 i 1 time under tilbakeløp. Etter fordamping og rensning ved preparativ LC/MS (acetonitril/pH 9 buffer), oppnås 36 mg pyrrolidin-l-karboksylsyre (6s7-difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)amid.
Massespektrum : retensjonstid 3,72 minutter,* 343 = [M+H]<+>;<*>H NMR spektrum (300 MHz, (DMSO-d6, 5 i ppm): 1.86 (m, 4H) ; 3.40 (m, 4H) ; 7.42 (m, 1H); from 7.45 to7.54 (m, 4H); 7.63 (bd, J= 7 Hz, 1H) ; 8.84 (s, 1H) ; 13.20
(bs, 1H)
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen består av en forbindelse med formel (I) eller et salt av en slik forbindelse, i ren tilstand eller i form av et preparat. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes sammen med et hvilket som helst annet farmasøytisk kompatibelt produkt, inert eller fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler eller poser) eller granuler. I disse preparater er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller sihsumdioksid, under argon. Disse preparater kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel ett eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (drageer) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte dilutenter som vann, etanol, glyserol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Preparatene kan omfatte stoffer andre enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, smaksstoffer, fortykkere, aromatiserende stoffer eller stabilisatorer.
Sterile preparater for parenteral adnnnisfrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, organiske, injiserbare estere som etyloleat eller andre organiske, hensiksmessige oppløsningsmidler. Preparatene kan likeledes inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgatorer, dispergeringsmidler og stabilisatorer.
Steriliseringen kan skje på flere måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innarbeide steriliserende midler, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile preparater som kan oppløses på bwkstidspunktet i sterilt vann eller et annet injiserbart, sterilt medium.
Forbindelsene for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder eksipienter som kan være kakaosmør, semisyntetiske glyserider eller polyetylenglykoler.
Preparater for topisk administrering kan for eksempel være kremer, losjoner, øyendråper, munnvasker, nesedråper eller aerosoler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, aminoindazoler med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter,kan anvendes for fremstilling av farmasøytisk preparater ment for forebyggelse og behandling av sykdommer som kan resultere i en anormal aktivi etet av kinase, som for eksempel de som er involvert i neurodegenerative sykdommer, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, frontoparietal demens, kortikobasal degenererering, Pick's sykdom, cerebrovasklære ulykker, kranie- og spinal traumer og perifere neuropatier, fedme, metaboliske sykdommer, type II diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunsvikt og cancer.
Som abnormal kinaseaktivitet kan nevnes for eksempel den til PI3K, AkT eller GSK3beta, CDK'en og lignende.
På det human terapeutiske området er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt brukbare for behandling og forebyggelse av neurodegenerative sykdommer, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, frontoparietal demens, kortikobasal degenererering, Pick's sykdom, cerebrovasklære ulykker, kranie- og spinal traumer og perifere neuropatier, fedme, metaboliske sykdommer, type II diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunsvikt og cancer.
Dosene avhenger av den tilsiktede effekt, behandlingens varighet og den benyttede admnusterringsvei og ligger generelt mellom 5 mg og 1000 mg ad oral vei for en voksen person i enhetsdoser fra 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt bestemmer legen den egnede dosering som funksjon av alder, vekt og andre faktorer hos individet som behandles.
De følgende eksempler skal illustrere preparater ifølge oppfinnelsen:
EKSEMPELA
På vanlig måte fremstilles gelpiller, dosert til 50 mg aktiv bestanddel, og med følgende sammensetnhig:
- Forbindelse med formel (I) 50 mg
- Cellulose ............................................................................................ 18 mg
- Laktose .............................................................................................. 55 mg
- Kolloida! silisiumdioksid ..................................................................... 1 mg
- Natriumkarboksymetylstivelse .......................................................... 10 mg
- Talkum ............................................................................................... 10 mg
- Magnesiurnstearat ........................................................................... 1 mg
EKSEMPEL B
På vanlig måte fremstilles tabletter, dosert i 50 mg aktiv bestanddel, med følgende sammensetning:
- Forbindelse med formel (T) ................................................................ 50 mg
- Laktose ............................................................................................ 104 mg
- Cellulose ............................................................................................ 40 mg
- Polyvidon ......................................................................................... 10 mg
- Natriumkarboksymetylstivelse .......................................................... 22 mg
- Talkum .............................................................................................. 10 mg
- Magnesiunrstearat ............................................................................... 2 mg
- Kolloidal silisiumdioksid ..................................................................... 2 mg
- Hydroksymetylcellulose: glyserin : titaniumdioksyd
(72/3,5/24,5) q.s.p. 1 hudtablett på 245 mg
EKSEMPEL C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
- Forbindelse med formel (I) ............................................................... 10 mg
- Benzosyre .......................................................................................... 80 mg
- Benzylalkohol ................................................................................. 0.06 ml
- Natriumbenzoat ................................................................................. 80 mg
- 95% etanol 0.4 ml
- NaMurnhydroksid ............................................................................. 24 mg
- Propylenglykol .................................................................................. 1.6 ml
- Vann q.s. for 4 ml
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for forebyggelse og behandling av sykdommer der en fosforylering av tau-proteinet er implisert, ved administrering av en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisertved at:
R3 er en CONR1R2 radikal, hvor dette radikalet eventuelt er substituert med et piperazin, R5 er fenyl; R6 og R7 er halogen; RI og R2 er uavhengig av hverandre et hydrogen eller et (l-6C)alkyl; RI og R2 kan danne en 5- eller en 6 leddet ring; deres racemater, enantiomerer eller diastereoisomerer og deres blandinger, deres tautomerer og deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant: piperidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-lH-mdazol-3-yl)amid, pyrrolidin-l-karboksylsyre (6,7-difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)amid deres tautomerer samt deres farmasøytisk akseptable salter .
3. Forbindelsen l-(6)7-Difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)-3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl) propyfjurea.
4. Forbindelsen i følge et hvilket som helst av kravene 1-3, for fremstilling av et medikament.
5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det i et farmasøytisk akseptabelt medium inneholder en forbindelse definert i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
6. Medikament ifølge krav 4,karakterisert vedat det omfatter minst en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for terapeutisk anvendelse ved behandling av sykdommer der det er observert en fosforylering av tau proteinet.
7. Medikament ifølge krav 6,karakterisert vedat det omfatter minst en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for terapeutisk anvendelse ved behandling av neurodegenerative sykdommer, cerebrovasklære ulykker, kranie- eller spinalskader og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type II diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immundefekt og cancer.
8. Medikament ifølge krav 7,karakterisert vedat den neurodegenerative sykdom er Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, frontoparietal demens, kortikobasal degenerering eller Pick's sykdom.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1karakterisert vedat man går ut fra OCNR1 og et derivat med formel (I), der R3 er H, i tetrahydrofuran, og eventuelt konvertere det oppnådde produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.
10. Mellomprodukt,karakterisert vedat det er: 6,7-difluor-1 H-indazol-3 -amin N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid: N- [6,7-dilfuor-1 - [ [2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl] -1 H-indazol-3 -yljbutanamid N-[5-bromo-6}7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-mdazol-3-yl]buta^ N-[6,7-dilfuor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-mdazol-3-yI]butanamid 6,7-m^uor-5-fenyl-l-[[2-(trime1ylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-amin 6,7-difluor-5-fenyl-lH-indazol-3-amin.
NO20053356A 2002-12-12 2005-07-11 Aminindazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat inneholdende et slikt derivat NO330835B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0215720A FR2848554A1 (fr) 2002-12-12 2002-12-12 Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US44463003P 2003-02-04 2003-02-04
PCT/FR2003/002634 WO2004062662A1 (fr) 2002-12-12 2003-09-03 Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20053356L NO20053356L (no) 2005-07-11
NO20053356D0 NO20053356D0 (no) 2005-07-11
NO330835B1 true NO330835B1 (no) 2011-07-25

Family

ID=32715101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053356A NO330835B1 (no) 2002-12-12 2005-07-11 Aminindazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat inneholdende et slikt derivat

Country Status (13)

Country Link
US (4) US7019011B2 (no)
EP (1) EP1572200B1 (no)
KR (1) KR20050084271A (no)
BR (1) BR0316606A (no)
CA (1) CA2507948A1 (no)
HR (1) HRP20050533A2 (no)
MA (1) MA27561A1 (no)
MX (1) MXPA05005554A (no)
NO (1) NO330835B1 (no)
NZ (1) NZ541193A (no)
PL (1) PL376789A1 (no)
RU (1) RU2339624C2 (no)
WO (1) WO2004062662A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2339624C2 (ru) * 2002-12-12 2008-11-27 Авентис Фарма С.А. Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
SI1638941T1 (sl) * 2003-05-22 2010-11-30 Abbott Lab Inhibitorji indazol benzizoksazol in benzizotiazol kinaze
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
FR2871158A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1647549A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
WO2007075847A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
DE102006005179A1 (de) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006005180A1 (de) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl-derivate
DE102006033140A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
EP2057133B1 (en) 2006-07-20 2014-08-20 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
US20080200458A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
KR20100032886A (ko) * 2007-06-08 2010-03-26 아보트 러보러터리즈 키나제 억제제로서의 5-헤테로아릴 치환된 인다졸
US20090054513A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Response Scientific, Inc. Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease
US7943163B2 (en) 2007-08-22 2011-05-17 Response Scientific, Inc. Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes
US8304446B2 (en) * 2009-02-26 2012-11-06 Glaxo Group Limited Compounds
JP2013519685A (ja) 2010-02-11 2013-05-30 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧｌｕＲ４アロステリック増強剤としてのベンズイソオキサゾール類およびアザベンズイソオキサゾール類、組成物、および神経機能不全を治療する方法
TWI476188B (zh) * 2010-05-27 2015-03-11 Ube Industries 新穎吲唑衍生物或其鹽及其製造中間體、以及使用其之抗氧化劑
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
WO2016100184A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Forum Pharmaceuticals, Inc. Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
JP2018516973A (ja) 2015-06-10 2018-06-28 フォーラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｏｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのアミノベンゾイソオキサゾール化合物
RU2765718C1 (ru) 2015-06-15 2022-02-02 Убе Индастриз, Лтд. Замещенное производное дигидропирролопиразола
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物
AU2016370846B2 (en) 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2018090976A1 (zh) * 2016-11-17 2018-05-24 思路迪（北京）医药科技有限公司 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用
CN110913842A (zh) 2017-07-19 2020-03-24 伊尼塔公司 包括恩曲替尼的药物组合物
EP3697390A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
EP3817820A1 (en) 2018-07-03 2021-05-12 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2021067801A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN115260165B (zh) * 2021-04-29 2024-08-06 中国科学院上海药物研究所 苯并含氮五元杂环化合物及其合成和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
DE60136187D1 (de) * 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
DE10106147A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Clariant Gmbh Saure Pigmentdispergatoren und Pigmentzubereitungen
ATE385337T1 (de) * 2001-07-03 2008-02-15 Barco Nv Verfahren und einrichtung zur echtzeitkorrektur eines bildes
IL160744A0 (en) 2001-09-26 2004-08-31 Pharmacia Italia Spa Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
KR101166745B1 (ko) 2002-09-05 2012-07-23 아방티 파르마 소시에테 아노님 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2339624C2 (ru) * 2002-12-12 2008-11-27 Авентис Фарма С.А. Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US7407981B2 (en) 2008-08-05
US20040132794A1 (en) 2004-07-08
EP1572200A1 (fr) 2005-09-14
NZ541193A (en) 2009-01-31
HRP20050533A2 (en) 2006-11-30
NO20053356L (no) 2005-07-11
US20060074122A1 (en) 2006-04-06
MA27561A1 (fr) 2005-10-03
EP1572200B1 (fr) 2011-08-17
RU2339624C2 (ru) 2008-11-27
KR20050084271A (ko) 2005-08-26
AU2003278250A1 (en) 2004-08-10
US20070155735A1 (en) 2007-07-05
US7019011B2 (en) 2006-03-28
RU2005121897A (ru) 2006-01-20
PL376789A1 (pl) 2006-01-09
US7629374B2 (en) 2009-12-08
US20080261997A1 (en) 2008-10-23
WO2004062662A1 (fr) 2004-07-29
MXPA05005554A (es) 2005-07-26
BR0316606A (pt) 2005-10-11
US7196109B2 (en) 2007-03-27
CA2507948A1 (fr) 2004-07-29
NO20053356D0 (no) 2005-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330835B1 (no) Aminindazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat inneholdende et slikt derivat
NO330739B1 (no) Nye aminoindozolderivater som medisin og farmakologiske preparater inneholdende disse
US9446042B2 (en) Pro-neurogenic compounds
TW449588B (en) Substituted morpholine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP2385829B1 (en) Pro-neurogenic compounds
US8785628B2 (en) Triazine derivatives as kinase inhibitors
AU2011274787A1 (en) Pro-neurogenic compounds
CN102695710A (zh) 三环吡唑胺衍生物
CN111315734A (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
CN102459251B (zh) 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物
BR112019020314A2 (pt) derivados de imidazol pentacíclico fundido como moduladores da atividade de tnf
JP2009517483A (ja) 一酸化窒素シンターゼの二量化の抑制剤としてのイミダゾール誘導体
TWI345561B (en) Novel aminoindazole derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions including them
CN103443107B (zh) 噻唑并嘧啶化合物
TW200413325A (en) Novel aminoindazole derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions including them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees